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PROCESSO-CONSULTA CFM n 1.923/10 PARECER CFM n 30/10 INTERESSADO: ASSUNTO: RELATOR: F.A.A.A. Procedimento de cross-linking para ceratocone Dra. Tnia Schaefer
EMENTA: O cross-linking de colgeno corneano tem como objetivo retardar e/ou estabilizar a progresso do ceratocone. O procedimento eficaz, com baixo ndice de complicaes, podendo ser indicado para pacientes com ceratocone progressivo e ectasia progressiva ps-cirurgia refrativa.

Da consulta O senhor F.A.A.A., via e-mail, envia ao CFM consulta em que diz que seu filho de 20 anos foi diagnosticado como portador de ceratocone e gostaria de saber se o procedimento conhecido como crosslink autorizado e reconhecido pelo CFM para o tratamento da referida patologia. Relatrio referente solicitao da Cmara Tcnica de Oftalmologia Considerando a riqueza e qualidade da produo cientfica sobre o tema cross-linking da crnea como modalidade teraputica para o ceratocone,

publicado em peridicos com inconteste fator de impacto na literatura mundial, elaborou-se o relatrio a seguir.

Tema do corneano

relatrio:

cross-linking

do

colgeno

1. Introduo 1.1 Ceratocone O ceratocone pode ser definido de forma geral como uma deformao coniforme da crnea, provocando a percepo de imagens distorcidas. uma condio na qual o estroma corneano apresenta baixa rigidez, tornando-se mais elstico e fino. Essa perda de rigidez permite a formao de uma rea abaulada (ectasia) mais protusa (cone), com consequente irregularidade da curvatura corneana. A dificuldade na percepo das imagens similar provocada pelo astigmatismo e nos casos mais avanados a viso muito baixa ou totalmente distorcida. No h consenso cientfico a respeito da origem da doena, mas ocorre mais frequentemente em pacientes alrgicos, com retinose pigmentar, amaurose congnita de Leber, em desordens do tecido conectivo como EhlersDanlos e sndrome de Marfan, em prolapso de vlvula mitral, dermatite atpica e sndrome de Down. Apresenta, tambm, ligao hereditria ou gentica ainda no totalmente esclarecida. O ceratocone indolor, no inflamatrio e bilateral

em mais de 90% dos casos, s vezes com maior severidade em um dos olhos. Inicia-se geralmente na puberdade, com evoluo at aproximadamente a idade de 35 a 40 anos, quando, na maioria das vezes, ocorre uma estabilizao espontnea da alterao. Afeta aproximadamente uma a cada 2.000 pessoas, o que significaria 100.000 casos no Brasil. Aps acompanhar, durante oito anos, 1.065 pacientes portadores de ceratocone, o Collaborative Longitudinal Evaluation Keratoconus Study (CLEK) mostrou que 12% dos casos evoluram para transplante de crnea. Quanto curvatura nos dois meridianos, o ceratocone pode ser classificado em: a) Grau I - incipiente (menor que 45.00 Di); b) Grau II - moderado (de 45.00 a 52.00 Di); c) Grau III - avanado (de 52.00 a 62.00 Di); d) Grau IV - severo (maior que 62.00 Di). E quanto ao formato, em: a) Bico (dimetro pequeno at 5 mm); b) Oval (dimetro maior do que 5 mm e menor do que 6 mm); c) Globoso (dimetro maior do que 6 mm). O diagnstico do ceratocone feito mediante anamnese e exames de refrao com medida da melhor acuidade ceratometria, visual, retinoscopia, biomicroscopia, computadorizada, videoceratoscopia

topografia baseada em fenda de luz (Orbscan e Pentacan), tomografia de coerncia ptica (Visante),

entre outros. Os ceratocones de Grau I alcanam boa acuidade visual com culos e raramente se faz necessrio o uso de lentes de contato; os de Grau II so geralmente mais deslocados inferiormente e a acuidade visual com culos pode apresentar-se comprometida, havendo necessidade de adaptao de lentes de contato; no Grau III a acuidade visual satisfatria s obtida com o uso de lentes de contato, assim como no Grau IV mas neste, mesmo com o uso de lentes, frequente uma viso baixa e sem qualidade, aliada intolerncia, desconforto e dificuldade no uso das lentes. Nesta fase indicado o transplante de crnea, o nico procedimento curativo para o ceratocone. Entretanto, sabe-se que existe o risco de complicaes, tais como alto astigmatismo, anisometropia, rejeio, infeco, glaucoma, catarata e doenas relacionadas superfcie ocular. Na tentativa de simplificar ou fornecer mais segurana no tratamento do ceratocone, novos procedimentos cirrgicos tm sido desenvolvidos, como os implantes de anis intracorneanos (KeraRing ou Anel de Ferrara) e a ceratoplastia lamelar anterior profunda.

1.2. Ectasia ps-cirurgia refrativa O termo ectasia vem do grego ktasis, que quer dizer dilatado, alongado. uma das complicaes mais devastadoras recorrentes do Lasik. O Lasik (laser-assisted in situ keratomileusis) tem sido uma cirurgia bastante utilizada para a correo de

ametropias: miopia, hipermetropia e astigmatismo. A ectasia pode ocorrer em pacientes com ou sem evidncia clnica pr-existente de ceratocone. Embora seja rara, uma complicao sria. Vrios fatores podem ter importante papel na patognese da ectasia de crnea ps- Lasik, entre os quais podemos citar: baixa espessura corneana prvia cirurgia, flap corneano espesso, ablao excessiva, espessura corneana irregular, ceratocone preexistente ou forma frustra de ceratocone, presso intraocular elevada, etc. 1.3. Cross-linking do colgeno corneano O cross-linking do colgeno corneano uma possibilidade de tratamento do ceratocone progressivo e da ectasia ps-cirurgia refrativa. A ideia original do uso da riboflavina e dos raios UVA para o enrijecimento do tecido corneano foi descrita pelo dr. Theo Seiler, MD, PhD (Zurique, Sua), que publicou os primeiros resultados em 1998. No incio do estudo seus principais objetivos foram: a) obter parmetros reprodutveis e eficazes de concentrao da riboflavina; b) dosar a potncia de UVA para atingir profundidade com segurana; e c) criar mecanismos eficientes de medidas da elasticidade e extenso da crnea. A luz UVA (370 nm), associada riboflavina, cria novas ligaes a entre as molculas de colgenos do tecido adjacentes, reduzindo significativamente a elasticidade e aumentando resistncia biomecnica

corneano. A irradiao das molculas de riboflavina, por meio da luz UVA, provoca perda do seu equilbrio interno, havendo liberao de radicais livres de oxignio (oxignio singleto - 1O2). Este equilbrio somente ser recuperado quando ocorrer ligaes covalentes entre duas fibrilas de colgeno. Uma crossedbridged criada entre as fibrilas de colgeno (por isso o termo: cross-linking), produzindo maior rigidez do tecido corneano. Relatos literrios apontam que o aumento na rigidez corneana possa ser de at 329%. Atualmente, o cross-linking pode ser usado como terapia coadjuvante quando indicado implante de anel corneano intraestromal. Essa complementao melhorou os resultados ceratomtricos ps-operatrios, comparados com os resultados obtidos em pacientes submetidos apenas ao implante do anel. O cross-linking no representa a cura definitiva do ceratocone. Sua meta deter a progresso do mesmo e, com isto, conter a deteriorao da viso e evitar a necessidade de um transplante de crnea. 2. Resultados do tratamento publicados em revistas indexadas Estudo realizado por Wollensack et al. demonstrou que 22 pacientes portadores de ceratocone tratados com riboflavina UVA e acompanhados por quatro anos tiveram a progresso da doena interrompida. Alm disso, observou-se tambm reduo de duas dioptrias no valor ceratomtrico mximo em 70% dos pacientes. A

transparncia da crnea e do cristalino, bem como a densidade inalteradas. Estudos realizados na Europa revelaram reduo mdia de 2,5 dioptrias no equivalente esfrico das crneas tratadas com cross-linking, confirmada topograficamente, pela reduo da ceratometria mdia. Recentes achados do Dresden Clinical Study, aps acompanhamento por 3 a 5 anos, revelaram que 60 olhos com ceratocone, tratados com cross-linking do colgeno induzido pela riboflavina UVA, no mnimo estacionaram suas evolues. Em 31 olhos ocorreu um aplanamento discreto do cone, com valor igual a 2,87 dioptrias. A melhor acuidade visual corrigida (MAVC) aumentou em 1,4 linha. Estudo publicado em 2008, incluindo 241 olhos com acompanhamento por at 6 anos (Figura 1), demonstrou estabilizao ou regresso parcial do ceratocone e do astigmatismo em quase todos os pacientes apenas dois que apresentavam ceratocone e neurodermatite (uma doena sistmica rara) tiveram evoluo do ceratocone e foram novamente submetidos ao cross-linking. Seiler et al. mostraram estabilizao do ceratocone em 93% dos 117 casos tratados com cross-linking. Entretanto, se considerados somente os casos com ceratometria at 58D, o sucesso foi de 97%. Coskunseven et al., em um estudo prospectivo controlado, mostraram melhora da acuidade visual no das clulas endoteliais, permaneceram

corrigida e corrigida no grupo tratado e piora no grupo no tratado (controle) aps um acompanhamento de 9 meses.

Reviso publicada em junho de 2010 na revista cientfica Expert Opinion on Drug Safety, intitulada Safety and efficacy of collagen crosslinking for treatment of keratoconus, concluiu que o cross-linking permite a estabilizao prevenindo a do perda ceratocone, visual e a consequentemente necessidade de

intervenes cirrgicas. Dados disponveis sugerem que este tratamento altamente eficaz e seguro e pode representar o tratamento padro para o ceratocone progressivo. 2.1 Segurana do tratamento 2.1.1 Complicaes per-operatrias O procedimento cirrgico do cross-linking realizado sob anestesia tpica (colrio anestsico), sem incises ou suturas. O debridamento do epitlio corneano (exatamente igual ao que se realiza nas cirurgias refrativas PRK h mais de 20 anos) e a aplicao da riboflavina e UVA constituem o procedimento cirrgico. Ressalte-se complicaes mundial. 2.1.2 Complicaes ps-operatrias Mais de 150 pacientes com ceratocone foram que at o momento descritas no na existem literatura per-operatrias

submetidos ao tratamento com o cross-linking em Dresden, observando-se um efeito mximo do tratamento nas 300m anteriores da crnea. Portanto, o nvel citotxico ocorreu quando a irradincia atingiu 0,36 mW/cm2 no endotlio corneano, o qual s ser alcanado em crneas humanas com espessura estromal inferior a 400m. Kholhaas et al. demonstraram que 65% a 70% da radiao UVA absorvida nas 200m anteriores da crnea e somente 20% nas 200m posteriores. Por isso, as estruturas profundas e o endotlio no so afetados.Estudos laboratoriais revelam que o efeito mximo da irradiao ocorre apenas nas 300m da crnea anterior. A citotoxicidade endotelial s seria atingida em crnea com espessura estromal menor que 400m. Leso do cristalino e/ou retina pelos raios UVA est praticamente descartada, pois a quantidade de UVA que atinge o cristalino e a retina praticamente zero. Crneas sunas e humanas com enfermidades do colgeno (colagenases), que tem um importante papel no ceratocone, mostraram significante atraso da digesto enzimtica do tecido quando submetidas ao crosslinking, indicando aumento da resistncia contra a ao enzimtica e aumento significativo de sua rigidez biomecnica. Exames de microscopia confocal realizados in vivo mostraram regenerao e reinervao do epitlio corneano aps o cross-linking. A incidncia de infeco ps-operatria rara, aparentemente: menor que 1%. Dos casos publicados, a maioria foi resolvida com tratamento clnico, sendo que

nenhum paciente perdeu a viso irreversivelmente. 3. Concluses Considerando que: 1) O ceratocone uma doena progressiva; 2) Afeta uma populao jovem; 3) Pode causar baixa visual significativa, inclusive cegueira legal (viso menor que 20/200 no melhor olho); 4) Pode ser necessria a realizao de um transplante de crnea em mais de 10% dos casos; 5) Vrias complicaes podem ocorrer durante e aps um transplante; 6) A reabilitao visual ps-transplante lenta (aproximadamente um ano); 7) A maioria dos pacientes transplantados

necessita de lentes de contato rgidas ou cirurgia refrativa para terem boa viso; 8) O cross-linking do colgeno corneano um procedimento que aumenta a rigidez corneana em at 3x; 9) Pode estabilizar o ceratocone em mais de 90% dos casos (em alguns estudos, em 100%);

10) O risco per-operatrio e de complicaes psoperatrias pequeno (menor que 1%); 11) um procedimento realizado em vrias partes do mundo, com inmeros artigos publicados nos ltimos 8 anos. Conclui-se que o cross-linking do

colgeno corneano um procedimento eficaz, com baixo ndice de complicaes, podendo ser indicado refrativa. no para Tem mais pacientes como com ceratocone e/ou progressivo ou ectasia progressiva ps-cirurgia objetivo retardar estabilizar a progresso da doena ceratocone e considerado procedimento experimental.

Ressalve-se, contudo, que no deve ser aplicado em pacientes: 1) portadores de crnea com espessura

inferior a 400m, com acompanhamento semestral da topografia corneana; 2) 3) portadores de crnea com estrias; com idade limtrofe de 40 anos, por no

haver evidncias de resultados clnicos citados pela literatura.

bibliografia

consultada

encontra-se

relacionada no Anexo, com os originais das referncias consultadas. Este o parecer, SMJ. Salvador-BA, 29 de setembro de 2010 Dra. Tnia Schaefer Relatora Membro da Cmara Tcnica de Oftalmologia do CFM ANEXO Bibliografia 1) Wollensak G, Spoerl E, Seiler Th. Riboflavin/ultraviolet-A-induced Ophthalmol.2003;135:620627. 2) Spoerl E, Huhle M, Seiler Th. Induction of cross links in corneal tissue.Exp Eye Res. 1998; 66:97 103. 3) Kolli S, Aslanides IM. Safety and efficacy of collagen crosslinking for the treatment of keratoconus. Expert Opin Drug Saf. 2010 Jun 4) Raiskup-Wolf F, Hoyer A, Spoerl E, Pillunat LE. Collagen crosslinking with riboflavin and ultravioletA light in keratoconus: long-term results. J Cataract Refract Surg. 2008. 5) Koller T, Mrochen M, Seiler T. Complication and collagen Cons. Jos Fernando Maia Vinagre Coordenador da Cmara Tcnica de Oftalmologia do CFM

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