FARMACOLOGA I

INSULINA Y DROGAS PARA EL TRATAMIENTO DE LA DIABATES

M. Jos Lina Bard, Norma Vivas

2004

Indice:
Diabetes. Introduccin...................................................................2 Clasificacin...................................................................................2 Diabetes Tipo 1..............................................................................3 Diabetes Tipo 2..............................................................................3 Insulina. Caractersticas y propiedades qumicas...........................7 Tipos de insulina............................................................................8 Farmacocintica y farmacodinamia...............................................9 Acciones farmacolgicas.............................................................10 Efectos adversos...........................................................................11 Hipoglucemiantes. Antidiabticos...............................................12 Sulfonilureas................................................................................12 Meglitinidas..................................................................................14 Biguanidas....................................................................................15 Tiazolidinedionas.........................................................................17 Inhibidores de la a- glucosidasa..................................................18 Bibliografa..................................................................................19

Insulina y drogas para el tratamiento de la diabetes

DIABETES
Introduccin
Con el nombre de Diabetes Mellitus se describen un grupo de sndromes caracterizados por hiperglucemia con alteraciones en el metabolismo de los lpidos, carbohidratos y protenas. Es una de las enfermedades crnicas ms comunes del mundo. A largo plazo, pueden surgir complicaciones como resultado de la disfuncin e insuficiencia de muchos sistemas orgnicos y el elevado riesgo de complicaciones vasculares. Se caracteriza por alteraciones metablicas lo cual lleva a largo plazo a padecer complicaciones renales, oculares, nerviosas, micro y macrovasculares. El diagnstico se puede realizar mediante el examen clnico y estudios de laboratorio o slo a travs de este ltimo. Las manifestaciones clnicas incluyen: poliuria, polidipsia, polifagia y prdida de peso entre otras. Si estas manifestaciones se acompaan de niveles de glucosa mayores a 126 mg % en ayunas o mayores a 200 mg % en cualquier momento del da, el diagnstico es inconfundible. Si el paciente no presenta los sntomas nombrados anteriormente es necesario que los resultados del laboratorio sean positivos en ms de dos ocasiones.

Clasificacin
Los principales grupos son los recomendados por el National Diabetes Data Group: Diabetes mellitus autoinmunitaria (Tipo 1) a- No insulinodependiente (DMNID Tipo1, transitoria) b- Insulinodependiente (DMID Tipo 1) Diabetes mellitus no autoinmunitaria (Tipo 2) a- Insulinodependiente (DMID Tipo 2, transitoria) b- No insulinodependiente (DMNID Tipo 2) c- Diabetes juvenil de comienzo en la madurez (DJCM) A los cuales se le puede agregar: Secundaria a: a- Enfermedades pancreticas b- Alteraciones hormonales c- Inducida por frmacos d- Asociada a sndromes genticos e- Inducida por el embarazo Frecuentemente, se utiliza el trmino diabetes Tipo 1 como sinnimo de DMID y el de diabetes Tipo 2 como sinnimo de DMNID, correlacin que no es absolutamente correcta ya que los trminos insulinodependiente y no insulinodependiente se refieren a estados fisiolgicos y los trminos Tipo 1 y Tipo 2 se refieren a los mecanismos patognicos. Los tipos ms frecuentes son la diabetes Tipo 1 insulinodependiente y la diabetes Tipo 2 no insulinodependiente.

Diabetes Tipo 1
Como ya se ha mencionado anteriormente la Diabetes Tipo 1 es una enfermedad autoinmune en la cual el sistema inmunitario reacciona contra las clulas beta del pncreas. Se produce una infiltracin de los islotes por monocitos/macrfagos y clulas T citotxicas. Tambin se han detectado en sangre anticuerpos dirigidos contra clulas pancreticas. Todo esto lleva a una disminucin constante de las reservas de insulina hasta que son insuficientes para mantener la glucemia dentro de valores normales. LA DMID suele comenzar antes de los 30 aos, con mxima incidencia en la adolescencia. La enfermedad puede presentarse bruscamente mediante un cuadro de cetoacidosis o en algunos casos los sntomas pueden evolucionar durante das. En ocasiones, luego de la cetoacidosis se produce un intervalo sin sintomatologa, fenmeno llamado luna de miel, tiempo durante el cual no requieren tratamiento, pero luego deben comenzar con la inyeccin diaria de insulina.

Diabetes Tipo 2
Definicin. Patogenia.
La Organizacin Mundial de la Salud estima que aproximadamente 135 millones de personas en el mundo padecen de Diabetes, y el 90% de ellos corresponde a Diabetes Tipo 2. Se proyecta un aumento, alcanzando 215 millones, hacia el ao 2010 y de ms del 100% hacia el ao 2025, con un total de 300 millones (Figura 1).

300
300 Millones de personas 250 200 150 100 50 0

215

120

1997

2010

2025

Figura 1:Aumento de la prevalencia de Diabetes Tipo 2 a nivel mundial

La Diabetes Tipo 2 se define como un estado de dficit de insulina absoluto o relativo, caracterizado por hiperglucemia y complicaciones microvasculares y microvasculares. En la patognesis y progresin de la enfermedad estn involucrados: a- La resistencia a la Insulina que es la incapacidad de los tejidos blancos de responder a los niveles normales de Insulina circulante.
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b- El empeoramiento en la funcin de las clulas b del pncreas que lleva a la secrecin anormal de Insulina por parte de las mismas. c- Los factores de riesgo ambientales incluyen obesidad, inactividad fsica, edad avanzada, historia previa de diabetes gestacional. La resistencia a la insulina precede por un largo perodo al desarrollo de esta enfermedad, que sigue una secuencia: En la primera fase, los niveles de glucosa en sangre permanecen normales y la resistencia a la Insulina aumenta en el tejido muscular y adiposo. Para mantener la normoglucemia se eleva la secrecin de Insulina por parte de las clulas b agravndose la resistencia a la insulina. La hiperglucemia postprandial se observa cuando la hipersecrecin de Insulina no es lo suficientemente adecuada para mantener normales los niveles de glucosa en sangre (fase 2). En la tercera fase, la secrecin de Insulina declina debido a la falla de las clulas b pancreticas y da como resultado la hiperglucemia en ayuno y la manifestacin clnica de la Diabetes tipo 2.(Figura 2).

Figura 2: Historia natural de la Diabetes Tipo 2

Normal

RI aumentada Normoglucemia

Diabetes Tipo 2

Resistencia a la insulina Produccin de insulina Nivel de glucosa en ayunas

La resistencia a la Insulina se puede explicar por alteracin en diferentes niveles con relacin al receptor de insulina, es decir en los niveles de pre-receptor, receptor y de post-receptor. La alteracin a nivel pre-receptor es el resultado de la secrecin anormal de insulina o la presencia de anticuerpos anti/insulina; as los receptores de insulina no se unen a la misma y se detiene la respuesta en cascada. La alteracin a nivel del receptor puede deberse a la disminucin en el nmero de receptores o a la disminucin de la afinidad por la insulina. La resistencia a la insulina en el nivel post-receptor se asocia con una transduccin anormal de la sealizacin. Este mecanismo de resistencia a la insulina juega un rol importante en la patognesis de la Diabetes Tipo 2, as como tambin una disminucin del nmero de los receptores de insulina. La unin de la insulina con sus receptores estimula la translocacion del transportador GLUT-4, que transporta glucosa al interior de las clulas musculares y adiposas, reduciendo los niveles de glucosa en plasma.
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Estos transportadores GLUT- 4 estn disminuidos en pacientes con resistencia a la Insulina, con la consecuente disminucin en la capacidad para transportar glucosa desde el plasma. La sntesis de glucosa heptica tambin se encuentra alterada en pacientes con resistencia a insulina, dado que el hgado contina la produccin excesiva de glucosa, ocasionando hiperglucemia, a travs de la gluconeognesis. A nivel muscular, se puede observar (secundariamente a la resistencia a insulina): deterioro de la actividad de tirosina quinasa del receptor de insulina, disminucin del nmero de transportadores de glucosa y la reduccin en la sntesis de glucgeno y de la actividad de la enzima piruvato deshidrogenasa. Al existir deterioro en la oxidacin de glucosa, y dificultad en la formacin de glucgeno, se produce una cantidad anormal de lactato, que estimula aun ms la gluconeognesis heptica, exacerbando la alteracin en el metabolismo de la glucosa. Otra consecuencia de la resistencia a insulina es un incremento de los cidos grasos libres del plasma (AGL), ya que la insulina inhibe la hidrlisis de los triglicridos. La elevacin de los niveles de AGL, lleva a la estimulacin en la produccin de la glucosa heptica, que exacerba la hiperglucemia (lipotoxicidad). Estas interacciones entre los niveles de insulina, glucosa, los tejidos muscular y adiposo, y el hgado, se deterioran progresivamente.

Caractersticas clnicas de la resistencia a Insulina y de la Diabetes Tipo 2

Las complicaciones a las que son expuestos los pacientes con Diabetes lleva a un aumento en la morbilidad y mortalidad. La hiperglucemia crnica genera alteraciones microvasculares tales como retinopata, nefropata y neuropata diabtica debido a cambios en los pequeos vasos sanguneos; y alteraciones macrovasculares que conducen a enfermedad cardiovascular. La resistencia a insulina est asociada con la Diabetes Tipo 2 y tambin relacionada a un grupo de anormalidades del metabolismo conocidas como Sndrome de Resistencia a Insulina o Sndrome Metablico que estn asociadas con un aumento de riesgo de enfermedad cardiovascular. Este grupo incluye condiciones como: hiperglucemia, obesidad, hiperinsulinemia, hipertrigliceridemia, hipertensin arterial, microalbuminuria, dislipemia, poliquistosis ovrica (Figura 3).

Figura 3: Resistencia a insulina. Condiciones asociadas

Dislipidemia Hipertensin arterial Obesidad central Alteracin en Fibrinolisis Diabetes Tipo 2
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Microalbuminuria Poliquistosis

Resistencia a la Insulina

ovrica Arterioesclerosis

Hiperinsulinemia

Tratamiento
La dieta y el ejercicio constituyen los pilares fundamentales en el manejo de la Diabetes tipo 2. Se considera que si los niveles de glucosa no se mantienen en los valores esperados en el trmino de tres meses, se deber iniciar tratamiento farmacolgico. El tratamiento farmacolgico de la Diabetes tipo 2 constituye en la actualidad antidiabticos orales e Insulina en sus distintas presentaciones. En la figura 4 se describen las opciones de tratamiento.

Diagnstico de Diabetes Tipo 2. ( Los resultados deben ser confirmados con otros valores posteriores) - Glucemia > 200 mg/d l + sntomas - Glucemia en ayunas >126 mg/d l - Prueba de tolerancia a la glucosa (75g) con glucosa plasmtica > 200mg/d l Educacin/ dieta y ejercicio/ monitoreo de glucosa sangunea Objetivos: Glucemia en ayunas < 126 mg/d l, HbA1c (hemoglobina glicosilada) < 7%. Evaluar en tres meses Iniciar Monoterapia si la dieta y el ejercicio son insuficientes Opciones de Monoterapia Sulfonilureas Meglitinidas Biguanidas Tiazolidinedionas

Iniciar Terapia combinada si un solo agente es inadecuado Opciones de terapia combinada Sulfonilurea Biguanida + Meglitinida + Biguanida o tiazolidinediona o Inhibidor de a glucosidasa Biguanida + Tiazolidinedionas Biguanida + Inhibidor a glucosidasa

Si no se observa respuesta deseada evaluar el uso de Insulina

Figura 4. Manejo de Diabetes Tipo 2. Opciones de tratamiento.

Insulina
El descubrimiento de la insulina fue uno de los acontecimientos ms importantes en la historia de la medicina. An cuando ste se le atribuye a Banting y Best (Toronto, Canad. 1921), muchos fueron los investigadores y colaboradores que aportaron observaciones y tcnicas para que sea posible. En un comienzo, con la aplicacin de extracto pancretico, lograron disminuir de manera importante la letalidad de la Diabetes Mellitus. Y luego con el aporte de Macleod y Collips se obtuvieron extractos ms estables permitiendo que muchos pacientes recibieran tratamiento con insulina de fuentes porcina y bovina.

Caractersticas y propiedades qumicas.

La insulina es producida por las clulas beta del islote pancretico, teniendo como principal estmulo para su secrecin el aumento de los niveles de glucosa en sangre. El proceso comienza con la sntesis de un precursor, pre-pro-insulina, cadena nica de 110 aminocidos, que luego en el retculo endoplsmico es clivado el pptido seal Nterminal formndose la pre-insulina, momento en que la molcula se plega y se forman los enlaces disulfuro. Ya en el aparato de Golgi, cuatro aminocidos bsicos y el pptido C se eliminan mediante protelisis dando lugar a la insulina que queda constituida por dos cadenas peptdicas, la A y la B, la primera compuesta por 21 aminocidos y la segunda por 30 aminocidos, unidas entre s por un enlace disulfuro intrasubunidad y dos puentes disulfuro intersubunidades (Figura 5). Luego es almacenada en vesculas, las mismas sern vertidas al exterior cuando la clulas beta del islote sean estimuladas. La glucosa plasmtica ingresar a la clula mediante transporte facilitado por Glut 2 y a continuacin la glucoquinasa lleva a cabo la fosforilacin del azcar, subsecuentemente se generarn molculas de ATP por gluclisis de la misma. Esto suscita la inhibicin de canales de potasio sensibles a ATP produciendo la despolarizacin de la clula con la activacin de canales de calcio del retculo endoplsmico, aumentando an ms la concentracin intracelular de este catin, dando como resultado final la liberacin de insulina al exterior.

Figura 5: Estructura qumica (esquema) de la insulina. pptido C

Tipos de Insulina
Los preparados farmacuticos de insulina pueden diferenciarse fundamentalmente por su origen y por su duracin de accin. Segn su origen se pueden clasificar en: a) bovina: difiere en tres aminocidos de la humana. b) porcina: difiere slo en un aminocido de la humana. c) Humana: sta se puede obtener mediante tcnicas de ADN recombinante (insulina biosinttica) o por conversin enzimtica de la insulina porcina (insulina semisinttica) Hoy en da se tiende a usar la insulina humana por lo que la clasificacin ms importante es la siguiente: Segn su duracin de accin (Tabla 1): 1) Insulinas de accin corta: * Insulina Lys-Pro (o tambin llamada de accin ultracorta): es un anlogo de la insulina donde se sustituyen dos aminocidos (lisina y prolina) en la cadena B, lo que conlleva un cambio conformacional mejorando la velocidad de absorcin. El inicio de accin es en 15 a 20 minutos, el pico es a la hora aproximadamente y la duracin total es de 3 a 4 horas. Esta variedad de preparacin tiene la ventaja que puede ser administrada inmediatamente antes de las comidas. * Insulina Regular (o tambin llamada Cristalina o Corriente): es una cristalizacin de la insulina con cloruro de zinc, es de pH neutro, de aspecto transparente. El inicio de accin es a los 30 a 45 minutos, el pico es a las 2 a 4 horas y la duracin es de 6 a 8 horas. Este tipo de insulina es la nica que puede administrarse por va subcutnea como por va intravenosa, dado esta ltima caracterstica es til su uso en casos de emergencia. 2) Insulinas de accin intermedia: * Insulina NPH (neutral protamin Hagedorn): es una suspensin de protamina con buffer de fosfato. Inicia su accin en 1 a 2 horas, el pico se da entre las 4 y 12 horas y su duracin total es de 18 a 26 horas. Debido a que su duracin de accin es prcticamente de un da, se pueden usar una o dos dosis diarias para mantener los niveles basales fisiolgicos de insulina. * Insulina lenta: es una suspensin de zinc y buffer de acetato, es una mezcla estable de insulina semilenta y ultralenta que tiene su inicio de accin en 1 a 3 horas, un pico a las 6 a 15 horas y una duracin de 18 a 26 horas. En la prctica clnica la ms usada es la insulina NPH. 3) Insulina de accin prolongada: * Insulina ultralenta: es una suspensin cristalina con buffer de acetato. Inicia su accin entre las 4 y 6 horas, tiene el pico entre las 8 y 30 horas y la duracin total es de 24 a 36 horas. Rara vez es usada ya que la evolucin de los efectos es impredecible debido a su accin tan prolongada.

I. LYS-PRO I. REGULAR I. NPH I. LENTA I. ULTRALENTA

COMIENZO DE ACCION 5 20 min 30 45 min 12h 13h 46h

PICO MAX. DE DURACCION DE ACCION ACCION 60 min 34h 24h 4 12 h 6 15 h 8 30 h 68h 18 26 h 18 26 h 24 36 h

Tabla 1: Insulinas; secuencia temporal de sus efectos.

Farmacocintica y farmacodinamia
Absorcin. Vas de Administracin:
Las vas de administracin son la intravenosa, la subcutnea y la intramuscular. Esto es debido a que la insulina es un pptido y por ende se degrada por enzimas digestivas, razn por la cual su biodisponibilidad oral es prcticamente nula. Cabe destacar que la va ms usada es la subcutnea, excepto en casos de emergencia donde la va que se utiliza es la intravenosa, siendo la insulina corriente la nica que puede ser administrada por esta va. Hay diferentes tipos de instrumentos para la inyeccin de insulina por va subcutnea: - Aguja. - Lpiz de insulina usado para dosis multiples diarias. El lapiz contiene un cartucho con insulina, un teclado permirte ajustar la dosis y un gatillo en el extremo superior se usa para inyectar la insulina. - Inyectador de insulina tipo jet se parece a una lapicera grande. Su mecanismo es comprimir aire a alta presin para atomizar la insulina a travs de la piel. No se utiliza aguja. - Bomba externa de insulina instrumento que bombea continuamente a travs de un tubo de plstico unido a una aguja que est por debajo de la piel, cerca del abdomen. Esta bomba es lo suficientemente pequea como para usarla en el bolsillo. En la actualidad, existen varios sistemas que se estn desarrollando para la administracin de insulina por va inhalatoria. Hasta el momento, segn los resultados esta va ha demostrado ser efectiva y segura, pero an no se dispone para el uso generalizado. La absorcin por va subcutnea puede variar hasta en un 25% y esto puede ser por la concentracin de insulina y la dosis; tambin los masajes en la zona de inyeccin, el ejercicio y el calor pueden aumentar su absorcin por aumentar el flujo sanguneo.

Distribucin:
La insulina circula en sangre como monmero libre y su volumen de distribucin se aproxima al del volumen extracelular. La vida media en plasma es de 5 a 8 minutos.

Metabolismo - Eliminacin:
Se degrada principalmente en hgado, rin y msculo. Alrededor de un 50% se metaboliza en hgado. La insulina se filtra en los glomrulos renales y se reabsorbe en los tbulos, lugar donde tambin sufre desintegracin. El deterioro de la funcin renal prolonga la vida media de la insulina.
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Mecanismo de accin
Los receptores de insulina estn prcticamente en todos los tejidos incluyendo cerebro, gnadas, clulas endoteliales. Entre ellos se destacan: el hgado, el msculo esqueltico y el tejido graso. Este receptor es una glicoprotena de transmembrana constituida por cuatro subunidades: * dos subunidades alfa del lado extracelular, *dos subunidades beta que poseen un dominio extracelular, uno de transmembrana y uno intracelular. Las dos subunidades alfa estn unidas entre s por un puente disulfuro. Adems, cada una de estas subunidades estn unidas a una subunidad beta por otro puente disulfuro formando as un heterotetrmero (Figura 6). La insulina se une a la porcin N-terminal de la subunidad alfa y al hacerlo ocasiona un cambio conformacional de la subunidad beta, de esta manera se estimula la actividad quinasa del receptor; se autofosforila en seis residuos tirosina y lo que a su vez induce la fosforilacin de la protena IRS 1 (insuline receptor substrate 1). Esta protena se une al fosfatidilinositol 3 kinasa, a la fosfotirosina fosfatasa y a otras protenas con dominio SH2. Todo este proceso desencadenar acciones inmediatas (aumento de transporte al interior de la clula), acciones mediatas o intermedias (induccin enzimtica) y acciones tardas (activacin de factores mitgenos y de crecimiento).

a a b
S S S S

a a
S

transporte de glucosa

seal transmembrana Sntesis de protenas

fosforilacin/desfosforilacin de protenas

Activacin e inhibicin de enzimas

Sntesis de ADN Crecimiento celular Figura 6:Receptor para Insulina y transduccin de la estimulacin.

Acciones farmacolgicas
La insulina junto con el glucagon representan a las hormonas ms importantes en el manejo de los niveles de glucosa en sangre. Adems de intervenir en el metabolismo de los hidratos de carbono, la insulina tiene efectos sobre el metabolismo de las grasas y de las protenas. Para ejercer sus acciones existen ciertos rganos principales llamados rganos blancos (hgado, msculo y tejido adiposo). Su efecto global es conservar el combustible facilitando la captacin, utilizacin y almacenamiento de glucosa, aminocidos y grasas despus de las comidas.
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Efectos sobre el hgado:

a) b) c) d) e) f) g) h) i) Aumento de la entrada de glucosa al hepatocito. Estmulo de la gluclisis. Estmulo de la glucogenognesis. Una vez que la cantidad de glucgeno sintetizado supera el 5 6% del peso total del hgado se produce un aumento de la lipognesis, esto significa, que se estimula la formacin de cidos grasos a partir de glucosa. Inhibicin de la glucogenolisis. Inhibicin de la gluconeognesis. Disminucin del catabolismo proteico. Inhibicin de la oxidacin de cidos grasos. Disminucin de la liplisis.

Efectos sobre el tejido adiposo:

a) b) c) d) e) f) Aumento de la captacin de glucosa. Aumento de la sntesis de glicerol. Aumento de la sntesis de triglicridos. Aumento de la sntesis de cidos grasos. Disminucin de la liplisis (por inhibicin de la lipasa hormonosensible). Estmulo de la lipoproteinlipasa (facilitando la entrada de cidos grasos a la clula).

Efectos sobre el tejido muscular:

a) b) c) d) e) Aumento de la captacin de glucosa. Aumento de la gluclisis. Aumento de la glucogenognesis. Aumento de la captacin de aminocidos. Aumento de la sntesis proteica.

Efectos adversos.
Hipoglucemia: es el ms temido de los efectos adversos ya que puede producir
lesiones cerebrales. Es importante darle al paciente pautas de alarma con respecto a la sintomatologa de la hipoglucemia para que ste inmediatamente ingiera algn tipo de comida o bebida dulce. Los sntomas de hipoglucemia se manifiestan cuando las cifras de glucosa en sangre son menores a 80 mg/dl., comienza con sudoracin, hambre, parestesias, palpitaciones, temblores y ansiedad; todas ellas parte de una respuesta nerviosa autnoma. A medida que la glucemia contina descendiendo aparecen la dificultad para concentrarse, confusin, debilidad, somnolencia, sensacin de calor, desvanecimiento, visin borrosa y prdida del conocimiento. Cuando la hipoglucemia es grave se tratar con suero glucosado por va intravenosa o inyeccin de glucgon (de prctica poco frecuente).

Alergia: no es un efecto adverso frecuente. Puede manifestarse de manera local o

sistmica. En general, es debido a algunos componentes que se agregan a los diferentes preparados de insulina. Las reacciones locales son mediadas por IgE; tambin pueden generar reacciones sistmicas pero raramente llegan a poner en peligro la vida del paciente. La formacin de IgG ante preparados de insulina bovina o porcina es la que provoca la resistencia a insulina. Ante estos casos se debe administrar insulina humana.
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Lipodistrofias: se puede producir tanto atrofia como hipertrofia, la primera est

atribuida a una variedad de reaccin inmunolgica local mientras que la hipertrofia del tejido graso debido al efecto lipognico de la insulina a altas concentraciones en el sitio de inyeccin. Ambos pueden llegar a generar un aumento o disminucin de los efectos de la insulina. Para evitar estos problemas se recomienda la rotacin de los sitios de inyeccin de la insulina (en ambos brazos, zona deltoidea, en ambos muslos y en abdomen).

Hipoglucemiantes. Antidiabticos
Se describir a continuacin la clasificacin de los agentes hipoglucemiantes/ antidiabticos y sus caractersticas principales.

Clasificacin:
Sulfonilureas
Primera generacin: Acetohexamida Clorpropamida Tolazamida Tolbutamida Segunda generacin: Gliburide o glibenclamida Glipizida Glimepirida

Meglitinidas
Repaglinida Nateglinida

Biguanidas
Metformina

Tiazolidinedionas
Pioglitazona Rosiglitazona

Inhibidores de alfa glucosidasa

Ascarbosa Miglitol.

Sulfonilureas
Las sulfonilureas (SU) se descubrieron accidentalmente a mediados del siglo pasado. Janbon y col. (1942) encontraron que algunas sulfonamidas producan hipoglucemia en animales de experimentacin. A principios de 1950 se realizaron extensos estudios clnicos acerca de tolbutamida, primera sulfonilurea de extensa utilidad clnica, hoy en desuso debido a promover elevada mortalidad cardiovascular. Las SU se dividen en dos grupos o generaciones: 1 Generacin: se caracterizan por tener alta unin a protenas plasmticas (albmina) lo cual aumenta el riesgo de interacciones medicamentosas, especialmente con alcohol, acetazolamida, rifampicina, propranolol, salicilatos, fenotiazidas, inhibidores de la
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monoaminooxidasa, algunos antiinflamatorios no esteroideos, anticoagulantes orales, anticonceptivos orales, etc. 2 Generacin: stos son ms potentes que los del primer grupo y su interaccion con otras drogas es menor.

Mecanismo de accin
Las SU aumentan los niveles de insulina circulante por estimular la secrecin por las clulas b del pncreas a travs de su unin a canales de potasio dependientes de ATP disminuyendo as la conductancia a este ion. Esto genera la despolarizacin de la membrana celular e induce consecuentemente la apertura de canales de Ca++ voltaje dependientes. El ingreso al citoplasma del Ca++ extracelular estimula la secrecin de Insulina almacenada en los grnulos (Figura 7). Secundariamente, reducen la depuracin de insulina por el hgado y disminuyen la resistencia perifrica a la misma.

a b +
AMPc
INSULINA

canales SULFONILUREAS de potasio cierra

ATP CELULA b

glucosa

GLUCOSA

Figura 7: Mecanismo de accin de las sulfonilureas.

Farmacocintica
Las principales caractersticas farmacocinticas se presentan en la tabla 2.
BD ORAL CLORPRO PAMIDA GLIBENCLA MIDA GLIPIZIDA > 90% 90% 95% UNION A VIDA MEDIA METABO- ELIMINAA PROTEINAS LISMO CION 96% 33 h HEPATICO RENAL 99% 98.4% 99% 5h 3h 9h
DIGES. (75%)

DURACION DE EFECTO 20-60 h

HAPATICO RENAL (25%) 10-24 h HEPATICO RENAL HEPATICO RENAL 6-12 h 16-24 h

GLIMEPIRIDA 90%

Tabla 2: Farmacocintica de las principales sulfonilureas.

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Efectos adversos
El efecto adverso ms comn en la terapia con SU es la hipoglucemia. Su incidencia depende del agente usado y es mayor para los de vida media ms prolongada (ej.: clorpropamida); en su forma ms grave puede llegar al coma e inclusive muerte. Otras reacciones adversas son: Nuseas y vmitos Ictericia colesttica Agranulocitosis Anemia aplsica y hemoltica Reacciones de hipersensibilidad generalizada y dermatolgicas Efecto disulfirmico (reaccin adversa inducida por la ingesta concomitante de alcohol) Hiponatremia (por potenciar los efectos de la ADH sobre los conductos colectores renales) Estos dos ltimos son especficos de la clorpropamida.

Contraindicaciones:
diabetes insulina dependiente embarazo lactancia insuficiencia renal insuficiencia heptica cetoacidosis diabtica hipersensibilidad documentada

Meglitinidas
Comprende un grupo de agentes secretagogos de insulina, que no pertenecen al grupo de las sulfonilureas. En la actualidad, las ms importantes son el repaglinida y el nateglinida.

Repaglinida
Es el primer agente de este grupo que apareci en el mercado farmacutico en EE.UU. Deriva del cido benzoico y est indicado en monoterapia o combinado con metformina.

Mecanismo de accin
Estimula la liberacin de insulina de las clulas b pancreticas, a travs del cierre de los canales de K+ ATP dependientes. Este efecto se ejerce a travs de la unin a un receptor diferente al que se unen las sulfonilureas. Tambin, se ha postulado un efecto extrapancretico que promovera un aumento de la sensibilidad a insulina. En los ensayos clnicos realizados, se han observado similares efectos en los niveles de hemoglobina glicosilada A 1C (HbA1C ) y en glucosa plasmtica en ayunas cuando se compar repaglinida con la gliburide, (0.5-2% y 65 75 mg/dl respectivamente). Las ventajas observadas en esta clase de agentes son: un menor descenso de glucosa postprandial y menor riesgo de hipoglucemia.

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Farmacocintica
Se absorbe rpidamente (en 1 hora), no se afecta con los alimentos y se metaboliza en hgado. Su vida media es de 1 hora. La duracin de accin es de 4- 6 horas. Se une a las protenas plasmticas en un 98%. La excrecin es biliar y renal correspondiendo a esta ltima solamente un 6%. Debido a su corto comienzo de accin, los pacientes deben ser instruidos a recibir la dosis antes de la comida ( en los 30 minutos previos). Si se omite una, se les debe instruir a que no reciba esa dosis, as como, si agrega una comida, conocer que debe agregar una dosis. La dosis es de 4 mg antes de cada comida ( mximo de 16 mg/da). No se han reportado interacciones con drogas, pero se supone que los inhibidores de CYP3A4 y los inductores de CYP3A4 pueden aumentar o disminuir los efectos de la droga, respectivamente.

Efectos adversos
El efecto adverso ms importante es la hipoglucemia. En los ensayos clnicos realizados se observ hipoglucemia leve a moderada en aproximadamente 16% de los pacientes que recibieron repaglinide, 20% en los que recibieron gliburide y 19% en los que recibieron glipizide ( las caractersticas farmacocinticas de esta droga podran disminuir la frecuencia, severidad y duracin de la hipoglucemia). Hasta la fecha, no ha habido reportes de sobredosis ni toxicidad. Se sugiere usar con precaucin en pacientes con insuficiencia heptica.

Nateglinida
Derivado de d-fenilalanina. Disminuye la elevacin de la glucosa postprandial observada en los pacientes con Diabetes Tipo 2. El mecanismo de accin es similar al de repaglinida. Debido a su corto comienzo de accin, se sugiere que sea administrado 1- 10 minutos antes de la comida a una dosis de 120 mg. Se metaboliza en hgado, por lo que se debe usar con precaucin en pacientes con insuficiencia heptica. El 16% de la dosis administrada es excretada por rin. Los ensayos clnicos realizados sugieren que los episodios de hipoglucemia son menos frecuentes comparados con los inducidos por otros secretagogos de insulina.

Biguanidas
Histricamente, tres biguanidas han sido usadas para el tratamiento de la diabetes Tipo 2, que son metformina, fenformina y buformina; dentro de elllas, la fenformina fue retirada del mercado estadounidense y europeo en 1976 por su asociacin con acidosis lctica y actualmente se usa la metformina solamente. La metformina est indicada como monoterapia o en combinacin con una sulfonilurea.

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Mecanismo de accin
Acta en el hgado, disminuyendo la produccin de glucosa al disminuir la neoglucognesis, glucogenolisis o ambas y en intestino disminuyendo la absorcin de glucosa. A nivel muscular acta aumentando la entrada de glucosa a las clulas. Se ha observado reduccin de los niveles de HBA1C aproximadamente de 1.5 a 2% y reduccin de los niveles de glucosa en ayunas de 50-70 mg/dl. Tambin, se ha observado reduccin de los niveles de triglicridos en plasma y de las lipoprotenas de baja densidad (LDL). Disminuye los niveles de glucosa en sangre en pacientes diabticos, pero no en no diabticos, por lo que se considera un agente antihiperglucmico y no un agente hipoglucemiante como es el caso de las sulfonilureas.

Farmacocintica
El metabolismo heptico es casi insignificante y el 90-100% se excreta por rin. La vida media es de 1-5 horas.

Efectos adversos
Se han reportado trastornos gastrointestinales como diarrea, dolor abdominal, nuseas, vmitos, alteraciones del gusto; hipoglucemia cuando se asocia con abuso de alcohol; malabsorcin de Vit B12 y folato en tratamientos prolongados aunque es raro que se presente con anemia; hemlisis con ictericia. El escalonamiento lento de las dosis y su administracin con los alimentos, disminuyen estos efectos adversos. El principal riesgo de las biguanidas es que produzcan acidosis lctica que puede llegar a amenazar la vida. A diferencia de lo que se observ con la fenformina que fue retirada del mercado norteamericano en los aos 70, este evento es poco frecuente con el uso de metformina en ausencia de enfermedades concomitantes como insuficiencia renal. La frecuencia de acidosis lctica reportada es de aproximadamente 3 /100.000 pacientes- ao. Los signos y sntomas son inespecficos, y se incluyen nuseas, vmitos, diarrea, somnolencia, dolor epigstrico, anorexia, taquipnea, letargo. La patognesis de la acidosis lctica asociada a metformina an no se conoce en forma completa. Parece que sucede en algunas situaciones como insuficiencia renal, disfuncin heptica, enfermedad cardiovascular o alcoholismo. Interacciones medicamentosas: - Cimetidina: Disminucin del clearance renal. - AINES: Disminucin del filtrado glomerular.

Contraindicaciones
Insuficiencia renal. Insuficiencia cardaca o pulmonar. Historia previa de acidosis lctica. Infeccin que puede causar deterioro de la perfusin tisular. Enfermedad heptica ( incluyendo enfermedad heptica relacionada con el alcohol). Abuso de alcohol. Uso de agentes de contraste intravenosos.
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Tiazolidinedionas (agonistas PPRg)

Comprende a un grupo de medicamentos que actan sobre los receptores PPRg: Troglitazona (que fue el primer agente usado y se retir del mercado en marzo de 2000 por presentar toxicidad heptica grave); Rosiglitazona y Pioglitazona (Figura 8). Estos agentes difieren en su afinidad por el receptor de la siguiente manera: Rosiglitazona > Pioglitazona > Troglitazona, que le confiere la diferencia en la potencia de cada una. En pacientes con Diabetes Tipo 2, la rosiglitazona y pioglitazona disminuyen los niveles de Hb A1C en un porcentaje que oscila entre 1- 1,5%. Se puede administrar como monoterapia o combinado con insulina u otros hipoglucemiantes orales. Este grupo de medicamentos tiende a disminuir los triglicridos (10-20%) y a aumentar las fracciones HDL (19%) y LDL (12%) del colesterol, proporcionando de esta manera molculas de menor poder aterognico.

Figura 8:

Estructura qumica de tiazolidinedionas

O CH3 NH N N O S O

Rosiglitazona
O CH3 H3C O O CH3 HO CH3 O Et NH N O S O NH S O

Troglitazona

Pioglitazona
Saltiel AR. Diabetes 1996; 45: 1661-1669.

Mecanismo de accin
Los agonistas PPRg, al unirse a receptores nucleares, activan la respuesta de la insulina sobre el metabolismo de la glucosa y lpidos: aumentan la expresin (sntesis y translocacin) de transportadores de glucosa (Glut 4) incrementando su actividad. De esta manera, se reestablece la entrada de glucosa a la clula, se facilita el aprovechamiento intracelular de la glucosa y disminuyen los niveles de glucosa en plasma. Ejercen su principal efecto disminuyendo la resistencia a la insulina
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(blanco de la Diabetes Tipo 2) en los tejidos perifricos; pero tambin se ha reportado un efecto en la disminucin en la produccin de la glucosa por el hgado y la activacin de genes que regulan el metabolismo de los cidos grasos libres en los tejidos perifricos.

Farmacocintica
La rosiglitazona y pioglitazona presentan una rpida absorcin por va oral ( 2 horas), se unen a las protenas plasmticas en un alto porcentaje (99%), el metabolismo es heptico y sus metabolitos se excretan por orina y heces. Son metabolizadas por enzimas hepticas del citocromo P 450, as la rosiglitazona es metabolizada por el CYP2C8 y la pioglitazona por el CYP3A4 y CYP2C8. Se pueden administrar una vez al da y el efecto teraputico mximo se observa entre 612 semanas.

Efectos adversos
Se han reportado los siguientes efectos adversos: anemia, aumento de peso, edema leve a moderado. En algunos estudios controlados, donde se evalu la eficacia de rosiglitazona, se observ que la incidencia y tipo de eventos adversos fueron generalmente similares al placebo.

Contraindicaciones
- Enfermedad heptica activa o elevacin de transaminasas hepticas (TGO,TGP). Se
sugiere, durante su administracin, realizar controles seriados de enzimas hepticas. Insuficiencia cardaca grado 3 4 de la clasificacin funcional propuesta por la Asociacin de Cardiologa de New York.

Inhibidores de la a- glucosidasa
Se conocen tres inhibidores de la a glucosidasa: Acarbose, Miglitol y Voglibose. Acarbose es la ms difundida en el tratamiento de la Diabetes Tipo II. Se usa como monoterapia y en combinacin con sulfonilureas o insulina.

Mecanismo de accin
Acta inhibiendo las enzimas del borde en cepillo del enterocito, stas hidrolizan los hidratos de carbono complejos a disacridos y monosacridos. Al inhibir este clivaje el acarbose produce un retraso en la absorcin de los carbohidratos, no modificando el rea bajo la curva de los mismos. As, este frmaco disminuye la glucemia postprandial siempre y cuando la dieta tenga por lo menos un 50% de hidratos de carbonos complejos.

Farmacocintica
Presenta escasa absorcin, el metabolismo es intestinal. La vida media es de 2 horas. Se excreta por rin.

Efectos adversos
Los efectos adversos principales se producen a nivel gastrointestinal e incluyen: dolor abdominal, meteorismo, flatulencias y diarrea. Los mismos pueden disminuir en 1-2
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meses, son dosis dependiente por lo que si se comienza su administracin a bajas dosis y se aumenta en forma gradual se disminuir la frecuencia de los mismos. Adems, puede presentar elevacin asintomtico de las enzimas hepticas pero este efecto desaparece al discontinuar su administracin. El acarbose est contraindicado cuando hay hipersensibilidad, en casos de enfermedad inflamatoria intestinal, cirrosis, sndrome de malabsorcin. En la tabla siguiente, ( Tabla 3), se enumera la eficacia clnica de los distintos grupos de hipoglucemiantes orales, en la reduccin de hemoglobina glicosilada A 1C (HbA 1C ) y en la reduccin de glucemia plasmtica en ayunas (GPA).

Tabla 3. Eficacia clnica de los hipoglucemiantes orales

Agente hipoglucemiante Sulfonilureas Meglitinidas Biguanidas Tiazolidinedionas Inhibidores de a glucosidasa

Reduccin de HbA 1C (%) 0,8 a 2,0 0,5 a 2,0 1,5 a 2,0 0,5 a 1,5 0,7 a 1,0

Reduccin de GPA (mg/dl) 60 a 70 65 a 75 50 a 70 25 a 50 35 a 40

HbA 1C:Hemoglobina glicosilada A 1C GPA: Glucemia plasmtica en ayunas.

Bibliografa consultada Davis Stephen N and Granner Daryl K. Insulin, oral hypoglycemic agents, and the pharmacology of the endocrine pancreas. In The pharmacological basis of therapeutics. Goodman & Gilmans. 2001. Tenth edition. Luna Beatriz, Feinglos Mark N. Oral Agents in the Management of Type 2 Diabetes Mellitus. American Family Physician. May 2001; Vol. 63.Num 9. Harrigan Richard A.,Nathan Michelle S.,Beattie Philip. Oral agents for the treatment of type 2 diabetes mellitus: Pharmacology, toxicity, and treatment. Annals of Emergency Medicine. July 2001; Vol 38. Num 1. Alberti K. George. Treating type 2 diabetes- todays targets, tomorrows goals. Diabetes, Obesity and Metabolism, 3(Suppl.1), 2001, S3-S10. Alfaro J, Simal A, Botella F. Tratamiento de la diabetes mellitus. Inf Ter Sist Nac Salud 2000; 24:33-43 .
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