Sunteți pe pagina 1din 27

MEDICAMENTE CHIMIOTERAPICE

Chimioterapia este definit ca modalitate de tratament a bolii canceroase, a bolilor infecioase i parazitare prin medicamente chimioterapice i antibiotice. n mod convenional i tradiional se consider chimioterapice, medicamentele obinute prin sintez chimic iar antibiotice, medicamentele de origine natural, produse metabolice ale unor microorganisme, mai rar ale unor organisme superioare. Delimitarea dintre cele 3 clase nu este rigid i nu pare justificat la ora actual. Unele antibiotice se obin prin sintez chimic. Aa este cloramfenicolul considerat n continuare antibiotic, la fel ca i omologii si, nentalnii n natur, tiamfenicolul i azidamfenicolul. Tot antibiotice sunt considerate i medicamentele produse prin semisintez, plecnd de la compui naturali. De fapt, cu posibilitile actuale ale chimiei se pot obine prin sintez majoritatea antibioticelor; opiunea producerii este o problem de rentabilitate. n cazuri mai rare se observ i fenomenul invers. Tetraciclina, produs iniial prin semisintez a fost izolat ulterior din mediile de cultur ale actinomicetelor. De asemenea, 5- azacitidina, sintetizat n 1943, a fost redescoperit n 1966, ca produs al speciei Streptoverticillium ladakamus. De la utilizarea empiric a unor mucegaiuri i droguri vegetale n antichitate i pn la antibioticele i chimioterapicele moderne exist numeroase momente importante n istoria chimioterapiei. Astfel poate fi menionat introducerea scoarei de China n Europa (1632) i izolarea chininei (1820). n 1892 sunt remarcate proprietile antiinfecioase ale chinofonului, utilizat ulerior tratamentului dizenteriei amebiene. nceputurile chimioterapiei moderne sunt marcate de cercetrile sistematice ale lui P. Ehlich, soldate, printre altele, cu introducerea salvarsanului i neosalvarsanului n terapia sifilisului. Remarcabile sunt descoperirea activitii antibacteriene a unor colorani azoici (prontosil rou) de ctre Domagk (1932) , introducerea lor n terapie i precizarea rolului prii sulfonamidice n aciunea lor (Trefouel si col. 1935). La nceputul anilor 40 este descoperit efectul anticanceros al azotiperitei. Relativ la antibiotice, n 1877, Pasteur i Joubert arat antagonismul dintre 2 specii microbiene n acelai mediu, iar V.Babe n 1885 prevede, primul utilizarea terapeutic a acestui fenomen. n 1889 Vuillemin creaz termenul de antibioz. n anii urmtori au fost evideniate substane produse de microorganisme cu aciune antibacterian, de ctre Gosio (1896). Alexander Fleming realizeaz n 1929 , epocala descoperire a penicilinei, izolat ulterior de Florey i Chain. Cu explicabile rezerve fa de medicamentele anticanceroase, chimioterapia poate fi considerat ca tratament etiologic . La baza eficacitii terapeutice a medicamentelor chimioterapice i a antibioticelor, se afl selectivitatea aciunii lor, selectivitate care implic 2 aspecte. n primul rnd este vorba de aciunea difereniat (glontele magic) pe agenii patogeni (parazitotropism pronunat) i pe organismul gazd (organotropism redus sau nul). Din pcate majoritatea acestor medicamente au i efecte adverse pe macroorganism. Foarte rar produc efecte benefice: antiinflamator sau de stimulare a capacitii de aprare. n acest context trebuie menionat faptul c terapia magna sterilisans prin chimioterapie nu este realizabil fr participarea mjloacelor proprii de aprare ale organismului. Al doilea aspect al noiunii de selectivitate, mai restrns, se refer la efectul specific al chimioterapicelor pe anumite clase de ageni patogeni. Fr a cunoate agentul etiologic al bolii canceroase, la ora actual inta medicamentelor antineoplazice, este celula canceroas, cu modificri minime, iniial, fa de celulele normale. Elementele biologice, strine organismului, care pot fi considerate ageni patogeni sunt: prionii, particulele subvirale (viroizi), virusurile, procariotele (bacterii), eucariotele (fungi, protozoare, metazoare). Pe lng medicamentele cu aciune nespecific pe mai multe, sau pe toate clasele de ageni patogeni; acestea sunt antisepticele i dezinfectantele. Unele nu se aplic la om ci se utilizeaz ca i chimioterapice ambientale, utile n lupta mpotriva unor vectori ai bolilor transmisibile i a unor dunatori n agricultur. Aceste substane au importan toxicologic. n funcie de natura medicamentului, de doza i de agentul patogen, exist diferene de ordin cantitativ n activitatea chimioterapicelor i antibioticelor. Unele dintre ele au efect redus oprind multiplicarea agenilor patogeni (bacteriostatice, fungistatice) sau afectnd motilitatea (vermifuge);
1

altele au efecte intense, nocive, producnd moartea acestora (bactericide, fungicide, vermicide, moluscicide). Toate clasele de ageni patogeni precum i celulele canceroase pot prezenta rezisten primar sau dobndit la aciunea chimioterapicelor si antibioticelor. Sub impactul chimioterapiei s-au produs schimbri semnificative n patologia infecioas i parazitar, nglobate n noiunea de patomorfoz. Medicamentele chimioterapice i antibioticele vor fi prezentate dup specificitatea lor de aciune pe agenii patogeni, n ordinea expus: cele cu aciune specific (anticanceroase, antivirusale, antibacteriene, antifungice, antiprotozoarice, antihelmintice, insecticide, scabicide), urmate de cele cu aciune neselectiv (antiseptice si dezinfectante) i apoi de chimioterapicele ambientale (moluscicide, insecticide, rodenticide, erbicide). Insecticidele se utilizeaz mai ales, ca i chimioterapice ambientale (pentru distrugerea unor vectori). Majoritatea antibioticelor au aciune antibacterian.

MEDICAMENTE ANTIBACTERIENE
A. ASPECTE GENERALE
I.

PARTICULARITILE STRUCTURALE, METABOLICE I GENETICE ALE BACTERIILORBAZA ACIUNII SELECTIVE A CHIMIOTERAPICELOR I ANTIBIOTICELOR.

Bacteriile, mpreun cu algele albastre-verzi (cianobacterii), aparin regnului procariotelor, avnd numeroase caracteristici care le deosebesc de eucariote. Procariotele sunt organisme unicelulare cu un volum celular redus, n medie de 1000 de ori fa de celulele eucariotelor. Raportul suprafa celular/ volum, mult mai mare dect la eucariote, faciliteaz schimbul de metabolii cu mediul. Posednd un metabolism deosebit de activ, cresc repede i se dezvolt i n condiiile unei fluctuaii drastice a resurselor nutritive. Organizarea celular este mai simpl dect la eucariote, cu excepia nveliului celular. Acesta este alctuit din membrana citoplasmatic i de peretele celular. Bacteriile gram-negative au i o membran extern. n unele condiii, bacteriile i dezvolt capsul. Membrana celular conine fosfolipide i proteine, dar nu are steroli. Este lipsit de capacitatea de fagocitoz i pinocitoz. Peretele celular este constituit dintr-un strat rigid de glicopeptide. Citoplasma nu conine organite celulare, nici citoschelet i nu poate asigura nutriia endocelular. Ribozomii procariotelor difer de cei ai eucariotelor prin compoziia chimic, caracteristicile ARN, coeficientul de sedimentare i subunitile componente. Polizomii se pot ataa de membrana celular, favoriznd n acest fel trecerea proteinelor sintetizate prin membran. Procariotele conin n nucleu ambele tipuri de acizi nucleici: ADN i ARN. Nucleul procariotelor este ataat de membrana celular prin mezozom. Este de fapt un nucleoid lipsit de membrana nuclear, nucleol i histone. Nucleoidul conine o singur molecul de ADN structurat ca i cromozom, cu capacitate de autoreplicare (replicon). Spre deosebire de eucariote, genomul procariotelor este continuu, fr introni. Pe lng cromozomi n celula procariot mai exist dou tipuri de repliconi: bacteriofagii i plasmidele. Ambele tipuri au comportament epizomal, adic se pot replica att autonom ct i integrat n cromozomul bacterian. Bacteriofagii, virusuri microbiene, prin replicare autonom, vegetativ, determin liza celular. Fagii temperai se pot integra n cromozomul bacterian, cu genele vegetative reprimate, celula parcurgnd un ciclu lizogenic. Genomul fagic (profag) este transmis descendenilor. Plasmidele sunt molecule de ADN celular, coninnd pn la 100 gene. ntr-o singur celul bacterian pot coexista mai multe tipuri de plasmide (20-30), iar plasmidele mici, neconjugante pot exista n numeroase copii, rezultate al replicrii autonome.

Materialul genetic cromozomial constituie genomul individual, transmis vertical, care asigur stabilitatea speciei. Mutaiile cromozomiale de tip punctiform sunt evenimente rare atunci cnd apar spontan. ntre genomul cromozomial i cel extracromozomial are loc transferul att intracelular ct i intercelular, de material genetic, prin recombinare. Transferul AND se realizeaz prin 3 mecanisme: 1.Transformarea. Este mai frecvent la germenii gram-pozitivi i are loc n cadrul aceleiai specii. ADN-ul liber,extracelular, rezultat prin liza bacteriilor, este integrat prin recombinare omoloag. 2.Transducia. Se realizeaz prin fagi temperai. Recombinarea este parial omoloag, situs specific. Poate fi localizat sau generalizat. Pe lng genele cromozomiale, pot fi transduse i gene ale plasmidelor neconjugante, aflate pe cromozomi. Transducia are loc la bacterii gram-pozitive (preponderent) i gram negative i este specific de specie. 3.Conjugarea. Se observ mult mai frecvent la bacterii gram-negative, dar a fost descris i la streptococi. Transferul materialului genetic al plasmidelor conjugate se face prin puni citoplasmatice ntre perechile bacteriene eficiente. Transferul genetic este determinat de factorul de fertilitate F, care poate cupla factorii R de rezisten microbian, precum i unele gene cromozomiale integrate pe plasmide. Prin conjugare se transfer material genetic i ntre specii diferite. Genomul plasmidic se poate replica n celula receptoare autonom sau integrat n cromozomi, omolog sau prin transpoziie. Genomul plasmidic poate fi considerat genom colectiv, cu transmitere orizontal n populaiile bacteriene. Exprimarea fenotipic a acestui material confer activiti metabolice adiionale cu avantaje imediate n adaptarea la condiiile de mediu adverse (nutriie modificat, prezen de antibiotice). Odat cu dispariia acestor condiii, prezena genelor plasmidice poate fi dezavantajoas pentru populaia bacterian. Autonom sau integrate n cromozomi, plasmidele receptate prin conjugare nu sunt replicate n mod constant. Frecvent, dup un numr de generaii, genomul plasmidic poate fi pierdut dac condiiile determinante ale transferului au disprut. Tranpozonii sunt secvene de nucleotide capabile de codificare, care se pot integra n molecula de ADN prin transpoziie, recombinare nelegitim ntre secvene neomoloage. Numeroi transpozoni conin gene de rezisten microbian. Pe lng caracterele comune tuturor procariotelor, ntre diversele familii de bacteri exist i deosebiri. Astfel, micoplasmele sunt lipsite de perete microbian. Pot ncorpora n membran steroli din mediu. Actinomicetele sunt forme miceliale. Micobacteriile, nocardiile, corinebacteriile au un coninut bogat n lipide i au ca i component specific acidul micolic. Micobacteriile, germeni acido rezisteni, cu un metabolism deosebit de lent au o susceptibilitate cu totul diferit la chimioterapice fa de celelalte bacterii. Ricketsiile, coxielele, chlamidiile i legionelele se dezvolt strict intracelular. i alte bacterii pot avea predilecie pentru dezvoltarea intracelular i sunt mai rezistente la unele medicamente antibacteriene. n funcie de necesitile de oxigen, bacteriile pot fi aerobe, facultativ anaerobe i strict anaerobe. Bacteriile capsulate sunt de obicei mai virulente, iar cele care pot forma spori sunt mai rezistente la medicamentele antimicrobiene. Exist diferene majore n susceptibilitatea fa de antibiotice ntre bacteriile gram-pozitive i cele gram-negative; ultimele sunt n general mai rezistente fa de aceste medicamente. Explicaia acestei diferene const n structura diferit a nveliului celular la cele dou grupe de bacterii. Germenii gram-pozitivi au un perete microbian multistratificat, alctuit dintr-un complex polimeric tridimensional, n care predomin acidul muramic fa de polimerii secundari acid teichoic i acid teichuronic. Peptidoglicanul este hidrolizat de lizozim. Bacteriile gram-negative au un perete celular mult mai simplu, de obicei unistratificat, cu legturi bidimensionale. n schimb, au o membran extern compus din fosfolipide, lipopolizaharide i proteine. Membrana extern este legat covalent de peptidoglican prin lipoproteine. Membrana extern i membrana citoplasmatic delimiteaz spaiul periplasmatic care conine proteine, enzime i oligozaharide. Acest spaiu reprezint 20 40% din volumul celular. Enzimele periplasmatice au funcii catabolice, de legare a substanelor nutritive i de detoxifiere (importante n inactivarea antibioticelor). Membrana exten, prin proteinele pe care le conine, influeneaz
3

permeabilitatea fa de substanele din mediu. Proteinele numite porine, formeaz canale pentru substanele hidrofile (antibiotice), altele au permeabilitate specific fa de oze, chelatori ai fierului i factori de cretere. Sub aciunea unor factori din mediu, bacteriile pot pierde peretele celular, transformndu-se n protoplati (bacterii gram-pozitive) sau sferoplati (gram-negative), forme viabile numai n medii hipertone. Formele defective de perete celular capabile s se divid se numesc forme L. Apar mai ales sub influena penicilinei i probabil mai posed unele fragmente de perete celular. Unele pot s revin la forma normal, altele nu. Pot persista n esuturi i sunt mai rezistente la aciunea chimioterapicelor i antibioticelor. Ar fi implicate n recderile observate n unele boli infecioase, precum i n cronicizarea unor boli. IV. TIPURI DE EFECTE ANTIBACTERIENE a. Bacteriostaz, bactericidie Medicamentele antibacteriene acioneaz n mod esenial prin dou modaliti: bacteriostatic i bactericid. Efectul bacteriostatic const, n oprirea multiplicrii germenilor, fenomen reversibil care dispare odat cu nlturarea medicamentului din mediul de dezvoltare a microorganismelor. In culturi microbiene, efectul bacteriostatic este caracterizat de concentraia minim inhibitoare (CMI), concentraia cea mai mic de medicament care mpiedic diviziunea bacteriilor prin leziuni ireversibile i apare de obicei la concentraii mai mari de medicament dect efectul bacteriostatic. Concentraia cea mai mic de medicament la care apare efectul bactericid se numete concentraia minim bactericid (CMB). b. Relaii concentraie-efect Foarte puine dintre medicamentele antibacteriene acioneaz n perioada de repaus a culturilor microbiene. Majoritatea acestor medicamente intervin caracteristic n faza de multiplicare logaritmic. Pentru a menine permanent culturile microbiene n aceast faz s-au realizat sisteme adecvate acestui scop (chemostate i turbidostate). In aceste condiii, un anumit medicament antibacterian realizeaz efecte nuanate, gradate, n funcie de concentraie. Sunt menionate: - Concentraia minim de antibiotic (CMA), care determin modificri ultrastructurale, fr s altereze rata de cretere. Este menionat i o alt CMA, superioar, care reduce cu 90% (1 log) numrul de germeni. Ambele concentraii sunt subinhibitorii. - Concentraia minim inhibitorie (CMI) oprete complet multiplicarea germenilor i definete efectul bacteriostatic. - La concentraii mai mari sunt distruse microorganismele sensibile, dar rmn variantele rezistente. - Concentraia minim bactericid (CMB) realizeaz distrugerea tuturor germenilor. - Exist o concentraie de medicament la care efectul bactericid este maximal, neinfluenat de creterea n continuare a concentraiei. - In cercetarea tiinific se utilizeaz, fiind mult mai relevante, CMI-50 i CMB-50, concentraiile de medicament care reduc cu 50% multiplicarea germenilor, respectiv distrug 50% din numrul de germeni. c. Efecte asupra virulenei microbiene Aceste efecte depind de specie i tulpina microbian, de mrimea inoculului, de doza de medicament. La CMI i CMB, inhibiia multiplicrii, respectiv distrugerea germenilor, reduc implicit i virulena. La concentraii subinhibitorii, efectele obinute sunt variate. De cele mai multe ori, virulena bacterian este diminuat prin alterri structurale i uneori prin ncetinirea multiplicrii, fenomene care faciliteaz fagocitarea, aglutinarea i autoliza mediat de complement a bacteriilor gram-negativ. Aceste efecte intervin favorabil n procesul de aprare fa de infecii.
4

Mai rar se observ la concentraii subinhibitorii, creterea virulenei microbiene, cu consecine clinice puin importante. Nu acelai lucru se poate spune n cazul augmentrii produciei de toxine (de peste 100 ori) la specia Clostridium difficile prin lincosamide. Acest fenomen constituie etiopatogenia colitei pseudomembranoase, care apare ca efect advers n terapia cu aceste antibiotice. d. Postefectul antibacterian Prin postefect se nelege inhibiia creterii bacteriilor cin culturi sau din organismul gazd dup contactul temporar cu medicamente bactericide, chiar dup ndeprtarea din mediu. Postefectul antibacterian dureaz de la cteva ore(penicilin-stafilococ) la cteva zile(izoniazid-bacil tuberculos). e. Persistena bacterian n culturi microbiene n faza de cretere exponenial (probabil i in vivo) se remarc existena unei categorii de germeni (1 x 10-6) insensibili la concentraii nalte de antibiotic (rezistena fenotipic). Acest fenomen se numete persisten microbian, iar microbii persisteri. Trecui pe alte medii, germenii devin din nou sensibili. Mai rar persistena microbian este o etap de trecere spre instalarea rezistenei genotipice . f. Dependena microbian Fenomenul const n dezvoltarea unor tulpini microbiene numai n prezena medicamentului antibacterian. Dependena microbian apare rar. A fost observat la etanol i la unele antibiotice de tip aminoglicozidic (streptomicin, spectinomicin, kasugamicin). Dependena la aceste antibiotice este determinat cromozomial. Mutantele dependente au de obicei virulena diminuat. Unele dintre ele i rectig indepena fa de antibiotic; altele au un caracter dependent stabil. Acestea din urm reprezint un material antigenic excelent pentru obinerea unor vaccinuri cu utilizare uman. S-au aplicat deja cu rezultate bune i fr efecte adverse vaccinuri cu tulpini dependente i avirulente de Salmonella typhi i Shigella sonnei. g. Particulariti ale efectului antimicrobian Dup aciunea antibacterian produs la diverse concentraii de medicament antibacterian. Se disting cteva aspecte ale efectului antimicrobian: - efect bacteriostatic pur; - efect bacteriostatic la doze mici, bactericid la doze mari; - efect bactericid (concentraiile bactericide foarte apropiate de cele bacteriostatice); - efect paradoxal Eagle, tip fereastr. La doze mici se constat efect bactericid, la doze mai mari efect bacteriostatic, iar la doze i mai mari se poate reinstala efectul bactericid. A fost observat pe culturi celulare de streptococi, enterococi (peniciline), proteus (carbenicilin), stafilococi i piociamic (cefotaxim). Efectul a fost remarcat i n infeciile experimentale; - efect paradox bimodal. La concentraii mici se nregistreaz un efect bactericid, iar concentraiile mai mari au n mod constat efect bacteriostatic. Acest efect a fost observat la chinolone i halochine. h. Profile de activitate Unele antibiotice i chimioterapice au CMI i CMB apropiate i sunt prin excelen bactericide. Altele sunt n mod esenial bacteriostatice, prezentnd diferene marcate ntre CMI i CMB. Realizarea unor concentraii serice cel puin egale cu CMB nu este ntotdeauna posibil datorit apariiei efectelor toxice. Dup activitatea bacteriostatic, respectiv bactericid, se pot distinge 4 categorii de medicamente antibacteriene: - medicamente bactericide i pe germeni n repaus (aminoglicozide, polimixine, tirocidine, gramicidine); - medicamente bactericide numai pe germeni n faza de cretere (betalactamice, glicopeptide, fosfomicina, bacitracina i ansamicinele); - medicamente bacteriostatice la concentraii mici, bactericide numai la
5

concentraii mari sau foarte mari (antibiotice MLS, cloramfenicol, tetracicline, acid fuzidic, novobiocin); - medicamente cu efect preponderent ( sau exclusiv ) bacteriostatic (sulfamide, sulfone, PAS, trimetoprim, antibiotice polipeptidice antituberculoase). V. TESTAREA ACTIVITII ANTIBACTERIENE Testarea acestei activiti este necesar pentru descoperirea de noi antibiotice i chimioterapice i constituie totodat o preocupare permanent a laboratoarelor de bacteriologie experimental i clinic, oferind date orientative n tratamentul i epidemiologia bolilor infecioase. 1. Evidenierea activitii antimicrobiene n screening-ul farmacologic Depistarea activitii antibacteriene a unor noi compui se bazeaz pe metode in vitro i in vivo (infecii experimentale pe animale). In acest caz se testeaz substane cu aciune necunoscut pe specii i tulpini microbiene cu sensibilitate cunoscut la antibiotice. Dup eventuala evideniere a unui efect antibacterian, se delimiteaz spectrul de aciune. O metod orientativ este aa numitul streak-test. In centrul cutiei Petri, pe mediul nutritiv solid, se aplic un disc de hrtie de filtru impregnat cu compusul cercetat, iar radiar se nsmneaz speciile bacteriene de referin, care cresc pe acest mediu. Dup o perioad adecvat de incubaie, se urmrete inhibiia produs i se compar cu cea a unor antibiotice cu spectru cunoscut. 2. Antibiograma Laboratorul clinic de bacteriologie este frecvent solicitat s testeze sensibilitatea la antibiotice a unor specii bacteriene izolate de la bolnav. Aceast determinare, impropriu denumit antibiograma se bazeaz pe teste in vitro pe culturi microbiene n medii lichide sau difuzimetrice. Procedeele pe medii lichide fac necesar izolarea prealabil n culturi pure a speciei (sau speciilor) bacteriene (metoda indirect). Pe mediile solide se poate aplica direct produsul patologic (metoda direct) sau indirect, un inocul din cultura pur. Metoda direct este mai rapid, evideniaz speciile sau mutantele rezistente, ofer indicaii asupra sensibilitii germenilor aa cum sunt ei asociai n produsul patologic recoltat de la bolnav i permite uneori orientarea rapid a tratamentului naintea identificrii bacteriilor infectante. Metoda direct duce ns i la erori legate de inhibiia creterii unor specii mai puin numeroase de germeni rezisteni sau dimpotriv, de fenomenul de satelitism (dezvoltarea protejat a unei specii sensibile la antibiotice, n vecintatea unei specii care inactiveaz antibioticul). - Teste de sensibilitate prin diluie Se fectueaz separat pentru fiecare medicament antibacterian. Diluiile seriale se fac binar, indicnd astfel cu aproximaie concentraia eficient. Se execut pe medii lichide i solide, fiind mai laborioase n acest ultim caz, deoarece necesit cte o plac Petri pentru fiecare diluie. Pe medii solide, mai exist 2 variante la care concentraia medicamentului antibacterian este variabil (gradat) pe acelai mediu de cultur: metoda anului i metoda gradientului plat de antibiotic (Bryson-Szybalski). In metoda anului, pe o plac Petri cu mediu solid se delimiteaz un an drept, n care se aplic o soluie de antibiotic cu concentraie cunoscut, ncorporat n geloz lichefiat. Dup 24 de ore, dup difuzia antibioticului n mediu, se nsmneaz perpendicular pe an, germeni din cultur pur,, izolai de le bolnav i tulpini bacteriene de referin. Rezultatele se apreciaz n funcie de lungimea zonei inhibate. n metoda Szybalski se nsmneaz pe o plac Petrini nclinat, geloza simpl i dup solidificare, pe placa orizontalizat, geloz cu o concentraie cunoscut de antibiotic. Se realizeaz un gradient de concentraie a antibioticului. n continuare se procedeaz ca n metoda precedent. Exist i teste moderne de microdiluie. - Teste de sensibilitate prin difuzie. Metodele difuzimetrice se bazeaz pe difuzia radiar a medicamentului aplicat pe un mediu solid, sub forma unor discuri sau microcomprimate cu coninut determinat de medicament. Pe aceeai cultur microbian se apreciaz efectul mai multor medicamente antibacteriene dup diametrul zonei de inhibiie a creterii bacteriilor provenind de la bolnav. n condiii experimentale constante, diametrul zonei de inhibiie este direct proporional cu logaritmul concentraiei de antibiotic. Exist mai multe variante: Ericsson, Kirby-Bauer, metoda Stokes cu germeni de referin.
6

-Determinarea CMI i CMB CMI, caracteristic efectului bacteriostatic, se determin pe medii lichide i solide. Pentru determinarea CMB, se fac subculturi din culturile lichide inhibate, pe medii cu geloz fr medicament antibacterian. Pentru determianrea efectului antibacterian, mult mai satisfctoare este metoda Yourassowsky, care const n nsmnarea unui inocul de 105 germeni n recipiente cu plasm uman (neutralizat pentru efectul propriu bactericid cu polianetol sulfonat), coninnd concentraii variabile (gradate) de medicament antibacterian. La intervale stabilite se fac subculturi pe medii speciale, fr medicament i se determin numrul de germeni rmai. -Valoarea clinic a antibiogramei Testele menionate sunt supuse unor numeroase erori de ordin obiectiv i subiectiv. Ele trebuie executate n condiii riguros standardizate. Rezultatul obinut chiar i n aceste condiii, arat doar c specia sau tulpina bacterian respectiv este sensibil sau rezistent in vitro la mediacmentul utilizat. Se consider rezistent o specie microbian neinhibat de concentraii de medicament antibacterian corespunztoare unor nivele sanguine sigure, netoxice. n aciunea medicamentelor antibacteriene in vitro, intervin numeroi ali factori, care pot modifica considerabil rspunsul la tratamentul efectuat strict pe baza antibiogramei. Referitor la metodele de testare a sensibilitii bacteriene la antibiotice, trebuie menionat aportul pe care l aduc aceste metode n stabilirea asociaiilor adecvate de medicamente antibacteriene. Antibiograma nu este necesar n toate situaiile. Exist germeni a cror sensibilitate iniial la unele antibiotice a rmas nealterat n timp (strptococi hemolitici i treponeme fa de penicilina G, ricketsii fa de tetracicline i cloramfenicol), sau s-a modificat foarte puin (pneumococi i clostridii la penicilin, bacili difterici la eritromicin). Antibiograma rmne obligatorie i esenial n infeciile mixte i infeciile cu bacterii a cror susceptibilitate la antibiotice variaz de-a lungul anilor i dup zona geografic (stafilococi, enterobacteriacee, piocianic, enterococ). Efectuarea antibiogramei n infeciile cu anaerobi i n unele infecii cu germeni intracelulari are un plus de dificultate. 3. Controlul antibioterapiei prin laborator Testarea activitii antibacteriene a unor produse biologice sau patologice de la bolnavii sub tratament antibiotic nltur unele neajunsuri ale antibiogramei i ofer indicaii n plus aupra conduitei terapeutice. - Testul bactericid al serului (Schlichter 1947) are la baz determinarea diluiei celei mai mari a serului bolnavului tratat cu un antibiotic care distruge un inocul din germenul infectant de la acelai bolnav. Titrul bactericid al serului este considerat eficient la valori de cel puin 1/8. Prin acest procedeu se poate determina i eficacitatea asociaiilor de antibiotice. Activitatea antibacterian a serului bolnavului tratat cu medicamente antibacteriene se apreciaz i indirect, prin nivelul de eficien inhibitorie (NEI) i nivelul de eficien bactericid (NEB). n aceste cazuri este necesar determinarea concentraiei serice a medicamentului. NEI i NEB exprim raportul dintre concentraia medicamentului antibacterian n ser i CMI , respectiv CMB pe tulpina izolat de la bolnav. concentraia seric de medicament antibacterian NEI (NEB) = ------------------------------------------------------------CMI (CMB) Pentru a fi eficace, medicamentul trebuie s aib NEI de cel puin 8 16, iar NEB 4 8. Titrul bactericid i nivelele de eficien vor fi calculate att pentru concentraiile serice minime, ct i pentru cele maxime i pot fi extinse i pentru alte produse biologice sau patologice. Ele ofer indicaii preioase n tratamentul unor boli infecioase grave (septicemii, endocardite). n aprecierea acestor date se va ine seama de legarea de proteinele plasmatice i de ali factori de eroare. Transpunerea pe plan terapeutic a datelor oferite de testele de sensibilitate bacterian in vitro impune cunoaterea de ctre clinician a numeroaselor posibiliti de eroare, legate de efectuarea i interpretarea acestor teste. Concludent este ns concordana statistic semnificativ dintre rezultatele obinute in vitro i cele clinice, apreciate global, n condiiile unei riguroase standardizri a testelor de sensibilitate bacterian.
7

VI. REZISTENA BACTERIAN - Coninutul noiunii de rezisten bacterian. Tipuri de rezisten bacterian. Pe unele specii sau tulpini microbiene, medicamente antibacteriene sunt lipsite de efectul nociv obinuit. Fenomenul se numete rezisten bacterian (microbian) i se observ la nivelul unor populaii, n culturi bacteriene sau in vivo, n cursul chimioterapiei experimentale i clinice. Se consider rezistente acele specii i tulpini bacteriene la care in vitro efectul bacterian este absent sau apare la concentraii de medicament antibacterian mult mai mari dect la tulpinile sensibile, iar in vivo sunt afectate de concentraiile de medicament lipsite de toxicitate. Unele specii microbiene au fost inial rezistente la anumite chimioterapice i antibiotice, fenomen numit rezisten natural sau, mai adecvat, insensibilitate. Pentru tulpinile bacteriene gsite rezistente la nceputul tratamentului se utilizeaz termenul de rezisten primar. Rezistena aprut dup expuneri repetate la medicamente antibacteriene se numete rezisten secundar sau dobndit. Rezistena microbian poate fi ncruciat (numit uneori i paralel), fa de mai multe medicamente antibacteriene, cnd acestea au structuri chimice sau mecanisme de aciune similare. Polirezistena microbian se manifest fa de antibiotice sau chimioterapice nenrudite. Tolerana microbian const n reducerea cantitativ important a sensibilitii fa de unele antibiotice bactericide, a unor tulpini derivate din specii bacteriene cu susceptibilitate crescut la acele antibiotice. Pe tulpinile tolerante, aciunea antibacterian se realizeaz la concentraii de medicament deosebit de mari i se limiteaz la un efect bacteriostatic. Tolerana microbian se manifest fa de antibiotice cu aciune pe peretele celular (chiar i streptococul B hemolitic fa de penicilina ) i i are explicaia n lipsa autolizinelor cu aciune pe peptidoglican. - Modaliti de apariie a rezistenei bacteriene Apariia rezistenei microbiene se produce n dou moduri: a) Selecia prin presiune terapeutic a unor tulpini microbiene preexistente sau aprute n cursul tratamentului. Aceste tulpini sunt mutante aprute spontan, aleator, independent de prezena i aciunea medicamentului antibacterian, fapt dovedit prin testul fluctuaiei mutantelor Luria Delbruck. Relevant n acest sens este i evidenierea de tulpini de stafilococ aureu izolate nainte de primul rzboi mondial i la tulpini de Bacillus, germinate din probe de sol, recoltate n sec. XVIII. b) Inducia enzimatic a rezistenei prin antibiotic survine mult mai rar. A fost evideniat dup tetraciclin la piocianic. La macrolide i lincosamide, inducia rezistenei apare dup expuneri la concentraii mari de antibiotice. - Viteza de instalare a rezistenei Depinde de antibiotic, de specia microbian i (in vivo) de tipul infeciei. Rezistena apare mai rapid la germenii gram negativ. In funcie de medicamentul antibacterian, se disting: - apariia lent, n etape multiple (B lactamice); - apariia intermediar (antibiotice MLS, inhibitori ai girazei ADN); - apariia rapid, ntr-o singur treapt (aminoglicozide, rifamicine). Bazele fenotipice i genetice a rezistenei microbiene Rezistena microbian are substraturi fenotipice i/sau genetice. - Fenotipic, se observ modificarea structurilor celulare (forme L, spori) sau ncetinirea proceselor metabolice. In acest ultim aspect se ncadreaz i rezistena de trecere, care nsoete persistena microbian. De obicei, dup restabilirea structural i funcional, sensibilitatea la antibiotic revine n limite obinuite. De menionat c modificrile fenotipice sunt dificil de separat de substratul lor genotipic. - Baza genetic, cromozomial sau extracromozomial, este prezent n marea majoritatea cazurilor de rezisten natural i dobndit. Rezistena cromozomial de frecven joas este mai stabil, se transmite vertical i se manifest de obicei prin alterarea structurilor int (proteine de legare, enzime inactivate de medicament) sau prin modificri ale permeabilitii membranei celulare.
8

Rezistena extracromozomial poate fi transmis orizontal (rezisten infecioas) n cadrul aceleiai specii sau ntre specii bacteriene prin transformare (ADN microbian), transducie (bacteriofagi) i conjugare (plasmide). Pe lng replicare autonom, datorit caracterului lor epizomal, bacteriofagii i plasmidele de rezisten RP se pot integra fie prin recombinare legitim, fie prin transpoziie n cromozomul din aceeai celul sau din celula unde au fost transferai. Genele plasmidice de rezisten bacterian (r) sunt cuplate cu factorul de fertilitate F, ceea ce asigur transferul prin conjugare. O astfel de plasmid poate conine mai multe gene de rezisten, majoritatea fiind transpozabile. Au fost identificai numeroi transpozoni de rezisten. Unele plasmide de polirezisten microbian sunt constituite numai din transpozoni, cuplai succesivi pe repliconi de tipul factorului de transfer F ( RP 1, RP 6, RP 100). Rezistena plasmidic se caracterizeaz prin versatilitate i promiscuitate i se pierde de cele mai multe ori n absena factorului care a declanat-o. Sub presiunea terapeutic a antibioticelor rezistena plasmidic persist. Apar germeni polirezisteni de spital care ridic dificile probleme de tratament. Mecanismele biochimice ale rezistenei microbiene - Inactivarea (detoxifiere) medicamentului antibacterian (B lactamice, aminoglicozide, cloramfenicol). - Modificarea permeabilitii celulare la medicament: - alterarea proteinelor membranei celulare pentru captarea activ (tetracicline prin plasmide de rezisten) - pierderea sistemului inductibil de transport a poliaminelor care incidental pompeaz i aminoglicozide (rezisten cromozomial) - creterea coninutului lipidelor din membranele celulare. - Modificarea structurilor int afectate de medicament. - producie crescut, prin amplificare genic a enzimei inhibate (dihidrofolatreductazDHFR, rezisten cromozomial la concentraii mici de trimetoprim. - alterarea genetic a enzimelor inhibate de medicament - giraza ADN (r.cromozomial la novobiocin i cumerimicin) - ARN polimeraza (r. cromozomial la rifamicin) - Dihidropteroatsintetaza i DHFR rezistente la sulfamide, respectiv trimetoprim (prin plasmide). - alterarea genetic a mecanismelor enzimatice de metilare a rARN - alterarea activitii enzimei de metilare a resturilor de adenin adiacente de pe captul dal 16SrARN (r. cromozomial la kasugamicin) - inducia unei enzime plasmidice care metileaz sau dimetileaz resturi de adenin localizate specific pe 23SrARN (eritromicin) - Modificri metabolice - augmentarea sintezei metabolitului antagonizat competitiv de medicament (PABA sulfamide) - utilizarea limitat a cii metabolice afectate prin medicament - utilizarea unei ci metabolice de salvare (calea dependent de timin, n rezistena la trimetoprim) Creterea numrului de tulpini bacteriene rezistente la medicamentele antibacteriene constituie una din cauzele importante ale insuccesului terapiei antiinfecioase. Fenomenul apare ca urmare fireasc a presiunii terapeutice, dar i a utilizrii abuzive, neraionale a antibioticelor i chimioterapicelor i este o problem preocupant n ansamblul chimioterapiei.

VII. CARACTERISTICI FARMACOCINETICE I FARMACODIMANICE ALE MEDICAMENTELOR ANTIBACTERIENE. Eficacitatea terapeutic a chimioterapicelor i antibioticelor este determinat att de intensitatea aciunii specifice antibacteriene ct i de biodisponibilitatea lor. Aceti 2 factori sunt influenai de particularitile farmacocinetice i farmacodinamice ale medicamentelor antibacteriene determinate la rndul lor de starea funcional a organismului i de modificrile produse de infecie. Particulariti farmacocinetice 1. Absorbia medicamentelor antibacteriene prin mucoasa gastro-intestinal este determinat de solubilitatea lor n ap i lipide, de constanta lor de disociere. Nu se absorb aminoglicozidele i polimixinele, antibioticele complexate (tetracicline, lincosamide). Sunt inactivate de sucul gastric penicilina G, meticilina, nafcilina, carbenicilina, eritromicina. Ampicilina i cefalexina se absorb mult mai intens fa de constantele de disociere i liposolubilitatea lor, sugernd prezena unui transport specializat pentru aminopeniciline i aminocefalosporine. Absorbia din esutul muscular este mult mai rapid, cu excepia preparatelor retard (esteri i sruri ale penicilinelor). 2. Transport i distribuie. Majoritatea antibioticelor i chimioterapicelor realizeaz nivele plasmatice maxime la 30-60 minute de la administrarea i.m. i la 1-2 ore dup administrarea oral. Afinitatea pentru proteinele plasmatice este variabil. Legarea de proteine este minim sau nul pentru aminoglicozide, fosfomicin, vancomicin, izoniazid. O legare redus prezint aminopenicilinele, ureidopenicilinele, aminocefalosporinele (cefalexina), cefuroxima, cefaloridina, lincomicina, oxitetraciclina, tiamfenicolul, metronidazolul. Se leag moderat (40-75%) penicilina G, penicilina V, cefalotina, cefoxitina, tetraciclina, demeclociclina, eritromicina, cloramfenicolul, sulfatiazolul, sulfametoxazolul, trimetoprimul. Cantitatea cuplat cu proteinele este deosebit de mare (>85%) pentru urmtoarele medicamente antibacteriene: nafcilina, izoxazolilpeniciline, cefazolin, cefamandol, minociclin, sulfizoxazol, sulfadimetoxin, sulfadoxin, chinolone i nitrofuran. Difuzarea tisular depinde de medicament, de esut i de prezena infeciei (a inflamaiei). Penetreaz bine n esuturi macrolidele, lincosamidele, sinergistinele, tetraciclinele, cloramfenicolul, trimetoprimul, metronidazolul. Aminoglicozidele i polimixinele strbat greu membranele. Celelalte medicamente antibacteriene au o poziie intermediar. Sistemul nervos central (S.N.C.), ochiul i prostata sunt teritorii n care capilarele sunt lipsite de pori. In S.N.C. ar exista 2 bariere: hemato-encefalic (capilare-celule gliale) i hemato-coroidian (capilare-celule epiteliale ale plexurilor coroide). Ochiul prezint 3 bariere majore, reprezentate de cornee (la aplicare local) i barierele sngeumoare apoas i snge-retin. Comportamentul barierelor din S.N.C. i ochi fa de medicamente este profund influenat de modificrile inflamatorii. Insuficient cunoscut este ptrunderea medicamentelor prin prostat. n prostatite, pH-ul secreiei este alcalin, spre deosebire de modelele experimentale canine (cu pH acid), fapt ce pune sub semnul ndoielii concluziile cercetrilor experimentale. Trecerea medicamentelor n celulele eucariote este necesar n infeciile cu brucele, micobacterii, listerii, Legionella, chlamidii, ricketsii. Penetreaz bine prin membrana celular tetraciclinele, cloramfenicolul, rifamicinele, izoniazida, pirazinamida. 3. Biotransformare. Medicamentele sunt uneori modificate chimic anterior administrrii, pentru ameliorarea solubilitii i absorbiei i pentru a le proteja de aciditatea gastric (esteri i sruri de ampicilin, amoxicilin, carbenicilin, cloramfenicol). Asemenea compui se numesc promedicamente i sunt activi numai dup hidroliz. Marea majoritate a medicamentelor antibacteriene sunt metabolizate de organismul gazd (cu excepia aminoglicozidelor, a vancomicinei). n cteva cazuri, prin metabolizare crete toxicitatea (sulfamide, sulfone, izoniazid). n general ns, prin reaciile cunoscute rezult compui mai polari, care se elimin uor. Unii metabolii (rifampicin) i menin activitatea antimicrobian. La nivel hepatic pot avea loc interferene cu metabolismul bilirubinei (sulfamide, PAS, novobiocin,
10

rifampicin). A fost observat i fenomenul de inducie enzimatic n sistemul microzomial al celulelor gazd. Tetraciclinele, rifampicina (dar nu i metabolitul su dezacetilat) urmeaz un circuit enterohepatic. Tienamicinele prezint un interesant aspect de metabolizare. Ele sunt hidrolizate de o dipeptidaz renal situat pe o suprafa luminal a celulelor tubulare renale (metabolism postexcretor). Medicamentelor antibacteriene le este caracteristic metabolizarea microbian prin -lactamaze, acilaze (-lactamice), acetiltransferaze (aminoglicozide, cloramfenicol), adeniltransferaze i fosfotransferaze (aminoglicozide). Produii rezultai sunt lipsii de activitate. Uneori, prin metabolizare, are loc activarea medicamentelor antibacteriene: metronidazolul prin reducere, iar alafosfalina i bacilizina, dipeptide inhibitoare ale alaninracemazei, prin hidroliz. 4. Eliminare. Cele mai multe medicamente antibacteriene se elimin preponderent pe cale renal ( penicilina G, cefalosporine, aminoglicozide, polimixine, vancomicin, sulfamide, nitrofurani, chinolone) i realizeaz concentraii terapeutice n urin. Unele se elimin att pe cale renal ct i pe cale biliar. Cu majoritatea chimioterapicelor i antibioticelor se obin concentraii biliare mai mari ca i cele plasmatice, datorit existenei unui transport activ. Se detaeaz din acest punct de vedere rifampicina, nafcilina i macrolidele. n cantitate mare se elimin prin bil i aminopenicilinele (ampicilina), cefoperazona, acidul fuzidic, novobiocina, i doxiciclina. Nivele moderate n bil se observ dup benzilpenicilin, tetracicline i polimixin. Ct despre aminoglicozide, viomicin, cloramfenicol, colimicin, bacitracin, sulfametoxazol i unele -lactamice, ele realizeaz concentraii biliare mai reduse dect cele plasmatice. Prin bil medicamentele antibacteriene se elimin ca atare sau sub form de metabolii. 5. Ci de administrare. Alegerea cii de administrare se face n funcie de proprietile fizico-chimice i de toxicitatea medicamentului, de natura i localizarea infeciei, de starea clinic a pacientului, toate aceste condiii influennd biodisponibilitatea medicamentului. Pe cale oral se pot administra medicamente antibacteriene rezistente la aciunea sucului gastric i a florei microbiene intestinale, medicamente a cror absorbie nu este diminuat de componentele alimentaiei. Modificrile de tranzit ca i procesele patologice ale mucoasei digestive altereaz absorbia acestor medicamente. Calea oral este ntrebuinat n infecii intestinale i mai rar, n boli infecioase sistemice uoare i medii. n febra tifoid, cloramfenicolul se administreaz per os, dat fiind absorbia excepional precum i localizarea germenilor n esutul limfatic intestinal. Calea i.m. poate fi folosit n infecii medii i grave i pentru preparatele retard. Pe cale i.v. se administreaz medicamente adecvate acestei ci, n infecii grave. Injectarea i.v. se poate face intermitent, n bolus (ntreg volumul n timp scurt, determinat), sau perfuzie continu. Nu se vor depi dozele admise i se va asigura proporia normal dintre ionii anorganici componeni, pentru a nu produce dezechilibre hidroelectrolitice. Alte ci de administrare urmresc mai ales realizarea unor concentraii mari n localizri specifice ale infeciei. Injectarea n spaiile delimitate de seroase se face prin respectarea dozelor i a concentraiilor. Se evit soluiile iritante. Nu se administreaz aminoglicozide i polimixine n cavitatea peritoneal (efect curarizant). Intrarahidian se introduc medicamentele care nu traverseaz bariera hemato-encefalic (peniciline, aminoglicozide), fr a depi dozele i concentraiile sigure, neiritante. Uneori, n ventriculite, au fost administrate intracerebroventricular, aminoglicozide. n infeciile polului anterior al ochiului, pe lng administrarea parenteral, antibioticele se aplic local sau se injecteaz subconjunctival. n infeciile polului posterior, se pot face injecii n vitros. De aici unele medicamente se elimin pe cale anterioar, prin umoarea apoas (aminoglicozide), altele pe cale posterioar, mai rapid, prin mecanism activ ( -lactamice). Eliminarea -lactamicelor este redus de probenecid. Medicamentele antibacteriene se mai administreaz n caviti patologice dup ndeprtarea coleciilor i prin instilaii n vezica urinar. n infeciile cilor respiratorii, antibioticele se administreaz i sub form de aerosoli.
11

Infeciile cutanate, plgile i arsurile, beneficiaz de tratament local. Dezavantajul aplicrii externe l constituie riscul instalrii rezistenei microbiene i a sensibilizrii la medicament. Situaii clinice particulare n tratamentul antiinfecios 1. Insuficiena renal (cronic) n infeciile bolnavilor care au i insuficien renal, alegerea medicamentelor antibacteriene i posologia sunt determinate de: - gradul insuficienei renale; - calea de eliminare; - toxicitatea sistemic i nefrotoxicitatea medicamentului antibacterian; - asocierea hemodializei sau dializei peritoneale. n insuficiena renal, prima doz de antibiotice nu se modific. Se reduc atunci cnd este necesar dozele ulterioare i se mrete intervalul dintre administrri. Pentru aminoglicozide, medicamente eliminate prin ultrafiltrare glomerular, exist nomograme pentru calcularea dozelor n funcie de clearence-ul creatininic i greutatea corporal. Mai sigur este totui determinarea periodic a concentraiilor serice de antibiotic. Dintre medicamentele antibacteriene, se administreaz n doze obinuite, chiar n insuficiena renal, macrolidele, doxiciclina, cloramfenicolul, acidul fuzidic i rifampicina (aceasta din urm poate fi nefrotoxic). Se scad puin dozele pentru majoritatea penicilinelor i cefalosporinelor, pentru lincosamide i izoniazid. Modificri substaniale de posologie se fac pentru aminoglicozide, polimixine, carbenicilin, ticarcilin, vancomicin, etambutol, PAS. Se evit sulfamidele, metilcilina, cefaloridina, tetraciclinele (cu excepia doxicliclinei), nitrofuranii, chinolonele. 2. Afeciuni biliare n hepatitele acute i cronice nu se administreaz medicamente hepatotoxice sau care se metabolizeaz n ficat. n infeciile cilor biliare se administreaz medicamente antibacteriene care realizeaz concentraii biliare mari. Aceste concentraii scad ns n infeciile biliare, fiind cu totul insignifiante n obstrucia cii biliare principale. Fracia excreiei biliare a unor medicamente antibacteriene crete n insuficiena renal. Probleme de dozare cu totul particulare pune concomitena insuficienelor renal i hepatic. 3.Sarcina . Perioada neonatal i postnatal n tratamentul infeciilor aprute n cursul sarcinii la mam sau ft, se urmrete eficacitatea maxim, cu reducerea la minimum a riscului pentru mam i ft. Modificrile de farmacocinetic din sarcin se datoresc creterii apei extracelulare. Excreia pe cale renal este de obicei accelerat pentru aminoglicozide i peniciline. n general concentraiile plasmatice ale medicamentelor antibacterine sunt mai reduse n cursul sarcinii fa de situaiile obinuite, fiind necesare doze cu 30 40% mai mari. Posologia nu se modific ns n infeciile urinare. Majoritatea antibioticelor i chimioterapicelor trec prin placent. ntre concentraiile serice maxime materne i fetale exist un decalaj de 3 ore. Din teritoriul fetal medicamentul se elimin prin placent i n lichidul amniotic. Pentru gravid prezint risc crescut (hepatotoxicitate) administrarea tetraciclinelor. Pentru embrion i ft riscurile sunt mai mari (efect teratogen, embriotoxic, fetotoxic, metabolic). Nou-nscutul i sugarul au nc reduse capacitile de metabolizare i eliminare a medicamentelor, ceea ce contraindic utilizarea multora dintre acestea n situaia menionat. Tetraciclinele i chinolonele afecteaz specific esuturile tinere. n cazul alimentaiei naturale se va lua n considerare eliminarea prin lapte a chimioterapeuticelor. n cantiti mici, fr a fi periculoase, trec -lactamicele, aminoglicozidele, macrolidele i lincosamidele. Se elimin prin lapte i pot produce efecte adverse la sugar: cloramfenicolul, tetraciclinele, cicloserina, novobiocina, sulfamidele, trimetoprimul, chinolonele i derivaii de nitromidazol.

12

C.RELAII NTRE MEDICAMENTELE ANTIBACTERIENE I PROCESUL INFECIOS 1.Distribuia medicamentelor antibacteriene n infecii Inflamaia prezent n cursul infeciilor modific considerabil difuzia tisular a medicamentelor antibacteriene. Dat fiind gravitatea meningitelor i encefalitelor, permeabilitatea barierei hemato-encefalice pentru aceste medicamente este un factor deosebit de important n obinerea vindecrii. Ca i pentru bariera hemato-ocular, inflamaia augmenteaz penetrarea medicamentelor cu liposolubilitate redus, prin meninge. Concentrarea acestor medicamente n compartimentele menionate are loc i prin inhibiia epurrii lor prin alterarea transportului activ membranar prin aceleai procese inflamatorii. Diminuarea inflamaiei meningeale n cursul tratamentului (cu eventuala contribuie a glucocorticoizilor ) reduce semnificativ concentraia n SNC a acestor medicamente cu permeabilitate condiionat. n l.c.r. i n esutul nervos, se obin nivele terapeutice chiar n absena inflamaiei dup doze obinuite de cloramfenicol, rifampicin, sulfamide, trimetoprim, izoniazid, pirazinamid, etionamid i dup administrri repetate de doxiciclin. In meningite, cu dozele uzuale se realizeaz concentraii terapeutice cu: eritromicin, clindamicin, vancomicin, etambutol i dup administrri repetate de tetraciclin. Totodat este necesar creterea dozelor i administrarea i.m. sau i.v. a penicilinelor i cefalosporinelor. Aminoglicozidele, polimixinele i acidul fuzidic difuzeaz greu chiar i prin meningele inflamate. 2. Efectul de suprafa. Bacteriile saprofite i patogene nglobate n mucusul celular gazd i n glicocalixul propriu, aderente pe epitelii, sunt mai rezistente ca bacteriile libere la efectul medicamentelor antibacteriene i la intervenia mijloacelor de aprare ale macroorganismului. Glicocalixul este un produs de secreie a celulelor bacteriene adaptate la viaa pe suprafee. Compus din polizaharide extensiv hidratate, aceast veritabilil barier se comport ca o rin schimbtoare de ioni, polianionic. Trecerea medicamentelor prin aceast structur este posibil numai dup saturarea locurilor de legare, prin doze mari de antibiotice. Colonizarea plmnului cu colonii de piocianic detaate mpreun cu glicocalixul lor din orofaringe este favorizat de infecii cronice (fibroza chistic) i de intervenii chirurgicale stresante i d natere la infecii grave. Colonizarea se observ i n infeciile intestinale i ale vezicii urinare. 3. Aprarea imunologic local. n l.c.r. fagocitarea bacteriilor este deficitar. Reacia celular imun este absent la nivelul valvulelor cardiace i bineneles pe corpurile strine accidentale sau proteice (valvule cardiace artificiale, pacemaker-e, grefe vasculare, proteze articulare). Efectele medicamentelor antibacteriene sunt mult reduse n defectele congenitale i dobndite ale imunitii. 4. Produii inflamaiei Pot aciona sinergic sau antagonic cu medicamentele antibacteriene. Influeneaz favorabil efecul antimicrobian vasodilataia, permeabilitatea capilar crescut i temperatura (i local) ridicat. Totodat elibereaz lizozomi, citokine i alte componente ale imunitii nespecifice i specifice. Interaciunile antagonice dintre produii inflamaiei i medicamentele antibacteriene sunt multiple. Astfel, hemoglobina din hematoame reduce activitatea penicilinelor i tetraciclinelor. Concentraiile ridicate de Mg 2+ i Ca 2+ inactiveaz aminoglicozidele, vancomicina, novobiocina i cumerimicina. Mediul acid din abcese, l.c.r., urin diminu efectul aminoglicozidelor, macrolidelor i a lincomicinei i l crete pe cel al nitrofuranilor. Puroiul reduce efectul aminoglicozidelor, polimixinelor, vancomicinei i sulfamidelor. n anaerobioz (abcese) est mult diminuat aciunea aminoglicozidelor, dar nu a beta-lactamicelor, chinolonelor i a cloramfenicolului. esutul necrotic i vascularizaia compromis scad penetrarea chimioterapicelor n abcese i focare osteomielitice. Potenialul de oxido-reducere diminuat din aceste esuturi afecteaz aciunea aminoglicozidelor, sulfametaxozolului i trimetoprimului. Apar i inhibitori ai multiplicrii bacteriene care anuleaz activitatea antibioticelor bacteriene.

13

Fenomenele complexe prezente n cursul infeciilor explic divergena rezultatelor obinute la pacienii cu boli infecioase pe de o parte i la cele obinute pe culturi bacteriene, n infecii experimentale i chiar la omul sntos sau la bolnavi fr infecii, pe de alt parte. VIII. EFECTE ADVERSE ALE MEDICAMENTELOR ANTIBACTERIENE Dintre efectele adverse aprute la bolnavi spitalizai, 9 41% se datoresc medicamentelor antibacteriene. Aceste efecte adverse pot fi clasificate dup mecanismul de producere i dup specificitatea de organ sau esut. a. Dup modul de producere, distingem efecte adverse: - toxice, directe; - reacii deviate la medicamente; - prin interaciuni medicamentoase; - biologice, indirecte. - Efecte adverse toxice, directe se manifest prin modificarea funciilor fiziologice sau prin leziuni organice (pn la necroz tisular). Apar prin: - mecanisme fizico-chimice; - iritare tisular (tetracicline mucoasa digestiv, penicilinesut muscular); - cristalizare n organe (sulfamide); -fototoxicitate (tetraciclina, chinolone); - modificri hidroelectrice (carbenicilin). - modificri metabolice (alterarea funciilor mitocondriale tetracicline; efect antivitaminic izoniazid; inactivare enzimatic ) - efecte farmacodinamice pe receptori specifici prin activare sau blocare - macrolide (efectul curaizant al aminoglicozidelor) Reacii deviate la medicamente . Pot fi de tip anafilactoid, fr intervenia rspunsului imun la alergice, mediate imunologic. - Reacii anafilactoide, prin degranularea mastocitelor, au fost observate dup polimixina B. - Reacii alergice. La utilizarea antibioticelor i chimioterapicelor, pot aprea oricare din cele 4 tipuri de reacii alergice. De o gravitate extrem sunt reaciile de tip anafilactic (oc, edem glotic, spasm bronic). Medicamentele care produc mai frecvent reacii alergice sunt penicilinele, cefalosporinele, sulfamidele, aminoglicozidele i tetraciclinele. - Interaciunile dintre medicamentele antibacteriene i alte clase de medicamente duc fie la diminuarea sau anihilarea efectului terapeutic, fie la efecte adverse de tip toxic. Cele mai multe interaciuni sunt de ordin farmacocinetic. Tetraciclina formeaz compleci cu srurile metalelor, lincosamidele cu ciclamaii i i diminu reciproc absorbia. Aminoglicozidele administrate p.o. reduc absorbia digoxinei. Toxicitatea unor medicamente (antidiabetice orale, anticoagulante) poate fi crescut prin dislocuirea lor de pe proteinele plasmatice de ctre sulfamide, acid nalixidic. Interaciunile metabolice sunt numeroase. Cloramfenicolul diminu efectul citotoxic al ciclofosfamidei prin blocarea formrii derivailor activi ai acesteia. Prin inhibiia enzimelor hepatice de ctre cloramfenicol, sulfamide, metronidazol i izoniazid, crete toxicitatea sulfamidelor antidiabetice, a anticoagulantelor cumarinice, a barbituricelor. Dimpotriv, rifampicina, inductor enzimatic, reduce sau anihileaz aciunea terapeutic a numeroase medicamente (glucocorticoizi, estrogeni, barbiturice). Poate crete ns toxicitatea hepatic a izoniazidei prin facilitarea formrii metaboliilor si. Prin inhibiia metabolizrii alcoolului etilic, apar efecte de tip antalcool dup nitroimidazoli (metronidazol), furazolidon, sulfamide, cloramfenicol i cefalosporinele care conin gruparea metiltetrazoltiol (cefamandola, cefoperazona, latamoxef). Tetraciclinele inhib eliminarea renal a litiului.
14

Interaciunile farmacodinamice explic efectul aditiv dintre unele antibiotice i efectele toxice renale i acustico-vestibulare augmentate prin asocierea aminoglicozidelor cu diureticele de ans (acid etacrinic i furosemid). -efecte adverse biologice, indirecte apar ca urmare a aciunii antibioticelor i chimioterapicelor asupra populaiilor bacteriene. -Reacia Jarisch Herxheimer se manifest prin exacerbarea simptomatologiei de baz, ca urmare a terapiei cu antibiotice i poate fi fatal. Se datorete distrugerii unui mare numr de germeni i eliberrii consecutive de toxine i compui de degradare microbian. Apare la nceputul tratamentului cu penicilin G n sifilis i febra recurent de pduchi i la cloramfenicol n febra tifoid. Reacia poate fi evitat prin administrarea de doze mici de antibiotice (sifilis i febra tifoid) i atenuat prin nlocuirea penicilinei G cu tetraciclin n febra recurent de pduchi. -Schimbrile n ecologia microbian (dismicrobism) genereaz - suprainfecii - modificarea mucoaselor - sindroame careniale - creterea numrului tulpinilor rezistente la antibiotice suprainfeciile cu germeni patogeni sau condiionat patogeni apar mai frecvent dup tratament cu antibiotice cu spectru larg. Prin distrugerea florei saprofite a uretrei distale la femei, dispare bariera fiziologic pentru bacteriile de origine fecal. Astfel se produc infecii ascendente ale vezicii i cilor urinare, organe de obicei sterile. n acelai mod se explic suprainfeciile intestinale prin diminuarea rezistenei la colonizare cu specii noi, ca urmare a efectului antimicrobian pe flora saprofit de la acest nivel. Starea normal a epiteliilor este uneori grav afectat prin dismicrobism. Apariia unor tulpini saprofite prin lincosamide (Clostridium difficile) determin colita pseudomembranoas, cu posibiliti de evoluie deosebit de grave. Sindroame careniale au fost descrise dup tratamente prelungite cu antibiotice (cu spectru larg i sulfamide. Sunt distruse specii bacteriene care sintetizeaz vitamina K, acid folic. Organotropismul efectelor adverse Efectele adverse determinate de medicamentele antibacteriene prezint uneori specificitatea de organ sau esut. Diferenierea leziunilor dup mecanismul de producere (toxic, alergic, prin toxine microbiene) nu este ntotdeauna posibil. Mucoasa gastro-intestinal este frecvent iritat dup administrarea p.o. a medicamentelor antibacteriene (tetracicline, ampicilin, lincosamide, izoniazid, metronidazol, nitrofurantoin, acid nalixidic). Administrate p.o., aminoglicozidele produc prin multiple mecanisme, un sindrom de malabsorbie. Prin dismicrobism, apar colite pseudomembranoase (dup lincosamide, ampicilin, tetracicline, cloramfenicol). Leziunile hepatice prin estolat de eritromicin, acid fuzidic i o parte din cele produse de sulfamide i nitrofurantoin , sunt probabil de natur alergic. Sulfamidele i nitrofurantoina au i efect direct, hepatotoxic, ca i pirazinamida, izoniazida, etionamida, rifampicina. Pe culturi celulare hepatice, betalactamicele au efect toxic. n condiii clinice acest efect se observ foarte rar. La gravide, tetraciclina poate determina infiltrarea gras a ficatului. - Rinichiul este sediul manifestrilor toxicitii aminoglicozidelor, polimixinelor, vancomicinei, cefaloridinei. Demeclociclina produce uneori diabet insipid renal, iar tetraciclinele alterate pot determina necroz tubular. Sulfamidele afecteaz variabil funcia renal prin precipitarea urinar. Rifampicinele i beta- lactamicele sunt implicate n geneza unor nefrite interstiiale acute alergice. - Efectele adverse hematologice apar prin mecanisme toxice sau imune. - Methemoglobinemia a fost evideniat n cursul tratamentului cu sulfamide i sulfone. - Hemoliza se observ mai frecvent la subiecii cu deficit de glucozo- 6fosfat-dehidrogenaz, dup administrarea de medicamente oxidante: sulfamide, sulfone, PAS, nitrofurani, cloramfenicol.
15

Trimetoprimul poate produce rar anemie megaloblastic. Anemiile hemolitice imune pot fi determinate de peniciline i cefalosporine (reacii citolitice de tip II) ;i de sulfamide (prin complexe imune). Tot prin mecanism imun ar fi posibil s se produc leucopenia dup beta- lactamice, trimetoprim, sulfamide, nitrofurani, precum i trombocitopenia dup beta- lactamice, aminoglicozide, tetracicline, rifampicine, sulfamide, sulfone, PAS i izoniazid. Efecte direct pe trombocite au carbencilina i probabil i alte peniciline (prin inhibiia agregrii plachetare). Cloramfenicolul deprim seriile mduvei hematogene, efect dependent de doz i reversibil. Nu se cunoate natura anemiei aplastice la cloramfenicol. - Neurotoxicitatea se manifest prin hiperexcitabilitate, convulsii, stri confuzionale i alte simptome aprute dup izoniazid, cicloserin, chinolone. Nevrite periferice au fost semnalate dup tratamentul cu nitrofurantoin i izoniazid. Aceasta din urm, ca i etambutolul i rar, cloramfenicolul, produc nevrite optice. - Efecte toxice pe urechea intern. Sunt comune dup aminoglicozide i dup aplicaii locale, n urechea medie a clorhexidinei (antiseptic) i rare dup polimixine, cloramfenicol, tetracicline, eritromicin i vancomicin. Efectul curarizant se observ rar dup aminoglicozide, polimixine, lincosamide i tetracicline. - Sistemul osteo-articular este mai puin afectat prin reacii adverse produse de medicamentele antibacteriene. Tetraciclinele se acumuleaz n oase i dini. Analogii acidului nalidixic au aciune distructiv pe cartilajul articular juvenil (la animale). - Manifestrile cutanate sunt cele mai obinuite n cadrul reaciilor adverse la medicamente. Majoritatea tetraciclinelor, chinolonele i sulfamidele produc fotosensibilizare. Polimixinele elibereaz histamin (reacie anafilactoid), determinnd nroirea tegumentelor. Reaciile alergice cutanate pot aprea dup oricare dintre medicamentele antibacteriene. Gravitate exprimat au dermatitele descuamative observate dup srurile de aur, sulfamide, sulfone. Eritemul aprut dup ampicilin relev frecvent prezena unei viroze, de obicei mononucleoz infecioas. IX. UTILIZAREA CLINICA A MEDICAMENTELOR ANTIBACTERIENE - Indicaii terapeutice Conduita terapeutic n bolile infecioase are la baz cteva principii fundamentale: - Stabilirea diagnosticului clinic de boal infecioas. Evaluarea strii generale a bolnavului; - Obinerea de produse biologice i patologice de la bolnav, pentru analizele de laborator, anterior oricrui tratament antimicrobian; - Aprecierea necesitii tratamentului antimicrobian; - Stabilirea diagnosticului microbiologic (etiologic); - Efectuarea testelor de sensibilitate microbian; - Alegerea medicamentului (sau medicamentelor) antibacterian(e); - Stabilirea planului terapeutic. Msuri terapeutice asociate; - Urmrirea clinic i prin laborator a eficacitii tratamentului. Aprecierea vindecrii i prevenirea recderilor; - Alegerea judicioas a unui medicament antibacterian ine seama de numeroi factori: - agentul infecios - forma clinic, tipul, localizarea i eventual complicaiile bolii - starea funcional a organelor i esuturilor bolnavului - caracteristicile farmacocinetice, farmacodinamice i toxicitatea medicamentului antibacterian
16

Un tratament antimicrobian raional, tiinific, are la baz: - diagnosticul clinic i experiena anterioar n cazuri similare - diagnosticul etiologic, microbiologic - aplicarea cu discernmnt a datelor furnizate de testele de sensibilitate bacterian - cunoaterea aprofundat a farmacologiei medicamentelor antibacteriene Administrarea antibioticelor i chimioterapicelor n lipsa informaiilor oferite de laboratorul de bacteriologie, constituie o terapie empiric, prezumptiv. Aplicat inoportun (sindroame febrile de origine neinfecioas, boli virusale), aceast terapie poate fi inutil sau chiar nociv. n infeciile grave, instituirea terapiei antibacteriene empirice este impus pe criterii de urgen. Chiar i n aceste situaii diagnosticul clinic cortect i cunoaterea condiiilor epidemiologice locale, confer raionalitate terapiei empirice. Stabilirea diagnosticului bacteriologic aduce n continuare un suport logic acestei terapii. Se aleg antibioticele de elecie n infeciile respective, de preferin bactericide, i se apreciaz oportunitatea tratamentului antibacterian asociat. Evoluia clinic i datele de sensibilitate bacterian furnizate de laborator sunt factori care decid asupra continurii ajustrii sau modificrii tratamentului iniial. n acest context merit a fi din nou subliniat valoarea orientativ a informaiilor obinute prin testele de sensibilitate bacterian la antibiotice in vitro. Tratamentul antibacterian bazat numai pe antibiogram este pseudotiinific i poate duce la rezultate slabe sau chiar eecuri terapeutice. Uneori diagnosticul clinic este suficient pentru stabilirea antibioterapiei corecte, tiinifice. Erizipelul, scarlatina, tifosul exantematic, sifilisul, sunt boli al cror agent patogen este cunoscut, iar sensibilitatea la antibiotice invariabil. De asemenea evidenierea agentului patogen permite uneori (pneumococi, listerii), iniierea tratamentului antibacterian anterior obinerii rezultatelor de laborator. n cele mai multe afeciuni infecioase(pneumonii, meningite, septicemii, endocardite, peritonie) etiologia este variat i uneori mixt (stafilococi, enterococi, protei, piocianici, anaerobi). Variat este i sensibilitatea acestor specii la medicamentele antibacteriene, ceea ce face necesar respectarea principiilor de tratament expuse anterior. - Planul terapeutic stabilete: - Modul de administrare al medicamentelor antibacteriene - posologia; - calea de administrare; - ritmul de administrare; - durata tratamentului; - necesitatea terapiei antimicrobiene combinate; - modalitile de prevenire a reacilor adverse; - msurile terapeutice asociate: - regimul igieno-dietetic - terapia de susinere general - stimularea imunitii - prevenirea i tratamentul complicaiilor Controlul tratamentului are n vedere: - evoluia clinic - urmrirea susceptibilitii bacteriene la medicamentul folosit - repetarea antibiogramei - NEI i NEB - determinarea concentraiilor serice de medicament (concentraii eficace, toxice). Vindecarea este apreciat pe criterii clinice i de laborator. Eecul terapeutic poate avea numeroase cauze: a) legate de organismul gazd - insuficiena mijloacelor proprii de aprare; - colecii purulente nedrenate
17

corpi strini i materiale protetice infectate localizri particulare ale infeciei (endocardite, osteomielite) malformaii congenitale determinate de agentul patogen: apariia rezistenei microbiene n cursul tratamentului (foarte rar) germeni rezisteni de la nceput infecii mixte, netratate ca atare suprainfecii n legtur cu actul terapeutic: diagnostic clinic eronat sau incomplet examen clinic insuficient ntrzierea tratamentului colaborarea necorespunztoare cu laboratorul clinic efectuarea i/sau interpretarea n mod eronat a testelor de sensibilitate bacterian la antibiotice - plan terapeutic deficitar - medicamente antibacteriene ineficace n afeciunea respectiv - interaciuni medicamentoase antagonice - biodisponibilitatea redus - durata insuficient - omiterea terapiei roborante i de stimulare imunologic Indicaii profilactice Chimioprofilaxia constituie un aspect controversat al utilizrii medicamentelor antibacteriene. 1.Tipuri de chimioprofilaxie n funcie de raportul dintre macroorganism i agentul patogen se disting: a) Terapia de anticipare (sau chimiosupresia dirijat). Este vorba de fapt de tratamentul unei infecii iminente sau deja stabilite, dei nu ntotdeauna clinic evidente. Aceste situaii presupun prezena unor germeni n regiuni sterile din organism sau contaminarea sigur cu germeni patogeni. Declanarea procesului infecios poate fi: - inerent (plgi infectate, viscere perforate) - lent (tuberculoz) - urmat de stoparea infeciei, fr tratament (unele persoane cu IDR intens pozitiv la tuberculin) b) Chimioprofilaxia adevrat are ca obiective: - prevenirea contaminrii cu germeni patogeni (b. tuberculos, vibrion holeric, b. ciumei i al tularemiei) - prevenirea contaminrii unor regiuni sterile cu flor saprofit (ci urinare, endocard, meninge. esuturi parenchimatoase). 2. Situaii clinice de aplicare a tratamentului antibacterian profilactic a) n patologia medical: - la persoane sntoase expuse la unii germeni patogeni (vibrionul holerei, gonococ etc.) sau la purttori de meningococ, b. difteric, streptococ beta hemolitic, pneumococ, hemofilul influenzei tip B; - la pacieni cu mijloace de aprare antiinfecioas compromise (comatoi, imobilizai, canceroi, bolnavi cu sindroame de imunodeficien congenitale sau dobndite, pacieni tratai cu imunodepresoare). b) n patologia chirurgical, pentru prevenirea infeciei - plgilor traumatice i operatorii - unor esuturi vulnerabile ( endocardul n valvulopatii congenitale sau b) c) 18

reumatismale ca urmare a mobilizrii germenilor prin intervenii chirurgicale (pe abdomen, extracii dentare etc.). Riscul infeciei nrudite (obstetric-ginecologie, ORL, oftalmologie, stomatologie) depinde de tipul leziunii: - n plgile sterile, cu saturare primar, fr drenaj, necomunicante cu spaiile ce conin flor microbian saprofit ( tract digestiv, ci respiratorii, vagin), riscul infeciei mai mic de 5%. Se face chimioprofilaxie numai n cazul grefrii materialelor protetice(valvule cardiace, grefe vasculare, articulaii). - n pgile sterile iniial, cu contaminare ulterioar redus din zonele cu flor rezidual, riscul infeciei aprox. 10%. - Se indic chimioprofilaxia de anticipaie n: - Plgi nesterile (traumatisme recente, fracturi deschise, incizii ale unor procese inflamatorii acute (anticiparea riscului infecios) - Plgi infectate intens (aprox. 20% corpuri strine, esut devitalizat, colecii purulente, viscere perforate) cu infecii n peste 30% din cazuri. 3.Indicaiile chimioprofilaxiei antibacteriene a) Terapia de anticipare se indic: - n infecii cu b. tuberculos, clinic latente (izoniazida) - dup consumul de ap sau alimente sigur contaminate cu salmonele sau infecii de laborator cu aceti germeni; - la contacii siguri sau n infecii de laborator cu b. pestei cu b. morvei i b. tularemiei; - la contacii siguri de blenoragie (spectinomicina, minociclina, penicilina, penicilina G i n sifilis (penicilina G); - n specialitile chirurgicale n plgi intens contaminate (corpuri strine reinute, esuturi devitalizate), plgi penetrante abdominale i toracice, plgi prin muctur, fracturi craniene, fracturi deschise, perforaii ale viscerelor, ruptura prematur a membranelor i n interveniile pe uter septic. b) Chimiorpofilaxia adevrat are indicaii pe ct de numeroase, pe att de controversate. - Se consider indispensabil i se obin rezultate bune prin administrarea antibioticelor i chimioterapicelor: - la contacii n familii cu tuberculoi (izoniazida); - n profilaxia reumatismului poliarticular i a recidivelor acestuia (penicilina G) - n profilaxia oftalmiei gonococice la nou-nscut (profilaxia Crede sau penicilin local) - la purttorii de b. difteric (eritromicina) - n inseria de materiale protetice (grefe vasculare, articulaii), cu cefalosporine, clindamicin. Rezultatele sunt variabile n profilaxia endocarditelor la valvulari dup intervenii stomatologice i chirurgicale (penicilin G, eventual asociat cu aminoglicozide) i n intervenii chirurgicale pe inim (cefalosporine, ampicilin + oxacilin). - Chimioprofilaxia este util i eficace: - n otitele medii recurente cu penumococ (ampicilina), cu hemofilul influenzei (ampicilin, co-trimoxazol, rifampicin - la contaci i purttori de meningococ (rifampicin, minociclin) - la contaci n holer, tusea convulsiv, boli produse prin chlamidii i ricketsii. Rezultatele sunt mai slabe la pacienii imunodeficieni. n chirurgie rezultate mai mult sau mai puin favorabile se obin: - n intervenii elective pe colon i rect (aminoglicozide i metronidazol p.o.) - intervenii pe esofag, stomac i ci biliare infectate (cefalosporine) - histerectomii pe cale vaginal (cefalosporine) - arsuri grave c) Aplicarea chimioprofilaxiei este discutabil ntr-o serie de situaii. n diareea
19

turitilor, tratat prin doxiciclin, pot exista tulpini rezistente de b. coli toxigen, iar n dizenteria bacilar survine riscul apariiei rezistenei microbiene la ampicilin sau cotrimazol. n infeciile urinare recurente i n bronitele cronice, administrarea continu a medicamentelor antibacteriene n absena simptomelor clinice, nu produce rezultate mai bune ca i administrarea acestora numai n momentul exacerbrii bolii. n ultima modalitate este redus posibilitatea de apariie a rezistenei bacteriene. n comele hepatice, n dializa peritoneal, n histerectomiile abdominale ca i aplicaii locale, rezultatele chimioprofilaxiei sunt relatic reduse sau nule. d) se apreciaz ca abuziv chimioprofilaxia antibacterian (nu antivirusal) n viroze i n cursul tratamentului de acoperire de lung durat ca i aplicare pe scar larg. e) Este complet greit substituirea asepsiei i antisepsiei prin chimioprofilaxie antibacterian. 4.Principii generale de chimioprofilaxie 1. Chimioprofilaxia este mai eficient atunci cnd vizeaz un agent patogen (specific). 2. Medicamentele antibacteriene nu pot preveni concomitent toate infeciile posibile. 3. Profilaxia antibacterian fa de un numr mare de ageni patogeni este posibil numai pe o durat limitat, datorit apariiei rezistenei bacteriene i a suprainfeciilor. 4. Profilaxia infeciilor bacteriene la bolnavi cu mijloace proprii de aprare reduse este frecvent ineficace, n aceste condiii sunt indicate medicamente bactericide. 5. Chimioprofilaxia este mai eficace fa de bacteriile care nu dezvolt rezisten fa de un anume antibiotic. Astfel, penicilina G poate fi administrat chiar pe toat durata vieii n profilaxia infeciilor cu streptococ beta hemolitic, dar este mult mai puin eficace fa de gonococ. 6. n general, n profilaxie se utilizeaz aceleai medicamente i aceleai doze ca i n tratamentul infeciilor. Exist i excepii. Astfel, n profilaxia infeciilor meningococice, rifampicina este deosebit de eficace, spre deosebire de penicilina G dimpotriv, odat declanat procesul infecios, penicilina G are efecte terapeutice remarcabile, iar rifampicina este ineficace. 7. Se va evita, n limita posibilitilor, utilizarea medicamentelor antibacteriene, utilizate n tratamentul infeciilor majore, ca i chimioprofilactice, deoarece este posibil devalorizarea lor. Totodat n chimioprofilaxie se evit medicamentele la care apare rapid rezistena bacterian. 8. Chimioprofilaxia va fi orientat mpotriva unor ageni patogeni cunoscui administrarea medicamentelor antibacteriene n lipsa unor date clinice i de laborator, este permis numai n situaii cu totul deosebite. 9. Chimioprofilaxia antibacterian va fi utilizat numai atunci cnd este dovedit eficacitatea sa. Inconvenienele utilizrii constau n dezvoltarea suprainfeciilor, a rezistenei microbiene, a apariiei reaciilor adverse i n costul ridicat al tratamentului. 10. n chirurgie se alege medicamentul antimicrobian activ pe majoritatea germenilor care pot provoca infecia postoperator interveniei chirurgicale i se continu, limitat, 12-48 de ore dup intervenie. 11. Chimioprofilaxia antimicrobian de mas se efectueaz numai n condiii excepionale i numai cu aprobarea organelor sanitare superioare. X. ASOCIERI DE MEDICAMENTE ANTIBACTERIENE 1.TESTAREA ACIUNII COMBINATE A MEDICAMENTELOR ANTIBACTERIENE Efectele administrrii combinate a 2 sau mai multe medicamente antimicrobiene pot fi apreciate prin multiple metode, fiecare din ele evideniind fenomene diferite, ceea ce explic neconcordana observat uneori ntre rezultatele acestor teste. Efectul asocierilor se determin pe culturi bacteriene. - n infecii experimentale - prin controale clinice a) Teste pe culturi bacteriene - Curbele timp-efect bactericid (time-kill) exprim dinamica bactericid n
20

condiiile administrrii medicamentelor antibacteriene n culturi microbiene, separat sau n combinaie. Aceste curbe pun n eviden interaciuni de timp indiferent, sinergic (potenare) i antagonic. - Izobolograme . Realizarea unor izobolograme necesit calcularea mai multor parametri. - Se determin concentraia maxim inhibitorie (CMI) pentru fiecare medicament (A i B) i pentru combinaia lor (A+B). Rezultatele se trec n tabele n tabl de ah (chequeboard). - Se calculeaz pentru fiecare medicament concentraia fracional inhibitorie (CFI) i concentraia fracional bactericid (CFB) n combinaiile efectuate: CFI A = CMI a medicamentului A n combinaie; idem n CFI B CMI a medicamentului B separat

CFB A = CMB a medicamentului A n combinaie ; idem CFB B CMB a medicamentului A separat tabel n tabl de ah i izobolograma corespunztoare. Asocierea unui medicament A, bacteriostatic la cocncentraii mici, bactericid la concentraii mari, cu un medicament B bactericid. Efect sinergic creterea culturii microbiene efect bacteriostatic efect bactericid. Pe axele izobologramei se trec conentraiile fracionale pentru cele dou medicamente (se pot trece att CFI ct i CFB, obinndu-se curbe pentru efectul inhibitor i bactericid, realizate n tratament combinat). - Se calculeaz indicele (I) concentraiile fracionale: ICFI = CFI A + CFI B ICFB = CFB A + CFB B Pe izobologram, indicele se gsete la intersecia valorilor concentraiilor fracionale corespondente ale celor 2 medicamente. Un indice al concentraiilor fracionale cu valoarea 1 arat o interaciune de tip aditiv mai mare ca 1 (curb convex) de tip antagonic i mai mic ca 1 (curb convex) de tip sinergic .Efectul sinergic este considerat semnificativ la un indice / 0.5, la care concentraiile medicamentelor n combinaie sunt de 4 ori mai reduse dect n administrare separat. n cazul cnd unul din medicamentele asociate nu are aciune antimicrobian, un indice mai mare ca 1 i mai mic ca 2 poate fi interpretat ca rezultat al unei interaciuni indiferente. 2. TIPURI DE INTERACIUNI MEDICAMENTOASE INTRE ANTIBIOTICE a. Antagonismul efectului antimicrobian se manifest cel mai frecvent prin limitarea efectului bactericid la efect bacteriostatic n condiiile asocierii unui medicament bactericid cu unul bacteriostatic. Antagonismul a fost observat ntre inhibitoarele peretelui celular pe de o parte i tetracicline i cloramfenicol, pe de alt parte, n condiii de cultur microbian, infecii experimentale i clinice. Astfel, asocierea penicilinei cu clortetraciclin n meningita meningococic i a ampicilinei cu cloramfenicolul n meningita cu Haemophilus influenzae, este urmat de creterea semnificativ a mortalitii. Efectul acestei asocieri nu a fost explicat. Tetraciclinele se asociaz frecvent cu peniciline sau cefalosporine n tratamentul unor infecii pelviene, mixte cum ar fi cele produse de Neisseria gonorrhoeae i Chlamydia.
21

Cloramfenicolul i tetraciclinele antagonizeaz i aciunea aminoglicozidelor pe culturi microbiene. In infecii experimentale i n patologia infecioas, aceste interaciuni antagonice sunt evidente numai n cazul unei aprri imunologice deficitare. In unele afeciuni (bruceloza) asocierea aminoglicozide-tetracicline are chiar efecte favorabile. Relaii de tip antagonic au mai fost evideniate ntre beta lactaminele inductoare ale sintezei de beta-lactamaz i beta-lactaminele sensibile la aciunea enzimei. Astfel cefoxitina pe culturi n mediu lichid inhib activitatea celorlalte beta lactamine dar relevana clinic a acestui fenomen nu este cunoscut. Antagonic este i asocierea chinolone-nitrofurani. Clinic, antagonismul dintre medicamentele antibacteriene se evideniaz mai rar, ca urmare a dozelor multiple, de cele mai multe ori n exces, precum i a interveniei antimicrobiene decisive a mijloacelor proprii de aprare. b. Sinergismul microbian se caracterizeaz prin: - prezena pe o scar larg de concentraii pentru fiecare antibiotic; - posibilitatea apariiei i n cazul n care numai unul din componeni are activitate antibacterian; - manifestare pe un numr limitat de tulpini microbiene. In vivo i in vitro, sinergismul are la baz urmtoarele mecanisme: - creterea permeabilitii membranei celulare pentru antibiotic (asocierea inhibitorilor peretelui celular cu aminoglicozide sau a sulfamidelor cu polimixinele; - inhibiia enzimelor inactivate; - asocierea penicilinei G cu penicilinele antistafilococice sau cu cloramfenicol n infecii cu stafilococi productori de penicilinaz; - inhibitori de beta-lactamaz cu beta-lactamice; - chinolone cu polimixine n infecii cu Serratia Aciunea pe etape distincte ale unui proces biosintetic: - biosinteza acidului folic (sulfamide cu inhibitori ai dihidrofosfatreductazei (DHFR) bacteriene); - biosinteza peretelui microbian; - asocierea de inhibitori ai diferitelor etape de biosintez (beta lactamice cu fosfomicina sau vancomicina); - asocierea ntre beta lactamice cu afinitate selectiv pentru diferitele proteine de legare (amdinocilin cu alte beta lactamice); c. Efectul aditiv apare pentru numeroase antibiotice (evident cnd mecanismul de aciune este comun). d. Efectul indiferent ca i cel aditiv sunt mai puin relevante pe plan clinic. 4. POSIBILITATI DE ASOCIERE NTRE MEDICAMENTELE ANTIBACTERIENE Asocierea medicamentelor antibacteriene implic alegerea combinaiilor sinergice i excluderea celor antagonice. Asocierea ntre antibiotice are numeroase raiuni.: - tratamentul unor boli grave cu risc vital - tratamentul unor infecii mixte, cu germeni aerobi i anaerobi - realizarea unui efect sinergic - prevenirea sau eliminarea apariiei rezistenei bacteriene - reducerea dozei medicamentelor toxice Tratamentul antibacterian asociat are justificare i atunci cnd nu a fost identificat agentul patogen n situaia clinic dat. Utilizarea a dou sau mai multe medicamente pentru prevenirea rezistenei bacteriene este cvasiobligatorie n tratamentul tuberculozei pulmonare. i alte infecii cronice se trateaz actualmente prin combinaii antibacteriene. Unele antibiotice dezvolt rezisten bacterian rapid, ntr-o singur treapt i determin relativ rapid apariia o numeroase tulpini rezistente. Exist opinii care susin utilizarea acestor antibiotice, n tratament cronic, numai n asociere. Dintre acestea menionm aminozidele i rifampicina.
22

Sinergia antibacterian s-o dovedit important n tratamentul endocarditei produse de Enterococcus faecalis, cu penicilin i streptomicin i a infeciilor cu piocianic prin combinaia carbenicilin cu gentamicin. Inhibitorii beta lactamazelor asociai cu aminopeniciline se utilizeaz n tratamentul infeciilor cu S. aureus, Klebsiella penumoniae, Haemphilus influenzae i anaerobi cum ar fi cei din genul Bacteroides, toi reprezentnd bacterii prodctoare de beta lactamaze. Reguli absolute de asociere nu exist. De obicei se evit combinarea unui medicament bactericid cu unul bacteriostatic. De asemenea apar frecvent incompatibiliti fizico- chimice de sering (n soluie) sau n preparatele pentru aplicare local. Evitarea incompatibilitilor de sering cunoscute i posibile se face prin folosirea de solveni adecvai i prin administrarea separat a fiecrui medicament antibacterian, chiar i n cazul tratamentului antiinfecios asociat. 5. OBIECTIVELE TRATAMENTULUI ANTIMICROBIAN ASOCIAT a. Creterea activitii antibacteriene prin sinergism antimicrobian Obinerea unei aciuni intense, bactericide este esenial n condiiile unei aprri imunologice deficitare ca i n infeciile cu germeni gram negativi rezisteni la antibioticele uzuale (piocianic, proteus, enterococ). Pot fi menionate unele combinaii cu utilizare clinic: - Beta-lactamice cu aminoglicozide - carbenicilin cu gentamicin, n infecii cu germeni gram negativi, mai ales cu piocianic; - oxacilin (sau nafcilin) cu gentamicin, n infecii stafilococice - beta-lactamice cu inhibitori de beta-lactamaz - acid clavulanic cu amoxicilin (Augmentin ) n infecii - urinare i ale esuturilor moi cu germeni gram negativi - beta-lactamice cu legare pe diferitele proteine int - amdinocilin cu late beta lactamice n infecii cu germeni gram negativi - inhibitori ai DHFR bacteriene cu sulfamide, n variate infecii b. Lrgirea spectrului de aciune. Poate fi obinut prin asocierile deja menionate n cadrul sinergismului antimicrobian. Situaiile clinice n care este util extinderea spectrului de aciune sunt: - infecii grave cu germeni necunoscui (terapie empiric de acoperire) - infecii mixte (bacterii gram pozitive cu gram negative i anaerobi) - infecii la imunodeficieni c. Prevenirea apariiei rezistenei microbiene. Eecul terapeutic survine rar prin dezvoltarea rezistenei bacteriene n cursul tratamentului antibacterian. Fenomenul este posibil n: - infeciile cu micobacterii - infeciile din arsuri - tratamentele cu antibiotice ce dezvolt rezisten ntr-o singur treapt: - aminoglicozide (n tuberculoz) - rifampicin (se asociaz cu trimetoprim, chiar i n tratamentul preventiv al purttorilor de stafilococ i hemofili de tip B) In aceste situaii asocierile de medicamente antibacteriene i-au dovedit utilitatea. ntrzierea apariiei unor tulpini rezistente prin tratament asociat este posibil atunci cnd mutantele apar cu o frecven joas.
R

23

In mod particular pot aciona n asociere cu chinolonele (acid nalidixic) prin mpiedicarea transmiterii rezistenei plasmidice conjugative. d. Scderea toxicitii medicamentelor antibacteriene. A fost realizat pn acum cu succese limitate i anume la sulfamidele cu solubilitate urinar sczut. Efectul antimicrobian este aditiv, pe cnd solubilitatea urinar individual este independent de concentraia urinar a sulfamidelor asociate. Devine astfel posibil utilizarea unor doze mai mici din fiecare sulfamid, prin asociere. Astzi, asocierile plurisulfamidice sunt depite ca valoare terapeutic. Tentativele de asociere ntre aminoglicozide au fost infructuoase. Combinaiile acestor antibiotice produc efecte de tip aditiv ca aciune antimicrobian, dar i ca toxicitate. Utilitatea terapeutic a combinaiilor de medicamente antibacteriene este confirmat numai prin controale clinice. Rezultatele tratamentului antiinfecios asociat depind de numeroase variabile: gravitatea bolii, sursa tisular a infeciei, organele afectate, starea funcional a acestor organe, reacia proprie de aprare, prezena complicaiilor, existena bacteriemiei, virulena agentului patogen, rezistena bacterian, combinaiile de medicamente utilizate, parametrii farmacocinetici realizai, utilizarea unei terapii adjuvante. Combinaiile fixe, tipizate de medicamente antibacteriene, vor fi utilizate numai atunci cnd eficacitatea lor a fost suficient dovedit clinic (Cotrimoxazol, Rifaprim, AugmentinR, Cofosfolactamine). 6. ASOCIEREA MEDICAMENTELOR ANTIBACTERIENE CU ALTE CLASE DE MEDICAMENTE Aceast modalitate de asociere se face innd seama de interaciunile farmacocinetice i farmacodinamice posibile. Prin asociere, efectul antimicrobian poate fi crescut (beta-lactamice -probenecid, imipenemciclostatin). Alteori rezult efecte adverse

XI. ASPECTE ACTUALE ALE CHIMIOTERAPIEI ANTIBACTERIENE APORTUL CHIMIOTERAPIEI IN ANSAMBLUL TERAPEUTICII MEDICALE Medicamente cu aciune etiologic, chimioterapicele i antibioticele reprezint la ora actual cea mai utilizat clas de medicamente, de pe urma crora s-au obinut cele mai mari beneficii n patologia uman. Graie lor au fost tratate unele boli infecioase terifiante, altdat fatale, fiind salvate milioane de viei. A fost redus numrul complicaiilor, al sechelelor i al infirmitilor i numrul zilelor de spitalizare n bolile infecioase. Printre factorii care au crescut considerabil sperana medie de via se numr i aceste medicamente. Totodat chimioterapia a produs modificarea evident a patologiei infecioase n ultimii 40-50 de ani a determinat o patomorfoz. Patomorfoza, concept introdus n 1929 de W. Hellpach, semnific schimbrile cronologice, istorice, aprute n patologie. Aspectele de patomorfoz infecioas n epoca noastr i au originea mai puin n modificrile agenilor patogeni i a organismului gazd, ct mai ales n progresul tehnologic rsfrnt asupra actului medical, pe plan diagnostic, preventiv (imunizri) i terapeutic (chimioterapie i imunoterapie). Patomorfoza infecioas se reflect n modificrile statistic semnificative ale morbiditii, mortalitii, letalitii i n evoluia clinic. A crescut ponderea germenilor gram negativi n etiologia infeciilor n detrimentul celor gram pozitivi. Majoritatea aspectelor de patomorfoz au avut i efecte favorabile pe plan clinic i terapeutic. Din pcate, antibioticele i chimioterapicele se remarc nu numai prin cea mai larg utilizare, dar i prin cele mai numeroase utilizri improprii. Frecvent se administreaz greit n boli fr etiologie bacterian sau abuziv, n chimioprofilaxie i n asocieri terapeutice, ca tratament de acoperire. Criterii de urgen i gravitate impun adeseori administrarea empiric a acestor medicamente. Situaia devine i mai complicat datorit utilizrii antibioticelor i chimioterapicelor n afara clinicii umane, n alte domenii:
24

- n medicina veterinar, profilactic i curativ (cu posibiliti de administrare eronat, cel puin tot att de mari ca i n clinica uman); - n zootehnie, n doze subterapeutice, pentru stimularea creterii n greutate a unor specii; - n industria pescuitului (carnea de pete i cetacee este alterat de unele bacterii chiar n condiii de refrigerare); - n industria alimentar, pentru pstrarea i conservarea unor produse; - n agricultur (legumicultur, pomicultur i horticultur). Pentru om, toate aceste situaii reprezint factori de risc, prin: - apariia unor tulpini microbiene (poli)rezistente la antibiotice i transmiterea lor la om; - transferul de plasmide de rezisten la specii microbiene saprofite sau patogene pentru om; - efectul toxic sau sensibilizant al antibioticelor i chimioterapicelor coninute n produsele animale i vegetale. Pentru reducerea riscului se preconizeaz: - evitarea consumului de produse contaminate; - limitarea numrului de medicamente folosite n afara terapiei umane i excluderea celor de importan uman major din uzul paramedicale; - interzicerea utilizrii antibioticelor n doze subterapeutice pentru stimularea creterii ponderale a animalelor. Consecinele negative ale utilizrii greite i abuzive, ale ntrebuinrii paramedicale, dar i ale inerenei presiuni terapeutice exercitate de medicamentele antibacteriene sunt legate de dou categorii de fenomene: - rezistena microbian dobndit; - efectele adverse, n primul rnd cele alergice. Amploarea rezistenei bacteriene poate fi atenuat prin: - respectarea principiilor tiinifice de terapie i profilaxie antiinfecioas; - controlul utilizrii paramedicale a medicamentelor antibacteriene; - nlocuirea medicamentelor antibacteriene devalorizate ineficace fa de specii i tulpini bacteriene anterior sensibile, cu medicamente noi, eficace; - atenuarea presiunii terapeutice prin substituirea periodic a unor antibiotice; - tratamentul antibacterian asociat; - izolarea i sinteza de noi medicamente antibacteriene, eventual cu noi mecanisme de aciune. Reaciile adverse i n primul rnd cele alergice, vor fi prevenite prin respectarea principiilor de tratament, prin evitarea sensibilizrii (cu produse animale, vegetale sau prin doze mici de antibiotice aplicate local sau prezente ca urme pe instrumentele medicale) i prin excluderea din tratament a persoanelor sensibilizate la medicament sau cu numeroase manifestri alergice. Tratamentul cu medicamentele antibacteriene la care reaciile alergice apar frecvent, va fi efectuat numai n condiii n care se poate interveni prompt i eficace n cazul apariiei unor asemenea reacii adverse. Pe plan biologic, o consecin a tratamentului antibacterian este dismicrobismul, produs mai ales la antibioticele cu spectru larg, care vor fi administrate (atunci cnd este necesar) pe perioade scurte. Extinderea fenomenului de rezisten microbian, dezechilibrele din ecologia bacterian, creeaz uneori situaii de impas terapeutic i constituie totodat motive de ngrijorare fa de viitorul antibioticelor i chimioterapicelor antibacteriene. n unele scenarii de anticipaie pentru urmtorii 30-40 de ani, prea puin optomiste, chimioterapia antiinfecioas ar putea aprea ca o etap scurt, apus n istoria medicinii. Din fericire nu toate aspectele actuale ale chimioterapiei antibactriene converg nspre aceast sumbr perspectiv. Unele specii bacteriene i pstreaz nealterat sensibilitatea iniial la
25

antibiotice, iar tulpinile devenite rezistente sunt n majoritatea cazurilor mai puin virulente ca i specia originar, sensibil. Predomin rezistena plasmidic i acest tip de rezisten se pierde frecvent vertical, dup mai multe generaii, n lipsa antibioticului cauzal. Un oarece aport n confruntarea cu fenomenul de rezisten bacteriana dobndit l pot aduce chimioterpicele care mpiedic transferul genelor de rezisten prin conjugare (chinolone). Pe de alt parte, medicamentele noi, chiar dac acioneaz prin mecanisme deja cunoscute, prezint particulariti farmacocinetice i farmacodinamice care rezolv, cel puin temporar, unele dificulti terapeutice. Mai mult, aceste noi medicamente cuprind uneori n spectrul lor de aciune specii bacteriene anterior insensibile la antibioticele uzuale. Nu poate fi subestimat nici posibilitatea unor descoperiri de excepie n chimioterapie, cu influen decisiv n permanenta competiie dintre introducerea noilor medicamente antibacteriene i dezvoltarea rezistenei fa de aceste medicamente. STRATEGIA UTILIZRII MEDICAMENTELOR ANTIBACTERIENE Aspectele actuale ale chimioterapiei antibacteriene impun adoptarea unei conduite de perspectiv, a unei strategii antibacteriene (antibiotic policy). Principiile eseniale ale acestei strategii sunt menionate n continuare. a. Efectuarea tratamentului i profilaxiei antibacteriene pe baza criteriilor tiinifice acceptate. b. Controlul rezistenei bacteriene. c. Msuri de limitare a efectelor adverse toxice, alergice, biologice i raportarea acestora prin centrele de farmacovigilen. d. Cunoaterea i raportarea periodic a situaiei epidemiologice locale a speciilor i tulpinilor patogene, a rezistenei la antibiotice. e. Sesizarea tendinelor de modificare a echilibrului ecologic microbian, prevenirea acestor modificri i restabilirea echilibrului. f. nregistrarea aspectelor de patomorfoz. g. Ierarhizarea valoric a medicamentelor antibacteriene n uz, n funcie de condiiile epidemiologice locale (n primul rnd situaia rezistenei microbiene). Ajustarea periodic justificat a repertoriului terapeutic antibacterian, prin introducerea sau eliminarea unor medicamente. h. Testarea activitii in vitro i prin controale clinice a asocierilor de medicamente ca i a medicamentelor nou introduse. i. Izolarea i sinteza de noi antibiotice i chimioterapice, eventual cu noi mecanisme de aciune. j. nregistrarea interaciunilor dintre medicamentele antibacteriene i alte clase de medicamente. k. Realizarea unei viziuni de ansamblu asupra utilizrii medicamentelor antibacteriene n terapia uman, n medicina veterinar, industria alimentar i agricultur i a implicaiilor acestei largi utilizri. l. Coordonarea tuturor acestor activiti printr-un centru naional de chimioterapie, cu rol decizional, metodologic i consultativ, precum i nfiinarea unor filiale teritoriale. Cooperarea internaional n domeniul strategiei tratamentului antibacterian. XII.CLASIFICAREA MEDICAMENTELOR ANTIBACTERIENE Medicamentele antibacteriene pot fi clasificate dup multiple criterii: a. Structura chimic (va fi menionat la fiecare grup) b. Originea pot fi chimioterapice (sintetice) i antibiotice( naturale). c. Tipul de aciune (bactericide, bacteriostatice) d. Spectru de aciune Unele familii de bacterii au o susceptibilitate particular la chimioterapice i antibiotice. Medicamente care acineaz pe microbacterii prezint o marcat specificitate de aciune, care justific n cadrarea lor separat, ca i grup distinct a medicamentelor antibacteriene.
26

Cu specificitate mult mai redus acioneaz alte medicamente antibacteriene, cum sunt: Antistafilococice. Sunt active pe stafilococii rezisteni la penicilina G. de remarcat faptul c rezistena stafilococic se poate dezvolta i fa de aceste antistafilococice de rezerv sau chiar de excepie. Acestea sunt: penicilinele antistafilococice, unele cefalosporine, antibioticele MLS, rifamicinele, glicopeptidele (vancomicina), novobiocina, acidul fuzidic. Medicamente cu aciune pe bacili gram negativi. Mai importante sunt: aminopenicilinele, cefalosporinele, aminoglicozidele, polimixinele, asocierile de sufamide cu inhibitori de DHFR, chinolonele, nitrofuranii. Medicamentele active pe anaerobi. Penicilina G, cefalosporinele din generaia I-a, macrolidele sunt eficace pe anaerobi grampozitivi. Pe cei gram negativi (Bacteroides, Fusobacterium) acioneaz carboxipenicilinele, ureidopenicilinele, unele cefalosporine din generaia a II-a (cefoxitina), lincosamidele i cloramfenicolul, precum nitroimidazolii(metronidazol, ornidazol). e. Localizarea infecilor. Puine dintre medicamentele antibacteriene acioneaz specific n funcie de localizarea procesului infecios. Acestea sunt: - Sulfamide cu solubilitate urinar crescut, asocieri de sulfamide cu inhibitori ai DHFR (cotrimazol), chinolone, unii derivai de nitrofuran i mai puin specifice aminopenicilinele i polimixinele, n infecii urinare. - Neomicina, sulfamidele neresorbabile, halochinele, furazolidona, nifuroxazida, i mai puin specifice polimixinele, bacitracina, aminopenicilinele, cloramfenicolul i tetraciclinele, n infecii digestive. - Neomicina, tirocidinele, gramcidinele, bacitracina, n infecii cutanate. Pentru infeciile sistemice, meningo-encefalite, infecii pulmonare, oculare, biliare, osoase etc., se aleg medicamente active care pot realiza concentraii terapeutice n aceste localizri la administrare sistemic sau local. f. Cale de administrare. Este un criteriu deteminat de localizarea infeciei, particularitile fizico-chimice, de stabilitatea i toxicitatea medicamentului. Unele chimioterapice i antibiotice se por administra pe multiple ci (unele peniciline i cefalosporine, macrolide), altele numai parenteral (penicilina G, meticilina, unele cefalosporine, majoritatea aminoglicozidelor), oral (sulfamide nerezorbabile, derivai de nitrofuran, chinolone, neomicina), sau extern (neomicina, bacitracina, tirocidine, gramicidine, nitrofural). g. Frecvena utilizrii. Este determinat de utilitatea clinic, de efectele adverse i de riscul devalorizrii. Se disting medicamente antibacteiene de uz curent de rezerv de excepie ncadrarea n aceste categorii depinde i de tipul infeciei. Un medicament cum este rifampicina, este un antituberculos de uz curent, dar un antibiotic de rezerv n infecile stafilococice (riscul devalorizrii prin apariia rapid a rezistenei microbiene). Pe de alt parte, vancomicina, antistafilococic de excepie, pare s fie antibioticul de elecie n colita pseudomembranoas cu Clostridium difficile. h. Mecanism de aciune (vezi p. ) Renunnd la stricteea i rigiditatea acestor criterii i adoptnd o clasificare flexibil, care permite prezentarea tuturor medicamentelor antibacteriene uzuale, acestea pot fi cuprinse n 3 mari grupe (primele 2 caracterizate tradiional prin originea lor, iar a 3-a prin particularitile spectrului de aciune): - chimioterapice antibacteriene - antibiotice antibacteriene - medicamente active pe micobacterii Clasificarea se continu n cadrul fiecrei grupe.

27