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Mecanismos de adquisicin de resistencia a los antibiticos

L. Martnez Martnez
Servicio de Microbiologa. Hospital Universitario Marqus de Valdecilla. Santander. Espaa.

Puntos clave Las bases genticas de la adquisicin

de resistencias son mltiples: mutaciones en genes estructurales o reguladores, o adquisicin de genes de resistencia (por conjugacin, transformacin o transduccin). De estos 3 ltimos procesos, el ms importante en clnica es la conjugacin, habitualmente mediada por plsmidos.

Tabla I.

Algunos ejemplos de resistencia natural a los antibiticos

Antimicrobiano Glucopptidos Mecanismo Baja acumulacin intracelular Metalo--lactamasa Ausencia de lipopolisacrido Baja afinidad de las PBP

Microorganismo Bacterias gramnegativas

Stenotrophomonas maltophilia Carbapenems

Bacterias grampositivas Polimixinas Cefalosporinas

Enterococcus spp.
Anaerobios

Aminoglucsidos Ausencia de transporte

Salvo en contadas ocasiones, los antibiticos no

causan, por un mecanismo directo, la aparicin de resistencias. En una poblacin que contenga cepas sensibles y cepas resistentes, los antibiticos destruyen las cepas sensibles, as acaban por seleccionar las cepas resistentes, que ya existan antes del uso del antimicrobiano.
PBP: protenas fijadoras de penicilina.

Hay mltiples mecanismos bioqumicos

de resistencia a los antibiticos. Algunos causan resistencia de bajo nivel a familias de compuestos no relacionadas (disminucin de la permeabilidad, expresin de bombas de expulsin activa...), mientras que otros, como la produccin de enzimas hidrolticas o modificantes o las alteraciones relacionadas con las dianas, suelen conferir altos niveles de resistencia a un grupo concreto de compuestos.

Si se tiene en cuenta que esta resistencia natural es predecible (por la abundante informacin disponible al respecto), su importancia clnica es un tanto relativa, pues el clnico ya cuenta con ella a la hora de planificar la atencin del paciente infectado. Resulta, por tanto, ms importante, la denominada resistencia adquirida como consecuencia de mutaciones en genes que ya tiene la bacteria o cuando sta adquiere un gen procedente de otro microorganismo resistente.

Bases genticas de la adquisicin de resistencias

Las bacterias adquieren resistencia a los antimicrobianos por 2 procesos con diferente base gentica: aparicin de mutaciones y adquisicin de genes de resistencia2.

La resistencia a los antimicrobianos puede considerarse desde un doble punto de vista: el biolgico y el clnico. La secuenciacin de los genomas completos de decenas de bacterias1 ha hecho ver que, probablemente, todos los microorganismos poseen algn grado de resistencia natural a uno o ms grupos de antimicrobianos, ya sea porque hay genes que codifican mecanismos de resistencia de mayor o menor eficacia o porque no hay la de diana de accin de ciertos antibiticos (tabla I). Esta situacin biolgica alcanza trascendencia clnica cuando la expresin de uno o ms de estos mecanismos naturales permite al microorganismo sobrevivir en presencia de las concentraciones de antimicrobiano que se pueden alcanzar en el paciente.

Aparicin de mutaciones
Las mutaciones aparecen espontneamente por errores no corregidos en la replicacin del ADN bacteriano. Si se toma un valor medio, este proceso ocurre para cada gen en aproximadamente uno de cada 108 microorganismos de una determinada poblacin bacteriana. De esta forma, y con carcter probabilstico, los inculos bacterianos superiores a ese valor de referencia contendrn mutantes en genes de resistencia. Cuando una poblacin sea sometida a un antibitico, las bacterias sensibles (que son, segn lo dicho, la inmensa mayora) morirn o se inhibirn, pero las mutantes sobrevivirn y, como siguen creciendo en presencia del antibitico al que son
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Tabla II.

Ejemplos relevantes de resistencia codificada por mutaciones bacterianas

Gen Mecanismo Alteracin de la ARN polimerasa Alteraciones en las topoisomerasas Hiperexpresin de la bomba de expulsin AcrAB Hiperproduccin de la -lactamasa AmpC Prdida de la porina especfica para carbapenems

tabla III se recogen algunos ejemplos de mecanismos de resistencia codificados por plsmidos.

Antimicrobiano Rifampicina Quinolonas Varios -lactmicos Carbapenems

Transposones e integrones
Hay otros elementos genticos mviles que tambin tienen importancia en la adquisicin de genes de resistencias, de los que los ms relevantes son los transposones y los integrones4. Los transposones no se pueden replicar, pero codifican una enzima (transposasa) que les permite transferirse entre diferentes elementos del genoma bacteriano. Algunos transposones son conjugativos y pueden transferirse entre cromosomas de 2 bacterias distintas; son, sobre todo, importantes en enterococos (resistencia a tetraciclinas y glucopptidos) y en estreptococos5. Los transposones no conjugativos (implicados en la resistencia a macrlidos, glucopptidos y aminoglucsidos en grampositivos) pueden integrarse en plsmidos transferibles y lograr tambin su diseminacin entre microorganismos. Los integrones de mayor inters clnico son los de tipo 16, que constan de 2 regiones constantes y una regin variable. Las regiones constantes se localizan en los extremos 5 (que contiene una variante del gen int, que codifica una integrasa) y 3 (con un fragmento del gen qacE1, de resistencia a amonios cuaternarios, y el gen sul1, de resistencia a sulfamidas). La regin variable entre las 2 zonas constantes contiene 1 o ms genes de resistencia (habitualmente denominados casetes) precedidos por un elemento denominado 59 bp. Los integrones pueden pasar de unas bacterias a otras formando parte de transposones o plsmidos.

rpoB gyrA, gyrB, parC, parE acrR

ampD

oprD

resistentes, con el tiempo acabarn reemplazando a la poblacin original. Este hecho es de gran importancia conceptual, tal como se entiende en la actualidad el problema: los antibiticos (salvo, quiz, con algunas excepciones) no causan directamente la aparicin de bacterias resistentes, sino que seleccionan bacterias que ya tienen mutaciones relacionadas con la resistencia. En la tabla II se recogen algunos ejemplos de resistencia a los antimicrobianos causada por mutaciones en genes de bacterias inicialmente sensibles.

Adquisicin de genes de resistencia

Una bacteria inicialmente sensible puede adquirir genes de resistencia exgenos por 3 procesos: transformacin, conjugacin o transduccin3. De los 3, el ms importante, por su frecuencia y por las consecuencias clnicas que ocasiona, es la conjugacin, que est medida por fragmentos de ADN extracromosmico denominados plsmidos. Los plsmidos son molculas de ADN circular (habitualmente), que no se pueden replicar de forma autnoma pues requieren protenas de origen cromosmico para ello. No todos los plsmidos se pueden transferir de una bacteria a otra; los plsmidos conjugativos (algunos de los cuales contienen genes de resistencia) s lo hacen porque codifican protenas que aseguran su paso desde bacterias que los contienen a bacterias que carecen de ellos. En ocasiones, se movilizan tambin plsmidos no conjugativos de resistencia, gracias a su capacidad para aprovechar el proceso de transferencia puesto en marcha por otro plsmido conjugativo que est en la misma bacteria donante. Luego, los genes plasmdicos pueden diseminarse a otros elementos genticos o integrarse en el cromosoma bacteriano, asegurando as una mayor estabilidad. En la

Otros mecanismos de adquisicin de resistencia

Mediante la transformacin, algunas bacterias captan molculas de ADN de su entorno y las incorporan a su genoma por recombinacin. Un ejemplo de importancia es la aparicin de resistencia a penicilina en Streptococcus pneumoniae por la recombinacin entre genes propios y genes de otras estirpes de S. pneumoniae o incluso de otros Streptococcus, que codifican protenas fijadoras de penicilina (PBP) con menor afinidad que las PBP originales, as se forman lo que se denominan genes en mosaico. Los bacterifagos pueden incorporan a su material gentico fragmentos de ADN procedentes de una bacteria que han parasitado previamente y cuando invaden un nuevo husped son capaces de transferirlo mediante el proceso de transformacin. Algunas -lactamasas, como las de Staphylococcus aureus, se diseminan mediante este mecanismo. Cuando un microorganismo ha adquirido un gen de resistencia, ste puede presentar mutaciones de igual forma a la

Tabla III.

Ejemplos de resistencia codificada por plsmidos

Protena -lactamasas Enzimas modificadoras Familia Qnr Mltiples (ligasa...) Metilasas Mecanismo Hidrlisis del antimicrobiano Acetilacin, fosforilacin, adenilacin Proteccin de las topoisomeras de clase II Alteracin del peptidoglucano Metilacin del ARN ribosmico Especies Gramnegativos, grampositivos Gramnegativos, grampositivos Enterobacterias

Antimicrobiano -lactmicos Aminoglucsidos Quinolonas Glucopptidos Macrlidos

Enterococcus spp.; otros grampositivos

Grampositivos

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Tabla IV.

Mecanismos bioqumicos de resistencia a los antimicrobianos

Ejemplos Trastornos en la expresin de porinas Produccin de -lactamasas; enzimas modificadoras de aminoglucsidos; acetiltransferasa de cloranfenicol... Bombas de expulsin dependientes de energa PBP2a de S. aureus resistente a meticilina PBPs en mosaico de S. pneumoniae Alteraciones de las topoisomerasas Alteracin del peptidoglucano en ERG Metilasas ribosmicas Protenas de la familia Qnr Hiperproduccin de dihidrofolato sintetasa Auxotrofismo de timina

Tipo de mecanismo Disminucin de la permeabilidad Modificacin del antimicrobiano Expulsin activa Alteracin, proteccin o hiperproduccin de la diana

Nuevas vas metablicas

ERG: Enterococcus resistentes a glucopptidos.

descrita para el genoma bacteriano original. La gran diversidad de -lactamasas plasmdicas (vase ms adelante) que hay probablemente tiene su origen en la aparicin de mutaciones en los genes que codifican formas ms sencillas de estas enzimas.

Mecanismos bioqumicos de resistencia

Atendiendo a la accin de la protenas que, finalmente, son responsables de la resistencia, se pueden diferenciar 5 grandes grupos de mecanismos bioqumicos de resistencia (tabla IV).

Disminucin de la permeabilidad
Muchos antimicrobianos son compuestos hidrfilos que atraviesan la membrana de las bacterias gramnegativas a travs de protenas formadoras de poros (con frecuencia inespecficos) denominadas porinas. Algunos antibiticos tambin son capaces de penetrar directamente a travs de la bicapa de lipopolisacrido y de fosfolpidos de esta membrana. Las mutaciones en genes estructurales o reguladores que afectan la expresin de porinas o de lipopolisacrido pueden producir una disminucin de la penetracin, que acaba causando un cierto grado de resistencia inespecfica, que afecta a compuestos de varias familias (-lactmicos, quinolonas, tetraciclinas...)7. Un caso particular es el que ocurre en Pseudomonas aeruginosa, donde la prdida de una porina especfica (OprD, utilizada para la penetracin de ciertos aminocidos y otros compuestos) ocasiona resistencia a los carbapenems8. Otro ejemplo de trastornos de la permeabilidad se relaciona con los aminoglucsidos. El paso de estos compuestos a travs de la membrana citoplsmica es un proceso que depende del oxgeno, por lo que son inactivos frente a bacterias anaerobias y poco activos frente a Streptococcus spp. y Enterococcus spp.

Hidrlisis o modificacin del antimicrobiano

-lactamasas Muchas bacterias producen enzimas que rompen o modifican los antibiticos. Si hubiera que destacar un grupo de enzimas por su importancia en clnica, ste sera el de las -

lactamasas, protenas que hidrolizan el anillo -lactmico, por lo que los compuestos afectados no inhiben las PBP y, por tanto, no matan las bacterias. El espectro hidroltico de las -lactamasas es muy variable, desde enzimas que afectan fundamentalmente las penicilinas hasta otras que hidrolizan prcticamente cualquier tipo de -lactmico, incluyendo los carbapenems. Escherichia coli produce la -lactamasa AmpC, codificada por un gen cromosmico. La mayora de las cepas producen el enzima en muy baja cantidad, pero algunas mutaciones del promotor o del atenuador del gen blaampC causan una hiperproduccin de trascendencia clnica. En Enterobacter spp., Citrobacter freundii y algunas otras enterobacterias, en P. aeruginosa y en otros bacilos gramnegativos no fermentadores AmpC se produce habitualmente en gran cantidad, y adems las mutaciones que conducen a su hiperproduccin son tan frecuentes, que estas especies son naturalmente resistentes a muchos -lactmicos. De forma anloga, Klebsiella es resistente a penicilinas o Proteus vulgaris lo es a cefalosporinas, porque de forma basal producen otro tipo -lactamasas cromosmica (de clase A). El problema de mayor actualidad en relacin con la resistencia mediada por -lactamasas son las -lactamasas de espectro extendido (BLEE), capaces de hidrolizar todos los -lactmicos de uso habitual salvo cefamicinas y carbapenems. Se conocen varias familias de BLEE (TEM, SHV, CTXM, y un largo etc.)9. Muchas de ellas derivan de otras -lactamasas menos activas cuyos genes han presentado mutaciones puntuales responsables de enzimas con mayor capacidad hidroltica. Las cepas que producen estos enzimas se han aislado tradicionalmente en el hospital, pero durante los ltimos aos cada vez se reconocen con ms frecuencia en el medio extrahospitalario (en particular cepas de E. coli, que producen enzimas CTX-M). Se dispone de combinaciones de -lactmicos (amoxicilina, piperacilina...) y de ciertos inhibidores de (algunas) -lactamasas (cido clavulnico, tazobactam...), en las que la accin bloqueante del inhibidor sobre la enzima permite la accin del antibitico clsico. Por desgracia, las bacterias que expresan una -lactamasa tipo AmpC tienen resistencia natural a estas combinaciones, y otros microorganismos que inicialmente eran sensibles, se han hecho resistentes a stas por produccin de las denominadas -lactamasas resistentes a inhibidores.
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Enzimas modificadoras El mecanismo clnicamente ms relevante de resistencia a los aminoglucsidos10 son las enzimas modificadores de aminoglucsidos, de las que se conocen 3 grandes grupos en funcin del tipo de reaccin qumica por la que modifican estos antibiticos: N-acetilacin, O-nucleotidilacin y O-fosforilizacin. Se conocen mltiples representantes en cada caso. Los genes correspondientes con frecuencia forman parte de integrones y transposones, que suelen estar movilizados por plsmidos. Una enzima determinada puede modificar varios compuestos y, a su vez, un mismo aminoglucsido puede ser sustrato de varios enzimas. Adems, una misma bacteria puede expresar ms de 1 enzima, o asociar su expresin a otros mecanismos de resistencia. Otros ejemplos de menor importancia clnica de modificacin enzimtica son la acetil-transferasa de cloranfenicol y las enzimas que inactivan macrlidos, lincosamidas y estreptograminas11.

Eliminacin activa
Las bombas de expulsin de antimicrobianos12 son protenas de la membrana citoplsmica que consiguen eliminar al medio externo los antibiticos que han alcanzado el interior de la bacteria mediante un proceso activo (dependiente de energa). En funcin de su estructura, se distinguen 5 grandes familias, habitualmente denominadas por sus iniciales en ingls: MFS (major facilitatator superfamily), SMR (small multidrug resistance), RND (resistance-nodulation-division), MATE (multidrug and toxin extrusion) y ABC (ATP-binding cassette). Las 4 primeras familias adquieren energa de la fuerza motriz de protones, mientras que la ltima lo hace a travs de la hidrlisis del ATP. En cada uno de estos grupos hay decenas de protenas diferentes. Hay bombas de corto espectro (p. ej., las que eliminan tetraciclinas), o capaces de expulsar una amplia variedad de compuestos, llamadas por eso bombas de expulsin multidroga. Algunas bombas de expulsin activa funcionan asociadas a otras protenas celulares, y forman complejos proteicos funcionales. Las bombas RND de bacterias gramnegativas se asocian a una protena periplsmica que, a su vez, las conecta con otra protena de la membrana externa, formadora de un canal a travs del cual se expulsa fsicamente el antimicrobiano. Con frecuencia, los 3 genes de las bombas RND forman parte de un mismo opern13. El grado de resistencia causado directamente por bombas de expulsin suele ser moderado, pero la expresin de mltiples bombas en una misma bacteria y su asociacin con otros mecanismos de resistencia contribuyen a la trascendencia clnica de estos sistemas.

Alteracin, proteccin o hiperproduccin de la diana

De los mltiples ejemplos conocidos de este tipo de mecanismo, el ms importante es el de la expresin de la PBP2a, una PBP nueva presente en S. aureus resistentes a meticilina (SARM), que no se inhibe por los -lactmicos actualmente disponibles, pues tiene muy poca afinidad por ellos14. Esta protena, pues, viene a sustituir la funcin de las otras PBP (dianas habituales de los -lactmicos). El gen que codifica la PBP2a (mecA) forma parte del elemento SCC (staphylococcal chromosomal cassette). Se conocen varios tipos moleculares de SCC; muchos de ellos incluyen otros genes de resis78
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tencia, lo que explica el fenotipo de multirresistencia tan habitual en las cepas SARM. En S. pneumoniae y otros estreptococos, la resistencia a -lactmicos no depende de la aparicin de una nueva protena sino de la formacin (muchas veces por transformacin) de genes hbridos que codifican PBP de baja afinidad, con algunos segmentos de la cepa receptora y otros de genes que hay en bacterias resistentes (genes en mosaico). El principal mecanismo de resistencia a macrlidos, lincosamidas y estreptograminas de clase B en bacterias grampositivas es la alteracin de los sitios de unin al ribosoma por accin de metilasas que actan en la subunidad 50S del 23SARN. Tambin se han descrito mutaciones del ARN como causa de resistencia a oxazolidinonas y (en la subunidad 30S) a tetraciclina, y resistencia a macrlidos y a aminoglucsidos por alteraciones de las protenas ribosmicas. La diana de los glucopptidos es el peptidoglucano, por lo que ciertas modificaciones en su estructura ocasionan resistencia a esos compuestos. En Enterococcus se han descrito 6 genotipos responsables de este mecanismo (A, B, C, D, E y G), y los tipos A y B son los ms importantes15. En las cepas sensibles, el peptidoglucano contiene D-alanina-D-alanina, pero en las cepas resistentes hay D-alanina-D-lactato o D-alanina-D-serina, que tienen mucha menor afinidad por los glucopptidos. Las cepas de Enterococcus resistentes a glucopptidos son mucho ms frecuentes en Estados Unidos que en Europa, aunque ya comienzan a describirse en algunos pases europeos (incluida Espaa) epidemias hospitalarias por dichos microorganismos. Uno de los problemas de resistencia ms preocupantes en la actualidad es el de la aparicin de cepas (extraordinariamente infrecuentes, por fortuna) de SARM que expresan el genotipo vanA de resistencia a glucopptidos15, lo que limita enormemente las opciones teraputicas frente a estos patgenos que ya eran multirresistentes. Las mutaciones en las regiones QRDR (quinolone-resistance determining region) de los genes gyrA y parC, que codifican las subunidades A de la ADN-girasa (gyrA) y la topoisomerasa IV (parC), son las principales causas de resistencia a quinolonas. Menos importantes son las mutaciones en los genes que codifican las subunidades B de estas 2 protenas (gyrB y parE, respectivamente). Cuanto mayor sea el nmero de mutaciones que ocurren en estos genes, tanto mayor es el grado de resistencia observado. En bacterias gramnegativas, las mutaciones aparecen inicialmente en gyrA y posteriormente en parC, mientras que en grampositivas puede ocurrir al contrario, lo que probablemente indica la distinta diana principal de las fluoroquinolonas en ambos grupos de microorganismos16. La principal causa de resistencia a rifampicina es la disminucin de la afinidad del antimicrobiano por la ARN polimerasa, debido a mutaciones puntuales en el gen rpoB. En vez de crear una diana nueva insensible o de modificarla gentica o bioqumicamente, se conoce desde hace pocos aos un proceso de proteccin de la diana, relacionado con la resistencia a quinolonas en enterobacterias que producen plsmidos codificantes de protenas de la familia Qnr17. Se conocen varias de estas protenas (QnrA, QnrB, CNRS...) de la que las mejor estudiada es QnrA. La resistencia a sulfamidas y a trimetoprim puede aparecer como consecuencia de la hiperproduccin de dihidropteroatosintetasa o dihidrofolatoreductasa, respectivamente. Los mutantes auxotrofos (p. ej., los dependientes de timina) son re-

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Tabla V.

Mecanismos que causan resistencia a distintos grupos de antimicrobianos

Mecanismo de resistencia Disminucin de la captacin Modificacin enzimtica Alteraciones ribosmicas Ejemplos Anaerobios, Enterococcus, Streptococcus... Grampositivos y gramnegativos Grampositivos y gramnegativos

Antimicrobiano Aminoglucsidos

-lactmicos

Nuevas PBP -lactamasas Bombas de expulsin activa Prdida de porinas

Staphylococcus, Streptococcus...
Varios grampositivos y gramnegativos Gramnegativos Gramnegativos

Cloramfenicol

Modificacin enzimtica Bombas de expulsin activa

S. pneumoniae, gramnegativos
Gramnegativos

Glucopptidos Macrlidos

Alteracin de la diana Metilacin del ARNb Bombas de expulsin activa

Enterococcus y Staphylococcusa
Grampositivos

Streptococcus y Staphylococcus Enterococcus y Staphylococcus

Grampositivos y gramnegativos Gramnegativos Gramnegativos Enterobacterias

Oxazolidinonas Quinilonas

Alteracin de la diana Alteracin de topoisomerasas Bombas de expulsin activa Prdida de porinas Proteccin de la diana

Rifampicina Tetraciclinas

Alteracin de ARN polimerasa Expulsin activa Alteracin del ribosoma Modificacin enzimtica

Staphylococcus, Mycobacterium
Grampositivos y gramnegativos Grampositivos y gramnegativos Bacteroides Grampositivos y gramnegativos Grampositivos y gramnegativos

Sulfamidas Trimetoprim

Alteracin-hiperproduccin de dihidropteroatosintetasa Alteracin-hiperproduccin dihidrofolatoreductasa

PBP: protenas fijadoras de penicilina. aMuy infrecuente en Staphylococcus aureus. bAfecta tambin a lincosamidas y estreptograminas de tipo B.

sistentes a sulfamidas, porque pueden asimilar directamente del medio sustratos cuya sntesis depende de enzimas inhibidas por estos antimicrobianos. Como resumen global de lo expuesto, en la tabla V se indican los principales tipos de mecanismos de resistencia para cada uno de los grupo de antimicrobianos de mayor inters clnico. J

Bibliografa
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Bibliografa comentada
http://www.lahey.org/Studies Pgina web de libre acceso, de la Lahey Clinic, en Estados Unidos, que contiene informacin acerca de los principales grupos de -lactamasas, incluyendo datos genticos y representantes de los principales tipos de este tipo de enzimas. Blzquez J. Hypermutation as a factor contributing to the acquisition of antimicrobial resistance. Clin Infect Dis. 2003;37: 1201-9. El autor indica que la hipermutagnesis de ciertos microorganismos favorece la aparicin de cepas resistentes. Esta hipermutagnesis puede verse favorecida en presencia de antimicrobianos, con lo que estos agentes (ms all de lo establecido hasta el momento) podran, de alguna forma, favorecer per se la aparicin de resistencias. Harbarth S, Samore MH. Antimicrobial resistance determinants and future control. Emerg Infect Dis. 2005;11:794-801. Los autores presentan informacin actualizada acerca del problema de la resistencia, que se ha extendido en mayor o menor grado a prcticamente todas las familias de antimicrobianos disponibles. En su opinin, el conocimiento de los factores implicados en la resistencia es clave para analizar el impacto futuro de este problema de salud. Rodrguez-Bao J, Navarro MD, Romero L, Martnez-Martnez L, Muniain MA, Perea EJ, et al. Epidemiology and clinical features of infections caused by extended-spectrum -lactamaseproducing Escherichia coli in nonhospitalized patients. J Clin Microbiol. 2004;42:1089-94. ste es uno de los primeros estudios en los que se demuestra que bacterias gramnegativas multirresistentes que tradicionalmente producan infecciones intrahospitlarias se estn empezando a aislar tambin en el entorno comunitario. Walsh FM, Amyes SG. Microbiology and drug resistance mechanisms of fully resistant pathogens. Curr Opin Microbiol. 2004;7:439-44. La resistencia a glucopptidos en S. aureus y la resistencia a carbapenems en mltiples especies de bacterias gramnegativas representan, entre otros, los problemas extremos de multirresistencia en patgenos nosocomiales, habindose llegado a casos de infecciones prcticamente intratables con los antibiticos actualmente disponibles.

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