SEMINARIO 12

INMUNOLOGA

Ins Prez Merino y Sara Pozo Ugidos

CMO ACTA EL SISTEMA INMUNE FRENTE A LOS PARSITOS HELMNTICOS INTESTINALES?

Introduccin: En la terminologa de enfermedades infecciosas, la infestacin parasitaria se refiere a la invasin y multiplicacin de parsitos de animales, como los protozoos, los helmintos y los ectoparsitos en los tejidos. Tales parsitos son responsables actualmente de una mayor mortalidad que cualquier otra clase de microorganismo infeccioso, sobre todo en los pases en desarrollo. Se calcula que aproximadamente el 30% de la poblacin mundial sufre infestaciones por parsitos. La magnitud de este problema de salud pblica es la principal razn del gran inters en la inmunidad frente a los parsitos y del desarrollo de la inmunoparasitologa como una rama de la Inmunologa. (Tranparencia 1) Los protozoos y los helmintos parsitos, son de un tamao mucho mayor que las bacterias y virus, muchos son visibles a simple vista, y poseen mayor variedad y cantidad de antgenos. Algunos son capaces incluso de modificar sus antgenos por mutacin, lo que permite escapar temporalmente de la respuesta inmune. La gravedad de las infecciones depende del nmero de parsitos que estn infectando, pero en nios, incluso cantidades pequeas pueden provocar anomalas en el crecimiento y en el desarrollo mental. Tambin causan anemia y desnutricin. Las infecciones parasitarias desencadenan una serie de mecanismos de defensa inmunitaria caracterstica, mediada por anticuerpos y por otras clulas. La eficacia de cada uno de estos tipos de respuesta depende del parsito implicado y de la fase de la infeccin. Por ejemplo, las tenias y ucinarias adultas viven en el intestino, los esquistosomas adultos viven en los vasos sanguneos, y algunas filarias en vasos linfticos. Muchos helmintos presentan ciclos vitales complicados, a lo largo de los cuales, migran a travs de distintos organismos del husped, desarrollndose cada una de las formas del parsito en tejidos distintos hasta que llegan al lugar donde maduran definitivamente y quedan alojados el resto de sus vidas. (Transparencia 2) Una de las caractersticas de las infecciones parasitarias es que pueden hacerse crnicas, al parsito no le interesa que su husped muera, al menos hasta que no haya asegurado su transferencia a otro individuo. El tipo de respuesta inmunitaria se va modificando a lo largo del tiempo en el curso de una infeccin crnica, y depende de la presencia de antgenos circulantes, de la persistencia de la estimulacin antignica y de la formacin de inmunocomplejos. Las respuestas inmunitarias frente a las infecciones por helmintos se caracterizan por la elevacin de las concentraciones de Ig E y por la eosinofilia, y dependen de la citocinas secretadas por las clulas TH2. Se sabe que la elevacin de IgE srica se debe a la IL-4 porque se bloquea mediante la administracin de Ac neutralizantes especficos frente a la IL-4, y la eosinofilia se debe a la IL5, porque se inhibe con Ac anti IL-5.

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Qu Inmunoglobulinas se producen en respuesta a los parsitos intestinales? Los parsitos inducen la expresin especfica e inespecfica de Ac

En el curso de muchas infecciones parasitarias se produce una hipergammaglobulinemia inespecfica, debida probablemente a sustancias liberadas por los parsitos que actan como mitgenos de las clulas B. La importancia de las respuestas dependientes e independientes de Anticuerpos es diferente segn el tipo de infeccin: Los anticuerpos pueden actuar directamente sobre los parsitos, ya sea por s solos o mediante la activacin del complemento. Los anticuerpos pueden neutralizar directamente a un parsito, impidiendo su unin a las clulas no infectadas del husped. Los anticuerpos pueden estimular la fagocitosis por parte de los macrfagos. La fagocitosis es an ms intensa en presencia del complemento. Estos efectos estn mediados por los receptores de Fc y de C3 de los macrfagos, cuyo nmero puede aumentar como consecuencia de la activacin de estas clulas. Los anticuerpos tambin intervienen en respuestas de citotoxicidad mediada por clulas y dependiente de Ac. Las clulas citotxicas como los macrfagos, los neutrfilos y los eosinfilos se adhieren a los helmintos recubiertos previamente de Ac mediante sus receptores de Fc y de C3, y llevan a cabo un proceso de exocitosis sobre la superficie del parsito. Existe una relacin inversa entre la concentracin de IgE especfica en sangre y la probabilidad de reinfeccin. Parece que IgG4 bloquea los efectos de las IgE; la reinfeccin es ms probable en nios, en los que las concentraciones de IgG4 son ms elevadas. Para que se desarrolle inmunidad es necesaria una conmutacin entre IgG4 e IgE, que se produce al ir avanzando la edad. En muchas infecciones no es fcil distinguir las respuestas de tipo humoral (Ac y complemento) y las de tipo celular, ya que ambas actan de forma coordinada frente al parsito. - Cambio de isotipo a IgE Las clulas TH2 pueden cambiar el isotipo de Ag, de IgM a IgE. La produccin de IgE requiere citocinas, que son liberadas por las clulas TH2, en particular la IL-4. Las TH2 aparecen cuando las clulas T CD4 nave (vrgenes, que no han interaccionado previamente con Ag) se encuentran con el Ag por 1 vez en presencia de IL-4. La importancia de IL-4 para dirigir la produccin de Ig E se aprecia en ratones, que carecen de un gen de IL-4 funcional: la principal anormalidad en dichos animales parece ser una reduccin de la sntesis de IgE. En el ratn, se ha demostrado que la produccin temprana de IL-4 es resultado de la activacin de una pequea subpoblacin de clulas T CD4, las NK 1.1+, que interactan con las cl presentadoras de Ag que portan una molcula similar al MHC de clase I no clsica, CD1. Las clulas T nave experimentan inmunizacin 1 en su primer encuentro con el Ag, y son inducidas a diferenciarse a clulas TH2, en presencia del temprano aumento de IL-4 (todava no se sabe si las mismas vas operan en seres humanos) El patrn de produccin de citocinas puede ser diferente en huspedes infectados y en vacunados, por ejemplo en los ratones infectados con S. mansoni predominan las clulas TH2

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Ins Prez Merino y Sara Pozo Ugidos productoras de IL-5. Por el contrario, en los ratones que han sido inmunizados las concentraciones de IgE y el nmero de eosinfilos son bajos, y predominan las clulas TH1.

En algunas infecciones inmunitarias el S.I. no es capaz de erradicar completamente el parsito y el organismo del husped trata de reducir los efectos nocivos al mnimo tabicando al parsito mediante una cpsula de clulas inflamatorias. Esta reaccin, dependiente de clulas TH1, es una respuesta celular crnica, y est mediada por citocinas liberadas a nivel local, especialmente TNF- e IFN- . Los macrfagos se activan y se acumulan y liberan factores fibrogenticos que estimulan la formacin de tejido granulomatoso y conducen finalmente a una fibrosis. Qu papel tienen mastocitos y eosinfilos y qu liberan estas clulas, que induce la muerte y/o expulsin de los parsitos? Los mastocitos son clulas grandes con grnulos citoplasmticos distintivos que contienen una mezcla de mediadores qumicos, incluida histamina, que actan rpidamente para dilatar y permeabilizar mejor los vasos locales. El papel de los mastocitos en la eliminacin de parsitos viene sugerido por la mastocitosis intestinal, que acompaa a las infecciones por helmintos. Los ratones mutantes con deficiencia de mastocitos, muestran una eliminacin disminuida de los nematodos intestinales, ya que carecen de IL-3 adems de mastocitos funcionales y no pueden producir basfilos en respuesta a infecciones por gusanos. Los mastocitos se activan por Ac unido a receptores Fc especficos de IgE (FCRI) y de IgG (FCR3), liberando sus grnulos y secretando mediadores lipdicos (prostaglandinas y leucotrienos) y citocinas. La mayora de los receptores Fc solo se unen de forma estable a la regin Fc de los Ac cuando estos estn unidos a Ag. Sin embargo, FCRI une Ac IgE monomricos con muy alta afinidad. Por tanto, incluso en los bajos niveles de IgE total circulante que se encuentran en individuos normales, una porcin sustancial est unida al FCRI de los mastocitos y de los basfilos. Los eosinfilos son granulocitos que pueden expresar FCRI pero solo cuando son activados y reclutados al foco de inflamacin. La activacin de los mastocitos se produce cuando la IgE unida se entrecruza con un Ag multivalente. Esta seal activa al mastocito a liberar el contenido de sus grnulos, en cuyo interior tienen mediadores sintetizados previamente y a secretar citocinas entre las que se encuentran IL-3, IL-4, GM-CSF y TNF- , as como una proteasa. Estas citocinas provocan modificaciones de la permeabilidad intestinal y la descamacin del epitelio, lo que tambin es til para expulsar a los parsitos. En infecciones intestinales las clulas caliciformes recubren con moco a los helmintos, justo antes de su expulsin. Se sabe que esta respuesta es especfica, porque solo se produce en animales inmunizados. La modificacin de la permeabilidad de la mucosa inducida por los mediadores liberados por los mastocitos, permite que el complemento y los Ac sean secretados a la luz intestinal. Tb es posible que estos mediadores ejerzan algn efecto sobre la musculatura lisa intestinal, contrayndola, de manera que facilite la expulsin del parsito mediante movimientos peristlticos.

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Ins Prez Merino y Sara Pozo Ugidos Los eosinfilos estn tpicamente asociados a las infecciones por helmintos, se cree que evolucionaron como sistema de defensa especfico frente a las fases tisulares de aquellos parsitos cuyo excesivo tamao impide que puedan ser fagocitados. Y parece ser que las reacciones de los mastocitos dependientes de la IgE han evolucionado para atraer a los eosinfilos hacia el parsito y estimular sus propiedades antiparasitarias. La importancia de estas clulas efectoras queda demostrada mediante experimentos con ratones. En ausencia de eosinfilos, los ratones son incapaces de eliminar los helmintos, por lo que los enquistan para reducir al mnimo sus efectos nocivos. Sin embargo, no siempre los eosinfilos ayudan al husped en su lucha contra la infeccin, impidiendo la migracin de los parsitos a travs de los tejidos, sino que como se ha demostrado en recientes estudios, algunos ratones sin eosinfilos (tratados con antisuero frente a los eosinfilos) presentan una respuesta inmune normal. Los eosinfilos no poseen propiedades fagocticas tan acusadas como los neutrfilos. Las perturbaciones de la superficie de su membrana inducen su desgranulacin, y su actividad se ve estimulada por citocinas como TNF- y GM-CSF. Sin embargo la mayora de sus efectos se encuentran bajo el control de mecanismos especficos de Ag. As, su unin in vitro a larvas de helmintos recubiertas con IgE o IgG estimula la liberacin del contenido de sus grnulos sobre la superficie de los parsitos. - Los eosinfilos y los mastocitos actan coordinadamente In vitro se ha observado que la destruccin de larvas de helmintos por parte de los eosinfilos, se ve potenciada por los productos de los mastocitos. Los Antgenos provocan la desgranulacin de los mastocitos dependiente de IgE a nivel local, as como la liberacin de mediadores. Estos atraen selectivamente a los eosinfilos a la zona de infeccin y potencian su actividad. Ms tarde, ciertos productos de los eosinfilos bloquean la actividad de los mastocitos. (Se ha demostrado que estos mecanismos efectores se pueden producir in vivo en los monos, en los que la destruccin de los esquistosomas est relacionada con la acumulacin de eosinfilos).

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Microfotografa de la superficie mucosa del colon. Se observa infestacin por parsitos del gnero Trichuris

Pelota de Ascaris lumbricoides extrada del colon de un adulto. A pesar de su aspecto, producen una enfermedad muy leve en la mayora de las personas infestadas.

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