Sindroame si boli genetice rare

Sindromul Opitz este o afectiune genetica rara in populatie ce poate fi diagnosticata inca de la nastere
datorita faptului ca se caracterizeaza prin malformatii congenitale importante ale structurilor derivate din mezodermul embrionar. Acestea afecteaza in principal regiunea craniofaciala (apare chiar si hipertelorism ocular), cavitatea bucala (palatoschizis, cheiloschizis), fisuri palpebrale, falduri care acopera unghiul intern al ochilor, nas lat. Baietii pot prezenta de asemenea si criptorhidism (testicul necoborat), scrot bifid, hipospadia (deschidere anormala a meatulului urinar). Alte malformatii asociate acestui sindrom sunt: hipolazie pulmonara, anomalii de esofag, trahee si laringe, anus imperforat, hipogenezie sau agenezie de corp calos (structura nervoasa ce conecteaza cele 2 emisfere cerebrale), anomalii renale, cardiace si retard mintal. Initial sindromul Opitz a fost descris ca 2 boli distincte: sindromul Opitz G si Opitz BBB, insa in final s-a stabilit ca tabloul clinic este similar, insa difera doar modul de transmitere: Opitz BBB se transmite X linkat, iar Opitz G se mosteneste autozomal dominant. Sindromul Opitz BBB - afectiunea X linkata, ce pare a fi cauzata de o mutatie a unei gene numita MID 1, localizata pe bratul scurt la cromozomului X (Xp22). Gena MID1 contine informatia pentru realizarea unei proteine speciale numita midina, care are rolul de a regla functionarea microtubulilor (structuri rigide, asemanatoare unor tevi care participa la formarea citoscheletului). Microtubulii sunt cei care permit celulelor sa isi mentina forma, participa la transportul diverselor substante intre celule si au rol in diviziunea celulara. Midina este responsabila de asemenea si de degradarea unei enzime numita protein fosfataza 2A. Daca apare o mutatie ce determina functionarea deficitara a midinei, enzima aceasta se acumuleaza in celule si altereaza functia microtubulilor. Ca urmare, activitatea celulei este perturbata din punct de vedere al diviziunilor si conexiunilor cu alte celule. Sindromul Opitz G se pare ca este cauzat de deletia materialului genetic de pe bratul lung al cromozomului 22 (22q11.2). Forma X linkata afecteaza 1 din 100000 de barbati, in timp ce incidenta formei autozomal dominante nu se cunoaste in acest moment. Ea apartine unor afectiuni mult mai complexe, numite sindroame de deletie 22q11.2, care afecteaza 1 din 5000 de persoane. O afectiune este considerata ca fiind X linkata daca gena mutanta este localizata pe cromozomul X (unul din cei 2 cromozomi sexuali). In majoritatea cazurilor, barbatii sunt mult mai afectati decat femeile (simptomele sunt mai grave si mult mai numeroase). Tatii ce prezinta o boala X linkata nu o transmit fiilor, insa exista riscul ca acestia sa o obtina prin mutatii de novo. In momentul de fata sunt intens studiate genele de pe cromozomul X si se spera ca in curand se va cunoaste mult mai mult despre bolile X linkate.

Sindromul SchwartzJampel este o tulburare genetica rara ce se caracterizeaza prin anomalii ale
musculaturii scheletice (inclusiv tulburari ale tonusului muscular cu existenta miopatiei mioclonice), displazii osoase (dezvoltari anormale ale oaselor), contracturi articulare (fixarea articulatiilor in pozitie de flexie sau extensie) si nanism (retard in dezvoltarea fizica, ceea ce determina o inaltime mica a pacientului). Indivizii afectati au, de asemenea, si diverse faciesuri, microcefalie, anomalii oculare (de 1

localizare a globilor oculari), tulburari ale vederii. Severitatea sindromului variaza foarte mult de la pacient la pacient, dar este si in functie de tipul particular al sindromului. Frecventa exacta a bolii nu se cunoaste. Ea afecteaza in egala masura atat fetele cat si baietii (datele sunt insa insuficiente pentru a se stabili daca exista o predilectie pentru sexul pacientului). In momentul actual exista doua tipuri de sindrom Schwartz-Jampel, in functie de varsta de debut a simptomelor, gravitatea lor si tipul particular al anomaliei genetice care a stat la baza aparitiei sale. Tipul I este considerat a fi forma clasica a bolii. Devine clinic manifest in primii ani de viata sau in copilarie. Tipul I are la randul sau, doua forme, IA si IB, diferentiate doar prin gravitatea simptomelor (IB este mai sever). Ambele sunt rezultatele aceleiasi mutatii pe gena HSPG2. Cel mai frecvent, pacientii au tipul IA, caracterizat prin rigiditate musculara moderata, fara a avea caracter progresiv (deci nu se agraveaza in timp), astenie musculara generalizata si un numar redus de anomalii morfologice (minore din punctul de vedere al gravitatii). In general aceasta forma este diagnosticata in jurul varstei de 3 ani. Aspectele clinice ale rigiditatii musculare caracteristice tipului IA sunt asemanatoare cu cele din tulburarile mioclonice, insa in acest caz rigiditatea nu se amelioreaza in somn si nici la administrarea de benzodiazepine sau de pahicurare. Tipul II este evident inca de la nastere, insa, spre deosebire de tipul IB mutatia care sta la baza aparitiei lui implica o gena diferita, LIFR. In momentul de fata specialistii considera ca tipul II al sindromul Schwart-Jampel si sindromul Stue-Wiedermann sunt de fapt, una si aceeasi boala. Cele mai importante caracteristici ale tipului II sunt reprezentate de contractura articulatiilor, displazii osoase, retard in crestere. Copiii cu acest tip de boala prezinta numeroase probleme de respiratie si se alimenteaza foarte dificil. Spre deosebire de tipul IA, caracterizat prin rigiditate musculara, in tipul II predomina hipotonia. Acest tip asociaza o rata crescuta a mortalitatii, iar supravietuirea pe termen lung este foarte rara. Acesti copii pot prezenta si o serie de anomalii ale sistemului vegetativ, au reflexe diminuate (de exemplu cel patelar, cel cornean) si prezinta accese de hipertermie alternate cu crize hipotermice insotite de perspiratii (transpiratii) paradoxale. Prezinta ulceratii bucale si limba nu are papile fungiforme. La examenul fizic, pacientii cu sindrom Schwartz-Jampel prezinta: - Caracteristici si elemente dismorfice evidente, facies turtit - Blefarofimoza (fanta palpebrala redusa), blefarospasm - Hipertricoza pleoapelor (mai multe randuri de gene sau chiar foliculi pilosi propriu-zisi prezenti la suparafata pleoapei) - Micrognatie - Anomalii osteoarticulare: coxa valga, cifoza, dezvoltarea anormala a epifizei femurului, stern deformat (de cele mai multe ori apare convex), gat scurt. - Masa musculara redusa Tipul IA nu afecteaza speranta de viata a pacientilor. Despre tipul IB datele sunt insuficiente, insa tipul II scurteaza in mod dramatic durata vietii (majoritatea pacientilor nu vor ajunge adulti). Morbiditatile asociate tipului IA si IB sunt legate in principal de existenta rigiditatii musculare si blefarospasmului. Aproximativ 20% din pacienti au retard mental, dar majoritatea au un intelect normal sau chiar superior dezvoltat. Anomaliile scheletice si deformarile fizice pot altera calitatea vietii unor pacienti.

Sindromul Schwartz-Jampel este o boala genetica cu transmitere autozomal recesiva, insa au fost descrise in literatura si cazuri de transmitere autozomal dominanta.

Sindromul Treacher Collins este un sindrom genetic rar care deseori determina deformatii ale formei
si marimii diferitelor trasaturi faciale. In unele cazuri, simptomele sunt atat de usoare ca, in general, trec nerecunoscute, chiar de catre pacienti. In multe cazuri, sindromul Treacher Collins determina deformatii fizice, inclusiv nedezvoltarea pometilor si a maxilarelor, deformatii ale palatului gurii (despicatura palatina), probleme ale pleoapelor si deformatii ale urechilor. Pierderea auzului si dificultati de respiratie sunt de asemeni afectiuni asociate frecvent acestui sindrom. O singura mutatie genetica determina acest sindrom. Aceasta gena se gaseste pe cromozomul 5. O mutatie a acestei gene poate apare in timpul dezvoltarii sale sau in timpul transferului genei de la parinte la copil. Diagnosticul precoce al sindromului Treacher Collins cu mult timp inainte de prima aniversare a copilului este esentiala. Deformatiile fizice ale sindromului pot interfera cu respiratia adecvata sau hranirea sugarilor. Pierderea auzului deseori asociata cu acest sindrom poate determina probleme de dezvoltare a limbajului si alte dificultati developmentale.

Sindromul Adams Oliver este o afectiune genetica foarte rara ce se caracterizeaza prin existenta unor
defecte congenitale ale scalpului (numite aplazia cutis congenitala) si a unor defecte speciale ale membrelor, cu interesarea degetelor de la maini si picioare. In unele cazuri exista si malformatii cardiace. In general, anomaliile fizice care apar difera foarte mult de la pacient la pacient. Unele cazuri pot fi usoare, in timp ce altele sunt severe. Copiii cu sindrom Adams Oliver prezinta si numeroase zone alopecice pe scalp, la nivelul carora sunt vizibile vase sangvine superficiale foarte dilatate. In cazurile severe sunt afectate si oasele subiacente acelor zone. Copiii au si degete hipoplastice (scurte), anomalii de numar ale degetelor (in plus sau in minus). Specialistii au incercat sa explice mecanismul prin care apare sindromul Adams-Oliver si au incrimat ca factori de risc si etiologici traumatismele fetale, compresiuni intrauterine, amputari de segmente fetale datorate unor benzi din membranele amniotice, infarcte vasculare (oprirea fluxului sangvin spre diverse regiuni aflate in dezvoltare), trombozari placentare cu perturbarea circulatiei normale spre fat. O ipoteza recenta sugereaza ca sindromul Adams Oliver apare ca rezultat al unor anomalii in structura vaselor de mici dimensiuni ale fatului, anomalii ce apar foarte precoce in dezvoltare. Acestea pot avea cauza genetica. Sidromul Adams Oliver a fost descris in anul 1945 si pana in prezent literatura de specialitate a inregistrat peste 125 de cazuri.

Sindromul WAGR reprezinta o afectiune genetica rara, in care pacientii sufera de mai multe
malformatii congenitale. WAGR este de fapt acronimul acestor anomalii caracteristice sindromului si anume: tumora Wilms (cel mai frecvent tip de cancer renal la copii), aniridie (lipsa partiala sau completa a irisului), malformatii genitourinare (cum ar fi hipospadias, testicul necoborat) si retard mintal. Pacientii diagnosticati cu sindrom WAGR au minim 2 din aceste anomalii (iar tabloul clinic variaza in functie de combinatia lor). Sindromul apare datorita unei mutatii genetice a cromozomului 11 (regiunea 11p13). In majoritatea 3

cazurilor aceste mutatii, care sunt reprezentate de cele mai multe ori de deletii pe 11p13, apar spontan (de novo) in timpul dezvoltarii embrionare, si aparent in absenta unui factor determinant (mutatiile au caracter sporadic). In cazuri foarte rare sindromul apare in urma translocatiilor cromozomiale (rearanjari de segmente intre 2 cromozomi ce duc in final la pierderea de material genetic). Au fost descrise si deletii mozaicale ce au drept rezultat final aparitia modificarilor congenitale din WAGR.

Amelogenesis imperfecta este titlul generic conferit unui grup de boli rare, cu transmitere ereditara ce
se caracterizeaza prin anomalii in formarea smaltului dentar. Termenul se refera exclusiv la tulburari de dezvoltare ale smaltului, nu si la bolile in care sunt asociate si aceste malformatii. Smaltul dentar reprezinta tesutul dur de origine epiteliala care acopera coroana dintilor. Este cel mai dur si mai mineralizat tesut din corp, este acelular si nu poseda nici un mijloc de autoreparare si intretinere, cu exceptia protectiei pe care i-o asigura saliva. Din punct de vedere structural, smaltul este format din cristale de hidroxiapatita in cadrul unui proces reglat de amenoblaste si aflat sub control genetic. Modul in care informatia genetica este capabila sa controleze amelogeneza este putin cunoscut la ora actuala, insa implica activarea mai multor procese cu rol important in formarea smaltului. Amelogeneza imperfecta apare ca urmare a formarii unor proteine cu structura anormala: amenoblastina, enamalina, tuftelina si amelogenina. Pacientii au dintii anormal colorati (smaltul este atat de subtire incat lasa sa se vada prin el tesutul subiacent): galben, maroniu sau cenusiu, si ca urmare a smaltului de slaba calitate exista un risc crescut de aparitie a cariilor dentare. In urma studiilor clince efectuate, specialistii au clasificat amelogeneza imperfecta in 4 tipuri principale cu 14 subtipuri. Tipurile principale tin seama de defectul specific al smaltului iar subtipurile sunt in functie de aspectul clinic si transmiterea bolii. Principalele tipuri de amelogenesis imperfecta sunt: Tipul 1: hipoplastic Tipul 2: hipomaturat Tipul 3: hipocalcificat Tipul 4: hipomaturat, hipoplaziat, taurodontism. In toate tipurile smaltul este moale si subtire, iar dintii, atat cei temporari cat si cei permanenti sunt friabili, sunt frecvent afectati de carii si se pot chiar rupe in urma unor traumatisme de intensitate moderata. In functie de tipul particular al bolii amelogeneza imperfecta se poate transmite X linkat, autozomal dominant sau autozomal recesiv. Incriminate in aparitia bolii sunt mutatiile pe genele AMELX, ENAM, MMP20 si KLK-4, care in mod normal codifica informatia pentru realizarea unor proteine esentiale in dezvoltarea normala a dintilor. Mutatiile acestor gene modifica structura proteinelor sau chiar impiedica formare altora. Specialistii considera ca si alte gene sunt afectate in amelogeneza imperfecta. Amelogeneza imperfecta X linkata este forma caracterizata prin mutatii ale genei AMELX si reprezinta 5% din totalitatea cazurilor. Afectiunile X linkate sunt cele cu gena mutanta pe cromozomul X (unul din cei 2 cromozomi sexuali); ca urmare barbatii sunt mult mai grav afectati comparativ cu femeile.

Sindromul Gillespie reprezinta o afectiune genetica rara ce se caracterizeaza prin anomalii cerebrale si
oculare. Boala fost identificata in urma cu 40 de ani si cauzele de aparitie sunt inca studiate. Din punct de vedere clinic, pacientii prezinta aniridie, ataxie cerebeloasa, si deficit mental. Aniridia sau aniridia partiala reprezinta absenta (totala sau nu) a irisului (portiunea colorata a ochiului). Ca urmare, pacientii par sa aiba pupile foarte mari si nonresponsive. Clinic au fost descrise si aplazia zonei pupilare a irisului, aplazia circumpupilara, coloboma superioara bilaterala (insa acestea sunt in general variante ale aceleiasi afectiuni). Alte anomalii oculare sunt reprezentate de: hipoplazia foveala, ptoza palpebrala si nistagmus. Pacientii cu sindrom Gillespie nu dezvolta cataracta si nici cornea pannus pe masura ce inainteaza in varsta (spre deosebire de pacientii cu aniridie izolata). 4

Ataxia cerebeloasa non progresiva este o boala caracterizata prin tonus muscular scazut, iar pacientii au dificultati in a-si mentine echilibrul si a-si coordona miscarile. Acest lucru apare datorita afectarii cerebelului, parte a creierului responsabila de mentinerea tonusului muscular, a echilibrului si a coordonarii tuturor miscarilor. Pacientii isi pierd astfel abilitatile de a vorbi clar, de a scrie, si de a merge neajutati. Mersul devine asemanator unei persoane bete, de unde si numele de "mers ebrios". Functiile cognitive si inteligenta nu se modifica. Unele persoane cu acest sindrom dobandesc mai greu controlul voluntar al miscarilor (retard psihomotor). Exista si cazuri caracterizate prin hipoplazie cerebeloasa, atrofie cerebrala sau cerebeloasa, care sa determine ataxia. Atrofia cerebrala poate fi cauza pentru care pacientii au un anumit grad de retard. Aceste combinatii de anomalii sunt cauza pentru care copiii cu sindrom Gillespie se dezvolta mult mai greu, atat din punct de vedere motor cat si intelectual. O alta malformatie descrisa, desi nu este caracteristica, este stenoza congenitala de artera pulmonara. In aceasta situatie curgerea sangelui prin artera pulmonara este afectata (debitul este mult scazut). Pacientii au in acest caz zgomote cardiace anormale si lesina frecvent. Acest defect poate fi tratat cu succes prin interventie chirurgicala. Boala, foarte rara, se pare ca este transmisa genetic autozomal recesiv, insa din 1965 in literatura de specialitate nu au fost prezentate decat 30 de cazuri.

Sindromul Nance - Horan reprezinta o anomalie genetica prezenta la nastere (congenitala) ce se

caracterizeaza prin anomalii de dezvoltare ale dintilor si prin cataracta congenitala, insa care poate sa aibe si alte tulburari de vedere si malformatii oftalmologice: microcornee, nistagmus (miscari oculare ritmice, involuntare si foarte rapide). In unele cazuri aceasta tulburare poate sa asocieze si alte anomalii si/sau retard mental. Tipul si gravitatea simptomelor variaza foarte mult de la pacient la pacient si chiar in cadrul aceleiasi familii (in cazul in care sunt mai multi membrii afectati). Incidenta de aparitie a bolii nu a fost inca stabilita, boala fiind rara si uneori gresit diagnosticata si raportata ca alt sindrom. Sindromul Nance-Horan este o tulburare genetica X linkata, cu penetranta ridicata in cazul pacientilor heterozigoti. Datorita caracterului recesiv si transmiterii sale, boala se manifesta in forma completa doar in cazurile pacientilor de sex masculin. Totusi, si femeile care poarta gena acestui sindrom pot prezenta semne si simptome, insa nu la fel de importante ca in cazul barbatilor.

Sindromul Ellis-van Creveld, cunoscut si ca displazia condroectodermala sau displazia

mezoectodermala, reprezinta o boala genetica rara ce se caracterizeaza prin nanism, membre scurte, polidactilie, anomalii in dezvoltarea unghiilor si in unele cazuri chiar si malformatii cardiace. Boala se transmite ereditar, autozomal recesiv. Recent s-a identificat o gena, gena Ellis-van Creveld care inca este studiata pentru a se cunoaste mai bine aceasta boala. Examenele histologice ale fetilor cu acest sindrom au demonstrat existenta unei arhitecturi anormale la nivelul cartilajelor oaselor lungi (condrocitele au dispozitie haotica in zona de crestere diafizo-epifizara). Sindromul afecteaza in egala masura femeile si barbatii si boala este diagnosticata inca de la nastere, din cauza modificarilor tipice.

Sindromul Rapp-Hodgkin este o afectiune genetica foarte rara, cunoscuta in literatura si ca displazia
ectodermala anhidrotica. Devine evidenta din punct de vedere clinic in primii ani de viata, desi este congenitala (prezenta inca de la nastere). Afectiunea apartine unui grup foarte larg de displazii ectodermale. Aceste afecteaza in special pielea, dintii, parul si/sau unghiile, dar si alte structuri ectodermice, cum ar fi parti ale viscerocraniului (craniul facial), degetele si glandele sudoripare.