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Fármacos anticonvulsivantes (antiepilépticos) Prof. Diego Bustamante Apuntes de powerpoint

11 de octubre

Clase 26:

Fármacos anticonvulsivantes (antiepilépticos):

Los tratamientos para las epilepsias se hacen con fármacos de primera línea (60%), con fármacos de segunda línea (10 a 15%), con neurocirugía (lóbulo temporal anterior, 3%, en aumento), con estimulación vagal (< 1%) con estimulación cerebral profunda (< 1%), y con dieta cetogénica (grasas, igual cantidad de proteínas, carbohidratos). El 50% de los pacientes andan bien con el primer fármaco. Un 30% adicional de los pacientes anda bien cuando se agrega un segundo fármaco. Los fármacos antiepilépticos (FAE) clásicos son bromuros (1857), fenobarbital (1912), fenitoína (1937), primidona (1954), etosuccimida (1960) y ácido valproico (1960). Los primeros FAE nuevos son carbamazepina (1965), oxcarbazepina, etazepina, gabapentina, veigabatrin, pregabalina, clonazepam, clorazepato, clobazam, leviracetam, piracetam, zonisamida, trimetadiona, felbamato, topiramato y lamotrigina. El segundo grupo de FAE nuevos comprende lacosamida, rufinamida, retigabina, brivaracetam, perampanel, ganaloxone y eslicarbazepina. Se ha planteado que la inflamación podría ser un mediador de la generación de eventos epilépticos, por lo cual podrían ser un tercer grupo de FAE nuevos los antiinflamatorios. Una nueva estrategia es la manipulación del pH cerebral por inhalación de CO 2 al 5%. En normalidad las neuronas tienen un potencial de reposo de -90 mV. La entrada de calcio y sodio a la neurona (iones despolarizantes) y las aferencias excitatorias mediadas por asp y L-glu llevan a la neurona a un potencial de reposo cercano a los -60 mV, generando una gran descarga. Posibles mecanismos antiepilépticos considerando esto sería antagonistas del calcio, bloqueadores del canal de sodio, antagonistas de receptores de L-Glut (NMDA, AMPA) e inhibidores de la síntesis de L-glu. Si, por otro lado, hay salida de potasio y entrada de cloruro, o aferencias inhibitorias mediadas por GABA y glicina, el potencial de reposo de la neurona es cercano a los -110 mV, generando una neurona hiperpolarizada que no descarga. Los posibles mecanismos antiepilépticos dirigidos a estos blancos son ionóforos del canal de potasio, bromuros (Br), agonistas de GABA, moduladores de GABA e inhibidores de la degradación de GABA. Los mecanismos de acción de los FAE son distintos. La fenitoina es un estabilizador de membrana que bloquea canales de sodio y calcio gatillados por voltaje, con influencia en el potencial de membrana. No tiene efectos sedantes ni es depresor del SNC. Puede producir descoordinación motora, ataxia y movimientos involuntarios; y tiene efecto antiarrítmico. La carbamazepina bloquea canales de sodio dependientes de voltaje. Su estructura química es tricíclica, relacionada con los antidepresivos tricíclicos. Es parcialmente sedante, pudiendo producir acciones narcolépticas. No produce ganancia de peso ni efecto ansiolítico. Los potenciadores de inhibiciones sinápticas mediadas por GABA tienen marcado efecto sedante y de depresión del SNC. También producen fatiga, deterioro cognitivo, ganancia de peso; y tienen efecto ansiolótico y antipsicótico. Son el fenobarbital, primidon, benzodiazepinas, ácido valproico, gabapentina, tiagabina y vigabatrin. Los atenuadores de excitaciones sinápticas mediadas por

Andrea Straub Valdivieso 4°de Medicina 2011 U. de Chile Farmacología

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glutamato no tienen efectos sedantes. Tienen activación del SNC, pérdida de peso, efecto ansiogénico y antidepresivo. Los fármacos con este mecanismo de acción son felbamato, lamotrigina y perampanel. El topiramato tiene acciones el múltiples blancos farmacológicos: inhibe la anhidrasa carbónica, modula receptores de L-Glu (AMPA, kianato), modula canales iónicos activados por GABA A , y bloquea de sodio y calcio gatillados por voltaje. Tiene efecto depresor del SNC. El mecanismo exacto de acción de levetiracetam no se conoce, pero se sabe que no se une a receptores de BDZ, GABA, glicina, NMDA; no afecta corrientes gatilladas por voltaje de canal de sodio o de calcio; no facilita la transmisión gabaérgica; y sí afecta corrientes gatilladas por voltaje por intercambiador sodio-calcio. La lacosamida potencia inactivación de canales lentos de sodio y se une a CRMP-2 (Collapsin-Responde Mediator Protein). La rufinamida prolonga la inactivación de canales lentos de sodio. La eslicarbazepina prolonga la inactivación de canales lentos de sodio. La retigabina es ionóforo de potasio. El brivaracteam (análogo de levetiracetam) se une a SV2A e inhibe canales de sodio dependientes de voltaje. Los anticonvulsivantes de segunda generación tienen cinética de eliminación lineal a dosis terapéuticas (a diferencia de fenitoina), vida media más larga (lamotrigina: 15 a 24 horas; tiagabina: 14 horas), baja unión a proteínas del plasma (lamotrigina: 55%, gabapentina: 0%), baja metabolización hepática sin inducción de CYP (topiramato, tiagabina, gabapentina), mínimas interacciones farmacológicas (topiramato, tiagabina, gabapentina), ausencia de efectos colaterales severos (topiramato, tiagabina, gabapentina), y mejor tolerabilidad y adherencia al tratamiento; sin mejor eficacia antiepiléptica. El ácido valproico en Chile es encuentra disponible en varias formas farmacéuticas (cápsulas, jarabes, comprimidos, gotas), a varias distintas dosis (10 mg., 200 mg., 250 mg., 400 mg., 500 mg.) y es producido por varios laboratorios; lo cual hace cuestionar su bioequivalencia. En general, los FAE son de administración oral y parenteral, tienen buena absorción, pero variable (alimentos, forma farmacéutica); y tiene biodisponibilidad oral cercana al 100% (fenitoina, fenobarbital, ácido valproico, etosuccimida; carbamazepina tiene BD mayor o igual al 70%). El porcentaje de unión a proteínas del plasma es de 60% (media) a 90% (alta), excepto etosuccimida que tiene unión del 0%. Su distribución es buena, atravesando BHE y placenta, con un volumen de distribución de 1,4 L/Kg (carbamazepina). Su metabolismo es hepático, microsomal (CYP450) y activo. La fenitoina satura su metabolismo, y el fenobarbital es un gran inductor de CYP450. La eliminación es de metabolitos (activos e inactivos) por vía renal (aproximadamente 25% de fenobarbital y carbamazepina). Las reacciones adversas a medicamentos (RAM) de los FAE son de distintos tipos. Las RAM comunes asociadas al mecanismo de acción son depresión del SNC (sedación, somnolencia, letargo, déficit cognitivo, trastornos del ánimo, riesgo de suicidio; excepto fenitoina) y alteraciones motoras (descoordinación motora, ataxia, movimientos involuntarios, nistagmo, visión borrosa, tics). Las RAM idiosincráticas comunes no asociadas directamente al mecanismo de acción son intolerancia gástrica (náuseas, vómitos, diarrea, dolor epigástrico), reacciones de hipersensibilidad (urticarias, rash cutáneos), y

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alteraciones hematológicas (leucopenia, neutropenia, trombocitopenia). Las RAM especiales son de distintos medicamentos: fenitoina (hiperplasia gingival, hirsutismo, teratogénesis), fenobarbital (impotencia, pérdida de líbido), ácido valproico (daño hepático, síndrome de ovario poliquístico, alopecia, aumento de peso, teratogénesis), y vigabatrin (pérdida de campo visual). Otras RAM son reducción de niveles de vitamina B 12 y folatos, teratogénesis y malformaciones congénitas, pérdida de campo visual, muerte súbita (factor de riesgo), tendencia a desarrollar estados depresivos (reconocidamente fenobarbital y primidona; el riesgo aumenta en pacientes con antecedentes personales o familiares) y aumento del riesgo de comportamiento suicida (principalmente levetiracetam, lamotrigina, topiramato; también tiagabina y vigabatrin). Los esquemas terapéuticos dependen del tipo de epilepsia que sufre el paciente. Para las crisis tónico-clónicas se usa primero fenitoína, luego carbamazepina, luego ácido valproico, luego fenobarbital, y otros (oxcarbazeína, lamotrigina, topiramato, gabapentina). Para las crisis de ausencia se usan etosuccimida, ácido valproico o lamotrigina. Para la epilepsia mioclónica juvenil se usa ácido valproico o lamotrigina. Para la epilepsia rolándica benigna se usa carbamazepina. El status epiléptico es una sucesión de crisis tónico-clónicas (convulsiones continuas) que dejan secuelas neurológicas en el paciente si no se tratan. Se precipita por discontinuación abrupta de terapia antiepiléptica. El tratamiento es con diazepam o lorazepam intravenoso (primer bolo 20 mg., segunda infusión de 4 a 8 mg/hr)., luego si no responde se da fenitoina intravenosa, y si aún no responde se induce anestesia general (isoflurano) y se usa un bloqueador neuromuscular (succinilcolina). En una embarazada epiléptica la terapia no debe suspenderse. Sólo si la paciente no ha presentado convulsiones en años se puede descontinuar la terapia. La terapia debe restringirse a un solo fármaco. La droga de elección depende del tipo de patología (fenobarbital o etosuccimida), y hay que controlar los niveles plasmáticos más a menudo. La fenitoína está contraindicada pues es teratogénica (malformaciones congénitas) y provoca déficit de vitaminas (interacción con folatos, vitamina K y vitamina D). La preeclampsia y eclampsia son cuadros agudos caracterizados por convulsiones tónico-clónicas originadas por una hipertensión durante el embarazo. Pueden presentarse antes, durante o después (24 horas) del parto. El tratamiento para las convulsiones es con sulfato de magnesio como primera elección (intravenoso o intramuscular), luego diazepam (intravenoso), luego fenobarbital (intravenoso) y como última opción anestesia general profunda. Para la hipertensión aguda se usa diurético hidralazina en bolo intravenoso; y para la psicosis post-eclampsia se usa neuroléptico haloperidol. Otros usos clínicos de los FAE, aparte de las epilepsias son:

- Fenitoína: arritmias, neuralgia trigeminal, migraña, neuropatías.

- Carbamazepina: neuralgia trigeminal, neuropatías, espasmo hemifacial, antipsicótico.

- Valproato: migraña, enfermedad bipolar y trastornos afectivos, disquinesias.

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- Clonazepam: ansiedad, ataque de pánico, enfermedad bipolar y trastornos afectivos. Hay algunas consideraciones para el uso de FAE:

- La evaluación diagnóstica del tipo de crisis es esencial.

- No existe el fármaco antiepiléptico ideal.

- Hay muchas formas farmacéuticas.

- Hay gran variabilidad de efectos clínicos.

- Tienen estrecho margen terapéutico.

- Sus efectos secundarios no son bien tolerados.

- A menudo se requiere cambiar o suspender el tratamiento.

- Considerar tratamientos combinados.

- No suspender bruscamente la terapia (riesgo de status epiléptico).

- Es fundamental el cumplimiento del régimen de dosificación.

- Se deben medir los niveles plasmáticos en etapas iniciales del tratamiento:

o

Por ajuste de dosis para rango terapéutico.

o

Por factores que modifican el nivel plasmático.

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