Principiile radioterapiei

Definitie: Radioterapia este metoda fizica de tratament al cancerului constand in administrarea unei cantitati de energie radianta unui volum tinta definit, concomitent cu protejarea tesuturilor sanatoase invecinate. Radioterapia, ca metoda de tratament cu radiatii ionizante, trebuie justificata prin analiza critica a raportului dintre beneficiile individuale sau sociale si detrimentul pe care il poate cauza utilizarea radiatiilor. Scopul radioterapiei: Scopul radioterapiei este de a administra o doz prestabilit de radiaii ionizante unui volum int definit, cu efecte secundare minime pe esuturile sntoase, avnd ca rezultat: distrugerea celulelor tumorale o mai bun calitate a vieii pacientului cretere a duratei de supravieuire tratament paliativ eficient ameliorarea i prevenia apariiei simptomelor date de boala neoplazic. Istoric: Prima aplicaie terapeutic a radiaiilor ionizante a avut loc la Chicago la 60 zile dupa ce Rontgen i-a comunicat descoperirea H. Grubbe. 29 ianuarie 1896 prima edin de radioterapie la o bolnav cu neoplasm mamar. 1906 legea radiosensibilitii tisulare (Bergoni i Tribondeau).

1928 la al 2 lea Congres Internaional de Radiologie de la Stockholm s-a acceptat R-ul ca unitate de msur.

Pn n 1950 domin aparatura de rontgenterapie convenional, cu radiaii care nu dpec energia de 400 kV. 1949 Schubert realizeaz primul betatron medical pentru utilizarea electronilor de mare energie. 1951 n reactorul canadian de la Chalk River Johns i colab. reuesc s obin primele surse puternice de Cobalt marcheaz nceputul RT moderne. 1952 la Hammersmith Hospital n Londra este instalat primul accelerator liniar de 6MeV. Utilizarea fasciculelor de mare energie a revoluionat RT, a transformat-o ntr-o specialitate cu un serios fundament tiinific. RT oncologic modern este rezultatul progreselor nregistrate n ultimii 20 ani n domeniul surselor i aparaturii de iradiere i dozimetrie, n domeniul radiobiologiei i al clinicii oncologice.

Scopul Radioterapiei: I. CURATIV cnd exist probabilitatea unei supravieuiri pe termen lung dup aplicarea tratamentului. II. PALIATIV cnd sperana de via este redus; se utilizeaz n scopul ameliorrii simptomatologiei i mbuntirii calitii vieii. Clasificare: RADIOTERAPIE EXTERN (TELEIRADIERE sau TELERADIOTERAPIE) sursa de radiatii este exterioara corpului, deci o iradiere transcutanata
2

BRAHITERAPIE (CURIETERAPIE) sursa radioactiv vine n contact direct cu esutul.

Elemente de fizica a radiatiilor: Radiaiile electromagnetice cuprind: unde radio, radiaia vizibil, radiaiile calorice, microundele, radiaii ultraviolete, radiaii X i . n tratamentul antitumoral neintereseaz numai radiaiile X i . Radiaiile corpusculare mai puin utilizate deact cele electromagnetice n radioterapie. Utilizate in mod curent fasciculele cu electroni. Protonii i neutronii folosii in centre cu resurse financiare corespunzatoare. Particulele , mezonii i ionii grei produi i studiai doar n cteva centre din SUA i Europa, pentru studii specifice. Interactia radiatiilor electromagnetice cu materia: 1. Interacii la nivel fizic 2. Interacii la nivel chimic 3. Interacii la nivel celular 4. Interacii la nivel tisular Interactii la nivel fizic: Fotonii X i radiaii indirect ionizante; nu produc prin ele nsele leziuni chimice sau biologice. Nu sunt ncrcai electric insensibili la aciunea cmpurilor electice de la nivelul atomilor i pot ptrunde pn n profunzimea acestora, ntlnind ntr-o manier aleatorie un obstacol electron sau nucleu. Fenomenul fundamental interacia cu electronii orbitali acesta este suportul principal al aciunii biologice a radiaiilor electromagnetice.
3

Fenomenele principale care au loc prin interacia foton-electron sunt: mprtierea coerent Efectul fotoelectric Efectul Compton Formarea de perechi. Rezultatul interaciunii generarea de electroni secundari. Bombardarea suprafeei materiei (esut n cazul radioterapiei) cu fotoni X sau se rezum pn la urm la iradierea n profunzimea esuturilor cu un flux de electroni secundari care vor fi adevraii responsabili de aciunile biologice ale radiaiei electromagnetice.

Interactii la nivel chimic: Radioliza apei Radioliza macromoleculelor intracelulare. RADIOLIZA APEI Radiaiile electromagnetice capabile s descompun apa radicali liberi. Radical liber se definete ca fiind un atom (sau molecul) cu un electron secundar (impar) pe orbita extern. Este vorba de o specie chimic foarte reactiv, cu durat de via foarte scurt sunt substane intens reactive, oxidante i reductoare. De la locul de formare pot difuza i ataca diverse macromolecule celulare (macromolecule de ADN, proteine membranare, enzime). RADIOLIZA MACROMOLECULELOR INTRACELULARE n general afectate indirect prin aciunea produilor rezultai n urma radiolizei apei ruptura legturilor covalente (cu rupturi intacatenare)

ruperea legturilor duble (cu formare de produi anormali). Mai rar radiaiile interacioneaz direct cu aceste macromolecule, rezultnd radicali liberi. Radioliza membranelor celulare Sub aciunea radiaiilor electromagnetice pot apare leziuni membranare letale pentru celula. Iradierea lipidelor nesaturate membranare formarea de radicali liberi peroxidarea dublului strat lipidic alterare grav a funciilor membranare, incompatibile cu supravieuirea. Proteikinaza C membranar crete activitatea sa prin iradiere activarea unor gene implicate n declanarea apoptozei. Radioliza ADN i a cromozomilor Leziuni ADN: Ruptura unuia sau ambelor lanuri ce alctuiesc dublul helix. Alterri ale bazelor. Distrugeri ale dezoxiribozelor. Formarea de dimeri. Celula este prevzut cu sisteme enzimatice extrem de eficace de reparare a leziunilor ADN. Capacitatea de reparare a ADN-ului este mai marcat la celulele normale dect cele tumorale, de unde i efectele diferentiate pe care radiaiile electromagnetice le au asupra acestora. Radioliza ADN i a cromozomilor Alterri cromozomiale: o Deleii o Translocaii o Inversie o Formarea de cromozomi inelari o Formarea de cromozomi dicentrici.

Numrul de anomalii cromozomiale proporional cu doza primit; sunt necesari 0,5-2Gy (n funcie de tipul celular) pentru a apare n medie o aberaie cromozomial per celul.

Interactii la nivel celular: n mod obinuit o anumit ntrziere n diviziune se poate produce i la celulele care nu sunt lezate letal. Se poate defini moartea celular ntrziat ca fiind pierderea capacitii de multiplicare cvasinedefinit i are mai multe consecine clinice: Viteza de regresie (a unei tumori dup iradiere) reprezint durata necesar pentru atingerea morii efective a descendenilor celulari; este n mod esenial legat de activitatea mitotic a tumorii. Pentru esuturile sntoase faptul c dispariia celular este ntrziat prin moarte tardiv evit o depleie celular brusc. Se consider supravieuitoare celulele iradiate a cror descenden a depit net a cincea generaie (ceea ce nu exclude prezena anomaliilor cromozomiale compatibile cu supravieuirea). Apoptoza (moartea celular programat) este recunoscut ca un rspuns important la aciunea radiaiei ionizante asupra celulei; proporia relativ de celule care merg pe calea apoptozei poate fi un determinant important al curabilitii tumorii. Radiosensibilitatea tumoral este definit ca fiind susceptibilitatea celulelor la aciunea letal a radiaiilor. Iradierea acelorai celule n condiii diferite a prezentat unele deosebiri, ceea ce a dus la apariia a dou noiuni: Radiosensibilitatea inerent (esenial) Radiosensibilitatea aparent (condiionat)
6

 Radiosensibilitatea inerent (esenial) acea radiosensibilitate determinat de constituia celular, respectiv de coninutul n ADN; este practic identic pentru toate celulele mamifere, indiferent dac sunt tumorale sau normale; variaz cu fazele ciclului celular. Radiosensibilitatea aparent (condiionat) determinat de condiiile n care se efectueaz iradierea (concentraia de oxigen, calitatea radiaiei, factori radiosensibilzatori). Trebuie fcut diferena dintre radiosensibilitate, rspuns la iradiere, radiocurabilitate. Rspunsul la iradiere reprezint aparena clinic de regresie tumoral dup o anumit doz de radiaii. Radiocurabilitatea se refer la controlul local al tumorii prin iradiere, indiferent de ritmul ei de regresie. Rspunsul tumorii la aciunea radiaiilor ionizante Evoluia tumorii dup iradiere dispariia celulelor condamnate la moarte ntrziat i cu multiplicarea celulelor supravieuitoare (dac sterilizarea este incomplet). Structurarea tumorii din punct de vedere al celulelor constituente: 1. Compartimentul celulelor proliferative toate celulele din acest compartiment trec prin toate etapele ciclului celular (M, G1, S, G2); sunt numite celule P (proliferative); reprezint fracia de cretere. 2. Compatimentul celulelor n repaus aflate n faza G0, neproliferative sunt capabile s reintre n ciclul proliferativ (compartimentul P) deplasarea celulelor din compartimentul Q n P se numete recrutare.

3. Compartimentul steril (difereniat) cu celule difereniate, fr proprieti de proliferare; provin din celulele P care s-au difereniat. 4. Compartimentul celulelor moarte este caracteristic tumorilor i este rezultatul aportului sangvin inadecvat. 5. Viteza de regresie tumoral legat de activitatea mitotic tumoral; rspunsul la iradiere va fi cu att mai important cu ct potenialul de proliferare a esutului este mai ridicat. 6. Activitatea mitotic depinde de proporia de celule angajate n ciclul celular (coeficientul de proliferare) i de durata medie a ciclului celular. Timpul potenial de dublare timp care, n absena pierderii celulare, va fi necesar ca numrul de mitoze s fie egal cu efectivul populaiei celulare. Timpul de dublare determinat de 3 parametri: durata ciclului celular, coeficientul de cretere, rata de pierdere celular (tumorile cresc mai repede dac durata ciclului celular este mic, coeficientul de cretere e mare i pierderea celular e mic). Rata de pierdere celular exprim diferena dintre timpul potenial de dedublare i timpul de dedublare real. Creterea lent a unor tumori n mare parte rezultatul unei rate mari de pierdere celular; principalele mecanisme ale pierderii celulare sunt necroza i diferenierea. Fenomene care influeneaz radiosensibilitatea tumorii "cei 4 R ai radioterapiei: 1. Repararea 2. Redistribuia 3. Repopularea 4. Reoxigenarea Repararea posibilitatea celulelor tumorale de reparare a leziunilor aprute; scopul RT este de a scdea
8

ct mai mult numrul de celule care s aib posibilitatea de reparare. Redistribuia (resincronizarea) celulele care supravieuiesc dup prima doz de radiaii sunt cele aflate ntr-o faz mai radiorezistent a ciclului celular, iar cele omorte sunt cele aflate ntr-o faz radiosensibil; celulele restante vor avansa ulterior ntr-o faz mai radiosensibil sincronizare duce la creterea fraciei de celule radiosensibile cnd o nou doz este administrat acesta este un avantaj al fracionrii. Repopularea (regenerarea tumoral) tumorile rspund la aciunea distructiv a radiaiilor ionizante prin creterea produciei de celule; capacitatea de regenerare depinde de numrul de celule sue indemne rmase dup iradiere. Se bazeaz pe dou mecanisme: proliferarea celulelor sue i scurtarea ciclului celular. Reoxigenarea cel mai important modificator al efectului biologic al radiaiilor ionizante este oxigenul molecular; s-a constatat c pentru a distruge o celul aflat n condiii de hipoxie este necesar o doz mai mare, dect pentru una bine oxigenat.Experienele de laborator au artat c imediat dup administrarea unei doze de radiaii celulele tumorale supravieuitoare sunt n principal cele hipoxice; dup o perioad de timp, proporia de celule hipoxice revine la valoarea de dinainte de iradiere acest fenomen se numete reoxigenare. Implicatii clinice: Rspunsul unei tumori la aciunea radiaiilor ionizante este rezultatul interaciunii unui complex de factori care aparin organismului, tumorii i tehnicii de iradiere. Factorii care in de tehnica de iradiere: Doza absorbita
9

Volumul tumoral Timpul de iradiere. Toi acioneaz n strns interdependen cunoscui n mod obinuit ca raport doz-timpvolum. Doza iniial s-a vorbit de doza tumoricid necesar pentru obinerea vindecrii; de aici ideea c pentru fiecare tip de tumor este necesar o anumit cantitate de energie radianta pentru a fi distrus, dar nu ine cont de volumul tumoral i de fracionare. Multitudinea variabilelor de care depinde rspunsul tumoral explic de ce nu poate exista o singur doz tumoral letal vorbim de doz pentru controlul tumoral. Factorul timp: Prezint 3 variabile: debitul, fracionarea, etalarea acestea influeneaz efectele radiobiologice prin interferena lor cu mecanismele de producere a leziunilor i refacerea lor dup iradiere. Debitul dozei efectele iradierii depind de distribuia n spaiu i timp a ionizrilor prin care se realizeaz absorbia energiei. Fracionarea const n mprirea dozei totale n mai multe fraciuni; cu dou aspecte numrul de fracii i mrimea dozei pe fracie. Este cel mai eficace mijloc de cretere a raportului terapeutic; pentru asta ea trebuie adaptat caracteristicilor populaiei celulare iradiate; intervalul minim dintre fracii necesar reparrii leziunilor subletale este de circa 2 ore pentru o doz de aproximativ 2 Gy. Intervine i prin intermediul fenomenului de reoxigenare.
10

 n alegerea fracionrii trebuie s se in cont i de efectele pe esuturile sntoase. Factorul timp: Etalarea reprezint schema fracionrii n timp, apreciind durata total a tratamentului, a intervalului de timp dintre fracionri. Favorizeaz repopularea substratului iradiat, normal sau neoplazic i reoxigenarea esutului tumoral. Regenerarea este declanat de distrugerea produs de iradiere, cu o perioad de laten (cu att mai scurt cu ct distrugerea este mai important). esuturile sntoase se regenereaz rapid i ritmul se accelereaz progresiv n timpul tratamentului (ex. sfera ORL). De ales acea etalare care s permit o regenerare complet a esuturilor normale i s nu permit regenerarea tumoral. Raportul doz-timp-volum este principalul mijloc dup care radioterapeutul conduce iradierea, astfel nct s se obin un efect maxim cu reacii adverse minime. Bazele pentru prescrierea radioterapiei: Evaluarea extensiei tumorale (stadializare) Cunoaterea caracteristicilor patologice ale tumorii. Definirea scopului tratamentului (curativ sau paliativ). Selectarea modalitilor de tratament optime (iradiere singur sau combinat cu chimioterapia i/sau chirurgia). Determinarea dozei optime de iradiere i a volumului de tratat, n concordan cu localizarea anatomic, tipul histopatologic, stadiul, invazia
11

ganglionilor limfatici regionali, alte caracteristici tumorale, esuturile normale nvecinate. Evaluarea statusului de performan al pacientului la nceputul tratamentului i controale periodice pe parcursul iradierii (aprecierea toleranei tratamentului, apariia efectelor secundare pe esuturile normale, rspunsului tumoral). Realizarea planului de tratament: Etape: Poziionarea bolnavului (+ realizarea imaginilor CT n prezent, utiliznd tehnicile moderne, cu reconstrucie 3D) Delimitarea tumorii, volumului int i structurilor critice. Stabilirea dozei. Stabilirea fascicolelor, formelor i dimensiunilor cmpurilor. Calcularea dozei. Optimizarea planului i evaluarea lui. Verificare. DELIMITAREA TUMORII, VOLUMULUI INT I STRUCTURILOR CRITICE: Volumul int este mprit n 3 componente: Volumul tumoral primar (gross tumor volume GTV) masa tumoral, determinat prin palpare sau tehnici imagistice. Se folosesc noiunile de GTV primar i GTV ganglionar. Volumul tumoral clinic (clinical tumor volume CTV) volumul tisular ce conine GTV i/sau formaiuni maligne microscopice subclinice. n specificarea CTV, radioterapeutul trebuie s aib n vedere extensia microscopic n vecintatea tumorii i cile naturale de extensie.
12

Volumul tumoral de plan (planning tumor volume PTV) se specific marginile care trebuie adugate n jurul volumului int clinic pentru a compensa micrile inerente ale pacientului, ale organelor i tumorii.

ASOCIERI TERAPEUTICE: RADIOTERAPIA PREOPERATORIE Scop elimin boala microscopic de la marginile tumorii, scade potenialul de diseminare n momentul interveniei chirurgicale, diminu volumul tumoral rat mai mare de rezecabilitate. Dezavantaje poate interfera cu procesele normale de vindecare i cicatrizare postoperatorii. RADIOTERAPIA I CHIMIOTERAPIA naintea iradierii reduce volumul tumoral. Concomitent cu iradierea interfer cu tratamentul local efect aditiv i chiar supraaditiv + cu efect pe boala subclinic metastatic. CONSIDERAII ETICE: Pacientul are urmtoarele drepturi: Dreptul de a fi considerat fiin, fiind tratat cu respect, consideraie. Dreptul de a se simi n siguran pe parcursul tratamentului i dup trebuie s obin informaii complete n ceea ce privete diagnosticul, tratamentul i prognosticul. Dreptul la confidenialitate. Dreptul la servicii medicale. Dreptul de a-i nelege tratamentul. Dreptul la consiliere n cazul refuzului tratamentului.

13

Bibliografie:
www.the-ainet.com/rom-med/.../PRINCIPIILE_RADIOTERAPIEI

14