Resumo do Captulo 11 Tolerncia Imunolgica

Tolerncia imunolgica no responsividade a um antgeno induzida pela exposio prvia a este ag. Um nico antgeno pode ser tolergeno ou imungeno dependendo da forma de como ele seja reconhecido por linfcitos especficos. Linfcitos que reconhecem auto-antgenos so destrudos, inativados ou mudam sua especificidade. CARACTERSTICA GERAIS E MECANISMOS DA TOLERANCIA IMUNOLGICA Os primeiros estudos da tolerncia mostraram que ela pode ser induzida pelo reconhecimento de antgenos durante a via fetal ou neonatal. A tolerncia pode ser central (nos rgos linfoides primrios) ou perifrica. A TC ocorre pq durante a maturao nos rgos linfoides primrios, todos os linfcitos passam por um estgio em que o encontro com o ag leva a morte celular (Apoptose) ou expresso de novos receptores (Edio do Receptor) de antgenos ou a uma mudana nas capacidades funcionais (LT reguladores). A TP ocorre qndo linfcitos maduros que so capazes de responder a antgenos prprios se tornam incapazes de responder a esses antgenos (Anergia), ou perdem sua viabilidade e se tornam clulas de vida curta (supresso) ou so induzidor a morrer (apoptose). A ativao linfocitria e a tolerncia determinada pelas propriedades dos antgenos, pelo estado de maturao dos linfcitos antgeno-especficos e pelo tipo de estmulos recebidos quando estes linfcitos encontram antgenos prprios. TOLERANCIA DOS LINFCITOS T Tolerncia Central: Durante a maturao no timo as clulas T que respondem a antgenos prprios com alta avidez so eliminadas. A concentrao do ag no timo e a afinidade dos receptores TCR so os fatores que iro determinar ou no a seleo de LT auto-reativos. As protenas prprias so processadas e apresentadas em associao ao MHC pelas APCs do timo. Os LTCD4+ que so autoreativos no timo podem se diferenciar em LT reguladores. Tolerncia Perifrica: Mecanismo pelo qual as cls T maduras que reconhecem auto-antgenos nos tecidos perifricos se tornam incapazes de responder subsequentemente a esses antgenos. devido anergia, deleo ou supresso das clulas T. Anergia: 1) Ocorre quando h exposio do LT CD4+ a um ag na ausncia de coestimulao ou imunidade natural. O Sinal 1 prolongado, sem sinal 2, pode levar a anergia. 2) Pode resultar de alteraes bioqumicas ou genticas que reduzem a capacidade dos linfcitos de responder a antgenos prprios; como a expresso diminuda de TCR, ubiquitinao de protenas TCR-associada, expresso aumentada de CTLA-4 e PD-1. 3) Cls dendrticas inativadas, que no expressam B7, mas expressam MHC-I com antgeno prprio podem manter a tolerncia. Supresso dos Linfcitos auto-reativos pelas clulas T reguladoras: 1) LTR secretam citocina imunossupressoras como IL-10, que inibe a funo dos macrfagos e cls dendrticas; TGF- que inibe as respostas dos linfcitos e macrfagos 2) LTR operam fazendo contato direto com as APCs ou com os LT que respondem. Deleo de clulas T por Apoptose:

1) LT que reconhecem antgenos prprios sem co-estimulao ou uma resposta imune natural acompanhante podem ativar a protena pro-apottica Bim da via mitocondrial. 2) Estimulao repetida dos LT resulta na co-expresso de receptores de morte apoptose. Tolerancia Perifrica em LTCD8+: possvel que se cls TCD8+ reconhecerem os peptdeos associados ao MHC-I (sinal 1) sem co-estimulao, imunidade natural, ou clulas T auxiliares (Sinal 2); se tornem anergicas como os LTCD4+. O papel do CTLA-4 no est esclarecido. Fatores que determinam o grau de tolerncia aos antgenos prprios: a. Concentrao nos rgos linfoides primrios b. Expresso de co-estimuladores pelas APCs c. Estimulao crnica sem sinais ativadores anergia, apoptose ou LTreg. TOLERANCIA DOS LINFCITOS B No responsividade aos auto-antgenos timo independente. Tolerncia central: Os linfcitos B imaturos que reconhecem auto-antgenos na medula so eliminados (apoptose) ou mudam sua especificidade (edio do receptor); um reconhecimento mais fraco do ags prprios pode levar a anergia. Tolerncia perifrica: Os LB maduros que respondem a ags prprios nos tecidos perifricos na ausncia de LT aux especficas podem ser tornar funcionalmente sem resposta e morrer por apoptose; LB que encontram ags prprios na periferia tem menor capacidade de migrar para os folculos linfoides (expresso de CXCR5), as clulas que so excludas do folculo no recebem sinais de sobrevida necessrios e morrem. Se as cls B auto-reativas encontrarem com LT antgeno especficas elas podem sofrer apoptose por Faz-FasL. Suspeita-se que algumas doenas causadas por auto anticorpos sejam causadas por falha na tolerncia da clula B. Indivduos normais no produzem auto anticorpos e isto pode ser devido a eliminao ou tolerncia dos linfcitos T auxiliares, mesmo quando as clulas B funcionais esto presentes. Caracterstica Principais locais de induo de tolerncia Estgio da maturao sensvel tolerncia LB Medula ssea; periferia LB Imaturo IgM+ IgDCentrais: reconhecimento de ag multivalente na medula ssea Perifricos: reconhecimento de ags sem ajuda das clulas T ou segundos sinais Central: deleo (apoptose) e edio dos receptores Principais mecanismos de tolerncia Perifrico: bloqueio na transduo de sinal (anergia); falta de entrada nos folculos linfides e apoptose. LT Timo (crtex); periferia Timcito CD4+ CD8+ Duplo positivo Centrais: reconhecimento de alta avidez do ag no timo Perifricos: apresentao de Ag por APCs desprovidas de coestimuladores; estimulao repetida por ag prprio. Central: deleo (apoptose); formao de clulas T reguladoras Anergia , Apoptose, supresso

Estmulos para a induo da tolerncia

TOLERANCIA INDUZIDA POR ANTGENOS PROTEICOS ESTRANHOS

Em geral os ags proteicos administrados com adjuvantes (que estimulam a RIN e a expresso de co-estimuladores nas APCs) de maneira subcutnea ou intradermica favorecem a imunidade, enquanto que os administrado de forma sistmica e sem adjuvantes tendem a induzir tolerncia. A ingesto oral de um ag proteico frequentemente produz tolerncia tolerncia oral importncia fisiolgica (alimentao, bactrias comensais). Vacina contra a plio?? Fator Quantidade Persistncia Porta de entrada Localizao Presena de Adjuvantes Propriedades das APCs Fatores que favorecem a resposta imune Doses ideais variam para # antgenos De curta durao (eliminados pela RI) Subcutnea, intradermica; ausncia nos rgos geradores Antgenos com adjuvantes: estimulam clulas T auxiliares Altos nveis de co-estimuladores Fatores que favorecem a tolerncia Altas doses Prolongada Intravenosa, oral; presena nos rgos geradores Antgenos sem adjuvantes: noimunognicos ou tolergeno Baixos nveis de co-estimuladores e citocinas

HOMEOSTASIA DO SISTEMA IMUNOLGICO: TRMINO DA RESPOSTA IMUNOLGICA NORMAL: A RI a antgenos estranhos so autolimitadas e desaparecem medida que os ags so eliminados e o SI vai retornando ao seu estado basal. Ags, co-estimuladores, e citocinas produzidos durante a RI impedem a morte dos linfcitos (Bcl2) e permitem a expanso e diferenciao clonais dos linfcitos e clulas efetoras. Linfcito ativados expressam CTLA-4 e receptores de morte como o Fas Nas clulas B os ags secretados de ligam aos FcR (Feedback de anticorpos) de LB e inibe-as Hiptese das redes idiotpicas.