MOC2012

MOC
Manual de Oncologia Clnica do Brasil
2012
MOC
Manual de Oncologia Clnica do Brasil
2012 10 Edio
EditorEs Antonio Carlos Buzaid
Chefe Geral do Centro de Oncologia do Hospital So Jos. Ex-Diretor Geral do Centro de Oncologia do Hospital Srio-Libans. Ex-Clinical Fellow of Medical Oncology and Hematology, Arizona Cancer Center. Ex-Assistant Professor of Medicine, Department of Medicine, Section of Medical Oncology, Yale University School of Medicine. Ex-Associate Professor of Medicine, Department of Melanoma/Sarcoma Medical Oncology, Melanoma Section, The University of Texas, MD Anderson Cancer Center. Ex-Medical Director of the Melanoma and Skin Cancer, The University of Texas, MD Anderson Cancer Center.
Fernando Cotait Maluf

Chefe da Oncologia Clnica do Centro de Oncologia do Hospital So Jos. Ex-membro Integrante do Centro de Oncologia e Coordenador do Programa de Residncia de Oncologia Clnica do Hospital Srio-Libans. Doutor em Urologia pela FMUSP. Ex-Clinical Fellow of Medical Oncology, Memorial Sloan-Kettering Cancer Center.
Editor CoNVidAdo Caio M. rocha Lima

Professor de Medicina da Universidade de Miami. Codiretor do Programa de Fase I do Sylvester Comprehensive Cancer Center. Codiretor do Grupo Colorretal, Hepatobiliar e Pancretico para o Sylvester Comprehensive Cancer Center. Ex-associate Professor, University of Miami. Ex-assistant Professor, H. Lee Moffitt Cancer Center, University of South Florida. Ex-Assistant Professor, Medical University of South Carolina. Ex-Instructor, Medical University of South Carolina. Ex-Clinical Fellow of Medical Oncology, Medical University of South Carolina.
MOC - Manual de Oncologia Clnica do Brasil 2012 / 10 edio Antonio Carlos Buzaid Fernando Cotait Maluf Caio M. Rocha Lima ISBN 978-85-99453-50-6 Proibida a reproduo total ou parcial deste livro sem a permisso escrita de Dendrix Edio e Design Ltda. Capa, projeto grfico e editorao eletrnica: Dendrix Edio e Design Ltda. Impresso: HR Grfica e Editora Ltda.
Os autores e editores desta obra fizeram todo esforo para assegurar que as doses e as indicaes dos frmacos, bem como dos procedimentos apresentados no texto, estivessem de acordo com os padres vigentes poca da publicao. Em virtude dos constantes avanos da Medicina e de possveis modificaes regulamentares referentes aos frmacos e procedimentos apresentados, recomendamos que o leitor consulte sempre outras fontes fidedignas, de modo a se certificar de que as informaes contidas neste livro esto corretas. Isso particularmente importante no caso de frmacos ou procedimentos novos ou pouco usados.
FICHA CATALOGRFICA MOC - Manual de Oncologia Clnica do Brasil Editores: Antonio Carlos Buzaid, Fernando Cotait Maluf, Caio M. Rocha Lima. 10 ed. So Paulo: Dendrix Edio e Design Ltda., 2012. ISBN 978-85-99453-50-6 1. Oncologia Manuais, guias etc. I. Buzaid, Antonio Carlos. II. Maluf, Fernando Cotait. III. Lima, Caio M. Rocha. CDD 616 . 992 NLM QZ 200
Dendrix Edio e Design Ltda. Rua Joaquim Floriano, 72/24 - Itaim Bibi 04534-000 - So Paulo - SP Tel: 11 3168-7088 Fax: 11 3167-1148 info@dendrix.com.br www.dendrix.com
Autores
Aknar Calabrich
Mdica Oncologista da Clnica AMO (Assistncia Multidisciplinar em Oncologia). Ex-Residente e Mdica Assistente do Centro Oncologia Clnica do Hospital Srio-Libans.
lvaro Alencar
Professor Adjunto da Texas Tech School of Medicine, Diviso de Oncologia e Departamento de Medicina. Ex-Clinical Fellow de Hematologia/Oncologia na University of Miami, Sylvester Comprehensive Cancer Center. Ex-Postdoctoral Fellow do Melanoma and Skin Center, University of Texas MD Anderson Cancer Center.
Ana Cludia de oliveira

Coordenadora de Enfermagem do Centro Avanado de Oncologia do Hospital So Jos. Enfermeira especialista em Oncologia pela SBEO e graduada pela USP.
Andrea Fargione
Hematologista do Hospital Srio-Libans.
Anelisa K. Coutinho
Oncologista Clnica da Clnica AMO (Assistncia Multidisciplinar em Oncologia). Responsvel pelo Departamento de Tumores Gastrintestinais.
Antonio Carlos Buzaid

Chefe Geral do Centro de Oncologia do Hospital So Jos. Ex-Diretor Geral do Centro de Oncologia do Hospital Srio-Libans. Ex-Clinical Fellow of Medical Oncology and Hematology, Arizona Cancer Center. Ex-Assistant Professor of Medicine, Department of Medicine, Section of Medical Oncology, Yale University School of Medicine. Ex-Associate Professor of Medicine, Department of Melanoma/Sarcoma Medical Oncology, Melanoma Section, The University of Texas, MD Anderson Cancer Center. Ex-Medical Director of the Melanoma and Skin Cancer, The University of Texas, MD Anderson Cancer Center.
Caio M. rocha Lima

Professor de Medicina da Universidade de Miami. Codiretor do Programa de Fase I do Sylvester Comprehensive Cancer Center. Codiretor do Grupo Colorretal, Hepatobiliar e Pancretico para o Sylvester Comprehensive Cancer Center. Ex-associate Professor, University of Miami. Ex-assistant Professor, H. Lee Moffitt Cancer Center, University of South Florida. Ex-Assistant Professor, Medical University of South Carolina. Ex-Instructor, Medical University of South Carolina. Ex-Clinical Fellow of Medical Oncology, Medical University of South Carolina.
Carlos E. Altieri
Mdico Neurologista e Membro do Ncleo de Cuidados do Paciente com Dor do Hospital Srio-Libans.
Carlos Gil Ferreira

Coordenador de Pesquisa Clnica e membro do Grupo de Oncologia Torcica do Instituto Nacional do Cncer. Diretor de Educao e Pesquisa do Instituto COI. Coordenador do Ncleo de Oncologia Torcica do Instituto COI. Doutor em Biologia Molecular e Oncologia Experimental pela Universidade Livre de Amsterd.
Carlos H. Barrios
Professor do Departamento de Medicina Interna da Faculdade de Medicina da PUCRS. Diretor do Centro de Pesquisa em Oncologia do Hospital So Lucas. Diretor do Instituto do Cncer do Hospital Me de Deus de Porto Alegre. Ex-Clinical Fellow, Medical Oncology and Hematology, Barnes and Jewish Hospitals, Washington University School of Medicine. Adjunct Professor, University of Miami School of Medicine.
Carlos Henrique Andrade teixeira

Oncologista Clnico do Centro Paulista de Oncologia (CPO). Oncologista Clnico do Instituto do Cncer do Estado de So Paulo, Octavio Frias de Oliveira da FMUSP. Ex-mdico assistente do Centro de Oncologia do Hospital Srio-Libans.
Carolina Kawamura
Oncologista Clnica do Centro Avanado de Oncologia do Hospital So Jos e So Joaquim da Beneficncia Portuguesa de So Paulo. Ex-residente de Oncologia Clnica do Hospital Srio-Libans.
Celso Massumoto
Doutor pela FMUSP. Ex-Clinical Fellow do Fred Hutchinson Cancer Center, Seattle, Washington.
Clarissa serdio Baldotto

Mdica pesquisadora da Coordenao de Pesquisa Clnica e Incorporao Tecnolgica do Instituto Nacional do Cncer. Mdica Oncologista do Ncleo de Oncologia Torcica do Instituto COI.
daniel Herchenhorn
Chefe do Servio de Oncologia Clnica do Hospital do Cncer e Instituto Nacional de Cncer. Mdico da Oncologistas Associados do Rio de Janeiro. Doutor em Oncologia pela FMUSP. Professor Assistente do Curso de Ps-Graduao da PUC do Rio de Janeiro.
drauzio Varella
Oncologista Clnico do Hospital Srio-Libans.
Eduardo Azevedo
Professor da Universidade Federal de Sergipe. Oncologista da Clnica Onco Hematos, Aracaju. Ex-chefe dos Residentes de Oncologia Clnica do Hospital Srio-Libans. Membro da Sociedade Brasileira de Oncologia Clnica (SBOC), American Society of Clinical Oncology (ASCO) e European Society of Clinical Oncology (ESMO).
Elias Abdo Filho

Chefe da Equipe de Onco Ginecologia Clnica do ICESP-HCFMUSP, Oncologista Clnico do Hospital Srio-Libans
Erich t. Fonoff
Mdico Neurocirurgio e membro do Ncleo de Cuidados ao Paciente com Dor do Hospital Srio-Libans. Laboratrio de Neuromodulao e Dor Experimental do Instituto de Ensino e Pesquisa do Hospital Srio-Libans. Mdico Assistente e Coordenador do grupo de Neurocirurgia Funcional do Departamento de Neurologia da FMUSP e da Diviso de Neurocirurgia Funcional do Hospital das Clnicas da FMUSP.
Fabiana Viola
Oncologista Clnica do Centro de Neuro-oncologia do Hospital Me de Deus de Porto Alegre. Oncologista clnica do Servio de Oncologia do Hospital So Lucas PUCRS de Porto Alegre.
Fabio A. B. schutz
Membro titular do Centro de Oncologia do Hospital So Jos e coordenador da Oncologia da Unidade do Hospital So Joaquim da Beneficncia Portuguesa de So Paulo. Ex-Research Fellow do Dana-Farber Cancer Institute e Harvard Medical School, Boston, Massachusetts, EUA. Ex-Residente de Oncologia Clnica do Hospital Srio-Libans.
Fernando Cotaif Maluf

Chefe da Oncologia Clnica do Centro de Oncologia do Hospital So Jos. Ex-membro Integrante do Centro de Oncologia e Coordenador do Programa de Residncia de Oncologia Clnica do Hospital Srio-Libans. Doutor em Urologia pela FMUSP. Ex-Clinical Fellow of Medical Oncology, Memorial Sloan-Kettering Cancer Center.
Fernando sabino M. Monteiro

Oncologista Clnico do Ncleo de Terapia Especializada em Cancerologia (NUTEC).
Gabriel Prolla
Oncologista Clnico do Instituto do Cncer Me de Deus. Doutor em Medicina pela Universidade Federal do Rio Grande do Sul (UFRGS). Fellowship em Hematology and Oncology da New York University. Residncia em Medicina Interna e Oncologia Clnica pelo Hospital de Clnicas de Porto Alegre (HCPA).
Gilberto Lopes
Mdico do Servio de Oncologia e Diretor Assistente para Investigao Clnica do Johns Hopkins Singapore International Medical Centre em Cingapura. Professor Assistente de Oncologia da Johns Hopkins University School of Medicine em Baltimore, Maryland, EUA.
igor P. Morbeck
Oncologista Clnico da Clnica Onco-Vida, Braslia. Professor adjunto de Medicina Interna da Universidade Catlica de Braslia. Mestre em Cincias pela Fundao Antnio Prudente, So Paulo. Ttulo de Especialista em Cancerologia (TECA). Membro titular da SBOC, SBC, ASCO, ESMO e IASLC. Presidente da Sociedade Brasileira de Oncologia Clnica regional do Distrito Federal. Diretor do Centro de Estudos e Pesquisas Oncolgicas do Distrito Federal (CESPO).
ingrid A. Mayer
Professora Assistente da Diviso de Hematologia/Oncologia da Vanderbilt University Medical Center.
Jacques tabacof
Coordenador da Oncologia Clnica do Hospital Paulistano. Oncologista Clnico e Hematologista do Hospital Srio-Libans e do Centro de Oncologia e Hematologia do Hospital Israelita Albert Einstein. Diretor do Centro Paulista de Oncologia (CPO). Ex-Clinical Fellow of Medical Oncology, The University of Texas, MD Anderson Cancer Center.
Joo Valverde Filho

Mdico Anestesiologista do Hospital Srio-Libans. Diretor do Centro de Cuidados do Paciente com Dor do Hospital Srio-Libans e Coordenador do Curso de Especializao em Dor do Instituto de Ensino e Pesquisa do Hospital Srio-Libans.
Jos Bines
Mdico do Servio de Oncologia do Instituto Nacional de Cncer. Ex-Clinical Fellow of Medical Oncology, Northwestern University.
Juliana Martins Pimenta

Oncologista Clnica do Centro Avanado de Oncologia do Hospital So Jos e So Joaquim da Beneficncia Portuguesa de So Paulo. Ex-residente de Oncologia Clnica do Hospital Srio-Libans.
Manoel Jacobsen teixeira

Mdico Neurocirurgio e Diretor do Centro de Cuidados do Paciente com Dor do Hospital Srio-Libans. Professor Titular da Disciplina de Neurocirurgia do Departamento de Neurologia da FMUSP e Diretor da Diviso de Neurocirurgia Funcional do Instituto de Psiquiatria da FMUSP.
Marcelo rocha Cruz

Membro Titular do Centro Avanado de Oncologia do Hospital So Jos da Beneficncia Portuguesa de So Paulo.
Marcos Andr Costa

Oncologista Clnico do Centro Avanado de Oncologia do Hospital So Jos e So Joaquim da Beneficncia Portuguesa de So Paulo.
Maria ins rodrigues Gato

Coordenadora de Farmcia do Centro de Oncologia do Hospital So Jos. Ttulo de farmacutica especialista em Oncologia pela Sociedade Brasileira de Farmacuticos em Oncologia (SOBRAFO). Membro da Comisso de Educao da SOBRAFO.
Nivaldo Farias Vieira

Diretor Tcnico-Cientfico da Clnica OncoHematos, Aracaju, Sergipe. Doutorando do Programa de Ps-Graduao da Faculdade de Medicina da Universidade de So Paulo de Ribeiro Preto.
Patrcia Molina
Gerente do Centro Avanado de Oncologia do Hospital So Jos. Enfermeira especialista em Oncologia graduada pela USP.
Phillip scheinberg
Chefe da Hematologia do Centro Avanado de Oncologia do Hospital So Jos. Ex-Fellow em Hematologia e Oncologia no Hematology Branch, National Heart, Lung, and Blood Institute, National Instutues of Health. Ex-Staff Clinician no Hematology Branch, National Heart, Lung, and Blood Institute, National Institutes of Health.
rafael schmerling
Membro Titular do Centro Avanado de Oncologia do Hospital So Jos. Coordenador do Programa de Residncia Mdica em Oncologia Clnica do Hospital So Jos.
ricardo Carvalho
Oncologista Clnico do Centro Avanado de Oncologia do Hospital So Jos e So Joaquim da Beneficncia Portuguesa de So Paulo.
roberto Buessio
Hematologista, membro titular do Centro Avanado de Oncologia do Hospital So Jos e So Joaquim da Beneficncia Portuguesa de So Paulo.
rodrigo de souza Barroso

Hematologista e hemoterapeuta do Centro Avanado de Oncologia do Hospital So Jos e So Joaquim da Beneficncia Portuguesa de So Paulo.
rodrigo Guedes
Mdico Oncologista da Clnica AMO (Assistncia Multidisciplinar em Oncologia). Ex-Mdico Assistente e ex-Residente do Centro de Oncologia do Hospital Srio-Libans.
rogrio tuma
Mdico Neurologista, Diretor do Centro de Cuidados do Paciente com Dor do Hospital Srio-Libans e Coordenador do Ncleo de Neurologia e Neurocirurgia do Hospital Srio-Libanes. Ex-Clinical Fellow do Johns Hopkins University e Clinical Fellow em Neuro-oncologia do Memorial Sloan-Kettering Cancer Center.
simne Noronha
Coordenadora do Programa de Aconselhamento Gentico do Centro Avanado de Oncologia do Hospital So Jos da Beneficncia Portuguesa de So Paulo.
Vinicius Carrera souza

Mdico Oncologista da Clnica AMO. Ex-residente de Cancerologia Clnica pela Faculdade de Medicina da USP (FMUSP).
William Nassib William Jnior

Assistant Professor of Medicine, Department of Thoracic/Head & Neck Medical Oncology, The University of Texas, MD Anderson Cancer Center. Ex-Chefe dos Residentes de Oncologia Clnica do Hospital Srio-Libans.
CoLABorADores
reviso gramatical e ortogrfica
ricardo Liberal
Revisor de textos formado em Letras Ingls/Portugus, com passagens por editoras como Abril, Boitempo, Conrad, Saraiva e Meio&Mensagem.
reviso mdica
Adriana tourinho Ferreira Buzaid
Mdica Oncologista da Clnica Oncocenter.
lvaro Alencar
Professor Adjunto da Texas Tech School of Medicine, Diviso de Oncologia e Departamento de Medicina. Ex-Clinical Fellow de Hematologia/Oncologia na University of Miami, Sylvester Comprehensive Cancer Center. Ex-Postdoctoral Fellow do Melanoma and Skin Center, University of Texas MD Anderson Cancer Center.
renata dAlpino Peixoto

Oncologista Clnica. Ex-residente de Oncologia do Hospital Srio-Libans.
PreFCIo
com grande prazer que apresentamos a edio que marca a primeira dcada de nosso Manual de oncologia Clnica do Brasil, o MoC. Nesta dcima edio, o corpo editorial passa a contar com colaboradores de todo o Brasil, o que torna o MoC ainda mais representativo de nosso pas. O MoC atingiu a posio de um bestseller graas s magnficas credenciais dos colaboradores que o redigem, ao trabalho da equipe editorial responsvel por sua produo e tambm ao fato de ser atualizado anualmente. Apenas um manual com esse perfil poderia trazer ao leitor o verdadeiro estado da arte numa especialidade to dinmica quanto a Oncologia. Desde o nascimento do MoC, tivemos por objetivo difundir conhecimento a respeito do tratamento do cncer, misso que vem sendo cumprida tambm graas ao crescimento da "famlia MOC". Alm de estar em sua dcima edio em portugus, o MoC est atualmente em sua sexta edio impressa em espanhol, sendo vendido em vrios pases da Amrica Latina e em Portugal. Alm disso, seu contedo est disponvel na Internet em trs idiomas: portugus, espanhol e ingls. As edies subsequentes do Mini-MoC, os vdeo-MoCs e o Uni-MoC complementam essa srie de produtos educacionais e cientficos. Agradecemos aos nossos leitores pela fidelidade ao longo destes 10 primeiros anos, reafirmando nosso compromisso de contribuir para o crescimento e enriquecimento da Oncologia.
Antonio Carlos Buzaid Chefe Geral do Centro de Oncologia do Hospital So Jos. Fernando Cotait Maluf Chefe da Oncologia Clnica do Centro de Oncologia do Hospital So Jos. Caio M. rocha Lima Professor de Medicina da Universidade de Miami. Codiretor do Programa de Fase I do Sylvester Comprehensive Cancer Center. Codiretor do Grupo Colorretal, Hepatobiliar e Pancretico para o Sylvester Comprehensive Cancer Center.
suMrIo
i Cncer de Mama, 1 1. Mama. Tratamento Adjuvante, 2 2. Mama. Doena Localmente Avanada, 39 3. Mama. Doena Metasttica, 52 ii Cncer de Pulmo, 79 4. Pulmo. Clulas No Pequenas, 80 5. Pulmo. Clulas Pequenas, 101 iii Cncer Gastrintestinal, 111 6. Esfago, 112 7. Estmago, 126 8. Intestino Delgado, 140 9. Reto, 145 10. Clon, 155 11. Pncreas Excrino, 181 12. nus, 192 13. Hepatocarcinoma, 200 14. Vias Biliares, 214 iV Cncer Ginecolgico, 227 15. Ovrio. Epitelial, 228 16. Ovrio. Tumores Germinativos, 243 17. Ovrio. Cordo Sexual, 250 18. Carcinomas Uterinos, 254 19. Sarcomas Uterinos, 266 20. Crvice, 277 21. Doena Trofoblstica Gestacional, 292 22. Vulva, 304 V Cncer Geniturinrio, 313 23. Tumor Germinativo de Testculo, 314 24. Bexiga, 338 25. Rim, 351 26. Prstata. Doena Localizada e Recorrncia Bioqumica aps Tratamento Local, 365 27. Prstata. Doena Metasttica Dependente de Andrognio, 384
28. 29.
Prstata. Doena Metasttica Independente de Andrognio, 396 Pnis, 402
Vi Neoplasias Hematolgicas, 409 30. Sndromes Mielodisplsicas, 410 31. Leucemias Agudas, 420 32. Leucemias Crnicas, 437 33. Mieloma Mltiplo e Distrbios Relacionados, 460 34. Linfoma de Hodgkin, 474 35. Linfomas No Hodgkin. Baixo Grau, 483 36. Linfomas No Hodgkin. Graus Intermedirio e Alto, 491 37. Linfoma. Locais Especiais, 503 Vii Cabea e Pescoo, 529 38. Carcinoma de Clulas Escamosas de Cabea e Pescoo, 530 39. Carcinoma de Nasofaringe, 546 40. Glndula Salivar, 553 Viii Carcinoma de Local Primrio desconhecido, 557 41. Carcinoma de Local Primrio Desconhecido, 558 iX Gliomas do Adulto, 571 42. Gliomas do Adulto, 572 X Melanoma, 583 43. Melanoma, 584 Xi sarcomas de Partes Moles do Adulto, 605 44. Sarcomas de Partes Moles do Adulto (exceto GIST), 606 45. Tumor Estromal do Trato Gastrintestinal (GIST), 629 Xii sarcomas sseos do Adulto, 641 46. Sarcomas sseos do Adulto, 642 Xiii tumores Endcrinos, 659 47. Tumores Endcrinos, 660
XiV Mesotelioma, 677 48. Mesotelioma, 678 XV timoma e Carcinoma tmico, 689 49. Timoma e Carcinoma Tmico, 690 XVi tumores Neuroendcrinos, 699 50. Tumores Neuroendcrinos, 700 XVii dicas para tratamento da dor no Paciente com Cncer, 715 51. Dicas para Tratamento da Dor no Paciente com Cncer, 716 XViii diretrizes para rastreamento, 727 52. Sndromes Hereditrias e Rastreamento para Diagnstico Precoce de Neoplasias, 728 XiX interaes Medicamentosas, 735 53. Interaes Medicamentosas em Oncologia, 736 Cid, 827 ndice remissivo, 831
Cncer de Mama, 1 Cncer de Pulmo, 79 Cncer Gastrintestinal, 111 Cncer Ginecolgico, 227 Cncer Geniturinrio, 313 Neoplasias Hematolgicas, 409 Cabea e Pescoo, 529 Carcinoma de Local Primrio desconhecido, 557 Gliomas do Adulto, 571 Melanoma, 583 sarcomas de Partes Moles do Adulto, 605 sarcomas sseos do Adulto, 641 tumores Endcrinos, 659 Mesotelioma, 677 timoma e Carcinoma tmico, 689 tumores Neuroendcrinos, 699 dicas para tratamento da dor no Paciente com Cncer, 715 diretrizes para rastreamento, 727 interaes Medicamentosas, 735
Cncer de Mama
1. Mama. Tratamento Adjuvante, 2 2. Mama. Doena Localmente Avanada, 39 3. Mama. Doena Metasttica, 52
1.
Mama. tratamento Adjuvante

Carlos H. Barrios, Antonio C. Buzaid, Marcelo Rocha Cruz e Ingrid A. Mayer
C50
EstAdiAMENto CLNiCo (AJCC, 2010)

t1 2 cm (t1mi microinvaso 0,1 cm; t1a > 0,1 cm e 0,5 cm; t1b > 0,5 cm e 1 cm; t1c > 1 cm e 2 cm); t2 > 2 cm e 5 cm; t3 > 5 cm; t4: qualquer tamanho, com extenso direta para a parede torcica (t4a), pele (t4b) ou ambos (t4c); (t4d) cncer inflamatrio. N0: sem metstase regional; N1: metstase para linfonodos (LNs) axilares ipsilaterais mveis; N2a: metstase para LNs axilares ipsilaterais fixos entre eles ou a outras estruturas; N2b: metstase clinicamente aparente apenas em LNs da cadeia mamria interna ipsilateral, na ausncia de metstase clinicamente aparente na cadeia axilar; N3a: metstase para LNs da cadeia infraclavicular ipsilateral, com ou sem envolvimento da cadeia axilar; N3b: metstase clinicamente aparente na cadeia mamria interna ipsilateral, na presena de metstase clinicamente positiva na regio axilar; N3c: metstase na cadeia supraclavicular ipsilateral, com ou sem envolvimento da cadeia axilar ou mamria interna. M1: metstase distncia. Nota. O valor prognstico de clulas tumorais isoladas e micrometstases linfonodais foi avaliado de forma retrospectiva no estudo MIRROR, que incluiu pacientes submetidas pesquisa do LN sentinela com controle sistemtico do modo de avaliao patolgica do LN [N Engl J Med 361:653, 2009]. Esse estudo analisou o subgrupo de pacientes sem tratamento adjuvante sistmico (permitindo avaliar o valor prognstico) e o subgrupo de pacientes com tratamento adjuvante sistmico (permitindo avaliar a reduo de risco com o tratamento adjuvante sistmico). A sobrevida livre de doena (SLD) em 5 anos entre as mulheres com clulas tumorais isoladas e micrometstases sem tratamento adjuvante foi pior do que entre aquelas com clulas tumorais isoladas e micrometstases que receberam tratamento adjuvante sistmico (76,5 versus 86,2%, p<0,001). Esse pior prognstico ocorreu tanto para as pacientes com clulas tumorais isoladas (77,2 versus 83,0%, p=0,04) quanto para aquelas com micrometstases (75,9 versus 87,9%, p<0,001). A anlise multivariada incluindo disseco axilar no alterou os resultados de forma significativa. O banco de dados do NSABP B32 mostrou que a presena de clulas tumorais detectadas por imuno-histoqumica (IHQ) resultou em menor
Mama. Tratamento Adjuvante
intervalo livre de doena (ILD) e sobrevida global (SG). Entretanto, a diferena absoluta em 5 anos da SG foi de somente 1,2% (94,6 versus 95,8%) [N Engl J Med 364:412, 2011]. luz desses dados, os autores concluem que no h vantagem prtica no estudo IHQ do LN sentinela. Outras sries menores tambm mostraram que pacientes com pN0(i+) tm pior evoluo do que aquelas com pN0 [Cancer 101:2509, 2004; Clin Cancer Res 12:6696, 2006]. Em contrapartida, estudo populacional do registro de cncer do sudoeste da Holanda envolvendo 6.803 pacientes com avaliao do LN sentinela no mostrou diferena de sobrevida entre as pacientes com LN negativo e aquelas com clulas tumorais isoladas (HR=0,42; IC de 95%: 0,14-1,32; p=0,14) ou micrometstases (HR=0,88; IC de 95%: 0,61-1,27; p=0,48) no LN sentinela, mesmo aps ajuste para idade, tamanho, grau ou tratamento adjuvante [Breast Cancer Res Treat 127:195, 2011]. A anlise prospectiva do LN sentinela de 790 pacientes do John Wayne Cancer Institute com seguimento mediano de 8 anos tambm no mostrou diferena na SLD entre as pacientes com LN negativo e aquelas com clulas tumorais isoladas e micrometstases (95,8, 97,5 e 92%, respectivamente) [J Clin Oncol 27:4679, 2009]. Entretanto, tratamento adjuvante sistmico foi administrado em 91,6% das pacientes com clulas tumorais isoladas, em 96% daquelas com micrometstases e em 66,1% das com LN negativo, o que no permitiu avaliar o real prognstico do envolvimento linfonodal. No estudo ACOSOG Z0010, a deteco de clulas tumorais por IHQ no LN sentinela no conferiu valor prognstico adverso [JAMA 306:385, 2011]. A despeito da controvrsia na literatura, favorecemos que pacientes com clulas tumorais isoladas ou micrometstases considerem tratamento adjuvante sistmico baseado primariamente nas caractersticas do tumor primrio (grau histolgico, status hormonal, HER-2 e Ki67). A classificao patolgica dos LN no novo estadiamento bastante extensa (veja Dica a seguir); para mais informaes, sugerimos consultar a stima edio do AJCC Cancer Staging Manual (2010). dica. No estadiamento patolgico, vale ressaltar as seguintes categorias: pN0: sem metstase em LN regional identificada histologicamente; pN0(i-): com IHQ negativa; pN0(i+): presena de clulas malignas no maiores que 0,2 mm, detectadas por Hematoxilina e Eosina (HE) ou IHQ, incluindo clulas tumorais isoladas; pN1: micrometstase ou metstase em um a trs LNs axilares, e/ou em LN da mamria interna detectado por LN sentinela; pN1mi: micrometstase > 0,2 mm e/ou mais que 200 clulas, mas no maior que 2 mm; pN1a: metstases em um a trs LNs com pelo menos uma metstase > 2 mm; pN1b: metstase em LN da mamria interna com micrometstase ou macrometstase detectada por LN sentinela, mas no clinicamente; pN1c: metstases em um a trs LNs axilares e em LN da mamria interna com micrometstase ou macrometstase detectada por LN sentinela, mas no clinicamente (por exame de imagem).
Cncer de Mama
Agrupamento tNM simplificado

iA: T1N0M0; iB: T0-1N1mi M0; iiA: T0-1N1M0 ou T2N0M0; iiB: T2N1M0 ou T3N0M0; iiiA: T0-2N2M0 ou T3N1-2M0; iiiB: T4N0-2M0; iiiC: qqTN3M0; iV: qqTqqNM1. Nota. No atual sistema de estadiamento, a presena de LN supraclavicular ipsilateral comprovadamente positivo (palpao e puno-bipsia por agulha fina) no mais considerada como doena metasttica, mas sim como categoria N3 (includa no novo grupo IIIC). Essa mudana foi influenciada pela experincia do MD Anderson Cancer Center (MDACC) com pacientes tratadas de modo agressivo, nas quais a SLD de 32%, em 10 anos, foi muito diferente da do grupo de pacientes com doena metasttica [J Clin Oncol 19:628, 2001]. Esses dados foram corroborados por uma srie da British Columbia Cancer Agency (BCCA) com 233 pacientes que mostrou, em 20 anos, sobrevida especfica de 24,1% para aquelas com metstase supraclavicular isolada [J Clin Oncol 21:851, 2003].
CoMo EstAdiAr
recomendao. Para pacientes com LNs negativos ou at 10 LNs positivos, recomendamos radiografia de trax, ultrassonografia (US) de abdome e pelve, cintilografia ssea, desidrogenase lctica (DHL) e fosfatase alcalina (FA). Em pacientes em estdio IIB, sugerimos substituir radiografia de trax e US de abdome por tomografia computadorizada (TC) de trax, abdome e pelve e, se disponvel, tomografia computadorizada por emisso de psitrons (PET-TC). Nota. Pacientes assintomticas em estdios I e II apresentam metstases em menos de 2% dos casos quando estudadas com estadiamento convencional [J Clin Oncol 18:3503, 2000; Ann Oncol 11:3, 2000]. Portanto, alteraes radiolgicas sugestivas de doena metasttica devem ser sempre confirmadas histologicamente nesse grupo. Os testes sugeridos servem primariamente como parmetro de comparao para seguimento futuro. Exceo a essas recomendaes feita no caso de pacientes com 10 ou mais LNs positivos. Elas devem ser avaliadas com TC de trax, abdome e pelve e com cintilografia ssea, pois a doena metasttica pode ser detectada por esses mtodos em aproximadamente 23% dos casos [J Clin Oncol 14:66, 1996]. O exame por PET-TC parece ser til em pacientes em estdio II de risco alto e no estdio III (acima de 10 LNs) [Radiol Clin North Am 42:1113, 2004; Int J Radiat Oncol Biol Phys 71:695, 2008; J Clin Oncol 26:4746, 2008; Breast J 16:617, 2010], mas tem valor muito limitado naquelas em estdios
precoces, cuja taxa de verdadeiro-positivo muito baixa e a taxa de falso-positivo da ordem de 10% [Radiographics 27:S215, 2007]. Por exemplo, em estudo prospectivo espanhol incluindo 60 pacientes com T > 3 cm, o exame por PET-TC identificou metstase distncia em 13% delas [J Clin Oncol 26:4746, 2008]. Em outra srie prospectiva que incluiu 131 pacientes com estdios IIA, IIB e IIIA, esse exame mostrou metstases em 13% das pacientes em estdio clnico T3N0, T2N1 ou T3N1 quando comparado com estadiamento convencional. Em pacientes com doena N2, entretanto, o exame por PET-TC levou modificao do estadiamento em 56% dos 18 casos avaliados [J Nucl Med 52:1526, 2011]. Em uma srie retrospectiva com 70 pacientes em estdio IIB e III em que o PET-TC foi comparado com estadiamento convencional (radiografia de trax, US do abdome e MO), o PET-TC demonstrou metstases distncia em 10% delas [Breast J 16:617, 2010]. Uma srie que especificamente avaliou o valor do exame por PET-TC no cncer de mama inflamatrio mostrou presena de metstases distncia em 31% (18 pacientes de 59), enquanto o estadiamento convencional detectou metstases em apenas 6 delas [Cancer 115:5038, 2009]. Todas as pacientes, antes do tratamento, devem ter a determinao dos receptores hormonais (RH) de estrgeno (RE) e progesterona (RP) e do HER-2 (aplicvel somente ao componente invasivo) antes do tratamento. Na prtica clnica, a determinao da taxa de proliferao do tumor (Ki67) tambm auxilia na definio do tratamento. No h indicao para realizao de CEA e CA 15-3 nos estdios I e II. dica. Os exames imuno-histoqumicos devem ser realizados em laboratrio de referncia e dotados de ampla experincia, pois os ndices de falso-positivo e falso-negativo so altos. Em estudo reportado recentemente, a discrepncia na determinao do HER-2 chegou a 34,2% dos casos quando os resultados de laboratrios locais (com menor experincia) foram comparados com avaliao em laboratrio de referncia [Appl Immunohistochem Mol Morphol 19:112, 2011]. Os resultados dos RH devem ser reportados em porcentagem e no simplesmente como positivos ou negativos. Essa recomendao se baseia em dados de um grande estudo retrospectivo (n=1.982), publicado pelo grupo de San Antonio, que demonstrou que mesmo pacientes com 1 a 10% das clulas positivas para RE se beneficiaram do uso de tamoxifeno adjuvante, embora com menor impacto do que naquelas com expresso mais forte do receptor [J Clin Oncol 17:1474, 1999]. Assim, mesmo tumores com baixa expresso de RH parecem se beneficiar de hormonioterapia. A American Society of Clinical Oncology e o College of American Pathologists endossam essa recomendao e descrevem em detalhes como a bipsia e a pea cirrgica devem ser processadas e analisadas [J Clin Oncol 28:2784, 2010]. Recomendaes de consenso especficas para a determinao da expresso de HER-2 tambm foram publicadas [J Clin Oncol 25:118, 2007; J Clin Oncol 27:1323, 2009].
Cncer de Mama
trAtAMENto LoCAL Consideraes gerais

Idealmente, o melhor manejo da paciente com cncer de mama passa por uma discusso multidisciplinar com participao de cirurgio, radioterapeuta e oncologista clnico. Os melhores resultados ocorrem quando todos os mdicos avaliam a paciente antes do iniciar o tratamento definitivo.
Cirurgia
A cirurgia conservadora (resseco segmentar da mama) com avaliao do status linfonodal axilar pela tcnica do LN sentinela deve ser considerada o tratamento-padro para todas as pacientes em estdios precoces. A realizao da disseco axilar no necessria para todas as pacientes com LN sentinela positivo. Dois estudos do suporte a este novo paradigma. O estudo ACOSOG Z0011, do American College of Surgeons Oncology Group (ACOSOG), que randomizou as pacientes com cirurgia conservadora e at dois LNs sentinelas positivos por exame histolgico (HE ou congelao e sem imuno-histoqumica do LN) para disseco axilar ou observao, demonstrou que a omisso da disseco axilar no aumentou de forma significativa a recidiva local (p=0,11), a regional (p=0,45), a SLD (p=0,14) ou a SG (p=0,25) aps seguimento mediano de 6,3 anos [Ann Surg 252:426, 2010]. Vale ressaltar que nessa srie 40% das pacientes tinham micrometstase ou presena de clulas isoladas e 60% tinham macrometstase no LN sentinela. Esse estudo sugere que pacientes com tumores T1-2, clinicamente N0, com at 2 LNs sentinelas positivos e sem envolvimento extracapsular, tratadas com cirurgia conservadora seguida de tratamento adjuvante sistmico e radioterapia (RT) adjuvante no necessitam de disseco axilar. O segundo estudo randomizado que abordou esse tema, o IBCSG 23-01, foi apresentado no congresso de San Antonio de 2011 [Cancer Res 71(Suppl 24):abstr S3-1, 2011]. Nesse estudo, pacientes com tumores < 5 cm e com LN sentinela com envolvimento linfonodal microscpico (< 2 mm) foram randomizadas para disseco axilar ou no. Foram includas 934 pacientes, a maioria com T < 2 cm (67%), cirurgia conservadora em 75% dos casos, RE+ 85%, RP+ 75%, e metstases linfonodal < 1 mm (67%). Com seguimento mediano de 49 meses, a SLD em 5 anos para aquelas que tiveram disseco e sem disseco foi de 87,3 e 88,4%, respectivamente. Esse estudo sugere que pacientes tratadas com cirurgia conservadora (e que, portanto, recebero RT adjuvante) e com LN sentinela microscopicamente positivo ( N1mi) no necessitam de disseco axilar. A deciso sobre disseco axilar aps LN sentinela positivo deve ser individualizada para as demais apresentaes clnicas no contempladas nesses dois estudos.
radioterapia
A metanlise do Early Breast Cancer Trialists Collaborative Group (EBCTCG) foi atualizada com referncia aos benefcios da RT depois de cirurgia conservadora. A RT diminui o risco de recorrncia locorregional ou sistmica aos 10 anos de 35 para 19,3% (reduo absoluta de 15,7%; IC de 95%: 13,7-17,7; 2p<0,00001). Aos 15 anos, o risco de morte reduzido de 25,5 para 21,4% (reduo absoluta de 3,8%; IC de 95%: 1,6-6,0; 2p=0,00005). O benefcio proporcional semelhante em diferentes populaes de pacientes, mas o benefcio absoluto varia de acordo com o comprometimento axilar, idade, grau, RH, extenso da cirurgia e uso de tamoxifeno [Lancet 378:1707, 2011]. A RT est, em princpio, indicada a todas as pacientes com cirurgia conservadora e quelas submetidas mastectomia que preencham um dos seguintes critrios: a) tumor > 5 cm ou que invada pele ou msculo; b) mais de trs LN positivos; c) LN com extravasamento extracapsular [J Natl Cancer Inst 93:979, 2001]. Dados recentes do MA.20, estudo randomizado de fase III conduzido pelo NCIC, sugerem que RT adjuvante incluindo LNs regionais (no s a mama) tambm deve ser fortemente considerada em pacientes submetidas cirurgia conservadora com 1 a 3 LNs positivos. Nesse estudo, 1.832 pacientes que sofreram quadrantectomia por cncer de mama N0 de risco alto ou com 1 a 3 LNs positivos (85% das pacientes) foram randomizadas para RT da mama ou RT da mama mais LNs regionais (dose 45 Gy) incluindo mamria interna, fossa supraclavicular e LN axilar alto. Com seguimento mediano de 62 meses, observou-se que a adio de RT para LNs regionais resultou em aumento no ILD regional (HR=0,58; p=0,020), no ILD distncia (HR=0,64; p=0,002) e tendncia para aumento da SG (HR=0,76; p=0,07) [J Clin Oncol 29:LBA 1003, 2011]. Houve maior incidncia de pneumonite (1,3%) e linfedema (7,3%) decorrentes da RT regional. Dados apresentados na ASCO 2010 do estudo CALGB 9343 demonstram que possvel omitir a RT adjuvante para pacientes com mais de 70 anos tratadas com cirurgia conservadora com margens livres, tumores menores que 2 cm com receptor hormonal positivo e tratadas com tamoxifeno adjuvante por 5 anos. Esse estudo randomizou pacientes dessa faixa etria com T 2 cm tratadas com cirurgia conservadora com margens livres e receptor hormonal positivo para RT e tamoxifeno versus tamoxifeno sem RT. Aps 12 anos de seguimento mediano, houve diferena significativa na recidiva local (2% para o brao de tamoxifeno e RT versus 9% para tamoxifeno somente, p=0,0001). Entretanto, essa maior recidiva local no alterou a taxa de mastectomia de resgate (2% tamoxifeno + RT versus 4% tamoxifeno isolado, p=0,1779), sobrevida livre de metstase distncia (p=0,461), sobrevida especfica por cncer de mama (p=0,4115) e SG (p=0,8045) [J Clin Oncol 28:abstr 507, 2010]. Utilizando-se critrios mais rigorosos de margens livres (no estudo CALGB 9343 o critrio de incluso determinava apenas ausncia de clulas tumorais na margem cirrgica, sem necessidade de uma distncia mnima) e o uso crescente de inibidores da aromatase (que claramente
Cncer de Mama
reduzem em torno de 50% a chance de recidiva locorregional em relao ao tamoxifeno), o impacto da RT na recidiva locorregional seria ainda menor. O hipofracionamento no tratamento adjuvante foi recentemente revisto, e um consenso da American Society of Radiation Oncology foi publicado [Int J Radiat Oncol Biol Phys 74:987, 2009]. De acordo com essas recomendaes, as seguintes pacientes poderiam ter seu fracionamento modificado para uma menor durao (todos os critrios devem ser satisfeitos): idade 50 anos, T1 ou T2 tratados com cirurgia conservadora, LN negativo e sem tratamento sistmico com quimioterapia (QT).
trAtAMENto AdJUVANtE sistMiCo Consideraes gerais

A escolha do tratamento adjuvante sistmico deve considerar o subtipo de cncer de mama e o risco de recidiva. Para efeitos prticos, os subtipos que utilizaremos a seguir se fundamentam na responsividade aos tratamentos atualmente disponveis e suas combinaes (hormonioterapia, QT e o anticorpo monoclonal trastuzumabe). Esses subtipos so: a) responsivo a hormnio; b) HER-2 positivo; e c) triplo-negativo (ductal). O risco de recidiva e morte por cncer de mama pode ser avaliado utilizando o programa Adjuvant! Online (www.adjuvantonline.com). A SG, a sobrevida especfica pelo cncer de mama e a sobrevida livre de eventos previstas por esse programa foram validadas em 4.083 pacientes do banco de dados da British Columbia [J Clin Oncol 23:2716, 2005]. Houve concordncia entre os valores estimados pelo Adjuvant! e os observados em 10 anos, com uma diferena de apenas 1%, exceto para dois subgrupos de pacientes: idade entre 20 e 35 anos e presena de invaso linfovascular. Na faixa etria entre 20 e 35 anos e em pacientes com invaso linfovascular, sugere-se um ajuste, multiplicando-se por 1,5 o valor estimado pelo programa [J Clin Oncol 23:2716, 2005]. O status do HER-2 tambm no includo no Adjuvant! e isso subestima o prognstico dessas pacientes. O teste Oncotype DX, discutido em detalhe a seguir, pode ser muito til na deciso sobre QT adjuvante.
Papel do Oncotype DX na seleo do tratamento

indicao. Pacientes com tumores receptor hormonal positivo, HER-2 negativo e LN negativo. Tambm se pode considerar o uso do Oncotype DX naquelas com at trs LNs comprometidos se em ps-menopausa, com tumor HER-2 negativo e receptor hormonal positivo. recomendao. ndice de recorrncia (recurrence score, RS) baixo (definido como < 18): hormonioterapia isolada. RS alto (definido como > 31): QT seguida de hormonioterapia
adjuvante. O papel da QT adjuvante deve ser individualmente discutido com as pacientes classificadas como pertencentes ao grupo de risco intermedirio. Vale ressaltar que o estudo TAILORx define os grupos de risco com valores de RS diferentes do Oncotype DX (risco baixo < 11, intermedirio entre 11 e 25, e alto > 25). Nota. O Oncotype DX um teste que avalia o perfil molecular do tumor de mama e permite estimar o risco de recorrncia. O teste realizado em material de parafina e consiste na anlise de 21 genes por RT-PCR, dos quais 16 relacionados ao tumor e 5, genes de referncia. O resultado expresso como o RS em 10 anos com tamoxifeno adjuvante. Os resultados dos vrios estudos que avaliaram o Oncotype DX esto resumidos a seguir:
Estudo/ Referncia NSABP B14 [N Engl J Med 351:2817, 2004] NSABP N20 [J Clin Oncol 24:3726, 2006] Kaiser Permanente [Breast Cancer Res 8:R25, 2006] E2197 [J Clin Oncol 25:abstr 526, 2007] SWOG 8814 (INT 0100) [Lancet Oncol 11:55, 2010] TransATAC [J Clin Oncol 28:1829, 2010] Desenho t versus obs. CMF +t versus t Populao N Resultado
N-, RE+
668
RS prognstico RS prognstico e preditivo (alto RS se beneficia de QT)
N-, RE+
651
S 30% tratadas
N-, RE+ (>80%)
790
RS prognstico
AC versus At
N-, N+, RE+
776
RS prognstico em N- e N+ RS prognstico e preditivo (alto RS se beneficia de QT) RS prognstico em N- e N+
CAF-t versus t
N+, RE+
367
t versus A
N-, N+, RE+
1.308
Abreviaes: T: tamoxifeno; A: anastrozol; AC: doxorrubicina e ciclofosfamida; AT: doxorrubicina e docetaxel; CMF: ciclofosfamida, metotrexato e 5-FU; CAF: ciclofosfamida, doxorrubicina e 5-FU; N: linfonodo; RE: receptor de estrgeno; RS: recurrence score (ndice de recorrncia).
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Cncer de Mama
Dos sete estudos reportados, exceto por um pequeno estudo com somente 149 pacientes do MDACC [Clin Cancer Res 11:3315, 2005], todos mostraram que o RS prognstico por anlise multivariada em pacientes com LN tanto negativo como positivo. Nos dois nicos estudos que avaliaram o valor preditivo do RS (NSABP B20 e SWOG 8814), observou-se que o benefcio da QT adjuvante (CMF nas pacientes LN negativas e CAF nas LN positivas) foi significativo somente naquelas com RS alto. Vale ressaltar, entretanto, que todos esses estudos so pequenos e retrospectivos e, portanto, com baixo poder para detectar pequenos ganhos da QT nas pacientes com RS intermedirio. Regimes de QT com a incluso de taxanos no foram avaliados nesses estudos. Com o intuito de melhor avaliar o papel do Oncotype DX na seleo do tratamento adjuvante, est atualmente em andamento nos Estados Unidos um grande estudo, chamado TAILORx, que recrutar mais de 10.000 mulheres para receber tratamento com base no RS. Mulheres com RS < 11 recebero somente hormonioterapia adjuvante; aquelas com RS > 25 recebero QT adjuvante e hormonioterapia adjuvante; e aquelas com RS entre esses valores sero randomizadas para QT seguida de hormonioterapia versus hormonioterapia isolada. Estudo recente que avaliou em 173 (69 para validao) pacientes a correlao entre caractersticas histopatolgicas e RS do Oncotype DX sugere o seguinte algoritmo para solicitao de Oncotype DX [Breast Cancer Res Treat 131:413, 2012]. Considerando o custo do Oncotype, esse algoritmo nos parece potencialmente til.
Carcinoma invasivo RE+, HER-2 neg, N0 Grau de Nottingham
Grau 1
Grau 2
Grau 3
RP alto e Ki67 < 10%
RP baixo
RP alto
RP baixo e Ki67 >10%
Tratar como RS baixo
Mandar para Oncotype DX
Tratar como RS alto
*RP (receptor de progesterona) baixo foi definido com Allred score < 5 e alto 5.
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definio de categorias de risco

Na definio de categorias de risco inclumos idade, caractersticas histolgicas e o RS do Oncotype DX. Consideramos arbitrariamente (estando, portanto, sujeitos a crticas) os seguintes grupos de risco: 1) baixo pacientes sem necessidade de QT adjuvante (risco de morte < 10%); 2) intermedirio pacientes entre o risco baixo e o risco alto; e 3) alto pacientes com risco de morte acima de 20%. As definies a seguir no se aplicam s histologias especiais, mas somente aos carcinomas ductal ou lobular invasivos. risco baixo (sem necessidade de QT adjuvante; risco de morte < 10%) 1. T 0,5 cm (incluindo microinvasivo), RH positivos e HER-2 negativo. 2. T entre 0,6 e 1 cm na ausncia de todos os seguintes fatores de prognstico adverso: grau 3, invaso vascular ou linftica, idade < 35 anos, RH negativos e HER-2 positivo. 3. T entre 1 e 2 cm, grau histolgico e nuclear 1 na ausncia de todos os seguintes fatores de prognstico adverso: invaso vascular ou linftica, idade < 35 anos, RH negativos e HER-2 positivo. 4. Pacientes com LN negativo, receptor hormonal positivo e Oncotype DX com RS < 18. risco intermedirio (risco de morte entre 10 e 20%) 1. T entre 0,6 e 1 cm e qualquer um dos seguintes fatores de prognstico adverso: grau 3, invaso vascular ou linftica, idade < 35 anos ou RH negativos. 2. T entre 1 e 2 cm, HER-2 negativo e qualquer um dos seguintes fatores de prognstico adverso: grau 2, invaso vascular ou linftica, idade < 35 anos ou RH negativos. 3. Pacientes com LN negativo, receptor hormonal positivo e Oncotype DX com RS entre 18 e 31. risco alto (risco de morte > 20%) 1. T > 1 cm e HER-2 positivo.* 2. LN positivo. 3. LN negativo se T > 2 cm e particularmente se triplo-negativo (ER, PR e HER-2 negativos). 4. Pacientes com LN negativo, receptor hormonal positivo e Oncotype DX com RS > 31. *Tpico controverso, mas vrios autores consideram T < 1 cm (particularmente T > 0,5 e < 1 cm) e HER-2 positivo como risco intermedirio/alto.
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Cncer de Mama
orientao diettica aps diagnstico de cncer de mama

Como parte do manejo teraputico, mulheres diagnosticadas com cncer de mama devem receber orientao para dar grande ateno a seu peso, manter atividade fsica e consumir bebidas alcolicas com muita moderao. Essa recomendao se baseia em vrios estudos. O estudo randomizado chamado Womens Intervention Nutrition Study (WINS) mostrou que o consumo de frutas e vegetais (5 ou mais pores por dia) aliado a atividade fsica (equivalente a andar por 30 minutos, 6 x por semana) reduz o risco de recorrncia do cncer de mama [J Clin Oncol 25:2345, 2007]. Outro estudo randomizado mostrou que a reduo da quantidade de gordura na dieta tambm benfica [J Natl Cancer Inst 98:1767, 2006]. Em contraste, um terceiro estudo randomizado, chamado Womens Healthy Eating and Living (WHEL), no mostrou diferena de sobrevida entre pacientes designadas dieta rica em vegetais, frutas e fibras e baixa em gordura [JAMA 298:289, 2007]. Entretanto, nele, o balano de energia (refletido pelo peso) foi semelhante entre os braos. Por outro lado, no estudo WINS, as pacientes randomizadas para a dieta mais saudvel tiveram perda de peso (mediana de 2,7 kg), o que parece ter grande relevncia no impacto na sobrevida. De fato, a importncia do peso (ndice de massa corprea IMC) na evoluo de portadoras de cncer de mama foi demonstrada de modo claro por estudo observacional conduzido pelo Danish Breast Cancer Cooperative Group [Cancer Res 69 (Suppl. 24):abstr 18, 2009]. Dados sobre peso e altura estavam disponveis em 18.967 das 53.816 pacientes avaliadas. Em anlise multivariada, as mulheres que tinham maior IMC tiveram maior risco de recorrncia (IMC 25-30, HR=1,26, p=0,002; IMC > 30, HR=1,38, p=0,003). Dados semelhantes foram observados em outro estudo com menor nmero de pacientes [Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 18:1403, 2009]. Em relao ao consumo de lcool, o LACE, estudo prospectivo que incluiu 1.897 pacientes com cncer de mama, mostrou que o consumo de mais de 6 g de lcool por dia aumenta o risco de recorrncia (HR=1,35; p=0,05) e de morte por cncer de mama (HR=1,51; p=0,05) [J Clin Oncol 28:4410, 2010].
Quimioterapia
Consideraes gerais A metanlise do EBCTCG atualizou o acompanhamento de mais de 100 mil mulheres tratadas com QT adjuvante em 123 estudos clnicos randomizados [Lancet 378:771, 2011]. Nessa metanlise, devem ser destacadas cinco concluses fundamentais. Primeiro, CMF e 4 ciclos de AC so equivalentes e resultam numa reduo da recorrncia em 8 anos de aproximadamente um tero e uma reduo de 20-25% na
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mortalidade. Segundo, regimes com menores doses so menos efetivos. Terceiro, regimes que administram mais QT do que 4 ciclos de AC (CAF, CEF, 4AC+taxano) resultam em maior benefcio com diminuio adicional de 15-20% na mortalidade. Embora a extenso do tratamento adjuvante com 4 ciclos de taxanos adicionados a um regime controle com base em antracclicos reduza de forma significativa a mortalidade por cncer de mama, quando o regime controle tambm estendido com mais ciclos baseados em antracclicos no h diferena significativa. Quarto, em todas as comparaes feitas com regimes de QT adjuvante, a mortalidade geral foi diminuda, e se estima um reduo de aproximadamente 36% na mortalidade para os regimes mais efetivos quando comparados com a no administrao de QT. Quinto, a reduo proporcional na recorrncia e na mortalidade por cncer de mama independente de idade, comprometimento axilar, tamanho do tumor, grau de diferenciao, RE, ou uso de tamoxifeno. Mesmo em pacientes com doena RE positiva existe benefcio, embora no no mesmo nvel que em doena com menor expresso de receptores hormonais [Lancet 378:771, 2011]. Quando avaliado de acordo com a idade, observou-se maior impacto no tratamento de mulheres mais jovens do que naquelas com > 50 anos. Da mesma maneira, a adio de QT a tamoxifeno versus tamoxifeno isolado levou maior reduo do risco de recorrncia em pacientes jovens. Os resultados da metanlise focando apenas o subgrupo de pacientes com RE pobre demonstram que o benefcio da QT adjuvante substancial tanto para mulheres com < 50 anos como para aquelas entre 50 e 69 anos [Lancet 371:29, 2008]. Em suma, no h dvida de que a QT adjuvante aumenta a sobrevida de portadoras de cncer de mama, e nessa atualizao se confirma que esquemas mais agressivos produzem maior ganho relativo e absoluto. O ganho relativo basicamente semelhante nos vrios estdios. A reduo proporcional da mortalidade de regimes com doses adequadas de antracclicos ou combinaes com taxanos de aproximadamente um tero. Entretanto, o ganho absoluto depende diretamente do risco de recorrncia. Ademais, quanto mais responsivo hormonioterapia for o tumor, menor o ganho relativo da adio da QT a ela. Por exemplo, carcinomas lobulares clssicos so pouco responsivos QT [Lancet Oncol 8:55, 2007] e tm maior ganho com a hormonioterapia do que com QT adjuvante [J Clin Oncol 23:41, 2005]. Assim, no processo de deciso de adicionar ou no QT hormonioterapia, o tipo histolgico tambm deve ser considerado. Temos que pesar a magnitude do ganho absoluto versus a toxicidade inerente a cada tratamento. Se houver indicao para QT, a hormonioterapia deve ser administrada somente aps o trmino da QT. O uso concomitante de hormonioterapia e QT pode diminuir a eficcia desta, conforme sugere o estudo randomizado Intergroup 0100, que, com um seguimento de 8,9 anos, comparou CAF seguido de tamoxifeno (t) (n=566) versus CAFt seguido de t (n=550) versus t isolado (n=361)
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Cncer de Mama
[Lancet 374:2055, 2009]. A SLD para CAF seguido de t foi de 60%, em comparao com 53% para CAF concomitante a t (HR=0,84; IC de 95%: 0,70-1,01; p=0,061). Resultados semelhantes, embora no estatisticamente significativos, foram observados em estudo espanhol com somente 474 pacientes [Ann Oncol 15:79, 2004]. Em mulheres idosas com indicao de QT adjuvante e na ausncia de contraindicao por comorbidades, devem ser prescritos os esquemas habituais nas doses adequadas. Conforme demonstrado no estudo CALGB 49907, a substituio dos esquemas tradicionais (CMF ou AC) por capecitabina em pacientes com idade 65 anos mostrou uma pior SLD para aquelas tratadas com droga isolada (HR=2,09; IC de 95%: 1,38-3,17; p<0,001) [N Engl J Med 360:2055, 2009]. Esse o maior estudo j conduzido em idosas e demonstra de maneira inequvoca o valor da QT nesse grupo de pacientes. Quanto ao tempo para iniciar a QT, um estudo retrospectivo feito pelo International Breast Study Group, com 1.788 pacientes, reportou que naquelas com RH negativos a QT adjuvante, quando iniciada mais de 3 semanas aps a cirurgia, tinha menor impacto na sobrevida [J Clin Oncol 18:584, 2000]. Entretanto, estudo retrospectivo do Royal Marsden com 1.161 pacientes no corroborou esse achado [J Clin Oncol 21:3792, 2003]. Estudo tambm retrospectivo da BCCA com 2.594 pacientes sugere que o impacto da QT adjuvante significativamente menor se ela for iniciada em perodo superior a 12 semanas aps a cirurgia [J Clin Oncol 24:4888, 2006]. O banco de dados do Grupo Espaol de Investigacin en Cncer de Mama (GEICAM), com 2.782 pacientes, no mostrou impacto no ILD se a QT for iniciada com menos de 3 semanas, 3 a 6 semanas, 6 a 9 semanas ou mais que 9 semanas [Breast Cancer Res Treat 101:215, 2007]. Da mesma forma, o Danish Breast Cancer Cooperative Group, que avaliou o impacto do tempo de incio da QT em 7.501 pacientes tratadas com CMF nos 3 meses aps a cirurgia, tambm no mostrou que o incio precoce foi mais benfico [Br J Cancer 93:627, 2005]. Em suma, embora os dados quanto ao incio da QT tenham inconsistncias, a maior parte das sries no mostra efeito deletrio consistente se a QT for administrada mais tardiamente. Por ora, recomendamos iniciar o tratamento dentro de 12 semanas aps a cirurgia. importante ressaltar que pacientes obesas que recebem dose de QT baseada em seu peso real no tm maior incidncia de neutropenia febril e devem, portanto, receber QT com doses plenas sem redues arbitrrias [Arch Intern Med 165:1267, 2005; Eur J Cancer 43:544, 2006].
Cncer de mama HEr-2 negativo

Risco intermedirio definio. T entre 0,6 e 1 cm e qualquer um dos seguintes fatores de prognstico adverso: grau 3, invaso vascular ou linftica ou idade
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< 35 anos ou RH negativos; T entre 1 e 2 cm e qualquer um dos seguintes fatores de prognstico adverso: grau 2 ou 3, invaso vascular ou linftica, idade < 35 anos ou RH negativos. recomendao. As seguintes opes so consideradas razoveis: 6 ciclos de CMF clssico (ciclofosfamida, 100 mg/m VO, do D1 ao D14, metotrexato, 40 mg/m EV, nos D1 e D8, e 5-FU, 600 mg/m EV, nos D1 e D8, a cada 28 dias), ou 9 ciclos (embora seja usual e aceito o uso de 6 ciclos) de CMF EV (ciclofosfamida, 600 mg/m EV, metotrexato, 40 mg/m EV, 5-FU, 600 mg/m EV, todos no D1, a cada 21 dias), ou 6 ciclos de CAF (ciclofosfamida, 100 mg/m VO, do D1 ao D14, doxorrubicina, 30 mg/m EV, nos D1 e D8, 5-FU, 500 mg/m EV, nos D1 e D8, a cada 28 dias), ou 6 ciclos de FEC100 (5-FU, 500 mg/m EV, epirrubicina, 100 mg/m EV, ciclofosfamida, 500 mg/m EV, todos no D1, a cada 21 dias), ou 6 ciclos de FAC (5-FU, 500 mg/m EV, doxorrubicina, 50 mg/m EV, ciclofosfamida, 500 mg/m EV, todos no D1, a cada 21 dias) ou 4 ciclos de tC (ciclofosfamida, 600 mg/m, e docetaxel, 75 mg/m EV, a cada 3 semanas). Nota. Na metanlise de 2005, os mais variados esquemas de QT (predominantemente baseados em CMF ou antracclicos) foram comparados com observao, indicando reduo relativa de 23% no risco de recidiva e de 17% no risco de morte [Lancet 365:1687, 2005]. Quando avaliado de acordo com a idade, observou-se maior impacto no tratamento de mulheres mais jovens do que naquelas com > 50 anos. Da mesma maneira, a adio de QT a tamoxifeno versus tamoxifeno isolado levou maior reduo do risco de recorrncia em pacientes jovens. Os resultados da metanlise focando apenas o subgrupo de pacientes com RE pobre demonstram que o benefcio da QT adjuvante substancial tanto para mulheres com < 50 anos como para aquelas entre 50 e 69 anos [Lancet 371:29, 2008]. A metanlise tambm comparou esquemas de tratamento contendo antracclicos com o regime CMF ou similares (sem antracclicos). Por exemplo, quando comparado ao CMF ou similares, o esquema FEC proporcionou reduo relativa adicional de 19 e 26% no risco de recorrncia e de morte, respectivamente. Considerando as evidncias indiretas de que os antracclicos possam no ser to eficazes nas pacientes com tumores HER-2 negativos [J Natl Cancer Inst 100:14, 2008] e que o risco associado de leucemia/mielodisplasia assim como de cardiotoxicidade poderia ser evitado, o esquema tC (docetaxel e ciclofosfamida) destaca-se como uma excelente alternativa. O estudo US Oncology 9735 comparou AC x 4 com tC x 4 em pacientes em estdios I a III (aproximadamente 50% delas com LNs negativos e em torno de 70%
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Cncer de Mama
com RH positivos). Com 1.016 pacientes e seguimento mediano de 7 anos, observou-se aumento absoluto de 5% na SG (HR=0,69; IC de 95%: 0,500,97; p=0,032) e de 6% na SLD (HR=0,74; IC de 95%: 0,56-0,98; p=0,033) em favor de tC [J Clin Oncol 27:1177, 2009]. A taxa de neutropenia febril para mulheres com < 65 anos foi de 4% para tC e de 2% para AC, enquanto naquelas com idade > 65 anos a taxa foi de 8 versus 4%. Todos os subgrupos se beneficiaram com o uso de tC. AC provocou mais nusea e vmito, ao passo que tC mais edema, mialgia e artralgia. Recentemente, um grupo canadense reportou incidncia de neutropenia febril de 50% em pacientes tratadas com tC, razo pela qual esse grupo sugere o emprego profiltico de G-CsF naquelas tratadas com esse esquema quimioterpico [J Clin Oncol 27:e101, 2009]. Caso se opte por no utilizar o G-CsF como profilaxia primria, sugerimos realizar rotineiramente hemograma semanal entre o primeiro e o segundo ciclos de QT a fim de avaliar a intensidade da toxicidade hematolgica de cada paciente. dica. Em pacientes portadoras de insuficincia cardaca ou que tenham recebido QT adjuvante prvia contendo antracclico (p. ex., no caso de tumor prvio contralateral), recomendamos o regime tC como primeira escolha. Risco alto definio. LN positivo, T > 2 cm e LN negativo e particularmente se triplo-negativo (ER, PR e HER-2 negativos). recomendao. Para estas pacientes favorecemos QT baseada em antracclico e taxano. Todos os esquemas recomendados a seguir foram validados em estudos randomizados de fase III. Quando o taxano escolhido for o paclitaxel, dever ser administrado preferencialmente de modo semanal. A escolha por um ou outro regime envolve peculiaridades de cada paciente e familiaridade da equipe mdica com o esquema: 6 ciclos de tAC (docetaxel, 75 mg/m EV, doxorrubicina, 50 mg/m EV, e ciclofosfamida, 500 mg/m EV, todos no D1, a cada 21 dias) com suporte de pegfilgrastim, dose nica de 6 mg SC, no D2 (caso no disponvel, G-CsF, 300 mcg SC, do D2 ao D14), associado a ciprofloxacino, 500 mg VO, de 12/12 h, do D5 ao D14, ou AC seguido de docetaxel (4 ciclos de doxorrubicina, 60 mg/m EV, e ciclofosfamida, 600 mg/m EV, ambos no D1, a cada 21 dias, seguidos de 4 ciclos de docetaxel, 100 mg/m EV, no D1, a cada 21 dias), ou 3 ciclos de FEC100 seguido de docetaxel (3 ciclos de ciclofosfamida, 600 mg/m, epirrubicina, 100 mg/m EV, 5-FU, 600 mg/m EV, a cada 3 semanas, seguidos
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de 3 ciclos de docetaxel, 100 mg/m EV, no D1, a cada 21 dias), ou AC-t dose densa (4 ciclos de doxorrubicina, 60 mg/m EV, e ciclofosfamida, 600 mg/m EV, ambos no D1, a cada 14 dias, seguidos de paclitaxel, 175 mg/m EV, durante 3 h, a cada 14 dias, por 4 ciclos; o G-CsF, 300 mcg SC, administrado do D2 ao D12 de cada um dos 8 ciclos), ou FEC90 (ciclofosfamida, 600 mg/m EV, epirrubicina, 90 mg/m EV, 5-FU, 600 mg/m EV, a cada 3 semanas, por 4 ciclos, seguido de paclitaxel, 100 mg/m EV, durante 3 h, semanalmente, por 8 semanas) ou AC seguido de paclitaxel semanal (4 ciclos de doxorrubicina, 60 mg/m EV, e ciclofosfamida, 600 mg/m EV, ambos no D1, a cada 21 dias, seguidos de 12 semanas consecutivas de paclitaxel, 80 mg/m EV, durante 1 h). Quando se usa este ltimo esquema, o qual favorecemos, sugerimos a sequncia inversa, com o uso do paclitaxel primeiro seguido do AC (ver captulo 2, Mama. Doena localmente avanada para justificativa). Nota. A mais recente metanlise, que excluiu o estudo TACT Taxotere as Adjuvant Chemotherapy , incluiu 22.903 pacientes de outros 13 estudos, avaliou o valor da adio de taxanos QT baseada em antracclicos e demonstrou benefcio com a adio de taxanos na reduo do risco relativo de recorrncia (HR=0,83; IC de 95%: 0,79-0,87; p<0,00001) e no risco de morte (HR=0,85; IC de 95%: 0,79-0,91; p<0,00001) [J Clin Oncol 26:44, 2008]. O ganho foi independente da expresso do RE, grau de envolvimento linfonodal, tipo de taxano, idade, estado de menopausa e tipo de administrao do taxano (sequencial ou concomitante). O estudo TACT, o maior a avaliar o papel de um taxano na adjuvncia, incluiu 4.162 pacientes (aproximadamente 80% com LNs positivos e 20% com LNs negativos de risco alto) e comparou 8 ciclos de um esquema com antracclico (escolhido a critrio da instituio) que inclua FEC ou E-CMF versus FEC por 4 ciclos, seguido de docetaxel, 100 mg/m EV, por 4 ciclos (importante: ambos os braos tinham o mesmo nmero de ciclos de QT). Com seguimento mediano de 62 meses, no se observou nenhuma diferena na SLD entre o brao experimental com docetaxel e o brao com antracclico (HR=0,95; IC de 95%: 0,85-1,08; p=0,44) [Lancet 373:1681, 2009]. Metanlise realizada pelos prprios autores, incluindo o estudo TACT, mostrou que o benefcio da adio de taxanos na SLD persiste apesar dos resultados negativos desse estudo (HR=0,85; IC de 95%: 0,81-0,90; p=0,004) [Lancet 373:1681, 2009]. O estudo BCIRG 001 (tAC versus FAC em pacientes com LNs positivos) foi atualizado com dados de 10 anos mostrando a persistncia dos benefcios em SLD (reduo relativa de 20% na recorrncia) e SG (reduo relativa de 26% na mortalidade) previamente reportados. Aos 10 anos, insuficincia cardaca congestiva foi reportada em 3,5% das pacientes tratadas com tAC e 2,3% das tratadas com FAC [Cancer Res 70:abstr S4-3,
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Cncer de Mama
2010]. O grupo espanhol GEICAM reportou um estudo que comparou tAC versus FAC em pacientes com cncer de mama LNs negativos de risco alto (definido como T > 2 cm, RH negativos, grau 2 ou 3, ou < 35 anos). Com um acompanhamento de 77 meses, houve reduo de 32% no risco de recorrncia com tAC (HR=0,68; IC de 95%: 0,49-0,93; p=0,01), confirmando a eficcia dos taxanos em pacientes com LNs negativos [N Engl J Med 363:2200, 2010]. Em relao ao status do receptor hormonal e ao benefcio dos taxanos, as seguintes observaes podem ser feitas: 1) o docetaxel beneficia pacientes com receptor hormonal positivo e negativo. Anlise combinada dos estudos BCIRG 001 (tAC versus FAC) e PACS 01 (6 ciclos de FEC100 versus 3 ciclos de FEC100, seguidos de 3 ciclos de docetaxel) envolvendo 3.329 pacientes e com determinao centralizada e padronizada dos receptores mostrou reduo relativa de 21% (HR=0,79; IC de 95%: 0,66-0,93) no risco de recidiva para as pacientes com RE positivo e de 31% (HR=0,69; IC de 95%: 0,54-0,97) para aquelas com RE negativo [J Clin Oncol 26:2636, 2008]. O estudo de tAC versus FAC conduzido pelo GEICAM tambm mostrou benefcio para tAC independente da expresso de RH [N Engl J Med 363:2200, 2010]; 2) a administrao de paclitaxel semanal beneficia pacientes com RE negativo e positivo, enquanto a administrao a cada 3 semanas ou em regime de dose densa parece no conferir benefcio significativo para aquelas com RE positivo. Dois estudos do suporte a essa afirmao. O estudo GEICAM 9906 randomizou 1.246 pacientes para 6 ciclos de FEC90 ou 4 ciclos de FEC90, seguidos de 8 semanas consecutivas de paclitaxel [J Natl Cancer Inst 100:805, 2008]. O brao com paclitaxel semanal obteve reduo de 23% (HR=0,77; IC de 95%: 0,62-0,95; p=0,022) no risco de recorrncia e no houve interao com o status do RE. O estudo E1199 fez uma comparao entre 4 ciclos de AC a cada 3 semanas, seguidos de 4 ciclos de paclitaxel a cada 3 semanas com paclitaxel semanal (12 semanas consecutivas de 80 mg/m), docetaxel a cada 21 dias (4 ciclos) e docetaxel semanal (12 semanas consecutivas de 35 mg/m) [N Engl J Med 358:1663, 2008]. Aps seguimento mediano de 63,8 meses, no houve diferena significativa entre paclitaxel e docetaxel (HR=1,03; IC de 95%: 0,91-1,17; p=0,61). Entretanto, em comparao com o esquema escolhido como padro no estudo (AC seguido de paclitaxel a cada 3 semanas), houve reduo de 27% no risco de recorrncia para o paclitaxel semanal (p=0,006) e de 23% para o docetaxel a cada 3 semanas (p=0,02). A administrao semanal de paclitaxel foi superior na SLD tanto para as pacientes com RE positivo (reduo relativa de risco de 31%, p=0,05) quanto para RE negativo (reduo relativa de risco de 37%, p=0,07). Em contrapartida, o impacto do regime ACt em dose densa no foi significativo em mulheres tratadas com tamoxifeno (reduo do risco de recorrncia de 14%, p=0,26), mas significativo somente naquelas com RE negativo (reduo de risco de 25%, p=0,031) [JAMA 295:1658, 2006]. Quanto ao modo de administrao do docetaxel, isto , sequencial versus concomitante com o antracclico, h dois estudos que
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avaliaram essa questo. No BCIRG 005, com 3.298 pacientes, todas com HER-2 negativo, a administrao concomitante de antracclico e taxano utilizando o esquema tAC foi comparada administrao sequencial (4 ciclos de AC, seguidos de 4 ciclos de docetaxel, 100 mg/m, a cada 3 semanas) [J Clin Oncol 29:3877, 2011]. Aps seguimento mediano de 65 meses, a anlise final no mostrou nenhuma diferena significativa na SLD em 5 anos (78,9% para tAC e 78,6% para AC-docetaxel, HR=1,002; IC de 95%: 0,86-1,16; p=0,98) ou na SG (88,1% para tAC e 88,9% para AC-docetaxel, HR=0,91; IC de 95%: 0,75-1,11; p=0,37). O estudo NSABP B-30 comparou 4 ciclos de AC seguidos de 4 ciclos de docetaxel, 100 mg/m, a cada 3 semanas, com somente 4 ciclos de tAC e 4 ciclos de At (doxorrubicina, 50 mg/m, e docetaxel, 60 mg/m) em 5.351 pacientes [N Engl J Med 362:2053, 2010]. Aps seguimento mediano de 73 meses, houve reduo relativa significativa de 17% para a mortalidade com o AC-docetaxel (p=0,03) quando comparado com 4 ciclos de At e reduo no significativa na mortalidade de 14% quando comparado com 4 ciclos de tAC (p=0,09). O tratamento com AC-docetaxel apresentou reduo significativa na probabilidade de recidiva, segunda malignidade ou morte quando comparado com At (p=0,001) ou 4 ciclos de tAC (p=0,01) [N Engl J Med 362:2053, 2010]. Em conjunto, esses estudos demonstram que AC-docetaxel tem eficcia semelhante a tAC x 6 e que a durao do tratamento tambm fundamental, pois tAC x 4 inferior a AC-docetaxel. Uma metanlise de dez estudos randomizados que avaliaram a estratgia de QT dose densa versus no dose densa foi recentemente reportada [J Natl Cancer Inst 102:1845, 2010]. Desses dez estudos, trs (n=3.337) compararam QT dose densa com QT convencional usando os mesmos agentes. Pacientes que receberam QT dose densa tiveram melhor ILD (HR=0,83; IC de 95%: 0,73-0,94; p=0,005) e SG (HR=0,84; IC de 95%: 0,72-0,98; p=0,03). Pacientes com RH positivo no derivaram benefcio com QT dose densa. Os sete estudos (n=8.652) que compararam QT dose densa com regimes que usaram intervalo-padro, mas com agentes e/ou doses diferentes, tambm resultaram em aumento no ILD (HR=0,81; IC de 95%: 0,73-0,88; p<0,001) e na SG (HR=0,85; IC de 95%: 0,75-0,96; p=0,01). Anlise de subgrupo em pacientes com RH negativo no foi realizada nesses sete estudos por falta dessa informao. De forma geral, essa metanlise indica que a estratgia de QT dose densa resulta em melhor ILD e SG, particularmente em pacientes com RH negativo [J Natl Cancer Inst 102:1845, 2010]. Vale ressaltar que as pacientes (15-20%) que apresentam tumores triplo-negativos (sem expresso de RH ou de HER-2) representam um grupo heterogneo de casos que em geral esto associados a prognstico mais reservado e maior chance de recorrncia nos 3 primeiros anos aps o diagnstico. No recomendamos uma abordagem diferenciada para essas pacientes no que concerne escolha do regime quimioterpico adjuvante. Entretanto, deve-se reconhecer que uma porcentagem delas pode estar associada a mutaes, principalmente
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Cncer de Mama
do BRCA-1. Uma postura alerta para identificar estes casos muito importante a fim de encaminhar a paciente para aconselhamento gentico, que ser critico para o manejo dela e de seus familiares. dica. Com tAC, usar dexametasona, 8 mg VO 12/12h, do D1 ao D3. O elevado risco de neutropenia febril descrito com o emprego do esquema tAC (24,7%) [N Engl J Med 352:2302, 2005] pode ser reduzido com o uso de fator de crescimento profiltico. O mais eficaz utilizar pegfilgrastim, dose nica de 6 mg SC, 24 h aps o trmino da QT (com ou sem ciprofloxacino preventivo), conforme demonstrado em estudo randomizado em comparao com o G-CsF convencional (filgrastim ou lenograstim) [Ann Oncol 19:292, 2008]. Houve reduo no nmero de pacientes com neutropenia febril (18% com G-CsF versus 7% com pegfilgrastim e 5% com pegfilgrastim + ciprofloxacino, p<0,0001). Epfora (lacrimejamento excessivo) um problema relativamente comum com docetaxel (principalmente com esquema semanal) e decorre da estenose do ducto lacrimal. altamente recomendvel que a paciente seja encaminhada para oftalmologista experiente para manejar esta situao [Cancer 98:504, 2003].
Cncer de mama HEr-2 positivo com t > 1 cm ou LN+

recomendao. Em pacientes com tumor positivo para HER-2 > 1 cm ou LN positivo, recomendamos esquema de QT baseado em trastuzumabe. Deve-se discutir individualmente o tratamento adjuvante em mulheres com tumor < 1 cm. As opes de tratamento incluem: regime tCH (docetaxel, 75 mg/m EV, carboplatina, AUC 6 EV, e trastuzumabe, 8 mg/kg EV, durante 90 min, como dose de ataque no primeiro ciclo, e depois 6 mg/kg EV durante 30 minutos, a cada 21 dias, por 6 ciclos, seguido de 40 semanas de trastuzumabe, 6 mg/kg EV, a cada 3 semanas) ou esquema AC-tH com paclitaxel ou docetaxel (doxorrubicina, 60 mg/m EV, e ciclofosfamida, 600 mg/m EV, ambas no D1, a cada 21 dias, por 4 ciclos, seguidas de paclitaxel, 175 mg/m EV, durante 3 h por 4 ciclos ou semanalmente por 12 semanas, na dose de 80 mg/m EV em 1 h, ou docetaxel, 100 mg/m EV, em combinao com trastuzumabe, 8 mg/kg EV, durante 90 minutos, como dose de ataque no primeiro ciclo, e depois 6 mg/kg EV, durante 30 minutos, com cada dose de taxano, a cada 21 dias, por 4 ciclos, seguido de 40 semanas de trastuzumabe, 6 mg/kg EV, a cada 3 semanas). Em pacientes que concluram a QT sem trastuzumabe h menos de 12 meses, recomendamos iniciar trastuzumabe isolado, 8 mg/kg EV, durante 90 minutos (como dose de ataque
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no primeiro ciclo), e depois 6 mg/kg EV, durante 30 minutos, a cada 21 dias, por 1 ano. Monitorar frao de ejeo (FE) a cada 3 meses. Suspender trastuzumabe temporariamente se houver reduo absoluta da FE 16% ou se a reduo absoluta for entre 10 e 15%, quando abaixo do limite inferior da normalidade. Checar novamente funo cardaca em 4 semanas e reintroduzir trastuzumabe se FE estiver at 5% abaixo do limite inferior da normalidade. Suspender definitivamente trastuzumabe se houver duas suspenses temporrias consecutivas ou trs suspenses temporrias no consecutivas. Nota. Atualmente, existem seis estudos que avaliaram o papel de trastuzumabe na adjuvncia em pacientes com carcinoma de mama HER-2 positivo de risco alto para recorrncia (em geral os estudos incluram pacientes T > 1 cm ou N+): o NSABP B-31, o NCCTG 9831, o HERA, o BCIRG 006, o FinHer e o PACS-04. Exceto pelo PACS-04, todos eles foram positivos. O estudo do NSABP que comparou o esquema AC por 4 ciclos, seguido de paclitaxel por 4 ciclos com AC seguido de paclitaxel concomitantemente a trastuzumabe, seguido de 40 semanas de trastuzumabe isolado, foi recentemente reportado [J Clin Oncol 29:4491, 2011]. Esse estudo de grande importncia, pois questionou se a administrao do trastuzumabe concomitante ao paclitaxel superior administrao do trastuzumabe sequencial ao paclitaxel. Com seguimento mediano de 6 anos, a comparao entre o tratamento sequencial e o concomitante mostrou reduo no risco de recidiva favorvel ao tratamento concomitante (HR=0,77; IC de 95%: 0,61-0,96; p=0,02), embora essa diferena no tenha sido estatisticamente significativa devido aos limites de significncia previamente estabelecidos pelo estudo para anlise interina (p0,00116) [J Clin Oncol 29:4491, 2011]. A adio de trastuzumabe aps o trmino da QT (tratamento sequencial) aumentou significativamente a SLD AC/t versus AC/tH; HR=0,67; IC de 95%: 0,54-0,81; p<0,001), mas no mostrou aumento na SG (HR=0,88; IC de 95%: 0,67-1,15; p=0,343) [J Clin Oncol 29:4491, 2011], enquanto o tratamento concomitante mostrou aumento significativo na SG (HR=0,65; IC de 95%: 0,51-0,84; p=0,0007) [J Clin Oncol 25:abstr 512, 2007]. O estudo HERA avaliou o papel do trastuzumabe administrado de modo sequencial e randomizou 5.090 pacientes em trs braos: QT isolada a critrio do investigador versus QT isolada seguida de trastuzumabe, 8 mg/kg EV de dose de ataque, seguida de 6 mg/kg EV, a cada 3 semanas, por 1 ano, versus QT isolada seguida de trastuzumabe por 2 anos [N Engl J Med 353:1659, 2005]. Para esse estudo eram elegveis pacientes com LN negativo de risco alto, definido como T > 1 cm, ou com LN positivo. Com seguimento mediano de 1 ano, a adio de trastuzumabe aps QT resultou em reduo de 46% no risco de recidiva (p=0,0001) e de 24% no
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Cncer de Mama
risco de morte (p=0,26) [N Engl J Med 353:1659, 2005]. Com um seguimento de 4 anos, a reduo de risco de recorrncia caiu para 24% (HR=0,76; IC de 95%: 0,66-0,87), embora ainda altamente significativo (p<0,0001) [The Breast 18 (Suppl 1):abstr S25, 2009]. No se observou aumento da SG em grande parte devido administrao tardia de trastuzumabe adjuvante no brao controle (crossover em aproximadamente 50% dos pacientes). O estudo BCIRG 006 randomizou 3.200 pacientes com LNs positivos ou negativos de risco alto em trs grupos: AC seguido de docetaxel (AC-t, brao controle) versus AC seguido de docetaxel com trastuzumabe (AC-tH) versus carboplatina com docetaxel com trastuzumabe (tCH). Com seguimento mediano de 65 meses, observou-se reduo no risco de recorrncia com AC-tH (HR=0,64; IC de 95%: 0,53-0,78; p<0,001) e com tCH (HR=0,75; IC de 95%: 0,63-0,90; p=0,04), alm de diminuio do risco de morte com AC-tH (HR=0,63; IC de 95%: 0,48-0,81; p<0,001) e com tCH (HR=0,77; IC de 95%: 0,60-0,99; p=0,038) [N Engl J Med 365:1273, 2011]. No h diferena estatstica entre os braos AC-tH e tCH, tanto em relao ao ILD quanto SG. Entretanto, a taxa de insuficincia cardaca grau 3 ou 4 (NYHA) foi maior no brao do AC-tH (2%) quando comparada com AC-t (0,7%) e tCH (0,4%). Ademais, foram observados seis casos de leucemia aguda no brao de AC-t, um no AC-tH e um no tCH (aps ter recebido doxorrubicina para um linfoma). Devido baixa incidncia de cardiotoxicidade e leucemia aguda e eficcia comparvel do AC-tH, consideramos o esquema tCH uma slida opo na adjuvncia. Uma durao mais breve do trastuzumabe (9 semanas) foi avaliada no estudo FinHer, no qual 1.010 pacientes com LNs positivos ou negativos, se T > 2 cm e RP negativo, foram randomizadas (primeira randomizao) para docetaxel por 3 ciclos, seguido de CEF por 3 ciclos, ou vinorelbina, por 9 semanas, seguida de CEF por 3 ciclos [N Engl J Med 354:809, 2006]. Pacientes com hiperexpresso do HER-2 (n=232) por CISH (Chromogenic in situ Hybridization) tiveram uma segunda randomizao com trastuzumabe durante as 9 primeiras semanas de QT concomitantemente a docetaxel ou vinorelbina versus QT isolada. Aps seguimento mediano de 62 meses, as 9 semanas de trastuzumabe no reduziram de forma significativa a sobrevida livre de recidiva distncia (19,1% para o grupo tratado com trastuzumabe versus 26,7% para o grupo controle, HR=0,65; IC de 95%: 0,38-1,12; p=0,12) [J Clin Oncol 27:5685, 2009] ou o risco de morte (HR=0,55; IC de 95%: 0,27-1,11; p=0,094). Entretanto, em uma anlise de subgrupo que incluiu somente as pacientes tratadas com docetaxel com ou sem trastuzumabe (n=112), a sobrevida livre de metstase distncia permaneceu significativa (HR=0,32; IC de 95%: 0,12-089; p=0,029) [J Clin Oncol 27:5685, 2009]. Embora esses dados sejam altamente provocadores, devido ao pequeno nmero de pacientes includas, eles necessitam de confirmao antes de sua adoo como um padro na adjuvncia. Com desenho de randomizao semelhante ao do FinHer, o estudo PACS-004 randomizou inicialmente 3.010 pacientes para receber FEC versus Ed
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(epirrubicina associada a docetaxel) na adjuvncia e, posteriormente, aps o trmino da QT e da RT, 528 pacientes HER-2 positivas foram randomizados para 1 ano de trastuzumabe versus observao, seguindo o desenho do estudo HERA. Com seguimento mediano de 48 meses, no se observou aumento do ILD (HR=0,86; IC de 95%: 0,61-1,22; p=0,41) ou da SG (HR=1,27; IC de 95%: 0,68-2,38) [J Clin Oncol 27:6129, 2009]. Anlise exploratria mostrou HR=0,57 nos primeiros 18 meses e HR=1,04 entre os meses 18 e 48, sugerindo efeito transitrio do trastuzumabe. A diminuio do benefcio clnico na estratgia sequencial est, de certa forma, em conformidade com dados do HERA, que demonstram reduo de risco de recidiva de 46% com 1 ano de seguimento, queda para 36% aps 2 anos de seguimento e queda para 24% com 4 anos de seguimento (embora a diferena ainda permanea altamente significativa: HR=0,76; IC de 95%: 0,66-0,87; p<0,0001) [The Breast 18 (Suppl 1):abstr S25, 2009]. Esses dados so de menor importncia, pois, em nossa opinio, a melhor opo de tratamento a combinao de QT concomitante com trastuzumabe, e no a estratgia sequencial. Os resultados dos seis estudos de trastuzumabe na adjuvncia esto sumarizados na tabela abaixo.
Estudo NSABP-B31 e NCCTG 9831 HERA BCIRG 006 FinHer PACS 004 Esquema AC-tH (paclitaxel 3/3 sem ou sem) QT seguido de H x 1 ano AC-tH (docetaxel 3/3 sem) tCH d100 + H x 3 seguido de FEC60 x 3 QT seguido de H x 1 ano SM (m) 35 48 65 60 48 % RRRR 48 24 36 25 35*# 14# ICC (G3/4) 3,8 e 2,3% 0,54% 1,9% 0,37% 0 1,7%
Abreviaes: H, trastuzumabe; ICC, insuficincia cardaca congestiva; m, meses; RRRR, reduo relativa do risco de recorrncia; sem, semanas; SM, seguimento mediano. *Sobrevida livre de metstase distncia. #No estatisticamente significativo. Em suma, a adio do trastuzumabe mostrou, em quatro de seis estudos, o maior aumento de ILD j observado na adjuvncia, o que representa um grande progresso no tratamento de pacientes com tumores HER-2 positivos. Ademais, enfatiza a importncia de verificar o status do HER-2 antes de iniciar o tratamento adjuvante ou neoadjuvante.
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Nos estudos randomizados que avaliaram o papel do trastuzumabe na adjuvncia, a elegibilidade incluiu predominantemente pacientes com tumores > 1 cm. Quanto ao prognstico daquelas com tumores HER-2 positivos < 1 cm (N0), a literatura escassa e todos os estudos so retrospectivos [J Clin Oncol 26:5697, 2008; J Clin Oncol 27:5693, 2009 e J Clin Oncol 27:5700, 2009]. As duas maiores sries (MDACC e Istituto Europeo di Oncologia em Milo) sugerem que o prognstico das portadoras de tumores positivos para HER-2 seja pior que o daquelas com tumores negativos para esse receptor. A srie do MDACC avaliou em detalhe o prognstico de 965 pacientes com tumores < 1 cm que no receberam QT ou trastuzumabe na adjuvncia, das quais 98 (10%) tinham tumores positivos para HER-2 (3+ por imuno-histoqumica ou R > 2 por FISH) [J Clin Oncol 27:5700, 2009]. Com seguimento mnimo de 5 anos, observou-se pior sobrevida livre de recorrncia para pacientes com tumores positivos para HER-2 quando comparado com HER-2 negativo (77,1 versus 93,7% em 5 anos, p<0,0001). A SLD distncia em 5 anos tambm foi pior para aquelas com tumores positivos para HER-2 quando comparado com HER-2 negativos (86,4 versus 97,2% em 5 anos, p<0,0001). Anlise multivariada ajustando para status do receptor hormonal, idade ao diagnstico, tamanho e grau nuclear mostrou que pacientes com tumores positivos para HER-2 tm um risco aumentado de recidiva em geral (HR=2,68; IC de 95%: 1,44-5; p=0,002) e recidiva distncia (HR=5,3; IC de 95%: 2,23-12,62; p=0,0002) [J Clin Oncol 27:5700, 2009]. No foi feita uma anlise estatstica comparando a sobrevida entre os tumores T1a (43 pacientes) e T1b (55 pacientes). Na srie de Milo, 150 pacientes com tumores positivos para HER-2, LNs negativos e T < 1 cm foram pareadas com pacientes tratadas na mesma poca e com a mesma idade. A amplificao do HER-2 associou-se com um aumento no estatisticamente significativo no risco de recidiva (HR=2,4; IC de 95%: 0,9-6,5; p=0,09) [J Clin Oncol 27:5693, 2009]. Vale ressaltar que a adoo do tamanho de 1 cm nos estudos clnicos tem aspecto pragmtico; entretanto, o tratamento adjuvante deve basear-se no risco de recorrncia e na sua prpria capacidade de reduzir esse risco. luz desses importantes estudos retrospectivos que mostram altas taxas de recorrncia em portadoras de tumores positivos para HER-2 mesmo com T< 1 cm, temos considerado o uso de QT baseada em trastuzumabe para essas pacientes.
Hormonioterapia
Consideraes gerais Nas pacientes com RH positivos (estrgeno, progesterona ou ambos), a hormonioterapia adjuvante o tratamento mais importante. Recentemente atualizada, a metanlise do EBCTCG demonstra que, aps 5 anos de tamoxifeno, a reduo do risco de recorrncia de
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0,53 nos primeiros 5 anos e de 0,68 nos 5 anos seguintes. Entretanto a reduo do risco dos anos 10-14 de apenas 0,97, indicando que no existem ganhos ou perdas adicionais aps os 10 primeiros anos [Lancet 378:771, 2011]. A reduo do risco substancial mesmo em casos com expresso marginal de RE e independente da expresso de RP, idade, envolvimento linfonodal e do uso de QT. Esses benefcios provavelmente esto subestimados considerando-se que, em cerca de 20% das pacientes includas nos estudos, o status dos RH era desconhecido. A mortalidade por cncer de mama reduzida em aproximadamente um tero nos primeiros 15 anos depois do diagnstico (HR de 0,71 nos primeiros 5 anos, 0,66 nos 5 anos seguintes e 0,68 dos anos 10-14) [Lancet 378:771, 2011]. Dois importantes estudos demonstram uma forte influncia do ndice de massa corprea (IMC) na poca do diagnstico do cncer de mama e o benefcio da hormonioterapia com o inibidor da aromatase anastrozol. Para as pacientes em pr-menopausa, o estudo ABCSG-12 mostrou que no h interao entre aquelas com sobrepeso ou obesas (IMC 25 kg/m) e o benefcio do tamoxifeno associado ablao ovariana na SLD (HR=0,94; IC de 95%: 0,60-1,64; p=0,765) ou na SG (HR=0,83; IC de 95%: 0,35-1,93; p=0,659) [J Clin Oncol 28:abstr 512, 2010]. Entretanto, anlise multivariada de regresso de Cox mostrou forte influncia negativa do sobrepeso ou da obesidade e benefcio do anastrozol na SLD (HR=1,53; IC de 95%: 1,01-2,31; p=0,047) e na SG (HR=1,93; IC de 95%: 1,04-3,58; p=0,039) [J Clin Oncol 28:abstr 512, 2010]. Nas pacientes em ps-menopausa, anlise retrospectiva dos dados do estudo ATAC tambm mostra a associao entre reduo da eficcia do anastrozol e a obesidade [J Clin Oncol 28:3411, 2010]. Mulheres com IMC alto (> 35 kg/m) tiveram maior taxa de recidiva (seguimento mediano de 100 meses) do que aquelas com IMC baixo (< 23 kg/m) (HR=1,39; IC de 95%: 0,06-1,82; p=0,03). Essa associao negativa foi maior ainda para as recidivas distncia. Mulheres com IMC alto tiveram 46% mais recidivas distncia do que as com IMC baixo (HR=1,46; IC de 95%: 1,07-1,61; p=0,01) [J Clin Oncol 28:3411, 2010]. O efeito do anastrozol mais pronunciado nas mulheres com IMC baixo. Para aquelas com IMC menor que 23 kg/m, o HR ajustado comparando anastrozol com tamoxifeno de 0,64 para recidivas em geral (IC de 95%: 0,45-0,91) e de 0,59 para as recidivas distncia (IC de 95%: 0,39-0,89), enquanto para aquelas com IMC maior que 30 kg/m o HR foi de 0,84 (IC de 95%: 0,61-1,14) para todas as recidivas e 0,96 para as recidivas distncia (IC de 95%: 0,68-1,36). A eficcia do tamoxifeno foi igual ao longo de todos os grupos de IMC. Ao contrrio, o anastrozol foi significativamente menos eficaz nas mulheres com IMC maior que 30 kg/m do que naquelas com IMC < 28 kg/m (p=0,01) [J Clin Oncol 28:3411, 2010]. No est claro o motivo dessa diminuio de eficcia; pode ser um fenmeno farmacolgico (insuficincia da dose de 1 mg de anastrozol em bloquear a aromatase) ou algum aspecto
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da biologia tumoral nas mulheres obesas. Estudos futuros analisando essa interao e o uso dos outros inibidores de aromatase (letrozol e exemestano) poderiam ser esclarecedores. Se houver indicao para QT, a hormonioterapia deve ser administrada somente aps o trmino daquela. A separao entre pacientes na pr-menopausa e na ps-menopausa tambm crtica na escolha da hormonioterapia. Em mulheres que ficam amenorreicas aps QT adjuvante, deve-se ter grande cuidado em diagnosticar o status de ps-menopausa (se esto de fato com nveis hormonais de mulheres em ps-menopausa) antes de prescrever um inibidor da aromatase. Esse diagnstico normalmente difcil, motivo pelo qual recomendamos repetir a avaliao hormonal periodicamente (p. ex., a cada 3 meses por 1 ano), pois elas podero voltar a ter atividade ovariana, correndo at mesmo o risco de engravidar (a despeito de no menstruar). Ademais, em mulheres que estavam recebendo tamoxifeno e mudaro para um inibidor da aromatase, deve-se ter ateno especial. Esse ponto bem ilustrado em uma srie com 45 mulheres com > de 40 anos, em que 27% delas tiveram recuperao da funo ovariana quando o tratamento foi mudado para inibidor da aromatase [J Clin Oncol 24:2444, 2006]. Os autores recomendam que mulheres com < de 40 anos no recebam inibidor da aromatase isolado e, se houver interesse em utiliz-lo, deve-se suprimir a funo ovariana. Naquelas com > de 40 anos, deve-se monitorar a funo ovariana por pelo menos 6 meses (sugerimos 1 ano). As pacientes devem ser orientadas para informar o mdico caso no estejam mais presentes os sintomas tpicos da menopausa, como calores ou secura vaginal. Os nveis de estradiol em pacientes em tratamento com um inibidor da aromatase devem estar < 10 pmol/L (para converter pg/mL em pmol/L, deve-se multiplicar por 3,67). Caso contrrio, deve-se suprimir a funo ovariana ou mudar para tamoxifeno [J Clin Oncol 24:2444, 2006]. A medio do nvel de estradiol deve ser feita em laboratrio de referncia. importante ressaltar que essa medio em pacientes que estejam recebendo exemestano problemtica porque os metablitos desse agente produzem reao cruzada na mensurao do estradiol [Clin Cancer Res 3:1101, 1997]. Assim, sugerimos evitar o uso de exemestano na converso de tamoxifeno para inibidor da aromatase em mulheres relativamente jovens. Pacientes em pr-menopausa recomendao. tamoxifeno, 20 mg VO, 1x/dia, por 5 anos. Nota. Tradicionalmente, QT seguida de hormonioterapia com tamoxifeno, por 5 anos, o tratamento adjuvante sistmico padro para as pacientes em pr-menopausa, pois, segundo metanlise, a adio de QT hormonioterapia com tamoxifeno em mulheres com menos
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de 50 anos (um corolrio de pr-menopausa) reduz o risco relativo de recidiva em 36% e o risco relativo de morte pelo cncer de mama em 35%, em comparao com tamoxifeno isolado [Lancet 365:1687, 2005]. A adio de supresso ovariana com anlogo de LHRH para aquelas tratadas com QT e tamoxifeno no reduz de forma significativa a recidiva (15,9% de reduo, p=0,37) ou a morte aps recidiva (32,6% de reduo, p=0,14), segundo a metanlise de 2007 [Lancet 369:1711, 2007]. Uma anlise de subgrupo que incluiu somente pacientes com menos de 40 anos mostrou uma reduo de risco de recidiva de 32%, mas no atingiu significncia estatstica (p=0,12). Entretanto, somente 203 mulheres foram includas nesse subgrupo, o que diminui muito o poder estatstico [Lancet 369:1711, 2007]. O estudo ABC Ovarian Ablation or Suppression, com 2.144 pacientes em pr-menopausa, tambm demonstrou que no houve aumento de SLD naquelas em estdios I a III aps adio de ablao ovariana ao tamoxifeno versus tamoxifeno isolado (com ou sem QT adjuvante) [J Natl Cancer Inst 99:516, 2007]. Quando se enriqueceu a anlise com somente pacientes com RE+ (39% da populao), a adio de ablao ou supresso ovariana ao tamoxifeno tambm no foi significativa (HR=0,84; IC de 95%: 0,59-1,2). Da mesma forma, quando se restringiu a anlise ao subgrupo de 457 pacientes com idade < 40 anos, a adio de supresso ovariana aps QT e tamoxifeno no aumentou a SG (HR=0,92; IC de 95%: 0,64-1,31) [J Natl Cancer Inst 99:516, 2007]. A anlise do subgrupo de mulheres suecas do estudo ZIPP, com seguimento de 12,3 anos de pacientes em pr-menopausa randomizadas para controle (ausncia de tratamento hormonal adjuvante), tamoxifeno, gosserrelina ou a combinao de tamoxifeno com gosserrelina, permite avaliar o papel da adio de gosserrelina quando elas so tratadas com tamoxifeno [Cancer Res 70 (Suppl 24):abstr S1-5, 2010]. A gosserrelina isolada reduz o risco de recidiva em 32% (HR=0,68; IC de 95%: 0,53-0,89; p=0,005); entretanto, para aquelas tratadas com tamoxifeno adjuvante, a adio de gosserrelina no trouxe benefcio na reduo da recidiva (HR=1,05; IC de 95%: 0,80-1,38; p=0,72). Embora este no seja o estudo ideal pela curta durao da hormonioterapia (2 anos em todos os braos), mais uma prova conceitual de que a adio de supresso ovariana fora de um estudo clnico no deve ser oferecida s pacientes na prtica diria. O papel do cido zoledrnico como agente antineoplsico , no momento, altamente controverso. Utilizando um desenho fatorial 2 x 2, o estudo austraco ABCSG-12 avaliou especificamente o papel dessa droga na adjuvncia e em pacientes em pr-menopausa [N Engl J Med 360:679, 2009] por meio de duas perguntas: 1) se o anastrozol em adio supresso ovariana com gosserrelina superior ao tamoxifeno mais gosserrelina, ambos administrados por 3 anos; e 2) se o cido zoledrnico (4 mg EV, de 6/6 meses, por 3 anos) tem a capacidade de reduzir a recidiva do cncer de mama. A QT (neo) adjuvante foi
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administrada apenas numa porcentagem pequena (aproximadamente 5%) das pacientes. Atualizao desse estudo aps seguimento mediano de 62 meses mostrou que o anastrozol no foi superior ao tamoxifeno (HR=1,053; IC de 95%: 0,787-1,408; p=0,7271). Por outro lado, a adio do cido zoledrnico reduziu o risco relativo de recorrncia em 34% (HR=0,669; IC de 95%: 0,499-0,897; p=0,0072). A droga reduziu os eventos de recidiva locorregional, metstases distncia (sseas e no sseas) e cncer na mama contralateral. No seguimento mediano de 84 meses, no houve aumento de toxicidade renal ou osteonecrose de mandbula associada ao regime de cido zoledrnico e numa anlise exploratria os benefcios do bisfosfonato parecem se restringir populao de pacientes com mais de 40 anos [Cancer Res 71(Suppl 24):abstr S1-2, 2011]. Esses resultados so de difcil contextualizao na prtica clnica pelos seguintes motivos: 1) QT para pacientes em pr-menopausa o habitual, principalmente para as que apresentam LNs positivos (30% no ABCSG-12) e grau 3 (20% no estudo em questo); 2) supresso ovariana com gosserrelina associada a tamoxifeno como tratamento isolado assim como a durao da hormonioterapia por apenas 3 anos tambm no so o padro. Entretanto, a SLD (94% em 5 anos) e a SG (98,2% em 5 anos) so impressionantes, e pouco provvel que o acrscimo de QT pudesse ter impacto significativo nessa situao. Esta evidncia no ainda suficiente para recomendarmos supresso ovariana associada a um inibidor da aromatase como tratamento exclusivo para mulheres em pr-menopausa. O estudo AZURE randomizou 3.360 pacientes para cido zoledrnico ou seguimento (grupo controle) durante o tratamento adjuvante sistmico (no caso de hormonioterapia) ou aps o trmino da QT neoadjuvante ou adjuvante [N Engl J Med 365:1396, 2011]. Aps seguimento mediano de 59,3 meses no houve diferena na sobrevida livre de recidiva (HR=0,98; IC de 95%: 0,85-1,13; p=0,79) com a adio do cido zoledrnico. Uma anlise exploratria avaliando somente pacientes com baixos nveis de estradiol (em ps-menopausa por mais de 5 anos), semelhantes s do ABCSG-12, demonstrou reduo de risco de recorrncia estatisticamente significativa (HR=0,75; IC de 95%: 0,59-0,96; p=0,02). Os dados do estudo ZO-FAST em mulheres em ps-menopausa (isto , com baixo nvel de estradiol) mostrou que o cido zoledrnico iniciado conjuntamente com um inibidor da aromatase na adjuvncia, alm de preservar a massa ssea, reduziu o risco relativo de recorrncia em 34% aos 5 anos (HR=0,66; IC de 95%: 0,44-0,97; p=0,034) [Cancer Res 71(Suppl 24):abstr S1-3, 2011]. O estudo do NSABP, B34 avaliou o papel do clodronato, 1.600 mg VO/dia, na adjuvncia por 3 anos [Cancer Res 71(Suppl 24):abstr S2-3, 2011]. Foram randomizadas 3.200 pacientes. Embora o estudo no tenha mostrado diferena no ILD (o desfecho primrio), um benefcio significativo foi observado em pacientes com mais de 50 anos em termos de intervalo livre de metstase distncia em osso e stios extraesquelticos, considerados desfechos
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mais apropriados. Em contrapartida, o estudo alemo GAIN, que avaliou o papel do ibandronato, 50 mg VO/dia por 2 anos, na adjuvncia no demonstrou nenhum impacto, mesmo em pacientes na ps-menopausa [Clin Res 71(Suppl 24):abstr S2-4, 2011]. Em suma, a maioria dos estudos que avaliaram bifosfonatos na adjuvncia sugere um ganho em termos de reduo de metstase distncia em pacientes com baixo nvel estrognico tratadas com zoledronato ou clodronato, mas no com ibandronato. At que estudos adicionais clarifiquem melhor o papel dos bifosfonatos na adjuvncia, no recomendamos o uso de cido zoledrnico como terapia antineoplsica, embora continuemos a favorecer seu uso na preveno de perda de massa ssea em pacientes tratadas com inibidores da aromatase na adjuvncia. dica. Ondas de calor associadas menopausa induzida pelo tratamento representam uma das queixas que podem comprometer a qualidade de vida das pacientes. Em estudo randomizado, 112 mulheres foram tratadas com venlafaxina versus clonidina versus placebo. No decorrer das 12 semanas do estudo, os dois tratamentos foram efetivos em diminuir o sintoma versus placebo (p<0,001 para venlafaxina e p=0,045 para clonidina) e representam uma alternativa de tratamento [J Clin Oncol 29:3862, 2011]. Embora o uso de antidepressivos serotoninrgicos associados ao uso de tamoxifeno possa ajudar no controle das ondas de calor, vrios antidepressivos dessa classe podem reduzir a eficcia do tamoxifeno. Essa diminuio ocorre porque a enzima CYP2D6, responsvel pela converso do tamoxifeno em endoxifeno, pode ser inibida pelos serotoninrgicos. Por exemplo, em um estudo, a paroxetina resultou em diminuio de at 64% do nvel srico de endoxifeno, o metablito ativo do tamoxifeno [J Natl Cancer Inst 95:1758, 2003]. importante ressaltar que aproximadamente 25% das drogas prescritas so metabolizadas pela CYP2D6 [Pharmacogenomics J 5:6, 2005]. A relao entre o polimorfismo da enzima CYP2D6, seu grau de atividade de metabolizao do tamoxifeno e o prognstico do cncer de mama apresenta resultados inconsistentes na literatura. At recentemente, a maioria desses estudos no avaliava de forma sistemtica os diversos alelos, os grupos de pacientes no eram sistematicamente seguidos e controlados, alm do pequeno nmero de pacientes genotipados. A avaliao dessa enzima em um subgrupo de pacientes do estudo ATAC (n=588) com seguimento de 10 anos e nas pacientes do estudo BIG 1-98 (n=1.029) demonstrou ausncia de relao entre os alelos nulos ou dos alelos com atividade diminuda e o prognstico do cncer de mama [Cancer Res 70 (Suppl 28):abstr S1-7, 2010; Cancer Res 70 (Suppl 28):abstr S1-8, 2010]. Portanto, a genotipagem da CYP2D6 no est indicada para as pacientes que sero tratadas com tamoxifeno. Em relao ao uso concomitante de drogas inibidoras da CYP2D6 e tamoxifeno, um importante estudo retrospectivo mostrou que mulheres tratadas com tamoxifeno na adjuvncia e que recebem,
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concomitantemente, drogas inibidoras da CYP2D6 tiveram maior risco de recorrncia do cncer de mama [Breast Cancer Res Treat 101:113, 2007]. Uma lista parcial das drogas e de seus respectivos graus de inibio da CYP2D6 est descrita a seguir [modificado de J Clin Oncol 28:1677, 2010]. Inibidores fracos ou no inibidores provavelmente podem ser administrados com segurana em pacientes recebendo tamoxifeno.
Inibidores fortes Paroxetina, fluoxetina, bupropiona, duloxetina, quinidina, ticlopidina, terbinafina e cinacalcet sertralina*, citalopram*, antidepressivos tricclicos, clorpromazina, flufenazina, haloperidol, amiodarona, verapamil, anlodipino, felodipino, nifedipino, ritonavir, halofantrina, cloroquina, prometazina, hidroxizina, celecoxibe, clemastina e cimetidina Venlafaxina, desvenlafaxina, reboxetina, mirtazapina e escitalopram
Inibidores moderados
Inibidores fracos ou no inibidores
*A sertralina e o citalopram so considerados inibidores fracos por alguns autores, mas preferimos inclu-las como inibidores moderados conforme reviso recente da Mayo Clinic [J Clin Oncol 28:1677, 2010]. Nessa reviso, os autores colocam diversas alternativas s vrias classes de drogas que inibem a CYP2D6. Hoje est disponvel no mercado um teste que determina o gentipo da CYP2D6 (AmpliChip CYP450). Entretanto, no recomendamos seu uso rotineiro at que dados prospectivos estejam disponveis. Pacientes em ps-menopausa recomendao. As seguintes opes so apropriadas: um inibidor (ou inativador) da aromatase (anastrozol, 1 mg VO/dia, ou letrozol, 2,5 mg VO/dia, ou exemestano, 25 mg VO/dia) por 5 anos, OU um inibidor (ou inativador) da aromatase por 2 a 3 anos seguido de tamoxifeno por 2 a 3 anos at completar 5 anos, OU tamoxifeno, 20 mg VO/dia, por 2 a 3 anos, seguido de inibidor (ou inativador) da aromatase por 2 a 3 anos at completar 5 anos. Embora a deciso de qual esquema escolher ser influenciada principalmente pelo risco de eventos tromboemblicos, massa ssea da paciente pr-tratamento e at mesmo custo do tratamento, em pacientes de risco alto, temos favorecido iniciar com um inibidor da aromatase. Para aquelas que j receberam tamoxifeno por 5 anos, recomendamos 5 anos adicionais de
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um inibidor da aromatase (o maior benefcio dessa estratgia ocorre entre as pacientes de maior risco de recorrncia). Nota. Os dados da metanlise dos inibidores da aromatase IA (Aromatase Inhibitors Overview Group, AIOG) para pacientes em ps-menopausa com RE positivo mostram superioridade do IA sobre tamoxifeno na comparao direta [J Clin Oncol 28:509, 2010]. Com o IA h reduo relativa de 23% no risco de recidiva (2p<0,00001), com ganho absoluto de 3,9% em 8 anos. Essa reduo maior na recidiva contralateral isolada (41%, 2p=0,0009) do que na recidiva distncia como primeiro evento (16%, 2p=0,009) ou qualquer recidiva distncia (18%, 2p=0,002). No houve diferena significativa na mortalidade por cncer de mama (2p=0,1), morte sem recidiva (2p=0,9) ou qualquer tipo de morte (2p=0,3). A atualizao dos grupos de monoterapia (tamoxifeno versus letrozol) do estudo BIG 1-98, agora com um de seguimento mediano de 8,7 anos e com uma anlise por inteno de tratamento, mostrou diminuio da recidiva favorecendo o letrozol (HR=0,86; IC de 95%: 0,78-0,96; p=0,007), maior tempo para recidiva distncia (HR=0,86; IC de 95%: 0,74-0,998; p=0,047) e maior sobrevida (HR=0,87; IC de 95%: 0,77-0,999; p=0,048) [Lancet Oncol 12:1101, 2011]. Com acompanhamento mediano de 8 anos, a comparao do grupo tratado com letrozol isolado versus os dois braos sequenciais (tamoxifeno letrozol ou letrozol tamoxifeno) no demonstrou nenhuma diferena significativa nos parmetros analisados. O AIOG tambm analisou os resultados de 5 anos de monoterapia com tamoxifeno versus tratamento sequencial de 2 a 3 anos com tamoxifeno, seguido de IA at completar 5 anos [J Clin Oncol 28:509, 2010]. A estratgia de troca pelo IA foi superior, com reduo absoluta na recidiva de 3,1% em 3 anos e 3,5% em 6 anos (2p<0,00001). Houve reduo relativa de risco de 40% (2p=0,002) na recidiva local isolada, 35% na recidiva isolada em mama contralateral (2p=0,03), 24% na recidiva distncia como primeiro evento (2p=0,001) e 23% em qualquer recidiva distncia (2p=0,0009). A reduo global para qualquer evento de recidiva foi de 29% (2p<0,00001). A troca por IA proporcionou reduo absoluta de 0,7% na mortalidade por cncer de mama, em 3 anos, e de 1,6% em 6 anos (2p=0,02). H um vis de seleo na maioria dos estudos de troca por IA includos na metanlise considerando-se que a randomizao ocorreu 2 a 3 anos aps o incio do estudo, excluindo-se, portanto, as pacientes que haviam sofrido recidiva nesse perodo. A comparao direta entre monoterapia com IA versus tratamento sequencial de tamoxifeno seguido de IA ou IA seguido de tamoxifeno no evidenciou diferena entre essas duas estratgias na SLD ou na SG nos dois estudos (BIG 1-98 e TEAM), que randomizaram as pacientes no incio da hormonioterapia [N Engl J Med 361:766, 2009 e Cancer Res 69 (Suppl 24):abstr 11, 2009]. No estudo BIG 1-98, entretanto, a comparao de letrozol versus tamoxifeno letrozol evidenciou aumento no significativo em favor da monoterapia com letrozol para a
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SG (HR=1,13; IC de 95%: 0,83-1,53) e no tempo at a metstase distncia (HR=1,22; IC de 95%: 0,88-1,69) [N Engl J Med 361:766, 2009]. A comparao de monoterapia com letrozol versus tratamento sequencial com letrozol tamoxifeno tambm no mostrou nenhuma diferena na SLD, na SG ou no tempo at a recidiva distncia. O estudo TEAM, que comparou 5 anos de exemestano com 2 a 3 anos de tamoxifeno seguido de exemestano, no mostrou nenhuma diferena na SLD (HR=0,97; IC de 95%: 0,88-1,08; p=0,604), no tempo at recidiva (HR=0,94; IC de 95%: 0,83-1,06; p=0,293) ou na SG (HR=1,00; IC de 95%: 0,89-1,14; p=0,999) [Cancer Res 69 (Suppl 24):abstr 11, 2009]. Anlise mais detalhada do estudo BIG 1-98 mostra que, nos primeiros 2 anos, h maior recidiva no grupo de pacientes que iniciaram com tamoxifeno em comparao com letrozol (2,5% de recidiva com letrozol e 4,1% com tamoxifeno; 0,9% de recidiva com letrozol e 1,3% com tamoxifeno para as pacientes com LNs negativos e 4,7% com letrozol versus 7,9% com tamoxifeno para aquelas com LNs positivos) [N Engl J Med 361:766, 2009]. A monoterapia com IA superior monoterapia com tamoxifeno independentemente do status do RP [J Clin Oncol 28:509, 2010; Cancer Res 69 (Suppl 2):abstr 81, 2009] e da amplificao/superexpresso do HER-2 [J Clin Oncol 26:1059, 2008; Lancet Oncol 9:23, 2008]; portanto, esses resultados no devem ser usados a fim de selecionar pacientes para tratamento preferencial com IA. Os perfis de efeitos colaterais do tamoxifeno e dos IA so distintos. As pacientes tratadas com IA tm maior incidncia de fratura ssea (devido perda da massa ssea), artralgia/sintomas musculoesquelticos e menor incidncia de ondas de calor, trombose, sangramento vaginal e cncer de endomtrio [J Clin Oncol 25:486, 2007; Lancet 359:2131, 2002]. O estudo MA.17, conduzido pelo National Cancer Institute of Canada (NCIC), randomizou 5.187 mulheres que haviam recebido tamoxifeno por 5 anos para tratamento com placebo ou letrozol por mais 5 anos. Com seguimento mediano de 30 meses, as pacientes que receberam letrozol tiveram reduo significativa do risco de recorrncia de 42% (p<0,001) e de recorrncia distncia de 40% (p<0,001), mas ainda no significativa do risco de morte (reduo de 18%, p=0,3) [N Engl J Med 349:1793, 2003, atualizado em J Natl Cancer Inst 97:1262, 2005]. Numa atualizao desse estudo [Cancer Res 69 (Suppl 24):abstr 13, 2009] a continuidade do tratamento com letrozol resultou ser mais benfica em termos de SLD nas pacientes que estavam na pr-menopausa no momento do diagnstico primrio. Estudo de menor porte, conduzido pelo Austrian Breast and Colorectal Cancer Study Group (ABCSG-6a), com 856 pacientes, mostrou resultados semelhantes ao do NCIC com uso de anastrozol aps 5 anos de tamoxifeno, com reduo do risco de recidiva de 38% (p=0,031), mas sem aumento de SG [J Natl Cancer Inst 99:1845, 2007]. O exemestano tambm foi analisado na adjuvncia prolongada conforme o estudo conduzido pelo National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project, o NSABP B-33 [J Clin Oncol 26:1965, 2008]. Apesar do fechamento prematuro do estudo e do crossover para exemestano, houve
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tendncia para maior SLD (91 versus 89% em 4 anos, HR=0,68; p=0,07) e aumento estatisticamente significativo para a sobrevida livre de recidiva (96 versus 94% em 4 anos, HR=0,44; p=0,004) [J Clin Oncol 26:1965, 2008]. Em debate j de muitos anos, a comparao entre os diferentes inibidores de aromatase teve um estudo de fase III reportando mais de 7.500 mulheres randomizadas para 5 anos de exemestano ou anastrozol (MA.27). Com seguimento mediano de 4,1 anos, no foram encontradas diferenas em nenhum dos parmetros clnicos acompanhados. A sobrevida livre de eventos, objetivo primrio do estudo, apresentou um HR de 1,02 (IC de 95%: 0,87-1,18; p=0,85). Os dois tratamentos foram bem tolerados e as taxas de interrupo foram semelhantes nos dois braos [Cancer Res 70 (Suppl 28):abstr S1-1, 2010]. dica. No estudo ATAC, monitorao de rotina da densidade ssea mostrou que pacientes com massa ssea de base normal no desenvolvem osteoporose, embora possam desenvolver osteopenia; mesmo aquelas com osteopenia de base tm pequeno risco de desenvolver osteoporose [J Clin Oncol 26:1051, 2008]. A maior taxa de perda de massa ssea ocorre nos 2 primeiros anos de uso de inibidor da aromatase [J Clin Oncol 26:1051, 2008]. Recomendamos a estratgia do fluxograma a seguir para manejo, preveno e tratamento da perda da massa ssea. A recomendao do uso precoce de zoledronato em pacientes recebendo inibidor da aromatase baseia-se nos dados preliminares dos estudos Z-FAST (conduzido nos EUA) [J Clin Oncol 25:829, 2007] e ZO-FAST (conduzido fora dos EUA) [Ann Oncol 21:2188, 2010]. Outros bifosfonatos, como ibandronato [Clin Cancer Res 14:6336, 2008] e risedronato [J Clin Oncol 27:1047, 2009], tambm mostraram reduo da perda ssea em pacientes tratadas com IA. H uma srie de estudos clnicos relacionando o nvel srico de vitamina D com o cncer de mama. Estudo canadense com seguimento mediano de 11,6 anos mostrou que a deficincia de vitamina D no momento do diagnstico se associou com aumento no risco de recidiva distncia (HR=1,94; IC de 95%: 1,16-3,25) e no risco de morte (HR=1,71; IC de 95%: 1,02-2,86). Essa associao permaneceu estatisticamente significativa mesmo aps a correo para os fatores relacionados ao tumor e ao tratamento [J Clin Oncol 27:3757, 2009]. Esses dados, entretanto, no significam que a manuteno de nveis adequados de vitamina D aps o tratamento curativo possa ter necessariamente impacto favorvel no prognstico das pacientes. Um estudo randomizado mostrou que reposio de vitamina D em pacientes com deficincia ou insuficincia de vitamina D em tratamento com inibidor da aromatase reduz significativamente os sintomas musculoesquelticos [Breast Cancer Res Treat 129:107, 2011]. Devido alta prevalncia de deficincia/insuficincia de vitamina D em mulheres com cncer de mama, recomendamos verificar o nvel srico (25OH) dessa vitamina antes de iniciar qualquer tratamento para osteopenia ou osteoporose [J Clin Oncol 27:2151, 2009; Breast Cancer Res
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Cncer de Mama
Treat 119:111, 2010]. As seguintes recomendaes sobre o uso de vitamina D se baseiam nos documentos Osteoporosis Canada [CMAJ 182:1864, 2010 e CMAJ 182:E610, 2010] e The North American Menopause Society [Menopause 17:25, 2010]. A reposio deve ser feita de acordo com o nvel srico: nvel srico adequado (> 75 nmol/L [> 30 ng/mL]): 800-1.000 UI/dia (20-25 cg)/dia; insuficincia (entre 25-75 nmol/L [10-30 ng/mL]) ou deficincia (< 25 nmol/L [< 10 ng/mL]): como uma regra geral, o nvel srico de 25(OH) vitamina D elevar em aproximadamente 1 ng/mL para cada 100 UI/dia de vitamina D3 adicional [J Clin Endocrinol Metab 93:677, 2008; Am J Clin Nutr 80:1706S, 2004]. Por exemplo, uma paciente com nvel srico de 20 ng/mL necessitar de pelo menos 1.200 UI/dia adicional de vitamina D3 para atingir um nvel srico de 32 ng/mL. A meia vida srica da 25(OH) vitamina D no corpo de 15 a 20 dias [Am J Clin Nutr 88:582S, 2008]. Com suplementao, o tempo necessrio para atingir novo estado de equilbrio est entre 3 e 4 meses [Am J Clin Nutr 77:204, 2003]. Sendo assim, nova mensurao da 25(OH) vitamina D no deve ser feita antes de 3 meses aps incio da suplementao.
Paciente iniciando tratamento com IA
T score -2,0 Sem fatores de risco
Quaisquer fatores de risco: T score < -1,5; idade > 65 anos; baixo IMC (< 20 kg/m); histria familiar de fratura de quadril; histria pessoal de fratura aps 50 anos; tabagismo; uso de corticoide oral por > 6 meses.
T score < -2,0
Suplementao Clcio e Vitamina D
cido zoledrnico (4 mg de 6/6 meses) Clcio e Vitamina D
cido zoledrnico (4 mg de 6/6 meses) Clcio e Vitamina D
Monitorar riscos Densitometria anual*
Densitometria anual
Densitometria anual
Estratgia de manejo recomendada para pacientes em tratamento com inibidores da aromatase. *Diminuio de 5% na densidade mineral ssea (DMO) indica incio de cido zoledrnico (4 mg de 6/6 meses); IMC= ndice de massa corprea [Ann Oncol 19:1407, 2008].
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toxicidades tardias associadas ao tratamento adjuvante

indubitvel que o tratamento adjuvante resulta em benefcios substancias para uma boa parte das mulheres com cncer de mama inicial. Entretanto, relativamente pouca ateno tem sido dada incidncia e ao manejo de toxicidades tardias relacionadas principalmente ao tratamento quimioterpico. Efeitos adversos que podem se manifestar muito tempo depois do tratamento devem ser reconhecidos e monitorados quando apropriado. Dentre eles, devem ser destacadas a toxicidade cardaca tardia e as leucemias secundrias, ambas com um risco muito baixo relacionado dose de antraciclinas e agentes alquilantes (estes relacionados leucemia). Outras toxicidades que devem ser reconhecidas so as alteraes de funo cognitiva e a neurotoxicidade. Em pacientes mais jovens que terminam o tratamento adjuvante, aspectos de preservao da fertilidade e da funo sexual tambm so preocupaes importantes. Uma reviso recente discute, em detalhes, aspectos do manejo dessas toxicidades tardias [Ann Oncol 22:1939, 2011].
tiPos HistoLGiCos rAros

H vrios tipos histolgicos raros (no ductais e no lobulares clssicos), que so bastante heterogneos em seu comportamento biolgico e que podem ser agrupados de acordo com sua diferena prognstica em relao ao carcinoma ductal (revisado em Ann Oncol 20:1763, 2009). Em linhas gerais, esses tipos podem ser assim agrupados: Carcinomas com prognstico mais favorvel
Tipo Comentrio Quase 100% dos casos tm RE e RP positivos e HER-2 negativo. No se recomenda QT adjuvante mesmo em pacientes com LNs positivos [Ann Oncol, 2011, Epub ahead of print] Quase todos tm RH positivos e HER-2 negativo. No se recomenda QT adjuvante mesmo em pacientes com LNs positivos [Ann Oncol, 2011, Epub ahead of print] Quase 100% dos casos tm RE e RP positivos e HER-2 negativo, e podem expressar marcadores neuroendcrinos (cromogranina e sinaptofisina). Recomendam-se somente tratamento local e, nos casos de recorrncia, hormonioterapia [Am J Surg Pathol 35:1093, 2011; Am J Surg Pathol 35:1, 2011]
Tubular
Cribriforme
Papilfero slido (ou encapsulado)
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Cncer de Mama Tipo Secretor (ou juvenil) Comentrio Extremamente raro. Em geral triplo-negativo e expressa protena S100. Tem excelente prognstico em crianas e adolescentes, mas pode ter curso mais agressivo em pacientes mais velhas [Arch Pathol Lab Med 135:1606, 2011] Representa 0,1% dos casos de cncer de mama. A maioria triplo-negativo e expressa c-KIT (CD117). Tratamento adjuvante raramente indicado para esses tumores. Existe controvrsia quanto importncia da graduao histolgica, mas recomenda-se estudo da axila nos casos de neoplasias slidas (pouco diferenciadas) para orientar a deciso [Am J Surg Pathol 26:413, 2002] Caracteriza-se por abundante produo de muco, intra e extracelular (padro coloide). Tumor tpico do idoso (idade mediana de 71 anos), na forma de ndulo bem circunscrito e de baixo grau. Habitualmente RH positivo e HER-2 negativo. Em sua forma clinicopatolgica clssica, tem excelente prognstico. Carcinomas com produo de muco abundante, mas com contornos infiltrativos, alto grau, RP negativo, em mulheres jovens, podem ter comportamento mais agressivo [Breast Cancer Res Treat 111:541, 2008]
Adenoide cstico
Mucinoso puro
Carcinomas com prognstico menos favorvel

Tipo Comentrio Corresponde a grupo heterogneo composto de adenocarcinoma com padres de diferenciao escamoso, fusocelular e/ou mesenquimal. So classificados de acordo com o fentipo de apresentao (escamoso, fusocelular, produtor de matrix, adenoescamoso e carcinossarcoma). A maioria triplo-negativo, mas tem comportamento biolgico pior do que os carcinomas ductais triplo-negativo. Mais comum em negras e hispnicas [Breast Cancer Res Treat 120:627, 2010] Caracterizam-se por embolizao linftica macia peritumoral e, consequentemente, taxa alta de comprometimento linfonodal. Dois teros tm RH positivo e metade HER-2 positivo. Mesmo um pequeno componente micropapilar tem impacto negativo no prognstico [Pathol Int 61:731, 2011]
Metaplsico
Micropapilar
Mama. Tratamento Adjuvante Tipo Produtor de lpide Carcinoma de alto grau neuroendcrino de clulas pequenas Comentrio Caracterizados por lpide intracitoplasmtico, quase todos so RH negativos e HER-2 positivo [Ann Diagn Pathol 15:225, 2011]
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Corresponde a um dos subgrupos de tumores neuroendcrinos da classificao da WHO (2003). Geralmente RE positivo e HER-2 negativo. Tem morfologia similar aos primrios de pulmo e outros rgos, dos quais deve ser diferenciado A variante pleomrfica dos carcinomas lobulares corresponde entidade clinicopatolgica mais agressiva, que, em geral, requer QT adjuvante [J Surg Oncol 98:314, 2008]. Embora mantenha alta expresso de positividade de RH, ao contrrio do carcinoma lobular clssico, a variante pleomrfica tem alta frequncia de positividade para HER-2 (amplificado por FISH em 30% dos casos) [Histopathology 44:332, 2004]
Lobular pleomrfico
Carcinomas com prognstico similar aos ductais

Tipo Apcrino Comentrio Carcinomas compostos de > 90% de clulas apcrinas. So em geral RH negativos, HER-2 positivos e receptor de andrognio positivos Caracterizados por mais de 90% de clulas contendo glicognio intracitoplasmtico, tm perfil imuno-histoqumico similar aos ductais SOE. Apesar de aparentemente mais agressivos, no h sries com nmero suficiente de casos para concluso diagnstica [Ann Oncol 20:1763, 2009] Carcinomas ductais associados a componente de histologia especial mais favorvel no diferem, em geral, dos ductais SOE quanto a comportamento biolgico [Ann Oncol, 2011, Epub ahead of print]
Produtor de glicognio (clulas claras)
Formas mistas
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Cncer de Mama
Carcinomas com diferena prognstica controversa

Tipo Comentrio So carcinomas muito raros quando critrios diagnsticos rgidos so aplicados, situao que os caracteriza como de prognstico favorvel, provavelmente relacionado ao intenso infiltrado inflamatrio [Mod Pathol 23:1357, 2010]. Entretanto, diante da baixa reprodutibilidade dos critrios e de pequenas sries, recomenda-se que formas no clssicas, por vezes denominados medulares atpicos, sejam tratados como ductais SOE [Ann Oncol 20:1763, 2009] um tumor glndula salivar smile, classicamente triplo-negativo. Alguns os identificam como similares aos carcinomas secretores, de bom prognstico, entretanto as sries so muito pequenas para concluses definitivas [Histopathology 40:223, 2002] Correspondem aos carcinomas mamrios com morfologia compatvel com diferenciao neuroendcrina [Histopathology 59:106, 2011], mas no de clulas pequenas ou papilfero slido, e tm expresso de marcadores (cromogranina, sinaptofisina, CD56) em > 50% de suas clulas. Alguns autores registram prognstico mais agressivo neste grupo [Cancer 116:4463, 2010]
Medular*
Clulas acinares
Neuroendcrino**
*Em mulheres jovens, a presena de carcinoma medular ou com caractersticas medulares deve levantar a suspeita de mutao do BRCA1, principalmente se houver histria familiar positiva. **Excludos os carcinomas NE de pequenas clulas e os carcinomas papilferos slidos com diferenciao neuroendcrinas. importante uma correta avaliao anatomopatolgica dessas histologias raras, com pelo menos dois cortes a cada centmetro do maior dimetro da leso, pois muitos tumores so pouco representados histologicamente e correspondem a formas mistas subdiagnosticadas. Recomendamos que esses tipos histolgicos devam sempre ser confirmados por um patologista de referncia na rea de cncer de mama. (Os autores agradecem patologista Dra. Filomena Carvalho pela valiosa colaborao no tpico Tipos histolgicos raros).
2.
Mama. doena Localmente Avanada

Jos Bines, Antonio C. Buzaid, Carlos H. Barrios, Marcelo Rocha Cruz e Ingrid A. Mayer
C50
EstAdiAMENto AJCC
Ver captulo 1, Mama. Tratamento adjuvante.
CoMo EstAdiAr
recomendao. Tomografia computadorizada (TC) de trax, abdome e pelve, cintilografia ssea, desidrogenase lctica (DHL), fosfatase alcalina (FA) e, se disponvel, incluir tomografia computadorizada por emisso de psitrons (PET-TC). Estudos adicionais devem ser orientados de acordo com os sintomas que a paciente possa apresentar. Nota. Pacientes com >10 linfonodos comprometidos devem ser estadiadas com pelo menos TC de trax, abdome e pelve e cintilografia ssea, pois doena metasttica detectada por esses mtodos de imagem em aproximadamente 23% dos casos [J Clin Oncol 14:66, 1996]. Estudo incluindo 1.076 pacientes assintomticas com cncer de mama opervel avaliou o papel da radiografia de trax, da ultrassonografia (US) de abdome e da cintilografia ssea no estadiamento pr-operatrio. Uma anlise multivariada demonstrou correlao entre a presena de metstases distncia, o nmero de linfonodos positivos (> 3, p=0,065; > 10, p=0,002) e o tamanho do tumor (> 5 cm, p=0,08). Os autores concluram que a relao custo-benefcio no justifica tais exames no estadiamento de pacientes com tumores 5 cm e trs linfonodos [Breast Cancer Res Treat 82:29, 2003]. Todas as pacientes devem ter, antes do incio do tratamento, determinao de receptores hormonais (estrgeno RE e progesterona RP) e HER-2 por imuno-histoqumica, ou, se disponvel, por hibridizao in situ por fluorescncia (FISH) (obrigatrio se HER-2 2+). A bipsia pr-quimioterapia (QT) neoadjuvante deve ser adequada para essas determinaes, que so essenciais para a definio do tratamento. O valor do exame de PET-TC em detectar metstases distncia em pacientes estadiadas com TC e cintilografia ssea varia de 8 a 13% [J Clin Oncol 22:1253, 2004; J Clin Oncol 26:4746, 2008]. O benefcio da utilizao de PET-TC maior em tumores inflamatrios,
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Cncer de Mama
nos quais esse exame revelou presena de metstases distncia em aproximadamente um tero dos casos quando comparado com tumores localmente avanados mas no infamatrios [J Nucl Med 50:231, 2009; Cancer 115:5038, 2009; Oncologist16:772, 2011]. Nas pacientes com axila clinicamente negativa, a pesquisa do linfonodo sentinela (LS) pode ser considerada. As portadoras de LS negativo antes do incio da QT neoadjuvante podem ser poupadas de uma disseco linfonodal axilar [J Clin Oncol 27:abstr e11604, 2009]. Naquelas com axila clinicamente suspeita, recomendada a avaliao patolgica (puno aspirativa por agulha fina ou core bipsia orientada por US) dos linfonodos axilares. Se a axila estiver comprometida, a paciente dever ser submetida a uma disseco axilar no momento da cirurgia definitiva. Em casos com axila clinicamente negativa, a avaliao do LS aps a realizao da QT neoadjuvante parece ser to til e confivel quanto o procedimento realizado nas pacientes no submetidas QT neoadjuvante no que diz respeito a sua taxa de deteco, incidncia de falso-negativo e acurcia [J Clin Oncol 27:726, 2009].
trAtAMENto Consideraes gerais

O tratamento com QT neoadjuvante tem sido associado a um aumento na taxa de cirurgias conservadoras. Alm desse importante resultado, o estudo B-18, do National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project (NSABP), que comparou o valor da QT neoadjuvante com o da adjuvante usando o esquema AC, demonstrou que a sobrevida das pacientes a mesma se a QT for administrada antes ou depois da cirurgia [J Clin Oncol 26:778, 2008]. Duas metanlises comparando adjuvncia versus neoadjuvncia confirmam esses achados [J Natl Cancer Inst 97:188, 2005; Cochrane Database Syst Rev CD005002, 2007]. Ao mesmo tempo, vrios estudos demonstram que a obteno de uma resposta patolgica completa (RCp) aps QT neoadjuvante se correlaciona com uma melhor sobrevida. Na maioria dos estudos, a taxa de RCp situa-se entre 5 e 40%. Naquelas com RCp, frequentemente relatada uma sobrevida livre de doena em torno de 80%, com seguimento de at 8 anos [J Clin Oncol 17:460, 1999; J Clin Oncol 26:778, 2008]. Apesar do desfecho excelente aps RCp, a experincia do MD Anderson Cancer Center (MDACC) sugere que as pacientes jovens (< 50 anos) e aquelas em estdio IIIB e IIIC apresentao so subgrupos com maior risco de desenvolver doena metasttica [J Clin Oncol 29:abstr 1036, 2011]. A aplicao dos critrios de estadiamento TNM do American Joint Committee on Cancer ao tumor residual aps a QT neoadjuvante permite prever com relativa acurcia as probabilidades de sobrevida livre de doena e sobrevida global (SG) das pacientes submetidas QT
Mama. Doena Localmente Avanada
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pr-operatria [J Natl Cancer Inst 97:1137, 2005; J Clin Oncol 25:4414, 2007]. Deve-se salientar que a definio de RCp implica a ausncia de carcinoma invasivo na mama e nos linfonodos axilares. H recente questionamento quanto ao significado da presena de carcinoma in situ residual. Metanlise dos vrios estudos neoadjuvantes do grupo alemo mostrou que carcinoma in situ residual (pTis) estava associado com menor sobrevida livre de doena quando comparado com pT0 [J Clin Oncol 25:2650, 2007; J Clin Oncol 29:abstr 1028, 2011]. O tipo histolgico tambm exerce influncia na resposta QT. Pacientes portadoras de carcinoma lobular clssico, tipicamente RE positivo, HER-2 negativo e de baixo grau, apresentam ndice de RCp significativamente inferior ao das portadoras de carcinoma ductal invasivo [Lancet Oncol 8:55, 2007; J Clin Oncol 28:3552, 2010]. A despeito de exibirem menor taxa de RCp, elas apresentam sobrevida livre de doena e SG significativamente mais longas que as portadoras de carcinoma ductal invasivo tratadas com o mesmo esquema de QT neoadjuvante [J Clin Oncol 23:41, 2005; Ann Oncol 17:1228, 2006]. Quando comparadas a tumores com expresso de receptores hormonais, as neoplasias triplo negativas apresentam uma maior taxa de RCp (22 versus 11%, p=0,034), mas tambm maior chance de recidiva, razo pela qual tm sobrevida livre de doena e SG inferiores quelas alcanadas pelas demais pacientes. O mesmo vale para RCp aps combinao de QT e trastuzumabe [J Clin Oncol 29:3351, 2011]. Apesar disso, o prognstico das triplo negativas que alcanam RCp superponvel ao das demais, ilustrando, tambm nesse contexto, a importncia prognstica da RCp [J Clin Oncol 26:1275, 2008]. Vale ressaltar que caso antraciclinas e taxanos tenham sido utilizados na neoadjuvncia, no h evidncias de benefcio de QT adjuvante exceto terapia direcionada, isto , terapia hormonal e anti-HER-2 em caso de RH e HER-2 positivos, respectivamente. Em tumores inoperveis depois da QT neoadjuvante, apesar de no haver diferena significativa em termos de SG entre a utilizao da cirurgia isoladamente e o emprego da radioterapia (RT), as taxas de controle local parecem ser superiores quando ambas, cirurgia e RT, so includas na terapia multimodal [Cancer Res 47:3889, 1987; Arch Surg 123:951, 1988; Cancer 62:2501, 1988; Radiother Oncol 25:167, 1992; J Clin Oncol 22:4691, 2004]. Anlise retrospectiva de poucas pacientes com resposta clnica completa aps QT neoadjuvante tratadas apenas com RT (sem cirurgia) mostrou taxa elevada de recorrncia local (38%) [Cancer Res 71 (24 Suppl):abstr P3-14-12, 2011]. Estudo retrospectivo do MDACC sugere que, at no cncer inflamatrio, a adio da cirurgia ps-QT de induo aumenta a sobrevida em 5 anos das pacientes com boa resposta QT (62 versus 43%, p=0,018) [Ann Surg Oncol 4:452, 1997]. Mastectomia radical modificada permanece como tratamento de escolha em casos de carcinoma inflamatrio [Ann Oncol 22:515, 2011]. Alm disso, o
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Cncer de Mama
seguimento por 20 anos dessa mesma instituio, realizado com 178 portadoras de cncer inflamatrio, demonstrou sobrevida livre de doena de 28% em 15 anos para as pacientes tratadas com terapia combinada multimodal (QT neoadjuvante, cirurgia, QT adjuvante e RT); as que foram tratadas com uma nica modalidade tiveram sobrevida livre de doena menor que 5% [Cancer Chemother Pharmacol 40:321, 1997]. Esses dados sugerem que a incluso da cirurgia na terapia multimodal para o cncer inflamatrio seja benfica. Entretanto, a sobrevida de pacientes com carcinoma inflamatrio permanece inferior quelas com tumor localmente avanado (no inflamatrio) [Cancer 117:1819, 2011]. luz dos dados da QT adjuvante com trastuzumabe, o tratamento neoadjuvante de pacientes com cncer de mama localmente avanado deve ser dividido de acordo com o status do HER-2 (ver captulo 1, Mama. Tratamento adjuvante).
tumores HEr-2 positivos

Pacientes relativamente jovens e com bom ndice de desempenho recomendao. QT neoadjuvante com tCH ou AC-tH (ver captulo 1, Mama. Tratamento adjuvante). Aps cirurgia, iniciar RT conjuntamente com trastuzumabe, 8 mg/kg (dose de ataque), seguido de 6 mg/kg EV, a cada 3 semanas, por 40 semanas. Caso o tumor expresse receptores hormonais, iniciar hormonioterapia adjuvante logo ao findar a QT e, concomitantemente, iniciar trastuzumabe como agente nico, conforme descrito no captulo 1. Em pacientes que permanecem inoperveis aps QT, considerar tratamento com QT e RT, como descrito em Tumores HER-2 negativos, a seguir. Nota. A importncia do uso do trastuzumabe neoadjuvante baseia-se no somente nos resultados alcanados na adjuvncia, mas tambm em dois estudos prospectivos e randomizados desenhados especificamente com o propsito de avaliar o papel do medicamento nesse contexto clnico. O estudo NOAH incluiu pacientes com doena HER-2 positivo, localmente avanada ou inflamatria (T3N1 ou T4, ou doena N2 ou N3, ou portadoras de envolvimento linfonodal supraclavicular). As pacientes foram tratadas com QT associada ou no ao trastuzumabe. O esquema de QT consistia de 3 ciclos de doxorrubicina em combinao com paclitaxel seguido de 4 ciclos de paclitaxel isolado seguido de 3 ciclos de CMF. trastuzumabe foi administrado concomitantemente QT numa primeira dose de 8 mg/kg, seguido a cada 3 semanas por 6 mg/kg, at completar 1 ano.
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O objetivo primrio do estudo foi avaliar a sobrevida livre de eventos (tempo decorrido entre a randomizao e a ocorrncia de recidiva de doena ou progresso, ou bito por qualquer causa). A sobrevida livre de eventos aos 3 anos foi significativamente maior nas pacientes tratadas com QT e trastuzumabe (71 versus 56%; HR=0,59; p=0,013). A taxa de RCp alcanada naquelas tratadas com a combinao tambm foi significativamente maior (43 versus 23%, p=0,002). Apesar de a QT ter sido administrada concomitantemente com o trastuzumabe, a taxa de insuficincia cardaca sintomtica foi de apenas 2% [Lancet 375:377, 2010]. Outro estudo randomizado conduzido no MDACC avaliou a administrao de trastuzumabe e QT (paclitaxel seguido de FEC) versus QT isolada [Clin Cancer Res 13:228, 2007]. Nele, 42 pacientes foram tratadas com 4 ciclos de paclitaxel, na dose de 225 mg/m, em 24 h, a cada 21 dias, seguidos de 4 ciclos de FEC75, tambm administrado a cada 21 dias, associado ou no a trastuzumabe administrado durante toda a QT. O objetivo primrio do estudo foi comparar as taxas de RCp. Com somente 42 pacientes includas, de 162 inicialmente planejadas, observou-se uma diferena altamente significativa na taxa de RCp entre os braos (65,2 versus 26,3%) em favor do esquema com trastuzumabe, levando o comit de monitorao a interromper o estudo prematuramente. Desde a interrupo, 22 pacientes adicionais foram tratadas com regime contendo trastuzumabe, observando-se uma taxa global de RCp de 54%. Com seguimento mediano de 27 meses, a frao de ejeo no grupo controle foi de 65% (IC de 95%: 35-70) e de 60% (IC de 95%: 52-71) no grupo tratado com trastuzumabe. Ainda que esses dados sejam muito provocativos, sugerindo elevada taxa de RCp alcanada aparentemente sem dano cardaco relevante, deve-se enfatizar que o pequeno nmero de pacientes tratadas e a consequente superposio dos ICs de 95% nos obrigam a encarar com cautela esses resultados. Por essa razo, temos favorecido o esquema tCH como primeira opo tanto na neoadjuvncia como na adjuvncia. Vale, contudo, mencionar que esse esquema teraputico, desenvolvido no MDACC, constitui uma das opes de tratamento neoadjuvante recomendada pelo National Comprehensive Cancer Network (NCCN) em sua verso mais recente [NCCN v2, 2011]. Analisados em conjunto, os resultados desses dois estudos prospectivos permitem concluir que a associao de QT e trastuzumabe aumenta claramente a eficcia do tratamento neoadjuvante, podendo, assim, ser rotineiramente considerada no tratamento de portadoras de tumores HER-2 positivos. Vrias outras combinaes de QT com trastuzumabe tm sido avaliadas na neoadjuvncia em estudos de fase II, incluindo vinorelbina com docetaxel, capecitabina com docetaxel e gencitabina com paclitaxel, todos com resultados preliminares promissores [J Clin Oncol 25:1232, 2007; Cancer Res 69 (Suppl 2):abstr 5105, 2009; Cancer Res 69 (Suppl 2):abstr 5115, 2009]. Trs estudos importantes recentemente
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Cncer de Mama
apresentados no Congresso de Cncer de Mama de San Antonio 2010 focaram no tratamento neoadjuvante de pacientes com doena HER-2 positiva. O GERPARQUINTO fez uma comparao direta entre trastuzumabe e lapatinibe combinados com QT (EC-docetaxel) [Cancer Res 70 (24 Suppl):abstr S3-1, 2010]. O objetivo primrio do estudo era a taxa de RCp (definido como ausncia de tumor na mama e na axila). A combinao com trastuzumabe conseguiu uma melhor taxa de RCp (31,3 versus 21,7%, p<0,05). Ademais, o grupo tratado com lapatinibe apresentou 10% a mais de descontinuaes por toxicidade. O NeoSphere, um estudo randomizado de fase II, explorou a combinao de trastuzumabe e docetaxel com ou sem pertuzumabe (anticorpo monoclonal que se liga ao domnio II do receptor HER-2 inibindo sua dimerizao) ou a combinao dos dois anticorpos isoladamente [Lancet Oncol, 2011, Epub ahead of print]. O tratamento quimioterpico foi complementado aps a cirurgia com FEC ou docetaxel mais FEC no grupo que no recebeu QT neoadjuvante. A definio de RCp contemplou somente a resposta na mama. As taxas de RCp foram 29% para trastuzumabe com docetaxel, 45,8% para trastuzumabe em combinao com pertuzumabe e docetaxel, 16,8% para trastuzumabe com pertuzumabe, e 24% para a combinao de pertuzumabe com docetaxel. O estudo neoadjuvante de fase II TRYPHAENA demonstrou segurana cardaca nos trs braos avaliados: administrao concomitante de pertuzumabe e trastuzumabe durante FEC-docetaxel; administrao sequencial (FEC seguido de docetaxel combinado com pertuzumabe e trastuzumabe); e administrao do esquema tCH associado a pertuzumabe [Cancer Res 71(24 suppl):abstr S5-6, 2011]. O terceiro o estudo Neo-ALTTO, em que foram comparados os esquemas de lapatinibe (L), trastuzumabe (t) e lapatinibe com trastuzumabe (Lt) nas primeiras 6 semanas. Aps esse perodo de tratamento com os agentes anti-HER-2 isolados, paclitaxel (P) foi adicionado a todos os braos por mais 6 semanas de tratamento seguido de cirurgia. Aps a cirurgia, as pacientes receberam FEC adjuvante e a complementao com o mesmo tratamento anti-HER-2 administrado inicialmente at completar 52 semanas [Cancer Res 70 (24 Suppl):abstr S3-3, 2010]. O objetivo do estudo era comparar a taxa de RCp definida como ausncia de tumor invasor na mama. As taxas de RCp foram 24,7% (L+P), 29,5% (t+P) e 51,3% (Lt+P) (Lt+P versus t+P, p=0,0001). A incorporao de lapatinibe resultou em mais diarreia e alteraes de enzimas hepticas. Um estudo de fase II randomizado, chamado CHER-LOB, apresentado na ASCO 2011, comparou QT neoadjuvante com paclitaxel semanal X 12 semanas seguido de FEC75 X 4 ciclos versus QT com lapatinibe versus QT com lapatinibe e trastuzumabe. Esse estudo, semelhana do Neo-ALTTO e NeoSphere, mostrou que o brao contendo bloqueio duplo do HER-2 teve a maior taxa de RCp [J Clin Oncol 29:abstr 507, 2011]. Em conjunto, esses estudos sugerem que o bloqueio
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duplo do HER-2 com trastuzumabe e lapatinibe em combinao com QT claramente aumenta sua eficcia. Tambm foi apresentado na ASCO 2011 um estudo de fase II que avaliou a combinao de trastuzumabe e lapatinibe sem a adio de QT (mas com adio de hormonioterapia se tumor receptor hormonal positivo) e mostrou uma taxa de RCp de 28% para todos os pacientes e de 46% em pacientes com tumores receptores hormonais negativos [J Clin Oncol 29:abstr 505, 2011]. Embora esse estudo indique que algumas pacientes no precisam de QT para atingir RCp, ainda no sabemos identificar quem, de fato, pode prescindir dela. Pacientes muito idosas e com tumor receptor hormonal positivo recomendao. Em pacientes muito idosas e/ou extremamente debilitadas que no so candidatas QT neoadjuvante com trastuzumabe e cujo tumor receptor hormonal positivo (preferencialmente com RE e RP positivos), favorecemos a hormonioterapia neoadjuvante com anastrozol, 1 mg/dia, exemestano, 25 mg/dia, ou letrozol, 2,5 mg/dia, todos VO, por pelo menos 3 meses (de preferncia 6 meses), concomitantemente com trastuzumabe. Nota. Os dados relativos ao emprego concomitante de trastuzumabe e hormonioterapia so ainda limitados e se restringem a pacientes com cncer metasttico. Dois estudos avaliaram essa questo. O estudo TAnDEM, que randomizou 207 portadoras de cncer de mama metasttico e HER-2 positivo para receber anastrozol com ou sem trastuzumabe, mostrou maior taxa de resposta (20,3 versus 6,8%, p=0,018) e aumento do tempo livre de progresso (4,8 versus 2,4 meses; HR=0,63; IC de 95%: 0,47-0,84; p=0,0016) em favor da combinao, mas sem aumento da SG [J Clin Oncol 27:5529, 2009]. Resultados semelhantes, tambm em pacientes com doena metasttica, foram observados em outro estudo randomizado, o EGF30008, que avaliou lapatinibe em combinao com letrozol versus letrozol isolado. Nele, a combinao resultou em aumento significativo na sobrevida livre de progresso (8,2 versus 3 meses; HR=0,71; p=0,019), assim como em maior taxa de benefcio clnico (48 versus 29%; p=0,003) [J Clin Oncol 27:5538, 2009]. Esses estudos do suporte ao uso da combinao de inibidor de aromatase e trastuzumabe na neoadjuvncia em pacientes nas quais a QT possa estar contraindicada. Estudos adicionais sobre essa estratgia so necessrios. importante ressaltar que o tratamento neoadjuvante com terapia endcrina dever ser mantido por um tempo mais prolongado (pelo menos 3 a 6 meses), uma vez que as respostas podem no ser evidentes logo no incio [J Clin Oncol 27:abstr 591, 2009].
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Cncer de Mama
tumores HEr-2 negativos

Pacientes relativamente jovens recomendao. QT neoadjuvante com um dos esquemas de QT contendo um antracclico e um taxano usados na adjuvncia para pacientes de risco alto (ver esquemas quimioterpicos no captulo 1, Mama. Tratamento adjuvante). Para aquelas que no podem receber antracclicos, favorecemos a combinao de docetaxel, 60 mg/m EV, no D1, e vinorelbina, 45 mg/m EV, no D1, a cada 2 semanas, com G-CsF e profilaxia com quinolonas e laxativos por at 6 ciclos, ou docetaxel, 75 mg/m EV, associado ciclofosfamida, 600 mg/m, administrados a cada 21 dias, por 4 ciclos. Desde que no haja progresso de doena durante o tratamento, recomendamos administrao de toda a QT antes da cirurgia. Aps a interveno, prosseguir com RT e, quando indicada, hormonioterapia. Quando existe indicao inicial de RT baseada nas caractersticas do tumor no momento do diagnstico (T > 5 cm ou com comprometimento de pele, p. ex.), a RT deve ser realizada aps a cirurgia, mesmo que seja alcanada uma RCp, ou seja, a indicao de RT no se modifica pelo resultado da QT neoadjuvante. Para tumores inoperveis e que no respondem QT neoadjuvante inicial, sugerimos utilizar RT de forma isolada ou associada a um esquema quimioterpico alternativo, buscando tornar a doena opervel. Sugerimos um dos seguintes esquemas: gencitabina, 100 mg/m, e cisplatina, 30 mg/m EV, semanalmente, durante toda a RT, ou vinorelbina, 30 mg/m, nos D1 e D14, a cada 4 semanas, associada ao 5-FU, 200 mg/m/dia EV IC, continuamente (durante a RT), ou capecitabina, 1.650 mg/m/dia VO, em duas administraes, continuamente (durante a RT), ou paclitaxel, 30 mg/m EV, 2x/semana, durante a RT. Nota. Embora o valor da adio de um taxano ao esquema quimioterpico neoadjuvante com antracclicos indique resultados conflitantes em termos de SG, os dados da adjuvncia com taxanos mostraram claramente um ganho, como reportado em metanlise [J Clin Oncol 26:44, 2008]. Essa discrepncia entre dados de neoadjuvncia e adjuvncia se deve, em grande parte, ao fato de os estudos de neoadjuvncia terem sido realizados com a incluso de um menor nmero de pacientes, com, consequentemente, um menor poder estatstico. Maior estudo randomizado, o B-27 do NSABP avaliou 2.411 pacientes tratadas com neoadjuvncia versus adjuvncia. O estudo
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comparou AC x 4, seguido de docetaxel x 4, seguido de cirurgia versus AC x 4, seguido de cirurgia versus AC x 4, seguido de cirurgia, seguido de 4 ciclos de docetaxel adjuvante [J Clin Oncol 24:2019, 2006]. Aquelas tratadas com AC seguido de docetaxel neoadjuvante tiveram maior taxa de RCp, em comparao com os dois braos de apenas AC neoadjuvante (26,1 versus 12,9 e 14,5%, respectivamente) e diminuio de 17% da taxa de recorrncia, em comparao com AC x 4 (p=0,04). Entretanto, no houve aumento significativo da SG em 5 anos [AC=81,3%; AC docetaxel=82,2% (p=0,57) e AC cirurgia docetaxel=79,6% (p=0,53)] e no h diferena na taxa cumulativa de recorrncia distncia (p=0,98). Atualizao desse estudo, com seguimento mediano de 8,5 anos, demonstra os mesmos resultados [J Clin Oncol 26:778, 2008]. Convm ressaltar que o brao de AC x 4, seguido de cirurgia, seguido de docetaxel teve diminuio de somente 9% da taxa de recorrncia em comparao com AC x 4 (p=0,32) versus 15% para o brao do AC, seguido de docetaxel administrado antes da cirurgia (p=0,08). Esse fato ilustra a importncia de evitar a tcnica de sanduche, na qual a QT interrompida a fim de se realizar a cirurgia, completando-se o tratamento aps o procedimento. Ademais, dentre as pacientes que tiveram resposta parcial (RP) com AC x 4, somente aquelas que receberam docetaxel neoadjuvante (isto , imediatamente aps AC) tiveram aumento do intervalo livre de doena (32%, p=0,003), em comparao com as que receberam docetaxel adjuvante (10%, p=0,40). Em relao s pacientes que obtiveram RCp, independentemente da adio de taxano, esse estudo confirma que elas tm uma evoluo melhor em 5 anos tanto na sobrevida livre de doena (82,6 versus 66,4%), como na SG (92,4 versus 79,1%), quando comparadas s que no atingiram RCp [J Clin Oncol 21:4165, 2003; Breast Cancer Res Treat 90:169, 2005]. Dentre os esquemas sem antracclicos na neoadjuvncia, ressaltamos um estudo que avaliou em 59 pacientes a administrao de vinorelbina e docetaxel, a cada 2 semanas, com G-CsF e profilaxia com quinolonas e laxativos. A taxa de resposta global foi de 98%, com resposta clnica completa (RC) de 63% e RCp de 20% [Clin Breast Cancer 6:511, 2006]. QT metronmica no mostrou benefcio quando comparada com QT-padro [J Clin Oncol 29:1014, 2011]. Outro ponto importante se refere melhor sequncia de administrao dos citostticos. Esse ponto foi respondido pelo estudo ingls Neo-tAnGo, que tinha um desenho fatorial 22 e comparou a sequncia EC (90/600) x 4 ciclos seguidos de paclitaxel, 175 mg/m EV, a cada 2 semanas, com ou sem gencitabina, 2.000 mg/m EV, a cada 2 semanas, x 4 ciclos versus paclitaxel (com ou sem gencitabina) seguido de EC. O desfecho primrio era a RCp. Foram randomizadas 831 pacientes, das quais 25% tinham tumor localmente avanado ou cncer de mama inflamatrio. A taxa de RCp foi de 17% com ou sem a adio de gencitabina. Entretanto, a sequncia de tG seguido de EC resultou em taxa de RCp de 20% em comparao com 15% para a sequncia de
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Cncer de Mama
EC seguido de tG (p=0,03) [J Clin Oncol 27:abstr 522, 2009]. Esse estudo demonstra que a administrao de paclitaxel antes de EC parece ser a mais eficaz, sequncia esta que, por coincidncia, a mais usada nos protocolos do MDACC. importante enfatizar que, em pacientes que no respondem QT neoadjuvante inicialmente administrada, a modificao do esquema quimioterpico parece no aumentar a eficcia da estratgia, pois a taxa de RCp essencialmente semelhante, quer seja mantido o mesmo tratamento, quer sejam introduzidas novas medicaes. Esse conceito foi analisado no estudo GeparTrio [J Natl Cancer Inst 100:542, 2008; J Natl Cancer Inst 100:552, 2008]. A essas pacientes, devemos propor tratamento radioterpico isolado, ou, preferencialmente, associado QT (vide acima). A combinao de RT com gencitabina e cisplatina semanais [Radiat Oncol 4:24, 2009] ou capecitabina [Am J Clin Oncol 30:78, 2007] ou paclitaxel, 2x/semana [Clin Cancer Res 12:1570, 2006], mostrou-se eficaz em induzir respostas antes de tentar uma abordagem cirrgica. Pacientes muito idosas e com tumor receptor hormonal positivo recomendao. Em pacientes muito idosas e/ou extremamente debilitadas que no so candidatas QT neoadjuvante e cujo tumor receptor hormonal positivo, preferencialmente com RE e RP positivos, favorecemos a hormonioterapia neoadjuvante com anastrozol, 1 mg/dia; exemestano, 25 mg/dia, ou letrozol, 2,5 mg/dia, todos VO. As pacientes devem ser avaliadas para resposta 2 a 3 meses aps o incio do tratamento e, caso no haja progresso clnica, devem continuar com hormonioterapia neoadjuvante por 6 a 12 meses antes de considerar uma cirurgia. Nota. Em pacientes em ps-menopausa com cncer de mama localmente avanado, opervel e com ambos os receptores hormonais positivos, uma opo de terapia neoadjuvante na tentativa de propiciar uma cirurgia conservadora o uso da hormonioterapia. Estudo de fase III incluindo 324 pacientes em ps-menopausa, inelegveis para cirurgia conservadora de mama e com receptores hormonais positivos, comparou letrozol, 2,5 mg/dia, com tamoxifeno, 20 mg/dia, no tratamento neoadjuvante, por 4 meses. O letrozol foi superior ao tamoxifeno em termos da taxa de resposta (60 versus 41%, p=0,004) e da taxa de cirurgia conservadora (48 versus 36%, p=0,036) [J Clin Oncol 19:3808, 2001]. O estudo IMPACT (semelhante ao ATAC, mas na neoadjuvncia), com 330 pacientes avaliveis, tambm comparou, por 3 meses, hormonioterapia neoadjuvante com anastrozol versus tamoxifeno versus a combinao de ambos e mostrou maior taxa de cirurgia conservadora com anastrozol isolado, embora no tenha
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ocorrido diferena na taxa de resposta objetiva entre os trs braos [J Clin Oncol 23:5108, 2005]. No Congresso de San Antonio de 2008, um grupo francs reportou sua experincia retrospectiva com o uso de hormonioterapia neoadjuvante, que incluiu 204 pacientes tratadas entre 1984 e 2003 [Cancer Res 69 (Suppl 2):abstr 5106, 2009]. Interessantemente, aps o tratamento hormonioterpico, um tratamento conservador pde ser realizado em 49% das pacientes (cirurgia combinada com RT em dois teros delas e RT exclusiva nas demais). Com seguimento mediano de 14 anos, a taxa de sobrevida livre de doena metasttica aos 5 e 10 anos foi, respectivamente, de 78 e 63%. Entre as pacientes submetidas ao tratamento local conservador, a sobrevida livre de recorrncia local de 5 e 10 anos foi de 97 e 85%, respectivamente [Cancer Res 69 (Suppl 2):abstr 5106, 2009]. importante salientar que, muito embora a durao ideal da hormonioterapia neoadjuvante no tenha sido ainda estabelecida, est claro que as taxas de respostas a esse tipo de tratamento esto diretamente ligadas sua durao. Por exemplo, em um estudo, a taxa de resposta clnica completa passou de 9,5% aos 3 meses de tratamento para 29 e 36% aos 6 e 12 meses, respectivamente [Breast Cancer Res Treat 113:145, 2009; J Steroid Biochem Mol Biol 95:97, 2005]. No congresso de San Antonio de 2009, foram apresentados os resultados preliminares de um estudo multicntrico ingls desenhado para avaliar a durao ideal de letrozol neoadjuvante na tentativa de conseguir cirurgia conservadora [Cancer Res 69 (Suppl 24):abstr 1082, 2009]. Todas as 103 pacientes que participaram da anlise eram seguidas com US da mama para mensurao tumoral a cada 2 meses com o mximo tempo de avaliao de 12 meses. Aps uma reduo rpida nos primeiros 4 meses, a taxa de resposta foi mais lenta, porm constante por 6 meses adicionais. Os autores concluem que o tempo habitual de 4 a 6 meses de IA neoadjuvante deve ser revisado. Ao optar-se pela utilizao de hormonioterapia neoadjuvante, deve-se ter em mente que esse tratamento poder necessitar de durao mais prolongada em comparao s tradicionais 16 a 24 semanas de tratamento da QT neoadjuvante. Quanto ao melhor IA a ser usado na neoadjuvncia (e por consequncia na adjuvncia), o estudo ACOSOG Z1031, incluindo 374 pacientes em estdios II e III com forte expresso de receptor de estrgeno (Allred 6 a 8), comparou anastrozol versus letrozol versus exemestano e no mostrou diferena na taxa de resposta global entre os braos (da ordem de 60 a 70%) [Cancer Res 70 (24 Suppl):abstr S1-2, 2010]. Analisados em conjunto, esses estudos permitem concluir que a hormonioterapia neoadjuvante constitui uma opo segura e eficaz a ser oferecida a pacientes que tenham contraindicao mdica QT ou optem por no receb-la e que no h diferena significativa entre o tipo de IA usado.
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Cncer de Mama
situaes especiais
Recorrncia local ps-mastectomia recomendao. Considerar tratamento com QT, levando-se em conta o status do HER-2 e dos receptores hormonais (ver captulo 3, Mama. Doena metasttica). Se possvel, ressecar os focos de doena aps o tratamento com QT e tratar com RT para melhor controle regional. Nota. Entre 80 e 90% das recorrncias locais aparecem at 5 anos aps a mastectomia. Apesar do tratamento local agressivo, a maior parte dessas pacientes eventualmente desenvolver metstases distncia e aproximadamente 50% delas morrero com doena locorregional no controlada. Em pacientes mastectomizadas, a sobrevida aps recorrncia local de aproximadamente 40% em 5 anos e 25% em 10 anos [Cancer 58:1214, 1986; Semin Radiat Oncol 4:260, 1994; J Clin Oncol 18:1696, 2000]. O subgrupo de pacientes com recorrncia local isolada e intervalo livre de doena superior a 1 ano parece ter melhor prognstico [Int J Radiat Oncol Biol Phys 21:299, 1991; Int J Radiat Oncol Biol Phys 23:285, 1992; Int J Radiat Oncol Biol Phys 37:853, 1997]. Devido inexistncia de estudos randomizados avaliando o valor da QT antes ou aps o tratamento cirrgico ou radioterpico no contexto da recidiva locorregional, a recomendao teraputica dever ser individualizada, levando-se em considerao o risco alto de desenvolvimento de metstases distncia nessas pacientes. Para definir a melhor abordagem teraputica nas recorrncias ps-mastectomia importante considerar se a paciente recebeu RT adjuvante prvia ou no. Um estudo randomizado de pacientes com recorrncia local ps-mastectomia e receptores hormonais positivos mostrou que tamoxifeno aps RT promove aumento significativo da sobrevida livre de doena em 5 anos (59 versus 36%) [J Clin Oncol 12:2071, 1994]. Recorrncia local ps-cirurgia conservadora e RT adjuvante recomendao. Mastectomia. Considerar tratamento com QT aps a cirurgia e, se o tumor for receptor hormonal positivo, hormonioterapia (ver captulo 1, Mama. Tratamento adjuvante). Como no h estudos clnicos conduzidos nesse contexto, essa recomendao dever levar em considerao a realizao de QT adjuvante aps tratamento original e o perodo livre de doena. Em pacientes que apresentam recidiva precoce, com
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curto intervalo livre de doena e previamente submetidas QT adjuvante com antracclicos e taxanos, no favorecemos a administrao de nova QT adjuvante. Nota. A recorrncia aps cirurgia conservadora e RT tem melhor prognstico que a recorrncia local ps-mastectomia. Vrios estudos mostram sobrevida, em 5 anos, de 65 a 85% em pacientes com recorrncias locais isoladas tratadas com mastectomia [Int J Radiat Oncol Biol Phys 21:293, 1991; Eur J Cancer 31A:690, 1995; J Natl Cancer Inst 87:19, 1995; Breast Cancer Res Treat 49:69, 1998]. Na srie de Yale, 433 pacientes foram acompanhadas por 8 anos ps-cirurgia conservadora e RT e 8% tiveram recorrncia local. A taxa de sobrevida em 5 anos, desse grupo, foi de 59%. Os fatores associados melhor sobrevida, em anlise univariada, foram: doena local <3 cm e sem envolvimento da derme (p<0,01), tempo livre de recorrncia prolongado (p<0,03) e local de recorrncia na mama em ponto distante do tumor original (p<0,01) [Int J Radiat Oncol Biol Phys 21:293, 1991]. Anlise prospectiva de quatro estudos do German Breast Cancer Study Group sugere que o status histolgico nodal, o grau do tumor, o status do RE e o intervalo livre de doena tm impacto significativo no prognstico [J Clin Oncol 18:1696, 2000]. Na experincia do NSABP, aps recorrncia local, as pacientes com linfonodo positivo submetidas cirurgia conservadora apresentaram taxa de sobrevida, em 5 anos, de 60%, e aquelas com linfonodo negativo, de 75% [J Clin Oncol 24:2028, 2006].
3.
Mama. doena Metasttica

Marcelo Rocha Cruz, Antonio C. Buzaid, Carlos H. Barrios e Ingrid A. Mayer
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CoMo EstAdiAr
recomendao. A avaliao da paciente com suspeita de metstases deve incluir hemograma, exames de funo heptica, clcio, tomografia computadorizada (TC) de trax, abdome e pelve, cintilografia ssea. Recomendamos a realizao de ressonncia nuclear magntica (RNM) do crebro em todas as pacientes sintomticas e favorecemos nas assintomticas se tumor for HER-2 positivo ou triplo-negativo. Em casos selecionados, a tomografia computadorizada por emisso de psitrons (PET-TC) pode ser til. Marcadores tumorais (CEA, CA15-3), se elevados, podem ajudar no seguimento das pacientes. Nota. O mapeamento por PET-TC no estadiamento ou na deteco de recorrncia do cncer de mama apresenta sensibilidade entre 86 e 92% e especificidade entre 75 e 90%, respectivamente [World J Surg 25:829, 2001; Nucl Med Commun 23:857, 2002; Q J Nucl Med 46:113, 2002]. Seu valor preditivo positivo, quando associado elevao de marcadores tumorais, de quase 100% [Clin Breast Cancer 2:229, 2001]. Estudo recente que comparou a sensibilidade e especificidade do exame por PET-TC com a cintilografia ssea mostrou que o primeiro tem maior sensibilidade, sugerindo que no necessrio pedir a cintilografia ssea quando se pede PET-TC [J Clin Oncol 28:3154, 2010]. Ademais, esse exame parece ser til no seguimento de pacientes em tratamento com doena ssea predominante, principalmente naquelas que no tm marcadores tumorais elevados [Breast Cancer Res Treat 105:87, 2007]. Quanto incidncia de metstases cerebrais, uma srie retrospectiva realizada antes da era do trastuzumabe com 9.524 pacientes portadoras de cncer de mama inicial e que foram recrutadas em 10 estudos adjuvantes conduzidos pelo International Breast Cancer Study Group (IBCSG) identificou a hiperexpresso do HER-2 como fator de risco para o envolvimento do sistema nervoso central (SNC) [Ann Oncol 17:935, 2006]. A incidncia de metstases cerebrais
Mama. Doena Metasttica
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em pacientes positivas para HER-2 varia na literatura de 21 a 48% [revisado em J Clin Oncol 27:5278, 2009]. A incidncia de metstases cerebrais naquelas com tumores triplo-negativos semelhante dos tumores HER-2 positivos [Cancer 117:8, 2011]. Dados de trs estudos de fase III que avaliaram o papel de trastuzumabe na adjuvncia mostraram que a incidncia de metstases cerebrais foi semelhante em pacientes tratadas com esquemas contendo essa droga quando em comparao com aquelas que no a receberam [revisado em J Clin Oncol 27:5278, 2009]. Esses dados sugerem que o uso de trastuzumabe no aumenta o risco do desenvolvimento de metstases cerebrais. Estudo retrospectivo sugere que o seguimento de portadoras de cncer de mama metasttico HER-2 positivo com RNM do crebro aumenta a deteco de metstases assintomticas. Esse estudo mostrou tambm que, nessas pacientes, a utilizao de radioterapia (RT) do crebro total diminui o risco de morte neurolgica em relao quelas tratadas quando da apresentao de metstases cerebrais sintomticas [Int J Radiat Oncol Biol Phys 77:1134, 2010]. Em nosso servio, em pacientes com doena sistmica HER-2 positiva ou triplo-negativa controlada fora do SNC, temos favorecido seguimento do crebro com RNM a cada 6 meses, mesmo nas assintomticas.
trAtAMENto dE PriMEirA LiNHA Fatores que influenciam a seleo do tratamento

Os principais fatores so a expresso de HER-2 e de receptor hormonal (RH), os locais de metstases (predominantemente visceral versus ssea), o estado de menopausa, o tipo de quimioterapia (QT) administrada anteriormente e o intervalo livre de doena. Para efeitos prticos, quatro parmetros iniciais so usados na seleo do tratamento:
Metstases viscerais predominantes e/ou doena agressiva sintomtica HER-2 positivo, RH negativo HER-2 positivo, RH positivo HER-2 negativo, RH positivo HER-2 negativo, RH negativo QT + trastuzumabe QT + trastuzumabe. Quando alcanada mxima resposta (ou toxicidade), suspender QT e continuar tratamento com trastuzumabe associado a hormonioterapia QT at mxima resposta seguida de hormonioterapia QT agressiva + bevacizumabe*
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Cncer de Mama Metstases sseas predominantes, partes moles e/ou doena indolente
HER-2 positivo, RH negativo HER-2 positivo, RH positivo HER-2 negativo, RH positivo HER-2 negativo, RH negativo
QT + trastuzumabe ou trastuzumabe como agente isolado em casos altamente selecionados Hormonioterapia + trastuzumabe ou lapatinibe e, quando PD, suspender hormonioterapia e iniciar QT com trastuzumabe ou QT + trastuzumabe at mxima resposta, seguida de trastuzumabe + hormonioterapia Hormonioterapia inicialmente. Ao esgotar opes de hormonioterapia, iniciar QT individualizada QT individualizada
Abreviaes: QT, quimioterapia; PD, progresso de doena; RH, receptor hormonal (receptor de estrgeno positivo e/ou progesterona positivo). *Bevacizumabe permanece aprovado pelo European Medicines Agency (EMA) na primeira linha em combinao com paclitaxel (no mais com docetaxel) e tambm com capecitabina para pacientes nas quais o uso de taxanos ou antracclicos no apropriado. O Food and Drug Administration (FDA) retirou em 18/11/11 a indicao da bula seguindo a recomendao do Oncologic Drugs Advisory Committee (ODAC), que votou 6 x 0 a favor da retirada da bula em 29/06/11. O FDA no anunciou a data que far a sua comunicao final sobre o assunto. A ANVISA, agncia regulatria do Brasil, manteve a aprovao do bevacizumabe com paclitaxel na primeira linha metasttica para pacientes HER-2 negativas.
discordncia imuno-histoqumica entre tumor primrio e metstase

Discordncia imuno-histoqumica entre tumor primrio e metstase tem sido reportada por vrios grupos e varia de 5 a 30%, ndices revisados recentemente [The Oncologist 15:1164, 2010]. Todas as sries so retrospectivas. Embora muitos autores acreditem que esse tipo de converso possa representar uma evoluo biolgica de fato, em parte modificada por presso de seleo dos tratamentos administrados, a converso pode representar tambm um fenmeno metodolgico, ligado ao teste de determinao do status de HER-2 utilizado, condio do tecido no bloco de parafina e at mesmo a um problema de amostragem, visto que o tumor sabidamente heterogneo. A necessidade de interpretao cautelosa pode ser ilustrada por uma srie recente do Instituto Karolinska apresentada em San Antonio 2010 [Cancer Res (Suppl 24):abstr S3-5, 2010]. Essa srie, que avaliou a taxa de converso de receptores hormonais (RH) e HER-2,
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sugere que a evoluo das pacientes ditada pelo novo fentipo e no pelas caractersticas do tumor primrio. Isto , pacientes com tumor RH positivo que depois se tornou negativo ou aquelas com tumor RH negativo que depois se tornou positivo se comportaram de acordo com o achado da imuno-histoqumica da metstase e no do tumor original. Entretanto, conforme enfatizado por Pusztai et al., deve-se ter muito cuidado com essa interpretao [The Oncologist 15:1164, 2010]. Por exemplo, se o teste estiver errado ou por amostragem ou por um problema metodolgico, as pacientes que aparentemente mudaram de receptor positivo para negativo ficariam privadas de uma nova linha de hormonioterapia e por isso evoluiriam pior. Para reduzir o risco de um problema metodolgico, os autores recomendam que, quando da realizao da imuno-histoqumica da nova bipsia, deve-se realizar, quando possvel, a imuno-histoqumica do tumor primrio ao mesmo tempo [The Oncologist 15:1164, 2010].
Pacientes com metstases predominantemente viscerais e/ou doena agressiva sintomtica

HER-2 positivo, RH negativo recomendao. Para pacientes sem exposio prvia a trastuzumabe na adjuvncia ou com exposio encerrada h mais de 6 meses, recomendamos como primeira opo trastuzumabe, dose de ataque de 4 mg/kg EV, durante 30 minutos, seguido de 2 mg/kg/semana EV, durante 30 minutos, associado a paclitaxel, 80 mg/m EV, durante 1 h, nos D1, D8 e D15, a cada 4 semanas, ou vinorelbina, 30 mg/m EV, nos D1 e D8, a cada 3 semanas, combinada com trastuzumabe, 8 mg/kg EV, no primeiro ciclo, e depois 6 mg/kg EV, a cada 3 semanas. Em pacientes que precisam de resposta rpida (com crise visceral ou muito sintomticas), favorecemos a adio da carboplatina ao esquema com paclitaxel semanal, na dose de AUC 2 EV, nos D1, D8 e D15, a cada 4 semanas. Como opes secundrias, recomendamos trastuzumabe, dose de ataque de 8 mg/kg EV, durante 90 minutos, seguido de 6 mg/kg EV, durante 30 minutos, associado a paclitaxel, 175 mg/m EV, durante 3 h, ou a docetaxel, 75 mg/m EV, em combinao com carboplatina na dose de AUC 6 EV, todos a cada 21 dias, ou a docetaxel como agente nico na dose de 100 mg/m EV, a cada 21 dias. Tratar at mxima resposta ou toxicidade limite. Nesse ponto, favorecemos suspender a QT, mantendo trastuzumabe como agente isolado. Na fase de manuteno,
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a dose de trastuzumabe pode ser alterada (caso tenha sido inicialmente empregado o esquema semanal) para 6 mg/kg EV, durante 30 minutos, a cada 3 semanas. Recomendamos que as pacientes que receberam trastuzumabe na adjuvncia, encerrada at 6 meses do aparecimento de metstase (tempo de corte arbitrrio), sejam tratadas como se fossem refratrias combinao dessa droga com QT (ver Tratamento de segunda ou terceira linha). Nota. A aprovao do trastuzumabe na primeira linha em combinao com QT baseou-se em um nico estudo de fase III, que comparou trastuzumabe combinado QT (paclitaxel para pacientes que haviam recebido antracclicos na adjuvncia, e antracclicos com ciclofosfamida para quem no recebeu antraciclina previamente) versus QT somente e mostrou aumento da taxa de resposta, de sobrevida livre de progresso e de sobrevida global (SG) [N Engl J Med 344:783, 2001]. Entre as pacientes que receberam trastuzumabe e paclitaxel, a resposta global (RG) foi de 38%, em comparao com 16% naquelas tratadas com paclitaxel somente. O aumento da sobrevida mediana foi de 45% para as pacientes com expresso de HER-2 3+ (de 20 para 29 meses). Esses resultados foram corroborados por estudo randomizado de fase II (n=186), que comparou docetaxel, 100 mg/m EV, a cada 3 semanas, isoladamente, versus docetaxel (mesma dose) com trastuzumabe (dose usual). O estudo demonstrou tambm aumento de RG para o brao do trastuzumabe (61 versus 34%, p=0,0002), tempo livre de progresso (11,7 versus 6,1 meses, p=0,0001), durao de resposta (11,7 versus 5,7 meses, p=0,009) e SG (31,2 versus 22,7 meses, p=0,0325) [J Clin Oncol 23:4265, 2005]. Quanto utilizao de trastuzumabe na recidiva de doena aps 6 meses do trmino do trastuzumabe adjuvante, um estudo de fase II (n=43) avaliou a combinao de trastuzumabe com taxanos na terapia de primeira linha. A taxa de resposta foi de 61%, com tempo livre de progresso de 8 meses, sugerindo que o corte de 6 meses razovel [J Clin Oncol 29:abstr 575, 2011]. importante enfatizar que somente pacientes com tumores positivos para HER-2 por hibridizao in situ por fluorescncia (FISH) se beneficiam do tratamento com trastuzumabe na doena metasttica [Oncology 61:14, 2001; Anticancer Drugs 12:S11, 2001; Oncology 63:39, 2002]. Apenas 24% dos tumores positivos para HER-2 2+ so positivos por FISH, enquanto para tumores positivos para HER-2 3+ esse ndice de 89% [Breast Cancer Res Treat 93:3, 2005]. Portanto, pacientes com tumores HER-2 3+ podem receber tratamento com trastuzumabe sem confirmao por FISH, ao passo que aquelas com tumores HER-2 2+ precisam obrigatoriamente de FISH para confirmao. O papel da adio de um agente platinante a um taxano, em combinao com trastuzumabe, foi avaliado em dois estudos
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randomizados, um contendo paclitaxel e outro, docetaxel. O primeiro (n=188) comparou trastuzumabe e paclitaxel versus trastuzumabe, paclitaxel (175 mg/m) e carboplatina (AUC 6), e mostrou que a adio de carboplatina aumentou a taxa de RG (52 versus 36%, p=0,04) e levou a um acrscimo significativo do tempo livre de progresso (10,7 versus 7,1 meses, p=0,03). Em pacientes com HER-2 3+, as taxas de RG com e sem carboplatina foram de 57 versus 36% (p=0,03), e o tempo livre de progresso foi de 13,8 versus 7,6 meses (p=0,005). Nesse subgrupo, houve tambm aumento da SG de mais de 10 meses (41,5 versus 30,6 meses), porm estatisticamente no significativo [J Clin Oncol 24:2786, 2006]. Embora a incidncia de neutropenia e trombocitopenia tenha sido maior no grupo tratado com carboplatina, a ocorrncia de neutropenia febril foi a mesma nos dois grupos. Em contrapartida, o segundo estudo, que comparou docetaxel, 100 mg/m, associado trastuzumabe versus docetaxel, 75 mg/m, em combinao com carboplatina, AUC 6, no mostrou diferena entre os braos em termos de resposta, tempo livre de progresso e SG [J Clin Oncol 29:149, 2011]. Entretanto, as doses de docetaxel foram diferentes nos dois braos. Quanto ao modo de administrao dos taxanos, um pequeno estudo randomizado (n=91) de fase II conduzido pelo North Central Cancer Treatment Group (NCCTG) sugeriu que a combinao de trastuzumabe com paclitaxel e carboplatina administrados semanalmente mais ativa e mais bem tolerada que a mesma combinao administrada a cada 3 semanas, com RG de 81 versus 65%, mediana do tempo livre de progresso de 13,8 versus 9,9 meses e SG de 3,2 versus 2,3 anos, respectivamente [Clin Breast Cancer 6:425, 2005]. Ademais, dois estudos randomizados (nos quais trastuzumabe no foi utilizado) demonstraram que paclitaxel semanal mais ativo que paclitaxel administrado a cada 3 semanas [J Clin Oncol 25:LBA 1005, 2007; J Clin Oncol 26:1642, 2008] e, portanto, o modo de administrao semanal fortemente favorecido. Vale ressaltar que isso no se aplica ao docetaxel, que mostrou eficcia um pouco maior quando usado a cada 3 semanas em vez de semanalmente [Cancer 112:1455, 2008]. A justificativa para o uso de vinorelbina em combinao com trastuzumabe na primeira linha se baseia em estudo de fase III chamado HERNATA, que randomizou 284 pacientes para trastuzumabe em combinao com docetaxel ou vinorelbina. No houve diferena na taxa de resposta, no tempo livre de progresso ou na SG entre os braos [J Clin Oncol 29:264, 2011]. Confirmando os resultados de outro pequeno estudo [Cancer 110:965, 2007], este demonstra que a combinao de trastuzumabe com vinorelbina representa uma slida opo na primeira linha, a qual associada menor toxicidade do que com docetaxel. O estudo de fase III CLEOPATRA avaliou o bloqueio duplo do HER-2 com a associao de pertuzumabe ao trastuzumabe. Foram randomizadas 808 pacientes para receber terapia de primeira linha com pertuzumabe em combinao com trastuzumabe e docetaxel versus
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placebo com trastuzumabe e docetaxel (grupo controle). O tempo livre de progresso foi de 18,5 meses para o grupo que recebeu pertuzumabe versus 12,4 meses para o grupo controle (HR=0,62; IC de 95%: 0,51-0,75; p<0,001) [N Engl J Med 366:109, 2012]. Anlise interina da SG desfecho secundrio mostrou forte tendncia de aumento em favor do brao do pertuzumabe (HR=0,64; IC de 95%: 0,47-0,88; p=0,005), mas no estatisticamente significativo, pois no atingiu o de OBrien-Fleming stopping boundary. Acreditamos que essa droga deve ser aprovada para o tratamento do cncer de mama metasttico HER-2 positivo em futuro prximo e, quando aprovada, ser incorporada na primeira linha em combinao com trastuzumabe e taxanos. dica. A insuficincia cardaca induzida pelo trastuzumabe , em geral, reversvel. Na experincia do MD Anderson Cancer Center (MDACC), dentre 25 pacientes que tiveram insuficincia cardaca induzida por trastuzumabe e foram retratadas com o anticorpo, somente 3 (12%) tiveram recorrncia, demonstrando assim que a maioria delas pode ser retratada com risco baixo [J Clin Oncol 23:7820, 2005]. Dados recentes do Memorial Sloan-Kettering Cancer Center (MSKCC) mostram que trastuzumabe na dose de at 6 mg/kg pode ser administrado em 30 minutos com segurana [Cancer Res 69 (Suppl. 2):abstr 3150, 2009]. Aps 16 semanas de administrao semanal, pode ser aplicado a cada 3 semanas, pois os nveis sricos so mantidos na faixa teraputica [J Clin Oncol 21:3965, 2003]. HER-2 positivo, RH positivo recomendao. trastuzumabe com QT, conforme descrito anteriormente. Aps mxima resposta ou toxicidade inaceitvel, continuar trastuzumabe, 6 mg/kg EV, a cada 3 semanas, e iniciar hormonioterapia de acordo com o estado de menopausa. Nota. No est claro se pacientes com HER-2 positivo so mais responsivas aos inibidores de aromatase em comparao ao tamoxifeno. A literatura mostra resultados conflitantes. Por exemplo, dois estudos com poucas pacientes demonstraram que as portadoras de tumores positivos para HER-2 tiveram melhor resposta aos inibidores de aromatase [J Clin Oncol 19:3808, 2001; J Clin Oncol 23:5108, 2005]. Em contrapartida, estudo com 305 pacientes (HER-2 positivo em 9,2% delas) no mostrou diferena de resposta a letrozol neoadjuvante entre tumores HER-2 positivos e negativos (71% para ambos os grupos) [J Clin Oncol 24:3019, 2006]. importante ressaltar que o bloqueio do HER-2 crtico para maior eficcia da hormonioterapia (conforme discutido, a seguir, em Pacientes com metstases predominantemente sseas, partes moles e/ou doena indolente, HER-2 positivo, RH positivo).
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dica. A definio exata de menopausa varia na literatura. Recomendamos uma opo mais conservadora, como aquelas usadas pelo IBCSG: > 52 anos, com pelo menos 1 ano de amenorreia, ou 52 anos, com pelo menos 3 anos de amenorreia, ou 56 anos com histerectomia (obviamente, sem ooforectomia) ou, em caso de dvida, evidncia hormonal de insuficincia ovariana (estradiol < 20 pg/mL e FSH > 20 mIU/mL) [J Natl Cancer Inst 95:1833, 2003]. Essa definio mais conservadora importante, pois os inibidores de aromatase s atuam quando os nveis estrognicos forem mnimos. Na dvida, portanto, se a paciente est ou no em menopausa, checar nvel de estradiol e FSH (ver captulo 1, Mama. Tratamento adjuvante). HER-2 negativo, RH negativo recomendao. A seleo do esquema de QT a ser empregado depende do tratamento quimioterpico previamente utilizado. Para pacientes sem QT anterior ou que receberam esquema contendo antracclico e/ou taxano na adjuvncia h mais de 12 meses, recomendamos tratamento com paclitaxel, 90 mg/m EV, nos D1, D8 e D15, em combinao com bevacizumabe, 10 mg/kg EV, nos D1 e D15, a cada 4 semanas. Para aquelas que receberam antracclicos na adjuvncia, alm da combinao de paclitaxel e bevacizumabe, considerar o uso de poliquimioterapia com um dos seguintes regimes: docetaxel, 75 mg/m EV, no D1, e capecitabina, 2.000 mg/m/dia, dividida em duas tomadas VO, do D1 ao D14, a cada 3 semanas, ou gencitabina, 1.250 mg/m EV, nos D1 e D8, e paclitaxel, 175 mg/m EV, no D1, a cada 3 semanas, ou gencitabina, 1.000 mg/m EV, nos D1 e D8, e docetaxel, 75 mg/m EV, no D1, a cada 3 semanas. Para pacientes que receberam antracclicos e taxanos na adjuvncia e tm recorrncia decorridos menos de 12 meses do trmino da adjuvncia, recomendamos esquema com capecitabina, 2.000 mg/m/dia VO, em duas tomadas, do D1 ao D14, a cada 3 semanas, isoladamente, ou, se houver necessidade de maior taxa de resposta objetiva, em combinao com vinorelbina ou gencitabina (ver esquemas adiante em Tratamento de segunda ou terceira linha). Nota. No h, at o momento, estudo randomizado que tenha comparado, na primeira linha, a associao de dois quimioterpicos (por exemplo, taxano + gencitabina ou capecitabina) versus a associao de bevacizumabe e um agente quimioterpico. Portanto, para as situaes que necessitem de resposta, ambas as estratgias so aceitveis. O papel do bevacizumabe no tratamento de primeira
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linha do cncer de mama metasttico foi avaliado em trs estudos de fase III: ECOG 2100, AVADO e o RIBBON-1. No primeiro, 722 pacientes com cncer de mama metasttico e sem tratamento anterior para doena metasttica foram randomizadas para paclitaxel isolado, 90 mg/m EV, nos D1, D8 e D15, a cada 4 semanas, ou paclitaxel (mesmo esquema) em combinao com bevacizumabe, 10 mg/kg EV, a cada 2 semanas. A adio do bevacizumabe resultou em aumento da taxa de resposta (48,9 versus 22,2%, p=0,0001) e em aumento significativo do tempo livre de progresso (11,4 versus 5,8 meses; HR=0,42; IC de 95%: 0,34-0,52; p<0,001), mas no em aumento da SG [N Engl J Med 357:2666, 2007]. Vale ressaltar que os dados reportados pelo ECOG 2100 foram confirmados por um comit de reviso independente, dando ainda mais valor aos resultados desse estudo [J Clin Oncol 27:4966, 2009]. Esses dados levaram aprovao do bevacizumabe tanto na comunidade europeia como nos Estados Unidos. Entretanto, em 12/2010 o FDA removeu a indicao de bevacizumabe para cncer de mama metasttico e o EMA removeu a indicao de bevacizumabe com docetaxel, mas manteve a indicao de bevacizumabe com paclitaxel semanal e acrescentou, recentemente, capecitabina em combinao com bevacizumabe (vide estudo RIBBON-1 a seguir). A ANVISA mantm a aprovao do bevacizumabe em combinao com paclitaxel para a primeira linha em cncer de mama. Em 29/06/2011 o Oncologic Drugs Advisory Committee (ODAC) recomendou ao FDA manter sua posio de retirar a indicao de bevacizumabe para cncer de mama metasttico nos EUA. A deciso final do diretor do FDA ocorrer em futuro prximo. O estudo AVADO, com 736 pacientes, comparou docetaxel, 100 mg/m EV, a cada 3 semanas (em combinao com placebo), versus docetaxel na mesma dose em combinao com bevacizumabe, 7,5 mg/kg ou 15 mg/kg EV, a cada 3 semanas. Com um seguimento mediano de 25 meses, observou-se aumento significativo da taxa de resposta (46,4% para docetaxel e placebo, 55,2% para docetaxel e bevacizumabe, 7,5 mg/kg, e 64,1% para docetaxel e bevacizumabe, 15 mg/kg) e do tempo livre de progresso (8,1 meses para docetaxel e placebo, 9 meses para docetaxel e bevacizumabe, 7,5 mg/kg [HR ajustado=0,80; IC de 95%: 0,65-1,00; p=0,0450], e 10 meses para docetaxel e bevacizumabe, 15 mg/kg [HR ajustado=0,67; IC de 95%: 0,54-0,83; p=0,0002]) [J Clin Oncol 28:3239, 2010]. No houve diferena na SG entre os braos do estudo. J o RIBBON-1 randomizou 1.237 pacientes sem QT prvia para doena metasttica para vrios tipos de QT com ou sem bevacizumabe, 15 mg/kg EV, a cada 3 semanas [J Clin Oncol 29:1252, 2011]. O esquema quimioterpico era escolhido pelo mdico atendente dentre uma de trs opes: capecitabina como agente nico, um taxano (docetaxel ou nab-paclitaxel) ou regime contendo antracclico (AC, EC, FAC ou FEC). Quando comparado com capecitabina isolada, a adio de bevacizumabe capecitabina
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mostrou aumento na taxa de resposta (23,6 versus 35,4%, p=0,0097) e no tempo livre de progresso (5,7 versus 8,6 meses, HR=0,69; IC de 95%: 0,56-0,84; p<0,001). Resultados semelhantes foram observados com a adio de bevacizumabe s pacientes tratadas com taxanos e regime contendo antracclico, com aumento tanto na taxa de resposta (37,9 versus 51,3%, p=0,0054) como no tempo livre de progresso (8,0 versus 9,2 meses; HR=0,64; IC de 95%: 0,52-0,80; p<0,001). Em suma, os trs estudos demonstram que a adio de bevacizumabe a taxanos aumenta significativamente a taxa de resposta assim como o tempo livre de progresso, e o estudo RIBBON-1 demonstrou que a adio de bevacizumabe a outros agentes, como capecitabina, e regime contendo antracclicos tambm benfica. Assim, os trs estudos preencheram o desfecho primrio, que era tempo livre de progresso. A despeito da menor magnitude do benefcio observado com a adio de bevacizumabe QT nos estudos AVADO e RIBBON-1, no se podem desconsiderar os robustos resultados do estudo E2100, em termos tanto de resposta quanto de tempo livre de progresso. luz desses dados, os autores esto de acordo com a deciso do EMA e da ANVISA e discordam da deciso do FDA. A metanlise de 2005 que avaliou monoquimioterapia versus poliquimioterapia mostrou que esta resulta em importante aumento na taxa de resposta objetiva e no tempo livre de progresso, mas resulta em apenas discreto aumento na SG [Cochrane Database Syst Rev:CD003372, 2005]. Em metanlise mais recente, combinaes baseadas em taxanos mostraram-se superiores a combinaes baseadas em antracclicos em termos de resposta e tempo livre de progresso, mas no de SG [J Clin Oncol 26:1980, 2008]. Vale ressaltar que o aumento da SG observado na metanlise de 2005 se deve em grande parte no disponibilidade do agente experimental para o brao controle. Esse ponto corroborado pela ausncia de aumento na SG em quatro estudos randomizados em que os braos de tratamento tinham acesso a todas as drogas [J Clin Oncol 21:588, 2003; J Clin Oncol 22:2587, 2004; Cancer 101:704, 2004; J Clin Oncol 24:abstr 570, 2006]. Independentemente do impacto na SG, pacientes com doena visceral agressiva e risco iminente de morte, a chamada crise visceral (p. ex., metstases hepticas extensas ou linfangite carcinomatosa), necessitam de regimes iniciais com alta taxa de resposta para paliao rpida e sada da situao crtica. Portanto, nesse grupo de pacientes, favorecemos fortemente tratamento poliquimioterpico. Em contrapartida, quelas pouco sintomticas e com doena mais indolente, recomendamos o uso de monoterapia administrada de modo sequencial, levando-se em conta a toxicidade e a qualidade de vida. Em relao a pacientes previamente tratadas com antracclicos (adjuvncia ou doena metasttica), estudos randomizados de fase III nesse contexto mostraram que a combinao de capecitabina com docetaxel superior a docetaxel isolado [J Clin Oncol 20:2812, 2002],
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a combinao de paclitaxel com gencitabina superior a paclitaxel isolado [J Clin Oncol 26:3950, 2008], a combinao de docetaxel com gencitabina superior a docetaxel isolado [J Clin Oncol 27:abstr 1015, 2009] e a combinao de gencitabina e docetaxel tem atividade semelhante (mas menos txica) da combinao de capecitabina e docetaxel [J Clin Oncol 27:1753, 2009; Ann Oncol 22:1094, 2011]. Com taxa de resposta da ordem de 40%, esses regimes representam slidas opes para pacientes previamente tratadas com antracclicos e que precisam de resposta objetiva rpida. dica. Pacientes em uso de bevacizumabe devem ser monitorizadas frequentemente para o aparecimento de hipertenso (que geralmente responde bem a medicaes convencionais) e proteinria. Dados preliminares de pequeno estudo de fase II mostraram que cisplatina como agente nico muito ativa em portadoras de mutao do BRCA1 com tumores triplo-negativos [Breast Cancer Res Treat 115:359, 2009]. olaparibe, um inibidor da poli (ADP-ribose) polimerase-1 (PARP-1) tambm se mostrou ativo em tumores de portadores de mutao do BRCA1 ou 2 (incluindo mama, ovrio e prstata) [N Engl J Med 361:123, 2009]. Em contrapartida, os dados de um estudo de fase III que avaliou a combinao de QT com ou sem iniparibe em pacientes com tumores triplo-negativos foram desapontadores [J Clin Oncol 29:abstr 1007, 2011]. HER-2 negativo, RH positivo recomendao. Iniciar com QT, selecionando o regime de acordo com a extenso e a agressividade da doena. Quando a paciente atingir mxima resposta ou toxicidade limitante, iniciar hormonioterapia de acordo com o estado de menopausa, conforme descrito a seguir. Nota. Uma metanlise que avaliou a durao da QT de primeira linha no tratamento do cncer de mama metasttico mostrou que tratamentos realizados por mais tempo apresentam benefcio significativo em sobrevida livre de progresso, alm de tendncia em benefcio na SG das pacientes. Dessa forma, recomenda-se manter a terapia at controle mximo da doena ou toxicidade limitante [J Clin Oncol 29: 2144, 2011]. Em casos selecionados de pacientes com pouca doena visceral, pode-se iniciar tratamento somente com hormonioterapia. O uso simultneo de QT e hormonioterapia no oferece vantagem em termos de sobrevida e parece diminuir a eficcia do tratamento, quando comparado ao uso sequencial dessas modalidades [J Clin Oncol 16:3439, 1998] (ver captulo1, Mama. Tratamento adjuvante).
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Pacientes com metstases predominantemente sseas, partes moles e/ou doena indolente
HER-2 negativo, RH positivo recomendao. Hormonioterapia. Pacientes em pr-menopausa: sem tratamento prvio, recomendamos ablao ovariana (ooforectomia ou gosserrelina, 3,6 mg SC, mensalmente, ou 10,8 mg SC, a cada 3 meses) em combinao com tamoxifeno, 20 mg VO/dia (primeira opo), ou com um inibidor/inativador de aromatase (segunda opo). Naquelas previamente tratadas com tamoxifeno na adjuvncia, recomendamos ablao ovariana (ooforectomia ou gosserrelina) em combinao com inibidor/inativador de aromatase. Pacientes em ps-menopausa: sem tratamento prvio ou que tm recorrncia mais de 12 meses aps suspenso de inibidor/inativador da aromatase, recomendamos um inibidor/inativador de aromatase (anastrozol, 1 mg VO/dia, letrozol, 2,5 mg VO/dia, ou exemestano, 25 mg VO/dia). Naquelas previamente expostas a tamoxifeno na adjuvncia, recomendamos inibidor/inativador de aromatase ou fulvestranto, 500 mg (1 ampola de 250 mg em cada ndega) IM, nos D1, D15 e D29, e depois mensalmente (regime aprovado pelo FDA). Em pacientes previamente tratadas com inibidor de aromatase no esteroidal (anastrozol ou letrozol) na adjuvncia ou como primeira linha para doena metasttica, recomendamos tamoxifeno, exemestano ou fulvestranto. Naquelas que receberam exemestano como tratamento de primeira linha, recomendamos inibidor de aromatase no esteroidal (letrozol ou anastrozol), fulvestranto ou tamoxifeno. Para pacientes em pr ou ps-menopausa que malogram vrias linhas de hormonioterapia, considerar acetato de megestrol, 160 mg VO, 1x/dia, e estradiol, 2 mg VO, 3x/dia. Naquelas em pr-menopausa, deve-se manter a ablao ovariana quando usar estradiol. Nota. Pacientes com tumores positivos para receptor de estrgeno e de progesterona tm taxa de resposta maior ao tamoxifeno do que aquelas cujo tumor tem somente um dos receptores positivos (aproximadamente 77 versus 30 a 40%) [Breast 14:458, 2005]. Nas pacientes pr-menopausa, um estudo clssico que avaliou a combinao de ablao ovariana (com anlogo de LHRH) com tamoxifeno versus tamoxifeno isolado demonstrou um aumento significativo de SG com
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a combinao de anlogo de LHRH e tamoxifeno [J Natl Cancer Inst 92:903, 2000]. Uma metanlise de quatro estudos randomizados que comparou anlogo de LHRH mais tamoxifeno versus LHRH isolado em pacientes em pr-menopausa mostrou aumento na taxa de resposta, no tempo livre de progresso e na SG [J Clin Oncol 19:343, 2001]. Em uma pequena srie com 19 pacientes na pr-menopausa que haviam progredido com anlogo do LHRH e tamoxifeno, observou-se benefcio clnico em 75% delas mantendo o anlogo de LHRH e iniciando anastrozol [Br J Cancer 90:590, 2004]. Em pacientes ps-menopausa, inibidores/inativadores seletivos de aromatase, como anastrozol, letrozol e exemestano, mostram eficcia um pouco superior do tamoxifeno no tratamento hormonal de primeira linha, em termos de RG e sobrevida livre de progresso [J Clin Oncol 18:3748, 2000; J Clin Oncol 18:3758, 2000; J Clin Oncol 19:2596, 2001; Am J Clin Oncol 26:317, 2003; J Clin Oncol 26:4883, 2008]. Aps progresso com inibidores de aromatase em primeira linha (anastrozol), o tamoxifeno na segunda linha produz RG de 10,1% (12 dentre 119 pacientes tratadas) e estabilizao de doena em aproximadamente 50% dos casos [Eur J Cancer 39:2310, 2003]. Como segunda linha, em pacientes em ps-menopausa que malogram tamoxifeno na primeira linha, os inibidores de aromatase demonstraram eficcia semelhante (RG variando de 10 a 24%) ao acetato de megestrol, mas com menor toxicidade [N Engl J Med 348:2431, 2003]. Fulvestranto um supressor do receptor de estrgeno, aprovado para tratamento hormonal de segunda linha (aps progresso com tamoxifeno), com base em dois estudos randomizados de fase III que o compararam ao anastrozol, mostrando eficcia similar entre os dois braos [J Clin Oncol 20:3386, 2002; J Clin Oncol 20:3396, 2002]. Estudos de fase II com fulvestranto em terceira ou quarta linha de hormonioterapia mostraram resposta objetiva de 5 a 14% [Eur J Cancer 41:2655, 2005; J Clin Oncol 24:1052, 2006; Ann Oncol 18:64, 2007]. Estudo de fase II que avaliou a eficcia do exemestano (inibidor esteroidal irreversvel) na segunda ou terceira linha em pacientes que progrediram com anastrozol ou letrozol (inibidores no esteroidais reversveis) observou RG de 6,6% e estabilizao de doena em cerca de 18% dos casos [J Clin Oncol 18:2234, 2000]. O contrrio tambm foi reportado [Oncology 69:471, 2005]. Como tanto exemestano como fulvestranto resultavam em benefcio clnico naquelas que malogravam inibidores no esteroidais, foi conduzido um estudo de fase III (EFECT) com 693 pacientes que comparou exemestano versus fulvestranto. Esse estudo no mostrou diferena de atividade entre as drogas em termos de RG (7,4 versus 6,7%), benefcio clnico (23,3 versus 18,5%), tempo livre de progresso (3,7 meses em ambos os braos) ou SG [J Clin Oncol 26:1664, 2008]. Assim, tanto exemestano como fulvestranto representam opes apropriadas de hormonioterapia aps falha aos inibidores de aromatase no esteroidais usados na primeira linha. Quanto dose ideal de fulvestranto, o estudo de fase III
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CONFIRM, com 736 pacientes que malograram um inibidor de aromatase ou um antiestrognio, randomizou-as para dose-padro de 250 mg IM, mensalmente (F250), versus 500 mg (F500, 2 injees de 250 mg) IM, nos D1, D15 e D29, e depois mensalmente. O brao F500 resultou em aumento no tempo livre de progresso de 5,5 para 6,5 meses (HR=0,80; IC de 95%: 0,68-0,94; p=0,006), o desfecho primrio do estudo [J Clin Oncol 28:4594, 2010]. No houve diferena na taxa de resposta (9,1 versus 10,2%) ou na SG. No congresso de San Antonio 2010, foram atualizados os dados do FIRST, um estudo randomizado de fase II com 205 pacientes que avaliou na primeira linha a atividade de fulvestranto, 500 mg (F500) administrado de modo igual ao CONFIRM, versus anastrozol, 1 mg/dia, em portadoras de cncer de mama metasttico. Com seguimento mediano de 16,5 meses, observou-se aumento significativo no tempo livre de progresso em favor do fulvestranto (23,4 versus 13,1 meses; HR=0,66; p=0,01) [Cancer Res (Suppl 24):abstr S1-3, 2010]. Em conjunto, os estudos CONFIRM (na segunda linha) e FIRST (na primeira linha) demonstram que a dose de 500 mg de fulvestranto mais eficaz que a inicialmente recomendada pela bula, levando recentemente a sua aprovao pelo FDA. Entre as estratgias para reverso de resistncia a hormonioterapia est o uso de um inibidor da mTOR. No congresso de San Antonio 2010 foi apresentado o estudo randomizado de fase II TAMRAD, que avaliou o uso de tamoxifeno versus tamoxifeno em combinao com everolimo (10 mg/dia) em pacientes com cncer de mama metasttico refratrias a inibidor de aromatase. O desfecho primrio foi taxa de benefcio clnico que aumentou de 42,1 para 61,1% (p=0,045). Observou-se tambm aumento significativo no tempo livre de progresso (HR=0,53; p=0,0026) e na SG (HR=0,32; p=0,0019) [Cancer Res (Suppl 24) 70:abstr S1-6, 2010]. Anlise exploratria sugere que pacientes com resistncia hormonal secundria so as que mais se beneficiam da adio de everolimo. Recentemente, o estudo randomizado de fase III BOLERO-2, que avaliou exemestano versus exemestano em combinao com everolimo (10 mg/dia) em 724 pacientes com cncer de mama metasttico refratrias a inibidor de aromatase no esteroidal, foi interrompido aps uma anlise interina ter mostrado que o objetivo primrio de sobrevida livre de progresso foi alcanado de maneira significativa: 6,9 versus 2,8 meses (anlise local, HR=0,43; IC de 95%: 0,35-0,54; p<0,0001). Uma vantagem em SG foi favorvel combinao (no estatisticamente significativa), e as taxas de benefcio clnico e resposta (12 versus 1,3%, p<0,0001) foram muito superiores no grupo que recebeu a combinao. Apesar da maior toxicidade observada com a adio de everolimo (estomatite, cansao, pneumonite e hiperglicemia), no se observou detrimento na qualidade de vida em relao ao grupo que recebeu somente exemestano [N Engl J Med, 2011, Epub ahead of print]. Acreditamos que everolimo seja aprovado para esta indicao em futuro prximo e, por agora, pode
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ser considerado em casos selecionados. Os estrgenos em dose alta, como dEs e estradiol, empregados no tratamento do cncer de mama h mais de 30 anos, so tambm uma opo a considerar. Recentemente, ressurgiu o interesse nesse tipo de hormonioterapia. No Congresso de San Antonio 2008, foram apresentados dois trabalhos sobre o uso de estrgenos em dose alta como tratamento de resgate. O primeiro foi um estudo randomizado de fase II que avaliou duas doses de estradiol: 6 e 30 mg/dia [JAMA 302:774, 2009]. Pacientes eram elegveis se tivessem recebido um inibidor de aromatase por pelo menos 6 meses sem progresso ou se apresentassem recorrncia aps pelo menos 2 anos de tratamento com inibidor de aromatase na adjuvncia. A taxa de benefcio clnico foi de 25% nas 32 tratadas na dose de 30 mg/dia e de 29% nas 34 tratadas na dose de 6 mg/dia. O segundo estudo, retrospectivo, avaliou a eficcia de dEs, 15 mg/dia, ou estradiol (em geral na dose de 30 mg/dia). Dentre 25 pacientes avaliveis, os autores reportaram resposta objetiva em 6 (24%), incluindo uma resposta completa no fgado de 22 meses de durao [Cancer Res 69 (Suppl. 2):abstr 6129, 2009]. A taxa de benefcio clnico foi de 40% com durao mediana de 9 meses. Os efeitos colaterais mais comuns com estrgenos em dose alta incluem sangramento vaginal, nusea, reteno hdrica e eventos trombticos. No havendo contraindicao, considerar emprego de profilaxia de trombose utilizando heparina de baixo peso molecular ou anticoagulante oral para pacientes tratadas com estradiol. dica. A piora de sintomas, como dor ssea e hipercalcemia nas primeiras 3 semanas aps incio do uso de tamoxifeno, ou estrgenos em dose alta pode significar somente um rebote (flair), no sendo indicao para suspender o tratamento hormonal [JAMA 240:2644, 1978]. Todas as pacientes com metstases sseas devem receber denosumabe (se disponvel), 120 mg SC mensalmente, ou zoledronato, 4 mg EV, durante 15 minutos, mensalmente, para diminuir a incidncia de complicaes sseas. denosumabe um anticorpo monoclonal humanizado que se liga ao RANKL (receptor activator of nuclear factor-B ligand), um mediador importante na atividade osteoclstica aprovado em novembro de 2010 pelo FDA para pacientes com metstases sseas. A superioridade do denosumabe foi demonstrada em estudo de fase III incluindo 2.046 pacientes com metstases sseas de cncer de mama, no qual se observou significativa reduo de eventos relacionados ao esqueleto quando comparado com zoledronato (HR=0,82; IC de 95%: 0,71-0,95; p=0,01) [J Clin Oncol 28:5132, 2010]. Tanto o zoledronato quanto o denosumabe esto associados osteonecrose de mandbula e maxila, principalmente aps manipulao dentria [Lancet Oncol 7:508, 2006]. No estudo randomizado de denosumabe versus zoledronato a taxa de osteonecrose foi semelhante entre os braos (2,0 versus 1,4%, p=0,39). O tratamento dessa complicao inclui cirurgia, antibioticoterapia e
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cmera hiperbrica, mas, em geral, no muito eficaz [Cancer 104:83, 2005]. Pequeno estudo retrospectivo em pacientes com mieloma mltiplo sugeriu que, aps 1 ano, a mudana na administrao de zoledronato para cada 3 meses reduz a incidncia de osteonecrose [Leukemia 21:1545, 2007]. Assim, aps 1 ano, sugerimos mudar a frequncia de administrao para cada 3 meses. Estudo randomizado para avaliao dessa estratgia de administrao est em andamento. HER-2 positivo, RH negativo recomendao. Como primeira opo, recomendamos tratar como pacientes portadoras de metstases viscerais. Como segunda opo, recomendamos iniciar com trastuzumabe como agente nico adicionando QT quando da progresso de doena. Nota. A princpio, o impacto na sobrevida com o uso de trastuzumabe em combinao com QT justifica uma abordagem agressiva nessas pacientes, a despeito da ausncia de metstases viscerais. Alguns autores, entretanto, com base em dados preliminares e experincia pessoal, recomendam para pacientes com doena ssea e assintomtica o uso de trastuzumabe isolado com adio de QT quando da progresso com essa droga [J Clin Oncol 23:4247, 2005]. H, contudo, poucos e conflitantes dados na literatura. Na ASCO 2008, foram apresentados dados de um pequeno estudo randomizado de fase II chamado HERTAX. O estudo incluiu 101 pacientes randomizadas para trastuzumabe em combinao com docetaxel, 100 mg/m EV, a cada 3 semanas, ou trastuzumabe isolado at progresso e depois docetaxel isolado (sem trastuzumabe). Considerando todas as fases do tratamento, as taxas de resposta, tempo livre de progresso e SG foram de 73 versus 50% (p=0,02), 9,4 versus 10,8 meses (p=0,42) e 30,5 versus 20,2 meses (p=0,15) para o brao de trastuzumabe mais docetaxel versus trastuzumabe seguido de docetaxel, respectivamente [J Clin Oncol 26:abstr 1014, 2008]. Estudo japons de fase III, no entanto, desafiou esses achados [Breast Cancer Res Treat 119:127, 2010]. Diferentemente do HERTAX, ele comparou docetaxel em combinao com trastuzumabe como terapia inicial versus trastuzumabe como agente nico seguido de docetaxel em combinao com trastuzumabe quando da progresso com trastuzumabe isolado. Vale ressaltar que o estudo foi suspenso pelo comit de monitoramento aps a incluso de somente 105 pacientes (devido ao maior nmero de mortes por doena no brao com trastuzumabe isolado). Como esperado, a taxa de resposta objetiva foi de 71 versus 15% e o tempo livre de progresso foi de 445 versus 137 dias em favor da combinao usada inicialmente. No obstante, quando se analisou a taxa de resposta com adio de
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docetaxel ao brao inicialmente tratado com trastuzumabe isolado, no houve diferena significativa entre os braos, embora tenha havido uma tendncia em favor da combinao usada inicialmente (67,9 versus 47,2%). A despeito de a sobrevida mediana no ter sido atingida, j se observou aumento na SG em favor do brao da combinao de trastuzumabe e docetaxel usada inicialmente (HR=2,72; IC de 95%: 1,03-7,18; p=0,0352), o que levou interrupo do estudo pelo comit de monitoramento. Assim, at que a questo de tratamento sequencial versus concomitante seja mais bem esclarecida, temos dado preferncia combinao de trastuzumabe com QT como tratamento inicial mesmo em pacientes sem doena visceral importante. O uso de trastuzumabe isolado seria, portanto, uma opo secundria. Em estudos de fase II, a taxa de resposta ao trastuzumabe como agente nico em pacientes com HER-2 3+ por Herceptest de 35 e 15% naquelas sem e com QT prvia, respectivamente [J Clin Oncol 20:719, 2002; J Clin Oncol 17:2639, 1999]. HER-2 positivo, RH positivo recomendao. Duas opes podem ser consideradas: a) tratar inicialmente com hormonioterapia associada ao bloqueio do HER-2 com trastuzumabe ou lapatinibe e, quando houver PD, tratar com QT e manter o bloqueio do HER-2 com trastuzumabe at mxima resposta. Nesse ponto, suspender QT e manter o bloqueio do HER-2 at PD; ou b) tratar com QT em combinao com trastuzumabe at mxima resposta e depois suspender a QT e iniciar hormonioterapia mantendo o bloqueio do HER-2 at PD. Nota. Dois estudos randomizados de fase III avaliaram o impacto do bloqueio do HER-2 em combinao com um inibidor de aromatase em pacientes na ps-menopausa. O estudo EGF 30008 comparou hormonioterapia isolada com letrozol associada ou no a lapatinibe tanto para aquelas com HER-2 positivo quanto HER-2 negativo. Nas 219 com HER-2 positivo, a adio de lapatinibe a letrozol aumentou a sobrevida livre de progresso de 3 para 8,2 meses (HR=0,71; IC de 95%: 0,53-0,96; p=0,019), a taxa de resposta de 15 para 28% (p=0,021) e o benefcio clnico de 29 para 48% (p=0,003) [J Clin Oncol 27:5538, 2009]. No houve aumento de SG nesse estudo; entretanto, at o momento da anlise, menos de 50% dos eventos necessrios para uma anlise definitiva haviam ocorrido. Estudo chamado TAnDEM comparou anastrozol com trastuzumabe versus anastrozol isolado em pacientes com cncer de mama metasttico e HER-2 positivo. Em anlise baseada na inteno de tratamento com 208 pacientes, a adio de trastuzumabe a anastrozol aumentou a sobrevida livre de progresso de 2,4 para 4,8 meses (HR=0,63;
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IC de 95%: 0,47-0,84; p=0,016); restringindo-se a anlise ao grupo daquelas com confirmao em laboratrio central do receptor de estrognio (150 pacientes), esse aumento foi de 3,8 para 5,6 meses (p=0,006) [J Clin Oncol 27:5529, 2009]. Houve tambm aumento no benefcio clnico com a adio de trastuzumabe a anastrozol (27,9 para 42,7%, p=0,026). Vale ressaltar, entretanto, que no est totalmente claro se o uso inicial de trastuzumabe com hormonioterapia e adio de QT quando da progresso com a hormonioterapia teria o mesmo impacto na SG que o uso inicial de trastuzumabe com QT seguido de hormonioterapia (aps mxima resposta com a QT). No h nenhum estudo que oriente qual deve ser a estratgia aps a progresso nesse grupo de pacientes; a adio de QT a opo mais razovel. Devido a todas essas incertezas, a opo de iniciar com QT + trastuzumabe at mxima resposta e, a este ponto, suspender a QT e iniciar a hormonioterapia mantendo o bloqueio do HER-2 mantm-se como slida mesmo naquelas com doena predominantemente ssea. HER-2 negativo, RH negativo recomendao. Para pacientes com mais de 12 meses desde a QT anterior ou sem QT prvia, recomendamos agentes quimioterpicos isolados ou em combinao, escolhidos de modo individualizado. Para aquelas com tempo inferior a 12 meses desde a QT anterior, favorecemos regime diferente do usado na terapia adjuvante. A escolha do regime deve levar em considerao a magnitude da sintomatologia e a extenso da doena. Pode-se considerar (se disponvel) o uso de bevacizumabe em combinao com paclitaxel semanal conforme descrito na sesso Pacientes com metstases predominantemente viscerais e/ou doena agressiva sintomtica, HER-2 negativo, RH negativo. Nota. A escolha do regime quimioterpico de primeira linha tem pouco ou nenhum impacto na sobrevida de portadoras de cncer de mama metasttico. Portanto, o esquema escolhido deve ser individualizado. Por exemplo, estudo randomizado de fase III com 325 mulheres mostrou que capecitabina tem taxa de resposta similar de CMF como primeira linha (21 versus 18%), mas resultou em discreto aumento da SG, sendo uma boa opo em pacientes com doena pouco agressiva [J Clin Oncol 25:abstr 1031, 2007]. Outra droga interessante a doxorrubicina lipossomal peguilada. Essa recomendao se baseia em estudo randomizado com 509 pacientes que comparou doxorrubicina lipossomal peguilada com doxorrubicina convencional e mostrou semelhana no tempo livre de progresso e na SG. Houve menor toxicidade cardaca e mnima alopecia com a doxorrubicina lipossomal peguilada; no entanto, observou-se
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aumento da sndrome mo-p, mucosite e hiperpigmentao [Ann Oncol 15:440, 2004]. Estudo de fase II multicntrico mostrou resposta objetiva de 38% e tempo livre de progresso de 12,2 meses com a combinao de doxorrubicina lipossomal peguilada (35 mg/m) com ciclofosfamida (600 mg/m) EV, a cada 3 semanas, em pacientes pr-tratadas h mais de 12 meses com doxorrubicina (e/ou taxano) na adjuvncia [J Clin Oncol 27:5906, 2009]. Na nossa experincia, a doxorrubicina lipossomal peguilada representa uma opo interessante em pacientes nas quais a alopecia no aceitvel ou nas mais idosas e com maior risco de cardiotoxicidade. Conforme discutido no item Pacientes com metstases predominantemente viscerais e/ou doena agressiva sintomtica, HER-2 negativo, RH negativo, favorecemos a adio de bevacizumabe ao paclitaxel, pois isso aumenta a taxa de resposta e o tempo de livre de progresso de modo significativo.
trAtAMENto dE sEGUNdA oU tErCEirA LiNHA tumores HEr-2 positivos

recomendao. Considerar uma das seguintes opes: 1) suspender trastuzumabe e iniciar lapatinibe, 1.250 mg/dia VO, em dose nica, em jejum (5 comprimidos de 250 mg), em combinao com capecitabina, 2.000 mg/m VO, do D1 ao D14, a cada 3 semanas, ou 2) continuar com trastuzumabe e adicionar capecitabina, 2.000 mg/m, do D1 ao D14, em duas tomadas VO, a cada 3 semanas. A despeito da ausncia de estudos randomizados, nas pacientes que progridem aps a segunda linha com um agente anti-HER-2, temos favorecido manter o bloqueio do HER-2 com trastuzumabe e combinar com outros agentes citotxicos no usados anteriormente, como vinorelbina, 25 mg/m EV, semanalmente; gencitabina, 1.200 mg/m EV, durante 30 minutos, nos D1 e D8, a cada 3 semanas; gencitabina, 750 mg/m EV, durante 30 minutos; e cisplatina, 30 mg/m EV, nos D1 e D8, a cada 3 semanas. Outra opo a considerar o bloqueio duplo do HER-2 mantendo trastuzumabe em dose plena e adicionando lapatinibe, 1.000 mg/dia VO, em dose nica, em jejum. Nota. A justificativa para a manuteno do bloqueio do receptor HER-2 na segunda linha aps progresso com esquema contendo trastuzumabe se baseia em dois estudos randomizados de fase III. Um deles avaliou a eficcia do lapatinibe, uma molcula que inibe o HER-1 (EGFR) e o HER-2, em pacientes refratrias tanto a trastuzumabe quanto QT, incluindo antracclicos e taxanos. Elas foram randomizadas
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para capecitabina com ou sem lapatinibe. O brao da combinao mostrou aumento significativo do tempo livre de progresso (8,4 versus 4,4 meses; HR=0,49; IC de 95%: 0,34-0,71; p<0,001), objetivo primrio do estudo [N Engl J Med 355:2733, 2006]. Esse estudo levou aprovao de lapatinibe em combinao com capecitabina aps progresso com trastuzumabe e QT. Entretanto, apresentou uma falha importante: a ausncia de um terceiro brao que inclusse capecitabina e mantivesse o bloqueio do HER-2 com trastuzumabe. Diarreia, rash e sndrome mo-p foram os efeitos colaterais mais importantes da combinao. O outro estudo (GBG 26), conduzido por um grupo alemo, avaliou a manuteno de trastuzumabe em combinao com capecitabina versus capecitabina isolada em pacientes com HER-2 positivo aps progresso na primeira linha com esquema contendo trastuzumabe [J Clin Oncol 27:1999, 2009]. Das 156 avaliadas, a maioria teve progresso com trastuzumabe e taxanos na primeira linha. Com seguimento mediano de 15,6 meses, observou-se aumento tanto na taxa de resposta com capecitabina e trastuzumabe (48 versus 27%) quanto no tempo livre de progresso (8,2 versus 5,6 meses; HR=0,69; p=0,0338), mas no houve diferena estatstica na SG (25,5 versus 20,4 meses; HR=0,76; p=0,26). Em conjunto, esses dois estudos de fase III do suporte manuteno do bloqueio do HER-2 com lapatinibe ou trastuzumabe na segunda linha de tratamento em pacientes que tiveram progresso de doena na primeira linha com esquemas contendo trastuzumabe. O lapatinibe como agente nico mostrou modesta atividade antitumoral no SNC naquelas previamente irradiadas e tratadas com trastuzumabe. Em dois estudos de fase II, a taxa de resposta objetiva foi de 6% em 241 pacientes [Clin Cancer Res 15:1452, 2009] e de 2,6% em 39 [J Clin Oncol 26:1993, 2008], respectivamente. Num protocolo de extenso, as pacientes que progrediram com lapatinibe como agente isolado receberam a adio de capecitabina. Das 40 tratadas, 20% apresentaram resposta em metstases cerebrais [Clin Cancer Res 15:1452, 2009]. Portanto, essa combinao representa uma opo a ser considerada para portadoras de metstases cerebrais que progrediram com RT de crebro total e trastuzumabe e no so candidatas RT estereotxica (veja Dica. a seguir sobre interao de anticonvulsivantes e esteroides com lapatinibe). O estudo de fase II LANDSCAPE, apresentado na ASCO 2011, avaliou a combinao de lapatinibe com capecitabina em pacientes com cncer de mama metasttico para o SNC que no foram submetidas a RT prvia. A taxa de resposta no SNC (usando o critrio volumtrico) foi de 67%, o que mostra ser esta uma estratgia vivel RT de crnio total [J Clin Oncol 29:abstr 509, 2011]. Embora no haja dados de estudos randomizados sobre se ou no benfico manter o bloqueio do HER-2 aps a segunda linha, temos favorecido, nesse contexto, a sua manuteno com trastuzumabe [Clin Breast Cancer 9 (Suppl 2):S50, 2009]. Em estudos de fase II, o trastuzumabe mostrou-se ativo quando
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combinado com vrios agentes na segunda ou terceira linha. Por exemplo, em dois estudos de fase II conduzidos em pacientes extensamente pr-tratadas com esquemas contendo trastuzumabe, a combinao de gencitabina e trastuzumabe demonstrou resposta parcial (RP) em 19 e 32% delas [Clin Breast Cancer 5:142, 2004; Cancer Chemother Pharmacol 62:903, 2008], enquanto a combinao de cisplatina, 30 mg/m, gencitabina, 750 mg/m, ambas EV, nos D1 e D8, a cada 3 semanas, e trastuzumabe mostrou resposta de 40% em 20 tratadas [Clin Oncol (R Coll Radiol) 17:630, 2005]. Outra estratgia avaliada naquelas que tiveram progresso com antracclicos, taxanos e trastuzumabe foi o bloqueio duplo do HER-2 com a combinao de lapatinibe com trastuzumabe. Um estudo de fase III com 296 pacientes comparou lapatinibe como agente nico versus lapatinibe em combinao com trastuzumabe em pacientes extensamente pr-tratadas com esquemas contendo QT com trastuzumabe. Embora a taxa de resposta tenha sido semelhante entre os braos (6,9 para lapatinibe versus 10,3% para a combinao), observou-se aumento significativo na taxa de benefcio clnico (RC+RP+DS > 6 meses) de 12,4 para 24,7% (p=0,01), no tempo livre de progresso (HR=0,73; IC de 95%: 0,57-0,93; p=0,008) [J Clin Oncol 28:1124, 2010] e na SG (9,5 para 14 meses [HR=0,76; IC de 95%: 0,57-0,97; p=0,026]) em favor da combinao [Cancer Res 69 (Suppl. 24):abstr 61, 2009]. Apesar de a combinao de lapatinibe com trastuzumabe representar mais uma opo a considerar em pacientes refratrias a vrias linhas de tratamento baseado em trastuzumabe, a ausncia de um brao que mantivesse terapia com essa droga em combinao com outros agentes citotxicos enfraquece, em parte, o valor do estudo. Na ASCO 2010, foram apresentados dados preliminares de um estudo de fase II que avaliou o papel do everolimo em reverter a resistncia combinao de paclitaxel com trastuzumabe. Pacientes foram tratadas com a combinao de paclitaxel, 80 mg/m EV, nos D1, D8 e D15, a cada 4 semanas, trastuzumabe nas doses habituais, e everolimo, 10 mg VO/dia. Das 25 pacientes avaliveis para eficcia, uma RP foi observada em 5 (20%), com 14 delas (56%) com doena estvel e toxicidade manejvel [J Clin Oncol 28:abstr 1013, 2010]. Outro estudo avaliou a combinao de everolimo com trastuzumabe em 47 pacientes previamente tratadas com trastuzumabe e mostrou taxas de resposta e de benefcio clnico de 15 e 34%, respectivamente [J Clin Oncol 29:3126, 2011]. Essa estratgia pode ser considerada quando as opes habituais forem esgotadas. Entre as drogas experimentais anti-HER-2 mais promissoras, atualmente em fases finais de avaliao clnica, incluem-se pertuzumabe e trastuzumabe-dM-1 (tdM-1). dica. A absoro do lapatinibe afetada pelo tipo de alimento ingerido. A orientao atual que a medicao seja sempre ingerida em jejum. Ao contrrio do trastuzumabe, o lapatinibe extensamente
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metabolizado pelo sistema P450 (especificamente as enzimas CYP3A4 e CYP3A5). Assim, deve-se ter grande cuidado com a administrao de drogas que inibem ou induzem essas enzimas, tentando evit-las, se possvel. Ademais, o suco de toranja (grapefruit) pode aumentar o nvel de lapatinibe e tambm deve ser evitado. Em pacientes usando fortes inibidores, como cetoconazol, itraconazol, claritromicina, atazanavir, indinavir, nefazodona, nelfinavir, tionavir, saquinavir, telitromicina e voriconazol, recomendvel a reduo da dose de lapatinibe para 500 mg/dia (orientao de bula, j que no h estudos clnicos). Se o inibidor for suspenso, deve-se esperar 1 semana como perodo de washout antes de aumentar o lapatinibe para dose plena. Naquelas usando fortes indutores, como dexametasona, fenitona, carbamazepina, oxcarbazepina, rifampicina, rifabutina, fenobarbital e erva de so Joo (St. Johns wort), a dose de lapatinibe deve ser aumentada de acordo com a tolerncia at 4.500 mg/dia (orientao de bula, j que no h estudos clnicos). semelhana do trastuzumabe, o lapatinibe deve ser suspenso em caso de reduo da frao de ejeo, podendo ser reiniciado se a funo cardaca for normalizada e a paciente estiver assintomtica. A diarreia induzida pelo lapatinibe deve ser tratada agressiva e precocemente.
tumores HEr-2 negativos

Refratrios a antracclicos recomendao. Nas pacientes que no precisam de resposta, paclitaxel, 80 mg/m EV, nos D1, D8 e D15, a cada 4 semanas, ou docetaxel, 75 a 100 mg/m EV, a cada 3 semanas, representa slidas opes. Entretanto, outros agentes podem ser usados nesse contexto, e a deciso deve ser individualizada. Por exemplo, capecitabina representa uma boa opo naquelas que no aceitam alopecia e no tm necessidade de resposta objetiva. J nas que precisam de resposta, recomendamos combinao de QT com um dos seguintes esquemas: docetaxel, 75 mg/m EV, no D1, e capecitabina, 2.000 mg/m/dia, dividida em duas tomadas VO, do D1 ao D14, a cada 3 semanas, ou gencitabina, 1.250 mg/m EV, nos D1 e D8, e paclitaxel, 175 mg/m EV, no D1, a cada 3 semanas, ou gencitabina, 1.000 mg/m EV, nos D1 e D8, e docetaxel, 75 mg/m EV, no D1, a cada 3 semanas. Nota. Quanto seleo das drogas que devem ser usadas na segunda linha, no h regras estabelecidas. Nos estudos clnicos, as mais habitualmente usadas aps falha aos antracclicos so os taxanos.
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Cncer de Mama
A dose e o modo de administrao (schedule) influem na atividade deles. Por exemplo, em estudo de fase III com 527 pacientes que comparou docetaxel, 100 mg/m, versus 75 mg/m versus 60 mg/m EV, a cada 3 semanas, como QT de segunda linha, a taxa de RG foi de 36 versus 23,3 versus 22,1%, e a sobrevida livre de progresso foi de 18,6 versus 13,9 versus 13,7 meses, respectivamente [J Clin Oncol 24:4963, 2006]. Estudo randomizado conduzido pelo MDACC com 118 pacientes refratrias a antracclicos na doena metasttica comparou docetaxel, 75 mg/m EV, a cada 3 semanas, versus docetaxel, 35 mg/m EV, nos D1, D8 e D15, a cada 4 semanas, e mostrou que a taxa de resposta com docetaxel a cada 3 semanas foi superior (35,6 versus 20,3%), embora no tenha havido diferena no tempo livre de progresso ou na SG [Cancer 112:1455, 2008]. Quando se avaliam os dados tanto na doena metasttica como na adjuvncia, observa-se que paclitaxel mais ativo quando administrado semanalmente, enquanto docetaxel mais ativo quando administrado a cada 3 semanas. Como j enfatizado, a combinao de QT resulta em maior taxa de resposta do que agentes nicos. Em relao a pacientes previamente tratadas com antracclicos (adjuvncia ou doena metasttica), estudos randomizados de fase III nesse contexto mostraram que a combinao de capecitabina com docetaxel superior a docetaxel isolado [J Clin Oncol 20:2812, 2002], a combinao de paclitaxel com gencitabina superior a paclitaxel isolado [J Clin Oncol 26:3950, 2008], a combinao de docetaxel com gencitabina superior a docetaxel isolado [J Clin Oncol 27:abstr 1015, 2009] e a combinao de gencitabina e docetaxel tem atividade semelhante da combinao de capecitabina e docetaxel [J Clin Oncol 27:1753, 2009]. Outros esquemas mostraram atividade em estudos de fase II nesse contexto clnico. Por exemplo, a combinao de paclitaxel infusional, 120 mg/m, durante 96 h, iniciado no D1, com vinorelbina, 30 mg/m EV, nos D8 e D15, a cada 3 semanas, com suporte de G-CsF, demonstrou RG de 50% em 32 pacientes tratadas [J Clin Oncol 17:1407, 1999]. Srie com 30 pacientes mostrou RG de 30% com carboplatina, AUC 5, no D1, e gencitabina, 1.000 mg/m EV, nos D1 e D8, a cada 3 semanas [Clin Breast Cancer 5:117, 2004]. Refratrios a antracclicos e taxanos recomendao. Para pacientes que no precisam de resposta, capecitabina, 2.000 mg/m/dia VO, em duas tomadas, do D1 ao D14, a cada 3 semanas, a droga-padro. Outros agentes em monoterapia com atividade nesse contexto incluem: vinorelbina, 25 mg/m EV, semanalmente, gencitabina, 1.000 mg/m EV, nos D1, D8 e D15, a cada 4 semanas, agentes platinantes, irinotecano, 100 mg/m EV, nos D1 e D8, a cada
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3 semanas (esquema modificado da Mayo Clinic), ixabepilona, 40 mg/m EV, a cada 3 semanas, e eribulina, 1,4 mg/m EVP, nos D1 e D8, a cada 3 semanas. Para pacientes que precisam de resposta, favorecemos (se disponvel) a combinao de ixabepilona, 40 mg/m EV, no D1, com capecitabina, 2.000 mg/m/dia VO, em duas tomadas, do D1 ao D14, a cada 21 dias, ou (como segunda opo) a combinao de vinorelbina, 30 mg/m EV, e gencitabina, 1.200 mg/m EV (aps vinorelbina), ambas nos D1 e D8, a cada 3 semanas (ambas as combinaes so baseadas em estudos de fase III). Outras combinaes com atividade (baseadas somente em estudos de fase II) incluem capecitabina, 2.000 mg/m/dia VO, em duas tomadas, do D1 ao D14, com vinorelbina, 25 mg/m EV, nos D1 e D8, a cada 3 semanas, ou capecitabina, 1.500 mg/m/dia VO, em duas tomadas, do D1 ao D14, com gencitabina, 800 mg/m EV, nos D1 e D8, a cada 3 semanas, ou cisplatina, 30 mg/m EV, e gencitabina, 750 mg/m EV, durante 30 minutos, nos D1 e D8, a cada 3 semanas, ou gencitabina, 1.500 mg/m EV, durante 30 minutos, seguida de carboplatina, AUC 2,5, a cada 2 semanas, ou GEMoX gencitabina, 1.000 mg/m EV, no D1, durante 30 minutos, e oxaliplatina, 100 mg/m EV, durante 2 horas, no D2, a cada 2 semanas, ou oxaliplatina, 130 mg/m EV, durante 2 horas, no D1, e 5-FU, 1.000 mg/m EV IC, do D1 ao D4. Nota. A capecitabina foi aprovada com base em estudo multicntrico de fase II com 162 pacientes que mostrou RG de 20% e durao de resposta de 8,1 meses. Entre as 42 pacientes que falharam com antracclicos e paclitaxel, a RG foi de 29% [J Clin Oncol 17:485, 1999]. Vrios agentes nicos que mostraram atividade em pacientes extensamente pr-tratadas incluem vinorelbina (RG em segunda ou terceira linha varia entre 12 e 47% [Oncologist 4:17, 1999; Acta Oncol 47:735, 2008; Breast 17:180, 2008]), gencitabina (RG de 19% em 26 pacientes [J Clin Oncol 13:2731, 1995]), docetaxel (RG de 18% em 46 pacientes [J Clin Oncol 16:3362, 1998]) e irinotecano (RG de 23% em 52 tratadas com esquema semanal e de 14% em 51 tratadas com esquema a cada 3 semanas [J Clin Oncol 22:2849, 2004]). A ixabepilona, um estabilizador do microtbulo e a primeira epotilona a entrar no mercado, mostrou, como agente nico, RG da ordem de 10% em pacientes resistentes a taxano [J Clin Oncol 25:3399, 2007], antracclico e capecitabina [J Clin Oncol 25:3407, 2007]. Ela foi aprovada pelo FDA como agente nico em pacientes refratrias a antracclicos, taxanos e capecitabina. Foi aprovada tambm em combinao com capecitabina, com base em dois estudos de fase III que compararam ixabepilona e capecitabina versus capecitabina isolada. Os estudos BMS 048 e BMS 046 [J Clin Oncol
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Cncer de Mama
25:5210, 2007] incluram 1.221 e 752 pacientes refratrias a antracclicos e taxanos na doena metasttica, respectivamente. Seus resultados foram atualizados no Breast Cancer Symposium de 2008 [Breast Cancer Symposium:abstr 186, 2008]. Tanto a taxa de resposta objetiva (BMS 048, 43 versus 29%; BMS 046, 42 versus 23%) como o tempo livre de progresso (BMS 048, 6,2 versus 4,4 meses; BMS 046, 5,3 versus 3,8 meses) foram significativamente superiores no brao da combinao em ambos os estudos. Houve tambm uma tendncia a aumento na SG. Os mais importantes efeitos colaterais da ixabepilona so a neutropenia e a neuropatia, clinicamente semelhantes s observadas com os taxanos, mas com rpida resoluo (em menos de 9 semanas) aps suspenso da droga [Cancer Res 69 (Suppl. 2):abstr 6140, 2009]. Outra combinao que se baseia em estudo de fase III para pacientes resistentes a antracclicos e taxanos vinorelbina com gencitabina. Em estudos de fase II incluindo pacientes refratrias a regimes contendo antracclicos e taxanos (na maioria delas), as taxas de resposta reportadas foram da ordem de 50% [J Clin Oncol 20:37, 2002; Breast Cancer Res Treat 78:29, 2003]. Mais recentemente, o Grupo Espaol de Investigacin en Cncer de Mama (GEICAM) reportou os resultados de um estudo de fase III que comparou vinorelbina, 30 mg/m EV, e gencitabina, 1.200 mg/m EV, ambas nos D1 e D8, a cada 3 semanas, versus vinorelbina isolada em 252 pacientes pr-tratadas com antracclicos e taxanos. O brao da combinao mostrou aumento significativo no tempo livre de progresso (6 versus 4 meses, p=0,0028) e uma tendncia a maior taxa de resposta (36 versus 26%, p=0,093), mas sem impacto na SG [Lancet Oncol 8:219, 2007]. Essa combinao representa uma opo a considerar quando se necessita de resposta e a ixabepilona no est disponvel. Todas as outras combinaes de drogas em pacientes pr-tratadas com antracclicos e taxanos se baseiam somente em estudos de fase II. A combinao de capecitabina com vinorelbina produziu resposta da ordem de 50% em pequenos estudos de fase II [J Korean Med Sci 19:547, 2004; Ann Oncol 16:64, 2005; Clin Breast Cancer 8:149, 2008]. Resultados semelhantes foram observados com a combinao de vinorelbina com 5-FU protrado (em lugar da capecitabina) [J Clin Oncol 18:3370, 2000; Clin Oncol (R Coll Radiol) 20:152, 2008]. A combinao de capecitabina com gencitabina mostrou respostas que variam de 10 a 48,7% [Clin Breast Cancer 6:158, 2005; Oncology 72:308, 2007]. A combinao de um agente platinante com gencitabina foi tambm avaliada no tratamento do cncer de mama extensamente pr-tratado. Por exemplo, a combinao de cisplatina e gencitabina mostrou, em varias sries, taxas de respostas de 26 a 50% (a maioria das pacientes havia malogrado pelo menos dois regimes) [J Clin Oncol 18:2245, 2000; Cancer Chemother Pharmacol 57:640, 2006; J Clin Oncol 25:abstr 1084, 2007; Invest New Drugs 26:363, 2008; Chemotherapy 55:155, 2009; J Clin Oncol 27:2163, 2009]. A combinao de carboplatina com gencitabina
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produziu RG da ordem de 30% em dois estudos de fase II e mais bem tolerada que a combinao de cisplatina e gencitabina [Oncology 73:407, 2007; Clin Breast Cancer 8:178, 2008]. O esquema GEMoX mostrou RG que varia de 7,5 a 35% em pacientes anteriormente tratadas com antracclicos e taxanos [Breast Cancer Res Treat 88:abstr 5062, 2004; Am J Clin Oncol 29:490, 2006; Oncology 70:273, 2006; Breast J 13:165, 2007]. Em estudo de fase II com 60 pacientes refratrias a antracclicos e taxanos, a combinao de oxaliplatina com 5-FU mostrou taxa de resposta de 27%, com tempo mediano de progresso de 4,8 meses [J Clin Oncol 20:2551, 2002]. Resultados semelhantes foram observados por outros grupos com essa combinao [Ann Oncol 14:537, 2003; Anticancer Drugs 14:549, 2003]. O estudo de fase III EMBRACE comparou eribulina (um no taxano que inibe o microtbulo) versus esquema escolhido pelo oncologista em 762 pacientes que malograram pelo menos um antracclico e um taxano. Houve um aumento significativo na SG (13,1 versus 10,6 meses; HR=0,81; IC de 95%: 0,66-0,99; p=0,04), o desfecho primrio do estudo, assim como na taxa de resposta objetiva (12,2 versus 4,7%, p=0,002) em favor da eribulina [Lancet 377:914, 2011]. Os efeitos colaterais mais importantes foram neutropenia e neuropatia. Com base nesse estudo, o FDA aprovou em novembro de 2010 a eribulina para o tratamento do cncer de mama metasttico aps falha de duas linhas de QT prvia. A trabectedina foi recentemente avaliada em estudo de fase II com 122 pacientes com cncer de mama metasttico triplo-negativo, HER-2 positivo ou com mutao do BRCA. Todas as pacientes foram previamente tratadas com antraciclinas, taxanos, outros agentes e terapias anti-HER-2 (no grupo HER-2 positivo). Na dose de 1,3 mg/m a cada 3 semanas, em monoterapia, a trabectedina mostrou taxas de resposta de 11 a 13,8% [J Clin Oncol 29:abstr 1125, 2011].
ii
Cncer de Pulmo
4. Pulmo. Clulas No Pequenas, 80 5. Pulmo. Clulas Pequenas, 101
4.
Pulmo. Clulas No Pequenas

William N. William Jr., Carlos Gil Ferreira, Marcelo Rocha Cruz e Antonio C. Buzaid
C34
EstAdiAMENto (AJCC, 2010)

tX: tumor primrio no avalivel; t0: sem evidncias de tumor primrio; tis: tumor in situ; t1: tumor 3 cm circundado por pulmo ou pleura visceral e sem evidncia broncoscpica de invaso mais proximal que o brnquio lobar; t1a: tumor 2 cm; t1b: tumor > 2 cm e 3 cm; t2: tumor > 3 cm e 7 cm e/ou envolvimento do brnquio principal 2 cm ou mais distal carina, e/ou invaso da pleura visceral, e/ou associao com atelectasia ou pneumonite obstrutiva que se estende regio hilar, mas no envolve todo o pulmo; t2a: tumor > 3 cm e 5 cm; t2b: tumor > 5 cm e 7 cm; t3: tumor > 7 cm ou tumor de qualquer tamanho que diretamente invade a parede torcica (incluindo tumor de sulco superior), diafragma, nervo frnico, pleura mediastinal, pericrdio parietal, ou tumor no brnquio principal a menos de 2 cm da carina, mas sem o seu envolvimento, ou presena de atelectasia ou pneumonite obstrutiva de todo o pulmo, ou ndulos tumorais separados no mesmo lobo; t4: tumor de qualquer tamanho que invade mediastino, corao, grandes vasos, traqueia, nervo larngeo recorrente, esfago, carina, corpo vertebral (chamado T4 invasivo) ou ndulos tumorais separados em diferentes lobos ipsilaterais. NX: linfonodos no podem ser avaliados; N0: sem metstase em linfonodos regionais; N1: metstases em linfonodos peribrnquicos e/ou hilares ipsilaterais e linfonodos intrapulmonares; N2: metstases em mediastino ipsilateral e/ou linfonodos subcarinais; N3: metstases em mediastino contralateral, hilo contralateral, escaleno ipsilateral ou contralateral ou linfonodos supraclaviculares. M0: ausncia de metstases distncia; M1: metstase distncia; M1a: ndulos tumorais separados em lobos contralaterais, ndulos pleurais, ou derrame pleural ou pericrdico maligno; M1b: metstase distncia.
Agrupamento tNM simplificado

Carcinoma oculto: T0N0M0; 0: TisN0M0; iA: T1N0M0; iB: T2aN0M0; iiA: T2bN0M0, T2aN1M0; iiB: T2bN1M0, T3N0M0; iiiA: T3N1M0, T1-3N2M0, T4N0-1M0; iiiB: qqTN3M0, T4N2M0; iV: qqTqqNM1.
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Nota. Os novos estadiamento e classificao TNM de cncer de pulmo foram adotados em janeiro de 2010 e se baseiam em um banco de dados internacional com mais de 68.000 pacientes [J Thorac Oncol 2:706, 2007]. Deve-se notar, entretanto, que a grande maioria dos estudos discutidos neste captulo se baseou no estadiamento antigo (AJCC 2002).
CoMo EstAdiAr
recomendao. Hemograma com plaquetas, desidrogenase lctica (DHL), fosfatase alcalina, enzimas hepticas, bilirrubinas totais e fraes, creatinina e clcio srico, tomografia computadorizada (TC) de trax e abdome superior, ressonncia nuclear magntica (RNM) de crebro (principalmente nos adenocarcinomas) e cintilografia ssea. Considerar tomografia computadorizada por emisso de psitrons (PET-TC), se disponvel, principalmente nos estdios clnicos II e III (se o exame por PET-TC for realizado no h necessidade de TC e cintilografia ssea). A realizao do exame por PET-TC no elimina a necessidade de realizao da RNM de crebro. Em pacientes com adenopatia mediastinal suspeita por TC de trax ou PET-TC, h necessidade de obter comprovao histolgica da presena ou ausncia do comprometimento linfonodal atravs de ultrassonografia (US) endoscpica (brnquica ou esofgica) com bipsia e/ou mediastinoscopia. Nota. Pacientes assintomticos e candidatos cirurgia curativa tm uma probabilidade de identificao de metstase de 5% para o crebro, 3% para os ossos, 2% para o fgado e 8% para as suprarrenais [Am J Respir Crit Care Med 152:225, 1995; Thorax 49:14, 1994]. Nos estdios clnicos I e II, a possibilidade de metstase cerebral varia de acordo com a histologia, sendo 2% para o carcinoma epidermoide e 8% para o adenocarcinoma [Thorax 47:106, 1992]. A incidncia de massa em suprarrenal encontrada na TC de abdome superior em pacientes sem suspeita de cncer de 0,6%, e 70 a 95% dessas massas so adenomas benignos e no funcionais [Surgery 110:1014, 1991; Endocr Rev 16:460, 1995]. A incidncia de metstase em suprarrenal em pacientes com cncer de pulmo candidatos cirurgia menor do que 10% quando o tamanho da leso < 2 cm, mas a positividade aumenta para 60% quando o ndulo > 2 cm e < 4 cm [J Clin Oncol 9:1462, 1991; J Thorac Cardiovasc Surg 107:584, 1994]. Portanto, pacientes com leses > 2 cm devem prosseguir com bipsia por agulha fina guiada pela TC ou US. Pequenos ndulos pulmonares, alm do tumor primrio, so encontrados em 10 a 20% de pacientes potencialmente operveis, e 60 a 80% desses ndulos so benignos [Cancer 70:1876, 1992; Clin Radiol 48:94, 1993].
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Cncer de Pulmo
Portanto, a cirurgia nunca deve ser contraindicada em pacientes com um segundo ndulo pulmonar sem que seja realizada avaliao histolgica dos ndulos pulmonares. A TC de trax apresenta sensibilidade de 86% e especificidade de 67% para o diagnstico de metstases em linfonodos mediastinais, enquanto o exame por PET-TC apresenta sensibilidade de 94% e especificidade de 59%. O uso dos dois mtodos em paralelo capaz de excluir metstases linfonodais com relativa segurana se os dois exames forem negativos; entretanto, se qualquer um dos mtodos demonstrar suspeita de envolvimento linfonodal, recomenda-se comprovao histolgica [J Clin Oncol 23:8348, 2005]. Exames por PET-TC falsos-positivos podem ocorrer em quaisquer doenas inflamatrias, principalmente nas granulomatosas, tanto em linfonodos quanto no parnquima pulmonar [Semin Nucl Med 32:240, 2002; Semin Nucl Med 32:293, 2002]. Estudo randomizado com 337 pacientes demonstrou superioridade do exame por PET-TC associado imagem cerebral em relao imagem convencional (TC de trax e abdome, cintilografia ssea e imagem cerebral) na avaliao inicial de pacientes em, supostamente, estdios I-IIIA. O exame por PET-TC identificou corretamente estdio superior, evitando cirurgia desnecessria em 14% dos casos versus 7% com imagem convencional (p=0,046) e erroneamente subestadiou 15% dos casos versus 30% com imagem convencional (p=0,00003) [Ann Intern Med 151:221, 2009]. Na mesma linha, um estudo dinamarqus com 189 pacientes inicialmente candidatos cirurgia demonstrou que a adio de PET-TC ao mtodo de estadiamento convencional diminui o nmero de toracotomias fteis e o total de toracotomias [N Engl J Med 361:32, 2009]. Em estudo com 113 pacientes, a US endoscpica foi um pouco superior ao exame por PET-TC na avaliao de adenopatia mediastinal (acurcia de 93 versus 83%) [Am J Respir Crit Care Med 175:345, 2007], e seu uso crescente. O estudo ASTER demonstrou que em pacientes potencialmente cirrgicos, com PET-TC sugestivo de linfadenopatia hilar ou mediastinal no volumosa e/ou tumor central, o uso de US endoscpica (brnquica e esofgica) seguida de mediastinoscopia teve sensibilidade superior mediastinoscopia isolada na deteco de doena N2/N3 (sensibilidade de 94 versus 79%, p=0,02) e reduziu o nmero de toracotomias fteis (7 versus 18%, p=0,02) [JAMA 304:2245,2010]. dica. Em pacientes com foco nico de captao extrapulmonar, identificado por PET-TC, recomenda-se a obteno de comprovao histolgica, j que em 46% das vezes o diagnstico da leso no est correlacionado ao tumor pulmonar primrio (81% so leses benignas e 19% so segundas neoplasias primrias) [J Clin Oncol 23:6846, 2005]. Em pacientes com carcinoma bronquolo-alveolar, esse exame tem menor sensibilidade no estadiamento devido sua baixa captao de FDG; dessa forma, deve-se ter grande cautela na sua interpretao nesses pacientes [Am J Med Sci 334:311, 2007].
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trAtAMENto AdJUVANtE Estdio patolgico iA

recomendao. Quimioterapia (QT) adjuvante no est indicada para pacientes operados em estdio patolgico IA. Nota. Como no h nenhum estudo que incluiu especificamente este grupo de pacientes sabidamente detentores de um bom prognstico , no recomendamos nenhuma forma de tratamento adjuvante.
Estdios patolgicos iB e ii (sem comprometimento linfonodal)

recomendao. Considerar QT adjuvante em pacientes com tumor > 4 cm, mesmo que no haja comprometimento linfonodal [ver esquemas em Estdios patolgicos II (N1+) a IIIA]. Nota. Nem a metanlise Lung Adjuvant Cisplatin Evaluation (LACE) [J Clin Oncol 26:3552, 2008], nem os estudos clnicos randomizados de fase III International Adjuvant Lung Cancer Trial (IALT), JBR.10, Adjuvant Navelbine International Trialist Association (ANITA) ou Adjuvant Lung Project Italy 33 (ALPI) mostraram benefcio clnico significativo na sobrevida deste grupo de pacientes com tratamento adjuvante baseado em cisplatina. O estudo CALGB 9633, com 344 pacientes, todos em antigo estdio IB (antigo T2N0), randomizados para carboplatina e paclitaxel versus observao, no confirmou o aumento de sobrevida global (SG) inicialmente relatado na ASCO 2003 [J Clin Oncol 26:5043, 2008]. Na ltima atualizao, esse estudo no demonstrou nem aumento na sobrevida livre de doena (89 versus 56 meses; HR=0,80; IC de 90%: 0,62-1,02; p=0,065), nem na SG (95 versus 78 meses; HR=0,83; IC de 90%: 0,64-1,08; p=0,125). Embora esse estudo seja estatisticamente negativo, o nmero reduzido de pacientes (n=384) no permite a demonstrao de pequenos ganhos. Em anlise de subgrupo no previamente planejada, houve benefcio estatisticamente significativo da QT adjuvante na SG de pacientes com tumores 4 cm (HR=0,69; IC de 90%: 0,48-0,99; p=0,043). Da mesma forma, anlise de subgrupo, tambm no previamente planejada, dos pacientes em antigo estdio IB 4 cm no estudo JBR.10 demonstrou benefcio de QT adjuvante, embora estatisticamente no significativo (HR=0,66; IC de 95%: 0,39-1,14; p=0,13) [J Clin Oncol 28:29, 2010]. Portanto, consideramos a utilizao de QT adjuvante baseada em cisplatina para essa subpopulao, conforme discutido para os estdios patolgicos II a IIIA.
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Estdios patolgicos ii (N1+) a iiiA

recomendao. QT adjuvante por 4 ciclos, baseada em cisplatina e vinorelbina (cisplatina, 50 mg/m EV, nos D1 e D8, a cada 4 semanas, e vinorelbina, 25 mg/m EV, semanalmente). No h evidncias diretas baseadas em estudos randomizados de que outros regimes sejam eficazes. Entretanto, em analogia equivalncia dos vrios esquemas na doena metasttica, poderiam ser considerados por extrapolao os seguintes regimes: cisplatina, 75 mg/m EV, no D1, e gencitabina, 1.000 mg/m EV, durante 30 minutos, nos D1 e D8, a cada 3 semanas; cisplatina, 75 mg/m EV, e docetaxel, 75 mg/m EV, a cada 3 semanas; cisplatina, 75 mg/m EV, e pemetrexede, 500 mg/m EV, a cada 3 semanas (esse esquema somente para histologia no escamosa). Favorecemos radioterapia (RT) adjuvante aps o trmino da QT em pacientes com margens positivas ou exguas, mltiplos linfonodos mediastinais comprometidos, extravasamento extracapsular ou disseco mediastinal linfonodal inadequada. Nota. A recomendao de QT adjuvante segue as diretrizes publicadas pela ASCO [J Clin Oncol 25:5506, 2007] e fundamenta-se na metanlise LACE [J Clin Oncol 26:3552, 2008] e em trs estudos prospectivos e randomizados: IALT, JBR.10 e ANITA. O estudo IALT randomizou 1.867 pacientes nos antigos estdios I a IIIA [N Engl J Med 350:351, 2004] para receber QT baseada em cisplatina, 80 mg/m, a cada 3 semanas, por 4 ciclos, ou 100 mg/m, a cada 4 semanas, por 3 a 4 ciclos, ou 120 mg/m, a cada 4 semanas, por 3 ciclos, associada a etoposdeo ou a um alcaloide da vinca (vimblastina, vinorelbina ou vindesina) ou apenas para observao aps a cirurgia. A QT foi iniciada no prazo de 2 meses aps a cirurgia. A maioria dos pacientes (56%) recebeu cisplatina combinada com etoposdeo; 27% receberam cisplatina combinada com vinorelbina. A distribuio por estdios (classificao antiga AJCC, 2002) era de 37% para IB, 24% para II e 39% para IIIA. Aproximadamente 74% deles receberam uma dose de cisplatina cumulativa superior a 240 mg/m. O intervalo livre de doena e a SG foram superiores no grupo da QT, com reduo de risco relativo de recorrncia de 17% (HR=0,83; IC de 95%: 0,74-0,94; p<0,003) e reduo do risco relativo de morte de 14% (HR=0,86; IC de 95%: 0,76-0,98; p<0,03). Em termos absolutos, a SG em 5 anos foi de 44,5 e 40,4% para o grupo da QT versus observao, respectivamente. Os resultados de longo prazo (7,5 anos de seguimento) do estudo IALT foram publicados em 2009. A reduo de risco relativo de morte foi de 9% (HR=0,91; IC de 95%: 0,81-1,02; p=0,10), com perda do benefcio de sobrevida aps 5 anos. A sobrevida livre de doena no longo
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prazo permanece estatisticamente superior no brao de QT (HR=0,88; IC de 95%: 0,78-0,98; p=0,02). Houve aumento no nmero de mortes no relacionadas ao cncer no grupo que recebeu QT, especialmente aps 5 anos [J Clin Oncol 28:35, 2009]. Apesar de desapontadores, esses resultados no modificam a indicao de QT adjuvante, uma vez que a sobrevida livre de doena permanece favorvel nesse grupo, assim como outros estudos com tempo longo de seguimento (ANITA 7 anos, discutido a seguir, e JBR.10 anlise aps 9,3 anos de seguimento [J Clin Oncol 28:29, 2010]) no mostram perda do benefcio de SG. O estudo randomizado JBR.10, envolvendo 482 pacientes em antigos estdios IB e II (classificao AJCC 2002), randomizou os pacientes para receber cisplatina e vinorelbina versus observao. O tratamento adjuvante quimioterpico mostrou uma reduo significativa (p=0,04) de 30% do risco relativo de morte e aumento absoluto da SG de 15% em 5 anos (69 versus 54%) [N Engl J Med 352:2589, 2005]. O estudo ANITA tambm avaliou o papel da cisplatina e vinorelbina na adjuvncia. Aps acompanhamento de 840 pacientes pelo tempo mediano de 76 meses, a sobrevida foi de 65,7 meses no grupo tratado com QT e de 43,7 meses no grupo randomizado para observao. Houve um ganho absoluto de sobrevida de 8,6% aos 5 anos, mantido aps 7 anos (8,4%) [Lancet Oncol 7:719, 2006]. Esses dados representam uma reduo relativa de 20% no risco de morte (HR=0,80; IC de 95%: 0,66-0,96; p=0,017). O melhor esquema a ser utilizado na adjuvncia no est claro. Entretanto, favorecemos os regimes baseados em cisplatina e vinorelbina, se o paciente puder tolerar a toxicidade, considerando-se que os estudos positivos utilizaram essa combinao. A ausncia de aumento de sobrevida com o esquema de carboplatina e paclitaxel no estudo CALGB 9633 desfavorece a sua indicao, salvo nas situaes com contraindicaes para o uso da cisplatina. O uso de QT adjuvante baseada em cisplatina em pacientes idosos (> 65 a 70 anos) corroborado por anlises de subgrupo do estudo JBR.10 [J Clin Oncol 25:1553, 2007] e da metanlise LACE [J Clin Oncol 26:3573, 2008]. Em relao QT neoadjuvante, os estudos clnicos disponveis foram realizados com nmero reduzido de pacientes, mas demonstraram, em geral, um aumento na sobrevida [N Engl J Med 330:153, 1994 (resultados atualizados aps 7 anos em Lung Cancer 26:7, 1999); J Natl Cancer Inst 86:673, 1994 (resultados atualizados em Lung Cancer 21:1, 1998); J Clin Oncol 20:247, 2002 (resultados atualizados em J Clin Oncol 28:abstr 7003, 2010)]. Metanlise de QT neoadjuvante indica um aumento absoluto de sobrevida global de 5% em 5 anos [J Thorac Oncol 6(6 suppl 2):abstr O23.01, 2011]. Esses resultados so da mesma ordem de magnitude dos observados com QT adjuvante. O papel da RT adjuvante para pacientes completamente ressecados ainda controverso. Estudo antigo (de 1986) randomizado com 230 pacientes demonstrou uma reduo significativa das taxas de recorrncia local somente no subgrupo daqueles com doena N2 que receberam RT ps-operatria versus observao, sem aumento de
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SG [N Engl J Med 315:1377, 1986]. Metanlise recentemente atualizada, com 2.232 pacientes, demonstrou um efeito deletrio da RT ps-operatria na SG daqueles com doena N0 ou N1. Entretanto, pacientes com doena N2 ou estdio III obtiveram um benefcio no significativo com a RT adjuvante [Lancet 352:257, 1998; Lung Cancer 47:81, 2005]. Esses dados foram corroborados por uma anlise retrospectiva do banco de dados do Surveillance, Epidemiology, and End Results (SEER) americano, incluindo 7.465 pacientes. Os que possuam doena N0 ou N1 e receberam RT externa adjuvante apresentaram aumento da mortalidade em 5 anos (sobrevida em 5 anos para N0: 31 versus 41% e para N1: 30 versus 34%). Para estdio patolgico N2, entretanto, houve um aumento estatisticamente significativo da sobrevida em 5 anos para o grupo que recebeu RT em relao ao grupo que no recebeu essa modalidade de tratamento (27 versus 20%) [J Clin Oncol 24:2998, 2006]. Portanto, no recomendamos RT externa adjuvante de rotina para todos os pacientes, especialmente porque os dados de literatura disponveis foram obtidos antes que a QT adjuvante tivesse se tornado tratamento-padro. Entretanto, a RT externa sequencial QT pode ser considerada para os indivduos que apresentam caractersticas de risco alto aps a resseco cirrgica, tais como margens positivas ou exguas, mltiplos linfonodos mediastinais comprometidos, extravasamento extracapsular ou disseco mediastinal linfonodal inadequada.
trAtAMENto dEFiNitiVo Estdios clnicos N2 volumoso, N3 e t4 invasivo

recomendao. Para pacientes com bom ndice de desempenho e relativamente jovens indica-se QT concomitante com RT. No nosso servio, adotamos o esquema do SWOG S9504, que consiste em cisplatina, 50 mg/m EV, nos D1, D8, D29 e D36, e etoposdeo, 50 mg/m EV, do D1 ao D5 e do D29 ao D33 (concomitante RT de 61 Gy). Outro regime aceitvel consiste em carboplatina, AUC 2 EV, e paclitaxel, 40-50 mg/m EV semanalmente, concomitante com RT, seguidos de 2 ciclos de consolidao com carboplatina, AUC 6 EV, no D1, e paclitaxel, 200 mg/m EV, no D1, a cada 21 dias. Para pacientes com baixo ndice de desempenho ou idosos, recomenda-se QT de induo, seguida de RT de consolidao ou RT isolada. Nota. Pacientes em estdios clnicos N2 volumoso, N3 e T4 invasivo podem desfrutar de sobrevidas longas com o tratamento de RT e QT concomitantes. Entretanto, a toxicidade relacionada concomitncia considervel, e o benefcio clnico est intimamente
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relacionado ao ndice de desempenho, idade e perda de peso. Portanto, justifica-se a diviso desse tratamento em dois subgrupos: (1) ndice de desempenho adequado e (2) baixo ndice de desempenho e/ou idosos. Alm disso, esses pacientes devem ser extensamente estadiados com exames de imagem para descartar a presena de doena metasttica (e, consequentemente, contraindicao para o tratamento concomitante). Por exemplo, metstase distncia foi detectada em 24% dos pacientes em estdio III, candidatos RT, com a utilizao do exame por PET-TC [Int J Radiat Oncol Biol Phys 50:287, 2001]. Pelo menos trs estudos randomizados, comparando QT de induo seguida de RT (esquema sequencial) versus QT concomitante com RT, mostraram um pequeno aumento na sobrevida e no controle local para o tratamento concomitante [J Clin Oncol 17:2692, 1999; Lung Cancer 46:87, 2004; J Clin Oncol 23:5910, 2005]. A anlise da sobrevida em 4 anos do estudo RTOG 9410, comparando os tratamentos sequencial e concomitante, confirma o aumento de sobrevida para o concomitante em detrimento do sequencial (21 versus 12%) [Proc ASCO 22:abstr 2499, 2003]. Estudo francs envolvendo 205 pacientes mostrou sobrevida mediana de 14,5 meses para o sequencial versus 16,3 meses para o concomitante. A sobrevida em 2, 3 e 4 anos foi superior para o grupo concomitante (39, 25 e 21 versus 26, 19 e 14%, respectivamente), embora no tenha havido significncia estatstica (p=0,24). Uma possvel explicao foi o excesso de bitos precoces no grupo concomitante (25 versus 17), particularmente morte por toxicidade (10 versus 3). Como esperado, houve tambm um excesso de esofagite no grupo concomitante (32 versus 3%) [J Clin Oncol 23:5910, 2005]. Recente atualizao da metanlise originalmente publicada em 1995 confirma um benefcio de sobrevida pequeno, porm real, de QT e RT concomitantes. Houve reduo absoluta do risco de morte de 4,5% em 5 anos em favor do tratamento concomitante quando comparado estratgia sequencial (p=0,004) [J Clin Oncol 28:2181, 2010]. At recentemente, o uso de docetaxel na consolidao, aps o trmino de QT e RT concomitantes, era bastante popular devido a estudos de fase II realizados pelo SWOG [J Clin Oncol 21:2004, 2003, atualizado em Clin Lung Cancer 8:116, 2006]. Entretanto, o Hoosier Oncology Group (HOG) reportou os resultados de um estudo de fase III randomizado com 147 pacientes, demonstrando ausncia de benefcio de docetaxel como consolidao, quando a QT utilizada concomitante RT baseada em cisplatina e etoposdeo [J Clin Oncol 26:5755, 2008]. A adio de QT de induo antes do tratamento de radioquimioterapia concomitante foi avaliada em dois estudos randomizados e, tampouco, demonstrou benefcio em relao radioquimioterapia isolada, no devendo ser, portanto, rotineiramente empregada [J Clin Oncol 25:1698, 2007; J Clin Oncol 23:5883, 2005]. importante enfatizar que a carboplatina concomitante RT no foi superior RT isolada em um estudo randomizado [J Clin Oncol 17:4, 1999], e que os estudos com superioridade do tratamento quimioterpico
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empregaram a cisplatina. Favorecemos, portanto, o uso do esquema extensamente empregado nos estudos do SWOG, que inclui cisplatina e etoposdeo [J Clin Oncol 21:2004, 2003]. Recentemente, um estudo multicntrico japons demonstrou que carboplatina e paclitaxel concomitantes RT foram bem tolerados e apresentaram sobrevida similar em 5 anos em comparao ao esquema de segunda gerao MVP (sobrevida em 5 anos de 19,8 versus 17,5%, respectivamente), considerado at ento padro no Japo devido aos resultados de estudo anterior de fase III [J Clin Oncol 28:3739, 2010]. Apesar de o estudo no ter atingido o objetivo primrio de no inferioridade, os resultados sugerem que a combinao de carboplatina e paclitaxel uma opo aceitvel. Deve-se notar, porm, que todos os estudos empregando carboplatina e paclitaxel concomitantes RT utilizaram 2 ciclos de consolidao com doses plenas de QT aps a RT, e recomendamos essa estratgia quando se utiliza QT baseada em carboplatina e paclitaxel. O papel da resseco cirrgica aps a induo com RT concomitante QT em pacientes em estdio IIIA N2 versus tratamento exclusivo com RT concomitante com QT foi avaliado no estudo INT 0139 [Lancet 374:379, 2009]. Nos indivduos submetidos resseco cirrgica, houve aumento do perodo livre de progresso (12,8 versus 10,5 meses) e da porcentagem de pacientes livres de progresso aos 5 anos (22 versus 11%), sem aumento de sobrevida. Entretanto, a mortalidade no grupo cirrgico foi maior quando comparada ao grupo tratado sem cirurgia (8 versus 2%). Portanto, no favorecemos o uso de QT concomitante RT para os candidatos ao tratamento neoadjuvante, seguido de cirurgia. dica. Os esquemas de QT concomitante RT so altamente txicos e demandam suporte nutricional adequado durante o tratamento, bem como cuidadosa avaliao prvia da funo pulmonar e da integrao multidisciplinar. Em pacientes que se queixam de dispneia ou cansao 2 a 3 meses aps findar o tratamento combinado, deve-se pensar sempre em pneumonite como primeira hiptese diagnstica.
trAtAMENto dE PriMEirA LiNHA Estdio iiiB incurvel ou estdio iV

Pacientes com bom ndice de desempenho (ECOG 0 a 2) e idade < 70 anos recomendao. Sempre que possvel, importante obter de incio pesquisa do rearranjo do gene ALK (pelo teste break apart FISH) e mutao do EGFR nos pacientes com tipo histolgico no escamoso. Para indivduos com ALK positivo, recomendamos
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tratamento de primeira linha com crizotinibe, 250 mg VO, 2x/dia. Para portadores de mutao do EGFR, recomendamos o emprego de um inibidor de tirosina quinase: erlotinibe, 150 mg VO, 1x/dia, ou gefitinibe, 250 mg VO, 1x/dia. Para os pacientes nos quais ALK negativo e a mutao do EGFR est ausente, ou o status do ALK e EGFR desconhecido, recomendamos tratamento de primeira linha com QT. Para aqueles com tipo histolgico no escamoso e sem hemoptise, recomendamos QT associada com bevacizumabe, 15 mg/kg ou 7,5 mg/kg EV, a cada 3 semanas. Sugerimos 4 a 6 ciclos de um dos seguintes regimes de QT em combinao com bevacizumabe: cisplatina, 75 mg/m EV, em 3 horas, no D1, e gencitabina, 1.000 mg/m EV, em 30 minutos, nos D1 e D8, a cada 3 semanas; ou carboplatina, AUC 6 EV, no D1, e paclitaxel, 200 mg/m EV, em 3 horas, no D1, a cada 3 semanas; ou carboplatina, AUC 6 EV, no D1, e docetaxel, 75 mg/m EV, no D1, a cada 3 semanas; ou pemetrexede, 500 mg/m EV, em 10 minutos, associado a carboplatina, AUC 6, ou a cisplatina, 75 mg/m EV, em 3 horas, administrados no D1, a cada 3 semanas. Aps 4 a 6 ciclos, continuar bevacizumabe, 15 mg/kg ou 7,5 mg/kg EV, a cada 3 semanas, de manuteno at progresso. Para os pacientes inelegveis para bevacizumabe (o que inclui tipo histolgico escamoso), considerar QT associada com cetuximabe, 400 mg/m EV (dose de ataque), seguido de 250 mg/m/semana. Sugerimos 4 a 6 ciclos de um dos seguintes esquemas de QT em combinao com cetuximabe: cisplatina, 75 mg/m EV, em 3 horas, no D1, e vinorelbina, 25 mg/m EV, nos D1 e D8, a cada 3 semanas; ou carboplatina, AUC 6 EV, no D1, e paclitaxel, 200 mg/m EV, em 3 horas, no D1, a cada 3 semanas; ou cisplatina, 75 mg/m EV, em 3 horas, no D1, e gencitabina, 1.000 mg/m EV, em 30 minutos, nos D1 e D8, a cada 3 semanas. Aps 4 a 6 ciclos, continuar cetuximabe, 250 mg/m/semana, de manuteno at progresso. Nos pacientes para os quais bevacizumabe e cetuximabe no esto indicados e/ou disponveis, recomendamos 3 a 4 ciclos de cisplatina, 75 mg/m EV, em 3 horas, e docetaxel, 75 mg/m EV, no D1, a cada 3 semanas; carboplatina, AUC 6 EV, no D1, e paclitaxel, 200 mg/m EV, em 3 horas, no D1, a cada 3 semanas; carboplatina, AUC 6 EV, no D1, e docetaxel, 75 mg/m EV, no D1, a cada 3 semanas; carboplatina, AUC 6 EV, no D1, e nab-paclitaxel, 100 mg/m EV, nos D1, D8 e D15, a cada 3 semanas; ou pemetrexede, 500 mg/m EV, em 10 minutos, associado a carboplatina, AUC 6, ou a cisplatina, 75 mg/m EV, em 3 horas, administrados no D1, a cada 3 semanas (este ltimo regime dever ser empregado apenas nos portadores de tumores no epidermoides).
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Em pacientes com tipo histolgico no escamoso, damos preferncia a esquemas contendo pemetrexede em funo de sua eficcia e perfil de toxicidade. Nota. Rearranjo do gene ALK ocorre em aproximadamente 2-7% dos pacientes com cncer de pulmo no pequenas clulas. A frequncia maior em pacientes jovens, no fumantes e ocorre quase exclusivamente em adenocarcinomas. Estudo de fase I/II avaliando o papel do crizotinibe em 119 pacientes ALK positivos demonstrou taxa de resposta de 61%, com durao mediana de tratamento de 8 meses [N Eng J Med 363:1693, 2010]. No estudo de fase II PROFILE 1005, ainda no publicado, a taxa de resposta a crizotinibe em 136 pacientes ALK positivos foi de 50%, com durao mediana de tratamento de 5,5 meses. Apesar de a maioria dos pacientes nesses estudos ter recebido tratamento sistmico prvio, o FDA aprovou crizotinibe em qualquer linha de tratamento para pacientes ALK positivos, uma vez que os resultados parecem ser superiores aos obtidos com QT-padro nesta populao. Um estudo de fase III de crizotinibe em segunda linha versus pemetrexede ou docetaxel est em andamento. Recomendamos a utilizao do teste break apart FISH (laboratrio Abbott Molecular) para a identificao de pacientes ALK positivos, j que este o nico teste aprovado pelo FDA atualmente. Quanto importncia da mutao do EGFR, o estudo IPASS randomizou 1.217 pacientes asiticos, no fumantes ou ex-fumantes leves, para receber tratamento de primeira linha com gefitinibe, 250 mg/dia, ou carboplatina e paclitaxel. A sobrevida livre de progresso foi estatisticamente superior no grupo que recebeu gefitinibe (HR=0,74; IC de 95%: 0,65-0,85; p<0,001). Anlise de subgrupo demonstrou que o benefcio na sobrevida livre de progresso ocorreu devido ao efeito do inibidor de tirosina quinase nos portadores de mutao do EGFR (sobrevida livre de progresso mediana de 9,6 versus 6,3 meses para gefitinibe versus carboplatina e paclitaxel, respectivamente, p<0,001). Em contrapartida, pacientes sem mutao do EGFR tiveram uma sobrevida livre de progresso mediana de somente 1,5 ms com gefitinibe versus 5,5 meses com QT (p<0,001). A SG foi semelhante nos grupos que receberam gefitinibe ou QT, tanto para os pacientes com mutao do EGFR como para aqueles sem essa mutao [N Engl J Med 361:947, 2009; J Clin Oncol 29:2866, 2011]. Nesse estudo, ficou claro que a pesquisa dessa mutao constitui a nica forma adequada de selecionarmos pacientes que podero receber um inibidor de tirosina quinase em primeira linha. Trs outros estudos asiticos com gefitinibe versus QT [N Engl J Med 362:2380, 2010; 13th World Conference on Lung Cancer: PRS.4, 2009; Lancet Oncol 11:121, 2010] corroboram a superioridade, na primeira linha, de inibidores de tirosina quinase em pacientes com mutao do EGFR, no que se refere sobrevida livre de
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progresso. Similarmente, os estudos de fase III OPTIMAL (chins) e EURTAC (europeu) tambm demonstraram superioridade, em sobrevida livre de progresso, de erlotinibe versus QT de primeira linha em pacientes com mutao do EGFR [Lancet Oncol 12:735, 2011; J Clin Oncol 29:abstr 7503, 2011]. Outro estudo ocidental (espanhol) avaliando erlotinibe em portadores de mutao do EGFR (primeira ou segunda linha) demonstrou altas taxas de resposta (71%), sobrevida mediana livre de progresso (14 meses) e SG mediana (27 meses) sem diferenas entre os indivduos que receberam o inibidor de tirosina quinase como primeira ou segunda linha [N Engl J Med 361:958, 2009]. Em contrapartida, o estudo TORCH (97% de no asiticos) resultou em uma pior sobrevida mediana de pacientes no selecionados randomizados para erlotinibe de primeira linha versus cisplatina e gencitabina (7,7 versus 10,8 meses, p=0,002), demonstrando que o uso de inibidores de tirosina quinase na primeira linha est contraindicado em ocidentais sem mutao do EGFR ou com status de mutao desconhecido [J Clin Oncol 28:abstr 7508, 2010]. Estudo recente sugere que a pesquisa da mutao do EGFR deve ser considerada em todos os indivduos com adenocarcinoma e que no se devem excluir pacientes fumantes e/ou homens [J Clin Oncol 29: 2066, 2011]. Dois estudos clnicos randomizados de fase III avaliaram a eficcia da associao de bevacizumabe QT de primeira linha [N Engl J Med 355:2542, 2006; J Clin Oncol 27:1227, 2009]. O estudo do ECOG (E4599) comparou a combinao de carboplatina, paclitaxel e bevacizumabe mesma combinao sem a terceira droga. O grupo que recebeu os trs medicamentos apresentou aumento da taxa de resposta global (RG) (15 versus 35%, p<0,001) e da sobrevida mediana (10,3 versus 12,3 meses; HR=0,79; IC de 95%: 0,67-0,92; p=0,003) em relao ao grupo tratado somente com carboplatina e paclitaxel [N Engl J Med 355:2542, 2006]. Pacientes com tipo histolgico escamoso no foram elegveis para o estudo devido ao aumento do risco de hemoptise fatal previamente observado com bevacizumabe nesse grupo [J Clin Oncol 22:2184, 2004]. O estudo AVAIL comparou a combinao de cisplatina, gencitabina e bevacizumabe EV nas doses de 15 mg/kg e 7,5 mg/kg a cada 3 semanas (dois grupos) mesma combinao sem a terceira droga. Ambos os grupos tratados com bevacizumabe tiveram aumento da taxa de RG [20 versus 34% para 7,5 mg/kg (p<0,001) e 30% para 15 mg/kg (p=0,0023)] e do perodo livre de progresso [6,1 versus 6,7 meses para 7,5 mg/kg (p=0,003) e 6,5 meses para 15 mg/kg (p=0,03)] [J Clin Oncol 27:1227, 2009]. A SG mediana superou 1 ano, mas no foi diferente entre os trs grupos. Esse estudo demonstrou que o brao com bevacizumabe foi superior ao sem bevacizumabe independentemente da dose empregada; entretanto, o desenho do estudo no permite que seja realizada comparao entre as duas doses desse agente. O uso de bevacizumabe em combinao com carboplatina e docetaxel [Cancer 116:2401, 2010] ou com carboplatina
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e pemetrexede seguro e apresenta resultados promissores em estudos de fase II [J Clin Oncol 27:3284, 2009]. Dados recentes dos estudos PASSPORT e ATLAS demonstram que bevacizumabe pode ser usado seguramente em pacientes com metstases cerebrais, desde que tratadas (com RT de crebro total, radiocirurgia ou neurocirurgia), e que no apresentem evidncia de progresso clnica ou por exames de imagem por pelo menos 4 semanas aps o tratamento das metstases [J Clin Oncol 26:abstr 8043, 2008; J Clin Oncol 27:5255, 2009]. Uma anlise retrospectiva que inclui vrios estudos de indivduos com diferentes tipos de cncer tratados com esquemas baseados em bevacizumabe e que tinham envolvimento do sistema nervoso central (SNC) sem tratamento prvio no mostrou um risco aumentado de sangramento no SNC quando comparado com pacientes sem envolvimento do SNC [Clin Cancer Res 16:269, 2010]. Com base nesses dados, a European Medicines Agency (EMA) retirou da bula que envolvimento do SNC, mesmo sem tratamento, seja uma contraindicao para tratamento com bevacizumabe. O papel do cetuximabe no cncer de pulmo de clulas no pequenas foi avaliado pelo estudo FLEX, que randomizou 1.125 pacientes para QT com cisplatina e vinorelbina versus QT em combinao com cetuximabe. Houve aumento significativo na sobrevida mediana (11,3 versus 10,1 meses; HR=0,87; IC de 95%: 0,760,99; p=0,044) e na taxa de RG com a adio de cetuximabe (36 versus 29%, p=0,010), mas no da sobrevida livre de progresso (4,8 meses em ambos os braos) [Lancet 373:1525, 2009]. Apesar de pequeno, o aumento de SG real e, portanto, cetuximabe pode ser considerado na primeira linha em combinao com QT, especialmente em pacientes inelegveis para bevacizumabe. A associao de cetuximabe a outros esquemas quimioterpicos foi analisada em outros estudos randomizados usando carboplatina e paclitaxel/docetaxel, ou cisplatina/carboplatina e gencitabina, que demonstraram pequeno aumento da sobrevida livre de progresso com o uso do anticorpo [J Clin Oncol 25:5777, 2007; J Clin Oncol 28:911, 2010]. Metanlise envolvendo quatro estudos (n=2.018 pacientes) confirma o pequeno aumento de SG com a associao de cetuximabe a QT de primeira linha baseada em platina (HR=0,87; IC de 95%: 0,79-0,96; p=0,004) [Lung Cancer 70:57, 2010]. Nos pacientes em que anticorpos no sero utilizados, normalmente no possvel determinar superioridade entre as diversas combinaes de QT disponveis. Entretanto, a eficcia dos regimes de QT pode sofrer influncia do tipo histolgico do tumor. Por exemplo, um estudo de fase III comparou a eficcia da associao de cisplatina com gencitabina da cisplatina com pemetrexede e no demonstrou diferena estatisticamente significativa entre cisplatina e pemetrexede em comparao com cisplatina e gencitabina na SG (10,3 versus 10,3 meses), no perodo livre de progresso (4,8 versus 5,1 meses) e na resposta objetiva (31 versus 28%), respectivamente, quando os indivduos
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foram analisados em conjunto [J Clin Oncol 26:3543, 2008]. Entretanto, uma anlise de subgrupo pr-planejada avaliou a eficcia dos esquemas em funo dos tipos histolgicos e mostrou superioridade da SG para a combinao de cisplatina e pemetrexede versus cisplatina e gencitabina para o adenocarcinoma [n=847; 12,6 versus 10,9 meses (HR=0,84; IC de 95%: 0,71-0,99; p=0,03)] e clulas grandes [n=153; 10,4 versus 6,7 meses (HR=0,67; IC de 95%: 0,48-0,96; p=0,03)]; e uma tendncia superioridade (p=0,05) em favor da combinao com gencitabina para o tipo epidermoide [n=473; 9,4 versus 10,8 meses (HR=1,23; IC de 95%: 1-1,51; p=0,05)]. Houve benefcio com o uso de pemetrexede em relao toxicidade hematolgica e necessidade de transfuso, de eritropoietina e de G-CsF. Favorecemos o emprego dessa combinao pela sua menor toxicidade e por sua superior eficcia em adenocarcinomas e carcinomas de grandes clulas. Outros quatro grandes estudos randomizados de fase III foram publicados e no mostraram clara superioridade entre os esquemas de carboplatina/paclitaxel,cispla tina/docetaxel, carboplatina/docetaxel, cisplatina/gencitabina e cisplatina/vinorelbina [J Clin Oncol 19:3210, 2001; J Clin Oncol 20:4285, 2002; N Engl J Med 346:92, 2002; J Clin Oncol 21:3016, 2003]. A taxa de resposta esperada nesse contexto varia entre 25 e 30% para estdio IV e 50% para estdio IIIB. Recente estudo de fase III comparando carboplatina/paclitaxel versus carboplatina/nab-paclitaxel demonstrou maior taxa de resposta no brao de nab-paclitaxel (especialmente em histologia escamosa), mas que no se traduziu em aumento de sobrevida livre de progresso ou SG [J Thorac Oncol 6(6 suppl 2): abstr O32.06, 2011]. No h clara vantagem em termos de resposta e sobrevida com dose de cisplatina superior a 75 mg/m, havendo apenas um aumento na toxicidade. A substituio da cisplatina por carboplatina certamente reduz a toxicidade; entretanto, parece haver comprometimento da sobrevida em pacientes com bom ndice de desempenho clnico. Uma metanlise de oito estudos clnicos (cinco deles contendo um agente platinante com um quimioterpico de terceira gerao) mostrou aumento na resposta com a cisplatina em relao carboplatina, mas sem aumento da sobrevida (p=0,515) [J Clin Oncol 22:3852, 2004]. No entanto, a anlise do subgrupo das combinaes envolvendo um agente de terceira gerao mostrou uma SG 11% maior para a cisplatina versus carboplatina, ambas combinadas ao mesmo agente de terceira gerao (p=0,039). Nesses esquemas, de toxicidade elevada, recomendamos somente a realizao de 3 a 4 ciclos de tratamento. Essa recomendao se baseia em trs estudos randomizados de fase III. Um estudo com 308 pacientes comparou 3 versus 6 ciclos de mitomicina C, vimblastina e cisplatina e no mostrou aumento de sobrevida em 6 ciclos [J Clin Oncol 19:1336, 2001]. Outro estudo de fase III com 230 pacientes comparou 4 ciclos de carboplatina e paclitaxel versus QT at progresso e tampouco mostrou aumento de sobrevida [J Clin Oncol 20:1335, 2002]. Houve, entretanto, aumento de
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toxicidade (p. ex., a taxa de neuropatia grau 2 a 4 aumentou de 20 para 43% nos pacientes que receberam 4 versus 8 ciclos). Em um terceiro estudo randomizado empregando carboplatina e vinorelbina, 3 ciclos tambm no foram superiores a 6 ciclos de QT no que se refere a qualidade de vida, sobrevida livre de progresso e SG [Br J Cancer 95:966, 2006]. dica. Uso de anticoagulao, presena de metstases no SNC (previamente tratadas, ou mesmo sem tratamento prvio, mas pequenas, assintomticas e sem sinais de sangramento ativo) e presena de leso central no constituem contraindicao para o uso de bevacizumabe. No recomendamos o uso de bevacizumabe em pacientes com hemoptise ativa, presena de tumor com invaso de grandes vasos, tumor cavitado ou disfuno cardaca significativa. Pacientes com baixo ndice de desempenho, idade superior a 70 anos ou contraindicao para o uso de anlogos da platina recomendao. Sempre que possvel, obter anlise de mutao do EGFR e do rearranjo do gene ALK (pelo teste break apart FISH) antes de estabelecer a conduta definitiva. Para pacientes ALK positivos, recomendamos tratamento de primeira linha com crizotinibe, 250 mg VO, 2x/dia. Para indivduos portadores da mutao do EGFR, recomendamos tratamento de primeira linha com erlotinibe, 150 mg VO, 1x/dia, ou gefitinibe, 250 mg VO, 1x/dia. Para pacientes ALK negativos ou EGFR sem mutao, ou aqueles com status de ALK e EGFR desconhecidos, recomendamos tratamento de primeira linha com QT. Para idosos com bom ndice de desempenho, favorecemos carboplatina, AUC 6 EV, no D1, e paclitaxel, 90 mg/m EV, nos D1, D8 e D15, a cada 4 semanas. Outras opes menos favorecidas incluem agente isolado ou combinaes sem cisplatina. Os agentes e os esquemas mais frequentemente utilizados neste caso so: docetaxel, 60 mg/m EV, a cada 3 semanas; gencitabina, 1.000 a 1.250 mg/m EV, nos D1, D8 e D15, a cada 28 dias; vinorelbina, 25 a 30 mg/m/semana EV; vinorelbina, 25 a 30 mg/m EV, seguida de gencitabina, 1.000 a 1.200 mg/m EV, nos D1 e D8, a cada 21 dias, ou vinorelbina, 20 mg/m EV, seguida de gencitabina, 800 mg/m EV, nos D1, D8 e D15, a cada 4 semanas. A adio de bevacizumabe nessa populao deve ser individualizada devido ao aumento de toxicidade e aparente menor benefcio clnico. Para pacientes do sexo feminino no candidatas QT, considerar erlotinibe, 150 mg VO, 1x/dia, ou gefitinibe, 250 mg VO, 1x/dia, mesmo que sem mutao do EGFR.
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Nota. O papel do gefitinibe de primeira linha em pacientes idosos e/ou com baixo ndice de desempenho (incluindo ECOG 3 e 4) portadores de mutao do EGFR foi avaliado em estudo de fase II japons com 30 indivduos. A taxa de resposta e a SG mediana foram de 66% e 17,8 meses, respectivamente. Houve uma melhora do ndice de desempenho de ECOG 3 para 1 em 68% dos casos [J Clin Oncol 27:1394, 2009]. O estudo TOPICAL avaliou erlotinibe versus placebo em 670 pacientes no candidatos a QT de primeira linha (84% com ndice de desempenho 2 ou 3). No houve diferena na SG na populao geral. Entretanto, em anlise de subgrupo pr-planejada, houve aumento de SG nos indivduos de sexo feminino (sobrevida mediana de 4,3 meses para placebo versus 5,3 meses para erlotinibe, p=0,025), com benefcio clnico aparentemente mantido nas mulheres sem mutao de EGFR (93% delas, em anlise preliminar) [J Clin Oncol 28:abstr 7504, 2010]. O primeiro estudo randomizado de fase III, especificamente restrito a pacientes idosos (com mais de 70 anos), foi conduzido pelo Elderly Lung Cancer Vinorelbine Study Group (ELVIS). Esse estudo comparou vinorelbina versus terapia de suporte e mostrou um aumento de sobrevida e melhor qualidade de vida para o brao da vinorelbina [J Natl Cancer Inst 91:66, 1999]. Gridelli et al. reportaram o resultado do estudo Multicenter Italian Lung Cancer in the Elderly Study (MILES), que comparou vinorelbina versus gencitabina versus vinorelbina combinada gencitabina. Nesse estudo, com 698 pacientes, tambm especificamente desenhado para idosos, a combinao de vinorelbina/gencitabina no se mostrou superior aos agentes isolados [J Natl Cancer Inst 95:362, 2003]. Outro pequeno estudo italiano randomizado, entretanto, mostrou superioridade da combinao de gencitabina e vinorelbina sobre vinorelbina isolada [J Clin Oncol 18:2529, 2000]. Um estudo francs comparou QT com dois agentes (carboplatina e paclitaxel) versus agente nico (vinorelbina ou gencitabina), envolvendo 451 pacientes com idade de 70-89 anos e ndice de desempenho 0-2. Houve um aumento na sobrevida mediana no brao que recebeu carboplatina e paclitaxel (10,4 versus 6,2 meses, p=0,0001), com perfil de toxicidade tolervel, tornando esse esquema o novo padro para idosos [Lancet 378:1079, 2011]. Estudo japons randomizou 182 indivduos com idade mediana de 76 anos para docetaxel, 60 mg/m, a cada 3 semanas, ou vinorelbina, 25 mg/m, nos D1 e D8, a cada 3 semanas. A taxa de resposta objetiva foi de 22,7% com docetaxel versus 9,9% com vinorelbina (p=0,019), e houve aumento estatisticamente no significativo de SG nessa populao (14,3 versus 9,9 meses, p=0,138) [J Clin Oncol 24:3657, 2006]. Anlise retrospectiva de vrios estudos randomizados de fase III mostrou que a QT em idosos (acima de 70 anos) com bom desempenho fsico tem o mesmo benefcio clnico que em pacientes jovens com bom ndice de desempenho [J Natl Cancer Inst 95:341, 2003], porm com risco maior de toxicidade, especialmente com uso de cisplatina. Damos preferncia ao
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uso da combinao para idosos com bom ndice de desempenho e de agentes isolados para os demais pacientes. Deve-se notar que, apesar de regimes baseados em agentes platinantes serem popularmente empregados na primeira linha em indivduos com cncer de pulmo metasttico, uma metanlise demonstrou que no existe diferena na sobrevida em 1 ano quando se comparam combinaes baseadas em platina com combinaes baseadas em agentes no platinantes de terceira gerao, sendo o perfil de toxicidade mais favorvel quando se utiliza esta ltima estratgia de tratamento [J Clin Oncol 23:2926, 2005]. Em uma anlise retrospectiva e no planejada realizada no estudo ECOG 4599, que avaliou o papel da adio do bevacizumabe QT com carboplatina e paclitaxel, verificou-se aumento de toxicidade no acompanhado de aumento de sobrevida nos pacientes com idade superior a 70 anos [J Clin Oncol 26:60, 2008]. Assim, recomendamos que a adio do bevacizumabe nessa populao seja individualizada. Se bevacizumabe for considerado neste grupo, favorecemos utiliz-lo em combinao com carboplatina e paclitaxel administrados semanalmente em razo de sua menor toxicidade medular.
trAtAMENto dE MANUtENo
recomendao. O tratamento de manuteno de rotina no recomendado para todos os pacientes. Entretanto, essa estratgia merece ser exposta e discutida individualmente com todos eles. Pacientes que obtiveram doena estvel ou resposta parcial/ completa a 4 a 6 ciclos de QT de primeira linha, que apresentem bom ndice de desempenho e ausncia de toxicidade severa so candidatos potenciais ao emprego dessa estratgia. As opes de tratamento de manuteno incluem: pemetrexede, 500 mg/m EV, em 10 minutos, a cada 3 semanas (somente naqueles com tipo histolgico no escamoso), erlotinibe, 150 mg VO, 1x/dia, como agente nico, ou erlotinibe, 150 mg VO, 1x/dia, associado a bevacizumabe, 7,5 ou 15 mg/kg EV, a cada 21 dias (se bevacizumabe foi utilizado no esquema de primeira linha). Continuar o tratamento at progresso ou toxicidade excessiva. Nota. A recomendao do uso de pemetrexede de manuteno baseia-se em dois estudos randomizados de fase III: JMEN e PARAMOUNT. No estudo JMEN, com 663 pacientes, demonstrou-se aumento tanto de sobrevida livre de progresso (4 versus 2 meses, p<0,00001) como de SG (13,4 versus 10,6 meses, p=0,012) nos pacientes tratados com pemetrexede de manuteno aps 4 ciclos de QT baseada em cisplatina (associada a gencitabina ou taxano) versus observao. O benefcio ocorreu quase que exclusivamente em histologia no
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escamosa. A SG em histologia no escamosa foi de 15,5 meses para pemetrexede versus 10,3 meses para observao (HR=0,70; p=0,002). Entretanto, apenas 67% dos indivduos no brao randomizado para observao receberam QT de segunda linha aps progresso e somente 18% com pemetrexede [Lancet 374:1432, 2009]. No estudo PARAMOUNT, 462 pacientes com tumores de histologia no escamosa que receberam 4 ciclos de QT de primeira linha com cisplatina e pemetrexede foram randomizados para placebo versus continuao com pemetrexede de manuteno at progresso da doena. A sobrevida livre de progresso foi maior naqueles que receberam pemetrexede de manuteno (3,9 versus 2,6 meses, p=0,0002). Os dados de SG ainda so imaturos [J Clin Oncol 29:abstr CRA7510, 2011]. O estudo de fase III SATURN avaliou o uso de erlotinibe de manuteno ou placebo em pacientes sem progresso aps 4 ciclos de QT de primeira linha baseada em platina. Houve aumento da sobrevida livre de progresso (HR=0,71; IC de 95%: 0,62-0,82; p<0,0001) e da SG (HR=0,81; p=0,0088) para os pacientes randomizados para erlotinibe [Lancet Oncol 11:521, 2010]. semelhana do estudo JMEN, com pemetrexede, somente 72% dos indivduos no grupo placebo receberam tratamento de segunda linha (21% com inibidores de EGFR). O benefcio em sobrevida global foi maior naqueles com doena estvel aps QT de primeira linha [Ann Oncol Epub ahead of print, 2011], o que levou a agncia regulatria europeia (European Medicines Agency EMA) a restringir o uso de erlotinibe de manuteno somente a essa populao de pacientes. A combinao de erlotinibe e bevacizumabe como tratamento de manuteno foi avaliada no estudo ATLAS, de fase III, que comparou o uso de erlotinibe e bevacizumabe versus placebo e bevacizumabe em indivduos que no progrediram com a QT de primeira linha com esquema baseado em platina e bevacizumabe. Similarmente ao SATURN, houve aumento da sobrevida livre de progresso nos pacientes randomizados para erlotinibe (HR=0,722; IC de 95%: 0,592-0,881; p=0,0012) [J Clin Oncol 27:abstr LBA8002, 2009]. Na anlise final, houve uma tendncia a aumento de SG estatisticamente no significativa (HR=0,9; IC de 95%: 0,74-1,09; p=0,2686) [J Clin Oncol 28:abstr 7526, 2010]. Somente 55,5% dos indivduos no grupo placebo receberam tratamento de segunda linha (39,7% com inibidores de EGFR). Apesar de promissores, os dados dos estudos JMEN, PARAMOUNT, SATURN e ATLAS no permitem uma forte recomendao de terapia de manuteno como rotina, uma vez que a maioria dos pacientes randomizados para placebo no teve acesso ao mesmo tratamento experimental na segunda linha aps progresso inicial. Especula-se que os benefcios da sobrevida livre de progresso e da SG seriam minimizados caso o crossover no grupo placebo tivesse sido maior. Esse fato confirmado por um pequeno estudo randomizado avaliando tratamento de segunda linha com docetaxel imediato (ou seja, logo aps o trmino da primeira linha)
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Cncer de Pulmo
versus docetaxel tardio (somente no momento da progresso). Houve um pequeno aumento de SG estatisticamente no significativo para o grupo de docetaxel imediato (12,3 versus 9,7 meses; p=0,853); entretanto, essa diferena foi dissipada quando a anlise incluiu apenas os pacientes do grupo docetaxel tardio que realmente receberam a droga no momento da progresso (12,3 versus 12,5 meses) [J Clin Oncol 27:591, 2009]. Em conjunto, esses estudos demonstram a importncia de oferecer tratamento de segunda linha, seja imediatamente depois da QT de primeira linha ou aps a documentao de progresso. Dessa forma, pacientes que no receberem tratamento de manuteno imediato devem ser acompanhados de perto, para que no se perca a oportunidade de oferecer tratamento de segunda linha no momento da progresso.
trAtAMENto dE sEGUNdA oU tErCEirA LiNHA

recomendao. Pemetrexede, 500 mg/m EV, em 10 minutos, a cada 3 semanas (recomendado somente para pacientes com tipo histolgico no escamoso), ou docetaxel semanal, 30 a 35 mg/m EV, nos D1, D8 e D15, a cada 28 dias (favorecido para pacientes com tipo histolgico escamoso), ou erlotinibe, 150 mg VO, 1x/dia, ou gefitinibe, 250 mg VO, 1x/dia. Se o pemetrexede for utilizado, deve-se iniciar cido flico, 0,4 a 1 mg VO, 1x/dia, e vitamina B12, 1.000 mg IM, a cada 9 semanas, por pelo menos 7 dias antes de iniciar a QT. Para prevenir rash cutneo, usar dexametasona, 4 mg VO 12/12 h, um dia antes, no dia do pemetrexede e um dia depois. Para indivduos que falharam ao tratamento quimioterpico de segunda linha, indica-se o uso do erlotinibe, 150 mg VO, 1x/dia, ou gefitinibe, 250 mg VO, 1x/dia. Para pacientes ALK positivos (pelo teste break apart FISH), recomendamos o uso de crizotinibe, 250 mg VO, 2x/dia, em qualquer linha de tratamento. Ainda no existem opes especficas para pacientes ALK positivo ou EGFR mutado, tratados, respectivamente, com crizotinibe ou erlotinibe/gefitinibe na primeira linha. Para tais casos, recomendamos o uso de QT-padro de primeira linha (veja Tratamento de primeira linha). Nota. Dois estudos randomizados demonstraram que o uso de docetaxel como segunda linha de QT para pacientes com ndice de desempenho adequado pode levar maior paliao dos sintomas, produzindo um pequeno aumento na sobrevida, quando comparado apenas a cuidados clnicos otimizados ou regime de ifosfamida com vinorelbina [J Clin Oncol 18:2095, 2000; J Clin Oncol 18:2354, 2000]. Embora
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a taxa de resposta objetiva nesses estudos tenha sido baixa (em torno de 10%), houve benefcio clnico traduzido por aumento de sobrevida e melhora da qualidade de vida em um estudo [J Clin Oncol 18:2095, 2000] e aumento no perodo livre de progresso e sobrevida em 1 ano no outro [J Clin Oncol 18:2354, 2000]. Um importante estudo randomizado de fase III comparou docetaxel a pemetrexede como segunda linha de tratamento. A taxa de resposta (8,8 versus 9,1%), o tempo livre de progresso (2,9 versus 2,9 meses) e a SG (7,9 versus 8,3 meses) foram semelhantes nos dois braos, respectivamente [J Clin Oncol 22:1589, 2004]. O perfil de toxicidade do pemetrexede, entretanto, foi significativamente melhor: neutropenia febril (2 versus 13%, p<0,0001), neuropatia grau 2 (3 versus 8%, p=0,014) e menor taxa de hospitalizao por neutropenia febril (2 versus 16%, p<0,0001). Ademais, pemetrexede no produz alopecia. Confirmando os dados de primeira linha, anlise de subgrupo do estudo de segunda linha demonstrou que pemetrexede foi inferior a docetaxel nos pacientes com carcinoma escamoso (SG mediana de 6,2 versus 7,4 meses, respectivamente, p=0,018), ao passo que pemetrexede foi superior a docetaxel no subgrupo de histologia no escamosa (SG mediana de 9,3 versus 8 meses, respectivamente, p=0,048) [Oncologist 14:253, 2009]. Dessa forma, pemetrexede no deve ser utilizado em pacientes com tipo histolgico escamoso. Considerando a toxicidade hematolgica (principalmente neutropenia febril e suas consequncias, como internao hospitalar) como a principal toxicidade do docetaxel na segunda linha, um estudo alemo planejado estatisticamente para mostrar equivalncia entre docetaxel, 75 mg/m, a cada 3 semanas, e docetaxel semanal, 30 a 35 mg/m EV, nos D1, D8 e D15, a cada 28 dias, confirmou igual eficcia e melhor tolerabilidade para o brao semanal [J Clin Oncol 23:8389, 2005]. Portanto, consideramos esse esquema uma das opes na segunda linha. Esses resultados foram recentemente corroborados por uma metanlise comparando cinco estudos de docetaxel semanal versus a cada 3 semanas [J Clin Oncol 25:1377, 2007]. Inibidores de tirosina quinase esto indicados na segunda e terceira linhas. Dignos de nota, inibidores de tirosina quinase so os nicos medicamentos avaliados na terceira linha em estudos randomizados. Em estudo multicntrico randomizado (BR.21) conduzido pelo National Cancer Institute (NCI) do Canad com 731 pacientes anteriormente tratados com um ou dois esquemas de QT, o erlotinibe foi comparado ao placebo, demonstrando melhora na qualidade de vida e aumento significativo da SG desses pacientes (6,7 meses para erlotinibe versus 4,7 meses para o placebo; SG em 1 ano de 31 versus 22%, respectivamente). O aumento de SG ocorreu em quase todos os pacientes (incluindo, por exemplo, homens de etnia no asitica) [N Engl J Med 353:123, 2005]. O estudo randomizado de fase III Iressa Survival Evaluation in Lung Cancer ISEL, que comparou gefitinibe versus placebo em pacientes refratrios QT, no mostrou aumento de sobrevida [Lancet 366:1527, 2005]. Isso levou retirada do
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Cncer de Pulmo
gefitinibe dos mercados europeu e americano. Entretanto, gefitinibe mostrou aumento de sobrevida em dois subgrupos de pacientes: orientais (9,5 versus 5,5 meses, reduo de risco de 34%, p=0,01) e nunca fumantes (8,9 versus 6,1 meses, reduo de risco de 33%, p=0,012). Mais recentemente, foi reportado o maior estudo de segunda/terceira linha j realizado em cncer de pulmo de clulas no pequenas (INTEREST). Foram randomizados 1.466 pacientes para docetaxel versus gefitinibe. Com um seguimento mediano de 7,6 meses, observou-se uma sobrevida mediana de 8 meses para docetaxel e de 7,6 meses para gefitinibe (HR=1,02; IC de 96%: 0,905-1,15), atingindo significncia estatstica para no inferioridade. Dessa forma, pela primeira vez demonstrou-se eficcia semelhante entre QT e um inibidor de tirosina quinase no tratamento de resgate, com uma melhora da qualidade de vida em favor de gefitinibe. Esses dados corroboram o uso de gefitinibe como uma opo QT citotxica para pacientes que falharam primeira linha de tratamento [Lancet 372:1809, 2008]. Estudo de fase III grego tambm demonstrou eficcia comparvel de erlotinibe em relao a pemetrexede na segunda ou terceira linha [J Clin Oncol 28:abstr 7519, 2010]. A mutao do EGFR e/ou a amplificao do EGFR com o FISH tambm tm sido relacionadas ao aumento de resposta e sobrevida livre de progresso de erlotinibe e de gefitinibe, sem serem indicativos de benefcio em SG at o momento [N Engl J Med 353:133, 2005; J Clin Oncol 28:744, 2010]. Sexo feminino, histologia de adenocarcinoma, etnia oriental e ausncia de exposio ao tabaco tambm so caractersticas associadas a maiores taxas de resposta nos indivduos tratados com gefitinibe ou erlotinibe [Lancet 366:1527, 2005;N Engl J Med 353:133, 2005]. Os resultados dos estudos INTEREST e IPASS levaram reaprovao, em 2009, de gefitinibe no mercado europeu para pacientes portadores da mutao do EGFR, em qualquer linha de tratamento. Entretanto, enfatizamos que, com base nos estudos BR.21 e INTEREST, erlotinibe e gefitinibe permanecem opes aceitveis para tratamento de segunda ou terceira linha, mesmo em pacientes cujo tumor no apresente mutao do EGFR. A eficcia de gefitinibe e erlotinibe parece ser semelhante em estudo de fase II randomizado [Lung Cancer, 2011, Epub ahead of print] e em estudo retrospectivo [Cancer 116:3025, 2010]. Dois estudos de fase I/II corroboram o uso de crizotinibe para pacientes ALK positivos em qualquer linha de tratamento (discutidos na sesso Tratamento de primeira linha). dica. A adio de cido flico e vitamina B12 ao pemetrexede confere reduo da toxicidade gastrintestinal e neutropenia. Recomendamos a suspenso do uso dos anti-inflamatrios no hormonais pelo menos 5 dias antes e at 2 dias aps o uso do pemetrexede, pois essas medicaes reduzem o seu clearance e aumentam a toxicidade.
5.
Pulmo. Clulas Pequenas

William N. William Jr., Carlos Gil Ferreira, Marcelo Rocha Cruz e Antonio C. Buzaid
C34
EstAdiAMENto (VALCsG*) doena limitada

Tumor confinado a um hemitrax e linfonodos regionais que podem ser envolvidos em um s campo de radioterapia (RT). Linfonodos mediastinais contralaterais e linfonodos supraclaviculares ipsilaterais so geralmente classificados como doena limitada. Um tero dos casos apresenta-se com doena limitada, e a sobrevida mediana varia de 12 a 20 meses, com at 20% dos pacientes podendo alcanar sobrevida livre de progresso longa quando submetidos a tratamento combinado de quimioterapia (QT) e RT [J Thorac Oncol 1:270, 2006].
doena extensa
Doena que no seja limitada. Inclui tambm derrame pleural maligno. Linfonodos hilares contralaterais e linfonodos supraclaviculares contralaterais so geralmente classificados como doena extensa. Dois teros dos casos apresentam-se com doena extensa, e a sobrevida mediana varia de 7 a 11 meses. dica. O estadiamento AJCC usado para cncer de pulmo de clulas no pequenas no , em geral, usado em casos de clulas pequenas, pois a maioria dos pacientes no se apresenta com doena potencialmente ressecvel. Entretanto, em pacientes cuja doena foi ressecada, o estadiamento AJCC (baseado na mesma classificao TNM para cncer de pulmo de clulas no pequenas) pode diferenciar subgrupos com prognsticos distintos [J Thorac Oncol 4:1049, 2009]. *Veterans Administration Lung Cancer Study Group
CoMo EstAdiAr
recomendao. Hemograma, funo heptica, desidrogenase lctica (DHL), creatinina, sdio, tomografia computadorizada
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Cncer de Pulmo
(TC) do trax, do abdome e da pelve, mapeamento sseo e ressonncia nuclear magntica (RNM) do crebro. Se esses exames forem negativos, considerar realizao de bipsia de medula ssea. Se a tomografia computadorizada por emisso de psitrons (PET-TC) estiver disponvel, realiz-la com RNM do crebro para estadiamento. Nota. A determinao da extenso da doena importante, pois pacientes com doena limitada so tratados com intuito curativo e de modo agressivo, enquanto pacientes com doena extensa so tratados com intuito paliativo. A presena de comprometimento isolado da medula ssea baixa (5%), e este deve ser, portanto, o ltimo exame a ser realizado, pois na maioria dos pacientes a doena metasttica ser identificada nos outros exames [Oncology 12:647, 1998]. Vrios estudos que compararam PET-TC com o estadiamento convencional (TC, cintilografia ssea e bipsia de medula ssea) indicam que, alm de simplificar potencialmente o estadiamento, esse exame pode aumentar sua acurcia [J Clin Oncol 22:3248, 2004; Ann Oncol 18:338, 2007; Clin Lung Cancer 9:30, 2008]. Em conjunto, sugerem que o estadiamento poderia ser realizado com um exame por PET-TC e complementado por RNM de crebro. A avaliao de resposta com PET-TC aps QT de induo em pacientes portadores de doena limitada parece ter importncia prognstica. Por exemplo, em um estudo, a sobrevida mediana aps QT dos pacientes com exame por PET-TC negativo e positivo foi de, respectivamente, 29 e 10,3 meses [Clin Med Res 6:72, 2008].
trAtAMENto doena limitada

recomendao. Cisplatina, 60 mg/m EV, no D1, e etoposdeo, 120 mg/m EV, do D1 ao D3, a cada 3 semanas, por 4 ciclos, com RT concomitante hiperfracionada acelerada (1,5 Gy 2x/dia em 30 tratamentos num perodo de 3 semanas, dose total de 45 Gy), durante o primeiro ciclo de QT. Pr-medicar com granisetrona, 3 mg, e dexametasona, 20 mg EV, do D1 ao D3. Em caso de disfuno renal, neuropatia ou contraindicao hidratao, a cisplatina pode ser substituda por carboplatina, AUC 5 a 6 EV, no D1, e etoposdeo, 100 mg/m EV, do D1 ao D3, a cada 3 semanas. Pacientes que obtm resposta parcial ou completa devem realizar RT profiltica de crnio (PCI) aps a QT. Em pacientes debilitados e idosos (> 70 anos), sugerimos carboplatina (em vez de cisplatina), AUC 5 EV, no D1, e etoposdeo, 100 mg/m EV, do D1 ao D3, em combinao com RT.
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Nota. Vrios estudos randomizados e metanlises procuraram avaliar o papel da RT torcica no tratamento do carcinoma de pequenas clulas com doena limitada. Trs metanlises, publicadas no incio da dcada de 90, mostraram que a RT contribui para o aumento da sobrevida desses pacientes [N Engl J Med 327:1618, 1992; J Clin Oncol 10:890, 1992; Anticancer Res 14:333, 1994]. Em seguida, outras quatro metanlises foram realizadas (uma delas j publicada duas vezes), procurando definir o melhor momento da introduo da RT na estratgia de tratamento desses pacientes [Cancer Treat Rev 33:461, 2007; J Clin Oncol 24:1057, 2006; Ann Oncol 17:543, 2006; J Clin Oncol 22:4837, 2004; Oncologist 9:665, 2004]. Ficou claro que a introduo precoce da RT (preferencialmente iniciada dentro dos primeiros 30 dias do incio da QT) contribui sobremaneira para alcanarmos melhores resultados e aumento de sobrevida. Anlise de subgrupo conduzida em uma das metanlises sugeriu que o maior benefcio do tratamento combinado parecia ocorrer entre pacientes com idade inferior a 55 anos (HR=0,72), em relao aos pacientes com idade superior a 70 anos (HR=1,07) [N Engl J Med 327:1618, 1992]. Entretanto, dois outros estudos sugeriram que o benefcio proporcionado pelo tratamento combinado ocorre independentemente da idade do paciente [J Clin Oncol 14:821, 1996; Cancer 89:1953, 2000]. A RT hiperfracionada mostrou-se superior RT convencional em estudo randomizado de fase III. Esse estudo, que comparou a QT com EP e RT convencional versus a mesma QT com a RT hiperfracionada em 417 pacientes, mostrou aumento de sobrevida global (SG) (19 versus 23 meses, p=0,04) [N Engl J Med 340:265, 1999]. Entretanto, a RT hiperfracionada est associada a um aumento de efeitos colaterais, sendo esofagite a toxicidade limitante. Embora os resultados de estudos randomizados mostrem uma consistente reduo da incidncia de metstases cerebrais nos pacientes que receberam PCI, o impacto em termos de sobrevida modesto. Metanlise mostrou aumento absoluto da sobrevida de 5,4% em 3 anos com uma reduo da incidncia de metstases cerebrais de 58,6% no grupo controle versus 33,3% no grupo da RT [N Engl J Med 341:476, 1999]. Com relao melhor QT a ser utilizada em combinao com a RT, consideramos EP o esquema-padro. A administrao concomitante de doses plenas dessas duas drogas e RT proporciona sobrevida mediana superior a 20 meses, sobrevida aos 2 anos superior a 40% e sobrevida aos 5 anos de 20% [J Clin Oncol 20:3054, 2002]. A importncia dessas duas drogas no tratamento dessa neoplasia foi tambm documentada numa metanlise publicada pelo European Lung Cancer Working Party [Lung Cancer 30:23, 2000]. Ademais, em pacientes com doena limitada, EP foi superior combinao de ciclofosfamida, epirrubicina e vincristina em estudo noruegus randomizado de fase III, bem como em anlise retrospectiva do National Cancer Institute envolvendo outros esquemas baseados em ciclofosfamida [J Clin Oncol 20:4665, 2002; Mayo Clin Proc 72:901, 1997]. A modificao do esquema quimioterpico com aumento da intensidade de dose ou com a adio de um terceiro agente
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Cncer de Pulmo
compromete a habilidade de administrarmos o tratamento concomitante de maneira apropriada, em funo de nos depararmos com elevada toxicidade hematolgica, pulmonar e/ou esofgica. Por exemplo, estudo recente do Radiation Therapy Oncology Group, avaliando a associao de paclitaxel a EP, concomitantemente RT, administrada 2x/dia (45 Gy em 3 semanas), mostrou resultados semelhantes em termos de sobrevida, mas ocasionou toxicidade esofgica significativa (36% graus 3/4) e 6% de mortes relacionadas ao tratamento [J Clin Oncol 23:4991, 2005]. Deve-se notar que a impossibilidade de administrarmos a QT em doses plenas concomitantemente RT impacta negativamente na sobrevida alcanada [J Clin Oncol 24:3823, 2006]. O uso de fatores de crescimento durante a radioquimioterapia envolvendo o mediastino est contraindicado devido a um aumento do risco de plaquetopenia prolongada e mortalidade por toxicidade (principalmente pulmonar) observado em estudo randomizado de EP +/- GM-CsF [J Clin Oncol 13:1632, 1995]. Outra questo relevante diz respeito ao tratamento de pacientes portadores de doena limitada acompanhada de derrame pleural ipsilateral. Um grupo japons reportou anlise retrospectiva do tratamento de pacientes nessa situao, na qual os autores sugerem que pacientes nos quais ocorra resoluo do derrame pleural aps QT de induo podem no apenas ter sobrevida mediana mais longa se tratados em seguida com esquema concomitante de QT e RT, como podem at mesmo alcanar sobrevida prolongada (10% em 3 anos) [J Thorac Oncol 3:723, 2008]. dica. No raro paciente que se apresenta com ndulo perifrico e cuja bipsia por agulha mostrou cncer de pulmo de clulas pequenas, recomendamos a realizao de mediastinoscopia. Se negativa, recomendamos resseco cirrgica, pois em muitos desses casos pode haver tumor misto ou a patologia pode estar errada (confuso com tumor carcinoide). Caso seja confirmado carcinoma de clulas pequenas, esses pacientes devem receber, aps a cirurgia, 4 ciclos de EP adjuvante. O prognstico dos pacientes que no tm envolvimento linfonodal mediastinal bom, com sobrevida da ordem de 50% em 5 anos [J Clin Oncol 6:832, 1988; J Thorac Oncol 3:1267, 2008]. Em pacientes que so levados cirurgia sem diagnstico, nos quais se constata presena de carcinoma de pequenas clulas com envolvimento linfonodal, devemos, aps a cirurgia, realizar tratamento adjuvante com QT e RT mediastinal.
doena extensa
recomendao. Somente QT. Sugerimos uma das seguintes alternativas como tratamento de primeira linha: cisplatina, 60 mg/m EV, no D1, e etoposdeo, 120 mg/m EV, do D1 ao D3, repetidos a cada 3 semanas, por 4 ciclos, ou cisplatina,
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60 mg/m EV, no D1, e irinotecano, 60 mg/m EV, nos D1, D8 e D15, a cada 4 semanas, por 4 ciclos, ou cisplatina, 30 mg/m EV, e irinotecano, 65 mg/m EV, ambos nos D1 e D8, a cada 3 semanas, por 4 ciclos. Outras opes incluem carboplatina, AUC 4, e irinotecano, 175 mg/m, a cada 21 dias, por 4 ciclos, carboplatina, AUC 5 a 6, e etoposdeo, 100 mg/m EV, do D1 ao D3, a cada 3 semanas, e carboplatina, AUC 6, e paclitaxel, 200 mg/m EV, em 3 h, a cada 3 semanas, por 4 ciclos. Em pacientes que obtiveram resposta parcial ou completa QT e no desenvolveram doena em sistema nervoso central, deve-se prosseguir com PCI (iniciar, no mximo, 5 semanas aps o trmino da QT). Nota. EP considerado o tratamento-padro em pacientes no asiticos com doena extensa. Recente estudo britnico de fase III (n=280, doena limitada ou extensa) comparando EP versus ACE (doxorrubicina, ciclofosfamida e etoposdeo) demonstrou SG mediana semelhante nos dois braos de tratamento (10,6 versus 9,7 meses, respectivamente, p=0,45). Entretanto, ACE foi associado a maiores taxas de infeco e hospitalizao. Ademais, em pacientes com doena limitada, ACE teve tendncia a sobrevida mediana inferior (10,9 meses) em relao a EP (12,6 meses, p=0,51) [Br J Cancer 99:442, 2008]. Dois estudos randomizados de fase III no demonstraram aumento de sobrevida com o esquema EP versus CAV (ciclofosfamida, doxorrubicina e vincristina) ou CAV alternado com EP em doena extensa [J Clin Oncol 10:282, 1992; J Natl Cancer Inst 83:855, 1991]. Entretanto, metanlise publicada no ano 2000 sugeriu pequeno benefcio dos esquemas baseados em cisplatina em relao a regimes que no continham platinantes [Br J Cancer 83:8, 2000]. A metanlise COCIS, que comparou esquemas baseados em cisplatina versus carboplatina na primeira linha para tratamento de doena extensa (663 pacientes), no mostrou diferenas nas taxas de resposta, sobrevida livre de progresso ou sobrevida global [J Clin Oncol 29:abstr 7022, 2011]. Estudo de fase III com 219 pacientes comparou 4 ciclos de carboplatina e paclitaxel versus 4 ciclos de CAV e mostrou taxa de resposta semelhante (61 versus 59%), mas aumento na sobrevida em 1 ano (6 versus 13%, p=0,014), com menor incidncia de infeco grau 3 ou 4 em favor do esquema carboplatina e paclitaxel (35 versus 56%) [J Clin Oncol 24:abstr 7059, 2006]. Diversos estudos clnicos procuraram melhorar os resultados alcanados pelos esquemas citados acima. A adio de ifosfamida ao esquema EP resultou num pequeno ganho em termos de sobrevida. Entretanto, em funo da maior toxicidade, esse regime no foi rotineiramente incorporado prtica clnica [J Clin Oncol 13:2594, 1995]. A adio de paclitaxel ao esquema EP resultou em maior toxicidade sem ganho de sobrevida, sendo, portanto, contraindicada [J Clin Oncol 23:3752, 2005]. Metanlise avaliando o papel da intensidade de
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Cncer de Pulmo
dose bem como outros estudos randomizados de intensificao de dose foram consistentemente negativos [J Clin Oncol 9:499, 1991; Br J Cancer 85:1444, 2001]. Assim, conclui-se que, atualmente, a intensificao de dose dos regimes de QT e a adio de uma terceira droga quimioterpica aos esquemas consagrados no encontram respaldo cientfico para adoo na prtica clnica diria. Um estudo japons randomizado com 154 pacientes comparou EP versus cisplatina e irinotecano e reportou aumento significativo tanto da resposta global (RG) (89 versus 67%, p=0,013) quanto da SG (12,8 versus 9,4 meses, p=0,002) em favor de cisplatina e irinotecano [N Engl J Med 346:85, 2002]. Em contrapartida, dois estudos multicntricos norte-americanos com 221 e 671 pacientes que compararam cisplatina e irinotecano versus cisplatina e etoposdeo no mostraram diferena na sobrevida mediana entre os dois braos de tratamento [J Clin Oncol 24:2038, 2006; J Clin Oncol 27:2530, 2009]. Os autores concluram que, para a populao norte-americana, a combinao de etoposdeo e cisplatina continua sendo o esquema de referncia no tratamento dos portadores de carcinoma de pulmo de pequenas clulas com doena extensa. Recentemente, estudo escandinavo de fase III mostrou que a combinao de carboplatina, AUC 4, e irinotecano, 175 mg/m a cada 21 dias, superior combinao de carboplatina, AUC 4, e etoposdeo oral, 120 mg/m/dia, do D1 ao D5, a cada 21 dias, proporcionando sobrevida mediana significativamente mais longa (8,5 versus 7,1 meses). O estudo destaca-se por ter sido conduzido em uma proporo significativa de pacientes idosos (35% com mais de 70 anos) e com baixo ndice de desempenho (45% dos pacientes com ndice de desempenho 2 a 4) e representa uma opo interessante para essa populao [J Clin Oncol 26:4261, 2008]. Estudo recente conduzido pelo European Organisation for Research and Treatment of Cancer (EORTC) avaliou o papel da PCI em pacientes com doena extensa. Pacientes que alcanaram qualquer resposta QT de induo foram randomizados para receber ou no PCI. Aqueles que receberam PCI apresentaram reduo significativa do risco de desenvolvimento de metstases cerebrais sintomticas (15 versus 40% em 1 ano, HR=0,27; IC de 95%: 0,16-0,44; p<0,001) e aumento de sobrevida em 1 ano (27 versus 13%). Vale ressaltar que mais de 90% dos pacientes tinham o ndice de desempenho inicial de 0 ou 1. Consequentemente, no sabemos se essa estratgia traz benefcio para pacientes com baixo ndice de desempenho e que apresentam resposta modesta QT de induo [N Engl J Med 357:664, 2007]. Resultados de curto prazo (de at 3 meses de seguimento) mostram detrimento significativo em alguns aspectos da qualidade de vida naqueles que receberam PCI, especialmente no que se refere a fadiga e alopecia [J Clin Oncol 27:78, 2009]. Pacientes com doena extensa e resposta completa a 3 ciclos de QT nos stios de metstase extratorcicos podem se beneficiar de radioquimioterapia concomitante de consolidao para o trax (sobrevida de 5 anos de 9,1%) [J Clin Oncol 17:2092, 1999].
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dica. Vrios estudos mostram que, em pacientes com metstases cerebrais sincrnicas e sem tratamento prvio com QT, a taxa de resposta das metstases cerebrais QT semelhante taxa de resposta sistmica QT [Eur J Cancer Clin Oncol 24:545, 1988; J Clin Oncol 7:916, 1989; Med Oncol Tumor Pharmacother 6:207, 1989; Br J Cancer 61:147, 1990; Ann Oncol 4:579, 1993]. Em contrapartida, uma srie que incluiu 22 pacientes assintomticos e com metstases cerebrais sincrnicas mostrou uma taxa de resposta no crebro de somente 27%, comparada a uma taxa de resposta sistmica de 73% [J Clin Oncol 24:2079, 2006]. No nosso servio, favorecemos em pacientes com metstases cerebrais sincrnicas o uso inicial de QT isolada com seguimento de perto. Se no houver resposta no sistema nervoso central, iniciamos RT para o crebro total.
rEGiMEs dE sALVAMENto Consideraes gerais

Apesar de utilizada h muitos anos, a QT de segunda linha teve seu valor demonstrado somente em recente estudo europeu de fase III. Nele, pacientes com doena extensa previamente tratados e considerados inelegveis para QT endovenosa foram randomizados para receber topotecano oral, 2,3 mg/m/dia, do D1 ao D5, a cada 21 dias, ou o melhor tratamento de suporte. A SG, objetivo primrio do estudo, foi de 13,9 semanas para os pacientes tratados sem QT e de 25,9 semanas para os pacientes tratados com topotecano oral, uma diferena altamente significativa. Ademais, a qualidade de vida daqueles tratados com QT foi significativamente melhor [J Clin Oncol 24:5441, 2006]. O tratamento quimioterpico pode ser utilizado at mesmo em terceira linha, permitindo alcanar, mesmo nesse contexto, repostas em 25% dos pacientes [Lung Cancer 52:339, 2006]. O regime com QT de segunda ou terceira linha a ser utilizado deve ser individualizado de acordo com a agressividade da doena e com a condio clnica do paciente. Apenas em pacientes com bom ndice de desempenho ou que precisem de resposta rpida, recomendamos empregar combinaes de quimioterpicos para os outros, sugerimos utilizar agentes isolados. Pacientes que no respondem QT ou tm recorrncia dentro de 3 meses aps o incio desse tratamento so chamados refratrios, enquanto aqueles que respondem inicialmente e tm recorrncia depois de 3 meses so chamados de sensveis QT. As alternativas incluem os agentes nicos e as combinaes quimioterpicas que se seguem.
Agentes isolados
topotecano, 1,5 mg/m EV, do D1 ao D5, a cada 3 semanas, ou topotecano, 4 mg/m EV semanalmente. No primeiro estudo
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Cncer de Pulmo
randomizado de fase III na segunda linha (211 pacientes que apresentaram recorrncia aps, no mnimo, 60 dias do trmino da QT inicial), 107 pacientes foram randomizados para receber topotecano, 1,5 mg/m/dia EV, por 5 dias, a cada 3 semanas, e 104 para receber CAV. As taxas de RG (24,3 versus 18,3%) e sobrevida mediana (25 versus 24,7 semanas) no foram diferentes entre os dois grupos, mas houve maior proporo de pacientes com melhora sintomtica no brao de topotecano [J Clin Oncol 17:658, 1999]. O uso do topotecano na dose de 4 mg/m EV em 30 minutos, semanalmente, mostrou taxa de resposta de 13% entre os 47 pacientes sensveis e de 3% entre os 34 refratrios, mas com menor toxicidade hematolgica do que o esquema de 5 dias consecutivos [J Clin Oncol 24:abstr 7083, 2006]. Uma alternativa a topotecano EV o uso de topotecano oral, 2,3 mg/m/dia, do D1 ao D5, a cada 21 dias [J Clin Oncol 24:5441, 2006]. Anrubicina, 40 mg/m EV, do D1 ao D3, a cada 3 semanas. Em estudo de fase III comparando anrubicina versus topotecano EV, no houve diferena na sobrevida mediana global para a populao geral (7,5 meses versus 7,8 meses, p=0,701), ou para pacientes com doena sensvel (9,2 versus 9,9 meses p=0,6164). Entretanto, naqueles com doena refratria, houve pequeno aumento da sobrevida mediana global em favor da anrubicina (6,2 versus 5,7 meses, p=0,0469). A RG foi de 31,1 versus 16,9% para anrubicina e topotecano, respectivamente, na populao geral. Anrubicina levou tambm a melhor controle de sintomas [J Clin Oncol 29:abstr 7000, 2011]. Esse medicamento est comercialmente disponvel no Japo. Gencitabina, 1.000 mg/m EV, nos D1, D8 e D15, a cada 4 semanas (RG de 13%, n=38, refratrios) [Ann Oncol 12:557, 2001]. Paclitaxel, 175 mg/m EV, em 3 horas, a cada 3 semanas (RG de 29%, n=24, refratrios) [Br J Cancer 77:347, 1998]. O paclitaxel semanalmente (80 mg/m) mostrou trs respostas parciais em 11 pacientes com doena sensvel e duas respostas parciais em 10 pacientes com doena refratria [Anticancer Res 26:777, 2006]. Etoposdeo, 50 mg/m/dia VO, por 21 dias, a cada 28 dias (RG de 45,5%, n=22) [J Clin Oncol 8:1613, 1990].
Combinaes quimioterpicas
Cisplatina, 30 mg/m EV, e irinotecano, 60 mg/m EV, ambos nos D1, D8 e D15, a cada 4 semanas (RG de 80%, n=25, refratrios ou sensveis) [Lung Cancer 44:121, 2004].
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Carboplatina, AUC 5, no D1, e irinotecano, 50 mg/m, nos D1 e D8, a cada 3 semanas (RG de 68,2%, n=22, refratrios ou sensveis; em pacientes com doena sensvel, resposta de 92,3%) [Lung Cancer 40:333, 2003], ou carboplatina, AUC 5 EV, no D1, e irinotecano 150 mg/m EV, no D1, a cada 3 semanas (RG de 50%, n=40, sensveis) [J Clin Oncol 27:1401, 2009]. Gencitabina, 1.000 mg/m EV, nos D1 e D8, paclitaxel, 80 mg/m EV, nos D1, D8 e D15, a cada 3 semanas (RG de 20%, n=10, refratrios; RG de 29%, n=21, sensveis) [Cancer Chemother Pharmacol 58:203, 2006]. Paclitaxel, 200 mg/m EV, no D1, e carboplatina, AUC 6 EV, no D2, a cada 4 semanas (RG de 25%, n=32, refratrios) [Ann Oncol 12:193, 2001], ou paclitaxel, 175 mg/m EV, e carboplatina, AUC 7, a cada 3 semanas, por 5 ciclos (RG de 73%, n=35, refratrios) [J Clin Oncol 17:927, 1999]. Etoposdeo, 80 mg/m EV, do D1 ao D3, e irinotecano, 70 mg/m EV, nos D1, D8 e D15, a cada 28 dias, com G-CsF, do D4 ao D21, exceto nos dias do irinotecano (RG de 71%, n=24 total, a maioria sensvel) [J Clin Oncol 16:3329, 1998]. irinotecano, 80 mg/m EV, nos D1, D8 e D15, e ifosfamida, 1,5 g/m EV, do D1 ao D3, a cada 28 dias (RG de 52,9%, n=34, refratrios e sensveis) [Chemotherapy 49:200, 2003]. irinotecano, 100 mg/m EV, no D1, e gencitabina, 1.000 mg/m EV, nos D1 e D8, a cada 3 semanas (RG de 21%, n=35, refratrios e sensveis) [Clin Lung Cancer 7:133, 2005].
iii
Cncer Gastrintestinal
6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13. 14.
Esfago, 112 Estmago, 126 Intestino Delgado, 140 Reto, 145 Clon, 155 Pncreas Excrino, 181 nus, 192 Hepatocarcinoma, 200 Vias Biliares, 214
6.
Esfago
Gabriel Prolla e Caio M. Rocha Lima
C15

tX: tumor primrio no avalivel; t0: sem evidncia de leso primria; tis: displasia de alto grau; t1a: tumor invade a lmina prpria ou muscular da mucosa; t1b: tumor invade a submucosa; t2: tumor invade a muscular prpria; t3: tumor invade a adventcia; t4a: tumor ressecvel que invade estruturas adjacentes, como pleura, pericrdio ou diafragma; t4b: tumor irressecvel que invade outras estruturas adjacentes, como aorta, corpo vertebral, traqueia etc. NX: linfonodos regionais no avaliveis; N0: sem metstases em linfonodos regionais; N1: com metstases em um a dois linfonodos regionais; N2: com metstases em trs a seis linfonodos regionais; N3: com metstases em sete ou mais linfonodos regionais. M0: sem metstase distncia; M1: com metstase distncia. Estdio (sobrevida em 5 anos): Carcinoma Epidermoide 0: TisN0M0Gr1qqL (70%); iA: T1N0M0Gr1qqL (70%); iB: T1N0M0Gr2-3qqL, T23N0M0Gr1distal (60%); iiA: T2-3N0M0Gr1superior/mdio, T2-3N0M0Gr23distal; (53%); iiB: T2-3N0M0Gr2-3superior/mdio, T1-2N1M0qqGrqqL (40%); iiiA: T1-2N2M0qqGrqqL, T3N1M0qqGrqqL, T4aN0M0qqGrqqL (25%); iiiB: T3N2M0qqGrqqL (18%); iiiC: T4aN1-2M0qqGrqqL, T4bqqNM0qqGrqqL, qqTN3M0qqGrqqL (14%); iV: qqTqqNM1 (0%). Adenocarcinoma 0: TisN0M0Gr1 (82%); iA: T1N0M0Gr1-2 (77%); iB: T1N0M0Gr3, T2N0M0Gr1-2 (64%); iiA: T2N0M0Gr3 (50%); iiB: T3N0M0qqGr, T1-2N1M0qqGr (40%); iiiA: T1-2N2M0qqGr, T3N1M0qqGr, T4aN0M0qqGr (25%); iiiB: T3N2M0qqGr (18%); iiiC: T4aN1-2M0qqGr, T4bqqNM0qqGr, qqTN3M0qqGr (15%); iV: qqTqqNM1qqGr (0%). Nota. Para o agrupamento em estdios, o TNM de 2010 identificou como importante o tipo histolgico, o grau histolgico e a localizao (nos estdios I e II). A diferena em sobrevida entre adenocarcinoma e carcinoma epidermoide foi manejada com agrupamentos em estdios distintos. Nos estdios de carcinoma epidermoide utiliza-se (L) localizao (esfago superior, mdio e distal), (Gr) grau histolgico (graus 1 a 3) junto com o TNM. Nos casos de adenocarcinoma, acrescenta-se Gr apenas. Os linfonodos regionais foram redefinidos e incluem linfonodos periesofgicos, desde linfonodos cervicais at linfonodos celacos. Quanto maior o nmero de linfonodos ressecados e avaliados pela
Esfago
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patologia, melhor a sobrevida [Ann Surg 248:549, 2008]. A relao entre o nmero de linfonodos ressecados e a sobrevida mais acentuada quanto maior o estdio T, excetos os situados nos extremos (pTisN0M0, tumores bem diferenciados pN0M0 e 7 linfonodos positivos). Esse estudo sugere que a extenso da linfadenectomia depende da classificao do T: o recomendado 10 linfonodos para T1, 20 linfonodos para T2 e 30 linfonodos para T3/T4 [Ann Surg 251:46, 2010]. Os dados de sobrevida por estdio apresentados anteriormente foram extrapolados das curvas de sobrevida de 4.627 pacientes tratados com resseco apenas e analisados para elaborao do TNM [Cancer 116:3763, 2010; Ann Surg Oncol 17:1721, 2010]. Os dados para estdio IV foram mantidos da edio AJCC anterior. No estadiamento pelo AJCC de 2010, o esfago dividido em trs pores: o esfago superior, da frcula esternal borda inferior da veia zigos; o esfago mdio, da borda inferior da veia zigos at as veias pulmonares inferiores; e o esfago distal, das veias pulmonares inferiores at o estmago. Anatomicamente, o esfago cervical vai da hipofaringe at a frcula esternal. As duas histologias mais frequentes so carcinoma epidermoide (esfago superior e mdio) e adenocarcinoma (distal). Os adenocarcinomas tendem a se originar em pacientes obesos e com refluxo gastroesofgico, enquanto os carcinomas epidermoides esto associados ao tabagismo e ao etilismo. Os adenocarcinomas esto localizados abaixo da bifurcao da carina em 94% dos pacientes, enquanto os carcinomas epidermoides tm contato com a rvore traqueobrnquica em 75% dos casos [Semin Radiat Oncol 17:38, 2007]. Uma srie alem com 1.059 pacientes demonstrou maior sobrevida naqueles com adenocarcinoma quando comparado ao carcinoma epidermoide [Ann Surg 234:360, 2001]. dica. Endoscopicamente, as trs pores do esfago apresentam a seguinte distncia aproximada da arcada dentria: o esfago superior est entre 20 e 25 cm; o esfago mdio entre 25 e 30 cm; e o esfago distal entre 30 e 45 cm. Os tumores localizados na juno gastroesofgica (JGE) so divididos em trs tipos: AEGI, tumores do esfago distal que invadem a juno gastroesofgica; AEGII, tumores verdadeiramente da crdia gstrica; e AEGIII, tumores gstricos subcrdicos. O TNM de 2010 agrupa os adenocarcinomas de esfago e os trs tipos de AEG, incluindo os adenocarcinomas de crdia, dentro dos primeiros 5 cm de estmago que se estendem juno gastroesofgica.
CoMo EstAdiAr
recomendao. Aps diagnstico endoscpico, a avaliao mnima consiste em exame fsico completo, tomografia computadorizada (TC) de trax, abdome e avaliao laboratorial.
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O esofagograma e a ultrassonografia endoscpica (USE) so teis na avaliao, no estadiamento e no acompanhamento. A USE tem grande valor nos candidatos a tratamento conservador. Ocasionalmente, se a agulha do endoscpio no tiver que atravessar o tumor primrio, o que pode levar a sua contaminao, a USE pode ser utilizada para puno aspirativa por agulha fina (PAAF) de linfonodos suspeitos. Nos tumores localizados no esfago mdio, acima da carina, a broncoscopia obrigatria para excluso de envolvimento brnquico. Se disponvel, a tomografia computadorizada por emisso de psitrons (PET-TC) recomendada, sendo muito til tanto no estadiamento como no planejamento teraputico e na avaliao de resposta. O exame por PET-TC e a USE no tm valor no estadiamento dos pacientes que j foram diagnosticados com doena metasttica por outros mtodos. Em indivduos no estadiados com PET-TC e com adenocarcinoma da juno gastroesofgica, pode-se considerar completar a avaliao com laparoscopia. Nota. A USE apresenta alta sensibilidade e especificidade para os estadiamentos T e N, principalmente quando associada PAAF de linfonodos suspeitos [World J Gastroenterol 14:1479, 2008]. Uma reviso demonstrou que o estadiamento com USE capaz de mudar o manejo teraputico em cerca de 25% dos pacientes [Int J Technol Assess Health Care 24:25, 2008]. O exame por PET-TC mais sensvel que a TC para a avaliao da doena metasttica, no revelada por outros mtodos, em uma proporo considervel de indivduos, com mudana na conduta em at 20% dos casos em algumas sries [J Clin Oncol 18:3202, 2000; J Nucl Med 49:480, 2008; Oncol Rep 20:857, 2008; Eur J Nucl Med Mol Imaging 36:354, 2009; Clin Radiol 64:699, 2009]. Para a doena nodal esse exame tem acurcia baixa, pois muitas vezes os linfonodos so eclipsados pela alta captao no tumor primrio [Br J Cancer 98:547, 2008]. A captao elevada de fluorodeoxiglicose (FDG) est correlacionada a pior prognstico [Cancer 94:921, 2002; Nucl Med Commun 29:628, 2008]. Nos pacientes candidatos quimioterapia (QT) e radioterapia (RT), o exame por PET-TC demonstra benefcio na mudana do campo da RT em 56 a 61% dos casos [Int J Radiat Oncol Biol Phys 63:340, 2005; Radiother Oncol 93:447, 2009; Dis Esophagus 23:493, 2010]. Ele tambm um potencial marcador de resposta ao tratamento com QT e RT, tanto pela reduo do standardized uptake value (SUV), quanto pela reduo do volume da leso captante [Ann Oncol 13:361, 2002; J Thorac Cardiovasc Surg 136:205, 2008; Ann Thorac Surg 86:1131, 2008]. Todavia, no h ainda definio-padro de resposta metablica aps terapia de induo. Adicionalmente, esse exame no deve ser utilizado como preditor de
Esfago
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resposta patolgica, pois apresenta especificidade baixa (44%) e valor preditivo negativo baixo (35%) [J Am Coll Surg 206:879, 2008]. O estudo MUNICON indica a possibilidade de o exame por PET-TC predizer um grupo de melhor prognstico aps um ciclo de QT (com reduo de 35% no SUV entre os D1 e D14) nos indivduos com adenocarcinoma da juno gastroesofgica submetidos QT neoadjuvante [Lancet Oncol 8:797, 2007]. dica. O esofagograma bastante til para avaliao da extenso da leso esofgica e da resposta objetiva durante o tratamento no cirrgico. Nveis elevados de protena C reativa indicam maior risco de morbidade cirrgica e pior prognstico [Br J Cancer 94:1568, 2006; World J Gastroenterol 12:3746, 2006].
trAtAMENto Estdios 0 e i (tis e t1a)

recomendao. A mucosectomia endoscpica definitiva, com margens livres, ou outras tcnicas ablativas (p. ex., terapia fotodinmica) so as opes preferenciais de tratamento primrio para este grupo de pacientes. O tratamento deve ser realizado em servios especializados e por profissionais com experincia nesse tipo de procedimento. No h necessidade de tratamento neoadjuvante ou adjuvante. Nota. A mucosectomia endoscpica ou o uso de braquiterapia exclusiva ou em combinao com RT externa so opes teraputicas com resultados excelentes em indivduos com tumores T1N0 [World J Surg 25:424, 2001; Surg Endosc 21:820, 2007; Gastroenterology 118:670, 2000; Endoscopy 39:779, 2007; Int J Radiat Oncol Biol Phys 45:623, 1999; Int J Radiat Oncol Biol Phys 43:525, 1999; Gastrointest Endosc Clin N Am 10:595, 2000; Surg Endosc 25:543, 2011]. Estudo retrospectivo com 742 pacientes com cncer de esfago em estdio precoce (0 ou I) do banco de dados do Surveillance, Epidemiology, and End Results (SEER), demonstrou sobrevida cncer-especfica semelhante entre pacientes submetidos ao tratamento endoscpico (n=99) ou resseco cirrgica (n=643) [Am J Gastroenterol 103:1340, 2008]. A ocorrncia de displasia de grau alto no esfago de Barrett est associada a risco elevado de adenocarcinoma de esfago. Terapia endoscpica de ablao por radiofrequncia resultou em erradicao completa da metaplasia intestinal em 77,4% dos casos em estudo randomizado com reduo significativa na incidncia de cncer (1,2 versus 9,3%, p=0,045) [N Engl J Med 360:2277, 2009].
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Estdio i (>t1a)
Esfago superior (ou cervical) recomendao. Tratamento definitivo com RT e QT, consistindo em 5.040 cGy em 25 fraes por 5 semanas, em associao com paclitaxel, 50 mg/m EV, em 1 h, seguido de carboplatina, AUC 2 EV, semanalmente, durante a RT. Outras opes de QT incluem cisplatina, 75 mg/m EV, em 3 h, no D1 das semanas 1 e 5, e 5-FU, 1.000 mg/m/dia EV em infuso contnua (IC), do D1 ao D4, durante as semanas 1 e 5, ou cisplatina, 30 mg/m EV, seguida de irinotecano, 65 mg/m EV, ambos nos D1, D8, D22 e D29, combinados RT, ou 3 ciclos de FoLFoX4 (oxaliplatina, 85 mg/m2 EV, no D1, dL-leucovorin, 400 mg/m2 [ou L-leucovorin, 200 mg/m2]* EV, nos D1 e D2, 5-FU, 400 mg/m2 EV bolus, nos D1 e D2 [logo aps leucovorin], seguido de 5-FU, 600 mg/m2 EV, em infuso contnua, por 22 h, nos D1 e D2, a cada 2 semanas), concomitantes RT, seguidos de 3 ciclos aps a RT. *As doses nominais de leucovorin no MOC so dadas para a forma DL (destrolevgira). Como as doses nominais da forma DL so duas vezes maiores que as da forma L (levgira), deve-se usar doses desta ltima que correspondam metade das doses para a forma DL. Ambas as formas so igualmente eficazes quando empregadas em doses equipotentes [Clin Colorectal Cancer 9:E5, 2010]. Nota. Os tumores localizados no tero superior do esfago esto associados maior mortalidade cirrgica [Br J Surg 92:1029, 2005], e os pacientes com carcinoma invasivo inicial, que no so candidatos resseco cirrgica, apresentam resultados semelhantes quando tratados de forma combinada ou com cirurgia [Int J Radiat Oncol Biol Phys 42:269, 1998; J Clin Oncol 25:1160, 2007]. A opo de paclitaxel, 50 mg/m EV, em 1 h, seguido de carboplatina, AUC 2 EV, semanalmente, durante as 5 semanas de RT, baseia-se nos resultados desse esquema em estudo de fase III, na neoadjuvncia, em que houve aumento da sobrevida global (SG) e ndice baixo de toxicidade graus 3 e 4 [J Clin Oncol 28:abstr 4004, 2010]. O regime com cisplatina e irinotecano, no estudado no mbito de fase III, representa outra opo devido a sua toxicidade baixa quando comparado a 5-FU e cisplatina e com bons ndices de resposta completa (RC) e sobrevida mediana (SM) [Oncology 18:22, 2004; Br J Cancer 95:705, 2006]. A opo de QT com FoLFoX4, 3 ciclos concomitantes RT seguido de 3 ciclos aps a RT, baseia-se em estudo de fase II randomizado, no qual essa combinao foi comparada ao esquema de cisplatina e 5-FU do RTOG 85-01. Nesse estudo, a taxa de RC endoscpica e a SG mediana foram, respectivamente, de 45% e 22,7 meses no brao do FoLFoX4 comparadas a 29% e 15,1 meses no brao controle [Br J Cancer 103:1349, 2010]. Em indivduos idosos e com
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desempenho baixo, uma possibilidade 5-FU, 750-1.000 mg/m/dia EV IC, por 4 dias, nas semanas 1 e 5, combinado mitomicina C, 7-10 mg/m EV, nos D1 e D29, e RT [Br J Cancer 96:1823, 2007]. A taxa de SG em 2 anos atingida com esse regime em idosos em estdios II e III foi de 64%. O uso de RT exclusiva tambm pode ser considerado nos pacientes com T1N0 restrito mucosa e com menos de 5 cm de extenso (devidamente estadiados com USE). Neles, a SG e a sobrevida livre de recorrncia local foram de 82 e 86%, respectivamente [J Clin Gastroenterol 39:495, 2005]. Esfago mdio recomendao. A resseco cirrgica a modalidade curativa-padro para pacientes com tumor ressecvel de esfago mdio. Naqueles que declinam ou no so candidatos esofagectomia, recomendamos tratamento combinado definitivo de RT e QT (ver Esfago superior). Nota. Cirurgia o tratamento de escolha nos pacientes com tumores T1N0. A mucosectomia endoscpica e a terapia fotodinmica so opes a considerar em casos altamente selecionados [ver Estdios 0 e I (Tis e T1a)]. A presena de disseminao linfonodal por leses T1 limitadas mucosa bastante infrequente. Entretanto, em tumores que atingem a submucosa, a incidncia de 36% para carcinoma epidermoide e 20% para adenocarcinomas. A sobrevida aos 5 anos para leses T1 tambm diferente, sendo, respectivamente, 62 e 83% [Ann Surg 242:566, 2005]. Outro estudo demonstrou que a probabilidade de comprometimento linfonodal nos indivduos sem invaso de submucosa baixa em comparao queles com invaso de submucosa (1 versus 38%, respectivamente) [World J Surg 25:424, 2001]. Uma srie recente do Memorial Sloan-Kettering Cancer Center (MSKCC) demonstrou que uma maior extenso da linfadenectomia est associada sobrevida melhor em todos os pacientes, excetos os situados nos extremos (pTisN0M0, tumores bem diferenciados pN0M0 e 7 linfonodos positivos). Esse estudo sugere que extenso da linfadenectomia depende da classificao do T: o recomendado 10 linfonodos para T1, 20 linfonodos para T2 e 30 linfonodos para T3/T4 [Ann Surg 251:46, 2010]. Esfago distal recomendao. A resseco cirrgica a modalidade curativa-padro para pacientes com tumor ressecvel de esfago distal utilizando-se a tcnica de resseco trans-hiatal ou resseco de Lewis; anastomose por puxamento do estmago no segmento torcico ou cervical; interposio de ala jejunal ou colnica no segmento torcico ou cervical.
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Nota. Nas ltimas duas dcadas, observou-se aumento da incidncia do adenocarcinoma de esfago [Br J Cancer 101:855, 2009; Cancer 83:2049, 1998]. Cirurgia o tratamento de escolha para pacientes que apresentam tumores T1N0 ou com displasia de Barrett de grau alto com focos de carcinoma invasivo, com sobrevida superior a 5 anos em mais de 80%. Fatores associados maior morbidade cirrgica so: idade de 75 versus 55 anos, volume expiratrio forado em 1 s (VEF1) < 60%, insuficincia cardaca congestiva, doena arterial coronariana, doena vascular perifrica, hipertenso, diabetes mellitus dependente de insulina, risco anestsico pela American Society of Anesthesiology, tabagismo e uso de corticoides. A mortalidade perioperatria em centros de volume baixo de esofagectomias de cerca de 10%, mas em centros especializados de 2,7% [J Thorac Cardiovasc Surg 137:587, 2009]. A resseco por via torcica ou trans-hiatal parece conferir resultados semelhantes no longo prazo [Ann Thorac Surg 85:424, 2008; J Gastrointest Surg 12:1907, 2008]. A mucosectomia endoscpica e a terapia fotodinmica so opes a considerar em casos selecionados [ver Estdios 0 e I (Tis e T1a)].
Estdios t1b-4a e N0/N+ (i a iiiC)

Esfago superior (ou cervical) recomendao. Tratamento definitivo com RT e QT, consistindo em 5.040 cGy em 25 fraes por 5 semanas, em associao com paclitaxel, 50 mg/m EV, em 1 h, seguido de carboplatina, AUC 2 EV, semanalmente, durante a RT. Outras opes de QT incluem cisplatina, 75 mg/m EV, em 3 h, no D1 das semanas 1 e 5, e 5-FU, 1.000 mg/m/dia EV IC, do D1 ao D4, durante as semanas 1 e 5, ou cisplatina, 30 mg/m EV, seguida de irinotecano, 65 mg/m EV, ambos nos D1, D8, D22 e D29, combinados RT, ou 3 ciclos de FoLFoX4 (oxaliplatina, 85 mg/m2 EV, no D1, dL-leucovorin, 400 mg/m2 [ou L-leucovorin, 200 mg/m2]* EV, nos D1 e D2, 5-FU, 400 mg/m2 EV bolus, nos D1 e D2 [logo aps leucovorin], seguido de 5-FU, 600 mg/m2 EV, em infuso contnua, por 22 h, nos D1 e D2, a cada 2 semanas), concomitantes RT, seguidos de 3 ciclos aps a RT. *As doses nominais de leucovorin no MOC so dadas para a forma DL (destrolevgira). Como as doses nominais da forma DL so duas vezes maiores que as da forma L (levgira), deve-se usar doses desta ltima que correspondam metade das doses para a forma DL. Ambas as formas so igualmente eficazes quando empregadas em doses equipotentes [Clin Colorectal Cancer 9:E5, 2010]. Nota. Ver Estdio I, Esfago superior (ou cervical).
Esfago
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Esfagos mdio e distal recomendao. Tratamento combinado com QT e RT, seguido por cirurgia (trimodalidade), particularmente nos pacientes com tumores epidermoides. Esse tratamento consiste em 5.040 cGy em 25 fraes por 5 semanas, em associao com paclitaxel, 50 mg/m EV, em 1 h, seguido de carboplatina, AUC 2 EV, semanalmente, durante a RT. Outras opes de QT incluem cisplatina, 75 mg/m EV, em 3 h, no D1 das semanas 1 e 5, e 5-FU, 1.000 mg/m/dia EV IC, do D1 ao D4, durante as semanas 1 e 5, ou cisplatina, 30 mg/m EV, seguida de irinotecano, 65 mg/m EV, ambos nos D1, D8, D22 e D29, combinados RT, ou 3 ciclos de FoLFoX4 (oxaliplatina, 85 mg/m2 EV, no D1, dL-leucovorin, 400 mg/m2 [ou L-leucovorin, 200 mg/m2]* EV, nos D1 e D2, 5-FU, 400 mg/m2 EV bolus, nos D1 e D2 [logo aps leucovorin], seguido de 5-FU, 600 mg/m2 EV, em infuso contnua, por 22 h, nos D1 e D2, a cada 2 semanas), concomitantes RT, seguidos de 3 ciclos aps a RT. Em pacientes com adenocarcinoma, particularmente do esfago distal e da juno gastroesofgica, pode-se considerar a trimodalidade ou a QT perioperatria nos moldes do adenocarcinoma gstrico (ECF por 3 ciclos, seguido de cirurgia, seguida de ECF por 3 ciclos) (ver captulo 7, Estmago). No nosso servio, favorecemos a QT perioperatria. *As doses nominais de leucovorin no MOC so dadas para a forma DL (destrolevgira). Como as doses nominais da forma DL so duas vezes maiores que as da forma L (levgira), deve-se usar doses desta ltima que correspondam metade das doses para a forma DL. Ambas as formas so igualmente eficazes quando empregadas em doses equipotentes [Clin Colorectal Cancer 9:E5, 2010]. Nota. A justificativa para o uso de QT + RT em vez de RT isolada no tratamento de cncer de esfago baseia-se no estudo RTOG 85-01, conduzido pelo Radiation Therapy Oncology Group, que comparou, em pacientes com tumores T1-3N0-1, tratamento combinado de QT (cisplatina e 5-FU) com RT versus RT exclusiva, demonstrando aumento significativo de sobrevida em 5 anos (26 versus 0%) em favor do tratamento combinado [JAMA 281:1623, 1999; N Engl J Med 326:1593, 1992]. A opo de QT com FoLFoX4 por 3 ciclos concomitante com RT, seguidos de 3 ciclos aps RT, baseia-se em estudo de fase II randomizado, no qual essa combinao foi comparada ao esquema de cisplatina e 5-FU do RTOG 85-01. Nesse estudo, a taxa de RC endoscpica e a SG mediana foram, respectivamente, de 45% e 22,7 meses no brao do FoLFoX4 comparadas a 29% e 15,1 meses no brao controle [Br J Cancer 103:1349, 2010]. Com base em trs estudos randomizados recomendamos, em
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indivduos selecionados e com bom desempenho, as trs modalidades de tratamento combinadas: QT + RT seguidas por cirurgia. Realizado pelo Cancer and Leukemia Group B, o estudo CALGB 9781, limitado pelo baixo recrutamento, randomizou 56 pacientes para tratamento neoadjuvante com QT combinada RT seguida de cirurgia versus cirurgia somente. Observou-se aumento significativo de SG em 5 anos a favor do tratamento multimodal (39 versus 16%, p=0,002) [J Clin Oncol 26:1086, 2008]. Um estudo randomizado irlands demonstrou aumento significativo de SG em 3 anos em indivduos com adenocarcinoma predominantemente do esfago distal (32 versus 6%, p=0,01), favorecendo o grupo tratado com QT e RT neoadjuvante, seguido de cirurgia versus cirurgia exclusiva [N Engl J Med 335:462, 1996]. O estudo CROSS randomizou 363 pacientes ressecveis com ambas as histologias (74% com adenocarcinoma) para QT combinada RT seguida por cirurgia versus cirurgia. A QT consistia em paclitaxel, 50 mg/m EV, em 1 h, e carboplatina, AUC 2 EV, nos D1, D8, D15, D22 e D29 durante a RT (41,4 Gy em 23 fraes de 1,8 Gy). Houve vantagem para o brao da trimodalidade em resseces completas R0 (92,3 versus 67%, p<0,002), na SG mediana (49 versus 26 meses (HR=0,67; IC de 95%: 0,49-0,91) e na SG aos 3 anos (59 versus 48%). No houve diferena na morbimortalidade entre ambos os braos e houve uma incidncia baixa de toxicidades graus 3 e 4 no brao da QT combinada RT [J Clin Oncol 28:abstr 4004, 2010]. No caso de se optar por tratamento neoadjuvante combinado, a resseco cirrgica deve ser efetuada entre 4 e 6 semanas aps o trmino do tratamento combinado para minimizar a morbimortalidade cirrgica [J Thorac Cardiovasc Surg 124:270, 2002; Chest 122:1302, 2002; Int J Radiat Oncol Biol Phys 56:328, 2003]. No existe esquema-padro de QT combinada RT neoadjuvante. Embora o regime de cisplatina e 5-FU utilizado classicamente pelo RTOG seja ainda muito empregado, com base nos resultados do estudo CROSS damos preferncia ao esquema de carboplatina e paclitaxel semanais durante a RT. Pacientes com carcinoma epidermoide podem ter mais morbidade ao tratamento de QT + RT seguido de cirurgia. Fatores como resposta patolgica completa ao tratamento combinado indicam maior chance de resseces R0, menos recorrncias e melhor sobrevida em 5 anos [Ann Surg 241:810, 2005]. O papel da QT neoadjuvante exclusiva uma opo, pelo menos para pacientes com adenocarcinomas. Estudo conduzido pelo grupo ingls Medical Research Council (MRC), com 802 pacientes randomizados para receber 2 ciclos pr-operatrios de cisplatina e 5-FU ou apenas a resseco cirrgica, demonstrou reduo de 21% na mortalidade com o uso da QT [Lancet 359:1727, 2002]. Todavia, no estudo multi-institucional americano do CALGB, com 467 pacientes, no houve benefcio com 3 ciclos pr-operatrios de cisplatina e 5-FU ou apenas com a resseco cirrgica. O estudo MAGIC, que randomizou 503 pacientes com adenocarcinoma opervel do estmago ou esfago distal (25% dos indivduos) para ECF por 3 ciclos pr-operatrios, seguidos
Esfago
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de 3 ciclos ps-operatrios, demonstrou reduo no risco de morte de 25% em favor do brao com QT [N Engl J Med 355:11, 2006]. O papel da QT pr-operatria nos casos de carcinoma epidermoide est menos definido. Um estudo cooperativo japons (JCOG 9204) randomizou 330 pacientes para QT neoadjuvante versus adjuvante e observou ganho de SG em favor do tratamento neoadjuvante (HR=0,64; IC de 95%: 0,45-0,91; p=0,014) [J Clin Oncol 26:abstr 4510, 2008]. No h estudo definitivo que tenha comparado QT + RT neoadjuvante versus QT neoadjuvante sem RT. Um estudo de fase III alemo, com apenas 126 pacientes com adenocarcinoma de transio esfago-gstrica (TEG), randomizou-os para QT neoadjuvante versus QT + RT neoadjuvante, ambos os braos seguidos de esofagectomia. Esse estudo demonstrou maior taxa de RC no brao de QT + RT (2 versus 15,6%; p=0,03), mas sem diferena nos ndices de ressecabilidade ou toxicidade entre os braos. Observou-se um aumento de SG em favor da QT + RT (33,1 versus 21,1 meses), mas sem diferena estatstica (HR=0,67; IC de 95%: 0,41-1,07; p=0,1) possivelmente devido ao pequeno nmero de pacientes [J Clin Oncol 27:851, 2009]. No h consenso sobre a curabilidade dos indivduos com tumor do esfago distal com linfonodos celacos comprometidos. Embora muitos centros os tratem como estdio IV, o estadiamento TNM de 2010 define esses pacientes como N1, e no mais como M1a, como no estadiamento TNM de 2002. Apesar do mau prognstico, vrios centros consideram essas leses ressecveis aps tratamento neoadjuvante [J Thorac Cardiovasc Surg 115:660, 1998]. Em uma srie, a sobrevida de 2 anos nesses indivduos foi de apenas 10% [Ann Thorac Surg 72:212, 2001]. Recentemente, foi publicada experincia de instituio nica sugerindo que os pacientes com histologia epidermoide de esfago e estdio IVA, pelo TNM 2002 (sem metstases viscerais, mas com linfonodo no regional), submetidos a tratamento com inteno curativa (QT + RT +/ cirurgia), podem atingir taxas de SG semelhantes daqueles em estdio III (SG em 2 anos de 23,9 e 33%, respectivamente) [J Clin Oncol 27:abstr e15659, 2009]. Apesar de favorecermos a QT/RT neoadjuvante no carcinoma epidermoide ou somente QT neoadjuvante nos adenocarcinomas, existe uma srie de estudos que contraindicam essas opes [N Engl J Med 337:161, 1997; J Clin Oncol 19:305, 2001; Lancet Oncol 6:659, 2005; J Clin Oncol 25:3719, 2007; J Clin Oncol 28:abstr 4005, 2010]. Portanto, importante selecionar os pacientes (bom ndice de desempenho e sem comorbidades excessivas) e conhecer a mortalidade cirrgica do meio antes de eleger tratamentos combinados. dica. A colocao de enterostomia por puno durante a esofagectomia proporciona introduo imediata de nutrio enteral aps a resseco [J Surg Oncol 91:276, 2005]. Considerar passagem de sonda de Dobbhoff ou gastrostomia nos pacientes em que se espera ou que apresentem esofagite limitante durante o tratamento, pois se deve manter cuidadosamente o estado nutricional daqueles submetidos a tratamento combinado [Chest Surg Clin N Am 7:551, 1997].
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Estdio iV
recomendao. QT sistmica com cisplatina, 75 mg/m EV, no D1, e 5-FU, 1.000 mg/m/dia EV IC, do D1 ao D5, a cada 28 dias, ou oxaliplatina, 130 mg/m EV, em 2 h, no D1, e capecitabina, 1.700 mg/m VO, em 2 tomadas, por 14 dias, a cada 3 semanas, ou cisplatina, 30 mg/m EV, e irinotecano, 65 mg/m EV, em 90 minutos, nos D1 e D8, a cada 3 semanas. Considerar paclitaxel semanalmente, 80 mg/m EV, em pacientes com ndice de desempenho ruim. Indivduos com adenocarcinoma de juno gastroesofgica devem ser tratados como neoplasia gstrica (ver captulo 7, Estmago, estdio IV). Nota. Os adenocarcinomas so tratados em analogia aos tumores de estmago (ver Estmago). J para os carcinomas epidermoides, pode-se utilizar a combinao de cisplatina e irinotecano devido sua boa tolerabilidade e alto ndice de resposta (resposta global [RG] de 57%, RC de 6%) [J Clin Oncol 17:3270, 1999]. A administrao nos D1 e D8, a cada 3 semanas, mais tolervel que a administrao nos D1, D8, D15 e D22, a cada 6 semanas [Oncology (Williston Park) 18:22, 2004]. O uso de oxaliplatina, 130 mg/m EV, em 2 h, e capecitabina, 1.700 mg/m VO, em 2 tomadas, por 14 dias, a cada 3 semanas, demonstrou, em estudo de fase II, uma taxa de resposta objetiva em 35% de 43 pacientes tratados em primeira linha [Ann Oncol 17:29, 2006]. Esquema semelhante ao FoLFoX (5-fluorouracil, oxaliplatina e leucovorin) tambm uma opo [Ann Oncol 16:1320, 2005]. Em indivduos com m condio clnica, sugerimos paclitaxel semanal (RG da ordem de 15%) [Ann Oncol 18:898, 2007]. O uso de terapias moleculares tem apresentado resultados promissores, mas ainda so consideradas experimentais. Estudo de fase II randomizado comparou a adio de cetuximabe a trs esquemas de QT: ECF, FoLFoX ou Ci (cisplatina e irinotecano). O regime eleito para seguir adiante em estudo de fase III foi a combinao de cetuximabe e FoLFoX, com taxa de resposta de 53,6%, SM de 12,4 meses e melhor perfil de toxicidade [J Clin Oncol 28:abstr 4006, 2010]. Estudo de fase II com 47 pacientes avaliou a combinao de irinotecano, 65 mg/m, nos D1 e D2, cisplatina, 30 mg/m, nos D1 e D8, e bevacizumabe, 15 mg/kg, no D1, a cada 21 dias. Tumores gstricos e da juno gastroesofgica foram recrutados. Resultados promissores, incluindo taxa de resposta de 65% e SM de 12,3 meses, foram observados [J Clin Oncol 24:5201, 2006]. No entanto, o estudo de fase III AVAGAST, que avaliou a incorporao de bevacizumabe QT com cisplatina e capecitabina, incluindo 13% de indivduos com adenocarcinoma da juno gastroesofgica, foi negativo para seu objetivo primrio, que era SG [J Clin Oncol 29:3968, 2011]. O estudo ToGA, que avaliou a incorporao de trastuzumabe QT, foi
Esfago
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positivo em todos os seus objetivos (taxa de resposta, sobrevida livre de progresso e SG) e incluiu 18% de pacientes com adenocarcinoma da juno esofagogstrica. O paciente deve ter imuno-histoqumica positiva 3+ para Her-2 ou FISH +, que mais frequente no adenocarcinoma tipo intestinal [Lancet 376:687, 2010].
sitUAEs EsPECiAis Paliao de disfagia

recomendao. A QT sistmica a primeira opo para tratamento de disfagia nos pacientes que apresentam doena metasttica e sem QT anterior (ver Estdio IV). Para indivduos com disfagia e doena localmente avanada, damos preferncia ao uso de QT combinada RT ou QT sistmica em adenocarcinoma do esfago distal e da JGE [ver Estdios T1b-4a e N0/N+ (I a IIIC)]. Outras opes de tratamento devem ser individualizadas e incluem stent, laser, terapia fotodinmica e braquiterapia. Para melhores resultados, principalmente em pacientes com bom estado geral, consolidar com RT. Nota. Em termos de melhora da disfagia, a QT sistmica tem alto ndice de resposta, com eficincia de cerca de 90% [J Clin Oncol 17:3270, 1999]. Os stents, que oferecem resultado imediato com baixa morbidade, so ideais para leses do tero mdio do esfago ou aquelas associadas fstula brnquica. Eles so menos tolerados em leses do esfago cervical e, no esfago distal, podem migrar para o estmago. Cinco pequenos estudos randomizados, que compararam stents plsticos e metlicos, favoreceram estes ltimos, em virtude de menor permanncia no hospital, com tendncia melhor qualidade de vida e menor mortalidade [N Engl J Med 329:1302, 1993; Gastrointest Endosc 43:478, 1996; Br J Surg 89:985, 2002]. H evidncia acumulada sugerindo que os stents podem ser considerados a primeira opo de tratamento em pacientes com tumores avanados de esfago irressecveis, com expectativa de vida inferior a 3 meses, sobretudo pela rpida paliao da disfagia com baixos ndices de complicao e custo-efetividade [Lancet Oncol 10:240, 2009]. A principal complicao do stent metlico o crescimento do tumor para seu interior. O laser e a terapia fotodinmica podem ser considerados nas leses dos esfagos cervical e distal que no sejam passveis de tratamento combinado ou colocao de stent. Quando disponvel, a braquiterapia tambm produz bons resultados em pacientes com leses nos teros mdio e inferior [Int J Radiat Oncol Biol Phys 53:127, 2002]. A esofagectomia paliativa no indicada, pois est associada a altos ndices de morbidade e de mortalidade.
124
Margem de resseco positiva

recomendao. Considerar RT combinada QT, se no realizada no pr-operatrio (ver Esfago mdio). Nota. Apesar do argumento relacionado aos benefcios da RT combinada QT em pacientes com doena visvel, a recomendao desse tratamento, aps a cirurgia, para indivduo com margem positiva, deve ser analisada em relao a outros fatores de risco, como ndice de desempenho, complicaes ps-operatrias etc. Estudos retrospectivos sugerem que a maioria desses pacientes tem recorrncia sistmica, o que limita o papel da RT adjuvante [Am J Surg 139:711, 1980; Ann Thorac Surg 83:1993, 2007]. A QT adjuvante isolada e/ou observao so alternativas aceitveis na ausncia de melhores dados de literatura.
Fstula traqueoesofgica
recomendao. Colocao de stent esofgico, seguido de tratamento quimioterpico sistmico exclusivo (ver Estdio IV) ou tratamento combinado [ver Estdios T1b-4a e N0/N+ (I a IIIC)]. Nota. condio de prognstico reservado. Embora o tratamento combinado tenha sido considerado contraindicado no passado, o seu uso parece no agravar essa condio [Cancer 72:1513, 1993].
recidiva local
recomendao. Tratamento combinado com QT e RT [ver Estdios T1b-4a e N0/N+ (I a IIIC)]. A QT sistmica exclusiva recomendada aos pacientes tratados anteriormente com RT (ver Estdio IV). Nota. Os pacientes que desenvolvem recorrncia local tm mau prognstico, mas o tratamento agressivo local justificado para paliao e controle regional. A esofagectomia de salvamento um procedimento de alta morbidade e mortalidade quando efetuado nos indivduos tratados anteriormente com QT combinada RT. Em um estudo foi sugerido que esse procedimento deve ser reservado apenas queles com tumor inicialmente de bom prognstico (T1-2N0M0), com longo perodo livre de progresso e nos quais a resseco completa poder ser efetuada [J Thorac Cardiovasc Surg 123:175, 2002]. Porm, estudo mais recente demonstrou que, aps QT + RT definitiva (50,4 Gy), a sobrevida
Esfago
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em 5 anos da esofagectomia de resgate depois de falha de tratamento (persistncia de doena) ou recidiva local, apesar de associada maior morbimortalidade cirrgica imediata, foi comparvel de pacientes com cirurgia planejada aps neoadjuvncia [GI ASCO:abstr 7, 2009].
ACoMPANHAMENto
recomendao. Apesar de no haver comprovao de benefcio para deteco precoce de recorrncia, em nosso servio recomendamos exame fsico e exames laboratoriais a cada 3 meses, por 2 anos, e, em seguida, semestralmente, por mais 3 anos. Exames de imagem e esofagograma ou endoscopia so opcionais, mas podem ser feitos em visitas alternadas. Se disponvel, o exame por PET-TC deve ser utilizado quando houver suspeita de recorrncia por exames de laboratrio ou de imagem convencional. Nota. No h consenso na literatura. As recomendaes baseiam-se na experincia dos autores. dica. O estado nutricional desses pacientes merece ateno constante e interveno especializada.
7.
Estmago
Gabriel Prolla, Antonio C. Buzaid e Caio M. Rocha Lima
C16

ptis: carcinoma in situ; pt1a: tumor invade a lmina prpria ou muscular da mucosa; pt1b: tumor invade a submucosa; pt2: tumor invade a muscular prpria; pt3: tumor penetra o tecido conjuntivo subseroso, mas no invade peritnio visceral ou estruturas adjacentes; pt4a: tumor invade serosa (peritnio visceral); pt4b: tumor invade estruturas adjacentes; pN0: sem metstases linfonodais; pN1: metstases em um a dois linfonodos regionais; pN2: metstases em trs a seis linfonodos regionais; pN3a: metstases em sete a 15 linfonodos regionais; pN3b: metstases em 16 ou mais linfonodos regionais. M0: sem metstases distncia; M1: metstases distncia.
Agrupamento (tNM)
0: pTispN0M0 (76%); iA: pT1pN0M0 (71%); iB: pT2N0M0 (60%); iiA: pT1pN2M0, pT2pN1M0, pT3N0M0 (46%); iiB: pT1pN3M0, pT2pN2M0, pT3pN1M0, pT4apN0M0 (31%); iiiA: pT2pN3M0, pT3pN2M0, pT4apN1M0 (19%); iiiB: pT3pN3M0, pT4apN2M0, pT4bpN1M0, pT4bpN0M0 (14%); iiiC: pT4apN3M0, pT4bpN3M0, pT4bpN2M0 (8%); iV: qqpTqqNM1 (2%). Sobrevida em 5 anos de acordo com dados do SEER Database em 7.233 pacientes submetidos gastrectomia entre 1998 e 2006. No entanto, a maioria dos indivduos nessa srie tinha menos de 16 linfonodos examinados [J Clin Oncol 28:abstr 4023, 2010]. Isso pode explicar uma taxa de sobrevida pior quando comparado com outras sries. Por exemplo, a sobrevida em 5 anos em pacientes com pT2pN0 em outras trs grandes sries foi de 68% [Eur J Surg Oncol 37:779, 2011], 75% [World J Surg, 2011, Epub ahead of print] e 93% [J Surg Oncol, 2011, Epub ahead of print]. Nota. Embora o estadiamento TNM seja bastante reproduzvel e represente o fator prognstico mais importante em cncer gstrico, pelo menos 15 linfonodos avaliveis so necessrios para uma previso correta. Obtm-se ainda melhor estratificao prognstica de sobrevida quando a anlise baseada em pelo menos 30 linfonodos [Br J Surg 89:1405, 2002; World J Surg 27:330, 2003; Am J Surg 186:23, 2003]. A presena de clulas tumorais isoladas em linfonodo por imuno-histoqumica no parece influenciar no prognstico dos pacientes submetidos
Estmago
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resseco D2 [Ann Surg Oncol 16:609, 2009; Am J Surg Pathol 29:1135, 2005]. A citologia positiva para clulas cancerosas em lavado peritoneal classificada como doena M1.
CoMo EstAdiAr
recomendao. Estadiamento pr-operatrio com endoscopia, tomografia computadorizada (TC) de trax, abdome e pelve. CEA, CA 19-9 e CA 125 so de valor questionvel. Em paciente sem evidncia de metstase distncia, recomendamos ultrassonografia (US) endoscpica. Favorecemos laparoscopia perioperatria com coleta de lavado peritoneal nos indivduos candidatos cirurgia (exceto naqueles com tumores T1-2N0 diagnosticado pela US endoscpica). Nota. O estadiamento cauteloso fundamental para a determinao do tratamento definitivo, podendo-se separar os pacientes potencialmente ressecveis em dois grupos: risco baixo (estdio clnico T1-2N0) e risco alto (estdio clnico T3-4 ou N+) [J Clin Oncol 11:2380, 1993]. A US endoscpica tem acurcia (entre 76 e 85%) superior TC convencional para determinar o estdio T. A TC e a US endoscpica tm acurcia entre 60 e 79% na deteco de metstases linfonodais. Os dois exames so complementares para estadiamento de doena localizada [Surg Endosc 14:951, 2000; World J Gastroenterol 9:254, 2003; World J Gastroenterol 14:4011, 2008]. Comparao entre US endoscpica e TC multislice sugere acurcia semelhante para determinar os estdios T (74,7 e 76,9%, respectivamente) e N (66 e 62,8%, respectivamente) [J Gastroenterol Hepatol 25:512, 2010]. A laparoscopia pr ou perioperatria altera o plano de tratamento em 40% dos casos e detecta metstases distncia em cerca de 23% dos indivduos com doena considerada localizada, evitando-se assim uma cirurgia desnecessria [Ann Surg 225:262, 1997; Am J Surg 191:134, 2006]. O ganho da laparoscopia perioperatria com coleta de lavado peritoneal, entretanto, restringe-se aos pacientes com tumores pelo menos T3-4 diagnosticados pela US endoscpica (taxa de deteco de doena peritoneal de 25 versus 4% para T1/T2) [J Am Coll Surg 208:173, 2009]. A presena de lavado peritoneal positivo para clulas neoplsicas indicao de doena metasttica e de mau prognstico [Ann Surg Oncol 5:411, 1998; Ann Surg Oncol 12:347, 2005]. A tomografia computadorizada por emisso de psitrons (PET-TC) tem baixa deteco nos tumores do tipo difuso e acurcia inferior TC no diagnstico de envolvimento linfonodal e carcinomatose peritoneal, no sendo recomendvel na rotina [Gastric Cancer 9:192, 2006; Korean J Radiol 7:249, 2006; Cancer 103:2383, 2005]. Ademais, o exame por PET-TC no mostra captao
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em aproximadamente 30% dos tumores gstricos, e a sensibilidade ainda menor em tumores do tipo anel de sinete [Eur J Nucl Med Mol Imaging 29:525, 2002; Eur J Nucl Med Mol Imaging 30:288, 2003]. Existe, entretanto, um potencial papel desse exame na avaliao precoce de resposta durante a neoadjuvncia [Clin Cancer Res 14:2012, 2008]. A elevao pr-operatria do CA 125 um forte preditor de disseminao peritoneal [Cancer 83:2488, 1998; Endoscopy 34:569, 2002]. dica. Em pacientes com pouca distensibilidade gstrica durante exame endoscpico e que apresentam bipsias superficiais negativas para malignidade, deve-se levantar a hiptese de linite plstica. Nesses casos, o exame contrastado do estmago pode ser bem caracterstico (estmago em forma de cantil de couro) e a bipsia endoscpica profunda obrigatria, podendo ser auxiliada pela US endoscpica.
trAtAMENto Estdio patolgico tisN0M0

recomendao. Resseco cirrgica exclusiva ou mucosectomia. Nota. Os resultados obtidos com resseco cirrgica curativa (resseco completa da leso) conferem ndices de curabilidade superiores a 90%, com baixa morbidade. Os japoneses publicaram resultados excelentes com resseco endoscpica em pacientes selecionados [Gut 48:225, 2001; Surgery 129:714, 2001; Gastrointest Endosc 56:708, 2002]. No entanto, as resseces endoscpicas exigem grande experincia e cuidadosa seleo de casos, devendo ficar restritas a centros especializados.
Estdio clnico ou patolgico t1N0M0

recomendao. Resseco cirrgica exclusiva. Nota. A resseco cirrgica exclusiva confere ndices de cura de mais de 80% para o estdio I, com baixa morbidade. Resseces subtotais com margens negativas promovem menor morbidade perioperatria, e seus resultados geralmente so equivalentes aos de gastrectomias totais, sendo preferveis na maioria dos casos. Mesmo microscpica, a margem positiva confere pior prognstico [Ann Surg Oncol 16:2738, 2009]. A cirurgia laparoscpica tem resultados semelhantes aos da cirurgia aberta em termos de morbidade e mortalidade [Ann Surg 251:417, 2010]. No
Estmago
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entanto, para que a cirurgia laparoscpica se torne rotina, devem-se aguardar resultados no longo prazo. Embora o nvel de resseco-padro no esteja definido, a resseco completa dos linfonodos perigstricos (D1) o mnimo aceitvel. O estadiamento torna-se mais acurado com resseco dos linfonodos do segundo escalo (D2), operao rotineira no Japo, onde so registrados melhores resultados [J Clin Oncol 14:2289, 1996; J Clin Oncol 22:2767, 2004]. Entretanto, dois grandes estudos randomizados ocidentais no demonstraram aumento significativo de sobrevida global (SG) com a resseco D2 quando comparada resseco D1; nesses estudos, observou-se maior morbidade cirrgica, especialmente em pacientes com mais de 70 anos ou submetidos esplenectomia e/ou pancreatectomia distal [Lancet Oncol 11:439, 2010; N Engl J Med 340:908, 1999; Br J Cancer 79:1522, 1999; J Clin Oncol 22:2069, 2004]. Todavia, a atualizao de um desses estudos (estudo holands) aps 15 anos de seguimento mostrou que a morte relacionada ao cncer gstrico recorrente foi maior nos pacientes submetidos cirurgia D1 (48%) em comparao D2 (37%), mas essa diferena no foi suficiente para levar a melhora na SG (D1 de 21% e D2 de 29%, p=0,34) [Lancet Oncol 11:439, 2010]. Comparada resseco D2 clssica, a resseco D2 acompanhada de resseco dos linfonodos para-articos no melhorou os ndices de SG [N Engl J Med 359:453, 2008].
Estdio clnico ct2-4 ou cN+M0

recomendao. Tratamento quimioterpico neoadjuvante por 3 ciclos, seguido de resseco cirrgica e quimioterapia (QT) adjuvante por 3 ciclos adicionais. Recomendamos o uso de ECF 5-FU, 200 mg/m/dia EV IC, durante 3 semanas, cisplatina, 60 mg/m EV, no D1, epirrubicina, 50 mg/m EV, no D1, a cada 3 semanas. No entanto, consideramos altamente aceitveis variaes do ECF, como EoX epirrubicina, 50 mg/m EV, no D1, oxaliplatina, 130 mg/m EV, no D1, e capecitabina, 1.250 mg/m/dia VO, em duas tomadas, por uso continuado a cada 3 semanas. Opes secundrias incluem os regimes baseados em 5-FU e platinas, taxanos ou irinotecano. Nota. A justificativa para o uso da QT neoadjuvante em cncer gstrico se baseia no estudo MAGIC. Esse estudo randomizou 503 pacientes com adenocarcinoma opervel do estmago (74%), esfago distal (15%) e juno gastroesofgica (11%) para ECF por 3 ciclos pr-operatrios, seguido de cirurgia, seguida de 3 ciclos ps-operatrios (90,7% receberam toda QT pr-operatria, mas apenas 41,6% dos indivduos receberam a QT ps-operatria planejada) versus cirurgia apenas (brao controle). No se observou diferena na morbidade
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cirrgica entre os dois braos (45,7 versus 45,3%), mas houve maior incidncia de cirurgia considerada curativa (79,3 versus 70,3%, p=0,003) e de tumores T1 e T2 (51,7 versus 36,8%, p=0,002) nos pacientes tratados com QT. Com um seguimento mediano de 4 anos, observou-se aumento da sobrevida livre de progresso (HR=0,66; IC de 95%: 0,53-0,81; p<0,001) e da SG (HR=0,75; IC de 95%: 0,6-0,93; p=0,009) a favor do brao com QT [N Engl J Med 355:11, 2006].
Estdio patolgico pt3-4N0 ou qqtpN+M0

recomendao. Nos pacientes tratados inicialmente com resseco cirrgica curativa, recomendamos tratamento adjuvante com QT e radioterapia (RT), nos moldes do estudo INT-0116, com incio entre a terceira e a sexta semanas aps a cirurgia. O tratamento consiste de 1 ciclo de dL-leucovorin, 20 mg/m (ou L-leucovorin, 10 mg/m)* EV, em bolus, seguido de 5-FU, 425 mg/m EV, em bolus, ambos do D1 ao D5; a partir do D28, RT com 4.500 cGy por 5 semanas, combinada a dL-leucovorin, 20 mg/m (ou L-leucovorin, 10 mg/m)* EV, em bolus, seguido de 5-FU, 400 mg/m EV, em bolus, ambos por 4 dias na semana 1 de RT e por 3 dias na semana 5 de RT; 1 ms aps o fim da RT, foram administrados 2 ciclos adicionais de dL-leucovorin, 20 mg/m (ou L-leucovorin, 10 mg/m)* EV, em bolus, seguido de 5-FU, 425 mg/m EV, em bolus, ambos do D1 ao D5, a cada 4 semanas. A comparao do regime quimioterpico do INT-0116 com ECF no demonstrou vantagem em sobrevida livre de doena ou SG com o regime ECF e, portanto, o regime do INT-0116 segue sendo o padro. Em situaes em que a RT no possvel, considerar tratamento adjuvante com QT exclusiva com XELoX (capecitabina, 2.000 mg/m/dia, divididos em 2 tomadas a cada 12 horas, por 14 dias, e oxaliplatina, 130 mg/m EV, no D1, repetidas a cada 3 semanas por 8 ciclos). Embora estudado como adjuvncia apenas no Japo, o uso de s-1 oral, 30 mg/m, 2x/dia, do D1 ao D21, a cada 4 semanas, por 1 ano, uma opo aceitvel. *As doses nominais de leucovorin no MOC so dadas para a forma DL (destrolevgira). Como as doses nominais da forma DL so duas vezes maiores que as da forma L (levgira), deve-se usar doses desta ltima que correspondam metade das doses para a forma DL. Ambas as formas so igualmente eficazes quando empregadas em doses equipotentes [Clin Colorectal Cancer 9:E5, 2010].
Estmago
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Nota. No estadiamento apresentado na 7a edio do AJCC, T2 (invaso at a muscular prpria) e T3 (invaso at subserosa) correspondem respectivamente classificao T2a e T2b da 6a edio do AJCC. Vrias sries tm demonstrado a importncia prognstica da classificao atual de T2 e T3 (SG em 5 anos: 67,3-92,5% versus 52,3-63,4%) [Eur J Surg Oncol 37:779, 2011; World J Surg, 2011, Epub ahead of print; J Surg Oncol, 2011, Epub ahead of print]. Para pacientes submetidos resseco curativa com disseco D2 e com pT2N0, no recomendamos tratamento adjuvante. Para pacientes com pT2N0 com disseco D0 ou D1 (principalmente com menos de 16 linfonodos ressecados), deve-se considerar tratamento adjuvante. O papel do tratamento adjuvante com QT e RT foi abordado pelo estudo randomizado intergrupo INT-0116. Com 556 pacientes portadores de adenocarcinoma gstrico (80%) ou da juno gastroesofgica (20%) ressecados, esse estudo demonstrou aumento mediano de sobrevida (36 versus 27 meses, p=0,005) nos casos tratados com o esquema combinado de 5-FU e RT, em comparao aos submetidos observao somente [N Engl J Med 345:725, 2001]. Sua atualizao com 10 anos de seguimento mediano confirmou manuteno do benefcio da radioquimioterapia em termos de SG (HR=1,32; p=0,004) e sobrevida livre de doena (HR=1,51; p<0,001). Esse benefcio se estendeu a todos os grupos de pacientes independentemente de estdio T ou N, disseco D1 ou D2, exceto histologia difusa, predominante em mulheres (anlise de subgrupo) [J Clin Oncol 27:abstr 4515, 2009]. O regime quimioterpico do INT-0116 hoje considerado ultrapassado, e por isso o estudo CRITICS est comparando a radioquimioterapia adjuvante com cisplatina e capecitabina (cisplatina, 20 mg/m IV semanalmente, e capecitabina, 1.150 mg/m/dia) [Ann Oncol 21:530, 2010], seguida de QT adjuvante com uma variante do esquema ECF contendo cisplatina, epirrubicina e capecitabina. No entanto, estudo do CALGB comparando 5-FU e leucovorin, como reportado no esquema INT-0116, com ECF (1 ciclo antes da RT e 2 aps) foi negativo, sem diferenas em sobrevida livre de doena ou SG [J Clin Oncol 29:abstr 4003, 2011]. Portanto, nesse momento no possvel recomendar a troca de 5-FU e leucovorin por esquemas considerados mais eficazes na doena metasttica. Em situaes em que a neoadjuvncia no foi feita e a RT no possvel, considerar tratamento adjuvante com QT exclusiva com XELoX. Esta recomendao se baseia no estudo CLASSIC com 520 pacientes que avaliou XELoX adjuvante versus observao aps resseco tipo D2 e demonstrou vantagem em sobrevida livre de doena em 3 anos (74 versus 60%; HR=0,56; p<0,0001) e forte tendncia a melhora em SG (HR=0,74; p=0,0775) [J Clin Oncol 29: LBA4002, 2011]. Outras opes de QT adjuvante incluem FoLFoX, ECF ou uma das suas variantes, como EoX. O papel da radioquimioterapia nos pacientes submetidos resseco D2 foco de grande discusso e no est bem definido na literatura [Br J Cancer 91:11, 2004; Ann Oncol 15:356, 2004].
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O estudo ARTIST est avaliando especificamente o papel da QT e da RT adjuvantes ps-operatrias em pacientes submetidos resseco D2 [J Clin Oncol 27:abstr 4537, 2009]. importante salientar que em outros dois estudos randomizados anteriores (estudo ingls com 436 pacientes e o estudo da European Organisation for Research and Treatment of Cancer [EORTC] com 115 pacientes) no se observou benefcio de sobrevida com a incluso de RT adjuvante [Lancet 343:1309, 1994; Eur J Surg Oncol 15:535, 1989]. Com relao QT adjuvante exclusiva, um estudo randomizado japons incluindo 529 pacientes aps gastrectomia tipo D2 comparou observao versus s-1 adjuvante por 1 ano e reportou um aumento de sobrevida em 3 anos (81 versus 71%, p=0,002) [N Engl J Med 357:1810, 2007]. Ressaltamos que a dose utilizada no Ocidente menor do que a dose tolerada pelos japoneses [Cancer Chemother Pharmacol 59:285, 2007]. Portanto, em locais onde a combinao de RT e QT no seja factvel ou quando o indivduo foi submetido a uma resseco D2, julgamos apropriado discutir apenas o uso de QT adjuvante com XELoX ou monoterapia por 1 ano. No caso de se optar por monoterapia, deve-se utilizar preferencialmente o s-1 [Clin Cancer Res 9:134, 2003] ou, na sua ausncia, UFt e leucovorin ou capecitabina, j que ambos tambm so fluoropirimidinas orais [Br J Surg 94:1468, 2007; Int J Clin Oncol 14:85, 2009]. Quanto ao impacto da QT adjuvante aps a cirurgia, existem vrias metanlises que do suporte ao seu uso. Uma metanlise incluindo 23 estudos de QT adjuvante com 4.919 pacientes demonstrou uma reduo do risco de morte para o brao QT (diferentes esquemas) versus observao de 15% (HR=0,85; IC de 95%: 0,8-0,9), alm de benefcio em outros desfechos, como sobrevida livre de doena e risco de recorrncia [Eur J Surg Oncol 34:1208, 2008]. Outra metanlise, que incluiu 17 estudos com 3.838 pacientes e obteve dados individuais dos pacientes, demonstrou uma reduo do risco de morte de 18% (HR=0,82; IC de 95%: 0,76-0,90; p<0,001) em favor do brao da QT adjuvante (baseada em fluoropirimidinas) [JAMA 303:1729, 2010]. Para pacientes debilitados, que no se recuperaram bem da cirurgia, achamos apropriado oferecer apenas observao. dica. Nos pacientes para os quais se definiu inicialmente a cirurgia, a colocao de clipes metlicos no intraoperatrio pode auxiliar na definio do campo de irradiao. Devido alta toxicidade, o planejamento cuidadoso do campo de irradiao e da dosimetria fundamental. A combinao de RT e QT exige cuidados para que no se causem mais malefcios do que benefcios, e somente deve ser feita por mdicos com bastante experincia nesse tipo de tratamento. importante iniciar o tratamento somente quando o paciente estiver ingerindo pelo menos 1.500 quilocalorias/dia e fazer a introduo precoce de antiemticos, suplementos alimentares e fracionamento da dieta para manter um bom estado geral do indivduo durante o tratamento. Caso isso no funcione, considere a colocao de sonda para alimentao enteral.
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Estdio clnico ct4 ou cN3M0 (aparentemente irressecvel)

recomendao. QT como tratamento inicial. Favorecemos a adio de trastuzumabe nos pacientes com hiperexpresso de HER-2 (ver Estdio clnico M1). Considerar a possibilidade de cirurgia em indivduos com doena localmente avanada que se tornam operveis aps QT, com ou sem RT. Nota. O tratamento pr-operatrio pode tornar ressecveis at 40 a 50% dos pacientes com doena localmente avanada, inicialmente considerada irressecvel [Ann Surg Oncol 7:45, 2000; World J Surg 26:1155, 2002], e o resgate cirrgico desses indivduos parece resultar em aumento da sobrevida [Am J Clin Oncol 23:53, 2000; Cancer 91:918, 2001]. Entretanto, deve-se ter grande cautela com essa estratgia, pois o uso de QT pr-operatria pode estar associado mortalidade induzida por tratamento, dependendo da agressividade do regime utilizado. No h um regime quimioterpico-padro, mas vrias opes so aceitveis, incluindo, entre outros, dCF, FLot, ECF, EoX e 5-FU com uma das platinas ou irinotecano (ver Estdio patolgico pT3-4N0 ou qqTpN+M0). O uso de QT seguida por QT/RT neoadjuvante pode ser considerado, mas seu benefcio real ainda incerto [Int J Radiat Oncol Biol Phys 75:1430, 2009]. O papel do trastuzumabe em pacientes com HER-2 positivos discutido em estdio clnico M1, a seguir.
Estdio clnico M1
Tratamento de primeira linha recomendao. I niciar tratamento sistmico, independentemente de o paciente apresentar ou no sintomas da doena, pois essa ao resulta em prolongamento significativo da sobrevida. Checar o status do HER-2 (IHQ ou FISH). Nos pacientes com hiperexpresso de HER-2 (3+ pela IHQ ou FISH positivo), administrar trastuzumabe, 8 mg/kg (dose ataque), seguido por 6 mg/kg, a cada 21 dias, em combinao com regimes de QT baseados em platina e fluoropirimidinas. Sugerimos como primeira opo um dos seguintes esquemas de QT sistmica no contendo antracclico: XELoX (capecitabina, 2.000 mg/m/dia, divididos em 2 tomadas a cada 12 horas, por 14 dias, e oxaliplatina, 130 mg/m EV, no D1, repetidas a cada 3 semanas), CF (cisplatina, 75 mg/m, no D1, e 5-FU, 1.000 mg/m/dia EV IC, do D1 ao D4, a cada 28 dias), XP(capecitabina, 2.000 mg/m/dia, divididos em 2 tomadas, a
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cada 12 horas, por 14 dias, e cisplatina, 80 mg/m EV, no D1, repetidas a cada 3 semanas), FoLFoX (oxaliplatina, 85 mg/m EV, durante 2 horas, no D1, combinada a dL-leucovorin, 400 mg/m [ou L-leucovorin, 200 mg/m]* EV, durante 2 horas, seguido por 5-FU, 400 mg/m EV em bolus, e 5-FU, 2.400 mg/m EV IC, de 46 h, a cada 2 semanas), dCF (docetaxel, 75 mg/m EV, cisplatina, 75 mg/m EV, ambos no D1, e 5-FU, 750 mg/m EV IC, do D1 ao D5, a cada 3 semanas) ou FLot (oxaliplatina, 85 mg/m EV, docetaxel, 50 mg/m, dL-leucovorin, 200 mg/m [ou L-leucovorin, 100 mg/m]* EV, seguido de 5-FU, 2.600 mg/m EV, em 24 horas, a cada 2 semanas). *As doses nominais de leucovorin no MOC so dadas para a forma DL (destrolevgira). Como as doses nominais da forma DL so duas vezes maiores que as da forma L (levgira), deve-se usar doses desta ltima que correspondam metade das doses para a forma DL. Ambas as formas so igualmente eficazes quando empregadas em doses equipotentes [Clin Colorectal Cancer 9:E5, 2010]. Nota. Em relao ao impacto da QT versus melhor suporte clnico na doena metasttica, uma metanlise recente demonstrou aumento na SG em pacientes submetidos QT (HR=0,37; IC de 95%: 0,24-0,55) assim como uma superioridade de esquemas de poliquimioterapia sobre 5-FU monoterapia, embora custa de maior toxicidade [Cochrane Database Syst Rev 3:CD004064, 2010]. Quando foram comparados esquemas contendo cisplatina/5-FU com ou sem antracclicos (HR=0,82; IC de 95%: 0,62-0,95) e regimes contendo 5-FU/antracclicos com ou sem cisplatina (HR=0,82; IC de 95%: 0,73-0,2), houve benefcio de SG para esquemas incluindo 5-FU, antracclicos e cisplatina. Tanto a comparao entre regimes contendo irinotecano com esquemas sem irinotecano quanto a comparao entre esquemas com e sem docetaxel demonstraram benefcio no significativo a favor daqueles com docetaxel ou irinotecano [Cochrane Database Syst Rev 3:CD004064, 2010]. H vrios estudos randomizados avaliando diferentes combinaes para o tratamento de doena metasttica. O regime CF (cisplatina e 5-FU) continua popular na Europa continental e ainda usado como brao controle em diversos estudos. O estudo REAL-2 randomizou 1.002 pacientes para quatro regimes, substituindo a cisplatina pela oxaliplatina e o 5-FU pela capecitabina: ECF (epirrubicina, cisplatina e 5-FU), ECX (epirrubicina, cisplatina e capecitabina), EoF (epirrubicina, oxaliplatina e 5-FU) e EoX (epirrubicina, oxaliplatina e capecitabina). As taxas de resposta foram semelhantes nos quatro braos, mas o EoX mostrou maior taxa de sobrevida em 1 ano (46,8 versus 37,7%, p=0,02) e SG superior (11,2 versus 9,9 meses, p=0,02) quando comparado ao ECF [N Engl J Med 358:36, 2008]. Ademais, anlise exploratria dos dados de pacientes
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do REAL-2 sugeriu menor incidncia de eventos tromboemblicos nos esquemas que continham oxaliplatina em comparao queles com cisplatina (EoF/EoX versus ECF/ECX 7,6 versus 15,1%; p=0,0003), sendo a cisplatina identificada como fator de risco para tromboembolismo na anlise multivariada (HR=0,51; IC de 95%: 0,34-0,76; p=0,001) [J Clin Oncol 27:3786, 2009]. Regimes contendo irinotecano ou docetaxel tambm foram testados em estudos randomizados em pacientes com doena avanada. Em estudo de fase III, a combinao do irinotecano, leucovorin e 5-FU infusional (iLF) mostrou atividade semelhante da combinao de 5-FU e cisplatina (CF) tanto em termos de resposta objetiva (CF 25,8 versus ILF 31,8%) quanto de SG (CF 8,7 versus iLF 9 meses) [Ann Oncol 19:1450, 2008]. Em estudo randomizado de fase II, a adio de cisplatina ao esquema de irinotecano, 5-FU e leucovorin no conferiu benefcio adicional ao iLF [Ann Oncol 19:729, 2008]. Um estudo de fase III com 457 pacientes demonstrou a superioridade do regime dCF (docetaxel, cisplatina, 5-FU) em relao ao CF quanto a resposta objetiva (37 versus 25%), tempo livre de progresso (5,6 versus 3,7 meses) e SG (9,2 versus 8,6 meses) [J Clin Oncol 24:4991, 2006]. Entretanto, dCF um esquema que envolve alta toxicidade, demanda o uso de G-CsF para reduzir taxa de neutropenia febril e deve ser utilizado somente em pacientes relativamente jovens e com timo ndice de desempenho. Vrias modificaes do dCF tm sido avaliadas. Por exemplo, um estudo de fase II randomizado com 87 pacientes comparou mdCF (docetaxel, 40 mg/m EV, no D1, cisplatina, 40 mg/m EV, no D1, leucovorin, 400 mg/m EV, no D1, e 5-FU, 2.000 mg/m EV IC, em 48 h, a cada 14 dias) ao dCF com G-CsF. A taxa de resposta (52 versus 32%), o tempo para falha do tratamento (8,6 versus 5,9 meses) e a SG (15,1 versus 12,6 meses) foram todos favorveis ao mdCF, apesar de no serem estatisticamente diferentes. Ademais, as toxicidades hematolgica e no hematolgica foram menores no brao do mdCF [J Clin Oncol 28:abstr 4014, 2010]. O esquema FLot (oxaliplatina, 85 mg/m EV, docetaxel, 50 mg/m, ambos EV no D1, leucovorin, 200 mg/m EVB, seguido de 5-FU, 2.600 mg/m EV, em 24 horas, a cada 2 semanas), tambm uma variante do dCF, foi avaliado em 59 indivduos com cncer gstrico metasttico e mostrou taxa de RG de 58% e boa tolerncia [Ann Oncol 19:1882, 2008]. Tanto o mdCF quanto o FLot representam boas opes para substituir o dCF. O regime FoLFoX demonstrou resposta objetiva de 43% no tratamento de primeira linha, consistente com outros esquemas de primeira linha [Am J Clin Oncol 29:371, 2006]. Em comparao direta ao regime iroX (irinotecano e oxaliplatina), o FoLFoX demonstrou superioridade em termos de tempo livre de progresso e SG [J Clin Oncol 27:abstr 4536, 2009]. Quando comparado ao FLP (cisplatina bissemanal com 5-FU e leucovorin semanais), oxaliplatina combinada a 5-FU e leucovorin resultou em menor toxicidade (exceto neuropatia) sem diferena em SG. Em pacientes com idade > 65 anos, o regime com oxaliplatina
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resultou em maior resposta objetiva (41,3 versus 16,7%), sobrevida livre de progresso (6 versus 3,1 meses) e SG (13,9 versus 7,2 meses) quando comparado ao FLP [J Clin Oncol 26:1435, 2008]. A no inferioridade do esquema XP (cisplatina + capecitabina) em relao a CF foi corroborada em um estudo de fase III [Ann Oncol 20:666, 2009]. Estudo de fase III randomizado comparando cisplatina e s-1 com cisplatina e 5-FU no demonstrou vantagem em sobrevida com cisplatina e s-1, mas confirmou menor toxicidade com essa combinao [J Clin Oncol 28:1547, 2010]. Aproximadamente 5-20% dos tumores gstricos apresentam hiperexpresso de HER-2, que muito mais frequente no cncer gstrico tipo intestinal do que no tipo difuso ou misto [Cell Oncol 32:57, 2010; Lancet 376:687, 2010]. Estudo brasileiro que analisou 221 casos de cncer gstrico demonstrou hiperexpresso de HER-2 em 12% dos casos por IHQ (9% com escore de 2+ e 3% com 3+) e 8% por FISH [J Clin Oncol 29:3030, 2011]. Estudo de fase III randomizado, chamado ToGA, avaliou o papel da adio de trastuzumabe QT em primeira linha no cncer gstrico. Nesse estudo, 594 pacientes de 3.807 avaliados com cncer gstrico avanado tiveram positividade de 3+ em IHC ou positividade por FISH para HER-2 e foram randomizados para QT baseada em cisplatina combinada a uma fluoropirimidina (5-FU ou capecitabina) ou mesma QT mais trastuzumabe. Com um seguimento mediano de aproximadamente 18 meses, observou-se aumento na taxa de resposta objetiva (47,3 versus 34,5%, p=0,0017), assim como na SG em favor do brao com trastuzumabe (13,8 versus 11,1 meses; HR=0,74; IC de 95%: 0,6-0,91; p=0,0048). O beneficio na sobrevida no brao trastuzumabe foi ainda maior em pacientes com IHC 3+ ou IHC 2+ FISH+ (16 versus 11,8 meses; HR=0,65; IC de 95%: 0,51-0,83) [Lancet 376:687, 2010]. Esse estudo estabelece o uso de trastuzumabe em combinao com uma platina e uma fluoropirimidina como um novo padro em pacientes com tumor HER-2 positivo. O estudo de fase III denominado AVAGAST avaliou o papel da adio de bevacizumabe ao esquema de cisplatina e capecitabina. Os resultados no demonstraram benefcio em SG, que era o objetivo primrio, com um aumento no significativo da mediana de SG de 10,1 para 12,1 meses (p=0,1) no brao com bevacizumabe. No obstante, os objetivos secundrios foram alcanados, com um aumento da taxa de resposta (37 versus 46%, p=0,0315) e sobrevida livre de progresso (5,3 versus 6,7 meses, p=0,0037) favorecendo o brao com bevacizumabe [J Clin Oncol 29:3968, 2011]. dica. Considerando a natureza paliativa do tratamento, deve-se dar preferncia a regimes de toxicidade baixa e razovel taxa de resposta global, com o qual o oncologista esteja familiarizado. Essa opo deve ser considerada principalmente nos casos que envolvem pacientes com ndice de desempenho baixo.
tratamento de segunda linha
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recomendao. Em pacientes com bom ndice de desempenho, considerar o uso de irinotecano, 150-180 mg/m EV (isolado ou combinado com fluoropirimidina), a cada 2 semanas, ou docetaxel, 60 mg/m EV, a cada 21 dias. Pode-se tambm optar por paclitaxel, 80 mg/m EV, nos D1, D8 e D15, a cada 4 semanas. Na escolha dos medicamentos, deve-se dar preferncia s drogas ativas que no foram usadas na primeira linha, com exceo de fluoropirimidinas (que podem ser reutilizadas). Nota. A justificativa para uso de QT de segunda linha em cncer gstrico baseia-se em dois estudos randomizados de fase III. Um estudo incluiu 202 pacientes e comparou QT de segunda linha (docetaxel ou irinotecano) versus melhor tratamento de suporte, em pacientes que haviam falhado a cisplatina e 5-fluorouracil. A mediana de SG favoreceu o brao de QT (5,1 meses versus 3,8 meses; HR=0,63; p=0,004) [J Clin Oncol 29:abstr 4004, 2011]. O benefcio em SG foi independente de idade, sexo, ndice de desempenho, nmero de stios metastticos, nmero de tratamentos prvios, resposta prvia QT e hemoglobina. O benefcio em SG de QT de segunda linha tambm foi demonstrado em outro pequeno estudo que foi fechado precocemente devido ao baixo recrutamento de pacientes. Nele foram randomizados somente 40 indivduos para irinotecano monoterapia ou suporte clnico exclusivo. A sobrevida mediana favoreceu o irinotecano: 123 dias comparado com 72,5 dias para o tratamento suporte (HR=2,85; IC de 95%: 1,41-5,79; p=0,0027). Tambm houve melhora dos sintomas associados ao tumor em 44% dos pacientes tratados com irinotecano comparado a 4% deles em suporte clnico exclusivo [Eur J Cancer 47:2306,2011]. Estudos de fase II com esquemas semelhantes a FoLFiri na segunda linha demonstraram taxas de resposta entre 17 e 21%, sobrevida livre de progresso de 2,5 a 3,2 meses e sobrevida mediana de 7,6 a 9,1 meses [Br J Cancer 92:1850, 2005; Jpn J Clin Oncol 38:589, 2008]. Atividade na segunda ou na terceira linha tambm foi demonstrada com taxanos e oxaliplatina [Anticancer Res 23:4219, 2003; Cancer Chemother Pharmacol 63:433, 2009; Gastric Cancer 12:206, 2009; Cancer Res Treat 42:24, 2010]. FoLFoX-4 foi avaliado em estudo de fase II com 42 pacientes com bom ndice de desempenho, sendo utilizado em segunda, terceira ou quarta linha. A taxa de resposta foi de 21%, com mediana de sobrevida livre de progresso e sobrevida mediana de 3 e 6,2 meses, respectivamente [Cancer Res Treat 42:24, 2010]. Dois estudos de fase II avaliaram o uso de paclitaxel semanal e relataram taxas de resposta entre 16 e 24%, sobrevida livre de progresso de 2,6 a 4,2 meses e sobrevida mediana de 7,8 a 8 meses [Anticancer Res 27:2667, 2007; Anticancer Res 29:2863, 2009]. A deciso sobre tratar indivduos que progridem durante ou aps tratamento de primeira linha deve se basear
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na seleo cuidadosa dos casos, levando em considerao ndice de desempenho, resposta primeira linha, histrico de drogas utilizadas e volume de doena metasttica. Pacientes com doena pouco responsiva primeira linha, baixo desempenho clnico e maior volume de doena metasttica tm baixa chance de obter benefcio e podem apresentar toxicidade cumulativa dos tratamentos [Lancet Oncol 10:903, 2009].
sitUAEs EsPECiAis doena residual ou irressecvel ps-gastrectomia

recomendao. Considerar RT combinada QT (ver Estdio patolgico pT3-4N0 ou qqTpN+M0) ou QT sistmica paliativa (ver Estdio clnico M1). Nota. O uso de RT combinada QT (geralmente com fluoropirimidinas) pode controlar a doena localmente e melhorar a sobrevida de pacientes selecionados [Semin Oncol 23:390, 1996; Int J Radiat Oncol Biol Phys 46:109, 2000]. Embora apresente resultados promissores em indivduos operados com o intuito curativo, o papel da RT intraoperatria na doena residual ou irressecvel ainda mal definido. dica. A colocao de clipes metlicos no intraoperatrio pode auxiliar na definio do campo de irradiao.
recidiva
recomendao. QT sistmica paliativa, como descrito anteriormente. Considerar RT (isolada ou combinada QT) apenas nos pacientes com recidiva local exclusiva (ver Estdio patolgico pT3-4N0 ou qqTpN+M0). Nota. O diagnstico da recidiva confere um prognstico bastante reservado aos pacientes, independentemente da presena de sintomas [Hepatogastroenterology 47:1489, 2000]. Pacientes com fatores prognsticos inicialmente adversos, como doena localmente avanada, linfonodos positivos e invaso vascular e/ou linftica, tm risco maior de recidiva precoce (< 2 anos) [Cancer 89:255, 2000]. O tratamento local da recidiva parece no ter impacto significativo na sobrevida dos indivduos, exceto em raros casos de recidiva local exclusiva, que podem se beneficiar da RT [Int J Radiat Oncol Biol Phys 46:109, 2000].
Carcinomatose peritoneal
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recomendao. QT sistmica paliativa (ver Estdio clnico M1). Em pacientes altamente selecionados, considerar cirurgia de citorreduo com QT intraperitoneal hipertrmica. Nota. Alguns grupos tm reportado uma sobrevida prolongada com cirurgia citorredutora agressiva seguida de QT intraperitoneal hipertrmica em pacientes com carcinomatose peritoneal por cncer gstrico, particularmente naqueles em que se consegue uma cirurgia citorredutora completa (taxa de cura da ordem de 20%) [J Clin Oncol 21:799, 2003; Cancer Radiother 12:653, 2008; Eur J Surg Oncol 34:1246, 2008; Ann Surg Oncol 17:2370, 2010; J Surg Oncol 101:457, 2010; J Surg Oncol 102:361, 2010]. Considerando a alta morbidade (da ordem de 30%) e a mortalidade (da ordem 5%) com peritonectomia e QT intraperitoneal hipertrmica, temos favorecido esse tipo de abordagem somente em indivduos relativamente jovens e sem comorbidades. Vale ressaltar que no h estudos randomizados para confirmar esses resultados e auxiliar na seleo dos pacientes.
tumor de Krukenberg
recomendao. Resseco da leso metasttica por pan-histerectomia, seguida de QT sistmica paliativa (ver Estdio clnico M1). Nota. Nas sries de tumores metastticos para os ovrios de origem no ginecolgica, o estmago o primrio mais frequente, com quase 50% dos casos [Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 149:97, 2010]. Caracterizado por leso metasttica ovariana de tumor composto de clulas em anel de sinete, o tumor de Krukenberg representa cerca de 30% das leses metastticas ovarianas de tumores de origem no ginecolgica. A resseco cirrgica completa parece conferir aumento de sobrevida [Gynecol Oncol 89:314, 2003]. Como a disseminao peritoneal parece ser a evoluo final nessas pacientes [Int J Clin Oncol 8:67, 2003], recomendamos tratamento quimioterpico paliativo aps a resseco cirrgica. Existe racional para QT intraperitoneal nos moldes da doena de ovrio ou para citorreduo com peritonectomia e QT intraperitoneal hipertrmica. Contudo, so necessrios estudos para melhor definir o papel dessa abordagem.
8.
intestino delgado
Ricardo Carvalho, Antonio C. Buzaid e Caio M. Rocha Lima
C17

tX: tumor primrio no pode ser avaliado; t0: sem evidncia de tumor primrio; tis: carcinoma in situ; t1a: tumor invade a lmina prpria; t1b: tumor invade a submucosa; t2: tumor invade a muscular prpria; t3: tumor invade a subserosa ou o tecido perimuscular no peritonizado (mesentrio ou retroperitnio) com at 2 cm de extenso; t4: tumor perfura o peritnio visceral ou invade outras estruturas ou rgos (incluindo outras alas de intestino delgado e parede abdominal), ou invade mais de 2 cm do mesentrio ou retroperitnio. NX: linfonodos regionais no podem ser avaliados; N0: ausncia de metstases em linfonodos regionais; N1: metstase em um a trs linfonodos regionais; N2: metstase em quatro ou mais linfonodos regionais. MX: metstases distncia no podem ser avaliadas; M0: ausncia de metstases distncia; M1: presena de metstases distncia.
Agrupamento (tNM)
Estdio 0: TisN0M0; Estdio i: T1N0M0 ou T2N0M0; Estdio iiA: T3N0M0; Estdio iiB: T4N0M0; Estdio iiiA: qqTN1M0; Estdio iiiB: qqTN2M0; Estdio iV: qqTqqNM1.
CoMo EstAdiAr
recomendao. Tomografia computadorizada (TC) de abdome, trnsito intestinal, preferencialmente com tcnica de duplo contraste, alm de endoscopia digestiva alta (leses duodenais) e colonoscopia (leses de leo terminal). Leses em reas de difcil acesso ou localizao incerta podem ser avaliadas por endoscopia com cpsula de vdeo, quando disponvel. Nota. Tumores do intestino delgado so raros e mais frequentemente metastticos. Os sintomas mais comuns so: dor abdominal, obstruo intestinal, sangue oculto positivo, ictercia ou perda de peso. Devido apresentao clnica inespecfica, a maioria dos pacientes diagnosticada com doena localmente avanada ou metasttica [Cancer 86:2693,
Intestino Delgado
141
1999]. Historicamente, o adenocarcinoma (discutido neste captulo) representava a maior parte dos tumores malignos primrios de intestino delgado [J Natl Cancer Inst 78:653, 1987], porm dados mais atualizados mostram uma mudana desse cenrio. Dos tumores malignos primrios de intestino delgado, cerca de 44% so tumores neuroendcrinos, 33% so adenocarcinomas, 15% so linfomas e 7% so tumores estromais gastrintestinais (GIST) [Am J Gastroenterol 89:699, 1994; Int J Oncol 33:1121, 2008; Gastrointest Cancer Res 3:90, 2009; Ann Surg 249:63, 2009]. Os adenocarcinomas duodenais podem ser divididos histologicamente em pancreatobiliar e intestinal, sendo o primeiro subtipo mais comum e de pior prognstico [Jpn J Cancer Res 85:161, 1994; Am J Surg Pathol 28:875, 2004; Am J Surg Pathol 29:359, 2005; BMC Cancer 8:170, 2008]. O subtipo intestinal tem maior expresso de CDX2 (86 versus 21,3%) e MUC2 (74,4 versus 23,4%), ao passo que os tumores pancreatobiliares expressam mais o MUC1 (82,9 versus 53,5%) [Hepatogastroenterology 54:1641, 2007; J Gastrointest Surg 14:719, 2010]. Devido amplitude dos possveis diagnsticos, a confirmao patolgica das leses imprescindvel. Nos tumores duodenais, a endoscopia digestiva alta fundamental para a obteno de tecido tumoral, podendo ser um procedimento curativo em leses benignas [Am J Surg 151:654, 1986]. As neoplasias primrias do intestino delgado so preferencialmente localizadas no duodeno (56%), seguidas pelo jejuno (16%) e leo (13%), no sendo identificadas em 15% dos casos [Gastrointest Cancer Res 3:90, 2009; Ann Surg 249:63, 2009]. Em geral, a colonoscopia possibilita realizar bipsia de leses localizadas no leo terminal [Gastrointest Endosc 33:390, 1987]. A TC importante no estadiamento, j que, em geral, os adenocarcinomas apresentam-se clinicamente como doena avanada (carcinomatose, metstase heptica e/ou envolvimento linfonodal regional). O estudo do intestino delgado com duplo contraste parece ser mais sensvel que o estudo contrastado convencional para a deteco de tumores do intestino delgado [AJR 153:741, 1989]. A endoscopia por cpsula de vdeo apresenta resultados bastante superiores ao estudo contrastado, particularmente em casos de sangramento oculto [Endoscopy 37:960, 2005], e tem sido utilizada com sucesso na deteco de tumores pequenos do intestino delgado [Dig Dis Sci 52:1026, 2007]. A tomografia computadorizada por emisso de psitrons (PET-TC) muito utilizada na avaliao de linfomas e tumores de estroma (GIST) dessa regio, mas ainda no parte rotineira da avaliao de adenocarcinomas do intestino delgado [Ann Surg Oncol 9:799, 2002]. dica. Pacientes com diagnstico de doena de Crohn, doena celaca (enteropatia induzida por glten), polipose adenomatosa familiar e HNPCC (sndrome de Lynch) apresentam maior risco de desenvolver neoplasia primria de intestino delgado associada a plipos adenomatosos ou displasia [J Gastroenterol 35:856, 2000].
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trAtAMENto Estdios i e ii
recomendao. Resseco cirrgica exclusiva. Duodenopancreatectomia para tumores na primeira e segunda pores do duodeno. Duodenectomia parcial para leses na terceira e na quarta pores do duodeno; e resseco parcial nas leses intestinais. Nota. A resseco cirrgica curativa em pacientes em estdios I e II confere ndices de sobrevida superiores a 75% [Ann Surg Oncol 1:290, 1994; Am J Gastroenterol 89:699, 1994]. A duodenopancreatectomia radical (com gastrectomia distal) parece no causar impacto negativo na qualidade de vida dos pacientes, quando comparada pancreatoduodenectomia-padro [J Gastrointest Surg 7:1, 2003].
Estdio iii
recomendao. Resseco cirrgica. A utilizao de tratamento adjuvante em pacientes com linfonodos positivos no est definida. Embora no haja literatura que d embasamento ao uso de QT sistmica adjuvante nos tumores de intestino delgado, esta frequentemente utilizada em estdio III. Nesse caso, recomendamos para os tumores de intestino delgado os mesmos regimes usados na adjuvncia em clon: mFoLFoX6 ou XELoX (ver captulo10, Clon). Nota. A presena de metstase linfonodal, estdio avanado (tumor T3 a T4) e margem positiva de resseco so fatores de pior prognstico, que apontam para uma eventual utilizao de tratamento adjuvante. Estudos retrospectivos demonstram sobrevida global (SG) em 5 anos de apenas 22 a 35% nos pacientes com acometimento linfonodal [Cancer 86:2693, 1999; Gastrointest Cancer Res 3:90, 2009]. Acredita-se, no entanto, que existe na verdade um subestadiamento e consequente subtratamento desses tumores [Cancer, 116:5374, 2010]. Estudo retrospectivo do Surveillance, Epidemiology, and End Results (SEER) incluindo 1.444 pacientes demonstrou que o nmero de linfonodos ressecados um fator prognstico, com maior SG em 5 anos nos indivduos com 10 linfonodos avaliados [Ann Surg Oncol 17:2728, 2010]. A raridade desses tumores, no entanto, torna invivel a realizao de estudos prospectivos e, portanto, no existem nem se esperam estudos de fase III que embasem tal recomendao [Arch Surg 135:635, 2000; Cochrane Database Syst Rev:CD005202, 2007]. Apesar da ausncia de evidncia, o uso de quimioterapia (QT) adjuvante nestes casos cresceu nas
Intestino Delgado
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ltimas dcadas, de 8,1% em 1985 para 23,8% em 2005 [Ann Surg 249:63, 2009]. Mas os dados so conflitantes. Anlise retrospectiva incluindo 54 pacientes tratados no MD Anderson Cancer Center (MDACC) demonstrou ganho de sobrevida livre de doena em favor do uso de tratamento adjuvante (QT sistmica, na maioria dos casos associada a radioterapia [RT], com HR=0,27; IC de 95%: 0,07-0,98; p=0,05) na populao como um todo, com aparente ganho de sobrevida global (SG) no subgrupo de pacientes com risco alto de recidiva (definido por taxa de acometimento linfonodal 10%) [Acta Oncol 49:474, 2010]. Em contraste, estudo retrospectivo da Mayo Clinic com 491 pacientes com tumores de duodeno no apresentou impacto na sobrevida com o uso de QT adjuvante [Am J Surg 199:797, 2010].
tumor irressecvel ou estdio iV

recomendao. No h um regime considerado padro na primeira-linha. Dar preferncia aos esquemas que incluam um agente platinante. Recomendamos o regime XELoX (capecitabina, 750 mg/m, 2x/dia, do D1 ao D14, e oxaliplatina, 130 mg/m, no D1, a cada 21 dias) ou mFoLFoX6 (oxaliplatina, 85 mg/m EV, durante 2 h, no D1, dL-leucovorin, 400 mg/m [ou L-leucovorin, 200 mg/m]* EV, no D1 [conjuntamente com oxaliplatina], e 5-FU, 400 mg/m EV bolus [logo aps leucovorin], seguido de 5-FU, 2.400 mg/m EV, em infuso contnua, por 46 h). Considerar cirurgia paliativa com derivao digestiva em pacientes com sintomas obstrutivos. *As doses nominais de leucovorin no MOC so dadas para a forma DL (destrolevgira). Como as doses nominais da forma DL so duas vezes maiores que as da forma L (levgira), deve-se usar doses desta ltima que correspondam metade das doses para a forma DL. Ambas as formas so igualmente eficazes quando empregadas em doses equipotentes [Clin Colorectal Cancer 9:E5, 2010]. Nota. O desenvolvimento de sintomas obstrutivos nos pacientes com neoplasia proximal irressecvel uma das complicaes mais temidas, sendo tratada com derivao cirrgica ou, em centros com experincia, com a colocao de stent [Endoscopy 39:784, 2007]. As neoplasias avanadas de duodeno e jejuno proximal parecem se comportar como as de estmago, enquanto as neoplasias mais distais tendem a se comportar como as de clon [Asian J Surg 13:204, 1990]. No passado, tratamentos sistmicos semelhantes aos descritos para neoplasias de estmago eram utilizados nos casos de neoplasias mais proximais; e tratamento semelhante ao de neoplasia de clon nos casos mais distais. Todavia, o uso de uma das platinas combinadas com 5-FU parece conferir vantagem de sobrevida para esses pacientes com cncer de intestino delgado [Oncology 69:290, 2005]. Em anlise retrospectiva com 80 pacientes, aqueles tratados com esquemas baseados em cisplatina e 5-FU apresentaram maior ndice de
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resposta e sobrevida livre de progresso (SLP), sem diferenas, no entanto, na SG [Cancer 113:2038, 2008]. Estudo de fase II, conduzido pelo MDACC, avaliando a combinao de capecitabina e oxaliplatina (XELoX) em indivduos com adenocarcinoma periampolar (12) e de intestino delgado (18), demonstrou taxa de resposta objetiva de 50%, com tempo para progresso de 11,3 meses e sobrevida mediana de 20,4 meses [J Clin Oncol 27:2598, 2009]. Por essa razo, combinaes incluindo oxaliplatina e 5-FU ou capecitabina so preferidas. Estudo retrospectivo francs multicntrico avaliou a eficcia de vrios esquemas incluindo FoLFoX (48 pacientes), 5-FU infusional (10), FoLFiri (19) e 5-FU infusional com cisplatina (16). A SLP foi de 7,7, 6,9, 6 e 4,8 meses, enquanto a sobrevida mediana foi de 13,5, 17,8, 10,6 e 9,3 meses, respectivamente. Nessa srie, o regime FoLFoX se destaca com as maiores medianas de SG e taxa de resposta [Ann Oncol 21:1786, 2010]. Estudo de fase II do Cancer and Leukemia Group B que avaliou o esquema FAM em primeira linha (5-FU, 600 mg/m, nos D1, D8, D29 e D36; doxorrubicina, 30 mg/m, nos D1 e D29, e mitomicina C, 10 mg/m, no D1) demonstrou taxa de resposta de 18,4%, com 2 completas e 5 parciais, alm de uma mediana de sobrevida de 8 meses, similar s taxas de resposta observadas em pequenas sries de pacientes tratados com regimes diversos, utilizados em cncer de estmago e clon [Oncologist 10:132, 2005]. Estudo retrospectivo francs avaliou a eficcia do esquema FoLFiri como segunda linha em 28 pacientes que apresentaram progresso ou toxicidade limitante ao FoLFoX ou 5-FU, demonstrando taxa de resposta objetiva de 20%, mediana de SLP de 3,2 meses e mediana de SG de 10,5 meses [Cancer 117:1422, 2011]. Dessa forma, na segunda linha consideramos razovel a utilizao de regimes comumente utilizados no tratamento de tumores de estmago e clon. O uso de gencitabina como monoterapia em segunda linha limitado, tendo demonstrado atividade em 1 de 2 pacientes tratados [Cancer 113:2038, 2008]. Recentemente foi mostrado que naqueles com adenocarcinoma de intestino delgado a expresso de VEGF-A e EGFR alta (96 e 71%, respectivamente), mas o papel de drogas contra esses alvos moleculares ainda no foi estudado nesse cenrio [Br J Cancer 102:144, 2010]. Relato de caso com bevacizumabe em conjunto com gencitabina e oxaliplatina em paciente com doena avanada sugere que bevacizumabe deve ser estudado no tratamento do adenocarcinoma de intestino delgado [Gut 57:1631, 2008]. Um estudo de fase II ser iniciado brevemente com bevacizumabe, capecitabina e oxaliplatina em adenocarcinoma de intestino delgado e ampola de Vater (www.clinicaltrials.gov). A frequncia de mutao do KRAS pode ser similar do cncer colorretal [Dig Dis Sci 41:115, 1996]. Uma pequena casustica com 6 pacientes demonstrou que 5 apresentaram mutao no cdon 12 [Dig Dis Sci 41:115, 1996]. Dois estudos em andamento investigam a efetividade e a viabilidade de agentes inibidores do EGFR: estudo de fase II avaliando a combinao de panitumumabe, capecitabina e oxaliplatina em tumores KRAS selvagens e estudo de fase I avaliando a associao de gencitabina, oxaliplatina e erlotinibe (www.clinicaltrials.gov).
9.
reto
Anelisa K. Coutinho, Caio M. Rocha Lima e Antonio C. Buzaid
C20
EstAdiAMENto
Ver captulo 10, Clon. Nota. Anatomicamente, o reto a poro do intestino grosso delimitada inferiormente pela linha pectnea. Estende-se superiormente por cerca de 15 cm, quando a tnia desaparece, compondo a musculatura longitudinal do reto. dividido em reto baixo (at 5 cm da borda anal), reto mdio (entre 5 e 10 cm da borda anal) e reto alto (entre 10 e 15 cm da borda anal). Apenas o reto alto peritonizado em sua poro anterior e lateral. Embora a definio anatmica e cirrgica da extenso do reto possa variar de acordo com o cirurgio, um painel de especialistas props, como delimitao entre o reto e o clon, a distncia de 12 cm a partir da borda anal (por proctoscopia rgida) [J Natl Cancer Inst 93:583, 2001]. importante determinar a distncia entre o limite inferior do tumor e a borda anal. Nas leses localizadas no reto baixo, a determinao dessa distncia decisiva na indicao de amputao do reto e colostomia definitiva.
CoMo EstAdiAr
recomendao. A mesma apresentada no captulo 10, Clon, com adio de ultrassonografia (US) endoscpica ou ressonncia nuclear magntica (RNM) do reto. Nota. O estadiamento define grupos de risco para recidiva local, conforme o grau de penetrao do tumor e a existncia de linfonodos regionais comprometidos. Tanto a US endorretal [Cancer Invest 16:572, 1998] quanto a RNM com tcnica de duplo contraste [Ann Surg Oncol 7:732, 2000] so eficazes no estadiamento, com acurcia em torno de 80% para determinar o estdio T e 60% para o estdio N. O uso de bobina endorretal no foi superior a tcnicas menos invasivas de RNM [Am J Surg 185:328, 2003; Int J Colorectal Dis 18:385, 2003]. Metanlise que avaliou a sensibilidade e a especificidade entre os mtodos de US endorretal, tomografia computadorizada (TC) e RNM no estadiamento concluiu que a estimativa de envolvimento linfonodal e de rgos adjacentes
146
comparvel entre os mtodos. Quanto ao grau de invaso local do tumor, a US endorretal o mtodo mais sensvel (90%) [Radiology 232:773, 2004]. As baixas sensibilidade e especificidade na avaliao dos linfonodos so explicadas pela presena de metstase mesmo em linfonodos de 2 mm. Em mulheres, a adio da US transvaginal pode ser til no estadiamento, especialmente quando h dificuldades de avaliao com US endorretal, como nos tumores estenosantes, de localizao muito alta ou muito baixa [AJR Am J Roentgenol 187:90, 2006; AJR Am J Roentgenol 190:1495, 2008]. Tanto a US endorretal quanto a RNM e a TC so insatisfatrias para reestadiar pacientes submetidos a tratamento neoadjuvante e pouco se correlacionam com o achado operatrio [Dis Colon Rectum 48:722, 2005; J Am Coll Surg 207:7, 2008]. Entretanto, o estudo coorte prospectivo chamado MERCURY, com 111 pacientes com doena localmente avanada, submetidos a tratamento neoadjuvante combinado, demonstrou correlao entre resposta radiolgica por RNM e ypT. Alm disso a resposta radiolgica foi preditora de sobrevida livre de doena (SLD) e sobrevida global (SG) [J Clin Oncol, 2011, Epub ahead of print]. A tomografia computadorizada por emisso de psitrons (PET-TC) tambm pode ser til para avaliar a resposta patolgica ao tratamento pr-operatrio combinado [J Nucl Med 47:1241, 2006; AJR Am J Roentgenol 187:W202, 2006; Ann Oncol 22:650, 2011; Am J Clin Oncol, 2011, Epub ahead of print]. dica. Aps tratamento neoadjuvante com quimioterapia (QT) e radioterapia (RT), o TNM do estadiamento cirrgico deve ser precedido pela letra y. Por exemplo, paciente que tinha um tumor de reto em estdio clnico T3N0 (cT3N0) e que tem resposta patolgica completa (RCp) aps o tratamento neoadjuvante descrito como ypCR.
trAtAMENto iNiCiAL Consideraes gerais

A introduo da resseco total do mesorreto claramente influenciou os resultados observados no cncer do reto, tornando o cirurgio um fator prognstico de alta relevncia [Br J Surg 89:1142, 2002; Ann Surg 235:449, 2002; Eur J Cancer 44:1710, 2008]. Anlise de 3.791 pacientes submetidos a estudos clnicos multicntricos americanos segregou-os em quatro grupos de risco, de acordo com a porcentagem de sobrevida em 5 anos: baixo (T1-T2N0), 90%; intermedirio (T1-T2N1 e T3N0), 65 a 73%; moderadamente alto (T1-2N2, T3N1e T4N0), 48 a 58%; e alto (T3N2, T4N+), 30 a 36% [J Clin Oncol 22:1785, 2004]. Recentemente, o SEER Database, em reviso de 35.829 pacientes com cncer do reto, validou a anlise anterior, embora com taxas de 7-10% menores em sobrevida para a maioria das categorias TN, e ressaltou a importncia da relao entre nmero de linfonodos positivos e prognstico [J Clin
Reto
147
Oncol 28:256, 2010]. Com base em um pool de cinco estudos europeus incluindo 2.795 pacientes, foi elaborado um nomograma que permite definir com razovel acurcia a taxa de recorrncia local, metstase distncia e SG [J Clin Oncol 29:3163, 2011].
tumores de risco baixo (t1-2N0)

Estdios clnicos 0 e i. Leso bem ou moderadamente diferenciada, SEM invaso vascular, linftica ou perineural, SEM componente mucinoso e ausncia de budding. recomendao. reto baixo resseco local transanal. O uso de tratamento adjuvante nestes casos deve ser individualizado. Alguns grupos favorecem aplicao adjuvante de RT, combinada ou no com QT. reto mdio e alto resseco anterior baixa com resseco total do mesorreto, buscando margem proximal de 5 cm e distal de 2 cm. Neste caso, no h necessidade de tratamento adjuvante. Nota. Em pacientes com adenocarcinomas bem ou moderadamente diferenciados, sem invaso vascular, linftica ou perineural e sem componente mucinoso, pode-se realizar a resseco local transanal com segurana, desde que seja atingida margem negativa aps a resseco local [Cancer 73:2716, 1994; World J Gastroenterol 9:871, 2003]. O seguimento importante, j que a incidncia de recidiva local, neste subgrupo, de cerca de 15% [Dis Colon Rectum 42:881, 1999]. Um grande estudo retrospectivo utilizando o National Cancer Database avaliou 2.124 pacientes com tumores pT1-pT2, tratados exclusivamente com cirurgia convencional ou resseco local. Com seguimento mediano de 8 anos, a recorrncia local foi de 14,3% para resseco local e de 8,5% para resseco convencional, mas a morbidade cirrgica foi menor para resseco local (5,6 versus 14,6%, p<0,001) [Ann Surg 245:726, 2007]. Estudo retrospectivo do SEER Database com mais de 2.000 pacientes demonstrou que a SG e o controle local dos pacientes submetidos a amputao ou resseco transanal + RT foram semelhantes para indivduos tanto com leso T1 como T2N0. Aqueles com leso T1N0 apresentam bom prognstico e podem ser tratados com resseco exclusiva; j os T2N0 parecem se beneficiar de RT adjuvante [J Clin Oncol 27:abstr 4032, 2009]. O tratamento combinado de RT e QT baseada em capecitabina e oxaliplatina neoadjuvante resseco local em pacientes com estdio ultrassonogrfico T2N0, embora com resultados preliminares promissores com RCp de 44%, apresentou toxicidade excessiva, requerendo modificao do protocolo com reduo de doses da QT. Esta estratgia ainda deve ser considerada investigacional [Ann Surg Oncol, 2011, Epub ahead of print]. A experincia do Memorial
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Sloan-Kettering Cancer Center (MSKCC) demonstrou que a RT exclusiva neoadjuvante em pacientes com tumor T2 baixo pode aumentar a ressecabilidade, com preservao de esfncter. Os ndices de resposta completa foram de 15%, e os de preservao esfincteriana, de 78% [J Clin Oncol 23:4905, 2005]. O uso de US endorretal pode auxiliar na deteco de at um tero dos casos de recidivas assintomticas no diagnosticadas por toque retal ou exames proctolgicos [Dis Colon Rectum 47:818, 2004]. Estdios clnicos 0 e i. Leso pouco diferenciada ou indiferenciada, ou COM invaso vascular, linftica ou perineural, ou COM componente mucinoso ou presena de budding. recomendao. reto baixo considerar resseco local transanal seguida de tratamento adjuvante [ver Estdios II e III (T3N0 ou T1-4N1-2)]. A princpio, evitar ao mximo a amputao do reto. reto mdio e alto resseco anterior baixa com resseco total do mesorreto, buscando margem proximal de 5 cm e distal de 2 cm. Neste caso, no h necessidade de tratamento adjuvante. Nota. Tcnicas mais antigas de resseco conferem pior prognstico devido ao maior ndice de margem positiva e perfurao do tumor [J Clin Oncol 23:9257, 2005]. Com exceo da amputao do reto, opes cirrgicas exclusivas, como a resseco local transanal, a fulgurao e a abraso com laser, tm resultados inferiores quanto ao controle local. A presena de budding, definido como pequeno aglomerado de clulas indiferenciadas na fronteira invasiva do tumor, confere pior prognstico [Dis Colon Rectum 36:627, 1993; Dis Colon Rectum 45:628, 2002; Hepatogastroenterology 50:388, 2003; Anticancer Res 25:1269, 2005]. Reviso japonesa com 244 pacientes em estdio T2 identificou tumores pouco diferenciados e invaso linfovascular como fatores de risco independentes para envolvimento linfonodal [Dis Colon Rectum 53:1393, 2010].
Estdios ii e iii (t3N0 ou t1-4N1-2)

recomendao. Tratamento neoadjuvante seguido, aps 6 a 8 semanas, de resseco anterior baixa com resseco total do mesorreto. A margem de resseco distal ideal dever ser de pelo menos 2 cm, sendo 1 cm o mnimo aceitvel. Deve-se almejar a preservao do esfncter anal, sempre que possvel. O tratamento neoadjuvante consiste em RT (4.500 cGy + boost de
Reto
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540 cGy) combinada QT. Favorecemos capecitabina, 1.650 mg/m/dia VO, em duas tomadas, 5 dias por semana, em todos os dias de RT, ou UFt, 300 mg/m/dia VO, e leucovorin, 90 mg/dia VO, ambos em trs tomadas, durante 5 dias por semana, ou 5-FU, 225 mg/m/dia, EV, em infuso contnua concomitantemente a todas as doses de RT. Uma opo dL-leucovorin, 20 mg/m (ou L-leucovorin, 10 mg/m)* EV, seguido de 5-FU, 350 mg/m/dia EV em bolus, por 5 dias, nas semanas 1 e 5 de RT. Considerar o curso curto de RT de alta frao para os pacientes nos quais o tratamento combinado no factvel ou de logstica difcil. O tratamento quimioterpico adjuvante (sugerimos 4 meses para aqueles que receberem tratamento pr-operatrio combinado e 6 meses para os que receberem tratamento pr-operatrio com RT de alta frao sem a QT) deve ser considerado aps a cirurgia definitiva. Como existe forte correlao entre o estdio patolgico TNM aps tratamento neoadjuvante e o prognstico, quanto QT adjuvante temos adotado em nosso servio uma abordagem baseada no risco de recorrncia (extrapolao do cncer de clon). Nos pacientes com linfonodo positivo no espcime cirrgico (ypN+), recomendamos o uso de QT adjuvante com mFoLFoX6 ou XELoX. Naqueles com ypCR, ypT1N0 e ypT2N0, recomendamos somente o uso de uma fluoropirimidina isolada. Nos pacientes com ypT3N0, a conduta deve ser individualizada. Sugerimos o uso de fluoropirimidina isolada em indivduos nos quais o anatomopatolgico da pea cirrgica mostre um efeito antitumoral significativo da QT + RT e um esquema baseado em oxaliplatina naqueles cujo anatomopatolgico mostre um efeito antitumoral pouco expressivo. *As doses nominais de leucovorin no MOC so dadas para a forma DL (destrolevgira). Como as doses nominais da forma DL so duas vezes maiores que as da forma L (levgira), deve-se usar doses desta ltima que correspondam metade das doses para a forma DL. Ambas as formas so igualmente eficazes quando empregadas em doses equipotentes [Clin Colorectal Cancer 9:E5, 2010]. Nota. A partir do consenso do National Institutes of Health (NIH), de 1990, o tratamento combinado passou a ser indicado a todos os pacientes em estdios II e III [JAMA 264:1444, 1990]. O melhor momento para o tratamento combinado em cncer de reto foi estabelecido por dois estudos randomizados: um alemo e o estudo NSABP R-03. O estudo alemo incluiu 823 pacientes em estdio clnico T3-4 ou N+ e comparou tratamento combinado de RT (50,4 Gy) e QT com 5-FU aplicado no pr-operatrio versus no ps-operatrio. O tratamento pr-operatrio
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resultou em reduo da recidiva local (6 versus 13%, p=0,006), menor taxa de toxicidade aguda graus 3 e 4 (27 versus 40%, p=0,001) e tardia (14 versus 24%, p=0,01) e aumento das chances de preservao do esfncter anal (39 versus 19%, p=0,004). No houve diferena de sobrevida entre os grupos [N Engl J Med 351:1731, 2004]. Apesar das vantagens documentadas no estudo alemo, no existe consenso quanto necessidade de tratamento neoadjuvante para pacientes T3N0 na era da resseco do mesorreto. A desvantagem que uma parcela de indivduos que no necessitam de tratamento acaba recebendo QT e RT neoadjuvantes. Por exemplo, no estudo alemo j citado, 18% dos pacientes estadiados clinicamente como T3, T4 ou N+ no pr-operatrio e randomizados para cirurgia imediata (seguida de QT e RT adjuvantes) tiveram estdio patolgico pT1 ou pT2. Em contrapartida, uma srie retrospectiva com 188 pacientes em estdio T3N0 previamente determinado por US endorretal e RNM revelou que 22% deles apresentaram linfonodos positivos na pea cirrgica aps tratamento combinado. Alm do mais, a incidncia de linfonodo positivo na pea cirrgica foi to mais alta quanto mais alto foi o estdio patolgico T. Pacientes em estdio pT3-4 tiveram taxa de envolvimento linfonodal de 36% [J Clin Oncol 26:368, 2008]. Portanto, favorecemos tratamento pr-operatrio para todos os pacientes T3N0 uma vez que no h como selecionar aqueles potencialmente subtratados. O estudo NSABP R-03 tambm avaliou a questo de tratamento combinado neoadjuvante versus adjuvante, randomizando 267 pacientes. Apesar do recrutamento menor que o planejado, houve benefcio em SLD (64,7 versus 53,4%, p=0,011) e tendncia a maior SG em 5 anos (74,5 versus 65,6%, p=0,065), em favor dos pacientes submetidos neoadjuvncia. A taxa de RCp foi de 15% [J Clin Oncol 27:5124, 2009]. A RCp aps tratamento neoadjuvante o fator prognstico mais importante para SLD em 5 anos, que nestes casos excede o ndice de 90% [J Clin Oncol 23:8688, 2005; Ann Surg 241:829, 2005; Ann Surg Oncol 13:1047, 2006; Int J Radiat Oncol Biol Phys 61:665, 2005; Int J Radiat Oncol Biol Phys 72:99, 2008]. importante ressaltar que a recomendao atual ainda a cirurgia, mesmo para pacientes com resposta clnica completa aps tratamento neoadjuvante [Dis Colon Rectum 51:10, 2008]. Com relao ao tipo de tratamento neoadjuvante, a combinao de RT e QT superior RT ou QT exclusivas para controle local, assim como na sobrevida causa-especfica [J Clin Oncol 26:3687, 2008; Colorectal Dis, 2011, Epub ahead of print]. No obstante, dois estudos randomizados de fase III, um polons e um australiano, com resultados semelhantes, demonstraram que o tratamento neoadjuvante com apenas 5 fraes de dose alta de RT (5 x 5 Gray) tem eficcia semelhante ao tratamento de RT (4.500 cGy + boost de 540 cGy) combinada QT [Radiother Oncol 72:15, 2004; Br J Surg 93:1215, 2006; J Clin Oncol 28:abstr 3509, 2010]. A cirurgia foi realizada 5 dias aps o trmino da RT de curso curto e aps 4 a 8 semanas do trmino
Reto
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da RT tradicional + QT. No houve diferena estatstica na taxa de recidiva local ou na taxa de sobrevida em nenhum dos dois estudos, apesar de maior taxa de RCp no brao de RT + QT no estudo polons (15 versus 1%, p<0,001), assim como tambm maior taxa de resposta parcial. O estudo australiano ainda no reportou a resposta patolgica. A toxicidade aguda foi maior no brao de RT+ QT em ambos os estudos. Com base nesses resultados, sugere-se preferencialmente RT + QT, principalmente em pacientes que precisam de resposta para possibilitar resseco, como nos estdios T4. Todavia, naqueles com alguma impossibilidade para esta modalidade, a opo de RT 5x5 Gy pode ser uma boa alternativa. Nos indivduos submetidos RT de curso curto que precisam de downstage para ressecabilidade ou preservao do esfncter recomendado realizar a cirurgia em 4 a 8 semanas aps o trmino do tratamento, e no nos habituais 5 dias ps-trmino. No estudo Stockholm 3, com 303 pacientes randomizados em trs grupos (5x5 Gy, seguido de cirurgia imediata, ou 5x5 Gy, seguido de cirurgia 4 a 8 semanas aps o tratamento, ou 25x2 Gy, seguido de cirurgia 4 a 8 semanas aps o tratamento), os resultados preliminares revelaram taxas de RCp de 0,8 versus 12,5 versus 5%, respectivamente (o valor de p no foi documentado) [Br J Surg 97:580, 2010]. Quanto substituio do 5-FU pela capecitabina, estudo randomizado alemo incluindo 401 pacientes (392 avaliveis) comparou capecitabina versus 5-FU, associado RT neoadjuvante, seguido de capecitabina ou 5-FU adjuvantes aps a cirurgia por aproximadamente 4 meses. A capecitabina demonstrou menor ndice de desenvolvimento de metstases (18,8 versus 27,7%, p=0,037), melhor sobrevida livre de progresso (75,2% versus 66,6%, p=0,034) e tendncia a melhor SG (p=0,053). Houve tambm melhor tolerabilidade com a capecitabina, exceto para sndrome mo-p, fadiga e diarreia. Em suma, a capecitabina pode substituir o 5-FU com vantagens no tratamento perioperatrio da doena localmente avanada [J Clin Oncol 29:abstr 3504, 2011]. O estudo NSABP R-04 randomizou 1.608 pacientes em estdios II e III para quatro braos: 5-FU versus capecitabina associados RT, com ou sem adio da oxaliplatina. Os resultados preliminares apontam para equivalncia da capecitabina e 5-FU em taxa de downstaging, preservao de esfncter e ndice de ypRC. No foi observado benefcio na adio da oxaliplatina, apenas aumento de toxicidade [J Clin Oncol 29:abstr 3503, 2011]. Quanto ao benefcio da adio de oxaliplatina, dois estudos de fase III (ambos com mesmo desenho), o ACCORD [J Clin Oncol 28:1638, 2010] e STAR [J Clin Oncol 29:2773, 2011], com 1.345 pacientes randomizados no total, tambm demonstraram que o uso de regime baseado em oxaliplatina concomitante RT neoadjuvante no recomendvel. Embora na maioria dos estudos que avaliaram o papel do tratamento neoadjuvante com QT e RT os pacientes tenham recebido QT adjuvante aps a cirurgia definitiva, este permanece um tpico de intenso debate. O estudo
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europeu randomizado EORTC 22921, com quatro braos incluindo 1.011 pacientes com leses T3qqN ou T4N0, avaliou RT (45 Gy) pr-operatria combinada ou no a 5-FU, 350 mg/m/dia, e dL-leucovorin, 20 mg/m/dia (ou L-leucovorin, 10 mg/m) EV em bolus, por 5 dias, na semanas 1 e 5 de RT, seguido de uma segunda randomizao para o mesmo regime de QT por 4 ciclos no ps-operatrio ou observao [N Engl J Med 355:1114, 2006]. O tratamento combinado pr-operatrio apresentou maior ndice de reduo tumoral (p<0,001) e reduo do estadiamento (p<0,001) quando comparado RT exclusiva. Os ndices de ressecabilidade (95,4%) e de preservao do esfncter (52,8 versus 50,5%, p=0,47) foram semelhantes nos dois braos custa de maior toxicidade grau 3 no brao combinado (13,9 versus 7,4%, p<0,001). No houve diferena de SG nos quatro braos, independentemente da aplicao ou no de QT combinada ou adjuvante [N Engl J Med 355:1114, 2006]. Todavia, observou-se tendncia em favor da QT adjuvante na SLD em 5 anos (58 versus 52%, HR=0,87; IC de 95%: 0,72-1,04; p=0,13) e na SG (67 versus 63%, HR=0,85; IC de 95%: 0,68-1,04; p=0,12) em favor da adjuvncia. importante salientar que o estudo teve um nmero pequeno de pacientes por brao, diminuindo assim seu poder estatstico. Anlise de subgrupo posterior, no planejada, em 785 pacientes que tiveram resseco R0 e ausncia de doena metasttica aps a cirurgia mostrou melhora na SG nos pacientes que tiveram reduo do estdio aps tratamento para pT0-2, mas no para pT3-4 [J Clin Oncol 25:4379, 2007]. Esses dados sugerem que a resposta ao tratamento pr-operatrio seja preditiva ao benefcio do tratamento adjuvante. Alguns estudos retrospectivos sugerem que o uso de QT adjuvante aps tratamento combinado com QT + RT neoadjuvante tem benefcio na SG [Am J Clin Oncol 24:107, 2001; Int J Radiat Oncol Biol Phys 60:S297, 2004], particularmente nos indivduos com resposta pr-operatria ao tratamento combinado [Am J Clin Oncol 24:107, 2001; Ann Surg Oncol 17:1758, 2010]. Anlise retrospectiva do banco de dados SEER Medicare com 1.363 pacientes submetidos cirurgia aps tratamento combinado neoadjuvante apontou benefcio da QT adjuvante nos subgrupos pN+ e estdios II e III AJCC. Esse estudo sugere que a QT adjuvante pode ser evitada em indivduos selecionados de risco baixo [J Clin Oncol 29:abstr e14032, 2011]. Vale ressaltar que h uma escassez de estudos prospectivos e randomizados avaliando o papel da QT adjuvante aps tratamento neoadjuvante com QT e RT. No obstante, existe forte correlao entre o estdio patolgico aps QT e RT neoadjuvantes e o prognstico. Por exemplo, na maior srie da literatura oriunda do estudo alemo de QT e RT neoadjuvantes [N Engl J Med 351:1731, 2004], 385 pacientes foram detalhadamente analisados para o grau de regresso tumoral e estadiamento TNM ps-tratamento [J Clin Oncol 23:8688, 2005]. Nos pacientes com ypCR ou yp<T2N0, a SLD em 5 anos supera 85%, enquanto naqueles com ypqqTN+, a SLD em 5 anos foi de somente 46%. O
Reto
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prognstico do grupo ypT3N0 heterogneo. Embora a SLD em 5 anos para todo o grupo tenha sido de 82%, a SLD em 5 anos para indivduos com efeito antitumoral pouco expressivo aps tratamento combinado foi de 69%, quando comparada a uma SLD em 5 anos de 88% para aqueles com significativo efeito antitumoral [J Clin Oncol 23:8688, 2005]. luz desses dados, temos sugerido a QT adjuvante por 4 meses, totalizando 6 meses de tratamento, com base no estadiamento patolgico aps tratamento combinado, selecionando os esquemas por extrapolao dos estudos de adjuvncia de cncer de clon. dica. Quando se deseja preservar o esfncter anal, importante avaliar sua funo durante o planejamento teraputico, pois a aplicao de tratamento combinado pode levar a uma deteriorao significativa dessa funo [Arch Surg 138:257, 2003]. Aps resseco completa do mesorreto, a anlise minuciosa da pea cirrgica fundamental para avaliar a qualidade tcnica da resseco, tendo tambm importncia prognstica na deciso teraputica. Como opo aos pacientes com suspeita de deficincia de di-hidropirimidina desidrogenase (DPD), sugerimos RT de 4.500 cGy + 540 cGy e raltitrexede, 2,6 mg/m EV, durante 15 minutos, a cada 3 semanas, durante e aps a RT, por 6 meses [Ann Oncol 11:1023, 2000].
Estdio iV
recomendao. Em pacientes com metstases sincrnicas ressecveis ou potencialmente ressecveis, favorecemos inicialmente o tratamento sistmico (ver captulo 10, clon, Doena ressecvel) seguido de RT + QT para o reto [ver Estdios II e III (T3N0 ou T1-4N1-2)]. Habitualmente no se recomenda tratamento com esquemas de QT incluindo biolgicos, oxaliplatina ou irinotecano combinados a RT, uma vez que a intensidade do tratamento sistmico pode ser comprometida com essa associao. Uma alternativa seria o uso de RT de curta durao e dose alta (5x5 Gy) seguida de tratamento sistmico administrado. Quando possvel, considerar cirurgia para doena metasttica e para o reto. Nos pacientes incurveis, considerar tratamento visando controle plvico (radioterpico e/ou cirrgico) associado ao tratamento sistmico. Naqueles em que a cirurgia implica a amputao do reto, considerar tratamento exclusivo com RT combinada QT para aumentar o controle plvico. Em indivduos selecionados, tratamento sistmico como modalidade nica recomendado, principalmente quando o volume de doena metasttica importante.
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Nota. No h diretrizes-padro para os pacientes com cncer de reto que se apresentam com metstases distncia. Julgamos de grande importncia o controle da doena plvica no que concerne qualidade de vida dos indivduos sintomticos. Nossa recomendao se baseia em bom senso e experincia pessoal dos autores.
trAtAMENto dA rECidiVA LoCAL

recomendao. Resseco cirrgica agressiva combinada RT intraoperatria, quando possvel. Favorecemos o uso de QT neoadjuvante agressiva (usando os mesmos esquemas do cncer de clon metasttico e de acordo com o status do KRAS), seguido de cirurgia. A RT pode ser combinada neoadjuvncia em pacientes que no receberam dose mxima de RT plvica anteriormente [ver Estdios II e III (T3N0 ou T1-4N1-2)]. Nota. Cerca de 10% dos pacientes apresentam recidiva local do tumor de reto aps tratamento curativo inicial. Este quadro, se no controlado, em geral evolui para uma situao clnica de difcil manejo e associada grande morbidade (dor, secreo ftida e infeco recorrente). O diagnstico precoce importante. A bipsia guiada por US endorretal, o exame por PET-TC, a TC helicoidal e a RNM podem auxiliar no diagnstico dos casos suspeitos de recidiva local [Surgery 129:164, 2001; Radiology 182:549, 1992; Int J Oncol 20:691, 2002]. Em pacientes selecionados, o manejo cirrgico agressivo pode proporcionar, alm da melhora dos sintomas, potencial curativo [Dis Colon Rectum 40:150, 1997]. A recorrncia plvica isolada uma entidade potencialmente curvel com cirurgia somente; entretanto, essa curabilidade baixa, da ordem de apenas 20 a 36% em 5 anos [J Clin Oncol 21:3623, 2003; Ann Oncol 16:756, 2005]. A RT intraoperatria pode ajudar no controle local [Ann Surg 223:177, 1996]. J a RT como tratamento exclusivo da recidiva local proporciona controle local e de sintomas apenas por perodo limitado [Int J Radiat Oncol Biol Phys 40:427, 1998]. Como o risco de metstase distncia elevado, favorecemos QT neoadjuvante semelhante usada no estdio IV de clon (com ou sem RT) com o objetivo de melhor selecionar os pacientes a receber tratamento cirrgico agressivo.
sEGUiMENto
Ver captulo 10, clon, Acompanhamento sugerido, com a adio de proctoscopia nas visitas de rotina ao cirurgio.
10.
Clon
Anelisa K. Coutinho, Caio M. Rocha Lima e Antonio C. Buzaid
C18

tX: tumor no avalivel; t0: sem evidncia de tumor primrio; tis: carcinoma in situ: intraepitelial ou com invaso de lmina prpria; t1: tumor infiltra a submucosa; t2: tumor infiltra a muscular prpria; t3: tumor se infiltra atravs da muscular prpria at os tecidos pericolorretais; t4a: tumor penetra a superfcie do peritnio visceral; t4b: tumor invade diretamente ou est aderido a outros rgos ou estruturas. Obs.: classificaes V e L devem ser usadas para identificar presena ou ausncia de invaso vascular ou linftica, respectivamente, enquanto PN para invaso perineural stio-especfico. NX: linfonodos regionais no avaliveis; N0: sem metstases linfonodais; N1: metstases em um a trs linfonodos regionais; N1a: metstase em um linfonodo regional; N1b: metstase em dois a trs linfonodos regionais; N1c: depsito de tumor (DT) na subserosa, no mesentrio, ou nos tecidos periclicos no peritonizados ou perirretais, sem metstases linfonodais regionais. N2: metstases em quatro ou mais linfonodos regionais; N2a: metstases em quatro a seis linfonodos regionais; N2b: metstases em sete ou mais linfonodos regionais. M0: sem metstases distncia; M1: metstases distncia; M1a: metstase(s) confinada(s) a um rgo ou stio (ex: fgado, pulmo, ovrio, linfonodo no regional); M1b: metstase(s) em mais de 1 rgo ou stio ou no peritnio. Agrupamento (tNM) O estadiamento da neoplasia colnica cirrgico e define os grupos prognsticos (AJCC, 2010). A sobrevida (doena-especfica) estimada em 5 anos de acordo com o banco de dados do Surveillance, Epidemiology, and End Results (SEER) est colocada entre parnteses [J Clin Oncol 28:264, 2010]. 0: TisN0M0; i: T1-2N0M0 (> 95%); iiA: T3N0M0 (85,5%); iiB: T4aN0M0 (79,6%); iiC: T4bN0M0 (58,4%); iiiA: T1-2 N1/N1cM0 (87,6%) ou T1N2aM0 (68,5%); iiiB: T3-T4aN1/N1cM0 ou T2-3N2aM0 ou T1-2N2bM0 (60 a 68,7%); iiiC: T4aN2aM0 ou T3-4aN2bM0 ou T4bN1-2M0 (19,7 a 34,9%); iVA: qqTqqNM1a; iVB: qqTqqNM1b (< 20%, dados no includos no banco de dados do SEER).
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dica. O estadiamento da neoplasia colnica inicial cirrgico, e o nmero de linfonodos analisados pelo patologista fator prognstico importante. A definio N0 requer no mnimo 12 linfonodos avaliados e negativos [J Clin Oncol 21:2912, 2003; Ann Surg Oncol 16:3080, 2009; J Clin Oncol 28:abstr 3608, 2010]. Tambm no estdio III o nmero de linfonodos negativos na amostra um fator prognstico importante [J Clin Oncol 24:3570, 2006].
CoMo EstAdiAr
recomendao. Toque retal, colonoscopia, radiografia de trax ou tomografia computadorizada (TC) do trax, de abdome total e pelve, funo heptica, desidrogenase lctica (DHL) e antgeno carcinoembrinico (CEA). Considerar uso de TC de trax e de tomografia computadorizada por emisso de psitrons (PET-TC) especialmente no estadiamento pr-operatrio em pacientes com metstases potencialmente ressecveis. Nota. Quando comparado a outros mtodos de imagem, o exame por PET-TC particularmente til na deteco de leses extra-hepticas em pacientes com metstases hepticas potencialmente ressecveis [J Clin Oncol 20:388, 2002; J Natl Compr Canc Netw 5 (Suppl 1):S1, 2007]. A ultrassonografia (US) intraoperatria aumenta a deteco de metstases hepticas no suspeitadas em pacientes com tumores localmente avanados [Arch Surg 129:431, 1994]. dica. Nos pacientes operados em carter de urgncia ou com leses suboclusivas, importante a realizao de colonoscopia completa no ps-operatrio, para que se comprove a ausncia de tumores ou plipos sincrnicos [J Clin Oncol 18:3586, 2000]. A ressonncia nuclear magntica pode ser usada em vez de TC em indivduos com contraindicao ao contraste iodado.
trAtAMENto
Estdios 0 e i recomendao. Resseco cirrgica oncolgica exclusiva. Nota. A probabilidade de cura desses pacientes alta e no h indicao de tratamento adjuvante.
Clon
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Estdio ii recomendao. Resseco cirrgica oncolgica, com retirada apropriada dos linfonodos, seguida de discusso quanto quimioterapia (QT) adjuvante, conforme a estratificao de risco. Pacientes sem fatores de risco e com instabilidade de microssatlites de alta frequncia (MSI-H) tm risco baixo de recorrncia e no recomendamos QT adjuvante. Pacientes com fatores de risco (como tumores primrios perfurados ou obstrudos, T4, com clulas em anel de sinete, aneuploides, pobremente diferenciados, com invaso linfovascular ou perineural, bem como casos com menos de 12 linfonodos regionais analisados no espcime cirrgico) devem ser considerados para QT adjuvante por 6 meses. Favorecemos o uso de fluoropirimidina oral: capecitabina na dose de 2.000 mg/m VO, em 2 tomadas, do D1 ao D14, a cada 3 semanas, por 8 ciclos, ou UFt, 300 mg/m/dia VO, dividido em 3 tomadas, + leucovorin, 90 mg/dia VO, do D1 ao D28, a cada 5 semanas, por 5 ciclos. O regime do Roswell Park dL-leucovorin, 500 mg/m2 (ou L-leucovorin, 250 mg/m2)* EV, durante 2 h, seguido de 5-FU, 500 mg/m EV, 1 h aps o incio do leucovorin, 1x/semana, por 6 semanas, a cada 8 semanas, por 3 ciclos, assim como LV5FU2 composto por dL-leucovorin, 200 mg/m (ou L-leucovorin, 100 mg/m)*, em 2 h de infuso, seguido por 5-FU, 400 mg/m bolus, e 600 mg/m, em 22 h de infuso contnua, por 2 dias, a cada 14 dias, por 12 ciclos, so opes para pacientes no candidatos terapia oral. Se a opo for monoterapia com fluoropirimidina, este tratamento somente deve ser indicado nos casos com estabilidade de microssatlites (MSS) ou instabilidade de microssatlite de baixa frequncia (MSI-L). Na presena de MSI-H e um ou mais fatores de risco alto, julgamos adequado avaliar uso de esquema baseado em oxaliplatina (ver Estdio III) uma vez que fluoropirimidina isolada no parece beneficiar este subgrupo. Ressaltamos, entretanto, que a incluso de oxaliplatina no tratamento adjuvante no rotineiramente recomendada nos pacientes em estdio II. *As doses nominais de leucovorin no MOC so dadas para a forma DL (destrolevgira). Como as doses nominais da forma DL so duas vezes maiores que as da forma L (levgira), deve-se usar doses desta ltima que correspondam metade das doses para a forma DL. Ambas as formas so igualmente eficazes quando empregadas em doses equipotentes [Clin Colorectal Cancer 9:E5, 2010].
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Nota. O benefcio da QT adjuvante no estdio II ainda controverso. Uma metanlise com 3.302 pacientes, sendo 1.440 em estdio II tratados com esquemas baseados em 5-FU, comparados com observao, demonstrou benefcio absoluto significativo em sobrevida livre de doena da ordem de 4% [J Clin Oncol 22:1797, 2004]. A atualizao de outra metanlise com 37 estudos, avaliando 20.317 pacientes, 4.187 em estdio II, mostrou reduo relativa do risco de morte de 14% com 5-FU/leucovorin sistmico no grupo de estdio II, mas sem significncia estatstica [J Clin Oncol 22:3395, 2004]. Os resultados do estudo QUASAR de QT adjuvante, baseada em 5-FU, envolvendo 2.963 pacientes em estdio II, favorecem o tratamento [Lancet 370:2020, 2007]. Aps um seguimento mediano de 5,5 anos, esse estudo mostrou uma reduo relativa do risco de recorrncia de 22% (p=0,001) e de 18% do risco de morte (p=0,008). Em termos absolutos, houve aumento da sobrevida de 3-6% no grupo que recebeu adjuvncia. Para pacientes em estdio II, deve-se verificar a presena ou no de instabilidade de microssatlite de alta frequncia (MSI-H). Portadores de MSI-H, observado em cerca de 10 a 15%, tem melhor prognstico [J Clin Oncol 23:609, 2005]. Os pacientes em estdio II, com MSI-H e sem outros fatores de risco parecem no se beneficiar de QT adjuvante [N Engl J Med 349:247, 2003; J Clin Oncol 28:3380, 2010]. Uma anlise de 457 pacientes demonstrou inclusive um detrimento em sobrevida para os indivduos em estdio II portadores de MSI-H tratados com 5-FU como droga isolada [J Clin Oncol 28:3219, 2010] e portanto no est indicada monoterapia com fluoropirimidinas neste subgrupo. Os critrios de risco alto para o estdio II so: tumores primrios perfurados ou obstrudos, T4, tumores com clulas em anel de sinete, aneuploides, pobremente diferenciados, com invaso linfovascular ou perineural [J Clin Oncol 27:5131, 2009; J Surg Oncol 104:45, 2011], e casos com menos de 12 linfonodos regionais analisados no espcime cirrgico [Ann Surg 235:458, 2002; J Clin Oncol 21:2912, 2003]. Algumas sries identificaram CEA pr-operatrio elevado como fator de risco alto [World J Surg 23:721, 1999; Dis Colon Rectum 51:503, 2008]. O escore de recorrncia 12-gene (oncotype DX colon) se correlaciona com o risco de recorrncia em estdio II na anlise da amostra do estudo QUASAR e foi validado quando aplicado tambm na amostra do estudo CALGB 9581 [J Clin Oncol 29:abstr 3518, 2011]. Alguns algoritmos de assinatura gentica esto sendo estudados para avaliao de prognstico e benefcio teraputico, embora ainda no estejam validados para uso clnico rotineiro [J Clin Oncol 28:3937, 2010; J Clin Oncol 28:abstr 3513, 2010; J Clin Oncol 28:abstr 3503, 2010]. Dentre os estudos que compararam uma fluoropirimidina oral versus endovenosa na adjuvncia, temos os resultados publicados do estudo X-ACT com 1.987 pacientes em estdio III (indivduos em estdio II no participaram do estudo) randomizados para capecitabina, 2.500 mg/m/dia VO, por 14 dias, a cada 3 semanas, ou 5-FU/leucovorin (regime da Mayo
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Clinic), ambos por 24 semanas. Com 3,8 anos de seguimento mediano, observou-se uma forte tendncia de melhor sobrevida livre de progresso e sobrevida global (SG) (p=0,052 e p=0,076, respectivamente) e menor taxa de recorrncia em favor da capecitabina (p=0,04) [N Engl J Med 352:2696, 2005]. O estudo NSABP C-06, do National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project Protocol, com 1.608 pacientes em estdios II e III, randomizados para UFt, 300 mg/m/dia, divididos em 3 tomadas, + leucovorin, 90 mg/dia, versus 5-FU/leucovorin (regime do Roswell Park), demonstrou, aps 62,3 meses de seguimento mediano, benefcio semelhante para os dois esquemas em sobrevida livre de progresso e SG [J Clin Oncol 24:2059, 2006]. Considerando-se as vantagens de uma droga oral e sua reduo de recorrncia tumoral, preferimos a capecitabina ou o UFt + leucovorin no tratamento adjuvante dos pacientes em estdio II. Embora padro e mais benfico nos pacientes em estdio III [Cancer 109:1082, 2007; Curr Oncol 17:17, 2010], o uso de oxaliplatina em estdio II no confere benefcio de SG. O estudo MOSAIC (ver Estdio III, a seguir) demonstrou que a probabilidade de SG em 6 anos nos indivduos em estdio II tratados com FoLFoX4 ou 5-FU/leucovorin idntica (86,8%; HR=1,0; p=0,986) [J Clin Oncol 27:3109, 2009]. Mesmo na anlise exploratria do estudo MOSAIC com pacientes em estdio II de risco alto, a SG em 6 anos demonstrou reduo absoluta de apenas 1,7% no risco de morte (85 e 83,3%; HR=0,91; p=0,648). A atualizao do estudo NSABP C-07 demonstrou que no houve diferena significativa em sobrevida livre de progresso em 5 anos nos pacientes em estdio II tratados com FLoX ou 5-FU/leucovorin com HR=0,94, p=0,67, nem em SG com HR=1,04 e p=0,84 [J Clin Oncol 25:2198, 2007; J Clin Oncol29:3768, 2011]. Uma anlise exploratria retrospectiva avaliou 3.000 pacientes em estdio II, includos em 4 estudos do NSABP e tratados com regimes baseados em 5-FU ou 5-FU associado oxaliplatina. Essa anlise demonstrou que, independente do status de risco, no houve benefcio significativo da adio da oxaliplatina nesse estdio [J Clin Oncol 29:abstr 3507, 2011]. Tambm uma reviso no banco de dados do SEER Medicare em 24.847 pacientes em estdio II concluiu ausncia de benefcio do tratamento adjuvante nesse estdio, incluindo os pacientes de risco alto [J Clin Oncol 29:3381, 2011]. Ademais, nos pacientes em estdio II MSI-H, mas pertencentes ao subgrupo de risco alto pela presena de outros fatores, o tratamento com FoLFoX pode ser considerado uma vez que o uso de uma fluoropirimidina isoladamente no se mostrou benfico neste contexto clnico. dica. A capecitabina e o UFt podem provocar grandes aumentos de RNI em pacientes anticoagulados com varfarina, podendo causar srios sangramentos [J Clin Oncol 23:4719, 2005]. Nesses casos, favorecemos o uso de heparina de baixo peso molecular. Suspeite de deficincia de di-hidropirimidina desidrogenase (DPD) quando a
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toxicidade observada com o uso de 5-FU, UFt ou capecitabina for grave (alopecia, pneumonite, mucosite, neutropenia e diarreia). Devido ao risco alto de letalidade, esses pacientes NO podero ser retratados com 5-FU, UFt ou capecitabina, [Clin Cancer Res 7:1149, 2001]. No tratamento de diarreia de graus 3 e 4, usar loperamida, dose inicial de 4 mg VO, seguida de 2 mg a cada 2 h, at a resoluo [J Clin Oncol 22:2918, 2004]. Se a diarreia persistir, iniciar uma quinolona VO, seguida de octreotida, 100 mcg SC, 3x/dia, at a resoluo [J Clin Oncol 11:148, 1993; J Clin Oncol 22:2918, 2004]. Das drogas comumente empregadas no tratamento adjuvante de clon, somente a capecitabina predominantemente eliminada pelos rins. Reduo em 25% na dose sugerida para pacientes com funo glomerular entre 30 a 50 mL/min. Em pacientes com funo glomerular < 30 mL/min, o uso da capecitabina contraindicado (www. gene.com/gene/products/information/xeloda/pdf/pi.pdf).
Estdio iii
recomendao. Resseco cirrgica oncolgica seguida de QT adjuvante por 6 meses. Recomendamos mFoLFoX6, que consiste em oxaliplatina, 85 mg/m EV, durante 2 h, no D1, dL-leucovorin, 400 mg/m (ou L-leucovorin, 200 mg/m)* EV, no D1 (conjuntamente com oxaliplatina), e 5-FU, 400 mg/m EV bolus (logo aps leucovorin), seguido de 5-FU, 2.400 mg/m EV, em infuso c ontnua, por 46 h, no D1, a cada 2 semanas, por 12 ciclos. Outras opes aceitveis incluem FoLFoX4, FLoX (oxaliplatina, 85 mg/m, nas semanas 1, 3 e 5, a cada 8 semanas, combinada com 5-FU, 500 mg/m, e dL-leucovorin, 500 mg/m [ou L-leucovorin, 250 mg/m]* EV em bolus, semanalmente, por 6 semanas, a cada 8 semanas, por 3 ciclos) ou XELoX (capecitabina, 2.000 mg/m/dia, divididos em 2 tomadas, a cada 12 horas, por 14 dias, e oxaliplatina, 130 mg/m EV, no D1, repetidas a cada 3 semanas, por 8 ciclos). Regimes monoterpicos (ver Estdio II) podem ser considerados em situaes especiais, como em pacientes com comorbidades ou em idosos aps anlise individualizada. Tendo o paciente j se recuperado da cirurgia, a QT adjuvante deve ser iniciada o mais precocemente possvel, de preferncia no prazo de 4 semanas aps a cirurgia. *As doses nominais de leucovorin no MOC so dadas para a forma DL (destrolevgira). Como as doses nominais da forma DL so duas vezes maiores que as da forma L (levgira), deve-se usar doses desta ltima que correspondam metade das doses para a forma DL. Ambas as formas so igualmente eficazes quando empregadas em doses equipotentes [Clin Colorectal Cancer 9:E5, 2010].
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Nota. O tratamento adjuvante confere benefcio na reduo de recorrncia predominantemente nos 2 primeiros anos de acompanhamento, resultando no aumento de SG, principalmente no estdio III [J Clin Oncol 25:4569, 2007; J Clin Oncol 27:872, 2009]. O estudo MOSAIC, com 2.246 pacientes em estdios II e III, comparou FoLFoX4 com 5-FU/leucovorin (5-FU/leucovorin infusional por 48 horas) na adjuvncia [N Engl J Med 350:2343, 2004] e demonstrou que a probabilidade de SG em 6 anos, nos indivduos em estdio III tratados com FoLFoX4 ou 5-FU/leucovorin, foi de 72,9 e 68,7%, respectivamente [HR=0,80; IC de 95%: 0,65-0,97; p=0,023], representando um ganho absoluto na SG de 4,2% [J Clin Oncol 27:3109, 2009]. A neutropenia de graus 3 e 4 foi de 41%, levando os grupos cooperativos americanos a adotar o esquema mFoLFoX6, que evita o bolus de 5-FU e leucovorin no D2, como regime-padro nos seus estudos. Um segundo estudo, NSABP C-07, com 2.409 pacientes em estdios II (29%) e III (71%), teve resultados similares aos do MOSAIC. Nesse estudo, a dose de oxaliplatina correspondeu a 75% da dose total acumulada no MOSAIC, e usou-se um esquema com 5-FU em bolus (FLoX) [J Clin Oncol 25:2198, 2007]. Em sua mais recente atualizao, a probabilidade de sobrevida livre de progresso em 5 anos nos pacientes tratados com FLoX ou 5-FU/leucovorin foi de 69,4 e 64,2% (p=0,002) respectivamente, demonstrando uma reduo de risco absoluto de recorrncia de 5,2%, enquanto a SG foi de 80,2 e 78,4% favorecendo o FLoX (HR=0,88), mas no estatisticamente significante [J Clin Oncol 29:3768, 2011]. O ndice de mortalidade observado no esquema FLoX na adjuvncia foi de 1,2% (semelhante ao do 5-FU/leucovorin), e a toxicidade global de graus 3 e 4 foi de 50% (diarreia, principalmente). Em anlise de 3 anos, o estudo N016968 demonstrou que o regime XELoX apresenta benefcio na reduo de recorrncia (HR=0,80; p=0,0045), quando comparado com 5-FU/leucovorin, semelhante aos esquemas FoLFoX e FLoX [Eur J Cancer 7:LBA 5, 2009; J Clin Oncol 29:1465, 2011]. Em contraste aos estudos com oxaliplatina, aqueles avaliando o uso de irinotecano no tratamento adjuvante de pacientes com cncer de clon em estdio III foram todos negativos [J Clin Oncol 25:3456, 2007; J Clin Oncol 27:3117, 2009; Ann Oncol 20:674, 2009]. Embora haja sugesto de benefcio na sobrevida livre de recorrncia em pacientes com MSI-H tratados com irinotecano (HR=0,76; IC de 95%: 0,64-0,88; p=0,07), o consenso que o uso dessa droga est contraindicado no tratamento adjuvante [J Clin Oncol 27:1814, 2009]. O bevacizumabe tampouco recomendado no tratamento adjuvante de clon, uma vez que tanto o estudo NSABP C-08, que randomizou pacientes em estdios II e III para mFoLFoX6 ou mFoLFoX6 + bevacizumabe [J Clin Oncol 29:11, 2011; J Clin Oncol 29: abstr 3508, 2011], como o estudo AVANT, que randomizou pacientes em estdios II de risco alto e III para FoLFoX versus FoLFoX ou XELoX + bevacizumabe, no demonstraram qualquer benefcio, como
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apresentaram uma tendncia a piora da sobrevida livre de doena com a adio dessa droga [J Clin Oncol 29:abstr 3509, 2011]. A adio do cetuximabe ao mFoLFoX6 no tratamento adjuvante de indivduos com cncer de clon em estdio III, com KRAS selvagem, tambm foi negativo e, portanto, no recomendado [J Clin Oncol 28:abstr 3508, 2010]. Pacientes idosos derivam o mesmo benefcio relativo da QT adjuvante com fluoropirimidinas [N Engl J Med 345:1091, 2001], mas a durao do tratamento deve ser superior a 5 meses para se obter benefcio na reduo de mortalidade [J Clin Oncol 24:2368, 2006]. O impacto de esquemas contendo oxaliplatina na adjuvncia em pacientes com mais de 70 anos parece ser menor ou inexistente. O estudo ACCENT no demonstrou benefcio com regimes contendo oxaliplatina nesses pacientes [J Clin Oncol 27:abstr 4010, 2009]. Entretanto, a anlise no considerou variveis como toxicidade, reduo de doses, retardo no tratamento ou risco de morte por outras causas que no cncer de clon entre indivduos idosos ou mais jovens. O estudo MOSAIC tambm apresentou menor benefcio da adjuvncia com FoLFoX nos pacientes com mais de 70 anos [J Clin Oncol 28:abstr 3522, 2010]. Em contrapartida, o estudo N016968, que avaliou XELoX na adjuvncia, mostrou vantagem na SLD independentemente da idade [J Clin Oncol 28:abstr 3521, 2010]. Recentemente foram publicados os resultados do estudo NSABP C-07, que avaliou os subgrupos de pacientes com mais ou menos de 70 anos. Houve benefcio na SG em 5 anos naqueles com menos de 70 anos que receberam esquema FLoX (81,8 versus 78,8%; HR=0,80; p=0,013), mas no foi observado benefcio naqueles com mais de 70 anos (HR=1,18; p=0,30). Nesse estudo, a taxa de toxicidade graus 4 e 5 foi elevada, e a dose cumulativa da oxaliplatina foi reduzida por toxicidade nos idosos [J Clin Oncol 29:3768, 2011]. luz desses dados conflitantes, a deciso a respeito do esquema quimioterpico adjuvante no grupo de pacientes acima de 70 anos deve ser pautada no somente na idade cronolgica, mas tambm no ndice de desempenho e em comorbidades associadas. dica. O tempo de incio do tratamento adjuvante aps cirurgia parece ter papel importante na eficcia do tratamento [Clin Colorectal Cancer 9:144, 2010]. Estudos retrospectivos recentes sugerem maior benefcio em favor de um incio mais precoce. O incio do tratamento adjuvante com menos de 8 semanas aps a cirurgia foi superior ao incio com 8 semanas ou mais [Eur J Cancer 46:1049, 2010; Cancer 117:3833, 2011]. Uma metanlise com 15.410 pacientes demonstrou que a cada 4 semanas de atraso no incio do tratamento adjuvante h piora cumulativa na sobrevida. Aps 3 meses da cirurgia, o benefcio do tratamento adjuvante pode ser perdido [JAMA 305:2335, 2011]. Embora tenha sido inicialmente associada queda nas taxas de resposta em anlise preliminar, a infuso de gluconato de clcio e de sulfato de magnsio, pr e ps-infuso de oxaliplatina, promoveu reduo da
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neuropatia, sem alterar as taxas de resposta, progresso de doena ou SG aps a anlise final dos dados, voltando a ser recomendada [J Clin Oncol 26:abstr 4009, 2008; J Clin Oncol 26:abstr 4010, 2008; J Clin Oncol 26:1188, 2008; J Clin Oncol 27:abstr 4025, 2009]. Um estudo pequeno, duplo-cego, randomizou 48 pacientes para uso de venlafaxina ou placebo durante o tratamento com oxaliplatina. Foi observada melhora da neurotoxicidade aguda induzida pela oxaliplatina em 31,3 versus 5,3% (p=0,03), favorecendo a venlafaxina [Ann Oncol, 2011, Epub ahead of print]. Uma anlise retrospectiva com 1.587 pacientes mostrou que a probabilidade de desenvolver neuropatia sensorial perifrica relacionada dose cumulativa de oxaliplatina similar entre indivduos portadores ou no de diabetes, previamente assintomticos [Ann Oncol 21:754, 2010]. Naqueles tratados com o esquema FoLFoX e que recebem varfarina, deve-se monitorar o tempo de protrombina, pois em aproximadamente um tero dos casos h elevao de RNI [J Clin Oncol 21:736, 2003]. Estdio iV Consideraes gerais Vrios fatores influenciam o resultado do tratamento de pacientes em estdio IV. O benefcio da resseco cirrgica para remoo do tumor primrio em pacientes em estdio IV ainda uma questo controversa. Alguns estudos retrospectivos sugerem que, na doena sincrnica, o tratamento sistmico exclusivo, isto , sem resseco do tumor primrio, seguro quando no h sinais de obstruo ou sangramento [J Clin Oncol 27:3379, 2009; J Clin Oncol 28:abstr 3527, 2010]. Entretanto, outra anlise retrospectiva com 12.329 pacientes em estdio IV tratados com QT, estratificados em grupos submetidos ou no a resseco cirrgica do tumor primrio, apontou superioridade em SG de 17 versus 8 meses (p<0,0001) favorecendo o grupo submetido a cirurgia [J Clin Oncol 29:abstr 3564, 2011]. Certamente, nos indivduos em que se considera a resseco das leses metastticas, a resseco com intento curativo do tumor primrio imprescindvel [Ann Surg Oncol 16:361, 2009]. A ressecabilidade de metstases fator associado a ganhos significativos em sobrevida e deve ser considerada na escolha da estratgia teraputica em pacientes em estdio IV. Embora se observe um aumento real na sobrevida de pacientes selecionados submetidos resseco heptica (sobrevida em 5 anos da ordem de 60%), o ndice de recorrncia pode chegar a 80% dos casos [Ann Surg 240:644, 2004; J Clin Oncol 27:3677, 2009]. Outros fatores que devem influenciar a escolha do tratamento so: o ndice de desempenho, a presena de comorbidades e o estado do KRAS no tumor. Cerca de 40% dos indivduos apresentam tumores com mutaes de KRAS, o que leva resistncia a tratamentos direcionados via do EGFR,
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incluindo cetuximabe e panitumumabe. Portanto, somente aqueles com KRAS selvagem devem ser tratados com essas drogas [J Clin Oncol 26:374, 2008]. Logo, para planejamento teraputico mais preciso, recomenda-se a avaliao do status KRAS ao diagnstico da doena metasttica. Doena irressecvel: KRAS selvagem (sem possibilidade de cirurgia curativa) recomendao. Recomendamos o tratamento com bevacizumabe, cetuximabe ou panitumumabe em combinao com FoLFiri ou mFoLFoX6. Entretanto, na associao com anticorpos monoclonais, damos preferncia ao esquema FoLFiri, que consiste em irinotecano, 180 mg/m EV, durante 90 minutos, seguido de dL-leucovorin, 400 mg/m (ou L-leucovorin, 200 mg/m)* EV, durante 2 h, com irinotecano, seguido por 5-FU, 400 mg/m EV bolus, seguido por 5-FU, 2.400 mg/m EV, em infuso contnua, por 46 h, a cada 2 semanas. O regime mFoLFoX6 consiste em oxaliplatina, 85 mg/m EV, durante 2 h, no D1, dL-leucovorin, 400 mg/m (ou L-leucovorin, 200 mg/m)* EV, durante 2 h (junto com a oxaliplatina no D1), e 5-FU, 400 mg/m EV bolus, no D1 (logo aps leucovorin), seguido de 5-FU, 2.400 mg/m EV, em infuso contnua, por 46h, a cada 2 semanas. O cetuximabe deve ser administrado com uma dose de ataque de 400 mg/m EV, seguido por 250 mg/m EV semanais ou, alternativamente, na dose de 500 mg/m EV a cada 2 semanas. A dose de panitumumabe de 6 mg/kg EV e a dose de bevacizumabe de 5 mg/kg EV em 10 minutos, ambos administrados a cada 2 semanas. Caso a bomba de infuso no esteja disponvel, considerar o esquema XELoX (capecitabina, 2.000 mg/m/dia, divididos em 2 tomadas, a cada 12 h, por 14 dias, e oxaliplatina, 130 mg/m EV, no D1, repetidas a cada 3 semanas), mas deve-se evitar essa combinao com cetuximabe. Em indivduos nos quais o uso de bomba de infuso ou de capecitabina no possvel, considerar a aplicao de 5-FU em bolus combinado com oxaliplatina, Nordic FLoX (oxaliplatina, 85 mg/m EV, durante 2 h, no D1, 5-FU, 500 mg/m EV em bolus, + dL-leucovorin, 60 mg/m [ou L-leucovorin, 30 mg/m]* EV em bolus, nos D1 e D2, a cada 2 semanas). Os pacientes devem ser tratados at mxima resposta ou toxicidade. Nesse ponto, favorecemos a continuao da fluoropirimidina com o anticorpo monoclonal durante a suspenso temporria do outro agente quimioterpico. *As doses nominais de leucovorin no MOC so dadas para a forma DL (destrolevgira). Como as doses nominais da forma DL so duas vezes
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maiores que as da forma L (levgira), deve-se usar doses desta ltima que correspondam metade das doses para a forma DL. Ambas as formas so igualmente eficazes quando empregadas em doses equipotentes [Clin Colorectal Cancer 9:E5, 2010]. Nota. O estudo N9741, que avaliou trs combinaes quimioterpicas, FoLFoX4, iFL e iroX (oxaliplatina e irinotecano), demonstrou aumento de resposta para FoLFoX4 (45 versus 31 versus 35%, respectivamente) e do tempo livre de progresso, em comparao com iFL (8,7 versus 6,9 meses, p=0,0014). Quanto sobrevida, FoLFoX4 foi tambm significativamente superior o iFL (19,5 versus 15 meses, p=0,0001) [J Clin Oncol 22:23, 2004]. O esquema mFoLFoX6 mais conveniente ao paciente, pois no h necessidade de bolus de 5-FU no D2 [J Clin Oncol 26:3523, 2008]. O regime combinando capecitabina e oxaliplatina, que no exige o uso de bomba de infuso, apresenta resultados bastante similares aos obtidos com o uso de FoLFoX [J Clin Oncol 26:2006, 2008]. O esquema Nordic FLoX tambm uma opo para aplicao em bolus do 5-FU, quando no h possibilidade de uso de bomba de infuso [Acta Oncol 42:827, 2003; J Clin Oncol 22:31, 2004]. Dois estudos randomizados de fase II conduzidos pelo grupo GERCOR avaliaram a estratgia de suspenso temporria da QT. O OPTIMOX1, com 620 pacientes tratados com FoLFoX4 continuamente versus FoLFoX7 por 6 ciclos, seguido de 5-FU/leucovorin por 12 ciclos ou at progresso, demonstrou que a suspenso da oxaliplatina no impactou a SG [J Clin Oncol 24:394, 2006]. J o OPTIMOX2 demonstrou que a descontinuao completa da QT (oxaliplatina e 5-FU/leucovorin) foi associada a uma forte tendncia menor SG, quando comparada suspenso apenas da oxaliplatina, mantendo-se o 5-FU/leucovorin [J Clin Oncol 27:5727, 2009]. Por essa razo, no favorecemos a suspenso completa da QT rotineiramente. O estudo randomizado CONcePT, fatorial 2 X 2, avaliou o uso de FoLFoX mais bevacizumabe com oxaliplatina contnua versus intermitente (a cada 8 ciclos) at a progresso de doena ou toxicidade. A segunda randomizao testou a suplementao de clcio e magnsio na preveno da neurotoxicidade pela oxaliplatina. Esse estudo foi descontinuado precocemente devido recomendao do comit de monitoramento em virtude de observao preliminar de que a administrao de clcio e magnsio resultava em menor taxa de resposta ao FoLFoX + bevacizumabe [J Clin Oncol 25:4028, 2007]. Essa preocupao, entretanto, no foi confirmada quando o estudo foi mais bem analisado e os dados foram revisados por um painel externo [J Clin Oncol 29:421, 2011]. Apesar do pequeno nmero de pacientes, somente 139 analisados, o uso de oxaliplatina intermitente resultou em tempo livre de progresso superior ao uso da oxaliplatina contnua (25 versus 18 semanas, HR=0,58; IC de 95%: 0,41-0,83; p=0,0025) [J Clin Oncol 26:abstr 4010, 2008]. O estudo BICC-C, com 430 pacientes, mostrou que
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FoLFiri apresenta menor toxicidade do que iFL (modificado) e aumento no tempo livre de progresso (7,6 versus 5,9 meses, p=0,004) [J Clin Oncol 25:4779, 2007], desbancando o iFL como tratamento de primeira linha. Um estudo de fase III comparou FoLFiri versus FoLFoX6 como tratamento de primeira linha, seguido de crossover aps progresso. Os regimes mostraram eficcia semelhante em termos de resposta (56 versus 54%), sobrevida livre de progresso (8,5 versus 8 meses) e SG (21,5 versus 20,6 meses) [J Clin Oncol 22:229, 2004], confirmando que ambas as combinaes so igualmente ativas. A importncia das terapias de alvo molecular no tratamento do cncer de clon crescente. O primeiro estudo fase III, que avaliou a adio de bevacizumabe (anticorpo contra o fator de crescimento do endotlio vascular VEGF) ao regime iFL em pacientes sem tratamento anterior, demonstrou aumento da taxa de resposta (45 versus 35%, p=0,004), do tempo livre de progresso (10,6 versus 6,2 meses, p<0,001) e da SG (20,3 versus 15,6 meses, p<0,001), quando comparada ao iFL associado a placebo [N Engl J Med 350:2335, 2004]. Esse estudo resultou na aprovao do bevacizumabe pela agncia FDA no tratamento do estdio IV de clon. O terceiro brao desse estudo, 5-FU, leucovorin e bevacizumabe, foi interrompido logo aps a primeira anlise previamente planejada, e teve seus resultados reportados separadamente, demonstrando eficcia similar ao iFL e perfil de toxicidade aceitvel [J Clin Oncol 23:3502, 2005]. Mais recentemente, apesar de incluir apenas 117 pacientes randomizados no perodo 2 do estudo BICC, a combinao de FoLFiri com bevacizumabe apresentou melhor SG quando comparada com iFL mais bevacizumabe (28 versus 19,2 meses; HR=1,79; IC de 95%: 1,12-2,88; p=0,037) [J Clin Oncol 26:689, 2008]. A associao de bevacizumabe a regimes contendo oxaliplatina menos encorajadora. Um estudo de fase III randomizado, com 1.401 pacientes, mostrou que o tempo livre de progresso aumenta quando o bevacizumabe combinado com XELoX/FoLFoX (8 versus 9,4 meses; HR=0,83; IC de 97,5%: 0,72-0,95; p=0,0023), mas sem impacto significativo na taxa de resposta (38%) ou na SG (19,9 versus 21,3 meses, p=0,076) [J Clin Oncol 26:2013, 2008]. Um fator que pode ter influenciado negativamente o resultado desse estudo foi a descontinuao precoce da QT e do bevacizumabe. Embora esta seja uma anlise de subgrupo, quando apenas os pacientes que continuaram em tratamento aps 6 meses foram avaliados, a diferena no tempo de progresso se tornou bem mais significativa (7,9 versus 10,4 meses; HR=0,63; p<0,0001), sugerindo que a continuao do tratamento, at a progresso, pode aumentar o benefcio desse esquema. O estudo MACRO, que incluiu 480 pacientes e comparou XELoX mais bevacizumabe at progresso versus XELoX mais bevacizumabe por 6 ciclos, seguidos de bevacizumabe isolado na manuteno, no conseguiu provar a superioridade do bevacizumabe isolado [J Clin Oncol 28:abstr 3501, 2010]. Portanto, nesse momento, no recomendamos manuteno do bevacizumabe
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isoladamente. Todavia, favorecemos a manuteno do bevacizumabe combinado com uma fluoropirimidina at progresso [J Clin Oncol 26:abstr 4010, 2008; J Clin Oncol 28:3191, 2010]. Outros estudos, em andamento, respondero melhor a essa questo. A combinao de cetuximabe (anticorpo contra receptor de fator de crescimento epidrmico EGFR) com FoLFiri em indivduos sem tratamento anterior demonstrou, em estudo randomizado com 1.198 pacientes (CRYSTAL), no subgrupo de indivduos KRAS selvagem, aumento significativo na resposta objetiva (57,3 versus 39,7%, p<0,001), no tempo livre de progresso (9,9 versus 8,4 meses; HR=0,696; p=0,0012) e na SG (23,5 versus 20 meses; HR=0,796; p=0,0093) [N Engl J Med 360:1408, 2009; J Clin Oncol 29:2011, 2011]. A avaliao da tipagem KRAS nesse estudo foi realizada de maneira retrospectiva. O cetuximabe tambm foi avaliado em combinao com regimes baseados em oxaliplatina em primeira linha em trs estudos: o OPUS (fase II randomizado), o MRC COIN (fase III randomizado) e o NORDIC VII (fase III randomizado). No OPUS, com 337 pacientes, o grupo de tumores com KRAS selvagem apresentou aumento na resposta objetiva (61 versus 37%, p=0,011) e modesto aumento no tempo livre de progresso (7,7 versus 7,2 meses, p=0,0163), favorecendo o brao que recebeu o cetuximabe [J Clin Oncol 27:663, 2009]. O MRC COIN incluiu 1.630 pacientes que foram randomizados para cetuximabe combinado ou no ao esquema XELoX ou oxMdG (variao de oxaliplatina + 5-FU infusional/leucovorin) [Br J Cancer 100:251, 2009; Lancet 377:2103, 2011]. Embora se tenha observado aumento na taxa de resposta favorecendo a combinao com cetuximabe nos indivduos com KRAS selvagem (64 versus 57%, p=0,049), no foi observada diferena na sobrevida livre de progresso e na SG nesses casos. Entretanto, observou-se diferena de sobrevida livre de progresso nos pacientes tratados com XELoX ou oxMdG quanto combinao com o cetuximabe em favor da combinao oxMdG. A anlise de toxicidade demonstrou que a combinao de XELoX + cetuximabe resultou em aumento significativo de toxicidade graus 3/4, principalmente diarreia e nusea, necessitando de reduo significativa de dose em metade dos pacientes. Isso provavelmente explica o impacto negativo do cetuximabe combinado a XELoX e, portanto, no se recomenda essa combinao. O NORDIC VII randomizou 571 pacientes para tratamento com FLoX associado ou no a cetuximabe. Esse estudo tambm no demonstrou benefcio da adio do cetuximabe no subgrupo KRAS selvagem, em termos de taxa de resposta, sobrevida livre de progresso ou SG [J Clin Oncol 29:abstr 365, 2011]. O panitumumabe (anticorpo anti-EGFR totalmente humanizado) tambm foi avaliado em combinao com FoLFoX4 em primeira linha em estudo de fase III randomizado (PRIME), com 1.183 pacientes. semelhana dos dados com cetuximabe, tambm se observou, no grupo com tumores de KRAS selvagem, aumento na resposta objetiva (55 versus 48%) e no tempo livre de
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progresso (10 versus 8,6 meses, p=0,01), favorecendo os indivduos que receberam panitumumabe, alm de tendncia a aumento de sobrevida nesse grupo (23,9 versus 19,7 meses; HR=0,83; p= 0,17) [J Clin Oncol 28:4697, 2010; J Clin Oncol 29:abstr 3510, 2011]. Em razo de os resultados de estudos que avaliaram a combinao de um anticorpo monoclonal com regime baseado em oxaliplatina terem sido menos robustos que nos estudos com esquemas baseados em irinotecano, tendemos a favorecer o regime FoLFiri quando combinado a anticorpos monoclonais. Entretanto, ambas as combinaes de poliquimioterapia citadas so aceitas nesta situao. Dois estudos randomizados de fase III, PACCE [J Clin Oncol 27:672, 2009] e CAIRO2 [N Engl J Med 360:563, 2009], demonstraram que no h benefcio no uso de anticorpos combinados em primeira linha. Portanto, a combinao de anticorpos est contraindicada na primeira linha. dica. No tratamento baseado em oxaliplatina, orientar os pacientes a no beber lquidos gelados ou pegar em superfcies frias durante e aps 1 semana da infuso. Aps alguns ciclos de oxaliplatina, pode ocorrer reao de hipersensibilidade droga. Essa reao deve ser prontamente atendida, e em geral o uso de corticoides e anti-histamnicos efetivo. Avaliao criteriosa deve ser feita a respeito de nova exposio droga e, neste caso, considerar protocolos especficos de dessensibilizao [Eur J Cancer 41:2262, 2005; Oncologist 9:546, 2004; Ann Pharmacother 39:966, 2005] (para frmula de dessensibilizao, consulte o site do MOC, seo Frmulas Mdicas). A combinao de oxaliplatina e 5-FU deve ser considerada como primeira linha nos pacientes com ictercia e insuficincia heptica induzidas por neoplasia, j que o irinotecano deve ser evitado em indivduos com ictercia. A capecitabina tambm pode ser usada naqueles com insuficincia heptica moderada [Clin Cancer Res 5:1696, 1999]. A oxaliplatina pode ser utilizada, sem reduo de dose, em pacientes com insuficincia renal (clearance de creatinina > 20 mL/min) e heptica [J Clin Oncol 21:2664, 2003; Clin Cancer Res 13:3660, 2007]. Recomendamos o uso de pr-medicao com atropina, 0,5 mg EV ou SC, antes do irinotecano, para minimizar a incidncia de diarreia aguda durante sua infuso (devido ao efeito colinrgico) [Curr Med Chem 12:1343, 2005]. Uma elevao inicial do CEA, chamada CEA surge, pode alcanar o pico em at 56 dias aps o primeiro ciclo e ser observada em 15% dos pacientes tratados que, eventualmente, alcanam resposta objetiva [J Clin Oncol 21:4466, 2003]. Portanto, toda elevao inicial de CEA deve ser confirmada por exames de imagem para detectar progresso de doena. A colocao de Port nos pacientes usando bevacizumabe no apresenta complicaes significativas, exceto, talvez por maior incidncia de deiscncia naqueles casos em que essa colocao foi muito prxima dose do bevacizumabe. Em uma srie de 195 Ports colocados em pacientes que receberam bevacizumabe dentro de 10 dias, 3,1% apresentaram deiscncia, acarretando a sua remoo. Os indivduos
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que no tiveram esta intercorrncia tinham um intervalo mediano de 17 dias entre a interveno e a dose do anticorpo (p=0,015) [J Vasc Interv Radiol 20:624, 2009]. O bevacizumabe aumenta a incidncia de eventos tromboemblicos arteriais, hipertenso e, embora rara, perfurao gastrintestinal [Semin Oncol 33(5 Suppl 10):S26, 2006]. Uma anlise retrospectiva incluindo 6.055 pacientes no mostrou aumento de risco de tromboembolismo venoso com a associao de QT e bevacizumabe, quando comparado com QT isolada [J Clin Oncol 28:abstr 3604, 2010]. No caso de um evento tromboemblico venoso, a adio de anticoagulao plena concomitante ao uso de bevacizumabe no parece aumentar de modo significativo o risco de sangramento at mesmo no SNC [Neuro Oncol 10:355, 2008]. Recomenda-se no realizar uma grande cirurgia eletiva at 42 dias do ltimo tratamento com bevacizumabe e no reinici-lo at 28 dias aps o procedimento, devido ao aumento na incidncia de complicaes de cicatrizao ou sangramento [J Surg Oncol 91:173, 2005; J Clin Oncol 26:5254, 2008]. O cetuximabe pode resultar em reaes alrgicas graves, principalmente durante a primeira infuso; portanto, os pacientes devem ser sempre pr-medicados e monitorados de perto [J Clin Oncol 28:abstr 3561, 2010]. A incidncia de reaes alrgicas menor em ciclos subsequentes. Em contraste, a possibilidade de reao alrgica infusional nfima com panitumumabe, uma vez que esse anticorpo totalmente humanizado. Um estudo espanhol de fase I demonstrou que cetuximabe pode ser administrado a cada 2 semanas na dose de 500 mg/m [Oncologist 13:113, 2008]. Por convenincia, temos adotado esse esquema de administrao na nossa prtica. Doena irressecvel: KRAS mutado (sem possibilidade de cirurgia curativa) recomendao. QT sistmica com FoLFiri em combinao com bevacizumabe, na dose de 5 mg/kg EV, no D1, a cada 2 semanas. Alternativamente, recomendamos a combinao de mFoLFoX6 com bevacizumabe. Caso a bomba de infuso no esteja disponvel, considerar o regime XELoX com bevacizumabe (os esquemas esto descritos no item anterior). O paciente deve ser tratado at mxima resposta ou toxicidade. Nesse ponto, favorecemos a continuao da fluoropirimidina com o anticorpo monoclonal durante a suspenso temporria do outro agente quimioterpico. Nota. Pacientes que apresentam tumores com mutaes de KRAS no devem receber cetuximabe ou panitumumabe. Contudo, dados recentes advindos de anlises retrospectivas apontam para um possvel benefcio do tratamento com cetuximabe, associado ou no a QT, em
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indivduos portadores de mutao tipo G13D do KRAS [JAMA 304:1812, 2010; J Clin Oncol 29:abstr 3511, 2011]. No obstante, esses dados ainda requerem validao com estudos prospectivos. O bevacizumabe atua indiretamente nas clulas tumorais. Em pacientes com mutaes de KRAS, o bevacizumabe segue como o agente-alvo de escolha para casos tratados com FoLFiri. A adio de bevacizumabe a FoLFoX ou a XELoX no resultou em ganho de SG no tratamento de primeira linha em pacientes no selecionados de acordo com o KRAS [J Clin Oncol 26:2013, 2008]. Um fator que pode ter influenciado negativamente o resultado desse estudo foi a descontinuao da QT e do bevacizumabe antes da progresso da doena. A manuteno do bevacizumabe at a progresso, mesmo aps a suspenso do quimioterpico responsvel pela toxicidade, pode ser considerada. Doena ressecvel recomendao. Em doena ressecvel, um dos principais objetivos da neoadjuvncia testar a quimiossensibilidade, motivo pelo qual se recomenda QT por apenas 2 a 3 meses, sem adio de anticorpos monoclonais, seguida de resseco cirrgica, seguida de QT adjuvante por 3 a 4 meses (at completar 12 ciclos incluindo QT neo e adjuvante). Outra slida opo a considerar, principalmente quando as leses so muito pequenas ou se houve recidiva com leso nica aps alguns anos do tratamento do tumor primrio, simplesmente a resseco cirrgica seguida de QT adjuvante por 12 ciclos. Nota. A recomendao de QT perioperatria em pacientes com metstases hepticas baseia-se no estudo European Organisation for Research and Treatment of Cancer (EORTC) 40983 (estudo EPOC). Esse estudo randomizou 364 pacientes com doena metasttica heptica ressecvel para cirurgia imediata versus 6 ciclos de FoLFoX4 seguidos de cirurgia, seguida de 6 ciclos de FoLFoX4. Os ndices de ressecabilidade foram de 83% nos dois braos. Quando se analisam os resultados, apenas para os pacientes elegveis, a sobrevida livre de progresso em 3 anos foi superior para o brao contendo QT (36,2 versus 28,1%, p=0,041) [Lancet 371:1007, 2008]. Esse estudo estabelece o valor do tratamento sistmico perioperatrio em indivduos com metstases hepticas ressecveis. Acreditamos que esses dados possam ser extrapolados a outros stios de doena (ex: pulmonar) [Ann Thorac Surg 70:380, 2000; Ann Thorac Surg 66:231, 1998; Ann Intern Med 129:27, 1998; Clin Colorectal Cancer 4:101, 2004]. O CEA normal um dos principais fatores de impacto prognstico na resseco de metstases pulmonares, alm de nmero pequeno de metstases ( 3), ausncia de linfonodos hilares ou mediastinais
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e metstases metacrnicas [Jpn J Clin Oncol 36:643, 2006; Ann Thorac Surg 84:324, 2007; Br J Surg 96:1058, 2009; Interact Cardiovasc Thorac Surg 9:640, 2009]. At o momento, 6 ciclos devem ser considerados o limite na neoadjuvncia para pacientes com doena ressecvel devido ao potencial risco de toxicidade heptica induzido pela QT [J Clin Oncol 24:4983, 2006; J Clin Oncol 24:2065, 2006; Surgery 145:362, 2009]. Indivduos com resposta ao tratamento devem ser encaminhados cirurgia aps 2-3 meses de neoadjuvncia, pois o desaparecimento das leses hepticas decorrente do tratamento sistmico no indica curabilidade, j que h persistncia de doena em 83% das vezes no stio da doena original [J Clin Oncol 24:3939, 2006]. Terapia de converso em doena inicialmente irressecvel recomendao. QT sistmica, combinada ou no a anticorpo monoclonal, at as leses se tornarem ressecveis, seguida de resseco com inteno curativa. Quando a pretenso instituir tratamento com anticorpo monoclonal combinado a QT, a seleo do tratamento depende do estado do KRAS. Naqueles com KRAS selvagem, e quando a taxa de resposta um item importante, favorecemos o uso de mFoLFoX6 ou FoLFiri, ambos com cetuximabe ou panitumumabe. Devido maior chance de esteato-hepatite com os esquemas contendo irinotecano, damos preferncia ao regime mFoLFoX6 com cetuximabe. Evitar o uso de XELoX com cetuximabe [vide resultados do MRC COIN em Doena irressecvel: KRAS selvagem (sem possibilidade de cirurgia curativa)]. Para pacientes com mutaes de KRAS, favorecemos o esquema FoLFoXiri, que consiste em irinotecano, 165 mg/m EV, durante 60 minutos, no D1, seguido logo aps por oxaliplatina, 85 mg/m EV, durante 2 h, no D1, dL-leucovorin, 400 mg/m (ou L-leucovorin, 200 mg/m)* EV, no D1, seguidos de 5-FU, 3.200 mg/m EV, durante 48 h, a cada 2 semanas, ou a combinao de mFoLFoX6 ou FoLFiri com bevacizumabe. Vale ressaltar que bevacizumabe deve ser suspenso pelo menos 6 semanas antes da cirurgia. Aps a cirurgia, favorecemos QT sistmica adjuvante com mFoLFoX6 at completar 12 ciclos de tratamento, incluindo o pr e o ps-cirrgico. *As doses nominais de leucovorin no MOC so dadas para a forma DL (destrolevgira). Como as doses nominais da forma DL so duas vezes maiores que as da forma L (levgira), deve-se usar doses desta ltima que correspondam metade das doses para a forma DL. Ambas as formas so igualmente eficazes quando empregadas em doses equipotentes [Clin Colorectal Cancer 9:E5, 2010]. Nota. A QT pr-operatria mostrou-se eficaz na converso
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da doena inicialmente irressecvel em ressecvel. Em avaliao retrospectiva do grupo francs (Hospital Paul Brousse) com 1.104 pacientes com metstases hepticas, 70% foram tratados com regimes incluindo oxaliplatina e 138 (12,5%) foram convertidos em ressecveis. A sobrevida em 5 anos desse grupo foi de 33% [Ann Surg 240:644, 2004]. Os indivduos curados tinham trs ou menos metstases hepticas, menores que 3 cm, e tiveram resposta QT de primeira linha [J Clin Oncol 27:1829, 2009]. importante salientar que os pacientes submetidos resseco cirrgica em progresso tumoral aps QT sistmica apresentam sobrevida significativamente inferior quando comparados queles com resposta [Ann Surg 240:1052, 2004]. Por essa razo favorecemos esquemas de tratamento com taxa de resposta objetiva alta, como o FoLFoXiri. A recomendao para o uso de FoLFoXiri em indivduos que precisam de resposta se baseia em estudo conduzido pelo grupo italiano GONO, com 244 pacientes, que comparou FoLFoXiri com FoLFiri e demonstrou aumento significativo da taxa de resposta (66 versus 41%, p=0,0002) e da SG (22,6 versus 16,7 meses, p=0,032). O FoLFoXiri tambm resultou em aumento do nmero de pacientes com metstases hepticas irressecveis que foram eventualmente operados (36 versus 12%, p=0,017) [J Clin Oncol 25:1670, 2007]. Estudo avaliando a combinao de FoLFoXiri mais bevacizumabe est em andamento e devemos aguardar os resultados. Nos pacientes no candidatos a FoLFoXiri, e na opo de QT isolada, FoLFoX pode ser a modalidade preferencial de tratamento, uma vez que a taxa de ressecabilidade de metstases parece maior com uso de regimes baseados em oxaliplatina [J Clin Oncol 22:229, 2004; J Clin Oncol 20:2651, 2002; J Clin Oncol 25:1670, 2007; Ann Oncol 20:1842, 2009]. Um pequeno estudo de fase II que incluiu somente 111 pacientes, chamado CELIM, avaliou a associao de cetuximabe com FoLFoX ou FoLFiri em indivduos com metstases hepticas irressecveis. A taxa de resposta confirmada em casos de tumor KRAS selvagem foi de 70%, com taxa de ressecabilidade R0 de 38 e 30% para os braos de FoLFoX e FoLFiri, respectivamente [Lancet Oncol 11:38, 2010]. Outro estudo muito pequeno de fase II chamado BOXER incluiu 46 pacientes com metstases hepticas de risco alto e improvvel possibilidade de resseco inicial, para tratamento com CAPoX mais bevacizumabe. Houve resposta objetiva em 78%, e 40% dos inicialmente considerados irressecveis foram posteriormente convertidos para cirurgia [Ann Oncol 22:2042, 2011]. No estudo observacional BEAT, bevacizumabe combinado com FoLFoX/XELoX ou FoLFiri tambm conferiu aumento da taxa de ressecabilidade heptica [Ann Oncol 20:1842, 2009]. Ademais, um estudo retrospectivo do MD Anderson Cancer Center (MDACC) que avaliou 219 pacientes com resseco de metstases hepticas aps tratamento neoadjuvante com FoLFoX com ou sem bevacizumabe mostrou que a adio de bevacizumabe aumentou a taxa de resposta patolgica.
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Entretanto, o aumento no nmero de ciclos de QT neoadjuvante (< 8 versus > 9 ciclos) no impactou favoravelmente na resposta patolgica [Ann Surg Oncol 17:2870, 2010]. A resseco de metstases pulmonares e hepticas pode conferir sobrevida longa em uma parcela selecionada de indivduos com doena relativamente limitada e com bom ndice de desempenho [Ann Surg Oncol 13:1538, 2006; J Am Coll Surg 203:408, 2006]. dica. A QT est associada ao desenvolvimento de toxicidade heptica, geralmente reversvel aps a suspenso do tratamento. A oxaliplatina est associada a uma sndrome similar veno-oclusiva e esplenomegalia, e o irinotecano esteato-hepatite especialmente em pacientes com IMC > 27 ou que desenvolvem hiperglicemia [J Clin Oncol 24:2065, 2006; Surgery 145:362, 2009]. A sndrome de obstruo sinusoidal relacionada oxaliplatina parece estar associada maior recorrncia e menor sobrevida, em relao aos pacientes que no a desenvolveram [Ann Surg Oncol 18:421, 2011]. Alguns estudos demonstraram reduo significativa da incidncia e severidade da sndrome de obstruo sinusoidal induzida por oxaliplatina, nos casos tratados com esquema associado a bevacizumabe, sugerindo efeito protetor desse anticorpo [Cancer 110:2761, 2007; Eur J Surg Oncol 35:515, 2009]. Um estudo retrospectivo do MDACC sugere que indivduos tratados com mais de 9 ciclos de FoLFoX com ou sem bevacizumabe tm maior risco de insuficincia heptica aps a cirurgia [Ann Surg Oncol 17:2870, 2010]. At agora, no existem dados concretos do ndice de toxicidade heptica do FoLFoXiri [J Clin Oncol 24:4983, 2006; J Clin Oncol 24:2065, 2006]. O uso de oxaliplatina est comumente associado trombocitopenia transitria por supresso de medula. No entanto, uma parcela substancial de indivduos apresenta esplenomegalia, com 24% apresentando aumento de mais de 50% no volume do bao, com trombocitopenia persistente. A esplenomegalia nesses casos foi correlacionada a um maior grau de dano sinusoidal heptico por oxaliplatina. A identificao desses pacientes importante, pois, ocasionalmente, a esplenectomia ou embolizao esplnica necessria para que o tratamento continue naqueles que ainda apresentam benefcio com o uso da medicao [J Clin Oncol 28:2549, 2010].
regimes quimioterpicos de resgate

recomendao. Como regra geral, pacientes com progresso aps tratamento de primeira linha devem receber um regime quimioterpico ainda no utilizado (baseado em oxaliplatina ou irinotecano). Para aqueles com tumores com KRAS selvagem no tratados na primeira ou segunda linha com agente anti-EGFR,
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recomendamos a introduo de cetuximabe, 400 mg/m EV, durante 120 minutos (dose de ataque na primeira semana), seguido por 250 mg/m EV, durante 60 minutos, semanalmente, ou, como alternativa, 500 mg/m EV a cada 2 semanas, ou panitumumabe, 6 mg/kg a cada 2 semanas, como agentes nicos ou associados QT com irinotecano, ou com FoLFiri em pacientes previamente tratados com FoLFoX e bevacizumabe na primeira linha. O bevacizumabe tambm pode ser usado na segunda linha, caso no tenha sido utilizado anteriormente. A manuteno dos mesmos anticorpos monoclonais empregados em primeira linha aps progresso no deve ser indicada de rotina na segunda linha. oxaliplatina e bevacizumabe no devem ser usados como agentes nicos em segunda linha. Nos indivduos resistentes ao tratamento sistmico e com metstases predominante ou exclusivamente hepticas, pode-se considerar QT intra-arterial ou, se disponvel, radioembolizao com trio-90, como tratamento de resgate (ver esquema a seguir). Nota. Pacientes que recebem oxaliplatina, irinotecano e 5-FU em algum momento de sua evoluo apresentam aumento significativo de SG (p=0,0008) [J Clin Oncol 22:1209, 2004], o que enfatiza a necessidade de exposio ao maior nmero possvel de terapias ativas como forma de maximizar o tempo de sobrevida. O uso de bevacizumabe na segunda linha baseia-se em estudo randomizado de fase III (E3200, com 829 pacientes anteriormente tratados com QT baseada em irinotecano e 5-FU, mas que no haviam recebido bevacizumabe na primeira linha) que comparou o esquema FoLFoX + bevacizumabe, 10 mg/kg, versus FoLFoX isolado versus bevacizumabe isolado como tratamentos de segunda linha. Esse estudo mostrou aumento significativo em favor da combinao na resposta objetiva (22,7 versus 8,6%, p<0,0001), no tempo livre de progresso (7,3 versus 4,7 meses; HR=0,61; p<0,0001) e na SG (12,9 versus 10,8 meses; HR=0,75; p=0,0011) [J Clin Oncol 25:1539, 2007]. Pacientes tratados com bevacizumabe como agente nico tiveram taxa de resposta de apenas 3,3% e no apresentaram benefcio no tempo livre de progresso. Embora dois estudos observacionais (ARIES e BRiTE) apontem para benefcio da manuteno do bevacizumabe aps progresso com regime contendo bevacizumabe na primeira linha, essa prtica no considerada padro [J Clin Oncol 26:5326, 2008; J Clin Oncol 28:abstr 3595, 2010]. O estudo ML18147 randomizou 820 pacientes para manuteno ou no do bevacizumabe aps progresso, associado a QT, e deve ter seus resultados divulgados em breve. Entretanto, o estudo SWOG S0600/iBET, que tambm avaliaria a questo do benefcio da manuteno do bevacizumabe ps-progresso, foi fechado precocemente. O estudo de fase III EPIC (a anlise de KRAS no foi realizada para selecionar os
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pacientes) demonstrou que a adio de cetuximabe a irinotecano em segunda linha, aps regime com oxaliplatina, resulta em aumento significativo na resposta objetiva (16,4 versus 4,2%, p<0,0001), na sobrevida livre de progresso (4 versus 2,6 meses, p<0,0001) e melhora na qualidade de vida, mas sem vantagem na SG [J Clin Oncol 26:2311, 2008]. O crossover foi permitido, e metade dos pacientes no inicialmente tratados com cetuximabe recebeu esse tratamento de terceira linha. Os mesmos resultados foram obtidos com panitumumabe combinado ao esquema FoLFiri comparado a FoLFiri apenas, em estudo de fase III, com aumento significativo na resposta objetiva (35 versus 10%, p=0,0001), na sobrevida livre de progresso (5,9 versus 3,9 meses, p=0,004), porm sem benefcio significativo em SG. Tambm nesse estudo houve crossover em 31% dos pacientes [J Clin Oncol 28:4706, 2010]. Recentemente, mais uma droga demonstrou benefcio em segunda linha, o aflibercept, outro anti-VEGF. No estudo VELOUR, 1.226 pacientes foram randomizados para receber FoLFiri associado ou no ao aflibercept, aps progresso com esquema baseado em oxaliplatina. Os resultados mostraram beneficio na SG (13,5 versus 12,06 meses), na sobrevida livre de progresso (6,9 versus 4,67 meses) e na taxa de resposta objetiva (19,8 versus 11%), sendo todos os parmetros favorveis adio do aflibercept e estatisticamente significantes [Ann Oncol 22:abstr O-0024, 2011]. O estudo BOND (a anlise de KRAS no foi realizada para selecionar os pacientes), que avaliou o uso de cetuximabe como agente nico ou em combinao com irinotecano em pacientes refratrios a esse medicamento, reportou taxa de resposta de 10,8 e 23%, respectivamente, com aumento significativo do tempo livre de progresso (HR=0,54; p<0,001), mas sem impacto na SG [N Engl J Med 351:337, 2004]. Esses dados sugerem que o cetuximabe tem capacidade de reverter a resistncia ao irinotecano em um grupo pequeno de indivduos tratados, independentemente da linha em que utilizado. O cetuximabe apresenta atividade prpria em cerca de 10% dos casos, podendo ser usado em pacientes que no toleram QT. O estudo NCI-C/AGITG, de fase III, demonstrou que o cetuximabe aumenta a sobrevida livre de progresso e a SG quando comparado ao suporte clnico [N Engl J Med 357:2040, 2007]. Nos casos com KRAS selvagem, o cetuximabe resultou em 9,5 meses de SG versus 4,8 meses no brao de suporte clnico (HR=0,55; IC de 95%: 0,41-0,74; p<0,0001) [N Engl J Med 359:1757, 2008]. interessante notar que, ao contrrio da QT convencional, o benefcio no uso do cetuximabe parece manter-se idntico, independente da linha de tratamento utilizada. O panitumumabe, anticorpo monoclonal totalmente humano contra EGFR, tem atividade semelhante ao cetuximabe, mas com menor incidncia de reao alrgica grave, podendo ser utilizado em indivduos que tiveram reao ao cetuximabe [Cancer Chemother Pharmacol 63:1017, 2009]. O panitumumabe tambm funciona apenas em pacientes com KRAS selvagem [Clin Colorectal Cancer 7:162, 2008; Clin Colorectal Cancer 7:184,
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2008] e no h evidncia de que sirva para resgatar aqueles cujos tumores tenham progredido com cetuximabe. Quando comparado ao melhor tratamento de suporte clnico em pacientes politratados refratrios, o panitumumabe isolado tambm demonstrou benefcio em sobrevida livre de progresso (HR=0,54; p<0,0001) e resposta objetiva de 10% (p<0,0001) [J Clin Oncol 25:1658, 2007]. No existem regimes claramente ativos aps o uso das terapias descritas acima. Entretanto, o grupo ingls reportou resposta objetiva de 15% e sobrevida mediana de 9 meses com o uso de mitomicina C, 7 mg/m, a cada 42 dias, com capecitabina, 1.250 mg/m, em duas tomadas, em ciclos de 14 dias, seguidos por 7 dias de descanso [Br J Cancer 93:510, 2005]. Por outro lado, em uma srie retrospectiva com 109 pacientes refratrios a pelo menos 2 linhas de tratamento, que foram tratados com mitomicina C associada ou no a capecitabina, o benefcio observado foi similar ao esperado com apenas melhor terapia de suporte, desestimulando o uso desse regime [J Clin Oncol 29:abstr 3577, 2011]. Estudo italiano de fase II com 50 pacientes com metstases hepticas irressecveis, politratados com pelo menos trs linhas de terapia sistmica, avaliou eficcia da radioembolizao heptica com microesferas de trio-90. A taxa de resposta foi de 24%, com uma sobrevida livre de progresso de 3,7 meses e uma SG de 12,6 meses [Br J Cancer 103:324, 2010]. Outro estudo de fase III, que comparou 5-FU infusional isolado versus 5-FU combinado radioembolizao com microesferas de trio-90 em 46 pacientes extensamente pr-tratados com doena metasttica heptica, demonstrou aumento no tempo para progresso heptica em favor da terapia combinada (5,5 versus 2,1 meses; HR=0,38; p=0,003) [J Clin Oncol 28:3687, 2010]. Apesar de o trio-90 ainda no estar disponvel no Brasil, esta pode ser uma modalidade teraputica interessante para um subgrupo restrito de pacientes politratados. dica. A toxicidade dermatolgica ocorre em cerca de 80% dos pacientes tratados com cetuximabe, e seu aparecimento se d entre as semanas 1 e 3 de tratamento. A presena de reao intensa na pele eleva significativamente os ndices de resposta objetiva do cetuximabe como agente nico, assim como a SG na ordem de 1,9 para 9,5 meses, quando comparada ausncia de reao [J Clin Oncol 22:1201, 2004; J Clin Oncol 24:4914, 2006]. Com base nessa observao, um estudo sugere que, nos indivduos com ausncia de reao cutnea ou naqueles que a desenvolveram em grau leve, o escalonamento das doses do cetuximabe at 500 mg/m semanalmente pode aumentar as taxas de resposta [J Clin Oncol 25:abstr 4037, 2007]. Pacientes que apresentam reao acneiforme severa ao cetuximabe devem interromper seu uso por 1 a 2 semanas, at a melhora do quadro. Caso o quadro se repita com a reintroduo da droga, considere a reduo de dose em 20% aps nova suspenso do tratamento. O uso tpico de gel de clindamicina 1%, 2x/dia, e vibramicina, 100 mg VO, 2x/dia (ou minociclina), em uso
Clon
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contnuo, parece ter benefcio no controle dos sintomas [J Clin Oncol 25:5390, 2007]. O uso do creme de vitamina K1, tpico, profiltico, reduziu a frequncia e a incidncia de toxicidade cutnea em indivduos tratados com cetuximabe [Ann Oncol 21:abstr PD-0016, 2010]. Naqueles recebendo cetuximabe, recomendamos monitorar o nvel srico de magnsio, pois, em aproximadamente 17% deles, pode haver hipomagnesemia severa [J Natl Cancer Inst 97:1221, 2005].
sitUAEs EsPECiAis deficincia de dPd

Pacientes que apresentam toxicidade inusitada com uso de 5-FU ou outras fluoropirimidinas podem ter deficincia de DPD, uma enzima essencial para a metabolizao do 5-FU. Em geral, a toxicidade observada inclui alopecia, pneumonite, mucosite, neutropenia e diarreia. Esses pacientes NO podero ser retratados com 5-FU, UFt ou capecitabina, devido ao risco de letalidade. A incidncia global na populao caucasiana de aproximadamente 1 a 2% [Clin Cancer Res 7:1149, 2001; Clin Cancer Res 9:4363, 2003]. Para esses indivduos, a melhor opo o uso de raltitrexede, um inibidor direto da timidilato sintetase, no metabolizado pela DPD. Sua toxicidade semelhante do 5-FU, porm menos frequente [J Clin Oncol 16:2943, 1998]. No deve ser utilizado em pacientes com depurao de creatinina inferior a 60 mL/min, devido aos riscos de toxicidade (at letalidade) [Eur J Cancer 38:1204, 2002]. O raltitrexede pode ser combinado com a oxaliplatina e o irinotecano.
Metstases hepticas e pulmonares

recomendao. Tratamento quimioterpico sistmico neoadjuvante, com resseco das metstases pulmonares e hepticas, em caso de doena relativamente localizada e boa resposta QT inicial. Considerar tratamento adjuvante aps resseco, completando 6 meses de QT (ver Regimes quimioterpicos de resgate). Nota. A resseco de metstases pulmonares e hepticas pode conferir sobrevida longa em uma parcela pequena e altamente selecionada de pacientes. Podem beneficiar-se de resseco agressiva indivduos com nveis normais de CEA pr-toracotomia, leses pulmonares metacrnicas e metstase pulmonar solitria combinada a pequena quantidade de leses hepticas [J Thorac Cardiovasc Surg 118:1090, 1999; Ann Thorac Surg 66:214, 1998; Ann Intern Med 129:27, 1998].
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recidiva locorregional
recomendao. Resseco cirrgica do local de recorrncia, seguida de radioterapia (RT) (em casos selecionados). Considerar tratamento quimioterpico sistmico neoadjuvante ou adjuvante, em analogia aos pacientes com metstases hepticas (ver Regimes quimioterpicos de resgate). Nota. A resseco de recidiva intra-abdominal, quando esse o nico local de doena, est associada a ndices de cura da ordem de 10 a 20%. Devido ao elevado risco de recorrncia sistmica, deve-se considerar tratamento quimioterpico sistmico neoadjuvante ou adjuvante, em analogia aos pacientes com metstases hepticas (ver Regimes quimioterpicos de resgate). O uso de RT aps a resseco recomendvel, especialmente em leses restritas pelve ou, em casos selecionados, onde esse tratamento possa ser aplicvel. Dados retrospectivos sugerem aumento no controle regional e no tempo livre de progresso [Ann Intern Med 129:27, 1998; J Clin Oncol 11:1112, 1993; Int J Radiat Oncol Biol Phys 38:1019, 1997]. Considerar RT intraoperatria, quando disponvel.
CEA em elevao, sem doena detectvel por mtodos convencionais

recomendao. Tentar identificar o local de metstase com TC de trax, abdome e pelve. O exame por PET-TC est indicado, se disponvel. Caso contrrio, repetir exames de imagem regularmente. No considerar incio de QT sistmica at que haja prova de recorrncia por confirmao patolgica ou exame de imagem. Nota. Estudos retrospectivos sugerem que o CEA seja o exame mais eficaz na deteco precoce de metstases [Ann Surg 228:59, 1998]. Nos pacientes com elevao consecutiva do CEA e sem evidncia de leso metasttica no exame fsico, na TC de trax, abdome e pelve e na colonoscopia, o uso do exame por PET-TC mostrou-se til na deteco de leses metastticas [Ann Surg Oncol 4:610, 1997; Arch Surg 134:503, 1999; Hepatogastroenterology 53:348, 2006]. Em indivduos com elevao de CEA e sem evidncia de metstase por imagem, recomenda-se que se avalie a presena de disfuno renal ou heptica, bem como a presena de outros tumores que possam ser a fonte do CEA, por exemplo, a presena de um carcinoma medular de tireoide. No h indicao para o incio de QT em pacientes com CEA elevado, mas sem prova de recorrncia do tumor.
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Carcinomatose peritoneal exclusiva

recomendao. Considerar tratamento sistmico (ver Estdio IV). Nos pacientes com bom ndice de desempenho, pequeno volume tumoral e que podem ser submetidos resseco completa dos implantes, considerar tratamento quimioterpico intraperitoneal com mitomicina C, 17,5 mg/m, seguida de 8,8 mg/m, a cada 30 minutos, em 2 doses (no ultrapassar dose total de mitomicina C de 70 mg), associada hipertermia, aps a resseco completa. A peritonectomia um procedimento com alta morbidade e significativa mortalidade, devendo ser feita apenas por cirurgies com grande experincia. Nota. O tratamento combinado para carcinomatose peritoneal est relativamente bem definido na literatura. Os pacientes devem ser muito bem selecionados e a doena peritoneal deve ser, potencialmente, ressecvel completamente [Semin Oncol 38:568, 2011]. Um estudo de fase III holands, com 105 pacientes apresentando envolvimento peritoneal, comparou QT sistmica versus QT sistmica em combinao com cirurgia de citorreduo e QT hipertrmica intraperitoneal com mitomicina C. Com acompanhamento mediano de 21,6 meses, o estudo demonstrou aumento de SG de 22,3 versus 12,6 meses (p=0,032), sendo o ganho mais expressivo em indivduos com citorreduo completa [J Clin Oncol 21:3737, 2003]. Neutropenia a toxicidade mais frequente nesse regime, ocorrendo em aproximadamente 39% dos casos [Ann Surg Oncol 16:2181, 2009]. Dois grandes estudos retrospectivos com cirurgia citorredutora e QT hipertrmica corroboram o potencial curativo dessa estratgia, que da ordem de 10 a 20%, primariamente em pacientes que conseguem cirurgia R0 [J Clin Oncol 22:3284, 2004; Ann Surg 251:896, 2010]. importante ressaltar que esse tipo de cirurgia realizada em poucos centros, deve ser feita por cirurgies com grande experincia nesse procedimento e tem uma alta morbidade e uma mortalidade da ordem de 4%.
ACoMPANHAMENto sUGErido*
1 ao 2 ano exame fsico e avaliao laboratorial incluindo CEA de 3 em 3 meses*, radiografia ou TC de trax de 6 em 6 meses e TC de abdome e pelve de 6 em 6 meses. Colonoscopia entre 1 e 2 anos. 3 ao 5 ano exame fsico e avaliao laboratorial incluindo CEA de 6 em 6 meses*, radiografia ou TC de trax e TC abdome e pelve anual. Colonoscopia de 3 em 3 anos. O seguimento mais intensivo est
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associado ao melhor prognstico, principalmente nos pacientes em estdio II e com tumor retal [J Clin Oncol 24:386, 2006]. *A ASCO publicou diretrizes de seguimento [J Clin Oncol 23:8512, 2005] e recomenda avaliao clnica a cada 3 a 6 meses nos primeiros 3 anos e a cada 6 meses no 4 e 5 anos, CEA a cada 3 meses nos primeiros 3 anos, TC de trax, abdome e pelve anualmente nos primeiros 3 anos, colonoscopia 3 anos aps a cirurgia inicial e a cada 5 anos se normal, e retossigmoidoscopia flexvel a cada 6 meses para pacientes com cncer de reto no irradiados. Nota. Aproximadamente 85% das recorrncias acontecem nos primeiros 3 anos aps o diagnstico [J Clin Oncol 26:2336, 2008]. O papel de um seguimento intenso em pacientes com cncer colorretal permanece controverso [N Engl J Med 350:2375, 2004]. Metanlise com 1.342 pacientes, que avaliou o valor de um seguimento intenso com exames de imagem e CEA em comparao com grupo controle, mostrou uma reduo da mortalidade de 19% (p=0,007). Essa reduo foi ainda maior (27%) em indivduos que foram seguidos com TC e frequente checagem do CEA [BMJ 324:813, 2002]. Um segundo estudo prospectivo confirma a deteco de metstases assintomticas naqueles seguidos com TC e CEA, principalmente nos 2 primeiros anos, proporcionando ndices de at 23% de resseco curativa [J Clin Oncol 22:1420, 2004]. O benefcio de seguimento igual em pacientes em estdio precoce (I e IIA) ou avanado (IIB e III) [J Clin Oncol 27:3671, 2009]. luz desses dados, favorecemos um seguimento intenso em nossos pacientes. O exame por PET-TC no est estabelecido para o seguimento de rotina.
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Pncreas Excrino
Rodrigo Guedes, Anelisa K. Coutinho, Antonio C. Buzaid e Caio M. Rocha Lima
C25

tX: tumor primrio no avalivel; t0: sem evidncia de leso primria; tis: carcinoma in situ, inclusive PanIn III (pancreatic intraepithelial neoplasia); t1: tumor limitado ao pncreas e 2 cm; t2: tumor limitado ao pncreas e > 2 cm; t3: tumor estende-se alm do pncreas, mas no invade o tronco/plexo celaco ou a artria mesentrica superior; t4: tumor invade o tronco/plexo celaco ou a artria mesentrica superior (tumor primrio irressecvel). NX: linfonodos regionais no avaliveis; N0: sem metstases em linfonodos regionais; N1: metstases em linfonodo(s) regional(is). MX: metstase distncia no avalivel; M0: sem metstase distncia; M1: com metstase distncia.
Agrupamento por estdios, simplificado

0: TisN0M0; iA: T1N0M0; iB: T2N0M0; iiA: T3N0M0; iiB: T1-3N1M0; iii: T4qqNM0; iV: qqTqqNM1. Nota. Clinicamente o tumor de pncreas classificado em leso ressecvel e irressecvel, j que a ressecabilidade a condio de maior relevncia prognstica quanto sobrevida global (SG) at 20% em 5 anos versus < 1% em 5 anos, respectivamente. Nomograma desenvolvido pelo Memorial Sloan-Kettering Cancer Center (MSKCC) prediz a sobrevida de pacientes com cncer de pncreas em 1, 2 e 3 anos (www.mskcc.org) [Ann Surg 240:293, 2004]. As leses encontram-se, na maioria dos casos, na cabea do pncreas. Leses no corpo ou na cauda apresentam-se, majoritariamente, em fases mais avanadas e so comumente irressecveis.
CoMo EstAdiAr
recomendao. A avaliao mnima consiste em exame fsico completo, radiografia de trax e tomografias computadorizadas (TCs) helicoidais, ou preferencialmente com mltiplos detectores, de abdome e de pelve. Alm disso, a avaliao laboratorial
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(incluindo CA 19-9 e CEA) complementa a investigao. Nos pacientes com leso localizada, exames como ultrassonografia (US) endoscpica, ressonncia nuclear magntica (RNM) e tomografia computadorizada por emisso de psitrons (PET-TC) visam identificar indivduos no passveis de resseco potencialmente curativa. No pr-operatrio daqueles com doena ressecvel por estudos radiolgicos, a laparoscopia convencional, ou com US intraoperatrio, recomendada particularmente em pacientes com tumores do corpo ou cauda de pncreas. A citologia onctica do lavado peritoneal vem sendo realizada com menor frequncia como parte do estdio pr-operatrio. Nota. A TC de abdome com protocolo para pncreas (trifsica e com cortes finos) tem eficcia superior a 80% na demonstrao de ressecabilidade, definida como ausncia de leses extrapancreticas, patncia da confluncia entre a veia mesentrica superior e a veia porta e ausncia de extenso do tumor ao tronco celaco ou artria mesentrica superior [Am J Surg 167:104, 1994]. Uma srie sugere que o uso da TC helicoidal associado US endoscpica tem acurcia de 83% na previso de ressecabilidade e de 65% na previso de envolvimento linfonodal [Am J Gastroenterol 99:492, 2004] e que seria suficiente para o estadiamento da maioria dos pacientes [Best Pract Res Clin Gastroenterol 20:227, 2006]. Tambm a associao da TC helicoidal TC angiografia pode ser til, aumentando o valor preditivo negativo para ressecabilidade de 70% para 96% [Am J Roentgenol 168:971, 1997]. Um esquema de graduao escalonada correlaciona os achados na TC angiografia com probabilidade de irressecabilidade [HPB (Oxford) 12:115, 2010]. O papel do exame por PET-TC no algoritmo diagnstico do cncer de pncreas ainda no est definido. Um potencial benefcio do exame seria proporcionar identificao de leses metastticas de pequeno volume no visualizadas por TC ou quando os achados por TC forem questionveis. Apesar de dados conflitantes, consideramos PET-TC um exame complementar de estadiamento, sendo til quando h dvidas em relao a achados nos outros exames de imagem utilizados [Best Pract Res Clin Gastroenterol 20:227, 2006; Semin Nucl Med 36:248, 2006; World J Gastroenterol 14:64, 2008; HPB (Oxford) 11:4, 2009]. A confirmao histopatolgica de neoplasia fundamental no s para guiar o tratamento como para prever o prognstico, principalmente nos pacientes clinicamente irressecveis [Best Pract Res Clin Gastroenterol 20:227, 2006]. Embora cerca de 90% dos tumores de pncreas sejam adenocarcinomas (ductal ou variantes), existem indivduos com outros tipos histolgicos, como tumor de ilhota pancretica, tumores carcinoides (< 10% dos casos) [ver captulo 50, Tumores neuroendcrinos] ou, mais raramente, neoplasias papilferas mucinosas do pncreas, cujo
Pncreas Excrino
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prognstico significativamente melhor, com sobrevida, em 5 anos, de 43 a 77% [Ann Surg 239:788, 2004; Arch Surg 125:1502, 1990; Ann Surg 212:432, 1990]. Outras entidades incluem: pancreatite crnica, pseudotumor pancretico, pancreatite autoimune e linfoma. Sugerimos bipsia tipo core guiada por TC ou US (percutnea ou endoscpica). Nos pacientes com doena clinicamente ressecvel ou potencialmente ressecvel e que no sero submetidos a tratamento neoadjuvante, pode-se proceder diretamente cirurgia, sem confirmao patolgica pr-operatria. Naqueles que so potenciais candidatos a interveno cirrgica aps tratamento neoadjuvante, deve-se dar preferncia ao diagnstico histolgico pr-tratamento por bipsia realizada por US endoscpica [Am J Gastroenterol 95:2248, 2000]. A US com bipsia tem menor risco terico de contaminao peritoneal por clulas cancerosas [J Clin Oncol 15:1439, 1997] do que a bipsia por via percutnea [Am J Surg 161:26, 1991]. A laparoscopia convencional ou associada US intraoperatria permite a identificao de pacientes com doena irressecvel em aproximadamente 30% dos indivduos [J Am Coll Surg 208:87, 2009], particularmente os tumores de corpo e cauda de pncreas, em pacientes com perda de peso ou com achados suspeitos nos estudos radiolgicos, e pode ser usada seletivamente nessas situaes [J Gastrointest Surg 1:245, 1997; Hepatogastroenterology 40:430, 1993]. Nveis elevados de CA 19-9 (> 100 U/mL) e tumor de cabea do pncreas > 3 cm tambm podem ser considerados parmetros para indicao de laparoscopia em pacientes com doena radiologicamente ressecvel [Ann Surg Oncol 16:1727, 2009]. Os nveis de CA 19-9 encontram-se elevados em cerca de 90% dos indivduos com cncer de pncreas, mas no tm valor diagnstico [Cancer 57:779, 1986]. Vale ressaltar que pacientes negativos para o antgeno Lewis a ou b so incapazes de sintetizar CA 19-9 mesmo em estdio avanado da doena. O CA 19-9 pode ser til como biomarcador preditivo de resposta e de sobrevida nos pacientes com doena irressecvel em tratamento quimioterpico e para deteco precoce de recidiva de doena [Clin Cancer Res 16:986, 2010; J Clin Oncol 26:5918, 2008].
trAtAMENto doena clinicamente ressecvel (t1-3N0-1M0)

recomendao. Para tumores da cabea do pncreas, o procedimento cirrgico de escolha a duodenopancreatectomia (Whipple) e a pancreatectomia distal (na leso corpo-caudal). Manobras cirrgicas que garantam melhor drenagem das vias biliares e esvaziamento gstrico devem ser consideradas em casos selecionados. Nos pacientes submetidos resseco
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completa, recomendamos quimioterapia (QT) sistmica adjuvante com gencitabina, 1.000 mg/m, durante 30 minutos, nos D1, D8 e D15, a cada 4 semanas, por 6 meses. Discutir, em casos selecionados de risco alto, adjuvncia com radioterapia (RT) ao trmino da QT adjuvante, 4.500 cGy + 540 cGy em boost, associada a 5-FU, 500 mg/m/dia EV, em bolus, por 3 dias consecutivos, no incio e no final da RT; ou RT, 4.500 cGy + 540 cGy em boost, com 5-FU, 375 mg/m/dia, por 5 dias consecutivos, nas semanas 1 e 5 de RT. Uma alternativa consiste em administrar QT adjuvante com gencitabina, 1.000 mg/m, durante 30 minutos, nos D1, D8 e D15, a cada 4 semanas, por 1 ciclo, seguido de radioquimioterapia com 5-FU, 250 mg/m/dia EV IC, durante toda a RT (50,4 Gy) adjuvante, seguido de 3 ciclos adicionais de gencitabina. Em nosso servio, favorecemos o uso da capecitabina, 1.600 mg/m/dia, em duas tomadas, de segunda a sexta-feira, durante a RT, no lugar do 5-FU. Nota. A resseco cirrgica ainda o nico tratamento curativo, mas com sobrevida em 3 e 5 anos de apenas 15 e 8%, respectivamente [Arch Surg 139:718, 2004; Eur J Cancer 40:549, 2004; Semin Oncol 34:311, 2007]. Em centros de referncia, a duodenopancreatectomia est associada a 4% de mortalidade e cerca de 45% de taxa de complicaes [Arch Surg 139:718, 2004]. Anlise retrospectiva do Surveillance, Epidemiology, and End Results (SEER) com 1.915 pacientes demonstrou que a realizao de uma linfadenectomia com mais de 10 linfonodos examinados est associada maior sobrevida em indivduos com doena N0 [Pancreas 37:19, 2008]. No existe consenso sobre a melhor estratgia de tratamento adjuvante em pacientes com cncer de pncreas. O uso de RT adjuvante, combinada QT, baseia-se em antigo e pequeno estudo randomizado do Gastrointestinal Tumor Study Group (GITSG), com apenas 43 pacientes, que sugeriu que a RT combinada ao 5-FU leva a um aumento do controle local e da SG dos indivduos submetidos resseco completa, principalmente nos tumores T1N0 [Arch Surg 120:899, 1985; Cancer 59:2006, 1987]. Entretanto, estudo randomizado do European Organisation for Research and Treatment of Cancer (EORTC), com 114 pacientes, mostrou aumento no significativo de sobrevida (p=0,099) [Ann Surg 230:776, 1999], e a anlise do estudo ESPAC-1, do European Study Group for Pancreatic Cancer, com 289 pacientes, sugeriu reduo da sobrevida dos indivduos que receberam RT [N Engl J Med 350:1200, 2004]. Atualmente, muitos servios no aplicam RT de rotina, reservando-a para situaes de risco alto de recorrncia local, como comprometimento de linfonodos e margens comprometidas. Os regimes com gencitabina combinada RT so muito txicos e caram em desuso. O uso de RT com intensidade modulada de feixe (IMRT)
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combinada capecitabina, 1.600 mg/m/dia, de segunda a sexta-feira, durante a RT, parece ser efetivo e menos txico (7% de toxicidade G3/4) [Int J Radiat Oncol Biol Phys 59:454, 2004]. O papel da RT intraoperatria incerto. Anlise retrospectiva de 99 pacientes com cncer de pncreas no demonstrou benefcio em controle local nem sobrevida com essa modalidade [Ann Surg Oncol 16:2116, 2009]. Quanto ao papel da QT adjuvante, tanto o ESPAC-1 [N Engl J Med 350:1200, 2004] quanto o estudo alemo CONKO 001 demonstraram aumento de sobrevida para os indivduos com tumores de pncreas ressecados que se submeteram QT adjuvante com 5-FU/leucovorin ou gencitabina, respectivamente, em comparao observao. O estudo alemo evidenciou aumento do tempo livre de progresso da doena favorecendo a gencitabina (13,4 versus 6,9 meses; p<0,001) e tendncia a aumento da SG em favor do brao com gencitabina, mas no alcanou significncia estatstica (22,8 versus 20,2 meses; p=0,06). A sobrevida em 3 e 5 anos foi, respectivamente, de 36,5 e 21% com gencitabina versus 19,5 e 9% no brao controle [J Clin Oncol 26:abstr LBA4504, 2008]. Recentemente, foram publicados os dados do ESPAC-3 [JAMA 304:1073, 2010], estudo que randomizou 1.088 pacientes para 6 meses de gencitabina ou 5-FU/leucovorin (5-FU, 425 mg/m, e leucovorin, 20 mg/m EV, do D1 ao D5) adjuvante. A anlise dos resultados no demonstrou diferena estatisticamente significativa quanto SG (23 versus 23,6 meses para 5-FU/leucovorin e gencitabina, respectivamente, p=0,56). Embora ambos os regimes demonstrem mesma eficcia na adjuvncia, favorecemos o uso de gencitabina devido ao perfil de toxicidade mais favorvel, em comparao ao 5-FU. O Radiation Therapy Oncology Group conduziu o estudo de fase III RTOG-9704 no qual 451 pacientes foram randomizados para gencitabina ou 5-FU infusional, ambos por um perodo de 3 semanas (1 ciclo) pr e por 12 semanas (3 ciclos) ps-RT combinada a 5-FU administrado por infuso contnua. Nos indivduos com tumores de cabea, observou-se diferena na SG (20,5 versus 16,9 meses) e na sobrevida em 3 anos (31 versus 22%) em favor da gencitabina, porm estatisticamente no significativa (p=0,09) [JAMA 299:1019, 2008]. Dados coletados de 1.092 pacientes submetidos resseco cirrgica na Mayo Clinic e no Johns Hopkins Hospital e de 2.877 pacientes do Florida Cancer Registry apontam para benefcio significativo da QT + RT adjuvante quando comparadas com cirurgia isolada [Ann Surg Oncol 17:981, 2010; Arch Surg 145:49, 2010]. Uma opo adotada por alguns grupos o tratamento neoadjuvante (pr-operatrio) dos indivduos com doena clinicamente ressecvel, desde que haja confirmao anatomopatolgica e visualizao do tumor por TC [J Clin Oncol 26:3496, 2008]. Nesses casos, o esquema utilizado varivel, mas centrado no uso da gencitabina como agente nico ou combinada com outras drogas citotxicas. O uso de FoLFiriNoX (ver tratamento de pacientes em Estdio IV) na neoadjuvncia ainda no foi avaliado em estudos de fase III. Os dados
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superiores de eficcia do FoLFiriNoX em comparao gencitabina em pacientes com doena metasttica, incluindo a taxa superior de resposta (31 versus 9,4%), sugerem que esse regime pode ser benfico em pacientes selecionados. Na ASCO de 2011 foi apresentado pequeno estudo retrospectivo incluindo 12 pacientes com doena localmente avanada e irressecvel, que foram submetidos a tratamento neoadjuvante com FoLFiriNoX, demonstrando taxa de resseco cirrgica R0 em 33% deles, com toxicidade manejvel [J Clin Oncol 29:abstr 324, 2011]. Ainda no recomendamos esse esquema na neoadjuvncia em indivduos ressecveis devido ausncia de estudos. Em estudos prospectivos e retrospectivos, incluindo tratamento quimioterpico associado ou no radioterapia, a neoadjuvncia parece estar associada a pequeno ganho na ressecabilidade [Am Surg 64:686, 1998; Cancer 89:314, 2000; Int J Gastrointest Cancer 34:121, 2003; J Clin Oncol 29:abstr 239, 2011; J Clin Oncol 29:abstr 259, 2011]. O grupo do MD Anderson Cancer Center (MDACC) prope o uso de esquemas mais curtos de RT (3.000 cGy por 2 semanas) na neoadjuvncia, que parece ter menor toxicidade e igual eficcia [J Clin Oncol 15:928, 1997; Ann Surg Oncol 8:123, 2001; J Clin Oncol 26:3487, 2008; J Clin Oncol 26:3496, 2008]. Estudos randomizados comparando os tratamentos neoadjuvante e adjuvante esto em andamento. Nos pacientes tratados de forma neoadjuvante, a colocao de stents biliares por via endoscpica segura [J Clin Oncol 18:860, 2000]. dica. Aps a cirurgia, a suplementao com enzimas pancreticas pode auxiliar na reduo de sintomas gastrintestinais e na manuteno do estado nutricional do paciente. Deve-se iniciar creon na dose de 1 comprimido VO no caf, 2 no almoo e 2 no jantar, e aumentar a dose conforme a necessidade. A obstruo biliar pode aumentar o CA 19-9, cuja medida fidedigna deve ser feita aps a descompresso [Gut 35:707, 1994]. Nos centros onde o servio de RT no tem experincia no tratamento de neoplasia de pncreas, o tratamento combinado no deve ser indicado em virtude de seu potencial efeito deletrio.
doena clinicamente irressecvel (t3-4N0-1M0)

recomendao. Considerar tratamento sistmico exclusivo com gencitabina ou suas combinaes, ou, em pacientes relativamente jovens e sem comorbidades, o esquema FoLFiriNoX (ver Estdio IV). A RT combinada QT deve ser considerada como tratamento de consolidao aps QT sistmica exclusiva apenas naqueles com doena restrita ao pncreas e no candidatos cirurgia (doena localmente irressecvel).
Pncreas Excrino
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Nota. Um pequeno estudo randomizado conduzido pelo GITSG sugere que a RT combinada QT confere um aumento de sobrevida em pacientes com tumores irressecveis em comparao RT exclusiva [Cancer 48:1705, 1981]. Um estudo francs randomizado com 119 pacientes comparou gencitabina, como agente nico, com a combinao de 5-FU, cisplatina e RT. O estudo foi suspenso precocemente, pois se identificou uma diferena substancial na sobrevida mediana em favor do grupo tratado apenas com gencitabina (13 versus 8,6 meses; p=0,03) [Ann Oncol 19:1592, 2008]. O Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) recentemente reportou os resultados do estudo E4201, inicialmente desenhado para 316 pacientes, mas fechado precocemente por baixo recrutamento. Aps a incluso de 74 indivduos, o estudo demonstrou benefcio significativo de sobrevida mediana (11,1 versus 9,2 meses [p=0,017]), apesar da ausncia de impacto no tempo livre de progresso de doena (6,7 versus 6 meses) no grupo submetido combinao de RT com gencitabina em relao gencitabina isolada em tumores irressecveis [J Clin Oncol 29:4105, 2011]. Em contrapartida, um estudo de fase II randomizado demonstrou maior toxicidade e ausncia de benefcio da associao de gencitabina, cisplatina e RT comparada com 5-FU e RT [Br J Cancer 101:1853, 2009]. A entidade francesa Groupe dEtude et de Recherche Clinique en Oncologie et Radiothrapie (GERCOR) fez uma anlise retrospectiva de 181 pacientes includos em estudos prospectivos de fases II e III e concluiu que a estratgia de tratamento quimioterpico inicial, seguido de RT combinada QT de consolidao, pode aumentar a sobrevida de indivduos que no apresentaram progresso durante a QT [J Clin Oncol 25:326, 2007]. Em concluso, os dados da literatura so escassos e conflitantes, mas alguns estudos sugerem que, na doena localmente avanada, pode ser benfica a combinao de QT + RT, precedida ou no de gencitabina isolada [Br J Cancer 96:1183, 2007; Cancer 110:47, 2007; J Clin Oncol 27:2269, 2009].
Estdio iV
recomendao. O tratamento paliativo, sendo fundamental o controle da dor e de outros sintomas. Como tratamento de primeira linha, para pacientes relativamente jovens com funes heptica (incluindo bilirrubina < 1,5 vez o limite superior da normalidade), renal e hematolgica preservadas e excelente ndice de desempenho, recomendamos o esquema FoLFiriNoX (oxaliplatina, 85 mg/m, em 2 h, dL-leucovorin, 400 mg/m [ou L-leucovorin, 200 mg/m]*, em 2 h, irinotecano, 180 mg/m, em 90 minutos, 5-FU, 400 mg/m bolus, seguido de 2.400 mg/m em 46 h). Para pacientes em boa condio clnica e no candidatos ao FoLFiriNoX, recomendamos gencitabina, 1.000 mg/m EV, em 30 minutos, nos D1, D8 e D15, a cada 4 semanas,
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como agente nico ou em combinao com erlotinibe, 100 mg VO/dia, continuamente, ou em combinao com capecitabina, 1.660 mg/m/dia VO, em duas tomadas, por 21 dias, a cada 4 semanas (regime GemCap). Como tratamento de segunda linha, recomendamos (para indivduos previamente tratados com gencitabina com ou sem erlotinibe) o esquema mFoLFoX6 ou XELoX (ver captulo 10, Clon, para doses). Procedimentos cirrgicos e prteses endoscpicas podem paliar sintomas nos pacientes com ictercia obstrutiva ou obstruo gstrica pelo tumor. A resseco de metstases no confere benefcio ao paciente. O uso da RT combinada QT deve ser reservado a casos selecionados, que necessitem de melhor controle local [ver Doena clinicamente irressecvel (T3-4N0-1M0)]. *As doses nominais de leucovorin no MOC so dadas para a forma DL (destrolevgira). Como as doses nominais da forma DL so duas vezes maiores que as da forma L (levgira), deve-se usar doses desta ltima que correspondam metade das doses para a forma DL. Ambas as formas so igualmente eficazes quando empregadas em doses equipotentes [Clin Colorectal Cancer 9:E5, 2010]. Nota. O uso da gencitabina isolada est associado a uma resposta objetiva de apenas 5 e 9% e a uma taxa de benefcio clnico de 24%. Somente 18% dos pacientes esto vivos em 1 ano; esses resultados, embora desanimadores, foram superiores em termos de SG quando comparado aos obtidos com a utilizao de 5-FU em bolus em estudo de fase III [J Clin Oncol 15:2403, 1997]. A justificativa para o uso do esquema FoLFiriNoX no cncer de pncreas metasttico baseia-se no estudo de fase III PRODIGE 4, que incluiu 342 pacientes com doena metasttica randomizados para receber FoLFiriNoX ou gencitabina. Os resultados favoreceram significativamente o grupo FoLFiriNoX em termos de resposta parcial (31 versus 9,4%; p=0,0001), sobrevida global mediana (11,1 versus 6,8 meses; p<0,0001) e sobrevida livre de progresso (6,4 versus 3,3 meses; p<0,0001). Apesar de maior toxicidade no grupo FoLFiriNoX, com neutropenia graus 3 e 4 em mais de 45% e neutropenia febril em 5,4%, a toxicidade foi manejvel, e o esquema resultou em maior durao na manuteno da qualidade de vida quando comparado com a gencitabina (p=0,001) [N Engl J Med 364:1817, 2011]. Recomenda-se selecionar indivduos com ndice de desempenho ECOG 0-1, bilirrubinas < 1,5 LSN e incrementar a terapia de suporte incluindo uso de fatores estimuladores de colnias de granulcitos. O papel da adio da capecitabina gencitabina foi avaliado em estudo randomizado de fase III com 533 pacientes com doena avanada que comparou gencitabina isolada, 1.000 mg/m/semana, por 7 semanas consecutivas, a cada 8 semanas, ou combinada a capecitabina (GemCap,
Pncreas Excrino
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gencitabina, 1.000 mg/m, nos D1, D8 e D15, a cada 4 semanas, e capecitabina, 1.660 mg/m/dia VO, em duas tomadas, por 21 dias, a cada 4 semanas) [J Clin Oncol 27:5513, 2009]. Os indivduos do grupo combinado tiveram taxas significativamente maiores de resposta objetiva (19,1 versus 12,4%) e sobrevida livre de progresso (HR=0,78) com tendncia para aumento de SG (HR=0,86; p=0,08) e mnimo aumento da toxicidade grau 3 ou 4. O benefcio foi observado em todos os subgrupos analisados. Adicionalmente, em anlise de subgrupo de pacientes com bom ndice de desempenho (KPS 90 ou 100%), estudo suo com 319 pacientes demonstrou ganho significativo em sobrevida mediana para a combinao gencitabina, 1.000 mg/m, nos D1 e D8, e capecitabina, 1.300 mg/m/dia VO, em duas tomadas, por 14 dias a cada 3 semanas, comparada com gencitabina isolada [J Clin Oncol 25:2212, 2007]. Metanlises que avaliaram a combinao gencitabina e capecitabina versus gencitabina isolada tambm favorecem a associao [J Clin Oncol 25:2607, 2007; J Clin Oncol 27:5513, 2009]. Embora a combinao de gencitabina com oxaliplatina tenha apresentado bons resultados em estudos iniciais, esses resultados no se confirmaram com o estudo E6201, do ECOG, com 832 pacientes em trs braos [J Clin Oncol 27:3778, 2009]. O grupo controle recebeu gencitabina isolada (1.000 mg/m/semana, durante 30 minutos), e os braos experimentais receberam GEMoX (gencitabina, 1.000 mg/m, durante 100 minutos, no D1, e oxaliplatina, 100 mg/m, no D2, a cada 2 semanas) ou um esquema de infuso lenta de gencitabina (1.500 mg/m, durante 150 minutos, semanalmente), no havendo diferena significativa nos resultados. Um estudo italiano que randomizou 400 pacientes com carcinoma de pncreas avanado ou metasttico para receber gencitabina isolada ou combinao semanal de gencitabina com cisplatina tampouco demonstrou superioridade no grupo da associao (SG de 8,3 versus 7,2 meses em favor de gencitabina; HR=1,1, p=0,38) [J Clin Oncol 28:1645, 2010]. Recente metanlise avaliando o papel de esquemas combinando gencitabina a outras drogas revelou benefcio em sobrevida livre de progresso e resposta objetiva, porm com aumento da toxicidade [Br J Cancer 99:6, 2008]. Estudo de fase III apresentado na ASCO 2011 incluindo 834 pacientes exclusivamente asiticos comparou o uso de gencitabina versus s-1 versus gencitabina combinada a s-1, demonstrando igual eficcia entre gencitabina e s-1, porm maior sobrevida livre de progresso (4,1 versus 5,7 meses, p<0,0001) e melhor qualidade de vida da combinao em relao gencitabina isolada. No houve diferena na SG entre os braos [J Clin Oncol 29:abstr 4007, 2011]. A adio de agentes biolgicos gencitabina (axitinibe, bevacizumabe, cetuximabe, tipifarnibe, marimastate) no resultou em benefcio em SG em comparao com gencitabina somente [Lancet Oncol 12:256, 2011; J Clin Oncol 28:3617, 2010; J Clin Oncol 28:3605, 2010; J Clin Oncol 22:1430, 2004; Br J Cancer 87:161, 2002]. Exceo foi o estudo de fase III
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apresentado pelo National Cancer Institute of Canada (NCIC), com 569 pacientes portadores de adenocarcinoma avanado de pncreas, que comparou gencitabina, 1.000 mg/m EV, semanalmente por 3 semanas, a cada 4 semanas, combinada com erlotinibe, 100 mg VO/dia, ou com placebo. O brao de gencitabina e erlotinibe demonstrou superioridade em termos de SG (mediana de 6,24 versus 5,91 meses; HR=0,82; p=0,038) e sobrevida livre de progresso (mediana de 3,75 versus 3,55 meses; HR=0,77; p=0,004) [J Clin Oncol 25:1960, 2007]. A taxa de resposta foi de 8,6% para os pacientes tratados com gencitabina e erlotinibe versus 8% para os tratados com gencitabina isolada. Com base nesses dados, o erlotinibe foi aprovado no tratamento do cncer de pncreas metasttico. Em relao ao esquema de segunda linha, o estudo CONKO-3 randomizou 168 pacientes refratrios gencitabina para tratamento com leucovorin e 5-FU (FF) ou oxaliplatina, leucovorin e 5-FU (oFF). A sobrevida mediana foi superior para oFF em relao a FF (4,8 e 2,3 meses, respectivamente, p=0,007; HR=0,45; IC de 95%: 0,24-0,83; p=0,008) [Eur J Cancer 47:1676, 2011]. Com base nesse estudo e em vrios estudos de fase II, consideramos razovel o tratamento de resgate baseado na combinao de oxaliplatina com leucovorin e 5-FU ou capecitabina (FoLFoX ou XELoX) [Ann Oncol 18:vi124, 2007; Br J Cancer 101:1658, 2009]. No h esquema-padro de segunda linha para indivduos refratrios ao FoLFiriNoX. Uma opo a ser considerada o uso da gencitabina. O grupo alemo apresentou os resultados do estudo AIO-PK 0104, que avaliou o tratamento sequencial de segunda linha. Os pacientes foram alocados para iniciar com gencitabina e erlotinibe seguidos de capecitabina em segunda linha, ou capecitabina e erlotinibe seguidos de gencitabina em segunda linha. No houve diferena significativa no tempo para recorrncia aps a segunda linha e , portanto, aceitvel o uso de capecitabina nessa indicao [J Clin Oncol 28:LBA4011, 2010]. dica. O tratamento de pacientes com doena em estdio IV essencialmente paliativo. Deve-se atentar para o controle da dor com o uso de opioides. A neurlise percutnea do plexo celaco tambm pode promover controle da dor por alguns meses [Cancer 78:605, 1996]. A neurlise por via endoscpica tambm muito eficaz e pode ser realizada durante o procedimento de bipsia para diagnstico citolgico da massa pancretica [J Clin Oncol 29:3541, 2011]. A ateno deve estar redobrada aos aspectos nutricionais e de sintomas que apontem um esvaziamento gstrico deficiente, presena de esteatorreia ou sangramento digestivo alto por infiltrao tumoral. Se a drenagem endoscpica das vias biliares for indicada, recomendamos dar preferncia aos stents metlicos em relao aos stents plsticos, pois so relacionados a menor ndice de complicaes, principalmente em pacientes submetidos a tratamentos quimioterpicos mais mielotxicos [J Clin Oncol 29:abstr e14665, 2011].
Pncreas Excrino
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O cncer de pncreas est associado alta incidncia de acidentes tromboemblicos, que varia de 17 a 57% dos casos [Lancet Oncol 5:655, 2004]. O estudo CONKO-004 (Charit Onkologie-004) randomizou 312 pacientes com cncer avanado de pncreas para QT com ou sem a adio de enoxaparina, 1 mg/kg SC/dia, nos primeiros 3 meses, seguida de 40 mg SC/dia [J Clin Oncol 28:abstr 4033, 2010]. A incidncia de evento tromboemblico foi significativamente menor no brao da enoxaparina, com reduo de 9,87 para 1,25% em 3 meses e de 15,3 para 5% em 12 meses. Apesar de o estudo ter alcanado seu objetivo principal, no recomendamos o uso profiltico rotineiro de heparina de baixo peso uma vez que no houve impacto no TLP e na SG, alm do elevado custo e da inconvenincia ao paciente. Pacientes anteriormente tratados com RT e que, subsequentemente, receberam QT com gencitabina podem apresentar inflamao tecidual do tipo radiation-recall, principalmente em rgos internos [Cancer 100:1793, 2004].
sEGUiMENto
recomendao. Exame fsico, exames laboratoriais (incluindo CA 19-9 nos pacientes com elevao do marcador) e radiografia de trax a cada 6 e 8 semanas. Nota. A queda dos nveis de CA 19-9 (> 20 ou > 50%) aps QT baseada em gencitabina se correlaciona ao aumento de sobrevida [Br J Cancer 82:1013, 2000; Int J Gastrointest Cancer 32:35, 2002; J Clin Oncol 20:1182, 2002; Clin Cancer Res 16:986, 2010; J Clin Oncol 27:abstr e15637, 2009; J Clin Oncol 29:abstr 4071, 2011]. Em anlise retrospectiva de 308 pacientes submetidos resseco potencialmente curativa, o surgimento de sintomas e/ou elevao do CA 19-9 precedeu ou foi concomitante recorrncia de doena em 85% dos casos [J Clin Oncol 28:abstr 4113, 2010]. dica. Em pacientes tratados com gencitabina e que apresentem dispneia de causa no definida, com ou sem febre, deve-se pensar sempre em pneumonite pelo frmaco. Uma TC de trax de cortes finos o melhor exame para o diagnstico. A dispneia tratada com suspenso temporria do frmaco e uso de corticosteroides sistmicos.
12.
nus
Ricardo Carvalho, Fernando C. Maluf, Antonio C. Buzaid e Caio M. Rocha Lima
C21
dEsCrio
A maioria dos cnceres anais tem origem epidrmica (epidermoides, cloacognicos, basaloides, clulas transicionais), frequentemente so curveis e sensveis quimioterapia (QT) e radioterapia (RT) e esto associados infeco por human papilloma virus (HPV). Os fatores prognsticos mais importantes so o tamanho, o grau de diferenciao, o local (canal anal medial ou lateral, margem anal) e a presena de metstases inguinais sincrnicas. O adenocarcinoma do canal anal uma condio rara que deve ser tratada como adenocarcinoma de reto baixo (ver captulo 9, Reto). O carcinoma espinocelular da margem anal tem bom prognstico e deve ser tratado como tumor de pele.

tNM. tX: tumor primrio no pode ser avaliado; t0: sem evidncia de tumor primrio; tis: carcinoma in situ; t1: tumor 2 cm; t2: tumor > 2 cm e 5 cm; t3: tumor > 5 cm; t4: tumor de qualquer tamanho que invade rgo(s) adjacente(s), por exemplo, vagina, uretra, bexiga; (envolvimento isolado do msculo esfincteriano, parede do reto, tecido subcutneo ou pele adjacente no so considerados T4). NX: linfonodos regionais no podem ser avaliados; N0: ausncia de metstases em linfonodos; N1: metstase(s) em linfonodo(s) perirretal(is); N2: metstase(s) em linfonodo(s) unilateral(is) ilaco(s) interno(s) e/ou inguinal(is); N3: metstase(s) em linfonodo(s) perirretal(is) e inguinal(is) e/ou ilaco(s) interno(s) e/ou inguinal(is) bilateral(is). MX: metstases distncia no podem ser avaliadas; M0: ausncia de metstases distncia; M1: metstases distncia. Agrupamento (tNM) sobrevida em 5 anos. Estdio 0: TisN0M0 (~ 100%); Estdio i: T1N0M0 (~ 100%); Estdio ii: T2-3N0M0 (~ 90%); Estdio iiiA: T1-3N1M0 e T4N0M0 (~ 70%); Estdio iiiB: T4N1M0, qqTN2M0, qqTN3M0 (~ 50%); Estdio iV: qqTqqNM1 (~ 0%).
nus
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CoMo EstAdiAr
recomendao. A avaliao inicial do cncer anal requer exame retal e inguinal cuidadoso. Nas mulheres tambm indicado o exame ginecolgico como rastreamento para cncer de colo de tero, tendo em vista a forte associao com o HPV. Se disponvel, realizar exame endoscpico e ultrassonografia (US) endorretal. Aps bipsia incisional diagnstica, sugerimos tomografia computadorizada (TC) ou ressonncia nuclear magntica (RNM) de abdome e de pelve e, se disponvel, tomografia computadorizada por emisso de psitrons (PET-TC) para avaliao de linfonodos (acometimento mais frequente se o tumor inicial for maior que 2 cm) e do fgado. Linfonodos inguinais suspeitos devem ser aspirados por agulha fina; se o resultado for inconclusivo, fazer bipsia limitada (no praticar disseco linfonodal). Metstases distncia so incomuns ao diagnstico inicial (< 15%); no entanto, sugerimos a realizao de TC de trax. Sugerimos como rotina a realizao da sorologia para HIV para pacientes com fatores de risco. Nota. Na avaliao da extenso do cncer do canal anal, o exame endoscpico e a US endorretal so de grande valia [Acta Radiol 29:337, 1988; Eur Radiol 21:776, 2011]. Duas sries incluindo 21 e 41 pacientes sugerem que a adio do exame por PET-TC ao estadiamento convencional permite a deteco de comprometimento nodal ou metasttico em 20 a 24% dos pacientes cujas TCs foram normais [Int J Radiat Oncol Biol Phys 65:720, 2006; Mol Imaging Biol 7:309, 2005]. Em uma srie britnica com 61 pacientes, a sensibilidade do exame por PET-TC para a deteco de doena nodal regional foi superior TC (89 versus 62%). Esse estudo reforou o papel do exame por PET-TC na avaliao inicial ao demonstrar uma alterao no estadiamento TNM em 23% dos casos (inclusive nos tumores T1, com alterao do status nodal em 14% dos casos) e resultar em modificao do plano de tratamento em 3% e do campo de RT em 13% dos indivduos [Br J Cancer 100:693, 2009]. Em outra srie, o exame por PET-TC modificou o planejamento teraputico em 12,5% dos casos [Colorectal Dis 13:532, 2011]. Em um estudo retrospectivo a resposta metablica no exame por PET-TC ps-tratamento foi um forte preditor para sobrevida livre de progresso (SLP) e sobrevida global (SG), com pior sobrevida para aqueles com resposta metablica incompleta [Br J Cancer 105:498, 2011]. Entretanto, estudos prospectivos so necessrios para confirmar esses dados e definir o melhor momento para a realizao desse exame antes de incorpor-lo definitivamente em nossos protocolos de estadiamento e planejamento teraputico.
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trAtAMENto iNiCiAL Leso superficial (tis-1 N0)

recomendao. Resseco transanal com margem negativa ou RT isolada. Nota. A exciso local implica margem de segurana de 1 cm, sem necessidade de enxerto de pele. Entretanto, devido ao frequente envolvimento de toda a rea (field defect) por HPV, recorrncias locais so muito comuns aps tratamento cirrgico [Br J Surg 86:1063, 1999], tornando a RT, com sua alta taxa de controle local (89%), uma opo mais atraente. Se o tumor de margem anal ocupar mais da metade da circunferncia do nus, a preservao da funo esfincteriana no ser possvel, devendo-se optar por tratamento com RT isolada ou QT e RT combinadas [Am J Surg 149:95, 1985]. Vale ressaltar que recorrncias tardias no so raras nesses pacientes, que devem, portanto, ser seguidos por longos perodos [Int J Radiat Oncol Biol Phys 62:479, 2005].
Leso t2-4N0 ou N+
recomendao. RT externa com 45 a 54 Gy totais (T2) e 54 a 59,4 Gy (T3 e T4) durante 5 semanas, associada QT sistmica. Dentre os esquemas quimioterpicos mais utilizados, recomendamos o regime modificado de Nigro, com mitomicina C, 10 mg/m (no exceder mais de 20 mg por dose) EV, no D1, seguida de 5-FU, 1.000 mg/m/dia EV, em infuso contnua, do D1 ao D4, ambos nas semanas 1 e 5 da RT. Se o paciente desenvolver neutropenia grave aps o primeiro ciclo de mitomicina C, no administr-la na quinta semana. Podem-se aplicar redues de dose da mitomicina C na quinta semana conforme a toxicidade hematolgica da primeira dose: 7,5 mg/m se o nadir de leuccitos ficar entre 1.000 e 2.400/mm e o de plaquetas entre 50.000 e 85.000/mm; 5 mg/m se o nadir de leuccitos ficar abaixo de 1.000/mm e o de plaquetas, abaixo de 50.000/mm. Caso no haja acesso bomba de infuso de 5-FU, recomendamos substitu-lo por capecitabina, 825 mg/m, duas vezes ao dia (meia hora aps o caf e meia hora aps o jantar), somente nos dias de tratamento radioterpico. No regime com capecitabina, a dose da mitomicina C EV de 12 mg/m no D1 somente, e no se repete na quinta semana. Uma segunda opo seria cisplatina, 75 mg/m EV, no D1, seguida de 5-FU, 1.000 mg/m EV, em infuso contnua, do D1 ao D4,
nus
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nas semanas 1 e 5 da RT. No necessria a resseco de leso residual mnima ps-tratamento inicial (ver Doena residual mnima aps tratamento inicial). Nota. Dois grandes estudos randomizados europeus compararam tratamento radioterpico associado a 5-FU e mitomicina C versus RT exclusiva, demonstrando uma maior taxa de resposta patolgica completa (80 versus 54%), alm de uma reduo significativa na taxa de recidiva local (36 versus 59%; HR=0,46; p<0,001) e na taxa de colostomia (HR=0,76; p=0,004) a favor do tratamento combinado, no entanto, sem impacto significativo na SG (HR=0,86; p=0,12) [J Clin Oncol 15:2040, 1997; Lancet 348:1049, 1996]. No estudo ACT-I, recentemente atualizado, observou-se uma maior toxicidade precoce no grupo do tratamento combinado (p=0,001), no entanto, no houve diferena na taxa de morbidade e mortalidade tardias entre os grupos. Aps 13 anos de follow-up, os benefcios inicialmente relatados ainda se mantinham [Br J Cancer 102:1123, 2010]. Em estudo randomizado do Radiation Therapy Oncology Group (RTOG 87-04), o tratamento radioterpico combinado de 5-FU com mitomicina C mostrou-se superior ao tratamento radioterpico combinado com apenas 5-FU, tanto para controle local quanto para reduo da necessidade de colostomia, embora no tenha demonstrado impacto na SG em 4 anos [J Clin Oncol 14:2527, 1996]. Em vrios estudos, a mdia de resposta completa (RC) observada foi de 84% (90% em T1/T2, 50% em T3/T4), controle local de 73% e sobrevida de 77% em 5 anos [J Clin Oncol 14:2527, 1996; Cancer J Sci Am 2:205, 1996; Ann Surg 215:150, 1992; Int J Radiat Oncol Biol Phys 21:1115, 1991]. Um estudo multicntrico de fase II com 31 pacientes avaliou a combinao de capecitabina e mitomicina C RT, com 77% dos indivduos atingindo RC aps 4 semanas do trmino do tratamento. Embora necessitem ser comprovados em estudos de fase III, esses resultados fazem desse esquema uma alternativa para os pacientes que no tm acesso ao 5-FU infusional [Int J Radiat Oncol Biol Phys 72:119, 2008]. A combinao de 5-FU e cisplatina foi avaliada em vrios estudos retrospectivos e de fase II, com resultados favorveis [J Clin Oncol 14:3121, 1996; Ann Oncol 8:575, 1997; Eur J Cancer 45:2782 2009; BMC Cancer 11:55, 2011; Int J Radiat Oncol Biol Phys 79:490, 2011]. O estudo randomizado ACT-II (fase III, n=940), que comparou o papel de cisplatina e 5-FU combinados RT versus tratamento combinado-padro de 5-FU e mitomicina C com RT, foi apresentado na ASCO 2009. Nele, no houve diferena estatstica quanto aos ndices de RC aos 6 meses objetivo primrio (95,4 versus 94,5%, p=0,53) com melhor perfil de toxicidade hematolgica G3/G4 no brao de cisplatina (13,4 versus 24,7%, p<0,001) e sem diferena estatstica para toxicidade no hematolgica G3/G4 (64,6 versus 60,2%, p=0,17). No mesmo estudo tambm foi avaliado o uso de cisplatina de manuteno por 2 meses aps uma segunda randomizao, sendo os dados de
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sobrevida livre de recorrncia (HR=0,89; IC de 95%: 0,68-1,18; p=0,42) e SG (HR=0,79; IC de 95%: 0,56-1,12; p=0,19) negativos para manuteno. Esse estudo confirma o esquema Nigro como tratamento-padro e endossa a indicao de cisplatina no tratamento combinado em situaes nas quais a mitomicina C no pode ser administrada [J Clin Oncol 27:abstr LBA4009, 2009]. O uso de QT de induo com 2 ciclos de cisplatina e 5-FU, seguida de RT combinada a cisplatina e 5-FU, apresentou resultados promissores em pacientes com doena localmente avanada (T4 ou N+) em estudos de fase II [Ann Oncol 8:575, 1997]. Com base nesses estudos, o RTOG conduziu um estudo randomizado (RTOG 98-11) com 682 pacientes recrutados que comparou o regime-padro de RT combinada com mitomicina C e 5-FU versus QT de induo com 2 ciclos de cisplatina e 5-FU, seguidos de RT combinada a cisplatina e 5-FU. Na publicao inicial desse estudo, com follow-up de 2,5 anos, foi demonstrado que existia benefcio significativo a favor do brao-padro apenas em termos de sobrevida livre de colostomia aos 5 anos [JAMA 299:1914, 2008]. Na ASCO 2011, esse estudo foi atualizado, ento com seguimento mediano de 5,4 anos, sendo demonstrado benefcio estatisticamente significativo a favor do brao-padro em termos de SG aos 5 anos (78,2 versus 70,5%; p=0,021) e sobrevida livre de doena (SLD) aos 5 anos (67,7 versus 57,6%; p=0,004), com benefcio borderline em sobrevida livre de colostomia aos 5 anos (p=0,075) [J Clin Oncol 29: abstr 4005, 2011]. Vrios estudos tm demonstrado que o dimetro tumoral parece ser um fator preditivo independente pr-tratamento de tempo para a colostomia e taxa de colostomia em 5 anos [J Clin Oncol 27:1116, 2009; J Clin Oncol 29:3535, 2011]. Uma anlise conjunta dos estudos RTOG 87-04 e 98-11 demonstrou existir uma tendncia para a associao entre a durao total do tratamento e a falha para colostomia (HR=1,57; IC de 95%: 0,98-2,50; p=0,06) e uma associao estatisticamente significativa com a falha no controle local (HR=1,96; IC de 95%: 1,34-2,87; p=0,0006). No houve associao com a durao da RT ou a intensidade da RT [J Clin Oncol 28:5061, 2010]. Esse estudo desencoraja o uso da QT de induo, que ao prolongar o tempo de tratamento pode se associar a uma menor taxa de controle local. Portanto, o clssico esquema de Nigro permanece como o tratamento-padro no cncer do canal anal, mesmo em pacientes com risco alto. A incidncia de metstases inguinais sincrnicas varia de 10 a 25%, estando estas associadas a pior sobrevida e a maior taxa de recorrncia local [J Clin Oncol 15:2040, 1997; Cancer 92:77, 2001]. A porcentagem de falha local, aps a terapia inicial em pacientes N0, de 19 versus 36% para N1 a N3 [Cancer 79:2329, 1997], e a sobrevida em 5 anos de pacientes N0 e N1 a N3 de 81 e 57%, respectivamente [Int J Radiat Oncol Biol Phys 21:1115, 1991]. Dados preliminares sugerem que a toxicidade do tratamento reduzida pelo uso da RT de intensidade modulada (IMRT), que poder se tornar em breve o tratamento-padro no cncer de canal anal [J Clin Oncol 25:4581, 2007; J Clin Oncol 26:abstr 4608, 2008; J Clin Oncol 26:abstr 15593, 2008; Int J Radiat Oncol Biol Phys 78:1413, 2010; Cancer 117:3342, 2011].
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dica. Se o paciente j foi submetido a uma exciso local, por exemplo, cncer de canal anal descoberto incidentalmente durante hemorroidectomia, deve-se aplicar RT combinada QT; mas a dose entre 30 e 34 Gy suficiente [J Surg Oncol 70:71, 1999]. Idosos com mais de 75 anos podem se beneficiar de tratamento combinado com RT e QT com doses mais baixas (5-FU, 600 mg/m, do D1 ao D4 e do D29 ao D32, e mitomicina C, 9,5 mg/m EV, no D1 apenas) sem aparente prejuzo de eficcia sobrevida em 5 anos de 54% e controle local de 79% [Cancer 85:26, 1999]. Sugerimos sempre o teste de HIV em indivduos jovens e que estejam expostos ou que apresentem fatores de risco. Avaliando 167 pacientes retrospectivamente, o MD Anderson Cancer Center (MDACC) colocou o HIV (junto com estado linfonodal) como fator preditivo independente, em anlise multivariada, de baixa SG [Int J Radiat Oncol Biol Phys 68:794, 2007]. Em geral, indivduos HIV positivos e negativos devem ser tratados similarmente; no entanto, se faz necessrio um monitoramento de perto dos parmetros imunolgicos [Int J Radiat Oncol Biol Phys 76:1425, 2010]. Diversas pequenas sries, a maioria retrospectivas, demonstraram que a tolerncia terapia combinada menor em pacientes HIV positivos com CD4 < 200/mm, histria de infeces oportunistas, complicaes relacionadas imunodeficincia e que receberam doses maiores que 30 Gy de radiao; requerendo, por vezes, modificaes de doses de QT e RT [Int J Radiat Oncol Biol Phys 37:1101, 1997; Int J Radiat Oncol Biol Phys 44:127, 1999; Radiat Oncol 1:29, 2006; Ann Oncol, 2011, Epub ahead of print]. A eficcia e a tolerncia ao tratamento nos HIV positivos parece ser semelhante dos HIV negativos [J Clin Oncol 26:474, 2008; Dis Colon Rectum 51:73, 2008; Int J Radiat Oncol Biol Phys 75:143, 2009; Clin Transl Oncol 11:609, 2009; Clin Colorectal Cancer 9:238, 2010; Am J Clin Oncol 34:135, 2011]. Em contrapartida, um estudo comparando 40 pacientes HIV positivos e 81 HIV negativos observou que os HIV positivos apresentaram maior toxicidade cutnea grau 3-4 (25 versus 17%, p=0,04) e hematolgica (33 versus 12%, p=0,08), alm de menor taxa de controle local (38 versus 87%, p=0,008), com tendncia pior sobrevida cncer-especfica (diferena absoluta de 11% em 5 anos, 68 versus 79%, p=0,09), e menor taxa de preservao de esfncter em 5 anos (38 versus 74%, p=0,035), sem diferena, entretanto, na SG em 5 anos [J Clin Oncol 26:2550, 2008].
Metstase distncia (M1)

recomendao. QT paliativa. Nota. Em vista do nmero limitado de casos, poucos so os estudos a respeito do tratamento de doena metasttica. Fgado e pulmo so os rgos mais acometidos. No h tratamento-padro. Sugerimos o uso da
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combinao de 5-FU com cisplatina [Am J Clin Oncol 16:536, 1993; Acta Oncol 32:33, 1993; Bull Cancer 86:861, 1999], mas agentes quimioterpicos nicos, tais como cisplatina [Cancer Treat Rep 69:891, 1985] e carboplatina [Clin Oncol (R Coll Radiol) 5:57, 1993], tambm podem ser empregados. H relatos de resposta a irinotecano [Tumori 87:58, 2001], cetuximabe isolado com correlao de resposta ao status de KRAS [Oncology 77:293, 2009] e cetuximabe com irinotecano [Dis Colon Rectum 50:395, 2007]. Mais recentemente, o Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) reportou os resultados de um estudo de fase II com mitomicina C, doxorrubicina e cisplatina (MAP). De 20 pacientes tratados, dos quais somente 4 tinham recebido QT prvia com mitomicina C, 14 (60%) tiveram resposta parcial [Invest New Drugs 24:447, 2006]. A Mayo Clinic realizou um pequeno estudo piloto com CCNU/bleomicina e reportou resposta objetiva em 3 de 7 indivduos tratados [Invest New Drugs 24:447, 2006]. O papel de terapias regionais em pacientes com doena metasttica limitada foi objeto de estudo que avaliou resseco heptica, ablao ou ambas. Em um subgrupo de 27 indivduos com carcinoma anal, a SLD e a SG foram de 9,6 e 22,3 meses, respectivamente; portanto, a terapia regional pode ser uma opo desde que haja uma indicao individual e criteriosa [Ann Surg Oncol 14:2807, 2007]. No h evidncias de benefcio que deem suporte para a resseco da doena metasttica.
doena residual mnima aps tratamento inicial

recomendao. Observao somente, sem bipsias de rotina, com seguimento de perto a cada 6 a 8 semanas, exame fsico, anuscopia e TC de abdome e pelve. Realizar resseco transanal apenas se houver sinais de progresso local. Nota. Ainda h muita controvrsia a respeito de quando e como avaliar a doena residual aps terapia primria no cirrgica. Um estudo demonstrou que tumores anais podem continuar regredindo por 3 a 12 meses depois de completado o tratamento inicial. Nesse estudo, no se instituiu terapia de resgate nos pacientes cujo tumor continuava a regredir, somente seguimento [Int J Radiat Oncol Biol Phys 21:1115, 1991].
trAtAMENto dA doENA rECorrENtE Canal anal

recomendao. Realizar bipsia e reestadiamento antes de recorrer cirurgia. Considerar o uso de PET-TC para excluir doena metasttica. Resseco abdominoperineal e linfadenectomia imediata ou tratamento de resgate com
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cisplatina, 100 mg/m EV, no D1, e 5-FU, 1.000 mg/m/dia EV, em infuso contnua, do D1 ao D4, com um boost de radiao (9 Gy). Se houver progresso (50% dos casos), seguir com resseco abdominoperineal associada linfadenectomia. Nota. Em estudo randomizado do RTOG, QT sistmica com cisplatina e 5-FU resgatou 50% dos pacientes com progresso local aps mitomicina C e 5-FU combinados com RT [J Clin Oncol 14:2527, 1996]. Como terapia de resgate de primeira linha, a resseco abdominoperineal resulta numa sobrevida em 5 anos da ordem de 40% (variando de 33 a 69,4%) e, em geral, tem uma taxa de complicao cirrgica relativamente alta [Ann Surg Oncol 1:105, 1994; Dis Colon Rectum 35:574, 1992; Dis Colon Rectum 41:1488, 1998; Cancer 86:405, 1999; J Gastrointest Surg 5:383, 2001; Br J Surg 89:1425, 2002; Dis Colon Rectum 47:1136, 2004; Dis Colon Rectum 48:16, 2005; Ann Surg Oncol 14:2780, 2007; J Gastrointest Surg 11:1744, 2007; Ann Surg Oncol 14:478, 2007; J Clin Oncol 27:abstr e15635, 2009]. De acordo com a experincia do Memorial Sloan-Kettering Cancer Center (MSKCC) com 62 pacientes, a presena de margem positiva e/ou linfonodo positivo resultou em pior evoluo [Dis Colon Rectum 47:1136, 2004]. Em indivduos operados com intuito curativo, 79% das recorrncias aconteceram nos primeiros 2 anos e, em 74% dos casos, eram locorregionais.
Metstase inguinal metacrnica isolada

recomendao. Disseco dos linfonodos inguinais seguida de RT combinada QT de resgate (ver em Tratamento da doena recorrente, Canal anal). Nota. O aparecimento de metstase metacrnica um evento raro (~ 8% dos casos). A literatura , portanto, relativamente escassa. Na maior srie j publicada, dentre 19 pacientes com recorrncia inguinal metacrnica (que no tinham recebido RT anterior para a regio inguinal) e que foram tratados com cirurgia e radioquimioterapia, 41,4% apresentaram sobrevida em 5 anos [Cancer 92:77, 2001]. Em uma srie do MSKCC com 62 pacientes, 5 tiveram recorrncia inguinal e foram operados, e 3 permaneceram sem doena aos 21, 82 e 84 meses de seguimento [Dis Colon Rectum 47:1136, 2004].
seguimento
Avaliar inicialmente o indivduo de 6 a 8 semanas aps o trmino da radioquimioterapia; depois, a cada 6 semanas, com toque retal e anuscopia at remisso completa; depois, a cada 3 meses, por 2 anos; a cada 6 meses, nos 3 anos seguintes; e anualmente, aps 5 anos.
13.
Hepatocarcinoma
Carolina Kawamura, Anelisa K. Coutinho, Gilberto Lopes e Caio M. Rocha Lima
C22.0

tumor primrio (t). tX: tumor primrio no pode ser avaliado; t0: sem evidncia de tumor primrio; t1: tumor solitrio sem invaso vascular; t2: tumor solitrio com invaso vascular ou mltiplos tumores, nenhum > 5 cm; t3a: mltiplos tumores > 5 cm; t3b: Tumor solitrio ou mltiplos tumores de qualquer tamanho, envolvendo ramo principal da veia porta ou veia heptica; t4: invaso direta de rgos adjacentes (exceto vescula biliar) ou perfurao do peritnio visceral. Linfonodos regionais (N). NX: linfonodos regionais no podem ser avaliados; N0: ausncia de metstases em linfonodos regionais; N1: presena de metstases em linfonodos regionais. Metstases distantes (M). M0: ausncia de metstases distncia; M1: metstases distncia.
Agrupamento (tNM)
Estdio i: T1N0M0; Estdio ii: T2N0M0; Estdio iiiA: T3aN0M0; Estdio iiiB: T3bN0M0; Estdio iiiC: T4N0M0; Estdio iVA: qqTN1M0; Estdio iVb: qqTqqNM1.
CoMo EstAdiAr
recomendao. Hemograma, provas de funo heptica incluindo desidrogenase lctica (DHL) e albumina, coagulograma, alfafetoprotena (AFP), sorologia para hepatites B e C, endoscopia digestiva alta, tomografia computadorizada (TC) e ressonncia nuclear magntica (RNM) de abdome e/ou ultrassonografia (US) heptica com contraste (se disponvel) e TC de trax (para avaliao de metstases). A cintilografia ssea est indicada em pacientes com sintomas sseos e naqueles candidatos a transplante heptico. Nota. A RNM define melhor o volume tumoral caso o paciente necessite de planejamento cirrgico ou radioterpico, sendo, portanto, complementar TC helicoidal nesses casos. Nos indivduos com leses
Hepatocarcinoma
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suspeitas de hepatocarcinoma (HCC), o uso de TC helicoidal multifsica aumenta a sensibilidade de deteco em at 98%, sendo bastante dependente da tcnica usada (fases arterial, portal e ps-contraste) [Radiology 226:543, 2003; Radiology 226:79, 2003; AJR 180:1593, 2003]. A presena de trombose da veia porta causada pelo HCC importante na deciso teraputica e pode ser diagnosticada por TC, RNM e US com Doppler [AJR 165:573, 1995; AJR 168:719, 1997]. A endoscopia digestiva alta define a presena de varizes de esfago, sendo importante na avaliao de hipertenso portal e do risco de hemorragia digestiva alta. Na ltima atualizao da American Association for Study of Liver Disease, a presena de AFP > 200 ng/mL no mais necessria para estabelecer o diagnstico de HCC. A presena de leso > 2 cm e de aspecto tpico na imagem, ou seja, com hipervascularizao arterial caracterizada por captao precoce de contraste na fase arterial e liberao tardia na fase venosa, suficiente para estabelecer o diagnstico. Embora a RNM se mostre superior para a caracterizao de leses de HCC, especialmente naquelas < 2 cm, no h recomendao especial em relao TC para este fim. Entretanto, diante de imagem atpica na TC ou na RNM, ou se leso tpica entre 1 e 2 cm, recomenda-se a realizao de um segundo exame de imagem (RNM ou TC) na tentativa de caracterizar a leso de modo adequado. Se no for possvel fechar o diagnstico aps a realizao da TC e da RNM, deve-se prosseguir com bipsia. Para leses < 1 cm, embora a maioria delas seja benigna, foi demonstrado que dois teros dos pacientes com cirrose moderada associada a vrus B ou C tm HCC. Portanto, nesses casos, recomenda-se seguimento em intervalos curtos (3 a 6 meses) com o melhor mtodo de imagem disponvel. Outros mtodos de imagem tm sido utilizados nesse contexto como o US contrastado e a RNM com duplo contraste , apesar de no estarem disponveis fora do mercado americano, sendo restritos a poucos centros [Int J Hepatol 2011:363151, 2011]. Em uma reviso sistemtica e em uma metanlise, o risco de implantao no trajeto da agulha foi de 2,7% [GUT 57:1592, 2008]. Os mtodos de imagem para avaliar leses pequenas (< 2 cm) conferem sensibilidade e especificidade da ordem de 20%. Isso se deve s caractersticas de hipovascularidade das leses, que so comuns a ndulos de regenerao, displsicos ou HCC bem diferenciado [Radiology 219:445, 2001]. Nesses casos, arteriografia e portografia, ambas por TC, apresentam sensibilidade bastante superior na caracterizao das leses [AJR 178:885, 2002]. A tomografia computadorizada por emisso de psitrons (PET-TC) tem valor limitado no diagnstico de HCC [Ann Nucl Med 14:121, 2000]. Embora o grau de captao de fluordesoxiglicose (FDG) seja muito varivel nos carcinomas hepatocelulares, o exame por PET-TC pode ser til no estadiamento para deteco de metstases extra-hepticas. No obstante, na maior srie da literatura, observou-se uma elevada taxa de falsos-positivos, o que contraindica a incluso desse exame na prtica clnica [Oncology 72:104, 2007]. A adio do traador
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11C-acetato ao 18F-FDG aumenta a sensibilidade para deteco da leso primria com PET-TC [J Nucl Med 49:1912, 2008]. O uso de US com contraste de microbolhas pode auxiliar no diagnstico de leses focais em fgado cirrtico [Eur Radiol 17:F73, 2007]. dica. A definio da etiologia de ndulos pequenos (geralmente < 2 cm) em fgado cirrtico ainda bastante limitada por mtodos de imagem. Muitas vezes, a experincia de cada servio com mtodos de imagem e a evoluo do paciente so importantes na deciso teraputica de cada caso.
AVALiAo ProGNstiCA do PACiENtE

A avaliao prognstica dos pacientes com HCC fundamental na deciso teraputica. As classificaes prognsticas mais comumente utilizadas so o ndice de Child-Pugh (de A a C) [Br J Surg 60:646, 1973], a classificao de Okuda (de 1 a 3) [Cancer 56:918, 1985], o ndice do Cancer of the Liver Italian Program (CLIP) (de 1 a 6) [Hepatology 28:751, 1998; Hepatology 31:840, 2000], que incorpora as outras duas classificaes anteriores, o Barcelona Clinic Liver Cancer (BCLC, de A a D) [Semin Liver Dis 19:329, 1999] e o sistema de estratificao criado pela Mayo Clinic, chamado Mayo End-Stage Liver Disease (MELD) [Hepatology 33:464, 2001]. Anlise retrospectiva de pacientes com HCC avanado tratados no Memorial Sloan-Kettering Cancer Center (MSKCC) no perodo de 5 anos mostrou que as classificaes CLIP, Chinese University Prognostic Index (CUPI) (nesse estudo a hepatite B foi o principal agente etiolgico) e Groupe dEtude et de Traitement du Carcinome Hepatocellulaire (GETCH) tiveram a maior capacidade em predizer prognstico [J Clin Oncol 28:2889, 2010]. Outra anlise recente incluindo 1.713 pacientes elegeu o CLIP como o melhor modelo prognstico em HCC [Cancer 116:3006, 2010]. O ndice de Child-Pugh que leva em considerao os nveis de bilirrubina, tempo de protrombina (TP), albumina, o grau de ascite e encefalopatia divide os pacientes em trs grupos distintos (A, B e C) de acordo com a gravidade da insuficincia heptica. A classificao do BCLC serve fundamentalmente para orientao teraputica; ela classifica o paciente em cinco estdios e integra as classificaes de Child-Pugh, Okuda, TNM e ndice de desempenho [Lancet 362:1907, 2003]. O consenso da American Hepato-Pancreato-Biliary Association (AHPBA) de 2010 apontou a classificao BCLC como apropriada para recomendao teraputica e a usaremos neste captulo para este fim [HPB (Oxford) 12:289, 2010]. O sistema MELD de avaliao prognstica, desenvolvido para candidatos a transplante heptico, foi criado pela Mayo Clinic aps a avaliao de seus pacientes em lista de transplante entre 1990 e 1999. Por meio desse sistema, eles so posicionados na lista conforme a gravidade de sua enfermidade [Hepatology 33:464, 2001].
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dica. A variante fibrolamelar rara, mas apresenta melhor prognstico, sendo associada a tumores bem circunscritos, com 50 a 75% de ressecabilidade, pouca elevao da AFP (5% dos casos) e pouca associao cirrose e hepatite B [Cancer 106:1331, 2006; Am J Gastroenterol 104:2617, 2009]. Em comparao, a variante mista ou combinada com o colangiocarcinoma tem pior prognstico [World J Surg 33:1916, 2009]. As classificaes prognsticas so clnicas e de fcil reproduo e utilizao. Este captulo se baseia fortemente nos seguintes critrios de seleo: CHILD-PUGH: Bilirrubina (mg/dL): 1-1,9: 1; 2-2,9: 2; > 2,9: 3 TP (RNI): < 1,7: 1; 1,7 a 2,3: 2; > 2,3: 3 Albumina (g/dL): > 3,5: 1; 2,8-3,5: 2; < 2,8: 3 Ascite: ausente: 1; pequena: 2; moderada: 3 Encefalopatia: ausente: 1; grau 1 ou 2: 2; grau 3 ou 4: 3 Soma dos pontos: 5 a 6: A; 7 a 9: B; 10 a 15: C Sobrevida em 1 ano: A: 67%; B: 37%; C: 18% OKUDA: Tamanho do tumor: 50% do fgado positivo; < 50% negativo Ascite: detectvel positivo; ausente negativo Albumina: 3 g/dL positivo; > 3 g/dL negativo Bilirrubina: 3 mg/dL positivo; < 3 mg/dL negativo Estdio: i: sem critrio positivo; ii: 1 ou 2 critrios positivos; iii: 3 ou 4 critrios positivos Sobrevida em 1 ano: i: 82%; ii: 36%; iii: 14% BCLC: Estdio 0: tumor nico < 2 cm; Child A, Okuda I Estdio A: assintomtico; tumor nico < 5 cm ou trs tumores < 3 cm; Okuda I; podendo apresentar hipertenso portal ou bilirrubina aumentada Estdio B: assintomtico; Child A-B; tumor multinodular, sem invaso vascular ou metstase, Okuda I-II Estdio C: sintomtico, Child A-B; tumor invasivo ou metstases linfonodais ou distncia presentes, Okuda I-II Estdio d: sintomas importantes ou Child C ou Okuda III sobrevida: A: 50 a 75% em 5 anos; B: 50% em 3 anos; C: 50% em 6 meses; d: 50% < 3 meses MELD: 9,57 loge (creatinina mg/dL) + 3,78 loge (bilirrubina mg/dL) + 11,20 loge (INR) + 6,43
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O escore vai de 6 a 40. O 6 indica o paciente menos doente e 40 representa o paciente mais comprometido.

O diagnstico de HCC geralmente est associado cirrose heptica (em cerca de 80% dos casos) induzida por diferentes causas e em diferentes fases de evoluo [Hepatology 7:122, 1987]. A determinao da funo heptica de pacientes cirrticos e sua evoluo o passo inicial fundamental que definir a agressividade do tratamento para o HCC. Atualmente, as nicas estratgias teraputicas curativas para o HCC so o transplante heptico e a resseco cirrgica. Nos raros casos de HCC em fgado no cirrtico, a resseco cirrgica a melhor opo curativa. Estratgias radioablativas podem ser consideradas curativas em indivduos selecionados e so superiores a tcnicas de injeo de etanol [Hepatology 49:453, 2009]. Naqueles com condies clnicas, a cirurgia favorecida na maioria dos centros [J Hepatobiliary Pancreat Surg 8:397, 2001]. Todavia, dois estudos randomizados sugerem que a ablao por radiofrequncia e a resseco cirrgica resultam em sobrevida global (SG) e sobrevida livre de recorrncia similares, embora a ablao por radiofrequncia tenha sido associada a menor morbidade [Ann Surg 243:321, 2006; Hepatology 47:82, 2008]. Uma estratgia em pacientes candidatos a resseco cirrgica faz-la inicialmente e reservar o transplante para regaste naqueles com recorrncia ou progresso para insuficincia heptica [Ann Surg Oncol 14:541, 2007]. Devem ser considerados para transplante heptico todos os pacientes com cirrose heptica e em condies clnicas compatveis com doena restrita ao fgado e sem sinais de invaso vascular macroscpica. Conforme o Critrio de Milo, indivduos com leso nica < 5 cm ou at trs leses de at 3 cm so os melhores candidatos [N Engl J Med 334:693, 1996] [ver Pacientes operveis, doena ressecvel (BCLC 0 e A)]. evidente que a seleo de pacientes quanto aos riscos de recorrncia e de morbidade/mortalidade com o procedimento fundamental para otimizar o uso dos poucos rgos disponveis, sendo a aplicao do sistema MELD importante nessa estratgia [Liver Transpl 10:36, 2004]. Recentemente foi incorporado no Brasil o sistema MELD para priorizao de pacientes na fila de espera para um rgo de doador morto. Como a fila longa, as estratgias para controle temporrio da doena heptica devem ser consideradas. Nessa situao, favorecemos ablao por radiofrequncia, alcoolizao ou quimioembolizao, conforme descrito a seguir. Em estudo retrospectivo, pacientes com doena inicial, MELD 8 e sem evidncia de hepatite , no apresentou diferena
Hepatocarcinoma
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estatstica (p=0,21) em relao a resseco cirrgica versus transplante (sobrevida em 5 anos de 41 versus 69%, respectivamente) [J Gastrointest Surg 12:1699, 2008]. Pacientes cirrticos, elegveis para transplante heptico e que apresentam leses ressecveis, alm de critrios clnicos favorveis para resseco (presso da veia porta < 10 mmHg, ausncia de trombocitopenia e funo heptica preservada), tambm devem ser considerados inicialmente para resseco heptica curativa [Semin Liver Dis 25:181, 2005; Liver Transpl 11:1242, 2005; Ann Surg Oncol 16:1560, 2009]. A utilizao de fontes alternativas de rgos de doadores vivos permanece controversa, devendo ser considerada apenas nos melhores candidatos. Naqueles com prognstico mais reservado, a possibilidade de transplante domin pode ser considerada. A idade fator limitante para transplante heptico, que deve ser restrito a pacientes com boa condio fsica e idade inferior a 70 anos. O uso de terapia antiviral em indivduos com vrus da hepatite B e diagnstico recente de HCC aumenta a chance de cirurgia curativa e a sobrevida global [J Clin Oncol 28:abstr 4028, 2010].
terapia antiviral
Vrios estudos descreveram reativao do vrus de hepatite B em pacientes realizando tratamento quimioterpico. O risco de reativao de aproximadamente 20 a 50% em indivduos HBsAg positivos [Ann Oncol 15:1661, 2004; J Med Virol 62:299, 2000]. Um nmero crescente de estudos mostrou que o uso de lamivudina profiltica reduz a incidncia de reativao do vrus e sua severidade nesses pacientes. Em metanlise de 14 estudos envolvendo 275 pacientes recebendo quimioterapia (QT) e lamivudina, observou-se que o uso de lamivudina profiltica reduz o risco de reativao e hepatite relacionada a HBV em aproximadamente 80% [Ann Intern Med 148:519, 2008]. A durao ideal do tratamento profiltico com lamivudina no est clara. Sugerimos que seja mantido por pelo menos 6 meses aps o trmino da QT conforme guideline publicado pela American Association for the Study of Liver Diseases [Hepatology 45:507, 2007]. Novos antivirais esto sendo utilizados no lugar da lamivudina, como o entecavir, que se mostrou mais eficaz quanto melhora histolgica, virolgica e bioqumica [N Engl J Med 354:1001, 2006; Hepatology 49:72, 2009]. Estudo com 231 pacientes com hepatite B crnica, dentre os quais 71 com HCC, mostrou que o tratamento em primeira linha com entecavir efetivo para aqueles com e sem HCC, com rpida melhora da funo heptica [J Gastroenterol Hepatol 26:1380, 2011]. O uso do entecavir parece ter benefcio tambm nos indivduos com hepatite B crnica com resistncia lamivudina [Gastroenterology 130:2039, 2006].
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Pacientes operveis, doena ressecvel (BCLC 0 e A)

recomendao. Quando a lista de espera inferior a 6 meses, favorece-se transplante heptico como modalidade de tratamento inicial em pacientes elegveis, particularmente os cirrticos e os Child-Pugh B(8/9). Considerar procedimentos de ablao por radiofrequncia, alcoolizao ou quimioembolizao naqueles listados para transplante e que tm tempo de espera superior a 6 meses. Considerar hepatectomia parcial com margem negativa restrita aos pacientes Child-Pugh A e B(7) e sem hipertenso portal. Nota. Os melhores pacientes para transplante heptico so aqueles com cirrose heptica e tumor nico < 5 cm ou at trs tumores < 3 cm, sem sinais de invaso vascular ou doena extra-heptica (Critrios de Milo Mazzaferro). A SG desse grupo de transplantados foi de 85% em 4 anos [N Engl J Med 334:693, 1996]. Quando comparados aos indivduos com hepatectomia parcial, aqueles tratados com transplante heptico apresentaram SG similar em 5 anos (32 versus 31%), mas a sobrevida livre de recorrncia em 5 anos foi superior (60 versus 14 a 20%) [J Hepatol 26:1274, 1997; Hepatology 31:899, 2000]. Quando se avaliam o impacto do custo do tratamento proposto e sua eficcia, o transplante heptico benfico se realizado entre 6 e 12 meses de espera. J a resseco heptica positiva naqueles cujo transplante tem previso de espera de mais de 18 meses [N Engl J Med 339:380, 1998]. Recente anlise do International Registry of Hepatic Tumors in Transplant demonstrou que nos ltimos 20 anos houve aumento na taxa de cura, associada reduo da morbidade e da recorrncia [Liver Transpl 15:574, 2009]. Fatores como funo heptica, tumor nico ou mltiplo e hepatite viral parecem no interferir nos resultados observados com transplante heptico para o tratamento de HCC. J a presena de tumor > 5 cm, invaso vascular, tumores pouco diferenciados e metstase ganglionar so fatores preditivos negativos importantes que contraindicam transplante heptico convencional [Ann Surg 228:479, 1998; Cancer 86:1151, 1999]. A resseco cirrgica seguida de transplante heptico confere a melhor estratgia de resgate para os indivduos que sofrem recorrncia mantendo os Critrios de Milo [J Gastrointest Surg 12:1699, 2008; Ann Surg Oncol 15:1383, 2008; Transplantation 86:641, 2008; Ann Surg Oncol 16:1560, 2009]. Os melhores candidatos resseco cirrgica exclusiva so os pacientes Child-Pugh A, com valores normais de bilirrubina, ausncia de sinais clnicos de hipertenso portal (plaquetopenia, esplenomegalia e varizes de esfago), tumor nico, com dimetro < 5 cm (sem invaso vascular), assintomticos e MELD < 8 [Gastroenterology 111:1018, 1996; Hepatology 30:1434, 1999; J Gastrointest Surg 12:1699, 2008]. Hiperbilirrubinemia, hipertenso portal
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e deteriorao clnica devem ser consideradas critrios de inoperabilidade, apesar de o HCC ser ressecvel [World J Surg 29:124, 2005]. A extenso da resseco depende da funo heptica do paciente, avaliada pelos critrios prognsticos e/ou pelo teste da depurao de indocianina verde. Nos casos de ausncia de cirrose, at dois teros do fgado podem ser retirados cirurgicamente. A sobrevida em 5 anos com cirurgia de 37 a 41% [Am J Surg 169:28, 1995; J Clin Oncol 19:3037, 2001; Ann Surg Oncol 16:1832, 2009]. A embolizao de veia porta pode ser til na induo de hipertrofia heptica, quando o volume estimado de fgado remanescente insuficiente. O maior impacto desse procedimento se d na reduo da mortalidade perioperatria [Ann Surg 247:49, 2008; Surgery 145:399, 2009; HPB (Oxford) 12:289, 2010]. Os resultados com hepatectomia parcial em indivduos com cirrose por vrus da hepatite B (Child-Pugh A e B) ou sem cirrose so semelhantes [J Clin Oncol 18:1094, 2000]. A recorrncia tumoral naqueles submetidos hepatectomia parcial predominantemente heptica e em geral ocorre nos 3 primeiros anos de seguimento [Arch Surg 129:738, 1994]. O tratamento adjuvante ps-hepatectomia parcial continua sendo controverso [Cochrane Database Syst Rev:CD001199, 2009]. No entanto, h trs estratgias ocasionalmente utilizadas: a primeira a administrao ps-operatria de uma dose de 1.850 a 2.400 MBq (50 a 60 mCi) de lipiodol i-131 intra-arterial, com reduo da taxa de recorrncia e aumento da sobrevida livre de doena, mas com benefcio duvidoso na SG em comparao com a observao [Lancet 353:797, 1999; J Nucl Med 49:362, 2008; Ann Surg 247:43, 2008]. A segunda o uso de interferon, que parece reduzir a recorrncia e a mortalidade em 2 anos em pacientes com hepatite C ps-hepatectomia parcial [Hepatology 32:228, 2000; Hepatol Res 20:301, 2001; Intervirology 48:71, 2005; Br J Surg 96:975, 2009]. O uso de quimioembolizao intra-heptica ps-hepatectomia conferiu benefcio na sobrevida livre de progresso (p=0,004) e na SG (p=0,048) em estudo de fase III com 115 pacientes em estdio IIIA [J Cancer Res Clin Oncol 135:1437, 2009]. O resgate cirrgico uma modalidade eficaz e deve ser considerado para indivduos com carcinoma fibrolamelar recorrente [Cancer 106:1331, 2006] ou naqueles com HCC em fgado no cirrticos [J Gastroenterol 44:1190, 2009].
Pacientes inoperveis, doena localizada (BCLC A)

recomendao. Injeo percutnea de lcool (IPA) ou ablao por radiofrequncia (RFA). Nota. IPA ou RFA guiada por US ou TC indicada preferencialmente para pacientes com tumores < 3 cm, menos de trs tumores e na ausncia de ascite [Hepatology 16:353, 1992; Eur J Ultrasound 13:107, 2001; J Hepatol 42:535, 2005]. A sobrevida em 5 anos de cerca de 33% [World J Surg
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19:801, 1995]. Estudo que comparou 102 pacientes randomizados para RFA ou IPA (n=52 e n=50, respectivamente) demonstrou que a sobrevida em 2 anos foi similar em ambos os grupos (98 versus 88%, p=0,14), mas a sobrevida livre de doena em 2 anos foi melhor no grupo de RFA (64 versus 43%, p=0,012) [Radiology 228:235, 2003]. Esses resultados foram confirmados por trs outros estudos randomizados para RFA e IPA [Gastroenterology 129:122, 2005; Gut 54:1151, 2005; Scand J Gastroenterol 43:727, 2008] e, recentemente, por uma metanlise [BMC Gastroenterol 9:31, 2009]. Entretanto, a IPA prefervel RFA em leses adjacentes a ductos biliares (principalmente leses localizadas no segmento IV) ou alas intestinais devido ao risco de leses biliares ou intestinais [Eur J Ultrasound 13:159, 2001]. Embora exista pequeno estudo prospectivo que compare IPA versus resseco cirrgica apoiando seu uso em pacientes com uma ou duas leses de at 3 cm, no consideramos a IPA uma modalidade curativa. H inclusive risco de semear clulas tumorais e dificuldade na localizao de todos os ndulos existentes com IPA ou RFA [Ann Surg 242:36, 2005]. O uso de radioterapia (RT) externa, seja com ftons ou 3DCRT, parece ser uma estratgia promissora em indivduos altamente selecionados [J Clin Oncol 23:1839, 2005; Clin Cancer Res 11:3799, 2005; Int J Radiat Oncol Biol Phys 66:1152, 2006]. dica. O seguimento radiolgico aps a RFA difcil, devendo-se tomar cuidado para no confundir reao inflamatria perifrica com tumor residual [Eur J Ultrasound 13:73, 2001].
Pacientes operveis, doena irressecvel (BCLC B)

recomendao. Considerar tratamento neoadjuvante com quimioembolizao intra-arterial (QEAH) com lipiodol i-131 associado cisplatina, 50 mg, e/ou doxorrubicina, 25 a 50 mg intra-arterial, seguida de gelfoam seletivo ou, se disponvel, quimioembolizao neoadjuvante utilizando microesferas carregadas com doxorrubicina. Considerar a possibilidade de hepatectomia parcial ou transplante heptico nos pacientes com boa resposta clnica [ver Pacientes operveis, doena ressecvel (BCLC 0 e A)]. Nos indivduos com risco alto para QEAH ou que recusam o procedimento, pode-se considerar sorafenibe neoadjuvante [ver Pacientes inoperveis, doena irressecvel, trombose de veia porta ou doena metasttica (BCLC C)]. Nota. Nos pacientes com tumores que excedem os Critrios de Milo, o tratamento multimodal pode ser considerado. O uso de QEAH e embolizao intra-arterial (EAH) se baseia no suprimento bivascular do fgado, sendo que a artria heptica perfunde, preferencialmente, o
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HCC enquanto a veia porta perfunde, preferencialmente, o parnquima heptico. Os agentes quimioterpicos mais frequentemente usados na quimioembolizao so cisplatina, doxorrubicina e mitomicina C, sozinhos ou em combinao com lipiodol i-131, seguido de gelfoam. Dados recentes sugerem que o uso de nova partcula embolizante, que consiste de microesferas carregadas com doxorrubicina, parece conferir melhores resultados do que agentes embolizantes convencionais [J Clin Oncol 27:abstr 4524, 2009; J Clin Oncol 27:abstr 4523, 2009; J Surg Oncol 101:476, 2010]. Os indivduos com maior chance de benefcio so os que apresentam mdulos nicos, menores que 5 cm e sem invaso vascular [J Clin Oncol 25:abstr 4541, 2007]. Dois estudos randomizados demonstraram o beneficio da QEAH sobre o tratamento sintomtico. O primeiro incluiu pacientes com doena irressecvel e Child-Pugh A e B que foram randomizados a quimioembolizao com doxorrubicina versus embolizao versus tratamento conservador. Esse estudo foi suspenso aps incluso de 112 pacientes devido a superioridade de sobrevida da quimioembolizao em relao ao tratamento conservador (HR=0,45; p=0,02). A sobrevida em 1 e 2 anos foi de 82 e 63% para quimioembolizao, 75 e 50% para embolizao, e 63 e 27% para tratamento conservador (p=0,009), respectivamente [Lancet 359:1734, 2002]. Um segundo estudo mostrou resultados semelhantes com QEAH com cisplatina [Hepatology 35:1164, 2002]. No entanto, outros estudos randomizados reportados na dcada de 1990 no demonstraram melhora de sobrevida quando QEAH foi comparada a tratamento de suporte [J Hepatol 11:181, 1990; Gut 34:1598, 1993; N Engl J Med 332:1256, 1995]. Uma metanlise com 2.466 pacientes concluiu que QEAH eficaz na reduo da mortalidade em 2 anos quando comparada com tratamento de suporte (HR=0,54; p=0,015). Nessa mesma metanlise, QEAH no foi superior a EAH simples [Radiology 224:47, 2002]. Outra metanlise e uma reviso sistemtica no demonstram superioridade em sobrevida entre os diversos tratamentos locais para o fgado [Ann Oncol 8:117, 1997; Aliment Pharmacol Ther 12:111, 1998]. Estudo prospectivo randomizado em andamento comparando EAH versus QEAH (microesferas versus microesferas carregadas com doxorrubicina) vai definir o papel da QEAH sobre a EAH em indivduos com HCC no cirrgicos. O estudo PRECISION V avaliou 212 pacientes alocados para QEAH convencional, com doxorrubicina, 50-75 mg/m, ou QEAH com microesferas carregadas com doxorrubicina. Apesar de melhor resposta objetiva e maior tolerabilidade heptica e sistmica no grupo de QEAH com microesferas, no houve superioridade estatstica [Cardiovasc Intervent Radiol 33:41, 2010]. A embolizao utilizando materiais com radioistopos, tais como esferas cobertas com Ytrio90 ou lipiodol i-131, no considerada padro, mas representa uma opo razovel de tratamento em pacientes selecionados, baseando-se apenas em estudos de fase II [Gastroenterology 138:52, 2010; Eur Radiol 19:951, 2009; Q J Nucl Med Mol Imaging 53:348, 2009]. O uso sequencial do
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sorafenibe aps uma a duas quimioembolizaes no mostrou aumento significativo do tempo para progresso, devendo ser considerado ainda investigacional nesse contexto [ASCO GI:LBA128, 2010]. Entretanto, alguns estudos avaliam a combinao concomitante de sorafenibe com QEAH (com doxorrubicina), que se mostra uma opo segura e promissora [J Clin Oncol 28:abstr TPS 178, 2010; J Clin Oncol 28:abstr 4026, 2010; ASCO GI:abstr 254, 2010; ASCO GI:abstr 216, 2010]. Os resultados dos estudos de fase II sugerem que o uso do sorafenibe deva ser contnuo com as quimioembolizaes ou seguido de intervalo curto de interrupo destas [J Clin Oncol 29:3949, 2011]. A QEAH, em casos selecionados, pode levar reduo do tumor a fim de torn-lo elegvel para transplante em cerca de 33% dos pacientes em estdio III, conferindo resultados semelhantes aos observados naqueles em estdio II [Ann Surg 248:617, 2008]. Nas diretrizes do consenso da American Hepato-Pancreato-Biliary Association (AHPBA) de 2010, a quimioembolizao figura entre as opes citorredutoras prvias ao transplante [HPB (Oxford) 12:302, 2010]. Controversa em relao ao aumento de sobrevida, a QEAH parece conferir melhora significativa da sobrevida livre de doena em indivduos submetidos a transplante heptico posteriormente, em especial naqueles que apresentam extensa necrose tumoral com o procedimento [Ann Surg 226:688, 1997; Am J Transplant 6:2644, 2006; Liver Transpl 13:272, 2007]. dica. A reduo de pelo menos 50% nos nveis basais de AFP aps tratamento com QEAH est associada a benefcio de sobrevida livre de progresso e SG [J Clin Oncol 27:5734, 2009]. A QEAH um procedimento de alta complexidade e deve ser realizada apenas em centros de referncia. Pacientes de risco para o procedimento so aqueles com manipulao anterior de vias biliares (abscesso heptico), diabetes, reduo de filtrao glomerular (insuficincia renal) e trombose parcial da veia porta (insuficincia heptica). Considerar sempre hidratao vigorosa com SF 0,9% (superior a 100 mL/h) por pelo menos 12 h antes do procedimento. Considerar profilaxia com quinolona ou cefalosporina de terceira gerao nos indivduos submetidos a grandes reas de embolizao ou com manipulao anterior das vias biliares. Favorecemos embolizao superseletiva, sempre que possvel. Considerar embolizao restrita a um lobo heptico por procedimento, com intervalos no inferiores a 30 dias.
Pacientes inoperveis, doena irressecvel, trombose de veia porta ou doena metasttica (BCLC C)
recomendao. sorafenibe, 400 mg VO 2x/dia (em jejum), at sinais evidentes de progresso. Nos pacientes para os quais o sorafenibe no est disponvel, considerar QT sistmica ou tratamento de suporte somente.
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Nota. Em estudo de fase II com 137 pacientes Child-Pugh A (72%) e B (28%), sorafenibe demonstrou resposta objetiva em 2,2%, resposta mnima em 5,8% e estabilizao de doena por 16 semanas em 33,6% [J Clin Oncol 24:4293, 2006]. O estudo de fase III SHARP com 602 pacientes Child-Pugh A confirmou benefcio significativo de aumento de SG (10,7 versus 7,9 meses, HR=0,69; p<0,001) e sobrevida livre de progresso (5,5 versus 2,8 meses, HR=0,58; p<0,001) quando o sorafenibe, 400 mg VO 2x/dia, foi comparado a placebo. Os ndices de resposta objetiva confirmaram os dados do estudo de fase II, com resposta parcial de 2,3% [N Engl J Med 359:378, 2008]. sorafenibe a nica opo de tratamento sistmico com ganho comprovado de sobrevida, mesmo quando aplicado em populao asitica [Lancet Oncol 10:25, 2009]. Estudo de fase II com 98 pacientes Child-Pugh A e 38 Child-Pugh B tratados com sorafenibe sugere perfil de toxicidade similar, entretanto com pior evoluo e maior deteriorao da cirrose no grupo Child-Pugh B [J Clin Oncol 26:abst 4518, 2008]. importante salientar que o benefcio dessa droga naqueles com cirrose avanada (Child-Pugh B 8/9) no est claro e, portanto, a extrapolao dos dados deve ser cuidadosa. A QT sistmica no parece oferecer vantagem de sobrevida versus terapia de suporte [J Hepatol 11:181, 1990]. No obstante, nos indivduos que no tenham acesso ao tratamento com sorafenibe ou que no possam toler-lo, pode-se considerar o uso de QT sistmica. doxorrubicina como agente nico ou em combinao foi a substncia mais estudada. Estudo de fase III com 170 pacientes comparou o esquema PiAF (cisplatina, interferon, doxorrubicina e 5-FU) com doxorrubicina isolada e no mostrou aumento significativo de resposta (20,9 versus 10,5%) ou SG (8,67 versus 6,83 meses) [J Natl Cancer Inst 97:1532, 2005]. O estudo EACH comparou FoLFoX4 com doxorrubicina e mostrou maior taxa de resposta (8 versus 3%), aumento significativo no tempo livre de progresso (TLP) e uma tendncia a melhor sobrevida para FoLFoX4, porm no estatisticamente significativo [J Clin Oncol 28:abstr 4008, 2010]. Na anlise final, apresentada na ASCO GI 2011, a sobrevida mediana global com FoLFoX4 (n=184) foi de 6,4 meses (IC de 95%: 5,30-7,03) e de 4,97 meses (IC de 95%: 4,23-6,03) com doxorrubicina [n=187; p=0,0695 usando log-rank estratificado (p=0,0425)], conduzida 7 meses aps o trmino do estudo [ASCO GI:abstr 160, 2011]. Outra opo aceitvel como agente nico capecitabina, com resposta de 11% em 37 pacientes tratados [Cancer 101:578, 2004]. Dentre as combinaes analisadas, estudo de fase II avaliando o esquema GEMoX (gencitabina e oxaliplatina) mostrou resposta da ordem de 20%, com boa tolerncia, podendo ser usado sem necessidade de reduo de dose em pacientes ictricos [Cancer 109:1384, 2007]. Combinaes de quimioterpicos parecem conferir maiores ndices de resposta objetiva quando comparadas a um nico frmaco, mas sem benefcio evidente na sobrevida. Portanto, a combinao de quimioterpicos deve ser
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considerada apenas quando se faz necessria uma resposta rpida para controle de sintomas. Alm do sorafenibe, h atualmente um nmero considervel de terapias de alvo molecular em estudo, algumas com resultados preliminares promissores como droga nica ou em combinao com agentes quimioterpicos. Dentre as diversas drogas estudadas, bevacizumabe como agente nico apresentou resposta em 13% e estabilizao da doena em 6 meses de 65% em 46 pacientes tratados [J Clin Oncol 26:2992, 2008]. A combinao de GEMoX com bevacizumabe resultou em 20% de resposta objetiva em 33 pacientes testados [J Clin Oncol 24:1898, 2006]; e GEMoX com cetuximabe tambm alcanou 20% de resposta objetiva em 45 indivduos estudados [Cancer 112:2733, 2008]. A combinao de XELoX com bevacizumabe resultou em 11% de resposta objetiva em 30 pacientes [J Clin Oncol 25:abstr 4574, 2007], e a combinao de capecitabina e bevacizumabe demonstrou resposta objetiva de 9% em 45 indivduos analisados [Br J Cancer 102:981, 2010]. Em estudo de fase II, a combinao de erlotinibe e bevacizumabe resultou em taxa de resposta de 28% em 57 pacientes tratados [J Clin Oncol 27:843, 2009; J Clin Oncol 27:abstr 4522, 2009]. Estudo de fase II randomizou 96 pacientes Child-Pugh A para sorafenibe associado a doxorrubicina, na dose de 60 mg/m a cada 21 dias, ou placebo associado a doxorrubicina. Os resultados favoreceram a combinao sorafenibe e doxorrubicina em tempo para progresso (6,4 versus 2,8 meses), sobrevida livre de progresso (6,0 versus 2,7 meses) e sobrevida global mediana (13,7 versus 6,5 meses, p=0,0129) [JAMA 304:2154, 2010]. Em alguns indivduos com doena assintomtica e comportamento indolente, a opo por observao e suporte clnico pode ser justificada. Na ASCO 2011, foram reportados dados de pequeno estudo que avaliou o uso de lenalidomida na dose de 25 mg VO do D1 ao D21 a cada 28 dias, em 25 pacientes aps falha ao sorafenibe. Do grupo de pacientes com AFP > 200 ng/mL, 35% apresentaram > 50% de reduo do marcador. Dos 25 pacientes, 4 (16%) apresentaram resposta radiolgica parcial, e destes, 3 apresentaram resposta prolongada mantida aps 24, 21 e 10 meses, com bom perfil de tolerncia [J Clin Oncol 29:abstr 4048, 2011]. dica. Deve-se restringir o uso de bevacizumabe em pacientes com hipertenso portal e varizes esofagianas devido ao aumento de eventos de sangramento [J Clin Oncol 26:2992, 2008]. O uso de sorafenibe em indivduos com disfuno renal ou heptica est associado a baixa tolerabilidade da droga. Por essa razo, sugerimos iniciar a droga escalonando a dose nas 2 primeiras semanas de tratamento [J Clin Oncol 27:1800, 2009]. Indutores da CYP3A4, como fenitona, carbamazepina, rifampicina, erva de so Joo e dexametasona, entre outros, podem reduzir o nvel srico de sorafenibe e devem ser evitados.
Hepatocarcinoma
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Child-Pugh C (BCLC d)
recomendao. Suporte clnico. Nota. Embora tenha havido reduo da morbidade no transplante heptico e esta seja a nica modalidade curativa conhecida para os pacientes com HCC e descompensao heptica grave, sua utilizao em indivduos com funo heptica limtrofe deve ser considerada com muita cautela. Favorecemos suporte clnico somente para esses pacientes. Embora o sorafenibe no tenha problemas de biodisponibilidade naqueles com funo heptica limtrofe [Gastrointest Cancer Res 4:40, 2011], os dados de segurana e benefcio clnico no esto disponveis para esse grupo. Por essa razo, recomendamos muita cautela na extrapolao dos dados do estudo SHARP para aqueles com Child-Pugh C.
ACoMPANHAMENto dE PACiENtEs dE risCo

O HCC est associado a leses hepticas crnicas, como hepatites B e C, alcoolismo e exposio a toxinas como a aflatoxina, por exemplo. Em indivduos com hepatite viral ativa ou com leso heptica estabelecida (cirrose), a incidncia de HCC de 1 a 4% ao ano. Aqueles que apresentam fatores de risco devem ser acompanhados rotineiramente com mtodos de imagem e AFP, visando ao diagnstico precoce do HCC. Nomogramas foram desenvolvidos para predizer o risco de pacientes com hepatite crnica desenvolverem HCC e podem ser utilizados na prtica clnica [J Clin Oncol 28:1660, 2010; J Clin Oncol 28:2437, 2010].
14.
Vias Biliares
Carolina Kawamura e Caio M. Rocha Lima
C22.1
CoNsidErAEs GErAis
Os tumores da rvore biliar podem originar-se da vescula biliar, do ducto cstico (carcinoma de vescula biliar) ou do epitlio dos ductos biliares (colangiocarcinomas). Os colangiocarcinomas, por sua vez, podem ser intra ou extra-hepticos (hilares e distais). A resseco cirrgica a estratgia principal no tratamento dessas neoplasias, e, devido a diferenas nesse procedimento, os colangiocarcinomas extra-hepticos so divididos em hilares (ou tumor de Klatskin), envolvendo a juno dos ductos hepticos direito e esquerdo, e distais, localizados no ducto heptico comum ou ducto coldoco. A classificao de Bismuth-Corlette divide os tumores hilares em cinco tipos conforme sua disposio anatmica e auxilia na determinao de ressecabilidade [Ann Surg 215:31, 1992]. Os colangiocarcinomas intra-hepticos podem se originar dos pequenos ductos biliares (colangiocarcinomas perifricos) ou de ductos intra-hepticos maiores, proximais bifurcao (colangiocarcinomas intra-hepticos propriamente ditos). Embora no sejam exatamente tumores de vias biliares, os tumores da ampola de Vater tambm sero discutidos neste captulo.
EstAdiAMENto (AJCC, 2010) Carcinoma de vescula biliar

tX: tumor primrio no pode ser avaliado; t0: sem evidncia de tumor primrio; tis: tumor in situ; t1a: tumor invade a lmina prpria; t1b: tumor invade a camada muscular; t2: tumor invade o tecido conjuntivo perimuscular sem extenso alm da serosa; t3: tumor perfura a serosa ou invade o fgado e/ou um rgo ou estrutura adjacente; t4: tumor invade veia porta principal ou artria heptica ou invade mltiplos rgos ou estruturas extra-hepticas. NX: linfonodos regionais no podem ser avaliados; N0: ausncia de metstases em linfonodos; N1: presena de metstases em linfonodos da regio de ducto cstico, ducto biliar comum, artria heptica e/ou veia porta; N2: presena de metstases em linfonodos periarticos, pericavais, artria mesentrica superior e/ou tronco celaco. MX: metstases distncia no podem ser avaliadas; M0: ausncia de metstases distncia; M1: metstases
Vias Biliares
215
distncia. Estdio 0: TisN0M0; Estdio i: T1N0M0; Estdio ii: T2N0M0; Estdio iiiA: T3N0M0; Estdio iiiB: T1-3N1M0; Estdio iVA: T4N0-1M0; Estdio iVB: qqTN2M0 ou qqTqqNM1.
Colangiocarcinoma intra-heptico
tX: tumor primrio no pode ser avaliado; t0: sem evidncia de tumor primrio; tis: tumor in situ (tumor intraductal); t1: tumor solitrio sem invaso vascular; t2a: tumor solitrio com invaso vascular; t2b: mltiplos tumores, com ou sem invaso vascular; t3: tumor com perfurao do peritnio visceral ou envolvendo as estruturas extra-hepticas locais por invaso direta; t4: tumor com invaso periductal. NX: linfonodos regionais no podem ser avaliados; N0: ausncia de metstases em linfonodos regionais; N1: presena de metstases em linfonodos regionais. MX: metstases distncia no podem ser avaliadas; M0: ausncia de metstases distncia; M1: metstases distncia. Estdio 0: TisN0M0; Estdio i: T1N0M0; Estdio ii: T2N0M0; Estdio iii: T3N0M0; Estdio iVA: T4N0M0 ou qqTN1M0; Estdio iVB: qqTqqNM1.
Colangiocarcinoma extra-heptico (peri-hilar)

tX: tumor primrio no pode ser avaliado; t0: sem evidncia de tumor primrio; tis: carcinoma in situ; t1: tumor histologicamente confinado ao ducto biliar com extenso at a camada muscular ou tecido fibroso; t2a: invaso alm da parede do ducto biliar at tecido adiposo ao redor; t2b: invaso de parnquima heptico adjacente; t3: invaso de ramo unilateral da veia porta ou artria heptica; t4: invaso da veia porta principal ou de seus ramos bilateralmente ou artria heptica comum ou ramificao biliar de segunda ordem bilateralmente ou ramificao biliar de segunda ordem unilateral com envolvimento da veia porta contralateral ou da artria heptica. NX: linfonodos regionais no podem ser avaliados; N0: ausncia de metstases em linfonodos regionais; N1: presena de metstases em linfonodos regionais (ao longo do ducto cstico, ducto biliar comum, artria heptica e veia porta); N2: presena de metstases em linfonodos periarticos, pericavais, artria mesentrica superior e/ou linfonodos do tronco celaco. MX: metstases distncia no podem ser avaliadas; M0: ausncia de metstases distncia; M1: metstases distncia. Estdio 0: TisN0M0; Estdio i: T1N0M0; Estdio ii: T2a-bN0M0; Estdio iiiA: T3N0M0; Estdio iiiB: T13N1M0; Estdio iVA: T4N0-1M0; Estdio iVB: qqTN2M0 ou qqTqqNM1.
Colangiocarcinoma extra-heptico (distal)

tX: tumor primrio no pode ser avaliado; t0: sem evidncia de tumor primrio; tis: carcinoma in situ; t1: tumor histologicamente
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confinado ao ducto biliar; t2: invaso alm da parede do ducto biliar; t3: invaso de vescula biliar, pncreas, duodeno ou outros rgos adjacentes sem o envolvimento do plexo celaco ou da artria mesentrica superior; t4: invaso do plexo celaco ou da artria mesentrica superior. NX: linfonodos regionais no podem ser avaliados; N0: ausncia de metstases em linfonodos regionais; N1: presena de metstases em linfonodos regionais. MX: metstases distncia no podem ser avaliadas; M0: ausncia de metstases distncia; M1: metstases distncia. Estdio 0: TisN0M0; Estdio iA: T1N0M0; Estdio iB: T2N0M0; Estdio iiA: T3N0M0; Estdio iiB: T1-3N1M0; Estdio iii: T4qqNM0; Estdio iV: qqTqqNM1.
Ampola de Vater
tX: tumor primrio no pode ser avaliado; t0: sem evidncia de tumor primrio; tis: carcinoma in situ; t1: tumor limitado ampola de Vater ou esfncter de Oddi; t2: tumor invade a parede do duodeno; t3: tumor invade o pncreas; t4: tumor invade tecidos moles peripancreticos ou outros rgos/estruturas adjacentes. NX: linfonodos regionais no podem ser avaliados; N0: ausncia de metstases em linfonodos; N1: metstase em linfonodos regionais. MX: metstases distncia no podem ser avaliadas; M0: ausncia de metstases distncia; M1: metstases distncia. Estdio 0: TisN0M0; Estdio iA: T1N0M0; Estdio iB: T2N0M0; Estdio iiA: T3N0M0; Estdio iiB: T1-3N1M0; Estdio iii: T4qqNM0; Estdio iV: qqTqqNM1.
diAGNstiCo
recomendao. Bipsia guiada por ultrassonografia endoscpica (USE) o mtodo diagnstico preferido. A citologia pode ser diagnstica, mas tem baixa sensibilidade. Bipsias percutneas ou laparoscpicas devem ser evitadas uma vez que podem levar semeadura de clulas cancerosas em seu trajeto. Nota. O diagnstico patolgico do colangiocarcinoma desafiante. Os tumores so frequentemente hipocelulares, de difcil acesso e presentes em emaranhado de tecido fibrosado. A necessidade de diagnstico pr-cirrgico em pacientes com doena localizada e massa tumoral da vescula biliar detectada por mtodo de imagem questionvel. Em nossa instituio, indivduos nessas condies so levados diretamente cirurgia. Nos casos em que o diagnstico pr-operatrio necessrio, o estudo citolgico do suco biliar por colangiografia percutnea ou endoscpica o mtodo
Vias Biliares
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mais frequentemente utilizado, mas apresenta baixa sensibilidade. A bipsia guiada por USE deve ser o mtodo diagnstico preferido, quando disponvel, com sensibilidade de at 89% [Am J Gastroent 99:45, 2004; Cytopathology 17:42, 2006]. Os carcinomas de vescula biliar iniciais (T1-2N0M0) so, em geral, diagnosticados durante ou aps colecistectomia para leso benigna, sendo, portanto, estadiados cirurgicamente [Surgery 124:831, 1998]. Nas leses T1, a avaliao do comprometimento do ducto cstico importante. J nas leses T2, a avaliao do peritnio e dos linfonodos regionais necessria devido ao alto ndice de envolvimento dessas estruturas [Cancer 42:330, 1978; Cancer 64:98, 1989; Cancer 83:423, 1998]. A maioria dos tumores ampulares detectada por colangiopancreatografia retrgrada endoscpica. Todavia, a biopsia inicial, quando negativa (at 50% dos casos), insuficiente para excluir cncer [Gastrointest Endosc 36:588, 1990]. A realizao de estudos moleculares (mutao KRAS, PCR ou imuno-histoqumica para p53), bipsias mltiplas e bipsia 48 h ou mais aps a esfincterotomia pode aumentar a sensibilidade do mtodo. A utilizao de USE aumenta a sensibilidade diagnstica e auxilia no estadiamento [Cancer 105:289, 2005]. Em centros especializados, a USE intraductal demonstrou maior acurcia que a comum na avaliao de invaso ductal e no estdio T [Gastrointest Endosc 66:740, 2007].
CoMo EstAdiAr
recomendao. A ressonncia nuclear magntica (RNM) com colangiorressonncia (CRNM) o teste radiolgico preferido para o estadiamento dos tumores de vias biliares e deve ser realizada antes da drenagem biliar, pois a avaliao da patologia das vias biliares por CRNM comprometida se ocorre o colapso destas aps drenagem. Tomografia computadorizada (TC) de abdome uma alternativa em locais onde a CRNM no est disponvel. A USE pode ser til. Considerar o estadiamento laparoscpico nos pacientes com colangiocarcinoma extra-heptico passvel de resseco cirrgica. Incluir TC de trax, provas de funo heptica, CEA, CA 19-9 e, se disponvel, tomografia computadorizada por emisso de psitrons (PET-TC). Nota. A acurcia de mtodos de imagem em 3D por TC ou CRNM semelhante do exame de colangiografia contrastada direta [Surgery 142:666, 2007]. A CRNM o teste radiolgico preferido para tumores de vias biliares e pode auxiliar no diagnstico e no estadiamento [J Magn Reson Imaging 7:696, 1997; J Comput Assist Tomogr 26:405, 2002]. Em tumores peri-hilares, a CRNM e a colangiopancreatografia retrgrada
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endoscpica (CPRE) foram comparadas e observou-se superioridade da CRNM na definio da extenso do tumor e da causa da ictercia [Am J Gastroenterol 95:432, 2000]. A CRNM deve ser realizada antes da drenagem biliar, pois a avaliao da patologia das vias biliares por esse mtodo comprometida se ocorre o colapso destas aps drenagem. A TC de abdome, preferencialmente com a metodologia de colangiografia por TC, uma alternativa em pacientes que no possam se submeter CRNM ou em centros no qual o exame no esteja disponvel. O exame por PET-TC deve ser considerado como parte do estadiamento em indivduos com doena localizada antes da considerao cirrgica, pois, em cerca de 30% dos casos estudados, houve mudana no plano teraputico devido deteco de metstases distncia [J Gastrointest Surg 8:90, 2004]. Entretanto, esse exame apresenta acurcia baixa na deteco de acometimento de linfonodos regionais ou de carcinomatose peritoneal [Nucl Med Commun 22:1277, 2001; Hepatology 33:1029, 2001; J Surg Oncol 84:74, 2003; J Surg Oncol 98:438, 2008]. O exame por PET-TC apresenta sensibilidade de 85% na deteco de colangiocarcinomas do tipo nodular, porm, no colangiocarcinoma do tipo infiltrativo, a sensibilidade de apenas 18%. Para tumores de vescula biliar, a sensibilidade est em aproximadamente 78% [J Gastrointest Surg 8:90 2004]. Nos pacientes com plipos na vescula biliar e suspeita de neoplasia inicial, a avaliao por USE pode ser de grande valor para o diagnstico a fim de melhor avaliar o grau de invaso tumoral [Am J Surg 181:65, 2001; Gastrointest Endosc 50:659, 1999]. Naqueles portadores de colangiocarcinoma extra-heptico passvel de resseco cirrgica, o estadiamento cirrgico laparoscpico pode detectar metstases hepticas, implantes peritoneais e presena de linfonodos N2, que contraindicam procedimento cirrgico [Ann Oncol 10 (Suppl 4):20, 1999]. Nos casos potencialmente ressecveis, o estudo de volumetria heptica, dos vasos hepticos e da necessidade de drenagem biliar pr-operatria deve ser cuidadosamente realizado. No existem padres definidos quanto aos critrios de irressecabilidade local para os colangiocarcinomas, j que alguns autores consideram linfonodos hilares e invaso portal como passveis de resseco curativa [J Hepatobiliary Pancreat Surg 15:41, 2008; Cancer 112:2417, 2008].
trAtAMENto dA doENA No MEtAsttiCA Carcinoma de vescula biliar

Leso T1NXM0 recomendao. Colecistectomia simples nos pacientes com suspeita clnica de neoplasia estdio T1a. Indivduos com ducto cstico comprometido devem ter o ducto coldoco removido,
Vias Biliares
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seguido de reconstruo da rvore biliar. Naqueles em estdio T1b, os dados so controversos. Favorecemos, nesses casos, a colecistectomia radical com disseco linfonodal extensa quando o diagnstico e o estdio forem realizados no pr-operatrio. No indicado tratamento adjuvante. Nota. O achado incidental de neoplasia em colecistectomias laparoscpicas de cerca de 1%. Pacientes com pT1a ou pT1b submetidos colecistectomia simples com margem negativa tm ndice de sobrevida em 10 anos prximo a 90%. No h, em geral, envolvimento linfonodal ou doena residual nesses casos durante reexplorao [Br J Surg 88:675, 2001]. Portanto, indivduos sem evidncia de invaso transmural no necessitam obrigatoriamente de complementao cirrgica adicional [Int Surg 88:175, 2003]. Todavia, se no pr-operatrio houver suspeita de tumor da vescula biliar por mtodo de imagem, avaliao adicional da profundidade de envolvimento do tumor primrio com USE favorecida. Em casos de T1a, colecistectomia aberta ou laparoscpica so os mtodos curativos recomendados. Tratando-se de T1b, colecistectomia com disseco hepatoduodenal recomendada [Ann Surg 247:835, 2008]. Em uma srie, o envolvimento linfonodal aps disseco linfonodal radical foi observado em 24% dos pacientes [J Gastrointest Surg 13:722, 2008]. Anlise retrospectiva do Surveillance, Epidemiology, and End Results (SEER) sugere benefcio para a disseco linfonodal em tumores T1b e T2, com sobrevida global (SG) de 123 versus 22 meses, favorecendo a disseco linfonodal (p<0,0001) [Surgery 146:706, 2009]. Nessa mesma srie no houve benefcio para resseco do leito heptico. Em tumores incidentais T2, foi encontrada doena residual durante a reexplorao cirrgica em 25% dos casos, sendo esta associada a aumento na sobrevida em 5 anos em pacientes N0 (35 versus 55%, p=0,03) [Ann Surg 247:104, 2008; Arch Surg 144:441, 2009]. O uso de cirurgia laparoscpica em indivduos com suspeita de carcinoma de vescula biliar controverso e est associado recorrncia na rea do Port [Eur J Surg Oncol 26:95, 2000; Surg Endosc 14:712, 2000]. Leso T2-4N0-1M0 recomendao. Colecistectomia radical com disseco linfonodal extensa e resseco do leito vesical heptico, visando resseco completa sempre que possvel. Considerar tratamento adjuvante com 5-FU e radioterapia (RT) externa de 54 Gy para o leito tumoral e a regio linfonodal, como descrito em cncer de pncreas (ver captulo 11, Pncreas excrino),
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particularmente nos pacientes submetidos resseco radical curativa com linfonodos positivos e invaso de parnquima heptico. Aps paciente findar tratamento com 5-FU e RT, favorecemos, a despeito da ausncia de dados, quimioterapia (QT) adjuvante com cisplatina/gencitabina ou capecitabina/gencitabina por 6 ciclos (ver esquemas no fim do captulo em Tratamento da doena metasttica ou irressecvel). Nota. Embora o prognstico para esses pacientes seja reservado (10 a 15% de sobrevida em 5 anos), cirurgias radicais parecem conferir aumento de sobrevida para alguns deles, mesmo havendo envolvimento linfonodal ou invaso do parnquima, fatores que conferem pior prognstico. No h, entretanto, consenso sobre o tipo de cirurgia ideal [Eur J Surg Oncol 26:160, 2000; J Gastrointest Surg 8:183, 2004; Hepatogastroenterology 51:215, 2004; World J Gastroenterol 11:748, 2005]. Invaso da rvore biliar com elevao de enzimas hepticas no impede a realizao de resseco radical do tumor [World J Surg 29:72, 2005]. Embora seja procedimento muito discutido, executar novamente a resseco radical com intuito de obter margens negativas parece conferir benefcio de sobrevida. Devido raridade da doena, no existem estudos randomizados de fase III que demonstrem benefcio com o tratamento adjuvante. Mesmo aps resseco completa, as taxas de recorrncia locorregional so altas, elevando o interesse no benefcio potencial da RT. Anlise retrospectiva do SEER Database com cerca de 3.000 pacientes sugere ganho de SG em favor daqueles submetidos RT adjuvante (8 versus 14 meses; p<0,001) [J Surg Oncol 96:8, 2007]. Todavia, o uso de RT exclusiva para tumor de vescula biliar, apesar da pouca morbidade, apresenta resultados inferiores em comparao resseco cirrgica radical [Can Med Assoc J 118:59, 1978; Am Surg 67:277, 2001]. Experincia da Mayo Clinic com 73 pacientes submetidos radioquimioterapia adjuvante (50,4 Gy) com 5-FU sugere benefcio em SG (HR=0,3; IC de 95%: 0,13-0,69; p=0,004) aps ajuste para variveis prognsticas [Int J Radiat Oncol Biol Phys 75:150, 2009]. H relato de experincia de instituio nica em pacientes com resseco completa e margens negativas, tratados com RT externa e QT com 5-FU aps a cirurgia com 64% de sobrevida em 5 anos [Int J Radiat Oncol Biol Phys 52:167, 2002]. Entretanto, importante salientar que os carcinomas de vescula biliar tendem a recorrer mais precocemente e distncia, quando comparados aos colangiocarcinomas [Cancer 98:1689, 2003]. Quanto QT adjuvante exclusiva, pequeno estudo randomizado incluindo somente 112 pacientes com carcinoma de vescula biliar demonstrou benefcio significativo para o uso de mitomicina C e 5-FU adjuvante,
Vias Biliares
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em comparao a observao (p=0,04) [Cancer 95:1685, 2002]. Embora no existam estudos prospectivos avaliando o papel de QT adjuvante com gencitabina/cisplatina ou gencitabina/capecitabina, favorecemos seu uso em pacientes com risco alto de recorrncia, isto , indivduos com linfonodos positivos e/ou invaso de parnquima heptico, em analogia ao cncer de pncreas.
Colangiocarcinoma intra-heptico
Leso qqTN0-1M0 recomendao. Hepatectomia parcial com 2 cm de margem negativa. Considerar tratamento adjuvante com 5-FU e RT externa de 54 Gy para o leito tumoral e a regio linfonodal, como descrito em cncer de pncreas (ver captulo 11, Pncreas excrino). Aps paciente findar tratamento com 5-FU e RT, favorecemos, a despeito da ausncia de dados, QT adjuvante com cisplatina/gencitabina ou capecitabina/gencitabina por 6 ciclos (ver esquemas no fim do captulo em Tratamento da doena metasttica ou irressecvel). Nota. Embora seja a melhor opo teraputica quando factvel, a hepatectomia parcial realizada em menos de 20% dos pacientes. A presena de margens negativas, ausncia de linfonodos comprometidos e o baixo grau de diferenciao do tumor so fatores prognsticos importantes aps a resseco [Ann Surg 245:755, 2007]. Entretanto, a margem cirrgica como fator isolado parece ser menos importante como preditor de recorrncia quando a resseco completa factvel [Ann Surg Oncol 15:2787, 2008]. O uso de RT adjuvante parece conferir ganho de SG (11 versus 6 meses, p=0,0138) em anlise retrospectiva de 3.839 pacientes no SEER Database [Int J Radiat Oncol Biol Phys 72:1495, 2008]. Evidentemente, essa recomendao deve ser limitada a pacientes selecionados e centros de referncia. O uso de transplante heptico apresenta resultados variados, provavelmente relacionados seleo de indivduos [HPB (Oxford) 9:98, 2007]. Apesar da experincia positiva da Mayo Clinic [Surgery 140:331, 2006], o uso de transplante heptico no tratamento de colangiocarcinoma intra-heptico ainda apresenta ndices elevados de recorrncia [Transplantation 69:1633, 2000; Am J Gastroenterol 96:1164, 2001]. A sobrevida aps transplante ortotpico de 74 e 38% em 1 e 5 anos, respectivamente [J Gastrointest Surg 12:117, 2008]. No Brasil, o transplante em colangiocarcinoma no considerado padro e restrito a doadores vivos.
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Colangiocarcinoma hilar
Leso qqTN0-1M0 recomendao. Resseco radical, incluindo retirada do ducto biliar extra-heptico, resseco heptica ampliada (segmentectomias ou lobectomia), disseco linfonodal e reconstruo biliar e vascular para atingir margem negativa. Considerar tratamento adjuvante, como usado em cncer de pncreas (ver captulo 11, Pncreas excrino). Aps paciente findar tratamento com 5-FU e RT, favorecemos, a despeito da ausncia de dados, QT adjuvante com cisplatina/gencitabina ou capecitabina/gencitabina por 6 ciclos (ver esquemas no fim do captulo em Tratamento da doena metasttica ou irressecvel). Nota. A resseco completa a nica modalidade curativa com impacto na sobrevida. Atualmente, resseces amplas so possveis em centros de referncia com mortalidade inferior a 10% [Arch Surg 128:871, 1993; Ann Surg 228:385, 1998; J Am Coll Surg 187:358, 1998; Hepatogastroenterology 48:994, 2001]. A definio intraoperatria da margem de resseco pode no corresponder anlise final da pea cirrgica [Ann Surg Oncol 15:2104, 2008]. Nos pacientes em que se planejam resseces hepticas volumosas, como hepatectomia direita, a embolizao do ramo portal direito possibilita hipertrofia do volume heptico remanescente em 3 a 4 semanas [Hepatology 21:434, 1995]. O uso de RT adjuvante combinada QT tem sido considerado em indivduos selecionados em analogia a outros tumores gastrintestinais e apresenta resultados promissores [HPB (Oxford) 7:278, 2005]. A RT externa exclusiva parece ter pouco benefcio no colangiocarcinoma hilar [J Hepatobiliary Pancreat Surg 7:115, 2000]. Estudo retrospectivo com 192 pacientes portadores de colangiocarcinoma sugeriu que a aplicao de tratamento adjuvante com QT combinada a RT melhora a sobrevida de indivduos com colangiocarcinoma distal (p=0,04) [Am Surg 67:839, 2001]. Um segundo estudo retrospectivo com 94 pacientes confirmou esses achados (p=0,05), e o benefcio foi independente do estadiamento [Am Surg 70:743, 2004]. O uso de 5-FU ou capecitabina combinado com RT bem tolerado em pacientes com colangiocarcinoma [Radiat Oncol 1:41, 2006]. Devido baixa resposta com QT sistmica, o uso exclusivo de QT adjuvante foi desapontador [J Clin Oncol 11:1286, 1993; Hepatogastroenterology 47:644, 2000], embora estudo retrospectivo recente, com 115 pacientes, sugira potencial benefcio do uso de QT adjuvante [Ann Surg Oncol 15:2113, 2008]. A despeito dos dados conflitantes, temos dado preferncia, em nosso servio, ao tratamento adjuvante combinando RT e QT, nos mesmos moldes descritos para os tumores de pncreas [ver captulo 11, Pncreas excrino, Doena clinicamente ressecvel (T1-3N0-1M0)].
Vias Biliares
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Colangiocarcinoma distal
Tumor ressecvel (qqTN0-1M0) recomendao. Duodenopancreatectomia para atingir margem negativa. Considerar tratamento adjuvante, como usado em cncer de pncreas (ver captulo 11, Pncreas excrino). Aps paciente findar tratamento com 5-FU e RT, favorecemos, a despeito da ausncia de dados, QT adjuvante com cisplatina/gencitabina ou capecitabina/gencitabina por 6 ciclos (ver esquemas no fim do captulo em Tratamento da doena metasttica ou irressecvel). Nota. A resseco completa a nica modalidade curativa com impacto na sobrevida [Arch Surg 128:871, 1993]. Os resultados obtidos com resseces hepticas expandidas (R0) conferem ndices de sobrevida em 5 anos de 26%, apresentando altos ndices de recidiva local. Considerao sobre o tratamento adjuvante se faz necessria [Arch Surg 139:514, 2004]. A sobrevida dos pacientes com essa tcnica superior daqueles com neoplasia de pncreas submetidos resseco completa e que apresentam linfonodos negativos [Br J Surg 83:1712, 1996]. O uso de radioquimioterapia perioperatria parece conferir benefcio em casos selecionados [Int J Radiat Oncol Biol Phys 73:148, 2009]. Tumor irressecvel recomendao. Considerar tratamento combinado de QT e RT nos pacientes com colangiocarcinomas extra-hepticos (distais). Considerar QT sistmica naqueles com carcinoma de vescula biliar (ver Tratamento da doena metasttica ou irressecvel). Reconsiderar cirurgia radical nos casos passveis de resseco aps tratamento inicial. O tratamento com quimioembolizao heptica (TACE) nos indivduos com colangiocarcinoma intra-heptico e hilar ainda considerado de investigao, mas pode ser uma opo em instituies com larga experincia. Nota. O efeito de TACE em pacientes com colangiocarcinomas intra-hepticos parece semelhante ao provocado naqueles com carcinoma hepatocelular [Cancer 113:1614, 2008; J Gastrointest Surg 12:129, 2008]. Estudos retrospectivos sugerem que o uso de RT combinada com QT para doena localmente avanada e irressecvel parece produzir respostas significativas, com a possibilidade de resseco com margens negativas em casos selecionados [Br J Surg 76:448, 1989;
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Am J Surg 174:605, 1997]. Embora no existam dados definitivos que embasem tal prtica, recomendamos o uso de tratamento combinado de RT e QT nos mesmos moldes descritos para os tumores de pncreas [ver captulo 11, Pncreas excrino, Doena clinicamente ressecvel (T13N0-1M0)]. O uso de ablao por radiofrequncia pode ser justificado em indivduos altamente selecionados com doena irressecvel [World J Gastroenterol 14:4540, 2008].
Ampola de Vater
Tumor ressecvel (qqTN0-1M0) recomendao. A cirurgia de Whipple (com preservao do piloro) o tratamento de escolha. Considerar tratamento adjuvante, como usado em cncer de pncreas (ver captulo 11, Pncreas excrino), para tumores em estdio > T2 ou linfonodos comprometidos. Nota. Em pacientes estadiados como T1N0 por USE e com tumores < 6 mm, a ampulectomia pode ser considerada uma opo teraputica nos tumores bem diferenciados. Outras tcnicas, incluindo resseco endoscpica (endoscopic snare) [J Gastrointest Surg 8:932, 2004], ablao por laser [Endoscopy 31:745, 1999] e terapia fotodinmica [Gut 36:853, 1995], podem ser consideradas em pacientes de risco cirrgico alto; contudo, a cirurgia de Whipple ainda o tratamento de escolha. Os portadores de adenocarcinoma da ampola de Vater apresentam prognstico bem mais favorvel, com ndices de SG em 5 anos de 64% [Int J Radiat Oncol Biol Phys 70:735, 2008]. Pacientes submetidos cirurgia com intuito curativo devem ser considerados para tratamento adjuvante. Estudo retrospectivo com 137 pacientes mostrou aumento do controle local em 3 anos no grupo que recebeu radioquimioterapia adjuvante em relao ao grupo tratado apenas com cirurgia (88 versus 55%, p=0,001), com tendncia a aumento de SG (62 versus 46%, p=0,074) [J Clin Oncol 29:abstr 254, 2011].
trAtAMENto dA doENA MEtAsttiCA oU irrEssECVEL

recomendao. QT paliativa com a combinao de gencitabina, 1.000 mg/m EV, infundidos em 30 minutos, e cisplatina, 25 mg/m, ambas EV, nos D1 e D8, a cada 21 dias. Nos pacientes que no podem receber cisplatina, considerar o esquema GEMoX (gencitabina, 1.000 mg/m EV, infundidos em
Vias Biliares
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100 minutos, no D1, e oxaliplatina, 100 mg/m EV, no D2), a cada 2 semanas. Outras combinaes baseadas em gencitabina e/ou fluoropirimidinas so opes aceitveis: CAPoX (oxaliplatina, 130 mg/m EV, no D1, e capecitabina, 1.000 mg/m VO, 2x/dia, do D1 ao D14, a cada 3 semanas) ou GemCap (gencitabina, 1.000 mg/m EV, nos D1 e D8, e capecitabina, 650 mg/m VO, 2x/dia, do D1 ao D14, a cada 3 semanas). Nota. Recente metanlise de 104 estudos clnicos (1.368 pacientes) sugeriu diferenas no comportamento biolgico dos tumores do trato biliar, sendo os carcinomas de vescula biliar mais sensveis QT sistmica do que os colangiocarcinomas (resposta objetiva de 36 versus 18%), mas com tendncia menor sobrevida mediana (7,2 versus 9,3 meses). Ficou demonstrada tambm a superioridade de regimes contendo gencitabina, sobretudo em combinao com agentes platinantes [Br J Cancer 96:896, 2007]. Um grande estudo de fase III multicntrico randomizado, o ABC-02, com 410 pacientes com carcinoma metasttico de vesicular biliar, colangiocarcinoma e papila, confirmou a superioridade da combinao de gencitabina com cisplatina (GemCis) sobre gencitabina isolada. A sobrevida livre de progresso foi superior no brao da combinao (8 versus 5 meses; p<0,001), assim como a sobrevida mediana global (11,7 versus 8,1 meses; HR=0,64, IC de 95%: 0,52 a 0,80, p<0,001), resultando em reduo do risco de bito de 30%. No foram observadas diferenas significativas entre as taxas de resposta objetiva, e o benefcio do tratamento foi semelhante entre os diferentes tipos de tumores do trato biliar [N Engl J Med 362:1273, 2010]. A substituio da cisplatina pela oxaliplatina (GEMoX) em vrios estudos de fase II sugere atividade semelhante ao esquema GemCis com taxas de resposta de 30% e tempo mediano de progresso de 6 meses, alm de representar uma opo em pacientes que podem no tolerar a cisplatina [Ann Oncol 15:1339, 2004; Ann Oncol 17:vii68, 2006; Br J Cancer 95:848, 2006]. Tambm com base em estudo de fase II, outra opo a substituio da cisplatina pela carboplatina (AUC5 no D1) na associao com a gencitabina [HPB (Oxford) 12:418, 2010]. Esquemas baseados em fluoropirimidinas demonstraram o benefcio da QT sobre o tratamento de suporte exclusivo, com taxas de resposta de 10% e sobrevida mediana de cerca de 6 meses [Ann Oncol 7:593, 1996; Am J Clin Oncol 23:425, 2000; Oncologist 13:415, 2008]. semelhana do que ocorre com regimes baseados em gencitabina, a adio de agentes platinantes a esquemas com fluoropirimidinas parece aumentar a sobrevida e taxas de resposta. Dois estudos de fase II de capecitabina com cisplatina demonstraram taxas de resposta de 21 e 40% e SG de 9,1 e 12,4 meses, respectivamente [Ann Oncol 14:1115, 2003; Cancer Chemother Pharmacol 60:321, 2007]. Recente estudo de fase II reportou
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taxa de resposta de 27% com CAPoX em pacientes com carcinoma de vescula biliar, colangiocarcinoma hilar e extra-heptico. Esse regime parece ser menos ativo nos colangiocarcinomas intra-hepticos [Br J Cancer 98:309, 2008]. A combinao de gencitabina e capecitabina (GemCap) tambm demonstrou ser ativa, com taxas de resposta em torno de 30% e SG de 12 meses em dois outros estudos de fase II [J Clin Oncol 23:2332, 2005; Ann Surg Oncol 14:3202, 2007; Cancer 110:1307, 2007]. O irinotecano demonstrou apenas atividade modesta em estudos de fase II, com taxas de resposta de cerca de 10% e tempo para progresso < 4 meses em combinaes com 5-FU e gencitabina [Oncology 17 (9 Suppl 8):23, 2003; Am J Clin Oncol 30:319, 2007]. Hiperexpresso do receptor do fator de crescimento epidrmico (EGFR) tem sido observada em tumores avanados do trato biliar, sugerindo que a combinao com cetuximabe pode aumentar eficcia da QT. Estudo de fase II com 30 pacientes, 18 com colangiocarcinoma intra-heptico, 9 com colangiocarcinoma extra-heptico e 3 com carcinoma da vescula biliar avaliando a atividade de GEMoX em combinao com cetuximabe (500 mg/m, a cada 2 semanas), mostrou taxa de resposta objetiva em 63% (19 indivduos, incluindo 3 respostas completas). Aps resposta ao tratamento com GEMoX e cetuximabe, 9 pacientes foram submetidos a procedimento cirrgico com intuito curativo. A SG foi de 15,2 meses (SG ainda no alcanada para aqueles submetidos resseco secundria) e de 11,6 meses nos pacientes no cirrgicos. A eficcia do tratamento foi independente da deteco de mutao do KRAS (12% KRAS mutado) [Lancet Oncol 11:1142, 2010]. Na ASCO 2009, foram reportados os resultados de toxicidade e de eficcia do estudo de fase II randomizado BINGO, com 101 pacientes randomizados para GEMoX com ou sem cetuximabe. O estudo demonstrou que a combinao tem toxicidade aceitvel. Os resultados de eficcia iniciais demonstraram progresso livre de doena em 4 meses (objetivo principal) de 61 e 44%, respectivamente. Ainda no foram divulgados os dados finais de eficcia desse estudo [J Clin Oncol 27:abstr 4520, 2009]. Na ASCO 2011, foi apresentado um estudo de fase III que comparou o uso de GEMoX com ou sem erlotinibe em 268 pacientes com adenocarcinoma de vias biliares, ampola de Vater e de vescula biliar metasttico. Embora o estudo no tenha atingido seu objetivo primrio, anlise do subgrupo demonstrou que pacientes com adenocarcinomas apenas de vias biliares tiveram benefcio estatisticamente significante no grupo tratado com a combinao de GEMoX com erlotinibe (sobrevida livre de progresso de 5,8 versus 3 meses, p=0,049) [J Clin Oncol 29:LBA 4032, 2011].
iV
Cncer Ginecolgico
15. Ovrio. Epitelial, 228 16. Ovrio. Tumores Germinativos, 243 17. Ovrio. Cordo Sexual, 250 18. Carcinomas Uterinos, 254 19. Sarcomas Uterinos, 266 20. Crvice, 277 21. Doena Trofoblstica Gestacional, 292 22. Vulva, 304
15.
ovrio. Epitelial
Aknar Calabrich, Fernando C. Maluf e Antonio C. Buzaid
C56
EstAdiAMENto (FiGo)/tNM (AJCC, 2010)

Estdio i: tumor limitado aos ovrios; iA/t1a: tumor limitado a um ovrio, com ausncia de clulas malignas no lavado peritoneal ou lquido asctico, ausncia de tumor em superfcie externa de ovrio e cpsula ovariana intacta; iB/t1b: igual a IA s que tumor limitado aos dois ovrios; iC/t1c: estdio IA ou IB com tumor na superfcie externa do ovrio, ruptura de cpsula ovariana, presena de clulas malignas no lavado peritoneal ou lquido asctico. Estdio ii/t2: tumor invadindo um ou dois ovrios, com extenso para cavidade plvica; iiA/t2a: invaso das tubas uterinas ou tero com ausncia de clulas malignas no lavado peritoneal ou lquido asctico; iiB/t2b: extenso para outros rgos plvicos com ausncia de clulas malignas no lavado peritoneal e lquido asctico; iiC/t2c: estdio IIA ou IIB, com clulas malignas no lavado peritoneal ou lquido asctico. Estdio iii: tumor invadindo um ou dois ovrios, com comprometimento peritoneal extraplvico ou comprometimento de linfonodo retroperitoneal ou inguinal; iiiA/t3a: invaso microscpica de peritnio da cavidade abdominal, ausncia de tumor em linfonodos; iiiB/t3b: implantes em peritnio da cavidade abdominal 2 cm, ausncia de tumor em linfonodos; iiiC: implantes em peritnio da cavidade abdominal > 2 cm (iiiC/t3c) ou comprometimento de linfonodo retroperitoneal ou inguinal (iiiC/N1). Estdio iV/M1: invaso distncia excluindo metstase peritoneal, invaso de parnquima heptico, invaso de pleura somente se for positivo para clulas malignas.
Agrupamento tNM (AJCC)

i: T1N0M0; iA: T1aN0M0; iB: T1bN0M0; iC: T1cN0M0; ii: T2N0M0; iiA: T2aN0M0; iiB: T2bN0M0; iiC: T2cN0M0; iii: T3N0M0; iiiA: T3aN0M0; iiiB: T3bN0M0; iiiC: T3cN0M0; T1-T3N1M0; iV: T1-3N0-1M1. dica. Em algumas circunstncias, a cpsula rompida pelo cirurgio. A anlise retrospectiva de estudos mais antigos no mostrou que a ruptura da cpsula durante a cirurgia afetava adversamente o prognstico [Int J Gynaecol Obstet 56:147, 1997; J Clin Oncol 14:2968, 1996]. Entretanto, estudos mais recentes sugerem que o prognstico
Ovrio. Epitelial
229
comprometido caso ocorra a ruptura [Oncology 65:29, 2003; Lancet 357:176, 2001; Obstet Gynecol 113:11, 2009; Gynecol Oncol 122:83, 2011]. Nesses casos, favorecemos tratamento adjuvante nas pacientes com tumores em estdio superior a IA grau 1. O valor absoluto do CA 125 em pacientes em estdio I parece se correlacionar com a sobrevida global (SG) em 5 anos ( 30 U/mL-95% versus > 30 U/mL-82%, p=0,028) e pode ser usado na deciso teraputica sobre tratamento adjuvante [J Clin Oncol 23:5938, 2005]. Alm disso, CA 125 >12 U/mL aps trmino da adjuvncia est associado a maior risco de recorrncia, com sobrevida livre de progresso (SLP) em 5 anos de apenas 37,5% [Gynecol Oncol 116:57, 2010].
CoMo EstAdiAr
recomendao. Obter radiografia de trax, tomografia computadorizada (TC) do abdome e da pelve e CA 125 para definir se a paciente candidata a citorreduo primria ou neoadjuvncia. Embora o estadiamento do tumor de ovrio deva ser patolgico, nem sempre possvel realizar a citorreduo primria. Nos casos em que se planeja tratamento neoadjuvante, bipsia guiada por imagem ou por laparoscopia deve ser obtida antes de iniciar o tratamento quimioterpico. Nota. O estadiamento cirrgico envolve a coleta do lquido asctico ou lavado peritoneal, inspeo de toda a cavidade peritoneal, histerectomia total, salpingo-oforectomia bilateral, omentectomia, amostragem linfonodal plvica bilateral e para-artica, remoo de reas suspeitas ou, se no houver, bipsias randmicas da superfcie peritoneal incluindo as goteiras parietoclicas e a rea diafragmtica. Apendicectomia deve ser realizada em caso de tumores mucinosos, pois um apndice macroscopicamente normal pode ser o stio de um tumor mucinoso primrio de apndice com metstase para ovrio. Embora todo linfonodo suspeito deva ser removido, o papel da linfadenectomia sistemtica permanece controverso. Anlise retrospectiva do banco de dados do Surveillance, Epidemiology, and End Results (SEER) demonstrou que a retirada de 0, 1-9 ou 10 linfonodos est associada a 5 anos de sobrevida causa-especfica em 37, 62 e 71%, respectivamente (p<0,001) [BJOG 117:1451, 2010]. Entretanto, dois estudos prospectivos randomizados no demonstraram impacto na SG com esse procedimento nem na doena precoce estdios I e II [Br J Cancer 95:699, 2006], nem na doena avanada estdios III e IV [J Natl Cancer Inst 97:560, 2005]. Citorreduo tima definida quando todos os tumores residuais forem 1 cm, e citorreduo subtima definida quando existe qualquer tumor residual > 1 cm. A citorreduo tem implicao direta
230
Cncer Ginecolgico
na SG. Ela tambm parece ser benfica a pacientes com doena em estdio IV, particularmente naquelas com derrame pleural [J Clin Oncol 26:83, 2008]. Apesar de no serem validados, alguns critrios podem ser sugestivos de irressecablidade, como CA125 500 U/mL, doena visceral ou estdio IV, ascite > 1.000 mL, implante em andar superior > 1-2 cm, doena diafragmtica e em raiz de mesentrio, carcinomatose peritoneal extensa e linfoadenomegalia suprarrenal [J Surg Oncol 101:13, 2010; Gynecol Oncol 108:271, 2008]. A laparoscopia permite a obteno da bipsia e a avaliao de ressecabilidade, mas deve-se ter o cuidado para evitar o desenvolvimento de implantes nos stios de acesso do laparoscpio [Am J Obstet Gynecol 199:642, 2008]. Em pacientes com doena em estdio I e idade frtil, seguro preservar o tero e o ovrio contralateral, mantendo-se os outros mesmos princpios da cirurgia citorredutora. No se recomenda biopsiar o ovrio contralateral macroscopicamente normal. Um dos maiores estudos, incluindo 211 pacientes, revelou taxa de recorrncia aps a cirurgia conservadora em somente 8,5% delas, e 96,8% ainda apresentavam menstruaes regulares independentemente da exposio quimioterapia (QT) adjuvante [J Clin Oncol 28:1727, 2010]. Estudos retrospectivos que compararam a evoluo de pacientes em estdio I tratadas com cirurgia conservadora no demonstraram efeito prejudicial em relao quelas em que o tero e o ovrio contralateral foram removidos [Int J Gynecol Cancer 19:1199, 2009; Cancer 115:4118, 2009].
trAtAMENto iNiCiAL Estdio patolgico i

recomendao. Administrar QT adjuvante em pacientes com doena em estdio IA grau 3, IB grau 2 ou 3, IC de qualquer grau e em todos os estdios com carcinomas de clulas claras. Favorecemos preferencialmente carboplatina, AUC 6 EV, no D1, com paclitaxel, 80 mg/m EV, nos D1, D8 e D15, repetidos a cada 3 semanas, ou carboplatina, AUC 6 EV, com paclitaxel, 175 mg/m2 EV, ambos no D1, repetidos a cada 3 semanas, por 6 ciclos. Em pacientes com comorbidades ou que no toleram o tratamento, a opo carboplatina como agente nico, AUC 6 EV, a cada 3 semanas. Nota. O papel da QT adjuvante baseada em platina em pacientes com cncer de ovrio em estdios iniciais de risco alto (IA grau 3, IB grau 2 ou 3, IC e IIA) e em todas aquelas com carcinoma de clulas claras est bem estabelecido e se fundamenta, principalmente, nos
Ovrio. Epitelial
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resultados de dois estudos de fase III de QT adjuvante versus observao, com 925 pacientes. Esses estudos foram conduzidos pelo International Collaborative Ovarian Neoplasm (ICON) e pela European Organisation for Research and Treatment of Cancer (EORTC) atravs do estudo Adjuvant ChemoTherapy in Ovarian Neoplasm (ACTION). Em conjunto, mostraram aumento significativo tanto na sobrevida livre de recorrncia em 5 anos (HR=0,64; IC de 95%: 0,50-0,82; p=0,001), como na SG em 5 anos (HR=0,67; IC de 95%: 0,50-0,90; p=0,008) em favor do brao contendo regime baseado em platina [J Natl Cancer Inst 95:105, 2003]. Atualizao do estudo ICON 1, com seguimento mediano de 9 anos, que comparou QT baseada em platina imediatamente aps a cirurgia versus quando da recidiva em 477 pacientes com doena precoce, demonstrou benefcio absoluto em 10 anos de 8% de SG em favor da QT imediata (HR=0,74; IC de 95%: 0,53-1,02; p=0,066) e de 10% de sobrevida livre de recorrncia (HR=0,70; IC de 95%: 0,52-0,95; p=0,023) [J Clin Oncol 25:abstr 5509, 2007]. Recente metanlise incluindo 1.277 pacientes provenientes de cinco estudos randomizados reportou aumento da SLP (HR=0,67; IC de 95%: 0,53-0,84) e reduo do risco de morte (HR=0,71; IC de 95%: 0,53-0,93) em mulheres que receberam QT adjuvante. O benefcio, segundo essa metanlise, foi restrito s pacientes com estadiamento incompleto e quelas com caractersticas patolgicas de risco alto [Cochrane Database Syst Rev:CD004706, 2009]. A recomendao do uso do paclitaxel semanal baseia-se em estudo positivo na doena mais avanada (vide a seguir) [Lancet 374:1331, 2009] e deve ser considerado em pacientes com estdio precoce de risco alto. O nmero de ciclos de QT foi avaliado por estudo de fase III conduzido pelo Gynecologic Oncology Group (GOG), no qual 427 pacientes em estdios I de risco alto e II foram randomizadas para 3 versus 6 ciclos de carboplatina e paclitaxel. Com seguimento mediano de 6,8 anos, observou-se reduo relativa na taxa de recorrncia de 24% (p=0,18) com probabilidade de recorrncia estimada, em 5 anos, de 20,1 versus 25,4% para 6 versus 3 ciclos, respectivamente [Gynecol Oncol 102:432, 2006]. Em recente atualizao, a sobrevida livre de recorrncia em 5 anos nas mulheres com histologia seroso-papilfera foi superior no brao que recebeu 6 ciclos (83 versus 60%, p=0,007) [Gynecol Oncol 116:301, 2010]. Assim, favorecemos 6 ciclos de QT adjuvante para pacientes em estdio I de risco alto. Naquelas com ndice de desempenho baixo ou com comorbidades que imponham risco alto de toxicidade com poliquimioterapia, recomendamos carboplatina, AUC 6 EV, durante 30 minutos, como agente nico. Em estudo randomizado com 2.074 pacientes, a carboplatina foi similar, em termos de SG, aos esquemas de ciclofosfamida, doxorrubicina e cisplatina ou carboplatina e paclitaxel [Lancet 360:505, 2002].
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Cncer Ginecolgico
Estdios ii a iV
Pacientes que clinicamente tm baixo volume de doena definio. Pacientes que no tm ascite e tm pouco volume de doena por TC de abdome e pelve e nas quais, de acordo com ginecologista oncologista, provavelmente seria possvel uma citorreduo cirrgica tima com baixa morbidade. recomendao. Cirurgia realizada por ginecologista oncologista ou cirurgio oncolgico, com o intuito de atingir citorreduo tima, seguida de 6 ciclos de QT com carboplatina, AUC 6 EV, no D1, com paclitaxel, 80 mg/m EV, nos D1, D8 e D15, repetidos a cada 3 semanas. Em pacientes em estdio III com citorreduo tima (resduo < 1 cm), sem comorbidades relevantes e em centros com experincia, outra opo a QT IP e EV, que consiste em cisplatina, 75 mg/m (estudo original usou 100 mg/m), diluda em 2 litros de SF aquecido e infundido to rpido quanto possvel via IP no D1, e paclitaxel, 175 mg/m EV, durante 3 h, no D1, e 60 mg/m por via IP, no D8 (diludo em 2 litros de SF aquecido), por 6 ciclos. Em pacientes em estdio II a IV em m condio geral e que no podem receber taxanos, recomendamos carboplatina como agente nico, AUC 6 EV, durante 30 minutos, por 6 a 9 ciclos. Nota. Estudo randomizado japons de fase III com 637 pacientes em estdios II a IV comparou o esquema convencional de carboplatina, AUC 6 EV, com paclitaxel, 180 mg/m EV, ambos no D1, a cada 3 semanas, por 6 ciclos, versus carboplatina, AUC 6 EV, no D1, com paclitaxel, 80 mg/m EV, nos D1, D8 e D15, repetidos a cada 3 semanas, tambm por 6 ciclos. A taxa de SLP do brao de paclitaxel semanal foi superior (28 versus 17,2 meses, p=0,001), assim como a taxa de SG em 3 anos (72 versus 65%, p=0,03) [Lancet 374:1331, 2009]. A justificativa para a utilizao de QT IP em pacientes em estdio III que tiveram citorreduo tima se baseia principalmente em estudo conduzido pelo GOG [N Engl J Med 354:34, 2006]. Nele, 429 mulheres em estdio III e com tumor residual 1 cm foram randomizadas para paclitaxel, 135 mg/m EV, durante 24 h, no D1, e cisplatina, 75 mg/m EV, no D2, versus paclitaxel, 135 mg/m EV, durante 24 h, no D1, e cisplatina, 100 mg/m IP, no D2, seguida de paclitaxel, 60 mg/m IP, no D8, por 6 ciclos. Embora somente 42% das pacientes do brao da QT IP tenham recebido o tratamento designado, em geral por problemas de cateter, observou-se aumento do intervalo livre de progresso (18,3 versus 23,8 meses, HR=0,80; IC de 95%: 0,64-1,0; p=0,05) assim como da SG (49,7 versus
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65,6 meses, HR=0,75; IC de 95%: 0,58-0,97; p=0,03) em favor da QT IP. O brao da QT IP teve maior toxicidade em termos de dor, assim como toxicidade hematolgica, gastrintestinal, metablica e neurolgica, com consequente piora da qualidade de vida durante o tratamento. Diante do mais acentuado perfil de toxicidade desse tratamento, recomendamos somente o tratamento EV a mulheres com comorbidades relevantes ou quelas com aderncias intestinais severas [N Engl J Med 354:34, 2006]. Ademais, devido elevada toxicidade da cisplatina na dose de 100 mg/m, temos usado, como sugerido por Markman e Walker [J Clin Oncol 24:988, 2006], uma dose menor (75 mg/m) de cisplatina IP. A administrao do paclitaxel EV semanalmente combinado a carboplatina EV e o regime intraperitoneal/endovenoso foram os nicos esquemas a apresentarem significativo ganho em SLP e SG em relao ao tratamento convencional de carboplatina EV e paclitaxel EV, ambos no D1, a cada 3 semanas. Como no h comparao direta entre eles, a escolha do regime de tratamento depende de fatores como condio clnica e experincia do servio. Estudo de fase II com 26 portadoras de cncer de ovrio em estdios III e IV submetidas citorreduo mxima (< 2,5 mm de doena residual) avaliou o papel da QT intraperitoneal hipertrmica com cisplatina e doxorrubicina seguida de 6 ciclos de carboplatina e paclitaxel EV em regime convencional. A taxa de SLP foi de 30 meses e a SG em 5 anos foi de 60,7%; ocorreu apenas 1 bito no ps-operatrio. Apesar de promissora, essa tcnica ainda precisa ser validada em estudos prospectivos e randomizados e no deve ser usada de rotina [Gynecol Oncol 122:215, 2011]. O paclitaxel pode ser substitudo com segurana pelo docetaxel, de acordo com as comorbidades da paciente, como a neuropatia [J Natl Cancer Inst 96:1682, 2004]. Como citado no estdio I, em mulheres com ndice de desempenho baixo ou comorbidades que imponham risco alto de toxicidade com poliquimioterapia, recomendamos carboplatina como agente nico [Lancet 360:505, 2002]. O tratamento de manuteno com QT no cncer de ovrio no se mostrou benfico em termos de SG alm de maior toxicidade, em particular neuropatia perifrica [Gynecol Oncol 114:195, 2009; J Clin Oncol 27:4642, 2009]. Dois estudos randomizados avaliaram a adio de bevacizumabe em primeira linha, o GOG 218 e o ICON 7 [N Engl J Med 365:2473, 2011; N Engl J Med 365:2484, 2011]. Em ambos, houve aumento da SLP com a combinao de carboplatina e paclitaxel associados a bevacizumabe durante as fases de induo e manuteno, porm ainda sem ganho na SG. Esses dados, apesar de encorajadores, no colocam a adio de bevacizumabe QT como parte do tratamento-padro de primeira linha. Caso a histologia seja de carcinoma mucinoso, deve-se sempre avaliar o apndice e realizar estudo cuidadoso com padro de expresso de citoqueratina para auxiliar na diferenciao do local primrio (citoqueratina 20 + e CDX2 + sugerem stio primrio intestinal). Os carcinomas mucinosos tm uma evoluo
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pior e parecem menos responsivos QT baseada em platina com ou sem taxanos [Gynecol Oncol 117:491, 2010; Ann Oncol 21:2377, 2011]. Por exemplo, em srie incluindo 27 pacientes com carcinoma mucinoso e 54 pacientes com histologia seroso-papilfera e endometrioide, a taxa de resposta QT naquelas com carcinoma mucinoso foi de somente 26% comparada com 64,9% para as histologias usuais. Ademais, essas mulheres apresentaram piores taxas de SLP (5,7 versus 14,1 meses, p<0,001), assim como SG (12 versus 36,7 meses, p<0,001) [J Clin Oncol 22:1040, 2004]. No entanto, ainda no definido o esquema ideal de QT para esses tipos de tumor. O GOG est avaliando o esquema XELoX nesse grupo de pacientes. Responsvel por 4 a 12% dos tumores epiteliais de ovrio, o carcinoma de clulas claras tem tambm comportamento mais agressivo do que os outros subtipos mais comuns e parece menos responsivo combinao de carboplatina e taxano. Em vrias sries retrospectivas, a taxa de resposta varia de 22 a 56% para carcinoma de clulas claras versus 70% para outras histologias [Gynecol Oncol 121:407, 2011]. Pequeno estudo randomizado japons de fase II com 99 pacientes, que comparou carboplatina e paclitaxel versus cisplatina e irinotecano, demonstrou similares taxas de SLP [Int J Gynecol Cancer 20:240, 2010]. Entretanto, devido ausncia de estudos que identifiquem o melhor esquema, a combinao de carboplatina e paclitaxel ainda considerada o regime de escolha em histologia de clulas claras. A combinao de mitomicina C com irinotecano tambm se mostrou ativa nas pacientes com carcinoma de clulas claras e mucinoso [Ann Acad Med Singapore 27:650, 1998; Gynecol Oncol 97:893, 2005]. dica. A cisplatina administrada por via IP bem absorvida e, portanto, devem-se tomar os mesmos cuidados que na cisplatina EV, como hidratao e uso de antiemticos. Deve-se, durante 2 h, assegurar que a paciente, a cada 15 minutos, mude de posio (decbito lateral direito e esquerdo, posio supina e Trendelenburg) e que o soro administrado via peritoneal esteja entre 40 e 42 C de temperatura. Devido a maiores taxas de obstrues e infeces, os cateteres fenestrados e com cuffs Dracon devem ser evitados na administrao da QT intraperitoneal. Recomenda-se a instalao de Port implantvel de lmen nico com cateter de silicone de tamanho grande [J Clin Oncol 24:988, 2006]. Pacientes que clinicamente tm grande volume de doena definio. Pacientes que tm ascite identificada clinicamente ou envolvimento peritoneal identificado por TC de abdome e pelve e em quem, provavelmente, no seria possvel uma citorreduo cirrgica tima ou, se fosse realizada, estaria associada a alta morbidade cirrgica.
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recomendao. Em pacientes com doena de grande volume ou naquelas submetidas citorreduo inicial subtima (doena residual > 1 cm), favorecemos QT neoadjuvante com carboplatina, AUC 6 EV, durante 30 minutos, no D1, com paclitaxel, 80 mg/m EV, durante 1 h, nos D1, D8 e D15, a cada 3 semanas, por 3 ciclos, seguida de cirurgia de citorreduo (chamada de citorreduo de intervalo nas mulheres em que a abordagem inicial foi subtima). Recomendamos mais 3 ciclos de QT aps a cirurgia. Em casos selecionados, em que se obteve citorreduo tima com a cirurgia (incluindo a cirurgia de intervalo), considerar tratamento com QT IP, como descrito anteriormente. Nota. A recomendao da QT neoadjuvante por 3 ciclos seguida de citorreduo cirrgica baseia-se em um grande estudo de fase III, conduzido pela European Organisation for Research and Treatment of Cancer Gynecological Cancer Group (EORTC-GCG 55971) em associao com o National Cancer Institute of Canada (NCIC). Foram randomizadas 670 pacientes em estdios IIIC e IV para cirurgia de citorreduo inicial seguida de 6 ciclos de QT com um esquema base de platina (em geral carboplatina/paclitaxel) ou para 3 ciclos de QT neoadjuvante seguidos de cirurgia de intervalo seguida de 3 ciclos de QT aps a cirurgia. Com seguimento mediano de 4,7 anos, o estudo no mostrou, entre os braos, nenhuma diferena na SLP (ambos 12 meses) ou na SG (29 versus 30 meses). Entretanto, a taxa de complicao cirrgica foi muito menor nas mulheres que receberam QT neoadjuvante seguida de cirurgia de intervalo, incluindo menor mortalidade ps-operatria (0,7 versus 2,5%), infeco (1,7 versus 8,1%) e hemorragia de grau 3/4 (4,1 versus 7,4%) [N Engl J Med 363:943, 2010]. Esse estudo demonstra de modo definitivo que a QT neoadjuvante , portanto, a melhor abordagem em pacientes com grande volume de doena e no candidatas citorreduo tima e/ou potencialmente expostas a cirurgia de elevada morbidade. Quanto QT, favorecemos como esquema sistmico de primeira linha a combinao de carboplatina e paclitaxel semanal descrita anteriormente. Ademais, em pacientes relativamente jovens, motivadas e submetidas citorreduo tima (doena residual 1 cm), sugerimos discutir tratamento com QT IP. Essa extrapolao se baseia nos dados favorveis da QT IP e em dados de estudos de fase II que sugerem potencial benefcio dessa estratgia [Gynecol Oncol 112:444, 2009], apesar de estudos retrospectivos comparativos questionarem esse benefcio [Gynecol Oncol 121:451, 2011]. Estudos de fase III esto em andamento a fim de responder a essa importante questo.
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dica. importante confirmar histologia primria ovariana antes de iniciar o tratamento neoadjuvante no intuito de descartar tumores de origem no trato gastrintestinal, linfoma ou metstase de neoplasia mamria. Uma opo, alm da laparoscopia, a bipsia de peritnio guiada por TC ou por ultrassonografia (US), capaz de determinar o stio primrio em mais de 90% dos casos [BJOG 114:46, 2007]. Seguimento aps tratamento inicial para estdios I a IV O seguimento clnico deve ser realizado a cada 3 meses nos primeiros 2 anos, a cada 6 meses nos 3 anos adicionais, depois anualmente. A solicitao do CA 125 nas visitas mdicas deve ser a critrio do mdico e da paciente, pois o tratamento da recidiva no momento do aumento dos nveis de CA 125 somente no se mostrou benfico em termos de SG em comparao com o tratamento iniciado quando da progresso clnica [Lancet 376:1155, 2010]. Com base nesses dados, recomendamos tratamento na recorrncia quando da presena de sintomas e/ou progresso radiolgica. Exames de imagem incluindo TC ou ressonncia nuclear magntica (RNM) devem ser solicitados na suspeita clnica de recorrncia.
trAtAMENto dE rEsGAtE doena sensvel a platina (intervalo do ltimo tratamento base de platina > 6 meses)
recomendao. Iniciar tratamento na recidiva clnica (sintomas e/ou progresso radiolgica). Favorecemos o tratamento com carboplatina, AUC 5 EV, durante 30 minutos, com doxorrubicina lipossomal peguilada, 30 mg/m EV, em 3 h, a cada 4 semanas, por 6 ciclos. Uma opo a combinao de carboplatina, AUC 4 EV no D1, gencitabina, 1.000 mg/ m EV, nos D1 e D8, e bevacizumabe, 15 mg/kg EV, no D1, a cada 3 semanas por 6 ciclos, seguida de monoterapia com bevacizumabe at progresso ou toxicidade. Em pacientes com comorbidades significativas, considerar carboplatina como agente nico, AUC 5 a 6 EV, a cada 3 semanas, por 6 ciclos. Naquelas com contraindicao a platina, considerar trabectedina, 1,1 mg/m2, EV no D1, com doxorrubicina lipossomal peguilada, 30 mg/m2, EV no D1, ambas a cada 3 semanas. Considerar citorreduo de resgate, previamente ao incio do tratamento sistmico sugerido acima, em mulheres selecionadas (segundo caractersticas descritas a seguir) e cuja avaliao pr-cirrgica por imagem (incluindo
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tomografia computadorizada por emisso de psitrons [PET-TC], se disponvel) sugira que se possa atingir citorreduo completa. Reservar outros agentes quimioterpicos (ver no fim do captulo), caso haja progresso durante ou em menos de 6 meses do ltimo ciclo do tratamento base de platina. Nota. A justificativa para iniciar o tratamento quando da recidiva clnica e no conforme o nvel do CA 125 se baseia nos estudos de fase III MRC OV05 e EORTC 55955, nos quais se avaliou o momento ideal do tratamento sistmico na recorrncia. Das 1.442 pacientes com carcinoma epitelial de ovrio em remisso completa aps QT baseada em platina, que foram randomizadas para tratamento precoce (paciente e mdico informados sobre o resultado do CA 125) ou tratamento tardio quando clinicamente indicado (paciente e mdico NO informados sobre o resultado do CA 125), 529 apresentaram elevao de CA125 duas vezes acima do limite superior da normalidade. Como esperado, o tempo mediano para iniciar tratamento no brao da QT precoce e tardia foi de 0,8 e 5,6 meses, respectivamente (p<0,00001). Entretanto, a taxa de SG foi similar nos dois braos (p=0,98), sendo que as pacientes tratadas no momento da recidiva bioqumica experimentaram maior toxicidade e pior qualidade de vida (p=0,001) [Lancet 376:1155, 2010]. Com base nesse estudo, tanto para mulheres com doena resistente a platina quanto para aquelas com doena sensvel a platina, recomenda-se tratamento quando clinicamente indicado por sintomas ou imagem e no com base somente no CA 125. Apesar de o retratamento com carboplatina e paclitaxel ser uma opo vlida, estudo randomizado chamado CALYPSO conduzido pelo Gynecologic Cancer Intergroup introduziu a doxorrubicina lipossomal peguilada neste contexto. As 976 pacientes com carcinoma epitelial de ovrio recorrente aps 6 meses do ltimo tratamento com platina e previamente tratado com taxano (na primeira ou segunda recorrncia) foram randomizadas para 6 ciclos de carboplatina, AUC 5 EV, no D1, com paclitaxel, 175 mg/m EV, a cada 3 semanas, versus carboplatina, AUC 5 EV, no D1, com doxorrubicina lipossomal peguilada, 30 mg/m EV, a cada 4 semanas. A taxa de SLP (objetivo primrio) foi de 11,3 meses no brao contendo doxorrubicina lipossomal peguilada comparada com 9,4 meses no brao do paclitaxel (HR=0,82; IC de 95%: 0,72-0,94; p=0,005) [J Clin Oncol 28:3323, 2010]. Como esperado, o perfil de toxicidade foi bem distinto entre os braos. Houve mais mucosite e sndrome mo-p no brao contendo doxorrubicina lipossomal peguilada, enquanto o brao com paclitaxel teve mais neuropatia e alopecia, e a taxa de descontinuao por toxicidade foi maior naquele com paclitaxel (15 versus 6%, p<0,001). J o estudo OCEANS avaliou o papel do bevacizumabe na doena recorrente [J Clin Oncol 29:abstr LBA5007, 2011]. Foram randomizadas 484
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pacientes com cncer epitelial de ovrio recorrente sensvel a platina, tratadas com regime prvio, para 6 ciclos de carboplatina e gencitabina com bevacizumabe ou placebo, mantidos at progresso. A SLP foi 12,4 meses no brao do bevacizumabe comparado a 8,4 meses no brao placebo (HR=0,48; IC de 95%: 0,38-0,60; p<0,0001) e a taxa de resposta foi de 78,5 versus 57,4% (p<0,0001), respectivamente. Esses dados demonstram que essa combinao uma slida opo de tratamento para mulheres com cncer epitelial de ovrio recorrente sensvel a platina. Estudo de fase III incluindo 672 pacientes com doena sensvel ou resistente a platina demonstrou que a combinao de trabectedina, 1,1 mg/m2, EV no D1, com doxorrubicina lipossomal peguilada, 30 mg/m2, EV no D1, ambas a cada 3 semanas, foi superior no que tange s taxas de SLP (9,2 versus 7,5 meses, HR=0,73; IC de 95%: 0,56-0,95; p=0,017) e de resposta (35,3 versus 22,6%; p=0,0042) quando comparada monoterapia com doxorrubicina lipossomal peguilada, 50 mg/m2, EV no D1, a cada 4 semanas, em pacientes com cncer de ovrio recorrente sensvel a platina. Este ganho no foi demonstrado no subgrupo com doena resistente a platina [J Clin Oncol 28:3107, 2010]. O papel da QT intraperitoneal hipertrmica no tratamento do cncer de ovrio recorrente no est ainda bem estabelecido e requer estudos prospectivos e randomizados que demonstrem sua real eficcia [Eur J Gynaecol Oncol 31:256, 2010]. Para pacientes com importantes comorbidades ou contraindicao poliquimioterapia, carboplatina como agente nico permanece como uma opo a ser considerada em virtude da menor toxicidade em comparao combinao. Vrios estudos sugerem que quanto mais distante do tratamento inicial, isto , quanto maior o intervalo livre do agente platinante, maior a taxa de resposta com a reintroduo da carboplatina. Por exemplo, no estudo clssico de Markman et al., houve resposta de 27% entre as 26 pacientes com intervalo livre de 5 a 12 meses, 33% entre as 23 com intervalo livre de 13 a 24 meses e 59% entre as 33 com intervalo livre maior que 24 meses [J Clin Oncol 9:389, 1991]. O papel da citorreduo de resgate permanece controverso, mas favorecemos essa estratgia em mulheres com caractersticas favorveis para uma citorreduo completa. Em recente metanlise incluindo 2.019 pacientes, a citorreduo de resgate parece estar associada a vantagem na sobrevida, sendo esse benefcio quase restrito quelas que tm resseco completa do tumor recorrente [Gynecol Oncol 112:265, 2009]. O DESKTOP II foi um estudo prospectivo para validao de trs fatores preditores de ressecabilidade: resseco completa na primeira cirurgia, bom performance status e ausncia de ascite. A presena dos trs fatores foi associada resseco completa em 76% das 129 pacientes operadas [Int J Gynecol Cancer 21:289, 2011] O uso de QT ps-operatria base de platina est associado a taxas superiores de SG (p=0,01) [Ann Surg Oncol 13:1702, 2006] e, portanto, deve fazer parte do tratamento aps a cirurgia. Nas mulheres que
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apresentarem somente alguns dos critrios favorveis, pode-se proceder com laparoscopia de estadiamento para avaliar a possibilidade ou no de citorreduo, com o intuito de resseco completa macroscpica. No contexto da avaliao da ressecabilidade da cirurgia do resgate, o exame por PET-TC parece til no estadiamento das candidatas citorreduo de resgate. Por exemplo, em estudo prospectivo incluindo 90 pacientes com doena recorrente pelo CA 125, esse exame detectou novos stios de doena em 68% delas, a maioria abaixo do diafragma (em particular no peritnio e nos linfonodos), em comparao aos exames de imagem convencionais. Houve mudana no manejo em 60% dos casos [Gynecol Oncol 112:462, 2009]. O exame por PET-TC tambm capaz de detectar outros stios de doena em 69% dos casos de recidiva isolada pela US e em 42% dos casos vistos na TC [Int J Gynecol Cancer 19:600, 2009]. dica. Hipersensibilidade carboplatina relativamente comum em pacientes retratadas com essa droga (isto , aquelas que receberam mais de 6 ciclos de terapia), principalmente quando o retratamento ocorre por mais de 12 meses versus menos de 12 meses aps o tratamento anterior (incidncia de 56,5 versus 26%, respectivamente) [Gynecol Oncol 105:81, 2007]. H duas opes para tratar essas mulheres: substituir a carboplatina por outra platina, como cisplatina (e, de maneira menos estabelecida, oxaliplatina), ou dessensibilizar a paciente. Em pequenas sries, menos de 30% das pacientes que haviam demonstrado hipersensibilidade carboplatina e foram tratadas com cisplatina apresentaram reao [Gynecol Oncol 84:378, 2002; Anticancer Res 23:3465, 2003; Int J Gynecol Cancer 15:780, 2005]. Na maior srie da literatura, dentre 24 mulheres com histria prvia de hipersensibilidade a carboplatina e que foram subsequentemente tratadas com cisplatina, 16 (75%) no tiveram nenhuma reao de hipersensibilidade e 6 tiveram reao considerada no sria [Am J Obstet Gynecol 197:199, 2007]. Em conjunto, essas sries, apesar de pequenas, demonstram que a cisplatina pode ser usada na maioria das pacientes que tiveram reao de hipersensibilidade a carboplatina. No obstante, deve-se ter grande cautela e usar todas as medidas necessrias para diminuir o risco de hipersensibilidade (esteroide, bloqueio anti-H1 e H2), pois reaes severas, incluindo mortes, j foram descritas. Em relato de caso de 2 pacientes com histria de hipersensibilidade severa a carboplatina tratadas com oxaliplatina, no se observou nenhuma reao alrgica [J Clin Oncol 20:353, 2002]. Outra abordagem dessensibilizar a paciente carboplatina. Em srie igual, observou-se reao de hipersensibilidade, a maioria de grau moderado a grave, em 23 de 57 (40%) pacientes retratadas com carboplatina [Cancer 104:640, 2005]. Os autores conseguiram retratar com sucesso 20 das 23 pacientes (87%) com um esquema de dessensibilizao administrado em 6 h de durao. Uma srie do Dana-Farber Cancer Institute que usou
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um protocolo de dessensibilizao de 12 passos obteve taxa de sucesso semelhante, confirmando o valor dessa tcnica [Gynecol Oncol 99:393, 2005]. Uma ordem-modelo do protocolo de dessensibilizao utilizado em nosso servio est disponvel no site do MOC, seo FRMULAS MDICAS.
doena refratria ou resistente a platina (intervalo do ltimo tratamento a base de platina 6 meses)
recomendao. Iniciar tratamento na recidiva clnica. As opes incluem doxorrubicina lipossomal peguilada, 30 a 40 mg/m EV, a cada 4 semanas; gencitabina, 1.000 mg/m EV, em 30 minutos, nos D1, D8 e D15, a cada 4 semanas; topotecano, 1,25 mg/m EV, do D1 ao D5, a cada 3 semanas, ou 4 mg/m EV, nos D1, D8 e D15, a cada 4 semanas; paclitaxel semanal, 80 mg/m EV, nos D1, D8 e D15, a cada 4 semanas; etoposdeo oral, 30 a 50 mg/m/dia, do D1 ao D21, a cada 4 semanas; vinorelbina, 25 mg/m EV, semanalmente; ifosfamida, 1,5 g/m EV, do D1 ao D3 (com mesna, 750 mg/m VO, pr e 4 h aps ifosfamida), a cada 3 semanas; pemetrexede, 500 mg/m EV, no D1, a cada 3 semanas, e bevacizumabe, 10 mg/kg EV, a cada 2 semanas, com ou sem ciclofosfamida oral, 50 mg/dia, continuamente. Em pacientes pouco sintomticas, considerar hormonioterapia com tamoxifeno, 20 a 40 mg/dia, inibidor da aromatase ou fulvestranto, 250 mg IM, mensalmente. A escolha da droga deve ser individualizada. Nota. Nessas pacientes, as taxas de resposta com cisplatina ou carboplatina so muito pequenas. Portanto, outros agentes quimioterpicos esto indicados. A doxorrubicina lipossomal peguilada foi avaliada em estudo de fase III com 474 pacientes, que foram randomizadas para esse medicamento na dose de 50 mg/m EV, a cada 4 semanas, ou topotecano, 1,5 mg/m EV, do D1 ao D5, a cada 21 dias. Nesse estudo, observou-se reduo de 18% no risco de morte com a doxorrubicina lipossomal peguilada [Gynecol Oncol 95:1, 2004]. Vale ressaltar que a dose de 50 mg/m dessa droga usada no estudo de fase III e em estudos de fase II associada alta incidncia de sndrome mo-p. Como no estabelecida uma clara relao de dose-resposta de doxorrubicina lipossomal peguilada, em geral, so recomendadas doses menores, isto , 30 a 40 mg/m, a cada 4 semanas. Medidas profilticas primrias para reduzir a incidncia da sndrome mo-p incluem uso de calados confortveis, evitar contato com gua quente e uso tpico profiltico de hidratantes nas mos e nos ps. Quando h presena de sinais da sndrome no dia da vspera do ciclo seguinte,
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recomenda-se no administrar a doxorrubicina lipossomal peguilada at a resoluo completa do quadro clnico, aumentando-se os intervalos entre os ciclos e/ou reduzindo as doses. Como esse medicamento associado a reaes alrgicas graves em 7% das pacientes, recomenda-se pr-medicao com dexametasona, 20 mg EV, cimetidina, 300 mg EV, e difenidramina, 50 mg EV. Outra caracterstica desse agente o tempo mais prolongado para se observar resposta clnica, comparado a outros agentes citotxicos. Portanto, deve-se esperar pelos menos 3 ciclos para avaliao de resposta. Dois estudos randomizados que compararam, na segunda linha, doxorrubicina lipossomal peguilada versus gencitabina demonstraram similares taxas de SLP e SG [J Clin Oncol 26:890, 2008; J Clin Oncol 25:2811, 2007]. Estudos de fase II sugerem que etoposdeo administrado via oral seja mais eficaz do que por via venosa [J Cancer Res Clin Oncol 119:55, 1992]. A administrao de etoposdeo VO , entretanto, contraindicada em pacientes com comprometimento significativo de trato gastrintestinal, devido absoro errtica nesses casos. A dose de topotecano recomendada pelo estudo de fase II foi associada alta incidncia de leucopenia, anemia e plaquetopenia. Como no foi estabelecida uma relao de dose-resposta, recomenda-se 1,25 mg/m EV, do D1 ao D5, ou 1,5 mg/m EV, do D1 ao D4, a cada 3 semanas. Uma opo menos txica e de eficcia discretamente inferior em relao posologia convencional o uso do topotecano administrado semanalmente na dose de 4 mg/m EV, nos D1, D8 e D15, a cada 4 semanas [J Clin Oncol 29:242, 2011]. Devido possibilidade da existncia de diferentes mecanismos de ao (antiangiognese), a administrao semanal de paclitaxel pode ser uma alternativa para mulheres que progrediram com paclitaxel ou docetaxel a cada 3 semanas [Semin Oncol 24:S15, 1997]. Em srie com 24 pacientes resistentes a platina, observou-se RG de 21% com vinorelbina semanal como agente nico [J Clin Oncol 14:2546, 1996]. Em estudo de fase II com 51 pacientes resistentes/refratrias a platina, observou-se RG de 21% e SLP 2,9 meses com pemetrexede [J Clin Oncol 27:2686, 2009]. Estudo de fase II no demonstrou diferena entre as doses de pemetrexede de 500 mg/m2 ou 900 mg/m2, porm esta ltima foi associada maior toxicidade [Eur J Cancer 45:1415, 2009]. Trs estudos de fase II, incluindo 176 pacientes com doena resistente ou sensvel a platina, tratadas com bevacizumabe, 10 mg/kg EV, a cada 2 semanas, ou 15 mg/kg EV, a cada 3 semanas (dois estudos como agente nico e um em combinao com ciclofosfamida, 50 mg VO/dia), reportaram RP em 16 a 24% dos casos [J Clin Oncol 25:5165, 2007; J Clin Oncol 25:5180, 2007; J Clin Oncol 26:76, 2008]. Pacientes com mais de dois tratamentos sistmicos prvios esto em maior risco de perfurao ou fstula gastrintestinal, podendo chegar at 23,8%. Por outro lado, as taxas de perfurao ou fstula gastrintestinal ficaram muito baixas naquelas que receberam at dois tratamentos prvios [J Clin Oncol 25:5180, 2007]. Outro fator que
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Cncer Ginecolgico
parece ser associado a maior risco de complicaes gastrintestinais a presena de massas infiltrando alas intestinais com algum grau de ocluso. Em vista disso, temos favorecido a realizao de TC de abdome previamente ao uso de bevacizumabe a fim de melhor avaliar o risco de possveis complicaes [Gynecol Oncol 107:118, 2007]. Assim, caso se pretenda administrar bevacizumabe em mulheres com cncer de ovrio resistente platina, deve-se considerar seu uso mais precocemente. Uma opo para pacientes com recorrncia a hormonioterapia. Em estudo randomizado que incluiu 241 pacientes com doena refratria ou resistente a platina, observou-se RG de 7% com tamoxifeno, 24% com paclitaxel semanal e 15% com doxorrubicina lipossomal peguilada. Embora o tempo livre de progresso tenha sido maior nos braos de QT (62 versus 84 e 99 dias, respectivamente), no houve diferena significativa na SG entre os braos [J Clin Oncol 26:abstr 5508, 2008]. Em estudo de fase II que avaliou fulvestranto em 31 pacientes na dose de 500 mg IM, no D1, seguido de 250 mg IM, nos D15 e D29, e depois mensalmente, foram observadas RG e doena estvel em 8 e 35% dos casos, respectivamente [Gynecol Oncol 113:205, 2009]. Os inibidores da aromatase tambm mostram atividade como agente nico. Em estudo de fase II que avaliou letrozol em 42 pacientes, foram observadas RP e doena estvel em 17 e 26% dos casos, respectivamente [Clin Cancer Res 13:3617, 2007]. Outro estudo de fase II, incluindo 31 mulheres com doena resistente a platina e taxano tratadas com letrozol, reportou RP e doena estvel em 3 e 33% dos casos, respectivamente [Gynecol Oncol 110:56, 2008]. Estudo que avaliou exemestano em 24 pacientes mostrou doena estvel em 36% delas por mais de 14 semanas [J Clin Oncol 24:abstr 5026, 2006]. Naquelas com recorrncia plvica predominante, a RT pode ser til [Gynecol Oncol 69:36, 1998; Gynecol Oncol 80:213, 2001].
16.
ovrio. tumores Germinativos

Fernando C. Maluf e Antonio C. Buzaid
C56
EstAdiAMENto (FiGo)
O estadiamento o mesmo empregado para os tumores de ovrio de linhagem epitelial. Estdio i: tumor limitado aos ovrios; iA: tumor limitado a um ovrio, com ausncia de clulas malignas no lavado peritoneal ou lquido asctico, ausncia de tumor em superfcie externa do ovrio e cpsula ovariana intacta; iB: tumor limitado aos dois ovrios, com ausncia de clulas malignas no lavado peritoneal ou lquido asctico, ausncia de tumor em superfcie externa do ovrio e cpsula ovariana intacta; iC: estdio IA ou IB com tumor na superfcie externa do ovrio ou ruptura de cpsula ovariana ou presena de clulas malignas no lavado peritoneal ou lquido asctico. Estdio ii: tumor invadindo um ou dois ovrios com extenso para cavidade plvica; iiA: invaso de tubas uterinas ou tero com ausncia de clulas malignas no lavado peritoneal ou lquido asctico; iiB: extenso para outros rgos plvicos com ausncia de clulas malignas no lavado peritoneal ou lquido asctico; iiC: estdio IIA ou IIB com presena de clulas malignas no lavado peritoneal ou lquido asctico. Estdio iii: tumor invadindo um ou dois ovrios com comprometimento peritoneal extraplvico ou comprometimento de linfonodo retroperitoneal ou linfonodo inguinal ou metstase em superfcie heptica; iiiA: invaso microscpica do peritnio da cavidade abdominal, ausncia de tumor em linfonodos; iiiB: implantes em peritnio da cavidade abdominal 2 cm, ausncia de tumor em linfonodos; iiiC: implantes em peritnio da cavidade abdominal > 2 cm, ou comprometimento de linfonodo retroperitoneal ou inguinal. Estdio iV: invaso distncia, invaso de parnquima heptico, invaso da pleura, somente se positivo para clulas malignas.
CoMo EstAdiAr
recomendao. O estadiamento do tumor de ovrio deve ser patolgico, isto , por laparotomia, pois esta permite estadiamento acurado e tratamento citorredutor. Antes da cirurgia, obter tomografia computadorizada (TC) de trax, abdome e pelve. Marcadores tumorais, incluindo alfafetoprotena (AFP), a subunidade beta da gonadotrofina corinica humana
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Cncer Ginecolgico
(beta-HCG) e desidrogenase lctica (DHL), devem ser solicitados caso haja suspeita diagnstica. A cirurgia recomendada consiste em salpingo-oforectomia unilateral nas pacientes em estdio I e que desejam preservar a fertilidade por no terem prole constituda. A opo de salpingo-oforectomia bilateral e histerectomia abdominal total deve ser considerada naquelas com doena mais avanada ao diagnstico. Tambm so recomendados, em quaisquer estdios, a bipsia de peritnio plvico unilateral nas reas dos ligamentos infundbulo-plvico e redondo, de fundo de saco de Douglas e adjacente bexiga, omentectomia infraclica, lavado peritoneal para citologia e amostra de linfonodos plvicos e para-articos. A realizao da linfadenectomia unilateral plvica e retroperitoneal deve ser individualizada. Nota. O prognstico das pacientes depende da histologia, do estdio, da qualidade da citorreduo e da elevao dos marcadores tumorais. O disgerminoma o equivalente ao seminoma no sexo masculino. Estudo com 37 pacientes observadas aps a cirurgia demonstrou taxas de recorrncia de 22% para disgerminoma e de 36% para outros tipos histolgicos. Observou-se, ainda, que todas as recorrncias aconteceram dentro de 13 meses e que mais de 90% puderam ser ainda curadas com quimioterapia (QT) baseada em platina [Int J Gynecol Cancer 18:43, 2008]. Dois estudos retrospectivos, com 93 e 114 pacientes, sugerem que pacientes com disgerminoma ou teratoma imaturo apresentam maiores taxas de sobrevida global (SG) em comparao com as que apresentam outros tipos histolgicos, incluindo seio endodrmico, tumores germinativos mistos, coriocarcinoma primrio de ovrio (no gestacional) ou carcinoma embrionrio (p<0,0001) [Gynecol Oncol 96:784, 2005; J Clin Oncol 26:abstr 16105, 2008]. Nveis elevados de ambos os marcadores tumorais (beta-HCG e AFP) parecem conferir pior prognstico s pacientes. Em estudo retrospectivo com 113 pacientes observou-se SG em 1 ano de 50,4% quando os dois marcadores esto elevados. Nesse estudo, a SG das pacientes em 5 anos, de acordo com os estdios, foi a seguinte: IC de 100%; II de 85%; III de 79%; e IV de 71% [J Clin Oncol 24:4862, 2006]. A presena de ascite em mulheres com tumores do saco vitelnico representa fator de pior prognstico [Eur J Cancer 47:175, 2010]. Em relao ao tratamento, a citorreduo tima definida, como nos tumores epiteliais de ovrio, quando todos os tumores residuais forem 1 cm. A citorreduo parece ter implicao direta na taxa de sobrevida livre de recorrncia, mas o benefcio parece ser menor do que o observado nos tumores epiteliais de ovrio, pois os tumores germinativos so altamente sensveis QT. O subtipo histolgico que parece mais se beneficiar da citorreduo agressiva o teratoma imaturo, devido ao risco de desenvolvimento de teratoma maduro, conhecido pela sua insensibilidade QT [Obstet Gynecol
Ovrio. Tumores Germinativos
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84:598, 1994]. Comprometimento linfonodal um preditor independente de pior prognstico, com incremento do risco de morte em 2,9 vezes quando presente. A taxa global de prevalncia desse achado tem relao direta com o tipo histolgico; sendo 28% para os disgerminomas, 16% para os tumores mistos e 8% para os teratomas imaturos [Gynecol Oncol 110:125, 2008]. Apesar disso, o papel da linfadenectomia sistemtica nos tumores germinativos, por serem extremamente quimiossensveis, ainda incerto [Eur J Gynaecol Oncol 21:605, 2000].
Estdios PAtoLGiCos i A iV tratamento adjuvante sistmico

recomendao. Administrar QT adjuvante em pacientes com disgerminoma em estdio IB-III, teratoma imaturo em estdio IAG2-IV e tumor de seio endodrmico, carcinoma embrionrio e coriocarcinoma em estdios I a IV. Recomendamos bleomicina, 30 U EV, em bolus, nos D1, D8 e D15, cisplatina, 20 mg/m EV, durante 30 minutos, do D1 ao D5, e etoposdeo, 100 mg/m EV, do D1 ao D5 (BEP), repetido a cada 3 semanas, em um total de 3 ciclos, caso haja citorreduo tima, ou 4 ciclos, caso haja citorreduo subtima. Para pacientes com disgerminoma em estdio IB-III ou eventualmente tumores no seminomatosos com alguma contraindicao a cisplatina e/ou bleomicina, uma opo o uso de carboplatina, 400 mg/m, no D1, e etoposdeo, 120 mg/m, do D1 ao D3 EV, a cada 4 semanas, por 3 ciclos. Nota. As nicas situaes em que o tratamento adjuvante no parece ser necessrio devido s baixas taxas de recorrncia incluem: disgerminomas em estdio IA (taxa de recorrncia de 15 a 25%) e teratoma imaturo em estdio IAG1 (taxa de recorrncia 10%) [Semin Oncol 25:407, 1998; J Clin Oncol 9:1950, 1991]. Pacientes com teratoma imaturo em estdios IAG2 e IAG3 apresentam chances de recidiva da ordem de 25 e 42,9%, respectivamente. Apesar de esses nmeros serem relativamente elevados, todas as mulheres que tiveram recorrncia em um estudo com 24 pacientes se apresentaram, aps o tratamento de primeira-linha ou de resgate, em remisso completa [Gynecol Oncol 119:48, 2010]. No obstante, em nosso servio favorecemos QT adjuvante para essas pacientes. O nmero de ciclos de QT adjuvante recomendado varia de acordo com a extenso da citorreduo. Embora arbitrria, essa recomendao se baseia, em parte, na experincia do Memorial Sloan-Kettering Cancer Center (MSKCC) e do MD Anderson Cancer Center (MDACC). Para as pacientes com ausncia de doena residual aps a citorreduo, so recomendados 3 ciclos e para aquelas com citorreduo subtima, 4 ciclos [J Clin Oncol
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Cncer Ginecolgico
17:2670, 1999; Cancer Treat Rev 34:427, 2008]. O uso de BEP baseia-se no estudo GOG-78, que apresenta resultados de alta eficcia com 89 das 93 pacientes tratadas livres da doena com longo tempo de seguimento. Duas pacientes apresentaram pequenos focos de teratoma imaturo constatados na cirurgia de second-look, permanecendo sem doena aps a cirurgia, o que resulta em uma taxa livre de doena de 97,8% (91 de 93 pacientes). Duas pacientes apresentaram uma segunda neoplasia maligna, atribuda ao uso do etoposdeo (leucemia mielomonoctica aguda e linfoma, 22 e 69 meses aps o tratamento, respectivamente) [J Clin Oncol 12:701, 1994]. Em outro estudo, com 20 pacientes com tumores do seio endodrmico que utilizaram BEP modificado adjuvante, a taxa de sobrevida foi de 90%, com seguimento mediano de 70 meses [Gynecol Oncol 111:106, 2008]. Carboplatina e etoposdeo so uma alternativa para mulheres com disgerminoma em estdio IB-III com alguma contraindicao a cisplatina e/ou bleomicina. Estudo conduzido pelo grupo do Indiana University Cancer Center (n=42) mostrou que o uso de carboplatina e etoposdeo por 3 ciclos foi bem tolerado e bastante eficaz, sem nenhuma recorrncia documentada aps 7,8 anos de seguimento. Trata-se de esquema a ser considerado quando se deseja minimizar a toxicidade no longo prazo (neurotoxicidade e toxicidade pulmonar da bleomicina) ou encurtar o tempo do tratamento quimioterpico [Gynecol Oncol 95:496, 2004]. Em pacientes em estdios III de alto volume e IV, pode-se iniciar QT neoadjuvante seguida de cirurgia (aps documentao apropriada histolgica), a fim de aumentar a eficcia da citorreduo e minimizar a morbidade cirrgica [J Obstet Gynaecol 30:53, 2010]. Em relao aos efeitos colaterais secundrios QT na funo ovariana, estudo com 132 mulheres submetidas salpingo-oforectomia unilateral com citorreduo seguida de QT adjuvante baseada em platina demonstrou que 87,3% delas permaneceram com ciclos menstruais regulares no longo prazo [J Clin Oncol 25:2792, 2007]. Em outro estudo, todas as 15 pacientes tratadas com cirurgia com preservao da fertilidade seguida de QT adjuvante apresentaram ciclos menstruais regulares aps o trmino do tratamento, sendo que 2 delas engravidaram e chegaram ao fim da gravidez com sucesso [Gynecol Oncol 111:106, 2008]. O uso de QT no parece estar associado maior incidncia de abortos ou malformaes fetais [J Clin Oncol 19:1015, 2001]. O uso de marcadores tumorais til no diagnstico, no monitoramento da resposta QT e no seguimento das pacientes em remisso [J Clin Oncol 25:2938, 2007; Eur J Pediatr Surg 19:96, 2009].
Laparatomia second-look
recomendao. A cirurgia de second-look est somente indicada em pacientes selecionadas com tumores germinativos que contenham componente de teratoma e que se submeteram citorreduo subtima.
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Nota. No rotineiramente recomendada em mulheres sem evidncia de doena clnica, radiogrfica ou laboratorial, e naquelas nas quais o tumor primrio no contenha um componente de teratoma [Semin Oncol 25:407, 1998]. A cirurgia parece beneficiar aproximadamente um tero das pacientes que se submeteram citorreduo subtima seguida de QT e cujo tumor apresentava componente de teratoma. Nelas houve a possibilidade de resseco de teratoma imaturo ou maduro residual [Gynecol Oncol 52:287, 1994; J Postgrad Med 52:262, 2006].
seguimento
recomendao. Exame fsico e marcadores tumorais (AFP, beta-HCG e DHL), a cada 4 a 6 semanas, e radiografia de trax, a cada 3 meses, no primeiro ano. Exame fsico e marcadores tumorais so recomendados a cada 2 e 3 meses no segundo ano, a cada 3 e 4 meses no terceiro ano, a cada 6 meses no quarto e quinto anos e anualmente nos anos adicionais. Recomenda-se TC de abdome e pelve a cada 3 e 4 meses, nos dois primeiros anos, e a cada 6 meses do terceiro ao quinto anos caso o seguimento atravs dos marcadores tumorais no seja confivel. Nota. No h diretrizes-padro. Caso a paciente apresente nveis normais de marcadores tumorais pr-tratamento ou caso estes no forem avaliados antes da cirurgia e se revelem dentro dos nveis da normalidade no ps-operatrio, recomenda-se seguimento por TC de abdome e pelve.
doENA PErsistENtE oU rECorrENtE Consideraes gerais

O tratamento sistmico com QT de resgate. Com base nos dados de pacientes com tumores germinativos de testculo, o esquema quimioterpico a ser recomendado depende diretamente do grau de resposta prvia cisplatina.
doena sensvel a platina

definio. Recorrncia 8 semanas aps o trmino da QT baseada em cisplatina. recomendao. tiP: paclitaxel, 250 mg/m EV, durante 24 h, no D1, ifosfamida, 1,2 g/m EV, durante 4 h, do D2 ao D6, com mesna, 400 mg/m, antes da infuso de ifosfamida e a cada 4 h (total de 3 doses dirias), do D2 ao D6, e cisplatina, 20 mg/m
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Cncer Ginecolgico
EV, durante 30 minutos, do D2 ao D6, a cada 3 semanas, num total de 4 ciclos. G-CsF, na dose de 5 mcg/kg, administrado do D7 ao D18, ou VeiP: vimblastina, 0,1 mg/kg EV, nos D1 e D2, ifosfamida, 1,2 g/m EV, durante 4 h, do D1 ao D5, com mesna, 400 mg/m, antes da infuso de ifosfamida e 4 e 8 h aps a ifosfamida, do D1 ao D5, e cisplatina, 20 mg/m EV, durante 30 minutos, do D1 ao D5, a cada 3 semanas, num total de 4 ciclos, ou ViP: etoposdeo, 75 mg/m EV, do D1 ao D5, ifosfamida, 1,2 g/m EV, durante 4 h, do D1 ao D5, com mesna, 400 mg/m, antes da infuso de ifosfamida e 4 e 8 horas aps a ifosfamida, do D1 ao D5, e cisplatina, 20 mg/m EV, durante 30 minutos, do D1 ao D5, a cada 3 semanas, num total de 4 ciclos. G-CsF, na dose de 5 mcg/kg, administrado do D6 ao D15. Nota. Os esquemas escolhidos so baseados na literatura de tumor de testculo. tiP associado taxa de resposta completa (RC) de 77% em pacientes com tumores germinativos de testculo, previamente tratados com esquemas baseados em cisplatina. A sobrevida em 2 anos de 30 pacientes tratados com tiP foi de 85% [J Clin Oncol 18:2413, 2000]. VeiP associado taxa de resposta completa de 36% em pacientes com tumores germinativos de testculo anteriormente tratados com esquemas baseados em cisplatina. Alm disso, 23% dos pacientes no apresentaram evidncia de recorrncia em seguimento mediano de 52 meses [J Clin Oncol 15:2559, 1997]. Pacientes que foram submetidas apenas a procedimento cirrgico sem necessidade de QT adjuvante (disgerminoma estdio IA ou teratoma imaturo estdio IAG1) e que progridem podem ser tratadas com esquemas baseados em platina, preferencialmente BEP, com elevadas taxas de cura [Eur J Gynaecol Oncol 29:635, 2008].
doena resistente a platina

definio. Recorrncia em menos de 8 semanas aps o trmino da QT baseada em cisplatina. recomendao. QT em doses altas com resgate de clulas-tronco hematopoiticas perifricas. Para pacientes refratrias a essa estratgia, considerar QT com uma das seguintes combinaes: oxaliplatina, 130 mg/m EV, no D1, e paclitaxel, 175 mg/m EV, no D1, a cada 3 semanas; gencitabina, 1.000 mg/m, e paclitaxel, 100 mg/m EV, em 1 h, ambos nos D1, D8 e D15, a cada 4 semanas; gencitabina, 1.000 mg/m EV, nos D1 e D8, e oxaliplatina, 130 mg/m EV, no D1, a cada 3 semanas.
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Nota. No h abordagem-padro nessa situao. O manejo tambm baseado na literatura dos tumores germinativos de testculo. Uma srie que incluiu paclitaxel e ifosfamida, seguidos de doses altas de carboplatina e etoposdeo com resgate de clulas-tronco hematopoiticas perifricas num total de 3 ciclos, reportou taxa de RC de 57% e remisso duradoura em 41% dos pacientes em seguimento mediano de 30 meses (indivduos com tumores germinativos de testculo e ovrio) [J Clin Oncol 18:1173, 2000]. Para pacientes que tenham falhado a mais de um esquema baseado em platina (at mesmo a QT de dose alta com resgate de clulas-tronco), as opes incluem combinaes contendo oxaliplatina, gencitabina e paclitaxel. A combinao de oxaliplatina, 130 mg/m, associada a paclitaxel, 175 mg/m, ambos no D1, administrados a cada 21 dias (regime oP), foi avaliada em estudo de fase II com 27 pacientes com tumores germinativos (25 homens e 2 mulheres, sendo 16 pacientes refratrios a platina) que mostrou resposta parcial por marcador em somente 1 paciente [Ann Oncol 19:1465, 2008]. O grupo de Indiana avaliou a eficcia da combinao de gencitabina, 1.000 mg/m EV, nos D1, D8 e D15, e paclitaxel, 100 mg/m EV, em 1 h no D1, a cada 4 semanas, em estudo de fase II com 32 pacientes, dos quais em 78% esse regime foi de terceira linha e em 19% de quarta linha. A taxa de resposta foi de 31% (10 pacientes), incluindo 4 respostas parciais (com durao de 2 a 6 meses) e 6 RCs (4 pacientes sem evidncia de doena aps 20, 40, 44 e 57 meses, respectivamente). A sobrevida mediana observada foi de 8 meses [J Clin Oncol 25:513, 2007]. A associao de gencitabina, 1.000 mg/m EV, nos D1 e D8, e oxaliplatina, 130 mg/m, repetida a cada 3 a 4 semanas, foi avaliada em estudo de fase II incluindo 35 pacientes com tumores germinativos refratrios (89% haviam recebido QT de doses altas previamente). Nesse estudo, observou-se taxa de resposta de 46%, sendo que 3 pacientes (8,5%) atingiram remisso completa [J Clin Oncol 22:108, 2004].
Cirurgia de salvamento
O valor no estabelecido devido baixa incidncia desses tumores e alta curabilidade obtida com a citorreduo seguida de QT com base em cisplatina. Sries retrospectivas com pequeno nmero de pacientes sugerem que a citorreduo tima em mulheres com teratoma imaturo ou disgerminoma pode ser benfica em termos de sobrevida [Gynecol Oncol 55:217, 1994; Gynecol Oncol 105:769, 2007]. Aps a realizao de cirurgia de salvamento, sugerimos a realizao de QT de resgate. Nesse cenrio, sugerimos esquemas diferentes dos utilizados inicialmente, como tiP ou VeiP, caso as pacientes tenham recebido BEP ou EP na primeira linha.
17.
ovrio. Cordo sexual

Fernando C. Maluf e Antonio C. Buzaid
C56
EstAdiAMENto (FiGo)
Ver captulo 16, Ovrio. Tumores germinativos.
CoMo EstAdiAr
recomendao. O estadiamento eminentemente cirrgico, podendo variar desde salpingo-oforectomia unilateral, nas pacientes com tumores em estdio IA e com desejo de preservar fertilidade, at salpingo-oforectomia bilateral e histerectomia abdominal total, naquelas com doena mais avanada ao diagnstico ou com prole j constituda. Bipsia de peritnio plvico ipsilateral leso nas reas dos ligamentos infundbulo-plvico e redondo, fundo de saco de Douglas e adjacente bexiga, omentectomia infraclica e lavado peritoneal para citologia so preconizados em todos os estdios. A linfadenectomia unilateral plvica e retroperitoneal opcional, uma vez que a incidncia de comprometimento tumoral linfonodal baixa. Nota. Os tumores de ovrio de cordo sexual representam 5 a 8% de todas as neoplasias de ovrio e, diferentemente do que ocorre com os tumores invasivos de linhagem epitelial, na maior parte das vezes, o diagnstico se d em estdios iniciais da doena. O correto estadiamento cirrgico o principal fator determinante do prognstico e da necessidade de tratamentos complementares ps-operatrios [Cancer 79:1951, 1997]. Em pacientes que desejam preservar a fertilidade, a bipsia do ovrio contralateral no recomendvel caso este no esteja clinicamente comprometido por tumor. O risco de doena contralateral pequeno (3%) versus o risco de infertilidade secundrio ao trauma cirrgico [Gynecol Oncol 56:338, 1995; Obstet Gynecol 55:231, 1980]. Citorreduo tima definida, como nos tumores epiteliais de ovrio, quando todos os tumores residuais forem 1 cm, e citorreduo subtima, quando existe qualquer tumor residual > 1 cm. O risco de metstase linfonodal baixo de acordo com dados de estudo retrospectivo com 262 pacientes, em que 58 foram submetidas
Ovrio. Cordo Sexual
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linfadenectomia e em nenhuma se detectou metstase linfonodal [Gynecol Oncol 113:86, 2009; Gynecol Oncol 103:31, 2006]. Corroborando esses dados, estudo retrospectivo incluindo 87 pacientes, das quais 47 se submeteram disseco linfonodal, reportou que em nenhuma delas se detectou envolvimento linfonodal [Gynecol Oncol 122:242, 2011]. Portanto, pode-se prescindir da disseco linfonodal.
Estdios PAtoLGiCos iA (risCo ALto) A iV tratamento adjuvante sistmico

recomendao. Administrar quimioterapia (QT) adjuvante em pacientes em estdios II a IV. Recomendamos bleomicina, 20 U/m (mximo de 30 U) EVP, no D1 somente, cisplatina, 20 mg/m EV, durante 1 hora, do D1 ao D5, e etoposdeo, 100 mg/m EV, do D1 ao D5 (BEP modificado), repetido a cada 3 semanas num total de 3 ciclos, caso haja resseco completa, ou 4 ciclos, caso haja citorreduo subtima. Considerar QT adjuvante em pacientes em estdio I de risco alto caracterizado por presena de atipia nuclear, presena de aneuploidia, ndice mittico maior que 4 a 10 mitoses por campo, ausncia de corpos de Call-Exner para tumores de granulosa, tumor maior que 10 a 15 cm, ruptura de cpsula tumoral e idade superior a 50 anos. Nota. O valor da QT em estdio I controverso, mas ela pode ser considerada em pacientes de risco alto [J Clin Oncol 25:2944, 2007]. Define-se como risco alto: presena de atipia nuclear [Eur J Gynaecol Oncol 14:118, 1993; Tumori 84:60, 1998], ndice mittico maior que 4 a 10 mitoses por campo [Gynecol Oncol 52:50, 1994; Acta Obstet Gynecol Scand 80:1069, 2001; Anticancer Res 24:1223, 2004], ausncia de corpos de Call-Exner [Cancer 79:1951, 1997], tumor maior que 10 a 15 cm [Cancer 35:231, 1975; Gynecol Oncol 11:261, 1981; Obstet Gynecol 55:231, 1980] ou ruptura de cpsula tumoral [Gynecol Oncol 11:261, 1981]. Quanto ao tamanho do tumor, estudo retrospectivo incluindo 87 pacientes demonstrou aumento do risco relativo de recorrncia da ordem de 20% para cada aumento de 1 cm do tumor [Gynecol Oncol 122:242, 2011]. Outro estudo retrospectivo, incluindo 48 pacientes, reportou que a presena de aneuploidia se associa negativamente sobrevida global (SG) [Int J Gynecol Pathol 26:154, 2007]. A idade tambm fator adverso conforme demonstrado em anlise multivariada em estudo retrospectivo com 83 pacientes [Gynecol Oncol 96:204, 2005]. No se recomenda tratamento adjuvante nos tumores em estdio I de risco baixo, pois a taxa de recorrncia pequena (<10%), alm do fato de que
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Cncer Ginecolgico
esses tumores possivelmente apresentam maior grau de resistncia QT do que o observado nos tumores epiteliais de ovrio [Gynecol Oncol 56:338, 1995]. A taxa de resposta patolgica completa obtida com BEP em pacientes em estdios II a IV de 37% (14 de 38 mulheres que foram submetidas a second-look) [Gynecol Oncol 72:131, 1999]. O papel da radioterapia (RT) adjuvante no est bem estabelecido [Gynecol Oncol 56:338, 1995]. Da mesma forma, a cirurgia de second-look no rotina na prtica clnica.
seguimento
recomendao. Exame fsico, marcadores tumorais (inibina B) e tomografia computadorizada (TC) abdominal e plvica a cada 3 meses nos primeiros 2 anos, a cada 4 a 6 meses do terceiro ao quinto ano e depois anualmente. Nota. No h diretrizes-padro em relao ao seguimento destas pacientes. A inibina pode ser um teste til no monitoramento de recorrncia [N Engl J Med 329:1539, 1993]. Estudo recente sugere que a inibina B apresenta especificidade superior inibina A e deve ser preferida como marcador de seguimento [Gynecol Oncol 105:365, 2007]. dica. Os tumores de cordo sexual tm comportamento biolgico indolente, e comumente as recorrncias so tardias, ultrapassando 5 anos [Obstet Gynecol 55:231, 1980].
doENA PErsistENtE oU rECorrENtE

recomendao. O tratamento sistmico, com QT ou hormonioterapia, dependendo da extenso da doena. A seleo do tratamento baseia-se na exposio ou no platina. Em pacientes sem exposio prvia a esse quimioterpico, sugerimos BEP por 4 ciclos. Naquelas anteriormente tratadas com cisplatina, sugerimos taxanos com ou sem cisplatina, alquilantes ou hormonioterapia com anlogo de LHRH ou acetato de megestrol, e bevacizumabe. Nota. A taxa de resposta obtida com BEP ou PVB (cisplatina, vimblastina e bleomicina) em sries com menos de 15 pacientes excede 50% em casos de doena recorrente e no tratada anteriormente com cisplatina [J Clin Oncol 25:2944, 2007]. Na maior srie conduzida pelo Gynecologic Oncology Group (GOG), com 75 pacientes tratadas com esquema BEP, dentre 25 mulheres com doena mensurvel,
Ovrio. Cordo Sexual
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6 obtiveram resposta completa (2,7+; 10,9; 22,9; 35,9; 39,1+; 58,6+ meses) e 4 obtiveram resposta parcial para uma taxa de resposta global de 40% [Gynecol Oncol 72:131, 1999]. Ademais, de 38 pacientes submetidas a second-look, 14 (27%) obtiveram resposta patolgica completa [Gynecol Oncol 72:131, 1999]. Estudo retrospectivo incluindo 55 pacientes com doena mensurvel avanada e/ou recorrente avaliou os resultados dos tratamentos baseados em taxanos (em geral associados platina) versus BEP. As taxas de SG e sobrevida livre de progresso tanto no tratamento inicial quanto na recorrncia foram similares em ambos os braos. As pacientes que receberam taxano apresentaram menor toxicidade hematolgica e pulmonar [Gynecol Oncol 97:489, 2005]. Outros agentes com atividade incluem dactinomicina, 5-fluorouracil e ciclofosfamida [Semin Surg Oncol 10:290, 1994]. Dentre as opes hormonais, o acetato de leuproldeo mostrou resposta parcial em 2 de 5 pacientes tratadas (durao de 3 e 11 meses) e, devido baixa toxicidade, pode ser considerado em mulheres com tolerncia baixa QT ou naquelas assintomticas [J Reprod Med 41:393, 1996]. Outras opes incluem o acetato de megestrol [Ann Oncol 8:811, 1997] e os inibidores da aromatase [Int J Gynecol Cancer 19:830, 2009]. Considerar RT em tumores recorrentes ou persistentes de cordo sexual confinados a determinada rea. Estudo retrospectivo incluindo 14 pacientes com doena mensurvel mostrou taxas de resposta de 43% com essa estratgia. Trs pacientes atingiram remisses de 10 anos ou mais. Entretanto, a RT no isenta de complicaes, e 14% delas desenvolveram obstruo intestinal [Gynecol Oncol 73:35, 1999]. Devido aos resultados modestos obtidos com RT isolada, alguns investigadores sugerem a combinao, em casos selecionados, de QT com platina, taxano e RT [Gynecol Oncol 73:35, 1999]. Drogas de alvo molecular vm sendo estudadas no cenrio dos tumores de cordo sexual persistentes ou recorrentes. Anlise retrospectiva de 8 pacientes com tumor de granulosa evidenciou uma resposta completa, duas parciais e doena estvel em 5 pacientes com uso de bevacizumabe isolado ou em associao a esquemas diversos de QT [Gynecol Oncol 114:431, 2009].
18.
Carcinomas Uterinos
Aknar Calabrich, Fernando C. Maluf, Elias Abdo Filho e Antonio C. Buzaid
C54

iA/t1a: tumor limitado ao endomtrio ou a metade do miomtrio; iB/t1b: invaso tumoral > metade do miomtrio ou tumor que se estende at as glndulas cervicais exclusivamente. ii/t2: tumor envolve o estroma cervical, mas no se estende alm do tero. iii: tumor estende-se alm do tero, mas est confinado pelve verdadeira; iiiA/t3a: invaso da serosa e/ou anexos; iiiB/t3b: metstases vaginais ou envolvimento de paramtrios; iiiC: metstases para linfonodos plvicos (iiiC1/N1) e/ou para-articos (iiiC2/N2). iVA/t4: invaso da bexiga e/ou mucosa intestinal; iVB/M1: doena distncia. Nota. A citologia peritoneal positiva de acordo com a nova classificao da FIGO deve ser reportada em separado sem alterao no estdio final [Int J Gynaecol Obstet 105:103, 2009]. Os carcinomas uterinos de endomtrio dividem-se em G1: 5% de padro de crescimento slido no escamoso ou no morular; G2: 6 a 50% de padro de crescimento slido no escamoso ou no morular; G3: > 50% de padro de crescimento slido no escamoso ou no morular. Histologia serosa, clulas claras ou tumor mesodrmico misto so considerados grau 3.
Agrupamento tNM (AJCC, 2010)

iA: T1aN0M0; iB: T1bN0M0; ii: T2N0M0; iiiA: T3aN0M0; iiiB: T3bN0M0; iiiC1: T1-3N1M0; iiiC2: T1-3N2M0; iVA: T4N1-2M0; iVB: T1-4N1-2M1.
CoMo EstAdiAr
recomendao. Exame plvico (ginecolgico e retal) realizado por ginecologista especializado em oncologia, CA 125 e radiografia de trax. Em casos selecionados, em que haja suspeita de doena avanada, ou nos quais o risco cirrgico seja alto, recomenda-se tomografia computadorizada (TC) ou ressonncia nuclear magntica (RNM) de abdome e pelve. Cistoscopia e retossigmoidoscopia se houver suspeita de extenso vesical ou colorretal.
Carcinomas Uterinos
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Nota. Embora o estadiamento seja cirrgico, a utilizao de mtodos de imagem para avaliao das cavidades abdominal e plvica recomendvel para as pacientes com suspeita clnica de doena avanada, ou naquelas com comorbidades significativas associadas a risco cirrgico elevado [J BUON 15:382, 2010]. A utilizao do CA 125 pode ser til como marcador de doena extrauterina no perodo pr-operatrio [Obstet Gynecol 90:441, 1997; J Gynecol Oncol 20:181, 2009], marcador prognstico no pr e ps-operatrio [J Clin Oncol 29:abstr e15573, 2011] e na deteco de recorrncia aps tratamento locorregional [Obstet Gynecol 84:12, 1994].
trAtAMENto Classificao de risco das pacientes com carcinoma de endomtrio estdio i

Risco Baixo Intermedirio Alto IA restrito ao endomtrio Todas IA por invaso miometrial Grau 1, sem ILV Grau 2 ou 3, sem ILV ILV presente IB Grau 1, sem ILV Grau 2 ou 3 ou ILV presente
Abreviatura: ILV: invaso linfovascular.
Estdio patolgico i de riscos baixo e intermedirio (no seroso-papilfero e no clulas claras)

definio. As pacientes de risco baixo so aquelas com doena estdio IA grau 1 e sem invaso linfovascular. As de risco intermedirio envolvem as pacientes em estdio IA grau 2 ou 3, e as em estdio IB grau 1. A presena de invaso linfovascular classifica a paciente em risco alto. recomendao. Histerectomia total e salpingo-oforectomia bilateral. Considerar linfadenectomia plvica e para-artica e braquiterapia ps-operatria nas pacientes de risco intermedirio. Nota. A cirurgia convencional consiste em histerectomia total e salpingo-oforectomia bilateral. A cirurgia laparoscpica est associada a menor tempo de internao, menos dor e perda sangunea, apesar de maior tempo cirrgico se comparada laparotomia em estdios iniciais. Os resultados oncolgicos so semelhantes entre as duas estratgias [Lancet Oncol 11:772, 2010; Gynecol Oncol 112:415, 2009; Int
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Cncer Ginecolgico
J Gynecol Cancer 19:400, 2009]. Do mesmo modo, a cirurgia robtica se equipara cirurgia laparoscpica, porm, segundo uma anlise de oito estudos, associa-se a menor perda sangunea [Obstet Gynecol 116:1422, 2010]. O papel da linfadenectomia plvica/para-artica, como discutido na seco a seguir, controverso. Em pacientes de risco baixo no se recomenda a linfadenectomia plvica e para-artica pela baixa incidncia de metstases linfonodais. Como exemplo, estudo retrospectivo incluindo 110 pacientes em estdio precoce reportou que no houve casos de envolvimento linfonodal naquelas com tumores bem diferenciados, invaso miometrial superficial ou ausente de acordo com a RNM e baixos nveis de CA 125 [Int J Gynecol Cancer 20:1350, 2010]. Apesar de dois estudos randomizados no demonstrarem benefcio em termos de sobrevida global (SG) para as pacientes submetidas linfadenectomia plvica e para-artica [Lancet 373:125, 2009; J Natl Cancer Inst 100:1707, 2008], estudos retrospectivos restritos s pacientes de riscos intermedirio e alto sugerem ganho na SG (HR=0,53; IC de 95%: 0,38-0,76; p=0,0005) [Lancet 375:1165, 2010]. O manejo conservador vem sendo avaliado tanto para mulheres com doena precoce e desejosas de gravidezes futuras quanto para aquelas que temem, com a remoo dos ovrios, adentrar precocemente na menopausa [J Clin Oncol 29:abstr 5106, 2011]. Estudo retrospectivo com 3.269 pacientes em estdio I (402 que no se submeteram ooforectomia) avaliou a segurana em preservar o ovrio em mulheres na pr-menopausa. Os resultados de sobrevida causa-especfica e SG foram semelhantes a despeito da remoo ou no dos ovrios em pacientes jovens e com tumores de baixo grau [J Clin Oncol 27:1214, 2009]. Uma conduta ainda mais conservadora adotada por alguns grupos em pacientes jovens com desejo de engravidar e que apresentam tumores endometrioides de grau I e sem invaso miometrial o tratamento inicial com progestgenos seguido de cirurgia aps a gravidez. Alguns estudos demonstram taxas de resposta completa (RC) entre 60-70% com possibilidade de gravidez bem-sucedida ao redor de 30%. Sugere-se realizao de histerectomia ps-parto para evitar recorrncia [J Clin Oncol 25:2798, 2007; BJOG 116:114, 2009; J Clin Oncol 28:abstr 5091, 2010; Gynecol Oncol 120:43, 2011]. No h indicao de tratamento adjuvante radioterpico na populao de pacientes de risco baixo, pois menos de 5% delas apresentaro recorrncia [Int J Gynecol Cancer 19:873, 2009]. Do mesmo modo, no h indicao de linfadenectomia plvica nesse grupo [Int J Gynecol Cancer 19:657, 2009]. J aquelas de risco intermedirio apresentam chance de recidiva local maior do que 10% se no tratadas [Gynecol Oncol 92:744, 2004]. Para evitar os efeitos deletrios da RT externa no longo prazo [J Clin Oncol 29:1692, 2011], pode-se considerar a braquiterapia endovaginal adjuvante. Essa recomendao se baseia em estudo randomizado incluindo 427 pacientes com tumores em estdios I a IIA, que comparou braquiterapia com RT externa e demonstrou taxas de
Carcinomas Uterinos
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recidiva locorregional (vaginal e plvica) em 5 anos da ordem de 5,1 versus 2,1% (p=0,17), respectivamente. As taxas de sobrevida livre de doena e de SG foram similares entre os braos. Mulheres submetidas braquiterapia endovaginal ps-operatria apresentaram melhores ndices de qualidade de vida em relao a diarreia e bem-estar geral [Lancet 375:816, 2010; J Clin Oncol 27:3547, 2009; Gynecol Oncol 121:169, 2011]. Naquelas no candidatas cirurgia, a braquiterapia intracavitria uma opo teraputica, de acordo com estudo retrospectivo incluindo 44 pacientes em estdio I que reportou sobrevida causa-especfica em 5 e 10 anos de 87,7 e 79,7%, respectivamente [Brachytherapy 8:278, 2009]. dica. Estudo prospectivo incluindo 1.236 pacientes em estdios I e II, tratadas com cirurgia, demonstrou que a reposio hormonal segura no que se refere recidiva locorregional e sistmica, devendo, portanto, ser discutida com todas as pacientes [J Clin Oncol 24:587, 2006].
Estdio patolgico i de risco alto e estdio patolgico ii (no seroso-papilfero e no clulas claras)
definio. As pacientes em estdio I de risco alto so aquelas com estdio IA grau 2 ou 3 com invaso linfovascular e as com estdio IB grau 2 ou 3 independente da invaso linfovascular. recomendao. Histerectomia total associada salpingooforectomia bilateral e estudo do lavado peritoneal com linfadenectomia plvica/para-artica opcional seguida de braquiterapia endovaginal ou radioterapia (RT) externa. Em pacientes jovens e sem comorbidades relevantes oferecer quimioterapia (QT) baseada em platina antes da RT. Entre os esquemas mais utilizados se incluem cisplatina, 50 mg/m EV, no D1, e doxorrubicina, 60 mg/m EV, no D1, a cada 3 semanas, por 4 ciclos, ou carboplatina, AUC 5 EV, no D1, e paclitaxel, 175 mg/m EV, durante 3 h, no D1, a cada 3 semanas, por 4 ciclos. Alternativamente, para as pacientes com comorbidades relevantes e com doena em estdio IB, favorecemos somente braquiterapia endovaginal, e para aquelas com o mesmo perfil e com doena em estdio II favorecemos RT externa isolada. Nota. O tratamento inicial do carcinoma de endomtrio de risco alto inclui a histerectomia total associada salpingo-oforectomia bilateral. O papel da linfadenectomia plvica/para-artica altamente questionvel. Dois estudos randomizados mais recentes avaliaram essa questo: o estudo ASTEC, que incluiu 1.408 pacientes [Lancet 373:125, 2009], e o estudo italiano, com 514 pacientes [J Natl Cancer Inst 100:1707,
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Cncer Ginecolgico
2008]. Em ambos, a sobrevida livre de doena e a SG foram similares, independentemente da realizao ou no da linfadenectomia plvica. A ausncia de benefcio da linfadenectomia no carcinoma de endomtrio em estdios iniciais, alm do aumento da morbidade, foi confirmada por metanlise recente [Cochrane Database Syst Rev 20:CD007585, 2010]. A ressalva desses estudos que a maior parte das mulheres no apresentava doena precoce de risco alto, o que pode, eventualmente, diluir o impacto da linfadenectomia plvica/para-artica. Corroborando essa hiptese, vrios estudos retrospectivos [Cancer 107:1823, 2006; Ann Surg Oncol 17:2951, 2010] e em especial um deles, incluindo 671 pacientes, que comparou a linfadenectomia plvica somente (n=325) linfadenectomia plvica e para-artica, demonstraram que a linfadenectomia estendida foi associada vantagem na SG (HR=0,53; IC de 95%: 0,38-0,76; p=0,0005), sendo esse benefcio restrito s pacientes de riscos intermedirio e alto (p=0,0009) [Lancet 375:1165, 2010]. Com base nisso, consideramos que a linfadenectomia plvica para-artica deve ser considerada em pacientes de risco alto. A despeito da cirurgia, as taxas de recidiva podem chegar at 30%. Quanto ao papel da RT plvica, metanlise incluindo 1.770 pacientes demonstrou diminuio dos riscos relativo e absoluto de recidiva locorregional de 72% (HR=0,28; IC de 95%: 0,17-0,44; p<0,00001) e de 6%, respectivamente. Infelizmente, o tratamento adjuvante com RT plvica externa no ofereceu vantagem em termos de SG [Ann Oncol 18:1595, 2007]. Com o objetivo de aumentar as taxas de sobrevida, dois estudos randomizados recentes avaliaram o papel da poliquimioterapia baseada em platina seguida de RT externa versus RT externa isolada. O estudo europeu NSGO-EC-9501/EORTC 55991, com 383 pacientes em estdios I-IIIC (a maioria no estdio I), avaliou no brao multimodal o impacto de 4 ciclos de QT adjuvante baseada em platina (cisplatina com antracclico ou carboplatina, paclitaxel com ou sem antracclico) [J Clin Oncol 25:abstr 5503, 2007; Eur J Cancer 46:2422, 2010]. De modo semelhante, o estudo ManGO ILIADE-III, com 157 pacientes em estdios IIB-IIIC, avaliou no brao multimodal o impacto de 3 ciclos de QT adjuvante com cisplatina e doxorrubicina [Eur J Cancer 46:2422, 2010]. A anlise desses dois estudos em conjunto demonstra ganho significativo na sobrevida causa-especfica (HR=0,55; IC de 95%: 0,35-0,88; p=0,01), na sobrevida livre de doena (HR=0,63; IC de 95%: 0,44-0,89; p=0,009) e tendncia para aumento da SG (HR=0,69; IC de 95%: 0,46-1,03; p=0,07) em favor do brao da QT seguida de RT [Eur J Cancer 46:2422, 2010]. Devido a idade avanada e/ou comorbidades, nem todas as pacientes so candidatas ao tratamento com QT e RT. Nesse grupo, para melhor controle local, favorecemos o tratamento radioterpico adjuvante isolado com braquiterapia endovaginal, pois, de acordo com estudo randomizado, foi igualmente eficaz RT externa e menos txica do que ela [Lancet 375:816, 2010].
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Estdios patolgicos i e ii (exceto iA restrito ao endomtrio sem doena residual na pea de histerectomia) seroso-papilferos ou clulas claras
recomendao. Histerectomia total associada salpingo-oforectomia bilateral com linfadenectomia plvica/para-artica, omentectomia, bipsias do peritnio e lavado peritoneal, seguida de QT baseada em platina seguida de braquiterapia endovaginal (IA restrita ao endomtrio) ou RT externa ou ambos. Dentre os esquemas favorecemos carboplatina, AUC 5 EV, no D1, e paclitaxel, 175 mg/m EV, durante 3 h, no D1, a cada 3 semanas, por 4 ciclos. Alternativamente, para as pacientes com comorbidades relevantes e doena em estdio IB, favorecemos somente braquiterapia endovaginal, e para aquelas com o mesmo perfil e com doena em estdio II favorecemos RT externa isolada. Nota. A histologia seroso-papilfera e as clulas claras so responsveis por 3 a 10% e 1 a 3% dos tumores de endomtrio, respectivamente, e representam fator prognstico adverso com altas taxas de recorrncias, mesmo em estdios patolgicos precoces, como o IA. Os padres de recorrncia assemelham-se aos do cncer epitelial de ovrio e por isso devem ser submetidos a cirurgia mais agressiva incluindo a remoo do omento e avaliao peritoneal [Gynecol Oncol 77:55, 2000; Gynecol Oncol 121:581, 2011]. Segundo duas grandes sries, as taxas de sobrevida livre de recorrncia em 5 anos para as pacientes em estdio patolgico I de histologia seroso-papilfera variam de 65 a 70%, valores claramente inferiores sobrevida daquelas com histologias mais comuns, como o carcinoma endometrioide [Gynecol Oncol 91:463, 2003; Gynecol Oncol 91:470, 2003]. O papel da QT adjuvante em mulheres com histologia seroso-papilfera e clulas claras baseia-se somente em estudos retrospectivos. Por exemplo, em estudo retrospectivo incluindo 74 pacientes com histologia seroso-papilfera em estdio patolgico I, aquelas que apresentavam estdio IA restrito ao endomtrio e ausncia de tumor residual na pea da histerectomia no tiveram recorrncia, independentemente do tratamento adjuvante (n=12). Em contrapartida, pacientes com doena em estdio IA e doena residual na pea de histerectomia apresentaram taxas de recorrncia de 43% (6 de 14 mulheres) e 0% (0 de 7), quando manejadas com observao exclusiva versus QT baseada em platina e braquiterapia endovaginal, respectivamente [Gynecol Oncol 98:353, 2005]. semelhana de pacientes com tumor restrito ao endomtrio e com doena residual na pea cirrgica, aquelas com invaso miometrial < 50% apresentaram taxas de recorrncia de 77% (10 de 13 mulheres) e 0% (0 de 15), quando
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manejadas com observao exclusiva versus QT baseada em platina com ou sem RT, respectivamente. Nesse estudo no houve recidiva (0/48) em manguito vaginal das pacientes submetidas braquiterapia endovaginal em comparao com 19% (6/31) daquelas que no foram tratadas de modo adjuvante com braquiterapia endovaginal. Os mesmos achados ocorreram com as pacientes em estdio IB [Gynecol Oncol 98:353, 2005]. Outro estudo retrospectivo incluindo 97 pacientes com histologia seroso-papilfera em estdios I-IV submetidas a cirurgia tambm sugere que a combinao QT e RT adjuvante seja superior RT isolada adjuvante em termos de SG (HR=3,6; IC de 95%: 1,3-9,8; p=0,01) [Int J Gynecol Cancer 16(Suppl 1):278, 2006]. A anlise do banco de dados do SEER com 1.333 portadoras de carcinoma de clulas claras ou seroso-papilfero de endomtrio estdios I-IIB demonstrou aumento na SG com a RT adjuvante comparada a cirurgia apenas (151 versus 106 meses, respectivamente, p=0,006) [Int J Radiat Oncol Biol Phys 81:e639, 2011]. Com base nesses dados e no fato de esses tipos histolgicos incomuns (seroso-papilfero e clulas claras) apresentarem padro de recidiva plvica e distncia, sugerimos o tratamento multimodal ps-operatrio, preferencialmente QT baseada em platina seguida de RT externa ( braquiterapia endovaginal) em pacientes em estdios I a IVA (exceto naquelas com tumor restrito ao endomtrio e sem doena residual na pea da histerectomia). Como esses subtipos histolgicos tm comportamento clnico semelhante aos tumores de ovrio, sugerimos para QT adjuvante a combinao de carboplatina e paclitaxel [Gynecol Oncol 115:142, 2009]. A escolha dessa combinao se baseia em pequenos estudos de fase II e anlises retrospectivas [Gynecol Oncol 108:201, 2008; Int J Gynecol Cancer 19:662, 2009].
Estdio patolgico iii

recomendao. Cisplatina, 50 mg/m EV, no D1, e doxorrubicina, 60 mg/m EV, no D1, a cada 3 semanas, por 8 ciclos (o ltimo ciclo s com cisplatina), ou carboplatina, AUC 5 EV, no D1, e paclitaxel, 175 mg/m EV, durante 3 h, no D1, a cada 3 semanas, por 6 a 8 ciclos. Aps trmino da QT, favorecemos, em pacientes jovens e sem comorbidades relevantes, RT externa adjuvante (inclusive no campo dos linfonodos para-articos em estdio IIIC2). Nota. O benefcio do esquema de cisplatina e doxorrubicina foi demonstrado em estudo randomizado do Gynecologic Oncology Group (GOG) que incluiu 396 pacientes avaliveis em estdios III e IV (tendo o mximo de 2 cm de doena residual). Elas foram randomizadas para QT versus RT de abdome total na dose 30 Gy com boost para regio de
Carcinomas Uterinos
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pelve na dose de 15 Gy, com ou sem boost para-artico. Com seguimento mediano de 74 meses, observou-se reduo no risco de progresso (HR ajustada para estdio=0,71; IC de 95%: 0,55-0,91; p<0,01) e no risco de morte (HR ajustada para estdio=0,68; IC de 95%: 0,52-0,89; p<0,01) [J Clin Oncol 24:36, 2006]. Em termos absolutos, aos 5 anos, 50% das pacientes tratadas com QT estavam vivas e livres de doena, em comparao com 38% para o brao tratado com RT. Nesse estudo, no entanto, as recidivas locorregionais foram altas no brao da QT adjuvante (18%), reforando a importncia da RT adjuvante. Esses dados foram em parte corroborados por estudo japons randomizado no qual a QT baseada em platina foi superior RT em termos de SG em 5 anos no subgrupo de pacientes de risco alto (89,7 versus 73,6%, HR=0,24; IC de 95%: 0,09-0,69; p=0,006) [Gynecol Oncol 108:226, 2008]. A recomendao da combinao de carboplatina/paclitaxel baseada em pequenos estudos que sugerem similar eficcia e melhor perfil de toxicidade dessa combinao comparada a cisplatina e doxorrubicina [Gynecol Oncol 103:451, 2006; J Obstet Gynaecol Res 32:330, 2006; Gynecol Oncol 114:94, 2009; J Obstet Gynaecol Res 36:598, 2010]. Portanto, em pacientes em estdios patolgicos III a IV favorecemos QT adjuvante com cisplatina e doxorrubicina ou com carboplatina e paclitaxel, por 6 a 8 ciclos, com considerao, em pacientes jovens, motivadas e sem comorbidades relevantes, de RT externa (RT plvica para-artica) braquiterapia endovaginal aps trmino do tratamento sistmico (embora esse brao no esteja contemplado no estudo do GOG). Em pacientes idosas, com importantes comorbidades ou ndice de desempenho limitado, recomendamos somente RT adjuvante, que inclui RT externa envolvendo a pelve com ou sem regio para-artica e braquiterapia endovaginal. Essa estratgia resultou em sobrevida em 5 anos de aproximadamente 60% em duas sries retrospectivas [Int J Radiat Oncol Biol Phys 17:371, 1989; Int J Radiat Oncol Biol Phys 21:1019, 1991]. O uso de hormonioterapia adjuvante no demonstrou melhora de SG [Curr Oncol 15:126, 2008].
Estdios clnicos iii e iVA

recomendao. RT externa paliativa e braquiterapia endovaginal ou RT neoadjuvante, seguida de cirurgia para pacientes com boa resposta clnica. Em pacientes relativamente jovens e sem comorbidades, sugerimos QT neoadjuvante com cisplatina, 50 mg/m EV, no D1, doxorrubicina, 45 mg/m EV, no D1, e paclitaxel, 160 mg/m EV, durante 3 h, no D2, com G-CsF, 5 mcg/kg SC, do D3 ao D12, repetido a cada 3 semanas, por 6 ciclos, ou, alternativamente, se contraindicao ao regime com trs drogas, o esquema de paclitaxel, 175 mg/m EV, durante 3 h, no D1, e carboplatina, AUC 5 EV, no D1, a cada 3 semanas.
262
Cncer Ginecolgico
Nota. Devido escassez de pacientes com essa apresentao clnica, contamos somente com pequenas sries retrospectivas que avaliaram o papel da RT nesse estdio. Um desses estudos, incluindo 26 mulheres tratadas com RT externa e braquiterapia endovaginal, revelou SG em 5 anos de 26% [AJR Am J Roentgenol 126:148, 1976]. Anlise retrospectiva sugere que a RT seguida de cirurgia para as pacientes com boa resposta pode ser benfica naquelas em estdio clnico III [Int J Radiat Oncol Biol Phys 17:35, 1989]. A adio de QT RT como estratgia neoadjuvante apresenta bons resultados em outros tumores ginecolgicos [N Engl J Med 340:1137, 1999], assim como em tumores de endomtrio em estdio patolgico III [J Clin Oncol 19:4048, 2001], mas seu valor no cncer avanado de endomtrio no definido [Gynecol Oncol 81:53, 2001]. No obstante, julgamos que essa estratgia deva ser considerada em pacientes jovens que sejam potenciais candidatas cirurgia. A combinao de trs drogas justificada por 2 estudos randomizados. Um deles demonstrou que esse regime aumenta a taxa de resposta de 34 para 57% (p<0,01) quando comparado a cisplatina e doxorrubicina [J Clin Oncol 22:2159, 2004]. O outro estudo envolveu 659 pacientes operadas e irradiadas para carcinoma do endomtrio avanado. A adio de paclitaxel a cisplatina e doxorrubicina foi capaz de reduzir em 50% o risco de recorrncia ou morte em mulheres com doena residual macroscpica (HR=0,50; IC de 95%: 0,26-0,92) [Gynecol Oncol 112:543, 2009].
Estdio clnico iVB

Pacientes com grau histolgico I ou II e oligossintomticas e/ou doena indolente com receptores de progesterona presentes recomendao. Hormonioterapia inicialmente. Preferimos tratamento com acetato de megestrol, 160 mg VO/dia, ou o uso alternado de acetato de megestrol, 160 mg VO/dia, durante 3 semanas, seguido de tamoxifeno, 40 mg VO/dia, durante 3 semanas. Nota. A resposta obtida com progestgenos, considerando todos os graus histolgicos, varia de 15 a 25% (RC de 9 a 17%). O tempo livre de progresso curto, em geral inferior a 4 meses, em parte explicado pela downregulation dos receptores de progesterona durante o tratamento [J Clin Oncol 17:1736, 1999]. As taxas de resposta com progestgenos correlacionam-se com o grau do tumor: 37% em tumores de grau 1 versus 23% em tumores de grau 2 versus apenas 8% nos de grau 3 [J Clin Oncol 17:1736, 1999]. A taxa de resposta tambm varia de acordo com o estado do receptor de progesterona. Em pacientes com tumores positivos para receptores de progesterona, essa taxa foi de 37% em comparao a
Carcinomas Uterinos
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somente 8% quando no havia expresso destes [J Clin Oncol 17:1736, 1999]. A taxa de resposta com tamoxifeno semelhante quela obtida com progestgenos e no est claro qual tipo de hormonioterapia mais eficaz [Cancer Treat Rep 64:805, 1980; Cancer Treat Rep 68:809, 1984; Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 17:285, 1984; J Clin Oncol 19:364, 2001; Gynecol Oncol 106:325, 2007]. A combinao de tamoxifeno e progestgenos estratgia interessante, fundamentada na observao de que essa droga se liga predominantemente ao receptor de estrgeno, provocando regulao positiva dos receptores de progesterona, o que levar a uma maior sensibilidade aos progestgenos [Gynecol Oncol 72:331, 1999]. Com base nessa hiptese, o GOG conduziu estudo de fase II com tamoxifeno alternado com acetato de megestrol em 61 pacientes (sem tratamento sistmico anterior) e observou taxa de resposta global de 27% (38% para pacientes com tumor de grau 1, 24% para tumor de grau 2 e 22% para tumor de grau 3), metade delas com resposta mantida por mais de 20 meses [Gynecol Oncol 92:10, 2004]. Em aproximadamente 5 a 10% das mulheres pr-tratadas com progestgenos e/ou tamoxifeno, os inibidores da aromatase resultam em respostas objetivas e devem ser considerados naquelas com doena indolente [Gynecol Oncol 78:212, 2000; Int J Gynecol Cancer 14:650, 2004; Gynecol Oncol 94:832, 2004; J Clin Oncol 24:abstr 5042, 2006]. Em estudo de fase II, fulvestranto, 250 mg IM, a cada 4 semanas, revelou taxas de resposta de 0 e 16% em pacientes com carcinoma de endomtrio avanado com receptores de estrgeno negativo e positivo, respectivamente [Gynecol Oncol 120:185, 2011]. Pacientes com grau histolgico 3, com sintomas importantes, doena de comportamento agressivo, com receptores de progesterona ausentes, e/ou progresso primeira ou segunda linha hormonal recomendao. Cisplatina, 50 mg/m EV, no D1, doxorrubicina, 45 mg/m EV, no D1, e paclitaxel, 160 mg/m EV, durante 3 h, no D2, com G-CsF, 5 mcg/kg SC, do D3 ao D12, repetido a cada 3 semanas ou, alternativamente, a combinao de paclitaxel, 175 mg/m EV, durante 3 h, no D1, e carboplatina, AUC 5 EV, no D1, a cada 3 semanas. Em pacientes que malogram esses agentes, considerar QT de segunda linha com ifosfamida ou topotecano naquelas previamente tratadas com taxanos, e o uso de paclitaxel naquelas previamente tratadas com platina e antracclico. Nota. O estudo randomizado GOG 177, incluindo 273 pacientes com cncer de endomtrio avanado ou recorrente, comparou cisplatina associada doxorrubicina com ou sem paclitaxel (com suporte hematopoitico). Aquelas que receberam os trs agentes apresentaram benefcio nas taxas de sobrevida livre de progresso (8,3 versus 5,3 meses,
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Cncer Ginecolgico
HR=0,60; IC de 95%: 0,46-0,78; p<0,001) e de SG (15,3 versus 12,3 meses, HR=0,75; IC de 95%: 0,57-0,98; p=0,037) [J Clin Oncol 22:2159, 2004]. Uma opo, particularmente nas pacientes com contraindicao cisplatina e/ou doxorrubicina, a combinao de paclitaxel e carboplatina. Estudos demonstram taxa de resposta entre 40-62% e SG entre 13-29 meses [Int J Gynecol Cancer 17:197, 2007; Int J Gynecol Cancer 18:803, 2008; Gynecol Oncol 109:250, 2008]. Altas taxas de resposta (30% de RC e 40% de resposta parcial) tambm foram demonstradas em recente estudo de fase II com 40 portadoras de carcinoma endometrial avanado ou recorrente tratadas com carboplatina, AUC 5, e paclitaxel, 135 mg/m, a cada 3 semanas; a SG em dois anos foi de 71,8% [J Clin Oncol 29:abstr e15580, 2011]. O uso de paclitaxel, 175 mg/m, aps progresso com doxorrubicina e cisplatina, produziu resposta global em torno de 30% [Ann Oncol 7:861, 1996]. Considerar o uso de ifosfamida em pacientes que malograram QT com base em platinas, taxanos e antracclicos. Estudo prospectivo incluindo 37 pacientes com tumores avanados ou recorrentes revelou taxas de resposta global de 24% com o uso de ifosfamida, 1,2 g/m/dia, por 5 dias [Gynecol Oncol 63:25, 1996]. De acordo com estudo de fase II incluindo 42 pacientes, o topotecano representa uma opo que pode ser utilizada no tratamento paliativo com taxa de resposta de 20% [J Clin Oncol 21:2110, 2003]. Estudo retrospectivo incluindo 46 pacientes tratadas com gencitabina, 800 mg/m semanal, reportou taxa de resposta parcial de 10,9% [J Clin Oncol 29:abstr 5098, 2011]. O bevacizumabe, 15 mg/kg, a cada 3 semanas, apresentou 13,5% de taxa de resposta e 40,4% de sobrevida livre de progresso em 6 meses em estudo de fase II com 46 pacientes [J Clin Oncol 29:2259, 2011]. Outra opo para as no candidatas doxorrubicina a doxorrubicina lipossomal peguilada, com taxas de resposta de 11%, segundo estudo de fase II com 53 pacientes [Gynecol Oncol 98:294, 2005]. Doena recorrente local exclusiva recomendao. Em casos selecionados, RT de salvamento em pacientes no expostas a esse tipo de tratamento. Naquelas relativamente jovens e com bom ndice de desempenho, considerar a administrao de QT (damos preferncia combinao de carboplatina, AUC 2, e paclitaxel, 45 mg/m EV, durante 1 hora, ambos semanais), concomitantemente RT. Recomendamos cirurgia de resgate em recidivas vaginais isoladas em rea irradiada e sem envolvimento de parede plvica e retroperitnio. Nota. A RT no tratamento da doena recorrente local aps cirurgia resulta em taxas de SG em 5 anos da ordem de 25 a 43% [Int J Radiat Oncol Biol Phys 48:405, 2000; Int J Radiat Oncol Biol Phys 56:1366, 2003].
Carcinomas Uterinos
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A adio de QT RT parece estar associada a aumento do controle locorregional quando comparada RT isolada, tanto em pacientes com carcinomas serosos, quanto com carcinomas no seroso-papilferos [Curr Oncol Rep 1:47, 1999; J Clin Oncol 19:4048, 2001]. Apesar de as sries serem pequenas, temos dado preferncia combinao de carboplatina, AUC 2, e paclitaxel, 45 mg/m EV, durante 1 h, ambos semanais, com base na atividade dos dois agentes nos tumores de endomtrio e na boa tolerncia observada em esquemas que incluem as duas drogas acopladas RT concomitante em outras neoplasias [Cancer 89:534, 2000; Int J Radiat Oncol Biol Phys 47:49, 2000]. A cirurgia tambm parece benfica em mulheres selecionadas. Estudo retrospectivo incluindo 35 pacientes com recidiva local isolada submetidas resseco completa no resgate reportou sobrevida mediana de 39 meses ante 13 meses daquelas submetidas cirurgia no completa ou das submetidas ao tratamento no cirrgico (n=26) (p=0,0005). Em seguimento de 40 meses, 54% das mulheres submetidas cirurgia de salvamento completa permaneciam sem evidncia de doena [Gynecol Oncol 103:281, 2006].
sEGUiMENto
recomendao. Nas pacientes em estdios I e II, recomendamos exame ginecolgico a cada 6 meses, nos 3 primeiros anos, seguido de exames anuais e Papanicolaou a cada 6 e 12 meses. Adicionar CA 125 no monitoramento caso este esteja elevado antes do tratamento. Nas pacientes em estdios III e IV, recomendamos exame ginecolgico e CA 125 a cada 3 meses, nos primeiros 2 anos, a cada 6 meses, nos 3 anos adicionais, e depois anualmente. Caso o CA 125 no esteja elevado antes do tratamento, considerar os exames de imagem, como TC ou RNM de abdome e pelve, parmetros de controle e monitorao. Nota. No h diretriz-padro. Essas recomendaes se baseiam em nossa experincia pessoal.
19.
sarcomas Uterinos
Rafael Schmerling, Fernando C. Maluf e Antonio C. Buzaid
C54
EstAdiAMENto, 2010 [Int J Gynaecol Obstet 104:177, 2009] Carcinossarcomas (tambm chamados tumores mllerianos mistos malignos)
So estadiados como carcinomas de endomtrio (ver captulo 18, Carcinomas uterinos).
Leiomiossarcomas
Estdio i: tumor limitado ao tero; iA: tumor menor que 5 cm; iB: tumor maior que 5 cm. Estdio ii: tumor com extenso plvica; iiA: envolvimento anexial; iiB: extenso ao tecido plvico extrauterino. Estdio iii: tumor invade tecidos abdominais (no somente se projetando); iiiA: um stio nico de acometimento; iiiB: acometimento de mais de um stio; iiiC: metstases para linfonodos plvicos e/ou para-articos. Estdio iVA: invaso da bexiga e/ou reto; iVB: metstases distncia.
sarcomas estromais endometriais e adenossarcomas

Estdio i: tumor limitado ao tero; iA: tumor limitado ao endomtrio/endocrvice sem invaso miometrial; iB: invaso tumoral menor ou igual metade do miomtrio; iC: invaso tumoral maior que a metade do miomtrio. Estdio ii: tumor com extenso plvica; iiA: envolvimento anexial; iiB: extenso ao tecido plvico extrauterino. Estdio iii: tumor invade tecidos abdominais (no somente se projetando); iiiA: um nico stio de acometimento; iiiB: acometimento de mais de um stio; iiiC: metstases para linfonodos plvicos e/ou para-articos. Estdio iVA: invaso da bexiga e/ou reto; iVB: metstases distncia.
CoNsidErAEs GErAis
Os sarcomas uterinos representam 2 a 3% de todas as neoplasias malignas uterinas [Eur J Cancer 27:1095, 1991]. Os quatro subtipos de sarcomas mais comuns, em ordem de frequncia, com respectiva mdia de idade, so: carcinossarcoma (65 a 67 anos), leiomiossarcoma (53 a 56 anos), sarcoma estromal endometrial (41 a 48 anos) e adenossarcoma
Sarcomas Uterinos
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(57 a 58 anos) [Am J Cancer 3:13, 2004; Curr Opin Oncol 16:324, 2004; Obstet Gynecol Clin North Am 23:457, 1996]. Os sarcomas estromais endometriais foram recentemente reclassificados. A classificao que separava sarcomas estromais entre baixo e alto graus foi substituda, de forma que atualmente so conhecidos como sarcomas estromais endometriais os tumores antigamente denominados sarcomas estromais de baixo grau. Os anteriormente denominados sarcomas estromais de alto grau so agora chamados sarcomas uterinos indiferenciados. Carcinossarcomas vm sendo abordados como tumores epiteliais em virtude de seu comportamento distinto quanto resposta teraputica e a aspectos moleculares [Gynecol Oncol 98:274, 2005; J Natl Compr Canc Netw 7:550, 2009]. O padro de disseminao preferencial dos sarcomas, com exceo do leiomiossarcoma, inicialmente linfonodal (pelve e retroperitnio). Exposio prvia radioterapia (RT) plvica [Cancer 58:2003, 1986], assim como a tamoxifeno [N Engl J Med 346:1832, 2002], est associada ao desenvolvimento de sarcomas uterinos, este ltimo preferencialmente relacionado aos sarcomas estromais e aos carcinossarcomas [J Clin Oncol 20:2758, 2002; Lancet 356:881, 2000]. Alm da caracterizao histolgica, essencial a definio do grau histolgico, j que este pode predizer comportamentos distintos entre os diferentes tumores. Anlise retrospectiva de 249 sarcomas uterinos definiu como fatores independentes de prognstico a contagem mittica, o tipo histolgico e o estadiamento [Eur J Gynaecol Oncol 23:295, 2002; Histopathology 54:355, 2009]. Portanto, reforamos a necessidade de diagnstico preciso e favorecemos sempre a reviso de lmina realizada por patologista especializado.
CoMo EstAdiAr
recomendao. Exame plvico (ginecolgico e retal) realizado por ginecologista especializado em oncologia. Em casos selecionados de doena de alto grau em que haja suspeita de doena localmente avanada e metasttica ou nas pacientes de elevado risco cirrgico, recomenda-se tomografia computadorizada (TC) ou ressonncia nuclear magntica (RNM) de abdome e pelve associadas TC de trax. Cistoscopia e retossigmoideoscopia, caso ocorra suspeita de extenso vesical e/ou colorretal. Recomenda-se tambm anlise das funes hematopoitica, renal e heptica. Nota. No h diretrizes-padro para o estadiamento pr-operatrio. Favorecemos estadiamento das pacientes com doena de grande volume e/ou leses de alto grau e daquelas com risco cirrgico elevado (por comorbidades ou idade avanada), visando eventuais alteraes no
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Cncer Ginecolgico
planejamento cirrgico [Am J Cancer 3:13, 2004]. importante ressaltar que, assim como nos tumores epiteliais, o estadiamento dos sarcomas uterinos em estdios clnicos I e II primariamente cirrgico.
trAtAMENto dA doENA PrECoCE sarcomas de baixo grau

definio. Adenossarcoma, sarcoma estromal endometrial e leiomiossarcoma de caractersticas favorveis (leses circunscritas, baixa contagem mittica e ocorrncia em mulheres jovens). Estdio patolgico I recomendao. Histerectomia total, salpingo-oforectomia bilateral, linfadenectomia plvica (com ou sem para-artica) e citologia onctica. A linfadenectomia e a salpingo-oforectomia bilateral no parecem ser necessrias nas pacientes com leiomiossarcomas (caso os ovrios estejam macroscopicamente ntegros, em particular nas mulheres em pr-menopausa). Para aquelas que desejam preservar a fertilidade e caso o tumor seja de pequeno volume, pode-se considerar somente a resseco do ndulo. Considerar RT plvica ps-operatria (com ou sem braquiterapia) nas pacientes com tumores em estdio I. Nota. Recomenda-se realizar a histerectomia em todas as pacientes com doena localmente avanada e/ou naquelas que no desejam preservar a fertilidade. A realizao da linfadenectomia e da salpingo-oforectomia deve ser particularizada de acordo com o subtipo histolgico. A incidncia de metstases linfonodais nas pacientes com leiomiossarcoma baixa, variando de 3,5 a 11% [Gynecol Oncol 89:460, 2003; Cancer 71:1702, 1993; Cancer 112:820, 2008], e aparentemente no h impacto na sobrevida livre de progresso caso a linfadenectomia plvica seja realizada [Gynecol Oncol 89:460, 2003; Cancer 112:820, 2008]. Em contrapartida, nos carcinossarcomas a incidncia de comprometimento linfonodal varia de 13 a 31% [Int J Gynecol Pathol 9:1, 1990; Cancer 88:2782, 2000; Cancer 91:1437, 2001]. Do mesmo modo, os sarcomas estromais e indiferenciados tm envolvimento linfonodal relativamente frequente [Gynecol Oncol 96:402, 2005; Obstet Gynecol 112:1102, 2008; Gynecol Oncol 121:319, 2011]. Nos sarcomas estromais, a salpingo-oforectomia bilateral parece ter impacto positivo na reduo de recidivas locais, ainda que o benefcio de incremento de sobrevida global (SG) no seja claro [Gynecol Oncol 36:60, 1990; Br J Cancer 97:1194, 2007; Gynecol Oncol 108:306, 2008].
Sarcomas Uterinos
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Vrias sries reportam baixa incidncia de envolvimento ovariano (3,7%) nas pacientes com leiomiossarcoma [Gynecol Oncol 91:209, 2003] e no sugerem vantagem na realizao da ooforectomia [Gynecol Oncol 89:460, 2003; Cancer 112:820, 2008]. No existem dados suficientes na literatura sobre os adenossarcomas para recomendao quanto realizao da linfadenectomia e da ooforectomia bilateral; devendo-se lembrar, porm, que o nico componente maligno desse subtipo de sarcoma o mesenquimal, diferentemente do observado nos carcinossarcomas, cujo comportamento maligno ditado pelo componente epitelial [J Clin Pathol 55:321, 2002; J Pathol 189:338, 1999]. Os sarcomas estromais endometriais e os adenossarcomas so considerados, em sua vasta maioria, como leses de baixo grau [Gynecol Oncol 36:113, 1990; Hum Pathol 21:363, 1990]. Por outro lado, a minoria dos leiomiossarcomas so leses de baixo grau (definidas como leses circunscritas e de contagem mittica baixa) [Gynecol Oncol 74:196, 1999; Cancer 88:1425, 2000]. Uma conduta de exceo para as mulheres que desejam preservar a fertilidade e que apresentam doena em estdio precoce e de baixo grau somente a resseco do ndulo tumoral. Anlise retrospectiva de 14 pacientes com leiomiomas (mitoticamente ativos), submetidas miomectomia, revelou que 13 delas no apresentaram recorrncia em seguimento que variou de 23 meses a 15 anos. Uma paciente apresentou recidiva aps 8 anos da miomectomia, o que sugere a necessidade do seguimento prolongado [Hum Pathol 21:223, 1990]. A literatura, entretanto, no uniforme. Pequena srie retrospectiva recente sugere que pacientes submetidas a histerectomia como primeiro procedimento tiveram sobrevida e tempo at recorrncia mais longos quando comparadas com aquelas que se submeteram inicialmente a procedimentos mais conservadores [Int J Gynecol Cancer 19:257, 2009]. importante ressaltar que essa conduta conservadora deve ser acompanhada de seguimento rigoroso com TC ou RNM de tero, histeroscopia e exame plvico. Deve-se considerar histerectomia aps a constituio da prole. O papel da RT adjuvante nas pacientes em estdio I controverso, e o procedimento deve ser individualizado. Segundo sries retrospectivas, RT ps-operatria pode incrementar o controle plvico nas pacientes com sarcomas estromais e leiomiossarcomas [Cancer 66:35, 1990; Gynecol Oncol 36:60, 1990; Gynecol Oncol 89:460, 2003; Int J Radiat Oncol Biol Phys 76:728, 2010; Ann Oncol 21:2102, 2010]. Estudo randomizado com pacientes em estdios I e II mostrou reduo no risco de recidiva (p=0,004), porm sem impacto na SG ou na sobrevida livre de doena [Eur J Cancer 44:808, 2008]. Estdios patolgicos II a IV recomendao. Histerectomia total, salpingo-oforectomia bilateral, linfadenectomia plvica (com ou sem para-artica) e
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Cncer Ginecolgico
citologia onctica. A linfadenectomia e a salpingo-oforectomia bilateral no parecem ser necessrias nas pacientes com leiomiossarcomas (caso os ovrios estejam macroscopicamente ntegros, em particular nas mulheres em pr-menopausa). Considerar RT plvica ps-operatria. Com relao aos sarcomas estromais, discutimos, em nosso servio, alm da RT externa para pelve (com ou sem braquiterapia), hormonioterapia com acetato de megestrol na dose de 160 mg/dia por um perodo arbitrrio de 5 anos. Nota. Estudo randomizado citado anteriormente demonstrou diminuio das taxas de recorrncia com RT plvica ps-operatria nas pacientes em estdios I e II (14 versus 24%, p=0,004) [Eur J Cancer 44:808, 2008]. O papel da RT adjuvante nas mulheres com doena extrauterina bem menos estabelecido, mas parece, particularmente nos sarcomas estromais, estar associado reduo das taxas de recorrncia locorregional [Obstet Gynecol 64:173, 1984; Am J Surg Pathol 14:415, 1990; Int J Radiat Oncol Biol Phys 76:728, 2010]. Apesar de no haver estudos randomizados avaliando o papel do tratamento com progestgenos na adjuvncia, discutimos seu uso nas pacientes com sarcomas estromais caso no haja contraindicaes. Essa recomendao se baseia em sua eficcia na doena metasttica (taxas de resposta e de doena estvel de 46%), durabilidade das respostas e custo baixo [Gynecol Oncol 36:60, 1990]. Anlise retrospectiva francesa sugeriu que pacientes tratadas com RT ou hormonioterapia tiveram menor risco de recidiva (p=0,005), ainda que esta no tivesse resultado em reduo de mortalidade pelo baixo nmero de mortes nesta srie [Ann Oncol 21:2102, 2010]. O uso de inibidores da aromatase vem de descries de resposta em relatos de caso [Gynecol Oncol 82:384, 2001; Med Oncol 20:87, 2003; Gynecol Oncol 95:769, 2004; Rev Mal Respir 24:69, 2007]. Com base nesses dados, pode-se extrapolar que tal benefcio possa tambm ser observado na doena irressecvel ou at mesmo na adjuvncia.
sarcomas de alto grau

definio. Sarcoma indiferenciado e a maioria dos leiomiossarcomas. Estdios patolgicos I a IV recomendao. Cirurgia igual das pacientes com tumor de baixo grau em estdios II a IV (ver tpico anterior, Estdios patolgicos II a IV). Nas pacientes com excelente ndice de desempenho, relativamente jovens e, em particular nos
Sarcomas Uterinos
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estdios II a IV, considerar quimioterapia (QT) adjuvante de acordo com o tipo histolgico. Para aquelas com leiomiossarcomas, favorecemos a combinao de docetaxel e gencitabina, a cada 3 semanas, por 3 a 4 ciclos; para mulheres com carcinossarcoma, a combinao de carboplatina e paclitaxel a cada 3 semanas, por 3 a 4 ciclos, ou cisplatina e ifosfamida por 3 ciclos; e para pacientes com sarcomas indiferenciados, favorecemos a combinao de ifosfamida e epirrubicina a cada 3 semanas, por 4 ciclos (ver esquemas de QT no item a seguir, Tratamento da doena metasttica e recorrente). Considerar RT plvica adjuvante (com ou sem braquiterapia) aps o tratamento quimioterpico dos estdios patolgicos I e II. Em caso de doena irressecvel, considerar RT plvica com ou sem QT. Nota. No h dados slidos para a utilizao de QT adjuvante nas pacientes com sarcomas uterinos. A literatura escassa e, exceto por raros estudos de fase III que so limitados em termos de nmero de pacientes, a justificativa para seu uso uma extrapolao da doena metasttica. Assim, os esquemas de tratamentos por ns favorecidos so os mais ativos na doena metasttica em seus respectivos tipos histolgicos. Estudo de fase III antigo, que incluiu 156 pacientes com leiomiossarcoma ou carcinossarcoma em estdios I e II, no demonstrou vantagem no brao do tratamento adjuvante com doxorrubicina aps cirurgia em comparao com cirurgia isolada [J Clin Oncol 3:1240, 1985]. Esse estudo, entretanto, caracterizou-se por um nmero pequeno de pacientes, populao heterognea e QT subtima para os padres atuais. Mais recentemente, o Gynecologic Oncology Group (GOG) reportou estudo de fase III incluindo 206 pacientes avaliveis com carcinossarcoma em estdios I a IV e doena residual de at 1 cm (citorreduo tima), que comparou RT de abdome na dose de 3.000 cGy com boost plvico at a dose de 4.980 cGy versus QT com cisplatina, 20 mg/m EV, do D1 ao D4, associada ifosfamida, 1.500 mg/m EV, do D1 ao D4 (com mesna), ambas administradas a cada 3 semanas, por 3 ciclos. Com seguimento mediano de 5 anos e 3 meses, observou-se tendncia de reduo da taxa de recidiva de 21% (HR=0,789; IC de 95%: 0,53-1,176; p=0,245; bicaudal) e de mortalidade de 29% (HR=0,712, IC de 95%: 0,484-1,048; p=0,085; bicaudal) em favor do brao da QT adjuvante [Gynecol Oncol 107:177, 2007]. Recente srie retrospectiva incluindo 146 pacientes com carcinossarcoma uterino sugeriu que QT adjuvante resulta em aumento da SG, dando suporte sua utilizao [J Clin Oncol 27:abstr 5516, 2009]. Nas mulheres com leiomiossarcomas uterinos, o grupo do Memorial Sloan-Kettering Cancer Center (MSKCC) reportou os resultados de estudo piloto em que 25 pacientes em estdios I a IV receberam QT adjuvante com gencitabina e docetaxel por 4 ciclos. Com seguimento mediano
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Cncer Ginecolgico
de 49 meses, os autores observaram sobrevida livre de progresso favorvel quando comparado com controle histrico [Gynecol Oncol 112:563, 2009]. A literatura sobre QT adjuvante nas pacientes com sarcomas indiferenciados ainda mais escassa, sugerindo, no entanto, que a combinao de ifosfamida e antracclicos pode resultar em benefcio em termos de SG [Gynecol Oncol 108:306, 2008]. O papel da RT adjuvante foi avaliado em estudo prospectivo randomizado conduzido pela European Organisation for Research and Treatment of Cancer (EORTC). Nesse estudo, 224 pacientes com sarcomas uterinos de baixo e alto graus em estdios patolgicos I e II (103 leiomiossarcomas, 91 carcinossarcomas, 28 sarcomas estromais) foram randomizadas para cirurgia, seguida de RT ps-operatria (51 Gy) versus observao. Apesar de no haver diferena de SG entre os braos, a RT plvica ps-operatria proporcionou diminuio das taxas de recorrncia locorregional (14 versus 24%, p=0,004), sendo esse benefcio maior nas mulheres com carcinossarcomas [Eur J Cancer 44:808, 2008]. A RT ps-operatria, segundo sries retrospectivas, pode tambm incrementar o controle plvico nas pacientes com sarcomas estromais e leiomiossarcomas [Cancer 66:35, 1990; Gynecol Oncol 36:60, 1990; Gynecol Oncol 89:460, 2003; Int J Radiat Oncol Biol Phys 76:728, 2010]. Em contrapartida, o papel da RT em estdios mais avanados menos claro, talvez pelo fato de que infrequentemente as recidivas so exclusivamente locais [Gynecol Oncol 94:191, 2004]. Nas pacientes com doena localmente avanada e irressecvel, favorece-se RT externa (com ou sem braquiterapia) como tratamento de escolha. A escolha da associao com QT, bem como a sequncia entre as duas modalidades, deve ser individualizada.
trAtAMENto dA doENA MEtAsttiCA oU rECorrENtE Leiomiossarcoma

recomendao. Gencitabina, 900 mg/m EV, nos D1 e D8, e docetaxel, 75 a 100 mg/m EV, no D8, a cada 3 semanas, associados a G-CsF, 300 mcg SC, do D9 ao D15. Em caso de RT anterior, gencitabina, 675 mg/m EV, nos D1 e D8, e docetaxel, 75 mg/m EV, no D8, a cada 3 semanas, associados a G-CsF, 300 mcg SC, do D9 ao D15. Como tratamento de segunda linha, favorecemos ifosfamida, 1.800 mg/m EV, do D1 ao D5 (com mesna, 360 mg/m EV pr, 4 h e 8 h aps ifosfamida), com epirrubicina, 60 mg/m EV, nos D1 e D2, a cada 3 semanas (reduo de doses entre 25 e 50% em caso de RT anterior). Favorecemos o uso de G-CsF com esse esquema. Opes de terceira linha incluem topotecano, etoposdeo, temozolomida e trabectedina.
Sarcomas Uterinos
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Nota. O MSKCC reportou originalmente os resultados da combinao de docetaxel com gencitabina em 34 pacientes com leiomiossarcoma metasttico, das quais 29 tinham leiomiossarcoma uterino [J Clin Oncol 20:2824, 2002]. A resposta global (RG) foi de 53% e a resposta em 16 pacientes anteriormente tratadas com doxorrubicina, com ou sem ifosfamida, foi de 50%. Em atualizao dessa srie, com 52 mulheres tratadas (42 com leiomiossarcoma uterino), 40% tiveram RG [J Clin Oncol 22:abstr 9010, 2004]. Em estudo de fase II conduzido pelo GOG, incluindo 42 pacientes com leiomiossarcoma uterino que receberam a combinao de gencitabina e docetaxel como tratamento de primeira linha, observaram-se taxas de resposta completa (RC) e de RG de 4,8 e 35,8% com sobrevida livre de progresso mediana de 4,4 meses. [Gynecol Oncol 109:329, 2008]. As taxas de resposta com gencitabina [Gynecol Oncol 92:644, 2004] ou taxanos [Gynecol Oncol 89:48, 2003], ambos isolados, parecem ser menores que as observadas com a combinao. Estudo de fase II incluindo 34 pacientes reportou RG de 30% com a combinao de ifosfamida e doxorrubicina [Gynecol Oncol 62:226, 1996]. doxorrubicina lipossomal peguilada na dose 50 mg/m EV, no D1, a cada 4 semanas, produziu taxas de RC e RG de 3 e 13%, respectivamente, em 31 pacientes com leiomiossarcoma avanado sem tratamento sistmico anterior. As toxicidades de pele e gastrintestinal foram elevadas, sendo recomendvel o uso desse agente em doses de 35 a 40 mg/m EV, no D1, a cada 4 semanas [Gynecol Oncol 96:749, 2005]. topotecano na dose de 1,25 mg/m EV, do D1 ao D5, a cada 3 semanas [Am J Clin Oncol 23:355, 2000], e etoposdeo na dose de 50 mg/m (30 a 40 mg/m em caso de RT anterior) VO, do D1 ao D21, a cada 4 semanas [Gynecol Oncol 70:267, 1998], produziram respostas em aproximadamente 10% das mulheres de acordo com estudos de fase II. Estudo retrospectivo incluindo 25 pacientes com diagnstico de leiomiossarcoma (expostas a doxorrubicina) demonstrou taxas de resposta objetiva e RC de 32 e 8%, respectivamente, com temozolomida, 75 a 100 mg/m/dia VO, por 6 semanas, a cada 9 semanas [J Clin Oncol 23:abstr 9030, 2005]. Em outra srie com 24 pacientes, observou-se resposta parcial em 10% das tratadas com temozolomida e talidomida [Sarcoma 2008:412503, 2008]. H vrios relatos de caso com descrio de respostas duradouras com o uso de trabectedina em pacientes com leiomiossarcoma uterino previamente tratadas [Gynecol Oncol 102:421, 2006; Int J Gynecol Cancer 19:245, 2009; Gynecol Oncol 121:416, 2011].
Carcinossarcoma
recomendao. Carboplatina, AUC 6 EV, no D1, e paclitaxel, 175 mg/m EV em 3 h, no D1, a cada 3 semanas (primeira opo), ou ifosfamida, 1,6 g/m EV, do D1 ao D3 (com mesna, 320 mg/m
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Cncer Ginecolgico
EV pr, 4 h e 8 h aps ifosfamida), e paclitaxel, 135 mg/m EV, em 3 h, no D1, a cada 3 semanas (segunda opo). No claro o papel da combinao de trs drogas. Nas pacientes tratadas com carboplatina e paclitaxel na primeira linha, favorecemos como tratamento de segunda linha ifosfamida, 1.500 mg/m EV, do D1 ao D5, a cada 3 semanas (com mesna, 300 mg/m EV pr, 4 h e 8 h aps ifosfamida). Nota. Embora a combinao de carboplatina com paclitaxel no tenha sido avaliada em estudo de fase III, um estudo de fase II conduzido pelo GOG mostrou RG de 54% (RC 13%) em avaliao de 46 pacientes com carcinossarcoma com tempo livre de progresso de 7,6 meses e SG de 14,7 meses [J Clin Oncol 28:2727, 2010]. Considerando o perfil de toxicidade, favorecemos esse esquema como primeira opo. A recomendao de ifosfamida com paclitaxel baseia-se em estudo de fase III conduzido pelo GOG com 179 pacientes que comparou ifosfamida versus ifosfamida com paclitaxel e mostrou aumento da taxa de resposta (29 versus 45%), do tempo livre de progresso (3,6 versus 5,8 meses) e da SG (8,4 versus 13,5 meses), o que corresponde a uma reduo relativa do risco de morte de 31% (HR=0,69; IC de 95%: 0,49-0,97; p=0,03) [J Clin Oncol 25:526, 2007]. Outro estudo de fase III, incluindo 224 pacientes (194 avaliveis), comparou ifosfamida com ou sem cisplatina administradas a cada 3 semanas, por 8 ciclos, e demonstrou que o tratamento com ifosfamida e cisplatina foi associado a aumento da taxa de resposta (36 versus 54%, p=0,03), melhor sobrevida livre de progresso (HR=0,73; p=0,02) e tendncia de incremento da SG (HR=0,8; p=0,071) [Gynecol Oncol 79:147, 2000]. Dois estudos de fase II avaliaram o papel da combinao de trs drogas. Um avaliou a combinao de carboplatina, AUC 5, paclitaxel, 175 mg/m, e doxorrubicina lipossomal peguilada, 25 mg/m EV, a cada 3 semanas, e, das 29 pacientes tratadas, 62% obtiveram resposta objetiva (38% de RC) com sobrevida mediana livre de progresso de 8,2 meses [Gynecol Oncol 110:299, 2008]. O outro estudo incluiu 32 pacientes tratadas com paclitaxel, 175 mg/m, no D1, ifosfamida, 2 g/m com mesna, nos D1 e D2, e carboplatina, AUC 5, no D2, e suporte com G-CsF por 5 dias, a cada ciclo, e mostrou RC em 28% e RP em 40% com tempo mediano at progresso de 13 meses e SG mediana de 18 meses (4 a 48 meses) [Br J Cancer 105:897, 2011]. Embora esses estudos com trs drogas mostrem resultados encorajadores, necessrio esperar os resultados de estudos de fase III.
sarcoma estromal endometrial

recomendao.Hormonioterapia.Naspacientesnapr-menopausa, recomendamos acetato de megestrol, 160 mg VO/dia. Nas
Sarcomas Uterinos
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pacientes na ps-menopausa, pode-se usar acetato de megestrol ou um inibidor da aromatase. Considerar RT externa associada ao tratamento hormonal em mulheres com recidiva plvica isolada irressecvel e, eventualmente, cirurgia precedendo a estratgia multimodal se a recidiva plvica for ressecvel. Considerar citorreduo ou metastasectomia seguida de hormonioterapia em casos selecionados. Nota. Os sarcomas estromais endometriais apresentam, em sua quase totalidade, receptores de progesterona e frequentemente de estrgeno [Br J Cancer 82:1030, 2000]. As sries com tratamento hormonal so caracterizadas por nmero limitado de pacientes, mas demonstram que a hormonioterapia o tratamento mais eficaz para esse tipo de sarcoma uterino, com possibilidade de respostas duradouras [Obstet Gynecol 64:173, 1984; J Clin Oncol 27:abstr e16576, 2009; Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 144:80, 2009]. Embora os progestgenos sejam a classe de hormonioterapia mais avaliada na literatura, vrios relatos de casos do suporte ao uso de um inibidor da aromatase com resultados bastante comparveis e com menor toxicidade [Gynecol Oncol 82:384, 2001; Med Oncol 20:87, 2003; Gynecol Oncol 95:769, 2004; Rev Mal Respir 24:69, 2007]. A resseco de metstases ou a citorreduo parece ser benfica em casos selecionados de sarcomas estromais de baixo grau, em particular nas pacientes com longo intervalo entre o diagnstico do tumor primrio e o surgimento da recidiva [Gynecol Oncol 75:495, 1999; Gynecol Oncol 36:60, 1990; Gynecol Oncol 36:113, 1990; Cancer 50:1888, 1982; Gynecol Oncol 35:275, 1989]. Apesar de no existirem dados na literatura, pode-se considerar tratamento adjuvante com inibidor da aromatase ou progestgenos em mulheres sem evidncia de doena aps resseco. dica. Favorecemos a ooforectomia bilateral nas pacientes com recidiva, caso a cirurgia inicial tenha se resumido somente a histerectomia simples, pois a ablao hormonal pode resultar em respostas objetivas [Obstet Gynecol 40:487, 1972]. Caso a paciente no deseje se submeter ooforectomia bilateral, recomendamos o uso de anlogo de LHRH [Gynecol Oncol 71:458, 1998].
sarcomas indiferenciados e sarcoma estromal endometrial refratrio a hormnio

recomendao. QT com ifosfamida, 1.800 mg/m EV, do D1 ao D5 (com mesna, 360 mg/m EV pr, 4 h e 8 h aps ifosfamida), com epirrubicina, 60 mg/m EV, nos D1 e D2, a cada 3 semanas (reduo de doses de 25 a 30% em caso de RT anterior).
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Cncer Ginecolgico
Favorecemos fortemente o uso de G-CsF com esse esquema. Nas pacientes com importantes comorbidades e/ou limitado ndice de desempenho, considerar monoquimioterapia com doxorrubicina, 50 mg/m EV, no D1, a cada 3 semanas, ou ifosfamida, 1.500 mg/m EV, do D1 ao D5 com mesna, a cada 3 semanas. Como tratamento de segunda linha, favorecemos gencitabina, 900 mg/m EV, nos D1 e D8, e docetaxel, 75 a 100 mg/m EV, no D8, a cada 3 semanas, associados a G-CsF, 300 mcg SC, do D9 ao D15. Em caso de RT anterior, gencitabina, 675 mg/m EV, nos D1 e D8, e docetaxel, 75 mg/m EV, no D8, a cada 3 semanas, associados a G-CsF, 300 mcg SC, do D9 ao D15. Nota. A literatura sobre QT no sarcoma estromal endometrial bastante escassa. Pequenas sries indicam que doxorrubicina uma droga ativa em sarcoma estromal endometrial [Obstet Gynecol 64:173, 1984; Gynecol Oncol 36:60, 1990; Gynecol Oncol 97:624, 2005]. Estudo prospectivo com 21 pacientes diagnosticadas com sarcomas estromais endometriais tratadas com ifosfamida reportou taxas de RG e RC de 33 e 14%, respectivamente, mas a durao de resposta foi de somente 3,7 meses [Obstet Gynecol 87:747, 1996]. A atividade da combinao de antracclicos com ifosfamida nas mulheres com sarcomas estromais resume-se somente a relatos de caso [Gynecol Oncol 75:495, 1999; Gynecol Oncol 64:265, 1997]. Favorecemos poliquimioterapia em pacientes nas quais a maior taxa de resposta possa se traduzir em superior paliao dos sintomas. A combinao de docetaxel e gencitabina no foi formalmente avaliada naquelas com sarcomas estromais, e a recomendao para seu uso aps falha ao tratamento quimioterpico inicial se baseia na extrapolao dos dados reportados com esse esquema nas pacientes com diagnstico de leiomiossarcoma uterino [J Clin Oncol 20:2824, 2002]. Dois relatos de caso recentes mostraram resposta objetiva ao imatinibe em 1 paciente com sarcoma estromal de alto grau e em 1 com tumor de baixo grau, ambas com positividade imuno-histoqumica para o KIT [Gynecol Oncol 101:545, 2006; Cancer Chemother Pharmacol 63:555, 2009].
20.
Crvice
Juliana Martins Pimenta, Aknar Calabrich, Elias Abdo Filho e Fernando C. Maluf
C53

0: carcinoma in situ ou neoplasia intraepitelial grau III. iA/t1a: carcinoma invasivo diagnosticado somente pela microscopia; a invaso do estroma cervical deve ser 5 mm e a extenso 7 mm; iA1/t1a1: invaso do estroma 3 mm e extenso 7 mm; iA2/t1a2: invaso do estroma > 3 mm e 5 mm e extenso 7 mm; iB/t1b: leso clnica confinada ao colo uterino ou leso microscpica maior que a do estdio iA; iB1/t1b1: leso clnica 4 cm; iB2/t1b2: leso > 4 cm. ii/t2: tumor invade alm do tero, mas no a parede plvica ou o tero inferior da vagina; iiA/t2a: sem invaso de paramtrios; iiA1/t2a1: leso clnica 4 cm; iiA2/t2a2: leso clnica > 4 cm; iiB/t2b: com invaso bvia de paramtrios. iii/t3: o tumor estende-se at a parede plvica e/ou envolve o tero inferior da vagina e/ou causa hidronefrose ou rim no funcionante; iiiA/t3a: envolvimento do tero inferior da vagina, sem extenso para a parede plvica; iiiB/t3b: extenso at a parede plvica e/ou hidronefrose ou rim no funcionante; iiiB/N1: metstases para linfonodos regionais. iV: extenso para alm da pelve verdadeira ou invaso (confirmada por bipsia) da mucosa da bexiga ou reto. Edema bolhoso vesical apenas no permite que um caso seja alocado no estdio iV; iVA/t4: invaso de rgos adjacentes; iVB/M1: doena distncia.
Agrupamento tNM (AJCC)

i: T1N0M0; iA: T1aN0M0; iA1: T1a1N0M0; iA2: T1a2N0M0; iB: T1bN0M0; iB1: T1b1N0M0; iB2: T1b2N0M0; ii: T2N0M0; iiA: T2aN0M0; iiA1: T2a1N0M0; iiA2: T2a2N0M0; iiB: T2bN0M0; iii: T3N0M0; iiiA: T3aN0M0; iiiB: T3bN0-1M0, T1-3N1M0; iVA: T4N0-1M0; iVB: T1-3N0-1M1. Nota. O estadiamento FIGO foi modificado em maio de 2009 [Int J Gynaecol Obstet 105:103, 2009].
CoMo EstAdiAr
recomendao. Exame plvico (ginecolgico e retal) sob anestesia a ser realizado por ginecologista especializado em oncologia; radiografia de trax, hemograma, fosfatase alcalina,
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Cncer Ginecolgico
desidrogenase lctica (DHL), ureia e creatinina para todos os estdios. Recomendamos a avaliao com ressonncia nuclear magntica (RNM) ou tomografia computadorizada (TC) de abdome e pelve com contraste para avaliar ureteres, linfonodos plvicos e retroperitoneais a partir do estdio IB. Nas pacientes que apresentem sinais sugestivos de invaso de bexiga ou reto pelos exames de imagem, devem-se realizar cistoscopia e retossigmoidoscopia, respectivamente. Nota. O estadiamento do cncer de colo de tero preconizado pela FIGO tem sido tradicionalmente realizado com exames de baixo custo, considerando-se as condies sociais dos locais de maior incidncia. Entretanto, a discrepncia entre o estadiamento plvico clnico versus patolgico pode chegar a 47% nos estdios IB-IIB [Aust N Z J Obstet Gynaecol 49:542, 2009]. A deteco de linfonodos para-articos com o uso de TC tem sensibilidade em torno de 35% e especificidade de aproximadamente 90% [JAMA 278:1096, 1997]; a sensibilidade para detectar linfonodos plvicos est em torno de 25% [Gynecol Oncol 30:209, 1988]. A RNM oferece mais detalhes do que a TC em termos de definio de estadiamento, tamanho da leso primria e linfonodomegalia [Br J Radiol 71:819, 1998; J Clin Oncol 24:5687, 2006; Radiology 245:491, 2007; Gynecol Oncol 112:95, 2009]. Reviso sistemtica com 57 estudos comparou RNM com TC e determinou maior sensibilidade para deteco de metstase linfonodal (60 versus 43%), assim como para deteco de invaso de paramtrios, bexiga e reto com a RNM, mas com especificidade igual, de 92% [Gynecol Oncol 91:59, 2003]. A tomografia computadorizada por emisso de psitrons (PET-TC) parece ser mtodo diagnstico e prognstico promissor em pacientes com cncer de crvice uterino, particularmente para metstases linfonodais paraarticas [Radiol 66:297, 2011; Gynecol Oncol 120:270, 2011]. Contudo, seu impacto para recomendao de rotina no estadiamento ainda incerto e merece mais estudos [J Nucl Med 51:360, 2010; Int J Radiat Oncol Biol Phys 76:477, 2010]. A cistoscopia e a retossigmoidoscopia so importantes no estadiamento, mas somente em pacientes que apresentem sinais sugestivos de invaso de bexiga ou reto nos exames de imagem [Int J Gynecol Cancer 20:368, 2010]. dica. As recomendaes feitas referem-se tanto aos carcinomas de crvice do tipo epidermoide quanto aos no epidermoides, incluindo particularmente os carcinomas adenoescamosos e os adenocarcinomas, visto que vrios estudos retrospectivos e prospectivos que avaliaram o papel da cirurgia, da radioterapia (RT) e da quimioterapia (QT) abrangeram os trs subtipos histolgicos. Embora algumas sries tenham sugerido prognsticos semelhantes entre os carcinomas epidermoides e os adenocarcinomas de crvice [Int J Gynecol Cancer 9:18, 1999; Cancer 53:2649, 1984; J Clin Oncol 18:1606, 2000], outros
Crvice
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estudos demonstraram evoluo mais desfavorvel nas pacientes com adenocarcinomas ou carcinomas adenoescamosos [Obstet Gynecol 77:912, 1991; Gynecol Oncol 107:458, 2007; J Clin Oncol 27:abstr 5585, 2009; Gynecol Oncol 120:439, 2011].
CLAssiFiCAo PAtoLGiCA do risCo

definio. As pacientes submetidas cirurgia devem ser classificadas em risco baixo, intermedirio ou alto a depender dos achados anatomopatolgicos. Essa classificao importante na seleo da terapia complementar. risco baixo: pacientes que no apresentam critrios de risco intermedirio ou alto. risco intermedirio: pacientes que no tm critrios de risco alto e apresentam as seguintes caractersticas:
Invaso linftica ou vascular + + + Invaso estromal >1/3 >2/3 >1/3 e <2/3 <1/3 Tamanho do tumor 4,0 cm Independente 2,0 cm 5,0 cm
risco alto: pacientes com comprometimento de linfonodos plvicos e/ou margens cirrgicas comprometidas e/ou comprometimento microscpico de paramtrio.
trAtAMENto Estdio clnico iA1

recomendao. Histerectomia total, histerectomia radical ou traquelectomia via vaginal ou conizao, estes dois ltimos em particular para pacientes que desejam preservar a fertilidade. Para mulheres sem condies cirrgicas recomenda-se braquiterapia isolada. Favorecemos realizar a pesquisa do linfonodo sentinela (LNS) nos casos com invaso vascular. Nota. A curabilidade com cirurgia em estdio I est em torno de 95%. Histerectomia total o tratamento recomendado para pacientes que apresentam tumor com invaso de at 3 mm, sem invaso linftica e vascular e sem disseco linfonodal, pois o risco de metstases linfonodais
280
Cncer Ginecolgico
< 1% [Gynecol Oncol 33:265, 1989; Cancer 70:2121, 1992]. Para tumores com invaso acima de 3 mm ou com invaso linftica e vascular, o tratamento deve ser a histerectomia radical associada tcnica do LNS (vide nota a seguir) ou linfadenectomia plvica bilateral, pois o risco de metstases linfonodais de aproximadamente 5% [Gynecol Oncol 35:314, 1989]. A conizao pode ser uma opo para pacientes que desejam manter a fertilidade, mas que apresentam tumores com invaso menor que 3 mm, sem invaso linftica e vascular, e margens livres [Cancer 67:1037, 1991; Gynecol Oncol 51:193, 1993; Int J Gynaecol Obstet 113:72, 2011]. Em estudo retrospectivo que incluiu 1.409 portadoras de carcinoma de colo de tero em estdio IA1, a sobrevida global (SG) em 5 anos foi similar naquelas que se submeteram a conizao (n=568, 98%) em comparao com a histerectomia (n=841, 99%) [Obstet Gynecol 115:585, 2010]. Uma opo para esse grupo de pacientes com doena precoce em estdios IA1, IA2 e IB1 (tumores < 2 cm) e sem invaso vascular a traquelectomia via vaginal, associada com taxa de recorrncia de 5% e mortalidade de 3% [Nat Clin Pract Oncol 4:353, 2007]. Todas as mulheres que forem submetidas a esse procedimento devem realizar RNM de pelve para planejamento cirrgico [Int J Gynecol Cancer 17:629, 2007]. Estudos comparando traquelectomia com histerectomia radical no demonstraram diferena em relao s complicaes cirrgicas, ao risco de recorrncia ou SG [Gynecol Oncol 106:132, 2007; Gynecol Oncol 110:168, 2008; Gynecol Oncol 121:565, 2011]. A traquelectomia tambm parece ser uma opo segura para as pacientes com adenocarcinoma de colo de tero em estdios precoces [Gynecol Oncol 123:95, 2011]. Em duas sries, 70 a 79% das mulheres conseguiram engravidar [Gynecol Oncol 99:S152, 2005; Gynecol Oncol 108:214, 2008]. Em outro estudo, incluindo 125 pacientes submetidas a traquelectomia, 58 engravidaram, com um total de 106 gestaes. Nesse estudo o principal fator associado a maior risco de recorrncia foi tumores maiores de 2 cm [Gynecol Oncol 121:290, 2011]. Reviso da literatura com 200 mulheres que engravidaram aps traquelectomia demonstrou 64% de nascidos vivos e taxa de prematuridade de 25% [Nat Clin Pract Oncol 4:353, 2007]. A braquiterapia pode ser uma opo para pacientes sem condies cirrgicas [Int J Radiat Oncol Biol Phys 21:375, 1991].
Estdios clnicos iA2 e iB1

recomendao. Histerectomia total com pesquisa do LNS e, caso a tcnica no esteja disponvel, realizar linfadenectomia plvica bilateral ou tratamento definitivo com RT externa seguido de braquiterapia. Para as pacientes em estdios IA2 e IB1 (tumores < 2 cm e sem invaso vascular) e que desejam manter a fertilidade, considerar traquelectomia com pesquisa do LNS ou linfadenectomia plvica.
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Nota. A curabilidade para as pacientes nesses estdios est em torno de 85 a 90%, e parece que os resultados obtidos com cirurgia ou RT so sobreponveis. Um nico estudo prospectivo e randomizado comparou cirurgia versus RT [Lancet 350:535, 1997]. O perodo livre de doena em 5 anos para tumores com at 4 cm foi de 82 e 80%, e para tumores acima de 4 cm, de 63 e 57%, respectivamente. digno de nota que, no grupo tratado com cirurgia, 54% dos tumores com at 4 cm e 84% dos tumores acima de 4 cm foram submetidos RT adjuvante ps-operatria em funo de envolvimento do paramtrio, margens cirrgicas positivas, linfonodos plvicos positivos ou invaso estromal profunda [Lancet 350:535, 1997]. No entanto, metanlise recente incluindo 12 estudos retrospectivos e um prospectivo e randomizado sugere que cirurgia seja superior a RT isolada em portadoras de adenocarcinoma de colo de tero em estdios precoces [Cochrane Database Syst Rev:CD006248, 2010]. Assim, em nosso servio temos favorecido a cirurgia como tratamento de escolha para os adenocarcinomas e os carcinomas adenoescamosos. Estudos recentes tm demonstrado que a tcnica do LNS em cncer cervical parece til em pacientes em estdios precoces [J Clin Oncol 29:1686, 2011; Gynecol Oncol 117:266, 2010; Gynecol Oncol 120:347, 2011]. Em estudo prospectivo e multicntrico com 139 portadores de carcinoma espinocelular (CEC) ou adenocarcinoma de colo de tero em estdios IA1 (com invaso vascular) a IB1 submetidas tcnica do LNS, observaram-se sensibilidade de 92% e valor preditivo negativo de 98,2%. Em 20% das pacientes, o LNS foi detectado em regio inesperada (fora da regio leo-obturatria). A presena de embolizao vascular foi o fator que conferiu maior risco de envolvimento linfonodal (HR=8,1; IC de 95%: 2,2-30,6; p=0,002) [J Clin Oncol 29:1686, 2011]. Em outra srie, entretanto, a sensibilidade da tcnica do LNS foi de apenas 77,4% quando empregada em 590 portadoras de cncer de crvice em todos os estdios [J Clin Oncol 26:2943, 2008]. dica. Em casos selecionados de pacientes grvidas que apresentam tumores < 2 cm e ausncia de comprometimento clnico linfonodal, e cujo perodo de gestao j esteja no final do segundo trimestre ou no terceiro trimestre, pode-se atrasar o tratamento definitivo. Elas devem ser acompanhadas rigorosamente e, aps o parto, iniciar o tratamento indicado. A gravidez aparentemente no est associada ao prognstico desfavorvel [Ann Oncol 16:397, 2005].
Estdios clnicos iB2 e iiA

recomendao. Histerectomia total com linfadenectomia plvica bilateral e tratamento adjuvante a depender da presena de critrios de risco intermedirio ou alto (ver estdio patolgico); uma opo de tratamento inicial e definitivo a RT externa concomitante
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QT com cisplatina, 40 mg/m/semana EV, durante 6 semanas (iniciando no primeiro dia de RT), seguida de braquiterapia. Nota. A cirurgia isoladamente oferece chances de cura superiores a 70% com sobrevida livre de progresso (SLP) em 5 anos de aproximadamente 80% [Gynecol Oncol 80:3, 2001]. importante salientar que a extenso do comprometimento linfonodal plvico se correlaciona com as taxas de sobrevida livre de doena [Int J Gynecol Cancer 15:498, 2005]. Estudo retrospectivo proveniente do banco de dados do Surveillance, Epidemiology and End Results (SEER), incluindo 4.559 pacientes com carcinoma de crvice submetidas cirurgia, demonstrou que, entre outros fatores, o nmero de linfonodos ressecados apresentou associao com a SG (p=0,001) [Am J Clin Oncol 32:411, 2009]. Esses dados sugerem fortemente o benefcio de uma disseco linfonodal agressiva em mulheres sem doena linfonodal clnica extensa e com doena localizada de risco alto. Uma alternativa ao tratamento cirrgico tambm considerada padro a estratgia que utiliza radioquimioterapia como tratamento de primeira linha [N Engl J Med 340:1137, 1999; N Engl J Med 340:1154, 1999]. Diversos estudos que avaliaram o papel da radioquimioterapia como tratamento primrio incluram pacientes em estdios I e II. Metanlise com mais de 3.000 pacientes demonstrou que a adio de QT RT conferiu reduo no risco de morte de 30%; o maior ganho foi encontrado nos estudos que envolveram mais pacientes em estdios I e II [Lancet 358:781, 2001].
Estdios patolgicos iA2 e iB de risco baixo

recomendao. Observao. Nota. A curabilidade para as pacientes nestes estdios est em torno de 90% e no h indicao de tratamento ps-operatrio [Cancer 97:1904, 2003].
Estdio patolgico iB de risco intermedirio

recomendao. Tratamento adjuvante com RT externa braquiterapia. Para pacientes com tumores > IB1 de histologia adenocarcinoma ou carcinoma adenoescamoso (em particular com invaso linftica e/ou vascular), considerar tratamento com radioquimioterapia seguido de QT, como recomendado para aquelas de risco alto (ver esquemas de Estdio patolgico IB de risco alto e IIB). Nota. Alguns estudos tm demonstrado benefcio da RT adjuvante em portadoras de carcinoma de colo de tero em estdios precoces e com critrios de risco intermedirio [Gynecol Oncol 73:177, 1999; Gynecol
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Oncol 123:225, 2011]. Estudo prospectivo incluindo 277 pacientes com carcinoma de crvice em estdio IB, de risco intermedirio (vide tabela anterior), submetidas histerectomia total e linfadenectomia plvica, avaliou o papel da RT externa adjuvante versus observao. As taxas de recorrncia locorregional foram significativamente menores nas submetidas RT adjuvante (15 versus 28%; HR=0,53; p=0,008) [Gynecol Oncol 73:177, 1999]. A atualizao desse estudo demonstrou reduo do risco relativo de progresso ou morte da ordem de 42% (HR=0,58; IC de 95%: 0,40-0,85; p=0,009). O benefcio da RT ps-operatria foi mais evidente nos casos de adenocarcinoma e carcinoma adenoescamoso, cujo controle locorregional foi de 56 versus 92% nas mulheres observadas e irradiadas, respectivamente [Int J Radiat Oncol Biol Phys 65:169, 2006]. No h estudos randomizados prospectivos que comparem RT isolada radioquimioterapia adjuvante em pacientes de risco intermedirio, mas estudos retrospectivos sugerem maior benefcio do tratamento adjuvante com radioquimioterapia em relao ao radioterpico isolado [Cochrane Database Syst Rev:CD002225, 2005; Gynecol Oncol 96:721, 2005; Eur J Cancer Care 17:174, 2008; Eur J Surg Oncol 35:192, 2009]. Neste contexto, o maior estudo retrospectivo, incluindo 172 pacientes de risco intermedirio, avaliou o papel de observao, RT isolada e radioquimioterapia ps-operatria. As taxas de sobrevida livre de recorrncia em 3 anos foram de 67,5, 90,5 e 97,5%, respectivamente (p<0,05), favorecendo o tratamento multimodal. As taxas de toxicidade hematolgica e gastrintestinal graus 3 e 4 do tratamento com radioquimioterapia no foram maiores em relao RT isolada (13,4 versus 6,1%) [Int J Radiat Oncol Biol Phys 79:794, 2011].
Estdios patolgicos iB de risco alto e iiB

recomendao. Tratamento adjuvante com RT externa braquiterapia concomitantemente QT baseada em platina. Os esquemas aceitveis incluem cisplatina, 70 mg/m EV, no D1, e 5-FU, 1.000 mg/m/dia EV, em infuso contnua, do D1 ao D4, a cada 3 semanas, por 4 ciclos (2 ciclos durante a RT e 2 ciclos aps), ou cisplatina, 40 mg/m/semana, durante 6 semanas (iniciando no primeiro dia da RT externa). Uma opo em pacientes que no apresentem condio clnica do tratamento concomitante o tratamento sequencial com carboplatina, AUC 5 EV, no D1, e paclitaxel, 175 mg/m EV, durante 3 h, no D1, a cada 3 semanas, por 4 ciclos, seguidos de RT externa braquiterapia. Nota. Estudo prospectivo incluindo 268 pacientes com tumores que renem caractersticas potencialmente mais desfavorveis, como comprometimento de linfonodos plvicos, margens cirrgicas ou paramtrio, foi o primeiro a demonstrar que o tratamento com QT (nesse estudo, cisplatina e 5-FU por 4 ciclos), sendo os dois primeiros ciclos
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Cncer Ginecolgico
concomitantemente RT na adjuvncia, aumentou a SLP (80 versus 63%, HR=2,01; p=0,003) e a SG em 4 anos (81 versus 71%, HR=1,96; p=0,007), quando comparada RT isolada aps cirurgia radical [J Clin Oncol 18:1606, 2000]. Em anlise de subgrupo, as mulheres que mais se beneficiaram do tratamento multimodal em relao RT isolada foram aquelas com tumores > 2 cm (benefcio absoluto de sobrevida em 5 anos de 19%) e com dois linfonodos plvicos comprometidos (benefcio absoluto de sobrevida em 5 anos de 20%). Em contrapartida, o benefcio absoluto de sobrevida em 5 anos para aquelas com tumores 2 cm ou com somente um linfonodo plvico comprometido foi apenas de 5 e 4%, respectivamente [Gynecol Oncol 96:721, 2005]. O uso de cisplatina semanal isolada durante a RT uma opo menos txica baseada em estudos com doena localmente avanada [Gynecol Oncol 108:195, 2008]. O benefcio do tratamento psoperatrio multimodal em relao RT isolada foi confirmado em outros estudos que incluram pacientes com envolvimento linfonodal [Gynecol Oncol 120:94, 2011]. Outro estudo de fase III avaliou o papel do tratamento com QT e RT adjuvantes em 271 pacientes submetidas a histerectomia e disseco linfonodal por carcinoma cervical IIB ou IB-IIA que apresentavam pelo menos um dos fatores de risco adverso: linfonodo positivo, presena de invaso linftica, invaso vascular, histologia de adenocarcinoma ou >T1b1. Elas foram randomizadas para RT concomitante a cisplatina, 40 mg/m semanal, versus 4 ciclos de carboplatina, AUC 5, e paclitaxel, 175 mg/m, a cada 3 semanas, seguidos de RT na dose total de 50,4 Gy administrada em 5 semanas [J Clin Oncol 28:abstr 5005, 2010]. No houve diferena na SLP (81,8 versus 87,2%; HR=0,67; IC de 95%: 0,37-1,21; p=0,180) e na SG (77,4 versus 84,2%; HR=0,73; IC de 95%: 0,38-1,40; p=0,340). Entretanto, o brao sequencial foi associado a melhor tolerncia ao tratamento em termos de menor toxicidade hematolgica, vmitos e elevao de creatinina, apesar de maior incidncia de alopecia e neurotoxicidade. As maiores crticas a esse estudo se referem ao pequeno nmero de pacientes includas para um estudo randomizado, com baixo poder estatstico e envolvendo apenas centros alemes. Portanto, em mulheres no candidatas ao tratamento adjuvante com RT externa concomitantemente QT (2 ciclos durante a RT e 2 ciclos aps), favorecemos o tratamento de QT com carboplatina e paclitaxel seguida de RT. A braquiterapia no foi utilizada nesses estudos. No obstante, recomendamos discutir individualmente a necessidade de braquiterapia para esse grupo de pacientes, principalmente para aquelas com tumores primrios de tamanho volumoso, margem positiva e comprometimento de paramtrio [Gynecol Oncol 75:328, 1999].
Estdios clnicos iiB, iii e iVA

recomendao. Favorecemos em casos selecionados RT externa (50,4 Gy) concomitante a QT com cisplatina, 40 mg/m/semana, associada a gencitabina, 125 mg/m EV,
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durante 6 semanas (iniciando no primeiro dia da RT externa), seguida de braquiterapia (30-35 Gy), seguida de 2 ciclos adicionais adjuvantes de cisplatina, 50 mg/m EV, no D1, e gencitabina, 1.000 mg/m EV, nos D1 e D8, a cada 21 dias. No entanto, em pacientes com comorbidades, baixo desempenho fsico ou em servios radioterpicos que no dispem de RT 3D ou RT com intensidade modulada de feixe (IMRT), favorecemos RT externa concomitante QT com cisplatina, 40 mg/m/semana, durante 6 semanas (iniciando no primeiro dia da RT externa). Nota. Metanlise incluindo 13 estudos randomizados demonstrou ganho absoluto de 6% na taxa de SG em 5 anos com radioquimioterapia em comparao RT isolada (HR=0,81; p<0,001) custa de maior toxicidade hematolgica e gastrintestinal [Cochrane Database Syst Rev:CD008285, 2010]. Os esquemas quimioterpicos contendo cisplatina so superiores aos esquemas com hidroxiureia [J Clin Oncol 17:1339, 1999; N Engl J Med 340:1144, 1999; J Clin Oncol 25:2804, 2007] ou 5-FU infusional [J Clin Oncol 23:8289, 2005]. At recentemente, o tratamento-padro consistia em RT externa concomitante QT com cisplatina, 40 mg/m/semana, durante 6 semanas (iniciando no primeiro dia da RT externa), associada braquiterapia. Entretanto, importante estudo recentemente publicado estabeleceu um novo padro. Nesse estudo, 515 portadoras de carcinoma de colo de tero em estdios IIB a IVA sem evidncia de envolvimento de linfonodo para-artico foram randomizadas para cisplatina com gencitabina semanais por 6 semanas concomitante RT externa, seguida de braquiterapia, seguida de 2 ciclos adicionais adjuvantes de cisplatina mais gencitabina (brao A) versus cisplatina semanal durante RT externa por 6 semanas, seguida de braquiterapia (brao B) [J Clin Oncol 29:1678, 2011]. O brao A foi superior ao brao B em relao SLP em 3 anos (74,4 versus 65%; HR=0,68; IC de 95%: 0,49-0,95; p=0,029), tempo de progresso (HR=0,54; IC de 95%: 0,37-0,77; p=0,001) e SG (HR=0,68; IC de 95%: 0,49-0,95; p=0,022). O impacto ocorreu principalmente na reduo de recidiva distncia (8,1 versus 16,4%; HR=0,45; IC de 95%: 0,26-0,78; p=0,005). Houve importante aumento na toxicidade e quase 86,5% das pacientes do brao A apresentaram pelo menos um episdio de toxicidade de grau 3 ou 4 em comparao a 46,3% das tratadas com monoterapia (p<0,001). Alm disso, no brao A, houve necessidade de interrupo do tratamento em 18 mulheres, com ocorrncia de dois bitos relacionados a ele, ao passo que no brao B ocorreu a necessidade de descontinuidade em somente 1 delas e nenhum bito. Os benefcios alcanados superam a toxicidade, que manejvel, e tornam esse tratamento a nossa escolha atual. No entanto, a combinao de dois agentes quimioterpicos RT deve ser reservada a pacientes selecionadas. Ainda no est definido o papel da histerectomia ps-tratamento com radioquimioterapia. Alguns estudos no randomizados sugerem bons resultados com essa estratgia de tratamento
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multimodal [Gynecol Oncol 119:404, 2010; Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 155:188, 2011]. O nico estudo randomizado que avaliou essa questo incluiu 256 pacientes com doena IB2 volumosa tratadas com RT ou RT seguida de histerectomia e no demonstrou diferena estatisticamente significante nos desfechos clnicos, exceto por tendncia de menor recorrncia local no grupo tratado com cirurgia (27 versus 14%). Nesse estudo, entretanto, nenhum dos braos incluiu QT radiossensibilizante [Gynecol Oncol 89:343, 2003]. No h esquema-padro para pacientes que apresentam contraindicao cisplatina. Algumas evidncias sugerem que a carboplatina seja discretamente inferior cisplatina. Nos casos em que exista contraindicao administrao de cisplatina, a conduta deve ser individualizada. Estudo de fase II com 60 pacientes que apresentavam doena localmente avanada demonstrou taxa de resposta completa (RC) e resposta parcial (RP) de 80 e 8,3%, respectivamente, com o tratamento com capecitabina, 825 mg/m VO, de segunda a sexta-feira, durante a RT, seguida de 6 ciclos de capecitabina, 1.000 mg/m, por 14 dias, a cada 21 dias [Oncologist 14:828, 2009]. Uma opo a considerar a combinao de carboplatina, AUC 2, e paclitaxel, 40 mg/m, ambos semanais, associados RT, seguidos de braquiterapia, que em estudo de fase II mostrou taxa de RC de 91% [Am J Obstet Gynecol 197:205, 2007]. A QT neoadjuvante somente deve ser empregada no contexto de protocolos investigacionais, j que resultados de estudos prospectivos randomizados e metanlises no demonstraram impacto favorvel nem de sobrevida nem de controle locorregional no esquema sequencial [Int J Radiat Oncol Biol Phys 40:889, 1998; J Clin Oncol 28:abstr 5047, 2010]. O tipo de RT empregada parece influenciar a toxicidade. Por exemplo, pequeno estudo retrospectivo com 96 pacientes comparou o uso de IMRT ao de RT convencional, demonstrando reduo significativa na toxicidade gastrintestinal de graus 3 e 4 (4 versus 21%, p<0,01), geniturinria (2 versus 11%, p<0,01) e dermatolgica (0 versus 9%, p<0,01) [J Clin Oncol 26:abstr 5562, 2008; Int J Radiat Oncol Biol Phys 67:1438, 2007; Gynecol Oncol 122:9, 2011]. Estudo retrospectivo com 555 pacientes (de vrios estudos do Gynecologic Oncology Group GOG) tratadas com RT concomitantemente a esquemas contendo cisplatina avaliou o valor prognstico do envolvimento linfonodal para-artico. As que tinham linfonodos para-articos patologicamente negativos determinados cirurgicamente foram comparadas quelas com linfonodos para-articos clinicamente negativos por exames de imagem. O grupo avaliado radiologicamente apresentava melhor condio clnica, idade mais jovem e tumor de menor tamanho. Apesar de esse grupo apresentar caractersticas mais favorveis, as taxas de SLP em 4 anos (36,2 versus 48,9%, p=0,055) e SG (40 versus 54,3%, p=0,038) em mulheres em estdios III e IV foram inferiores quando comparadas s estadiadas cirurgicamente, provavelmente porque os exames de imagem utilizados no detectaram linfonodos positivos em algumas delas [Cancer 112:1874, 2008]. O exame por PET-TC ainda est sendo avaliado nesse contexto e no considerado padro. Estudo com 60
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pacientes em estdios IB2-IVA comparou prospectivamente o estadiamento linfonodal por PET-TC com o estadiamento cirrgico com linfadenectomia para-artica. A sensibilidade e especificidade desse exame em detectar linfonodos para-articos positivos quando eram negativos por TC ou RNM foram de 36 e 96%, respectivamente. Onze (18,3%) pacientes tiveram seus tratamentos modificados com base nos achados cirrgicos [Cancer 117:1928, 2011]. Caso a paciente apresente tumor volumoso, mas sem adenopatia em exames de rotina, pode-se discutir o estadiamento linfonodal cirrgico, que, alm de melhor definir o prognstico, pode influenciar na deciso teraputica, especialmente na determinao do campo de RT. dica. Pacientes com insuficincia renal devida exclusivamente hidronefrose devem ser avaliadas por urologistas com a perspectiva de colocao de cateter duplo J e possvel normalizao da funo renal para tratamento com cisplatina. Neste sentido, estudo retrospectivo incluindo 539 portadoras de carcinoma de colo de tero em estdio IIIB sugere que a desobstruo do rim acometido atravs de cateter duplo J ou nefrostomia se associa a superiores taxas de SG [Gynecol Oncol 117:270, 2010]. Estudos com mais de 3.400 pacientes tm sugerido que mulheres tabagistas, em particular as que consomem 20 ou mais cigarros/dia, apresentam maior nmero de complicaes actnicas, principalmente de trato gastrintestinal e vesical, quando tratadas com RT plvica [J Clin Oncol 20:2651, 2002], alm do aumento no risco de morte [Gynecol Oncol 103:853, 2006]. Portanto, elas devem ser fortemente encorajadas a interromper o consumo de cigarros no momento do diagnstico. Outro estudo sugere que pacientes com IMC < 18,5 kg/m com carcinoma de colo de tero localmente avanado tm pior SG e maior nmero de complicaes associadas ao tratamento do que aquelas com peso normal ou obesas [Cancer 117:948, 2011], denotando a importncia do apoio nutricional. Um importante diagnstico diferencial em pacientes com dor sacral severa aps tratamento radioterpico , alm de recidiva de doena, a presena de fratura induzida por RT, o que ocorre em aproximadamente 10% delas [Cancer 116:625, 2010].
Estdio iVB ou recidiva

Pacientes oligossintomticas, com baixo ndice de desempenho ou com importantes comorbidades associadas recomendao. QT paliativa com agentes nicos (cisplatina, 50 mg/m EV, no D1, a cada 3 semanas, caso no haja exposio prvia, exceto se usada como radiossensibilizante). Os seguintes agentes podem ser considerados para paliao aps falha ou contraindicao a cisplatina: paclitaxel, 80 mg/m EV, semanalmente; vinorelbina, 25 a 30 mg/m EV, semanalmente;
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ifosfamida, 1,2 g/m (com mesna) EV, do D1 ao D5, a cada 3 semanas; irinotecano, 350 mg/m EV, a cada 3 semanas (ou alternativamente 125 mg/m EV, nos D1 e D8, a cada 3 semanas); gencitabina, 800 mg/m EV, nos D1, D8 e D15, a cada 4 semanas; e pemetrexede, 500 mg/m EV, a cada 3 semanas. Nota. Embora o uso de cisplatina como agente nico resulte em taxas de resposta inferiores s dos regimes com mltiplos frmacos, a SG, de acordo com vrios estudos, semelhante obtida em combinaes baseadas em cisplatina, como cisplatina e ifosfamida; cisplatina, ifosfamida e bleomicina; cisplatina e mitolactol; e cisplatina e paclitaxel [J Clin Oncol 15:165, 1997; J Obstet Gynaecol Res 24:401, 1998; J Clin Oncol 22:3113, 2004]. Doses mais altas de cisplatina, como 100 mg/m, a cada 3 semanas, no parecem oferecer benefcio adicional sobre a dose de 50 mg/m, a cada 3 semanas, em termos de paliao [J Clin Oncol 3:1079, 1985]. Caso a paciente apresente contraindicao cisplatina, pode-se usar a carboplatina, que associada a taxas de resposta de 16% [J Clin Oncol 7:1462, 1989], ou outros agentes que tenham excreo preferencialmente no renal, como descrito a seguir. Em mulheres anteriormente irradiadas, necessria a reduo da dose inicial de QT em aproximadamente 20 a 30%, com escalonamento, caso haja boa tolerncia. Os seguintes agentes tm atividade em carcinoma de clulas escamosas de crvice: paclitaxel, 170-250 mg/m EV, a cada 3 semanas, ou 80 mg/m EV, durante 1 h, semanalmente (n=126, RC: 5%, resposta global [RG]: 24%) [J Clin Oncol 14:792, 1996; Clin Cancer Res 2:1285, 1996], vinorelbina, 30 mg/m EV, semanalmente (n=33, RC: 3%, RG: 18%) [J Clin Oncol 16:1094, 1998], ifosfamida, 1,2 g/m/dia, do D1 ao D5, EV a cada 4 semanas (caso funo renal normal) (n=91, RC: 3%, RG: 15%) [Am J Obstet Gynecol 168:805, 1993; Gynecol Oncol 49:48, 1993], irinotecano, 350 mg/m EV, a cada 3 semanas (n=55, RC: 2%, RG: 16%) [J Clin Oncol 17:3136, 1999], gencitabina, 800 mg/m EV, nos D1, D8 e D15, a cada 4 semanas (n=27, RC: 0%, RG: 8%) [Gynecol Oncol 76:204, 2000], pemetrexede, 500 mg/m EV, a cada 3 semanas (n=43, RC: 0%, RG: 13,9%) [Ann Oncol 21:61, 2010], pemetrexede, 900 mg/m EV, a cada 3 semanas (n=51, RC: 2%, RG: 21%) [J Clin Oncol 27:2686, 2009] e bevacizumabe, monoterapia, 15 mg/kg, a cada 21 dias (n=46, RP: 10,9%) [J Clin Oncol 27:1069, 2009]. importante enfatizar que a maior parte dos agentes, como paclitaxel, irinotecano, gencitabina e pemetrexede, tem mnima atividade na doena recorrente ou persistente em rea anteriormente irradiada [J Clin Oncol 14:792, 1996; J Clin Oncol 16:1094, 1998; Gynecol Oncol 110:65, 2008; Gynecol Oncol 76:204, 2000]. Paclitaxel apresenta atividade em portadoras de cncer de colo uterino do tipo no epidermoide. Estudo de fase II incluindo 42 pacientes nessa situao, tratadas com paclitaxel, 170 mg/m
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(135 mg/m para aquelas com tratamento radioterpico), em infuso de 24 horas, demonstrou taxas de RG de 31%, sendo 10% de RCs dentro e fora dos portais de RT [J Clin Oncol 19:1275, 2001]. ifosfamida tambm apresenta atividade nessa situao, com RG de 15% [Gynecol Oncol 49:48, 1993]. Pacientes com bom ndice de desempenho e/ou sintomas intensos e/ou envolvimento visceral e/ou recidiva locorregional no passvel de tratamento local em rea previamente irradiada recomendao. QT paliativa com combinao de agentes. Damos preferncia a um dos seguintes esquemas: paclitaxel, 175 mg/m EV, durante 3 h, seguido de cisplatina, 50 mg/m EV, no D1, a cada 3 semanas; ou tiP paclitaxel, 175 mg/m EV, em infuso de 3 h, no D1, cisplatina, 70 mg/m EV, no D2, e ifosfamida, 1,5 g/m EV (com mesna), do D1 ao D3, com suporte de G-CsF do D7 ao D11, a cada 4 semanas. Alternativas incluem vinorelbina, 30 mg/m, nos D1 e D8, com cisplatina, 50 mg/m EV, no D1, a cada 3 semanas; ou gencitabina, 1.000 mg/m, nos D1 e D8, com cisplatina, 50 mg/m, no D1, a cada 3 semanas; ou topotecano, 0,75 mg/m, nos D1, D2 e D3, com cisplatina, 50 mg/m, no D1. Em pacientes que apresentam contraindicao cisplatina, favorecemos carboplatina, AUC 5 EV, no D1, e paclitaxel, 175 mg/m EV, em infuso de 3 h, no D1, a cada 3 semanas. Nota. O GOG 204 conduziu estudo de fase III randomizado que comparou quatro braos de tratamento: paclitaxel, 135 mg/m, em 24 h, no D1, e cisplatina, 50 mg/m, no D2; vinorelbina, 30 mg/m, nos D1 e D8, e cisplatina, 50 mg/m, no D1; gencitabina, 1.000 mg/m, nos D1 e D8, e cisplatina, 50 mg/m, no D1; e topotecano, 0,75 mg/m, nos D1, D2 e D3, e cisplatina, 50 mg/m, no D1, todos repetidos a cada 3 semanas. Embora no tenha havido diferena em relao SG entre os braos, a combinao de paclitaxel com cisplatina foi o tratamento que resultou em tendncia a maior tempo livre de progresso, taxa de resposta e qualidade de vida, alm de discreto ganho mediano de sobrevida [J Clin Oncol 27:4649, 2009]. Estudo de fase II randomizado com 153 portadoras de carcinoma de colo de tero metasttico ou recorrente avaliou o papel da adio do paclitaxel ao esquema contendo cisplatina e ifosfamida. O uso de trs drogas foi associado a maior taxa de resposta (59 versus 33%, p=0,002), SLP (7,9 versus 6,3 meses, p=0,023) e SG (15,4 versus 13,2 meses) [Ann Oncol 20:1362, 2009]. Como a toxicidade hematolgica importante, G-CsF foi usado rotineiramente com esse regime. A combinao de carboplatina e paclitaxel, uma opo a ser considerada em mulheres com disfuno
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Cncer Ginecolgico
renal, tambm se mostrou ativa em dois estudos, com taxa de RC de aproximadamente 20% e RG entre 40 e 68% [Gynecol Oncol 98:54, 2005; Gynecol Oncol 113:200, 2009]. Caso a paciente apresente neuropatia durante a QT, pode-se substituir paclitaxel por docetaxel sem aparentemente influenciar na efetividade do esquema [Gynecol Oncol 96:805, 2005; Int J Gynecol Cancer 20:1563, 2010]. Recidiva locorregional aps tratamento com intuito curativo recomendao. Exenterao plvica para recorrncia locorregional, caso a paciente tenha recebido RT definitiva anterior, ou RT externa concomitante QT baseada em cisplatina, caso a recorrncia tenha se dado em rea no irradiada (ver Estdios clnicos IIB, III e IVA para esquemas). Em casos de contraindicao cisplatina, favorecem-se regimes contendo capecitabina ou carboplatina e paclitaxel (ver Estdios clnicos IIB, III e IVA para esquemas). Nota. Casos selecionados de pacientes com recorrncia locorregional podem ser tratados com exenterao plvica. O envolvimento da parede plvica contraindica a exenterao; a trade incluindo edema de membro inferior, dor citica e hidronefrose unilateral, quase invariavelmente, sugere comprometimento da parede plvica. Recorrncias centrais tm taxa de curabilidade em torno de 20 a 40% com a exenterao [Obstet Gynecol 73:1027, 1989]. Estudo retrospectivo incluindo 130 pacientes em idade entre 30 e 50 anos, com doena recorrente (a maioria com cncer de colo uterino), ausncia de infiltrao da parede plvica e ausncia de comprometimento linfonodal, reportou taxa de sobrevida em 5 anos de 42% com exenterao plvica [J Surg Oncol 95:476, 2007]. Outro estudo tambm retrospectivo com portadoras de tumores ginecolgicos (maioria carcinoma de colo de tero) submetidas exenterao plvica aps tratamento com radioquimioterapia mostrou taxa de recorrncia de 50% e menor tempo de SG para aquelas que necessitaram de cirurgia menos de 2 anos aps o tratamento inicial (8 versus 33 meses, p=0,016) [Gynecol Oncol 121:131, 2011]. Para as pacientes com recorrncia aps a cirurgia, a RT oferece taxa de controle local em longo prazo entre 20 e 40% [Gynecol Oncol 70:241, 1998; Clin Oncol (R Coll Radiol) 19:763, 2007]. Estudo retrospectivo incluindo 130 pacientes com recidiva locorregional aps cirurgia avaliou o papel da RT externa e/ou braquiterapia sem QT. A SLP em 5 anos de mulheres com recidiva em manguito vaginal foi bastante animadora quando comparada daquelas com recidiva linfonodal (55,4 versus 12,5%) [Clin Oncol (R Coll Radiol) 19:763, 2007]. Estudos retrospectivos sugerem que a adio de QT administrada de forma concomitante
Crvice
291
RT associada a benefcio de sobrevida em relao RT isolada [Am J Obstet Gynecol 181:518, 1999]. dica. Estudo prospectivo com 103 pacientes tratadas com radioquimioterapia definitiva avaliou o papel do exame por PET-TC em detectar recorrncia. Das 25 mulheres com sintomas na reavaliao, esse exame demonstrou recorrncia em 21 delas. Havia 78 assintomticas, e o exame por PET-TC demonstrou doena em 9 (8 com recorrncia local e 1 distncia). Todas foram tratadas para a recorrncia, e a sobrevida causa-especfica em 3 anos foi de 19% para as recorrncias sintomticas e de 59% para as assintomticas (p=0,09), demonstrando o potencial benefcio desse exame em detectar recorrncias assintomticas passveis de cura [Gynecol Oncol 112:104, 2009]. O exame por PET-TC tambm pode influenciar na deciso teraputica, como demonstrado em estudo com 40 pacientes com suspeita de doena recorrente, nas quais esse exame modificou a deciso teraputica em mais da metade [Eur J Nucl Med Mol Imaging 37:1270, 2010]. Recidiva para-artica (rea no irradiada) aps tratamento com intuito curativo recomendao. RT externa concomitantemente QT baseada em cisplatina (ver Estdios clnicos IIB, III e IVA para esquemas). Nota. Anlise retrospectiva incluindo 84 portadoras de carcinoma de colo uterino recorrente somente em rea para-artica, tratadas com RT (34 pacientes receberam QT adjuvante), reportou taxa de sobrevida em 5 anos de 31,3%. Nesse mesmo estudo, mulheres que receberam doses superiores a 5.000 cGy apresentaram tendncia a maior ganho de sobrevida em 3 anos (58 versus 42,8%, p=0,007) [Int J Radiat Oncol Biol Phys 66:1366, 2006]. A adio de QT baseada em cisplatina RT para recorrncias para-articas mostrou resultados encorajadores, como sugerido por pequeno estudo retrospectivo com 14 pacientes que mostrou taxa de sobrevida em 5 anos de 51%. Nessa srie, o tratamento isolado com QT ou RT no foi associado a nenhuma sobrevivente em 5 anos [Int J Radiat Oncol Biol Phys 51:442, 2001].
21.
doena trofoblstica Gestacional

Marcos Andr Costa, Fernando C. Maluf e Antonio C. Buzaid
C58
CoNsidErAEs GErAis
Doenas trofoblsticas gestacionais (DTGs) compreendem um grupo heterogneo de patologias raras que se originam da proliferao atpica do epitlio trofoblstico placentrio e se caracterizam por ter como marcador a subunidade beta da gonadotrofina corinica humana (beta-HCG). Pertencem aos grupos das DTGs as leses trofoblsticas benignas, a mola hidatiforme 80% (completa, parcial e invasiva) e as neoplasias trofoblsticas gestacionais (NTG) 20% (coriocarcinoma, neoplasia de stio placentrio e tumor trofoblstico epitelioide). As molas hidatiformes so normalmente benignas, mas podem adquirir potencial maligno em algumas circunstncias, como nas molas invasivas. Pacientes com gestao molar apresentam-se com sangramento logo no primeiro trimestre da gravidez e a ultrassonografia (US) falha muitas vezes em detect-la. Estima-se uma e trs gestaes molares completa e parcial em cada 1.000 gestaes, respectivamente. Idade materna avanada parece ser fator de risco importante. O risco de nova gravidez molar, caso haja anterior, de 1-2%, subindo para 15-20% se duas previamente. Esse risco no diminui com mudana de parceiro. Existem importantes diferenas entre as molas completas e as parciais, que refletem comportamentos biolgicos distintos. As molas completas so geralmente diploides (46XX ou 46XY) e no h tecido fetal presente pela fertilizao de um vulo vazio (ausncia de cromossoma materno). As molas parciais so geralmente triploides (69XXX ou 69XXY ou 69XYY) e h tecido fetal presente pela fertilizao de um vulo por dois espermatozoides. Ambas as molas (completas e parciais) no so invasivas, o que as difere da mola invasiva, que se caracteriza pela presena da proliferao de trofoblastos penetrando na profundidade do miomtrio. Nos casos de mola invasiva, diferente dos coriocarcinomas, podemos observar regresso espontnea. Aps a evacuao, a doena persistente ocorre em 41% das pacientes com molas completas e em at 11% com molas parciais, sendo suspeita pela persistncia da elevao de beta-HCG aps evacuao de gestao molar. Nesses casos, a doena persistente definida como NTG (mola invasiva 75%, e coriocarcinoma ou neoplasia de stio placentrio 25%). Opostamente, todos os casos de beta-HCG persistentemente elevados no relacionados gravidez molar (gravidez de termo e pr-termo, ectpica, aborto) so devidos a coriocarcinoma ou tumor de stio placentrio.
Doena Trofoblstica Gestacional
293
CoMo EstAdiAr
recomendao. Aps a evacuao de uma mola hidatiforme, beta-HCG deve ser repetido semanalmente at que trs valores consecutivos sejam negativos. Deve-se suspeitar de coriocarcinoma quando h aumento de beta-HCG, ou plat de beta-HCG por mais de 3 semanas ou persistncia de beta-HCG elevado por mais de 16 semanas. Nas pacientes com persistncia de doena ou diagnstico de NTG, realizar estadiamento que deve incluir exames laboratoriais (beta-HCG, hemograma completo e funes heptica e renal) e exames radiolgicos (US plvica e imagem do trax, preferencialmente tomografia computadorizada [TC] de trax). TC ou ressonncia nuclear magntica (RNM) de crebro so recomendadas particularmente para pacientes com sintomas neurolgicos, naquelas com disseminao da doena para vagina e/ou pulmo e em todas com diagnstico de coriocarcinoma. Nota. A ocorrncia de metstase cerebral e heptica rara na ausncia de envolvimento pulmonar e vaginal (exceto no coriocarcinoma). Logo, em pacientes assintomticas e sem envolvimento torcico ou vaginal, no imprescindvel a realizao de outros exames de imagem [Obstet Gynecol 103:1365, 2004]. A TC de trax demonstra presena de metstases pulmonares em 43% das mulheres com radiografia de trax normal, representando, portanto, mtodo de imagem superior e necessrio no estadiamento [J Reprod Med 49:411, 2004].
EstAdiAMENto E NdiCE ProGNstiCo dE ACordo CoM o AJCC

Estdio i: persistncia de beta-HCG elevado e doena confinada ao tero. Estdio ii: doena alm do tero, mas limitada pelve (ovrio, tuba uterina, vagina). Estdio iii: metstases pulmonares com ou sem envolvimento uterino, vaginal ou plvico. Estdio iV: outros stios de doena metasttica (crebro, fgado, rim, trato gastrintestinal).
tabela de fatores prognsticos de acordo com o AJCC

Fatores Prognsticos Idade (anos) Antecedente gravdico 0 < 40 Mola 1 40 Aborto Termo 2 3
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Cncer Ginecolgico 0 <4 < 3 cm Pulmo 1 4-6 3-5 cm Bao, rim 1a4 2 7-12 > 5 cm Gastrintestinal 5a8 Crebro, fgado >8 Dois ou mais agentes >105 3 >12
Fatores Prognsticos Intervalo (meses) Maior tumor (incluindo tero) Stio de metstases Nmero dos stios de metstases Falha a quimioterapia prvia Beta-HCG pr-tratamento (mU/mL)
Um agente
<103
103-104
104-105
Pacientes com escore 7 so consideradas de risco alto e candidatas a poliquimioterapia. Em contrapartida, aquelas com escore < 7 so classificadas como de risco baixo e candidatas a quimioterapia (QT) com agente nico. A classificao de acordo com a AJCC mais bem aplicada s mulheres com doena em estdios II e III, pois raramente as que apresentam doena em estdio I seriam classificadas como de risco alto. Do mesmo modo, raramente pacientes em estdio IV seriam consideradas de risco baixo [J Reprod Med 43:37, 1998].
trAtAMENto iNiCiAL Mola hidatiforme

recomendao. Dilatao e curetagem (evacuao). Se a paciente j completou a prole, tambm pode ser feita histerectomia. Nota. Cerca de 95% das pacientes com mola hidatiforme que desenvolvem neoplasia so classificadas como risco baixo (escore de 0-6). Elas devem ser manejadas por ginecologistas com experincia nessa doena [Obstet Gynecol 103:1365, 2004]. Aproximadamente 20% daquelas com mola completa apresentam NTG aps evacuao [Am J Obstet Gynecol 145:591, 1983], sendo que, nessa circunstncia, aproximadamente 15% so confinadas ao tero e 4% so metastticas. Por outro lado, somente 2 a 4% das mulheres com mola parcial apresentam NTG geralmente no metasttica [Lancet 335:1074, 1990]. Os fatores prognsticos para NTG aps evacuao de mola completa incluem nveis de beta-HCG > 100.000 mU/mL, sinais clnicos e patolgicos de elevada proliferao trofoblstica e idade materna acima
295
de 35 anos [J Reprod Med 41:591, 1996]. Os nveis de beta-HCG devem ser monitorados rigorosamente aps evacuao da mola, com tempo mediano para negativao aps 99 e 59 dias da dilatao e curetagem das molas completa e parcial, respectivamente [Obstet Gynecol 62:467, 1983]. Estudo retrospectivo com 1.029 pacientes sugere que os nveis de beta-HCG aps a evacuao da mola hidatiforme completa representam importante fator prognstico para predizer a existncia de doena persistente. Pacientes com nveis de beta-HCG < 50 mU/mL (irrespectivo da semana), < 200 mU/mL (at a quarta semana aps procedimento) ou < 100 mU/mL (at a sexta semana aps procedimento) e > 2.000 mU/mL (at a quarta semana aps procedimento) apresentaram taxas de doena persistente menor que 1,1; 9 e 64%, respectivamente [Obst Gynecol 104:551, 2004; Obstet Gynecol 106:548, 2005; Obst Gynecol 108:393, 2006]. Outros critrios para se suspeitar de NTG so: plat do beta-HCG srico (declnio menor que 10% em pelo menos quatro valores no perodo de no mnimo 3 semanas), aumento do beta-HCG srico (maior que 10% em dois valores no perodo de 2 semanas) e persistncia de nveis detectveis de beta-HCG em perodo maior que 6 meses da evacuao da mola. O uso de QT adjuvante em pacientes com mola hidatiforme consideradas de risco alto (nvel de beta-HCG >100.000 mU/mL ou presena de cistos tecalutenicos > 6 cm ou aumento uterino significativo) controverso. Estudo incluindo mulheres com diagnstico de mola completa de risco alto randomizou 72 pacientes aps a evacuao em dois grupos: 39 foram tratadas com 1 ciclo de QT adjuvante (MtX) e 32 foram acompanhadas. Observou-se reduo da incidncia de neoplasia trofoblstica ps-molar no grupo de pacientes tratadas em relao s no tratadas (14,3 versus 47,4%). Naquelas de risco baixo, no foi observada diferena entre os grupos (5,6 versus 7,7%) [Obstet Gynecol 67:690, 1986]. Essa estratgia pode ser considerada em situaes em que o seguimento da paciente prejudicado por limitaes sociais.
Mola invasiva
recomendao. Evacuao para paciente que no completou a prole, e histerectomia se a paciente j completou a prole. Nota. Mola invasiva um processo localmente invasivo e muito raramente apresenta metstases.
Neoplasia de stio placentrio

recomendao. Histerectomia se a doena estiver localizada. No est indicada QT adjuvante se no houver metstase. Nos estdios II-IV, utilizar EMA-EP etoposdeo, 100 mg/m EV, no D1;
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Cncer Ginecolgico
metotrexato, 100 mg/m EV bolus, no D1, seguido de 200 mg/m EV, durante 12 h, e actinomicina-d, 0,5 mg (no por m) EV bolus, no D1; dL-leucovorin, 15 mg IM ou EV ou VO (ou L-leucovorin, 7,5 mg EV)*, a cada 12 h, por 4 doses, comeando 24 h aps o incio da administrao de metotrexato; actinomicina-d, 0,5 mg (no por m) EV, no D2; etoposdeo, 150 mg/m EV, no D8, cisplatina, 75 mg/m EV, durante 12 h, no D8, a cada 2 semanas. *As doses nominais de leucovorin no MOC so dadas para a forma DL (destrolevgira). Como as doses nominais da forma DL so duas vezes maiores que as da forma L (levgira), deve-se usar doses desta ltima que correspondam metade das doses para a forma DL. Ambas as formas so igualmente eficazes quando empregadas em doses equipotentes [Clin Colorectal Cancer 9:E5, 2010]. Nota. A neoplasia de stio placentrio um tumor raro, originado das clulas do citotrofoblasto. Geralmente se desenvolve aps meses ou anos da gravidez de termo e costuma apresentar invaso vascular e linftica, mas a ocorrncia de metstases infrequente. Os nveis de HCG so menos elevados que os do coriocarcinoma [J Reprod Med 47:337, 2002; J Reprod Med 47:460, 2002; Lancet 374:48, 2009]. Raramente a neoplasia de stio placentrio ocorre aps aborto ou mola [J Reprod Med 47:337, 2002; J Reprod Med 47:460, 2002]. A histerectomia tem papel crtico no tratamento da neoplasia de stio placentrio, em particular nos estdios I e II, devido a seu maior grau de quimiorresistncia [J Reprod Med 43:53, 1998; Eur J Gynaecol Oncol 16:290, 1995]. Devido ausncia de proliferao de sinciciotrofoblastos, esses tumores podem no expressar beta-HCG. Os sintomas mais comuns se referem doena local e incluem sangramento vaginal e aumento do tamanho uterino. Aproximadamente 30% das pacientes se apresentam com metstases ao diagnstico [J Reprod Med 47:337, 2002]. Por vezes, o diagnstico de neoplasia de stio placentrio difcil, mas a dosagem da frao livre do beta-HCG auxilia na diferenciao entre essa patologia e o coriocarcinoma ou DTG benigna. De acordo com estudo retrospectivo, o cutt-off > 35% dessa frao est presente em todas as pacientes (n=12) com neoplasia de stio placentrio e em nenhuma das 82 e 69 pacientes com diagnstico de coriocarcinoma ou DTG benigna, respectivamente [Gynecol Oncol 102:160, 2006]. Segundo a maior reviso da literatura, no est indicado o uso de QT adjuvante para NTG placentria no metasttica de risco baixo. J em pacientes em estdios II e III-IV, alm do tratamento cirrgico, a QT est formalmente indicada, oferecendo taxas de sobrevida global (SG) em 10 anos de 52 e 49%, respectivamente [Lancet 374:48, 2009]. No entanto, deve-se individualizar essa conduta em mulheres com fatores de risco alto, que incluem perodo maior que 2-4 anos da ltima gravidez e nmero de mitoses > 5/10 CGA [Gynecol Oncol 82:415, 2001; Lancet 374:48, 2009]. Em casos de falha teraputica aps a cirurgia, o prognstico dessas
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pacientes ruim, pois um tumor relativamente quimiorresistente [Clin Cancer Res 2:897, 1996]. Um estudo utilizou doses altas de carboplatina e etoposdeo, seguidas de transplante autlogo de clulas-tronco perifricas como resgate, sem sucesso [Gynecol Obstet Invest 47:214, 1999]. Outro estudo utilizou a combinao quimioterpica EMA-EP e sua manuteno por 8 semanas aps a normalizao do HCG [Lancet 374:48, 2009] para pacientes com NTG placentria metasttica (n=8), com 50% de remisso e sobrevida em 12,5 anos [J Clin Oncol 18:854, 2000]. Resultados semelhantes foram observados por outros grupos [J Reprod Med 49:443, 2004].
Coriocarcinoma no metasttico (estdio i)

recomendao. Metotrexato, 1 mg/kg IM, nos D1, D3, D5 e D7, dL-leucovorin, 0,1 mg/kg (ou L-leucovorin, 0,05 mg/kg) IM*, nos D2, D4, D6 e D8, a cada 2 semanas (continuar por 2 ciclos aps a normalizao do beta-HCG), ou actinomicina-d, 1,25 mg/m EV, no D1, a cada 2 semanas. A actinomicina-d pode ser usada como tratamento de primeira linha em casos de contraindicao ao metotrexato. Realizar histerectomia se a prole estiver completa ou se houver doena residual. *As doses nominais de leucovorin no MOC so dadas para a forma DL (destrolevgira). Como as doses nominais da forma DL so duas vezes maiores que as da forma L (levgira), deve-se usar doses desta ltima que correspondam metade das doses para a forma DL. Ambas as formas so igualmente eficazes quando empregadas em doses equipotentes [Clin Colorectal Cancer 9:E5, 2010]. Nota. A QT administrada antes da histerectomia reduz a possibilidade de metstases ocultas e evita a disseminao intraoperatria. O metotrexato a droga de escolha para coriocarcinomas no metastticos e de risco baixo, uma vez que as respostas so altas (~ 90%) e duradouras em estdio I [Gynecol Oncol 23:111, 1986]. A histerectomia pode ter o papel de eliminar potenciais clulas resistentes QT, diminuir o nmero de ciclos e, eventualmente, atenuar o nmero de agentes empregados. O metotrexato est contraindicado na vigncia de disfuno heptica ou renal grave e de derrame pleural ou ascite importante. Nesses casos, deve-se usar a actinomicina-d. Metanlise incluindo trs estudos com 392 pacientes aponta para vantagem em termos de remisso completa de actinomicina-d sobre metotrexato sem associar-se a maior toxicidade [Cochrane Database Syst Rev 1:CD007102, 2009]. Corroborando esses achados, estudo de fase III com 216 pacientes mostrou melhores taxas de resposta completa (RC) de actinomicina-d, 1,25 mg/m EV, a cada 2 semanas, sobre metotrexato, 30 mg/m IM, semanalmente (70 versus 53%, p=0,01) [J Clin Oncol 29:825, 2011]. Na prtica, entretanto, o uso de metotrexato continua sendo favorecido com primeira linha.
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Cncer Ginecolgico
dica. Em pacientes nas quais o diagnstico diferencial de coriocarcinoma se confunde com DTG benigna, a dosagem da percentagem hiperglicosilada do beta-HCG, comumente elevada no coriocarcinoma em relao s DTGs benignas, auxilia na diferenciao diagnstica entre essas entidades. De acordo com estudo retrospectivo que incluiu 30 pacientes com coriocarcinoma e 69 com DTGs benignas, apesar de nveis de beta-HCG serem semelhantes entre esses grupos, a mensurao da porcentagem hiperglicosilada do beta-HCG foi significativamente maior nas mulheres com coriocarcinoma (p<0,000001). Esse estudo reportou sensibilidade da porcentagem hiperglicosilada do beta-HCG de 100% para casos de coriocarcinoma. Alm disso, esse marcador parece til no seguimento das pacientes e na deteco de recorrncia [Gynecol Oncol 102:151, 2006].
Coriocarcinoma de risco baixo em estdios ii e iii

recomendao. Metotrexato e dL-leucovorin, como descrito anteriormente, ou actinomicina-d, 1,25 mg/m EV, no D1, a cada 2 semanas, que pode ser usada como tratamento de primeira linha em casos de contraindicao a metotrexato. Em caso de falha do metotrexato em pacientes com doena de risco baixo e com nvel de beta-HCG < 100 mU/mL, recomendamos actinomicina-d, 10 mcg/kg/dia (mx. 0,5 mg/dia) EV, por 5 dias, a cada 2 semanas (esquema mais txico). Nota. Doena metasttica de risco baixo (estdios II e III, escore < 7) pode ser tratada com esquema de monoterapia, resultando em sobrevida elevada [Am J Obstet Gynecol 204:11, 2011]. A resposta ao metotrexato e actinomicina-d fica em torno de 85 a 90% [J Reprod Med 43:60, 1998; Gynecol Oncol 23:111, 1986]. O metotrexato a droga de escolha para o tratamento dos coriocarcinomas metastticos de risco baixo, uma vez que a taxa de resposta nos estdios II e III de risco baixo est em torno de 70 a 80% [Gynecol Obstet Invest 46:5, 1998; Cancer 50:2024, 1982; Gynecol Oncol 23:111, 1986; Cancer 60:2173, 1987; Br J Cancer 89:2197, 2003; J Clin Oncol 24:52, 2006]. Em pacientes resistentes ao metotrexato e com doena de risco baixo e marcador baixo (beta-HCG 100 mU/mL), a taxa de resgate com actinomicina-d gira em torno de 85% [J Clin Oncol 20:1838, 2002]. Em uma srie recente, o esquema de actinomicina-d, 1,25 mg/m EV, no D1, a cada 2 semanas, aps o uso de metotrexato, propiciou a remisso completa em 6 de 10 pacientes com doena progressiva [Gynecol Oncol 94:204, 2004]. Devido s taxas de remisso relativamente baixas nesse cenrio, o regime de actinomicina-d, 10 mcg/kg/dia (mx. 0,5 mg/dia) EV, por 5 dias, a cada 2 semanas, preferido em mulheres previamente tratadas com metotrexato [Gynecol Oncol 85:36, 2002; J Clin Oncol 20:1838, 2002]. Em pacientes de risco baixo, a estratgia de iniciar o tratamento com metotrexato e dL-leucovorin
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e, em caso de falha, seguir com actinomicina-d parece bastante razovel, com base em estudo retrospectivo incluindo 92 portadoras de doena de risco baixo, que revelou taxas de remisso completa com metotrexato em 67% delas. De 22 mulheres, 10 foram tratadas com actinomicina-d por resistncia ou toxicidade ao metotrexato. Todas foram curadas e somente 1 delas necessitou de poliquimioterapia de resgate [Am J Obstet Gynecol 174:1917, 1996]. dica. Os critrios de falha ao tratamento quimioterpico incluem ausncia de queda do beta-HCG acima de um log em perodo de 18 dias; plat ou aumento dos nveis do beta-HCG, aps sua normalizao, em perodo superior a 2 semanas, por meio de trs mensuraes consecutivas semanais; e deteco de novas metstases [Obstet Gynecol 72:413, 1988; J Clin Oncol 20:1838, 2002]. Por outro lado, remisso completa definida a partir de trs valores consecutivos de beta-HCG < 5 mU/mL por 14 a 21 dias.
Coriocarcinoma de risco alto em estdios ii e iii ou todas as pacientes em estdio iV (exceto aquelas com envolvimento de sistema nervoso central)
recomendao. EMA-Co etoposdeo, 100 mg/m EV, nos D1 e D2; metotrexato, 100 mg/m EV bolus, seguido de 200 mg/m EV, durante 12 h, no D1; actinomicina-d, 0,5 mg (no por m) EV, nos D1 e D2; dL-leucovorin, 15 mg EV ou VO (ou L-leucovorin, 7,5 mg EV)*, a cada 12 h, por 4 doses, comeando 24 h aps a administrao de metotrexato; vincristina, 1 mg/m (mximo de 2 mg) EV, no D8, e ciclofosfamida, 600 mg/m EV, no D8, a cada 2 semanas. Continuar terapia por 3 ciclos aps normalizao do beta-HCG. *As doses nominais de leucovorin no MOC so dadas para a forma DL (destrolevgira). Como as doses nominais da forma DL so duas vezes maiores que as da forma L (levgira), deve-se usar doses desta ltima que correspondam metade das doses para a forma DL. Ambas as formas so igualmente eficazes quando empregadas em doses equipotentes [Clin Colorectal Cancer 9:E5, 2010]. Nota. Pacientes com doena metasttica de risco alto (estdios II a IV e escore 7) necessitam de poliquimioterapia com ou sem RT e cirurgia adjuvante para alcanar sobrevida em torno de 80-90% [Am J Obstet Gynecol 204:11, 2011]. EMA-Co o tratamento de escolha para coriocarcinoma metasttico de risco alto, com sobrevida em 5 anos de 86% [J Clin Oncol 15:2636, 1997]. Caso haja envolvimento cerebral, heptico ou ambos, as taxas de sobrevida so pobres [J Clin Oncol 15:2636, 1997]. Estudo retrospectivo comparou EMA-Co (n=96) versus MAC (n=40) (metotrexato, actinomicina-d e ciclofosfamida ou clorambucila) e
300
Cncer Ginecolgico
demonstrou taxas de remisso completa de 91 e 68%, respectivamente. Alm de o EMA-Co ter sido superior ao MAC, este ltimo foi associado a sete bitos [Int J Gynaecol Obstet 60:S85, 1998]. Dados semelhantes foram observados em outro estudo retrospectivo incluindo 45 pacientes de risco alto sem tratamento prvio, que revelou taxa de remisso completa de 77,8% e sobrevida de 93,3% com o regime EMA-Co [Int J Gynecol Cancer 18:357, 2008]. Assim como em doena de risco baixo, o tratamento deve ser continuado por 6 semanas aps normalizao de HCG e por 8 semanas nas pacientes com doena de prognstico pobre (como aquelas com metstases hepticas) [Curr Opin Oncol 19:486, 2007]. Estudo retrospectivo incluindo 76 mulheres com metstases pulmonares tratadas com QT comparou a evoluo das pacientes com resposta clnica completa avaliadas por radiografia ou TC de trax (70%) em relao quelas que ainda apresentavam alterao radiolgica (30%). Somente 2 apresentaram recorrncia, uma em cada grupo, sugerindo que a presena de imagem residual no representa fator de risco para recidiva. Assim, deve-se fazer apenas o acompanhamento dessas pacientes [Br J Cancer 94:51, 2006]. dica. Monitorar a presso arterial na primeira hora de tratamento e usar antiemticos devido actinomicina-d. Em pacientes com nvel de beta-HCG discretamente acima do limite superior da normalidade aps tratamento, mas sem elevao deste ou presena de doena clnica, sugere-se somente observao. Nesses casos, a causa principal da discreta elevao do beta-HCG a sua produo pelas clulas trofoblsticas normais e bem diferenciadas no invasivas [J Reprod Med 49:559, 2004]. Em estudo retrospectivo com 350 pacientes que receberam QT, 17 apresentaram nveis persistentemente elevados de beta-HCG (4-43 mU/mL) entre 3-32 semanas aps o trmino do tratamento e foram manejadas somente com observao, sendo reportado apenas um caso de recidiva. Todas as outras entraram em remisso completa de doena sem nenhum tipo de tratamento adicional [J Reprod Med 54:288, 2009].
Coriocarcinoma em estdio iV com envolvimento de sistema nervoso central

recomendao. EMA-Co com doses altas de metotrexato como se segue etoposdeo, 100 mg/m EV, nos D1 e D2; metotrexato; 1.000 mg/m EV, durante 24 h, no D1; actinomicina-d, 0,5 mg (no por m) EV bolus, nos D1 e D2; dL-leucovorin, 30 mg (ou L-leucovorin, 15 mg) VO ou IM*, a cada 12 h, por 3 dias, comeando 32 h aps a administrao de metotrexato; vincristina, 1 mg/m (mximo de 2 mg) EV, no D8, e ciclofosfamida, 600 mg/m EV, no D8, a cada 2 semanas. Associar ao tratamento sistmico metotrexato administrado por
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via intratecal na dose de 12 mg, no D8, seguido de dL-leucovorin, 15 mg (ou L-leucovorin, 7,5 mg) VO por 2 doses*, 24 a 36 h aps a administrao de metotrexato intratecal. Continuar terapia por 3 a 4 ciclos aps normalizao do beta-HCG. Em pacientes com metstases cerebrais com risco de sangramento ou naquelas com resposta radiolgica incompleta QT ou naquelas com recorrncia no sistema nervoso central (SNC), sugerimos radioterapia (RT) para o crnio com dose de pelo menos 22 Gy. *As doses nominais de leucovorin no MOC so dadas para a forma DL (destrolevgira). Como as doses nominais da forma DL so duas vezes maiores que as da forma L (levgira), deve-se usar doses desta ltima que correspondam metade das doses para a forma DL. Ambas as formas so igualmente eficazes quando empregadas em doses equipotentes [Clin Colorectal Cancer 9:E5, 2010]. Nota. O benefcio do EMA-Co com doses altas de metotrexato associado ao tratamento com metotrexato intratecal foi demonstrado em uma srie incluindo 25 pacientes com envolvimento de SNC, na qual 13 atingiram remisso completa da doena sem a necessidade de RT para crebro total [J Clin Oncol 7:900, 1989]. O tratamento deve ser continuado por 8 semanas aps normalizao de HCG [Curr Opin Oncol 19:486, 2007]. A RT para crebro total de pelo menos 22 Gy em pacientes com metstase(s) cerebral(is) (se houver doena extracraniana bem controlada) atinge resposta e controle local excelentes (91%) e duradouros (5 anos) [Gynecol Oncol 72:265, 1999; Obstet Gynecol 69:627, 1987]. A indicao de craniotomia e resseco de metstases reservada somente para complicaes como sangramento intratumoral ou em leses resistentes tanto QT quanto RT e justificada apenas em pacientes com doena sistmica controlada [Gynecol Oncol 59:226, 1995].
tErAPiAs dE rEsGAtE Pacientes resistentes ao metotrexato ou actinomicina-d

recomendao. EMA-Co (ver Coriocarcinoma de risco alto). Considerar histerectomia em pacientes com doena confinada ao tero e com prole completa. Nota. Embora a taxa de resistncia ao metotrexato seja baixa (~ 2%) nos casos de coriocarcinoma no metasttico e metasttico de risco baixo [Am J Obstet Gynecol 174:1917, 1996], 20% das pacientes com coriocarcinoma de risco alto so resistentes ao metotrexato [Gynecol Oncol
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Cncer Ginecolgico
71:247, 1998]. Nesses casos, a taxa de resposta a EMA-Co nos tumores no metastticos ou de risco baixo de ~ 100%, com sobrevida de ~ 90% em 15 anos [Int J Gynecol Cancer 18:357, 2008; J Clin Oncol 15:2636, 1997; Tumori 73:309, 1987; Gynecol Oncol 23:111, 1986]. A histerectomia deve ser considerada em mulheres com doena localizada, persistente e resistente a QT, por estar associada a cura e eventual diminuio da quantidade de ciclos da QT a ser administrada. Em trs sries da literatura, remisses prolongadas em pacientes com doena recorrente e/ou persistente foram atingidas em 12 de 14, 10 de 14 e 9 de 12 casos, respectivamente [J Reprod Med 51:773, 2006; Cancer 66:978, 1990; Gynecol Oncol 87:190, 2002]. importante que a persistncia ou recorrncia de doena envolvendo o tero seja documentada por exames de imagens (US e RNM) devido ausncia de benefcio em realizar a histerectomia de resgate em pacientes sem evidncia radiolgica de comprometimento uterino [Gynecol Oncol 57:340, 1995; J Reprod Med 43:14, 1998].
Pacientes resistentes a EMA-Co

recomendao. EMA-EP, como descrito anteriormente (ver Neoplasia de stio placentrio), continuar por 2 a 3 ciclos aps normalizao do beta-HCG. Considerar o regime FAEV (floxuridina [tambm conhecida com FUdr], 800 mg/m EV, nos D1-5, actinomicina-d, 200 mcg/m2 EV, nos D1-5, etoposdeo, 100 mg/m EV, nos D1-5, e vincristina, 2 mg EV, no D1, a cada 3 semanas) ou FA (5-FU, 1.500 mg EV, durante 8 h, do D1 ao D5, e actinomicina-d, 0,5 mg EV, do D1 ao D5, a cada 2 ou 3 semanas) nas pacientes resistentes a EMA-Co e MEA. Considerar histerectomia naquelas com doena confinada ao tero e com prole completa ou cirurgia de resgate nas mulheres com doena residual em stio nico metasttico. Nota. Aproximadamente 25% das pacientes de risco alto se tornam refratrias a EMA-Co, necessitando de terapia de resgate. Estudo recente mostrou que as 34 pacientes refratrias a EMA-Co que receberam o esquema EMA-EP obtiveram sobrevida de 88% em 15 anos [J Clin Oncol 18:854, 2000]. Pequeno estudo chins, com 10 pacientes com NTG de risco alto refratrias a regimes clssicos (MEA ou EMA-Co), mostrou sobrevida de 80%, em 10 anos, aps resgate com FA [Cancer 95:1051, 2002]. Estudo retrospectivo com 91 pacientes recebendo FAEV (floxuridina, actinomicina-d, etoposdeo e vincristina) mostrou 60% de RC e 29% de resposta parcial (RP) [Ann Oncol 22:1588, 2011]. Estudo retrospectivo incluindo 11 mulheres com NTG refratria no sugere vantagem do transplante autlogo e QT em doses altas como tratamento de resgate [Br J Cancer 93:620, 2005]. Estudo recente envolvendo 16 pacientes com doena de risco alto previamente
303
tratadas com QT de primeira linha demonstrou taxas de RC e RP de 19 e 31%, respectivamente, com o esquema de cisplatina/paclitaxel alternando com etoposdeo/paclitaxel [Ann Oncol 19:1578, 2008]. Em algumas situaes, como em doena residual de pequeno volume ou em completa refratariedade quimioterpica, pode-se considerar cirurgia [Int J Gynecol Cancer 6:261, 1996]. O uso da tomografia computadorizada por emisso de psitrons (PET-TC) pode ajudar na deteco do stio de doena ativa [J Reprod Med 51:879, 2006]. Estudo retrospectivo avaliou o papel da cirurgia (em particular resseco em cunha pulmonar ou lobectomia) para resseco de doena residual aps tratamento quimioterpico em 10 pacientes com NTG, das quais 7 ficaram sem evidncia de doena nem necessitaram de tratamento adicional aps a cirurgia. As que mais se beneficiaram de resseco de metstases pulmonares foram aquelas com ausncia de doena em outros stios (incluindo tero) e com nveis de beta-HCG < 1.000 mU/mL [Cancer 66:978, 1990; Cancer 46:2723, 1980; J Thorac Cardiovasc Surg 85:815, 1983]. Alm disso, 9 delas foram submetidas a histerectomia por NTG placentria no metasttica ou doena trofoblstica metasttica, e todas estavam, no ltimo seguimento, sem evidncia de doena [J Clin Oncol 25:abstr 5541, 2007].
sEGUiMENto
Em pacientes com diagnstico de mola hidatiforme, deve-se avaliar o beta-HCG mensalmente, por um perodo de 6 meses, e fazer radiografia de trax a cada 4 ou 6 semanas, at que esse hormnio seja normalizado. Em casos de coriocarcinoma, uma vez iniciado o tratamento, o beta-HCG deve ser avaliado semanalmente e seu ttulo deve diminuir 1 log ou mais em 18 dias. Uma vez negativado (trs valores consecutivos), o seguimento do beta-HCG, a partir de ento, deve ser mensal no primeiro ano. Alguns grupos recomendam seguimento mensal por tempo mais prolongado (2 a 3 anos) para pacientes de risco alto, salientando que 85 a 95% das recorrncias se do nos 18 primeiros meses [Cancer 66:978, 1990; Oncology 12:455, 1998]. Recomendamos o uso de anticoncepcionais orais, por pelo menos 1 ano, para a paciente que est recebendo QT. Os contraceptivos intrauterinos no so recomendados pelo risco de perfurao. Recomenda-se que a gravidez futura ocorra no perodo mnimo de 1 ano aps o trmino do tratamento. Em srie de 25 anos, entre 230 pacientes que engravidaram no primeiro ano aps o tratamento, apenas 1 apresentou recidiva, o que sugere que, mesmo engravidando, essas mulheres tm excelente prognstico [Br J Cancer 86:26, 2002]. Estudos mostram que fertilidade no afetada por metotrexato e EMA-Co de maneira significativa (83% conseguem engravidar) [Br J Obstet Gynecol 105:1032, 1998], sem aumento da taxa de malformaes congnitas [Br Med J 288:103, 1984]. Observa-se, entretanto, antecipao de menopausa em aproximadamente 3 anos nas pacientes submetidas a tratamento [Eur J Cancer 34:1204, 1998].
22.
Vulva
Juliana Martins Pimenta, Aknar Calabrich e Fernando C. Maluf
C51

0: Carcinoma in situ ou neoplasia intraepitelial. i: tumor confinado vulva; iA/t1a: leso 2 cm em tamanho, confinado vulva ou perneo e com invaso estromal 1 mm, sem metstase linfonodal; iB/t1b: leso > 2 cm em tamanho ou com invaso estromal > 1 mm, confinada vulva ou perneo, com linfonodos negativos. ii/t2: tumor de qualquer tamanho com extenso para estruturas perineais adjacentes (1/3 inferior da uretra, 1/3 inferior da vagina, nus), com linfonodos negativos. iii: tumor de qualquer tamanho com ou sem extenso para estruturas perineais adjacentes (1/3 inferior da uretra, 1/3 inferior da vagina, nus), com linfonodos inguinofemorais positivos; iiiA/N1a: 1-2 metstases linfonodais medindo < 5 mm; iiiA/N1b: com uma metstase linfonodal medindo 5 mm; iiiB/N2a: 3 ou mais metstases linfonodais medindo < 5 mm; iiiB/N2b: com 2 ou mais metstases linfonodais medindo 5 mm; iiiC/N2c: linfonodos positivos com extenso extracapsular. iV: tumor invade outras estruturas regionais (2/3 superiores da uretra, 2/3 superiores da vagina) ou distantes; iVA/t3: tumor invade a uretra superior e/ou mucosa vaginal, a mucosa vesical, a mucosa retal, fixo ao osso plvico; iVA/N3: com metstases linfonodais inguinofemorais fixas ou ulceradas; iVB/M1: qualquer metstase distncia, incluindo linfonodos plvicos. Nota. O estadiamento clnico-cirrgico, e a avaliao linfonodal feita pelo exame anatomopatolgico. O estadiamento FIGO foi modificado em maio de 2009 [Int J Gynaecol Obstet 105:103, 2009], e o atual parece refletir melhor o prognstico das pacientes com carcinoma epidermoide de vulva [Gynecol Oncol 119:520, 2010].
Agrupamento tNM (AJCC, 2010)

iA: T1aN0M0; iB: T1bN0M0; ii: T2N0M0; iiiA: T1N1aM0, T1N1bM0, T2N1aM0, T2N1bM0; iiiB: T1N2aM0, T1N2bM0, T2N2aM0, T2N2bM0; iiiC: T1N2cM0, T2N2cM0; iVA: T1N3M0, T2N3M0, T3N1-3M0; iVB: T1-3, N1-3, M1.
Vulva
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CoMo EstAdiAr
recomendao. Exame plvico (ginecolgico e retal) realizado por ginecologista especializado em oncologia, ressonncia nuclear magntica (RNM) ou tomografia computadorizada (TC) de abdome e pelve, radiografia de trax, hemograma, plaquetas, fosfatase alcalina, desidrogenase lctica (DHL), ureia e creatinina. Favorecemos a realizao da tcnica do linfonodo sentinela (LNS) como parte do estadiamento pr-operatrio em tumores < 4 cm. Nota. Classicamente, o tratamento do cncer de vulva envolve a disseco inguinofemoral. A utilizao da tcnica do LNS pode predizer o comprometimento linfonodal, delinear o tratamento adequado e reduzir sua morbidade, na medida em que pode indicar ou no a necessidade da disseco inguinofemoral [J Clin Oncol 18:2811, 2000; Int J Gynecol Cancer 21:559, 2011]. Estudo prospectivo avaliou o papel do LNS utilizando azul patente e tecncio pr-operatrio em 510 pacientes com carcinoma epidermoide de vulva seguido de disseco inguinofemoral completa. Critrios de incluso desse estudo foram: invaso > 1 mm, tumor medindo entre 2-6 cm e sem evidncia de envolvimento linfonodal. A sensibilidade foi de 89,9% e a taxa de falso-negativo, de 4,4%. Como a taxa de falso-negativo em mulheres com tumores < 4 cm e 4 cm foi de 2,5 e 8,3%, respectivamente, essa forma de estadiamento deve ser considerada naquelas com tumores < 4 cm [J Clin Oncol 27:abstr 5505, 2009]. Corroborando esses achados, estudo prospectivo com 403 portadoras de cncer epidermoide de vulva T1/2 (< 4 cm) utilizou a tcnica do LNS, poupando disseco inguinal caso o LNS estivesse negativo. Nas 259 pacientes com LNS negativo, a recorrncia local foi de apenas 2,3% aps seguimento mediano de 35 meses. Alm de a pesquisa do LNS ser segura, tambm menos mrbida comparada linfadenectomia inguinofemoral bilateral, com menores taxas de deiscncia cirrgica inguinal (11,7 versus 34%, p<0,0001), celulite (4,5 versus 21,3%, p<0,0001), erisipelas recorrentes (0,4 versus 16,2%, p<0,0001) e linfedema (1,9 versus 25,2%, p<0,0001) [J Clin Oncol 26:884, 2008].
trAtAMENto iNiCiAL Estdio clnico iA

recomendao. Resseco local com margens cirrgicas de 2 cm.
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Cncer Ginecolgico
Nota. O potencial risco de comprometimento linfonodal em tumores com invaso estromal 1 mm mnimo. De acordo com duas das maiores sries retrospectivas, no houve comprometimento nodal em nenhuma das 74 pacientes com tumores nesse estdio [Obstet Gynecol 63:155, 1984; Gynecol Oncol 76:24, 2000].
Estdio clnico iB
recomendao. Vulvectomia radical ou conservadora com pesquisa de LNS e, caso essa tcnica no esteja disponvel ou o tumor seja > 4 cm, favorecemos linfadenectomia inguinofemoral bilateral. Em caso de dois linfonodos positivos ou um com extravasamento extracapsular descoberto aps a linfadenectomia (microscopicamente positivo), recomendamos tratamento adjuvante com radioterapia (RT) plvica e inguinal. Sugerimos somente observao caso os linfonodos inguinais estejam livres de tumor ou haja somente um linfonodo positivo sem envolvimento extracapsular. Nota. Devido morbidade cirrgica e psicossexual associada vulvectomia radical e disseco linfonodal bilateral (30% de incidncia de deiscncia e 10 a 15% de linfedema de membros inferiores), alguns grupos tm considerado cirurgia mais conservadora para as pacientes selecionadas (tumores unilaterais, T 2 cm e invaso 5 mm) [Gynecol Oncol 105:742, 2007; Gynecol Oncol 57:215, 1995; Obstet Gynecol 79:490, 1992]. Uma das maiores sries retrospectivas, incluindo 121 pacientes com doena em estdios I e II (de acordo com o estadiamento antigo) ou IA e IB (de acordo com o recente), corroborou a segurana da cirurgia conservadora. A taxa de sobrevida em 5 anos dos dois estdios foi de 97 e 95%, respectivamente [Obstet Gynecol 113:895, 2009]. Esses dados sugerem que, em casos selecionados, a vulvectomia conservadora, que consiste na resseco do tumor primrio, com margem de 2 cm, associada pesquisa do LNS, possa ser uma slida opo. No entanto, caso no seja possvel realizar a pesquisa do LNS, favorecemos, no intuito de melhor estadiar e diminuir a morbidade em relao linfadenectomia inguinofemoral clssica, a disseco apenas dos linfonodos inguinais superficiais ipsilaterais. Se estes forem microscopicamente negativos, a paciente poupada de uma disseco inguinofemoral clssica. A recidiva na regio inguinal dissecada nessa situao est em torno de 3 a 5%, e a recidiva contralateral rara [Gynecol Oncol 57:215, 1995; Obstet Gynecol 79:490, 1992]. O comprometimento linfonodal inguinal est relacionado diminuio no controle locorregional e sobrevida, justificando o tratamento radioterpico adicional aps linfadenectomia inguinal.
Vulva
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Anlises retrospectivas demonstraram que o comprometimento de quatro ou mais linfonodos, a presena de invaso extracapsular e o nmero de linfonodos removidos < 10 a 12 so os principais fatores prognsticos negativos relacionados a recorrncia local e sobrevida [Gynecol Oncol 92:856, 2004; Gynecol Oncol 103:1095, 2006; Ann Surg Oncol 14:2128, 2007]. Estudo prospectivo conduzido pelo Gynecologic Oncology Group (GOG) com 114 pacientes apresentando metstases em linfonodos inguinais, descobertos aps linfadenectomia inguinal bilateral, comparou RT inguinal e plvica adjuvante versus disseco plvica unilateral cadeia inguinal comprometida. Aquelas que receberam RT adjuvante apresentaram benefcio nas taxas de sobrevida em 2 anos em comparao com o brao cirrgico (68 versus 54%, p=0,03) [Obstet Gynecol 68:733, 1986]. Em atualizao do estudo com seguimento de 74 meses, a taxa de sobrevida cncer-especfica em 6 anos da RT foi superior comparada cirurgia (71 versus 49%, HR=0,49; IC de 95%: 0,28-0,87; p=0,015). O maior benefcio foi observado nas mulheres com mais de 20% dos linfonodos comprometidos [Obstet Gynecol 114:537, 2009]. Dados semelhantes foram reportados por estudo retrospectivo incluindo 208 pacientes com comprometimento linfonodal de menor volume, que demonstrou benefcio em termos de sobrevida livre de progresso para aquelas que receberam RT adjuvante em relao s que foram somente observadas aps a cirurgia (77 versus 61,2%, p=0,02). Esse benefcio foi observado principalmente nas pacientes com 12 linfonodos removidos (76,6 versus 55,1%, p=0,035) em relao quelas com disseco linfonodal mais extensa (77,3 versus 66,7%, p=0,23) [Gynecol Oncol 103:1095, 2006]. No entanto, o benefcio da RT adjuvante no estudo do GOG foi restrito s mulheres com linfonodos clinicamente envolvidos ou naquelas com dois linfonodos comprometidos por tumor [Obstet Gynecol 68:733, 1986]. Estudo retrospectivo que avaliou o papel da RT ps-operatria em 75 pacientes com envolvimento intracapsular de somente um linfonodo descoberto na disseco linfonodal inguinofemoral no demonstrou vantagem na sobrevida causa-especfica em 5 anos em relao s pacientes observadas, sugerindo ser seguro somente observar aquelas com envolvimento de um linfonodo sem extravasamento extracapsular [Gynecol Oncol 114:343, 2009]. tambm importante mencionar que a RT profiltica para regio inguinoplvica no substitui a disseco linfonodal clssica em mulheres sem envolvimento clnico linfonodal [Int J Radiat Oncol Biol Phys 24:389, 1992; Cochrane Database Syst Rev:CD002224, 2011]. Estudo randomizado do GOG incluindo 58 pacientes com doena N0/1 comparou RT inguinoplvica versus linfadenectomia inguinoplvica como modalidade de tratamento primria para os linfonodos. O brao cirrgico obteve melhores taxas de controle locorregional e sobrevida livre de doena e sobrevida global (SG) [Int J Radiat Oncol Biol Phys 24:389, 1992].
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Cncer Ginecolgico
Estdio clnico ii
recomendao. Em pacientes com doena localmente avanada e linfonodos normais aos exames clnico e de imagem, recomendamos RT direcionada ao tumor primrio concomitante quimioterapia (QT) naquelas com boa condio clnica. As opes de QT so cisplatina, 50 mg/m EV, durante 3 horas, e 5-FU, 1.000 mg/m/dia, infuso contnua, por 4 dias, iniciando nos D1 e D22 da RT, ou cisplatina, 40 mg/m semanal, durante RT. Caso haja resposta clnica, seguir o tratamento com vulvectomia radical 4 a 8 semanas aps, seguida de linfadenectomia inguinofemoral bilateral, em tempos cirrgicos diferentes. Caso haja linfonodos positivos descobertos aps a linfadenectomia, recomendamos tratamento adjuvante com RT plvica e inguinal. Caso os linfonodos inguinais estejam livres de tumor, sugerimos somente observao. Nota. Estudo prospectivo do GOG incluindo 73 pacientes com tumores de vulva em estdios T3 e T4 demonstrou que a combinao de RT e QT, incluindo 5-FU e cisplatina, foi associada a taxas de resposta patolgica completa de 46%, e apenas 3% das mulheres apresentaram tumores irressecveis aps o trmino do tratamento combinado. Em acompanhamento mediano de 50 meses, 55% delas estavam vivas e sem evidncia de doena [Int J Radiat Oncol Biol Phys 42:79, 1998]. A mortalidade e a morbidade, particularmente mucocutnea, vascular e infecciosa, so altas; portanto, a seleo de pacientes imperativa para uma evoluo mais favorvel [Int J Radiat Oncol Biol Phys 48:1007, 2000; Int J Radiat Oncol Biol Phys 47:1235, 2000]. Estudo de fase II recente com 58 portadoras de carcinoma de vulva T3 ou T4 tambm demonstrou alta taxa de resposta clnica completa (64%) com o uso de cisplatina, 40 mg/m semanal, concomitante com a RT [Gynecol Oncol, 2011, Epub ahead of print]. Anlise retrospectiva de pacientes tratadas em uma mesma instituio no demonstrou diferena em relao taxa de resposta, recorrncia ou SG entre o esquema de cisplatina com 5-FU comparado a cisplatina semanal [Gynecol Oncol 120:101, 2011]. A RT com intensidade modulada (IMRT) associada a 5-FU e cisplatina mostrou taxas de resposta patolgica completa e parcial de 64 e 36%, respectivamente, em 14 pacientes com doena em estdios II-IVA levadas a cirurgia [Gynecol Oncol 109:291, 2008]. Seu verdadeiro impacto em termos de eficcia e segurana no tratamento do cncer de vulva ainda precisa ser mais bem definido. Caso as comorbidades associadas ou o ndice de desempenho baixo sejam uma contraindicao relativa radioquimioterapia, considerar a RT como modalidade nica.
Vulva
309
Estudos retrospectivos revelaram controle locorregional em 86 e 25% das pacientes com tumores T3 e T4, respectivamente, tratadas com RT isolada. Entretanto, somente aquelas com doena T3 atingiram sobrevida livre de doena em 5 anos [Cancer 71:3707, 1993; Int J Radiat Oncol Biol Phys 42:335, 1998]. Em mulheres com linfonodos inguinais comprometidos por tumor, recomendamos tratamento adjuvante com RT inguinal e plvica [Obstet Gynecol 68:733, 1986]. Nas pacientes com contraindicao cisplatina, uma alternativa o esquema com mitomicina C e 5-FU, que tem mostrado resultados semelhantes como estratgia neoadjuvante, combinado RT, no tratamento da doena avanada [Int J Radiat Oncol Biol Phys 47:1235, 2000; Cancer 77:1472, 1996].
Estdios clnicos iii e iVA

recomendao. Em pacientes com linfonodos comprometidos ao exame clnico ou de imagem, recomendamos RT externa direcionada ao tumor primrio, linfonodos inguinofemorais e plvicos baixos, concomitante QT com cisplatina e 5-FU (como descrito anteriormente). Em casos selecionados, seguir com vulvectomia radical, seguida de linfadenectomia inguinofemoral bilateral, em tempos cirrgicos diferentes. Nota. Estudo prospectivo incluindo 46 pacientes com carcinoma epidermoide (CEC) de vulva e doena linfonodal avanada (> N2) avaliou o papel da RT concomitante QT com cisplatina e 5-FU. Das 42 que receberam tratamento planejado, somente 2 foram consideradas irressecveis. Em acompanhamento mediano de 78 meses, 40% delas apresentaram resposta patolgica completa linfonodal e 32% permaneceram vivas. No perodo de 6 a 73 meses, aps o trmino do tratamento radioquimioterpico, 13% das mulheres foram a bito, sem evidncia de doena [Int J Radiat Oncol Biol Phys 48:1007, 2000]. Caso haja contraindicao cisplatina, a combinao de mitomicina C e 5-FU uma opo a ser combinada com a RT. Estudo prospectivo incluindo 24 pacientes com doena localmente avanada avaliou a atividade do esquema concomitante de RT e QT com mitomicina C, 15 mg/m EV bolus, e 5-FU, 750 mg/m/dia EV IC, durante 5 dias, iniciando nos D1 e D42 da RT. A taxa de resposta objetiva foi de 91%, mas associada a morbidade e mortalidade altas ps-operatria (65 e 14%, respectivamente). Com acompanhamento mediano de 34 meses, apenas 32% das pacientes apresentaram recorrncia [Cancer 77:1472, 1996]. Entretanto, o papel da cirurgia aps radioquimioterapia controverso. Estudo retrospectivo com 20 pacientes tratadas primariamente com RT concomitante a mitomicina C e 5-FU demonstrou taxa de resposta
310
Cncer Ginecolgico
de 86%, com sobrevida livre de progresso e SG em 4 anos de 71 e 65%, respectivamente [Am J Clin Oncol 34:22, 2011]. Corroborando esse dado, recente metanlise incluindo 141 pacientes sugere similar eficcia entre a radioquimioterapia (neoadjuvante ou primria) comparada cirurgia radical primria [Cochrane Database Syst Rev:CD003752, 2011]. Caso haja contraindicao radioquimioterapia, considerar RT isolada. Sries retrospectivas revelaram taxas de controle locorregional de at 40% para mulheres com linfonodos inguinais unilaterais ou bilaterais comprometidos, que foram tratadas com RT isolada; aproximadamente 30% delas com tumores em estdio N1 alcanaram sobrevida livre de doena em 5 anos. Apesar do controle locorregional em doena N2, nenhuma delas atingiu a marca de 5 anos livre de doena. Em termos cirrgicos, a remoo de > 10 linfonodos associada vantagem na sobrevida causa-especfica, sugerindo que a qualidade da disseco inguinofemoral relevante para um melhor resultado [Gynecol Oncol 117:308, 2010].
Estdio clnico iVB

recomendao. QT paliativa. Sugerimos como esquema quimioterpico cisplatina e 5-FU (como descrito anteriormente). Uma opo inclui a combinao de cisplatina, 35 mg/m, vinorelbina, 25 mg/m EV, nos D1 e D8, a cada 3 semanas (doses modificadas do esquema original, que usou cisplatina, 80 mg/m EV, no D1) e paclitaxel, 80 mg/m EV, nos D1, D8 e D15, a cada 4 semanas. Nota. No h tratamento quimioterpico padro para carcinomas avanados de vulva em virtude da pequena quantidade de pacientes avaliadas, geralmente, de forma retrospectiva. O esquema de cisplatina e 5-FU, apesar de no estudado formalmente de modo prospectivo, contempla agentes muito conhecidos e vasta literatura em tumores similares, como o de crvice uterino. O esquema de bleomicina/CCNU/metotrexato mostrou taxa de resposta em torno de 50% e sobrevida em 1 ano de 30% [Gynecol Oncol 81:348, 2001]. No entanto, esse esquema foi associado a um alto ndice de toxicidade hematolgica e a alguns casos de toxicidade pulmonar grave pela bleomicina, motivo pelo qual no favorecemos seu uso. O uso da monoterapia com paclitaxel, 175 mg/m, a cada 3 semanas, demonstrou atividade modesta com taxa de resposta de 13,8% em 31 portadoras de CEC de vulva avanado [Ann Oncol 20:1511, 2009]. Uma opo a combinao de cisplatina e vinorelbina, que demonstrou taxa de resposta de 40% (27% de resposta completa) em 16 pacientes com carcinoma de vulva recorrente [Oncology 77:281, 2009].
Vulva
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trAtAMENto dA doENA rECorrENtE LoCorrEGioNAL recorrncia locorregional em rea no irradiada

recomendao. QT concomitante RT ou RT isolada. Nota. Com base em sries retrospectivas, a estratgia de radioquimioterapia prefervel em pacientes com bom ndice de desempenho e na ausncia de comorbidades associadas. Estudo retrospectivo incluindo 7 pacientes com doena recorrente avaliou a atividade do esquema concomitante de QT com mitomicina C, 15 mg/m EV bolus, no D1, e 5-FU, 750 mg/m/dia EV IC, durante 5 dias, iniciando nos D1 e D42 da RT. Quatro mulheres ficaram livres de doena em acompanhamento mediano de 38 meses, sendo que somente um dos trs bitos foi devido progresso da doena [Cancer 77:1472, 1996]. Naquelas com ndice de desempenho limitado ou comorbidades associadas que imponham risco alto ao tratamento, pode-se considerar RT isolada. De acordo com estudo retrospectivo incluindo 17 pacientes, esse tratamento foi associado sobrevida livre de doena de 11% em 5 anos [Cancer 71:3707, 1993].
recorrncia locorregional em rea irradiada

recomendao. Exenterao plvica. Nota. Embora as sries sejam pequenas, estima-se que aproximadamente 20 a 40% das pacientes com recorrncia local no passvel de RT definitiva adicional se beneficiem de exenterao plvica [Cancer 70:2835, 1992; Gynecol Oncol 58:202, 1995; Gynecol Oncol 114:64, 2009]. de grande importncia a seleo das pacientes, incluindo profunda avaliao de risco cirrgico e extenso da doena. A recorrncia em regio inguinal associa-se a prognstico sombrio; avaliao retrospectiva de 21 pacientes com recorrncia inguinal demonstrou apenas 1 sobrevivente no longo prazo aps tratamento multimodal [Eur J Cancer Care (Engl) 19:302, 2010]. Estudo retrospectivo com 27 pacientes com carcinoma de vulva, 18 delas com doena recorrente, todas submetidas a exenterao plvica, observou ser possvel sobrevida em longo prazo maior que 100 meses para essas mulheres. Tambm foi observado prognstico muito pior quando a resseco completa no possvel, e em caso de comprometimento linfonodal [Gynecol Oncol, 2011, Epub ahead of print].
Cncer Geniturinrio
23. 24. 25. 26.
Tumor Germinativo de Testculo, 314 Bexiga, 338 Rim, 351 Prstata. Doena Localizada e Recorrncia Bioqumica aps Tratamento Local, 365 27. Prstata. Doena Metasttica Dependente de Andrognio, 384 28. Prstata. Doena Metasttica Independente de Andrognio, 396 29. Pnis, 402
23.
tumor Germinativo de testculo

Rodrigo Guedes, Fernando C. Maluf e Antonio C. Buzaid
C62
HistoLoGiA (oMs, 1994)

seminoma. Tpico (clssico), anaplsico e espermatoctico. tumores no seminomatosos. Carcinoma embrionrio, coriocarcinoma, tumor de seio endodrmico, tumor germinativo misto (contm mais de um tipo histolgico equivalente ao teratocarcinoma), teratoma maduro, teratoma imaturo com diferenciao maligna (sarcoma, adenocarcinoma, carcinoma epidermoide etc.). Neoplasia Germinativa intratubular (Nit)
CLAssiFiCAo ProGNstiCA (iGCCCG*, 1997) risco baixo

seminoma. Qualquer gonadotrofina corinica humana (HCG) ou desidrogenase lctica (DHL); metstase visceral no pulmonar ausente; qualquer local primrio. No seminoma. Alfafetoprotena (AFP) < 1.000 ng/mL; HCG < 5.000 mU/mL; DHL < 1,5 x limite superior; metstase visceral no pulmonar ausente; local primrio gonadal ou retroperitoneal.
risco intermedirio
seminoma. Qualquer HCG ou DHL; metstase visceral no pulmonar presente; qualquer local primrio. No seminoma. AFP 1.000 a 10.000 ng/mL; HCG 5.000 a 50.000 mU/mL; DHL 1,5 a 10 x limite superior; metstase visceral no pulmonar ausente; local primrio gonadal ou retroperitoneal.
risco alto
seminoma. No h seminoma de risco alto.
Tumor Germinativo de Testculo
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No seminoma. AFP > 10.000 ng/mL; HCG > 50.000 mU/mL; DHL > 10 x limite superior; e/ou metstase visceral no pulmonar (osso, fgado, crebro etc.) presente; e/ou local primrio de mediastino. *International Germ Cell Cancer Collaborative Group Consensus [J Clin Oncol 15:594, 1997].
CoMo EstAdiAr
recomendao. O estadiamento-padro inclui radiografia de trax ou preferencialmente tomografia computadorizada (TC) de trax, alm de TC de abdome e pelve e marcadores tumorais (beta-HCG, AFP e DHL). Nota. Com base em grandes sries da literatura que sugerem que a TC superior radiografia de trax, recomendamos que a TC de trax seja realizada no diagnstico inicial e na recidiva [Clin Radiol 54:207, 1999]. Recomendamos TC ou ressonncia nuclear magntica (RNM) de crebro e cintilografia ssea apenas quando clinicamente indicadas. Entretanto, a RNM de crebro recomendvel nas recidivas de coriocarcinomas, principalmente pulmonares, e na procura de local oculto de doena (pacientes com marcadores elevados, mas sem local aparente de metstase). O uso de tomografia computadorizada por emisso de psitrons (PET-TC) no rotina no estadiamento inicial [J Clin Oncol 25:3090, 2007], embora possa ocasionalmente ser til quando os achados tomogrficos so duvidosos [Ann Oncol 19:1619, 2008].
trAtAMENto do tUMor No sEMiNoMAtoso Estdio clnico i

definio. Exames de imagem normais e marcadores tumorais normais aps orquiectomia. recomendao. Existem trs alternativas a considerar: linfadenectomia retroperitoneal, quimioterapia (QT) adjuvante e observao vigilante. Essas condutas dependero basicamente de dois critrios anatomopatolgicos: invaso vascular e quantidade de carcinoma embrionrio presente no tumor primrio. Nota. O grupo da Universidade de Indiana realizou estudo retrospectivo sobre a incidncia de linfonodos comprometidos em funo da presena
316
Cncer Geniturinrio
ou no de invaso vascular e da quantidade de carcinoma embrionrio. Definiu-se nesse estudo predomnio de carcinoma embrionrio quando esse tipo histolgico tivesse uma quantidade maior que os outros tipos histolgicos isoladamente [J Clin Oncol 18:358, 2000]. Em funo desses dois critrios, podem-se definir as condutas que se seguem. Ausncia de invaso vascular e no predomnio de carcinoma embrionrio recomendao. Observao vigilante (pela probabilidade de linfonodos positivos de somente 16%). Nota. O banco de dados de Indiana mostrou que o risco de metstases linfonodais neste grupo de pacientes foi de 16% [J Clin Oncol 18:358, 2000]. No estudo prospectivo e multicntrico SWENOTECA, que incluiu 745 pacientes com tumores no seminomatosos estdio I, com seguimento de 4,7 anos, foi observada taxa de recidiva de apenas 13,5% nos pacientes que no apresentavam presena de invaso vascular e que foram somente seguidos aps a cirurgia. Por outro lado, nos indivduos que apresentavam invaso vascular e que foram somente observados, a taxa de recidiva foi de 41,7% [J Clin Oncol 27:2122, 2009]. Assim, nos pacientes sem invaso vascular (considerados de risco baixo), recomendamos somente seguimento. seguimento. Recomendamos visita mdica a cada 2 meses com exame fsico, radiografia de trax e marcadores nos 2 primeiros anos e a cada 3 meses no terceiro ano. No quarto e quinto anos, o seguimento pode ser semestral. Recomendamos tambm TC ou RNM abdominal a cada 4 meses nos 2 primeiros anos e a cada 6 meses do terceiro ao quinto anos. Recomendamos como parte do exame fsico palpao do testculo contralateral e ultrassonografia (US) de testculo anualmente. Estudo retrospectivo canadense envolvendo 223 pacientes com tumor no seminomatoso em estdio I submetidos observao vigilante demonstrou que 59 deles evoluram com recidiva de doena. Destes, os que apresentavam invaso vascular tiveram recidiva de doena mais precoce (menor que 1 ano) em relao queles que no apresentavam invaso vascular (p=0,017), ressaltando a importncia do seguimento de perto no primeiro ano em pacientes de risco alto quando se opta por observao vigilante [J Clin Oncol 29:abstr 4654, 2011]. Vale ressaltar que o seguimento varivel de acordo com a instituio. O impacto da exposio de radiao sofrida por esses indivduos durante o seguimento no est bem estabelecido. Postula-se que existe um aumento do risco de neoplasias secundrias com a exposio radiao sofrida nas mltiplas TCs necessrias durante o seguimento. Uma estimativa realizada com base na potencial exposio radiao sofrida
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por esses pacientes no perodo de 5 anos mostrou que o risco relativo de neoplasias secundrias no perodo de observao vigilante de aproximadamente 15,2 em relao linfadenectomia retroperitoneal profiltica [J Urol 181:627, 2009]. Assim, favorecemos o uso de RNM ou TC com baixa de dose de radiao (reduo da dose de radiao em 40 a 60%), se disponvel, que mostrou eficcia semelhante quando comparada TC convencional [J Clin Oncol 29:abstr 4565, 2011]. Uma srie incluindo 7.102 pacientes com tumor germinativo de testculo de todos os estdios reportou que a possibilidade de um segundo tumor primrio germinativo em 20 anos de seguimento varia de 1,9 a 3,9% [Int J Cancer, 2011, Epub ahead of print]. Presena de um ou dois fatores de risco (invaso vascular ou predomnio de carcinoma embrionrio) recomendao. BEP por 1 ciclo. Ver Esquemas de quimioterapia, no fim deste captulo. Em servios de referncia, a linfadenectomia retroperitoneal profiltica (tipo nerve-sparing) representa uma opo slida quando realizada por cirurgies altamente experientes. Observao vigilante em pacientes altamente confiveis tambm representa uma opo slida. Nota. A probabilidade de linfonodos positivos em pacientes com um fator de risco de 30%, sendo elevada para 62% quando ambos esto presentes [N Engl J Med 337:242, 1997]. A recomendao de 1 ciclo de BEP adjuvante baseia-se em estudo randomizado, incluindo 382 pacientes (41% com presena de invaso vascular), que comparou linfadenectomia profiltica (tipo nerve-sparing) versus BEP adjuvante por somente 1 ciclo. Em seguimento mediano de 4,7 anos, a sobrevida livre de recorrncia em 2 anos foi superior no brao de BEP (99,4 versus 91,8%; p=0,001). Vale lembrar, no entanto, que a toxicidade tardia de BEP (cardiovascular, metablica e cognitiva), mesmo que somente por 1 ciclo, ainda no bem conhecida [J Clin Oncol 26:2966, 2008]. Como o estudo incluiu indivduos com variveis riscos de recidiva (apenas 41% deles apresentavam invaso vascular), existe a preocupao de se somente 1 ciclo de BEP seria suficiente para aqueles com os dois fatores de risco. Com base nisso, temos dado preferncia a 2 ciclos de BEP para casos de invaso vascular e predomnio de carcinoma embrionrio. Outra evidncia da importncia da QT adjuvante nessa populao foi estabelecida pelo estudo SWENOTECA, j citado anteriormente. Foi observado que, nos 227 pacientes desse estudo que apresentavam risco alto de recidiva (presena de invaso vascular), a sobrevida livre de doena foi maior naqueles submetidos QT adjuvante com 2 ou 1 ciclos de BEP, em relao a observao vigilante somente (100 e 96,5 versus 58,3%) [J Clin Oncol 27:2122, 2009].
318
Cncer Geniturinrio
seguimento. Igual ao descrito anteriormente. dica. Lembrar que, em at 40% dos pacientes, ocorre subestadiamento por mtodos de imagem. Se os marcadores iniciais so elevados, embora estejam caindo adequadamente aps a orquiectomia, aguardar at que se normalizem (meia-vida de beta-HCG 18 a 24 h; meia-vida de AFP 5 dias), j que ainda podem atingir o plat, mantendo-se acima do normal. Nesses casos ou quando os marcadores comeam a se elevar acima dos valores da normalidade, classificamos esses pacientes com doena em estdio IS, ou seja, estdio I metasttico, e recomendamos tratamento quimioterpico. Esses indivduos devero ser tratados como no grupo de risco baixo com 3 ciclos de BEP ou 4 ciclos de EP. A disseco linfonodal no deve ser feita neste cenrio, pois na grande maioria das vezes a doena no est restrita aos linfonodos retroperitoneais [J Urol 152:111, 1994].
Estdio patolgico i (marcadores tumorais normais)

definio. Pacientes que apresentam estdio clnico I nos quais a linfadenectomia profiltica demonstra ausncia de metstases em linfonodos retroperitoneais. recomendao. Seguimento somente. Nota. Nesses casos, a linfadenectomia considerada curativa e no se procede a nenhum tratamento adjuvante, apenas ao seguimento por um perodo de 5 anos, semelhana do grupo de pacientes nas duas situaes anteriores, mas sem realizao peridica de TC abdominal.
Estdio clnico ii
definio. Presena de imagens sugestivas de linfadenopatia (LN > 1 cm) retroperitoneal na TC abdominal. Com linfonodo retroperitoneal nico > 1 e 2 cm e marcadores tumorais normais recomendao. Linfadenectomia retroperitoneal ou, como alternativa, repetir nova TC de abdome em 6 semanas. Se houver estabilizao ou reduo do tamanho do linfonodo, seguir com observao vigilante. Se houver aumento do linfonodo e marcadores permanecerem normais, prosseguir com cirurgia.
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Caso haja aumento significativo do linfonodo ou aparecimento de novos linfonodos suspeitos ou elevao de marcadores tumorais, recomendamos QT com BEP x 3 ou EP x 4. Nota. A linfadenectomia retroperitoneal deve ser considerada como primeira opo nos casos em que o tumor primrio tiver componente de teratoma maduro, os marcadores estiverem normais aps a orquiectomia e houver linfonodos isolados entre 1 e 2 cm. De acordo com o Consenso Europeu de 2004, os pacientes com linfonodos entre 1 e 2 cm e sem elevao de marcadores constituem um dilema diagnstico e teraputico na medida em que podem representar apenas alteraes inflamatrias ps-orquiectomia. Nesses casos, sugere-se repetir TC aps 6 semanas. Se houver crescimento dos linfonodos, o indivduo dever ser tratado; se houver regresso, provavelmente no se trata de metstase linfonodal e o paciente deve ser somente seguido [Ann Oncol 15:13 77, 2004]. Por outro lado, pacientes com dor lombar atribuda ao envolvimento linfonodal em geral apresentam envolvimento do msculo psoas. Neste caso, devido a potencial dificuldade na qualidade e na radicalidade cirrgica, favorece-se inicialmente QT em vez de linfadenectomia. Com linfonodos retroperitoneais > 2 cm ou com marcadores elevados e risco baixo conforme IGCCCG recomendao. QT primria (BEP x 3 ou EP x 4). Nota. Srie do Memorial Sloan-Kettering Cancer Center (MSKCC) mostrou que a elevao de marcadores, mesmo com doena retroperitoneal de baixo volume, fator preditivo de recidiva sistmica (4 recorrncias entre 5 com marcadores altos versus 7 entre 45 com marcadores normais) [J Clin Oncol 19:2020, 2001]. Embora EP x 4 seja usado como primeira opo em algumas instituies em pacientes de risco baixo, a maior parte dos centros ainda favorece BEP x 3. Essa recomendao se baseia em um estudo francs de fase III que comparou BEP x 3 com EP x 4. Nesse estudo, 257 pacientes foram avaliveis para anlise. Com seguimento mediano de 53 meses, no se observou diferena estatisticamente significativa na sobrevida livre de eventos ou sobrevida global (SG). Entretanto, numericamente falando, ambas favoreceram o esquema BEP x 3: a sobrevida livre de eventos em 4 anos foi de 91 versus 86% (p=0,135) e a taxa de morte foi 5 versus 12 (p=0,096) [Ann Oncol 18:917, 2007]. Se houver resposta completa (RC) aps o trmino da QT (marcadores tumorais negativos e linfonodos menores que 1 cm), esses indivduos devem ser apenas observados, visto que a recidiva retroperitoneal muito baixa, da ordem de 4%
320
Cncer Geniturinrio
[J Clin Oncol 28:531, 2010]. Porm, se houver suspeita de doena residual aps QT, em geral com linfonodos acima de 1 cm, deve-se proceder linfadenectomia retroperitoneal bilateral pelo risco de doena linfonodal em cadeias contralaterais [J Clin Oncol 25:4365, 2007]. O exame por PET-TC no se mostrou til como ferramenta para predizer a histologia da massa residual aps QT incluindo fibrose, teratoma e doena residual [J Clin Oncol 26:5930, 2008]. Em pacientes submetidos disseco linfonodal e nos quais se identificam clulas malignas viveis no espcime ressecado, tradicionalmente indicado tratamento adicional com 2 ciclos de QT. Quanto ao risco de recorrncia aps a cirurgia, um importante estudo retrospectivo internacional com 238 pacientes determinou trs fatores de risco para recidiva aps QT seguida de disseco linfonodal: resseco incompleta, > 10% de clulas malignas viveis na amostra e risco intermedirio ou alto conforme IGCCCG na avaliao inicial [J Clin Oncol 19:2647, 2001]. Esses parmetros foram recentemente validados por outra srie internacional com 61 pacientes [Ann Oncol 19:259, 2008]. Em ambas as sries, a presena de dois ou trs desses fatores adversos aumentou o risco de recidiva (da ordem de 60%), e favorecemos nesses casos QT ps-operatria, podendo ser o mesmo esquema utilizado anteriormente, excluindo a bleomicina ou outro regime baseado em cisplatina, como tiP. No nosso servio, nos indivduos com dois ou trs fatores de risco temos favorecido (mesmo na ausncia de dados prospectivos) o emprego de tiP por 2 a 4 ciclos no lugar de EP. No grupo com somente um fator de risco (76% dos pacientes permaneceram livres de progresso em 5 anos), podem-se discutir duas opes: 2 ciclos adicionais de EP ou tiP ou observao monitorada. No grupo sem nenhum fator de risco, aproximadamente 90% dos pacientes permaneceram livres de progresso em 5 anos, independentemente de receber ou no QT aps a resseco; nesses casos, favorecemos somente observao vigilante [J Clin Oncol 19:2647, 2001]. Do mesmo modo, nos indivduos com resposta patolgica completa da doena aps QT (incluindo fibrose e/ou teratoma maduro), recomendamos somente observao vigilante.
Estdio patolgico ii
definio. Pacientes que apresentam estdio clnico I ou II nos quais a linfadenectomia demonstra presena de metstases nos linfonodos retroperitoneais. recomendao. QT adjuvante com BEP 2 ou observao vigilante.
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Nota. O risco de recidiva depende do nmero de linfonodos positivos e do tamanho do maior linfonodo. Em pacientes com linfonodos < 2 cm, cinco linfonodos positivos e sem invaso extracapsular, o risco de recidiva menor que 35%. Esses indivduos podem ser considerados para observao. Paciente com qualquer um dos fatores de risco tem alta chance de apresentar recidivas e, portanto, sugerimos QT adjuvante por 2 ciclos [N Engl J Med 337:242, 1997]. seguimento. Igual ao descrito acima. Pode-se prescindir da TC ou RNM abdominal de rotina nos pacientes submetidos linfadenectomia retroperitoneal.
Estdio clnico iii

definio. Presena de metstases em linfonodos no regionais (mediastino, supraclavicular) ou viscerais (pulmo, osso, fgado e crebro). recomendao. O tratamento-padro depende da classificao prognstica do IGCCCG. Pacientes com risco baixo: BEP x 3 (primeira opo) ou EP x 4 (segunda opo). Pacientes com risco intermedirio ou alto: BEP x 4. Como alternativa, considerar exclusivamente em pacientes com risco intermedirio o esquema t-BEP x 4 ciclos (com uso de G-CsF profiltico). Em pacientes que no podem tolerar nenhuma reduo de capacidade pulmonar (por exemplo, atletas) ou naqueles que apresentem tumor germinativo no seminomatoso primrio de mediastino, recomendamos 4 ciclos de ViP (com uso de G-CsF profiltico) (ver Esquemas de quimioterapia, no fim do captulo). Como nos casos anteriores, aps o trmino da QT, se houver imagem radiolgica residual, ser indicada cirurgia. Caso a patologia revele doena residual em atividade, recomendamos 2 a 4 ciclos adicionais de EP (sem a bleomicina) ou tiP (favorecemos esse esquema, a despeito da falta de dados prospectivos), exceto nos pacientes classificados inicialmente como de risco baixo, com < 10% de clulas viveis na massa residual e que tenham tido resseco completa de seu tumor ou naqueles que apresentem somente um desses fatores de risco adverso. Nesses casos, recomendamos somente observao aps a cirurgia. Nota. Nos pacientes com risco intermedirio ou alto, o tratamento-padro consiste em 4 ciclos de BEP. No obstante, a despeito da maior mielotoxicidade, o esquema ViP x 4 (etoposdeo, ifosfamida
322
Cncer Geniturinrio
e cisplatina) tem a mesma eficcia que BEP x 4 na primeira linha em indivduos com doena do grupo de mau prognstico. Ademais, ele despojado de toxicidade pulmonar e representa uma opo slida em pacientes que no podem ter nenhuma reduo de capacidade pulmonar ou naqueles candidatos a complexas cirurgias aps a QT, em particular toracotomias [J Clin Oncol 16:1287, 1998; Cancer 97:1869, 2003]. Devido maior incidncia de mielossupresso com ViP quando comparado a BEP, sugerimos o uso de suporte com G-CsF. A recomendao do regime t-BEP baseia-se em dados de um estudo de fase III apresentado na ASCO 2011 que comparou a eficcia de 4 ciclos de BEP versus 4 ciclos de t-BEP em 337 pacientes com tumor germinativo de risco intermedirio. O estudo foi fechado prematuramente devido lenta incluso dos pacientes, o que pode ter influenciado nos resultados estatsticos. Todos os indivduos do grupo t-BEP receberam suporte com G-CsF profiltico. Aps seguimento mediano de 5,3 anos, quando considerada apenas a populao elegvel do estudo, foi observado aumento da sobrevida livre de progresso em 3 anos nos pacientes que utilizaram t-BEP em relao aos que utilizaram BEP (82,7 versus 70,1%; HR=0,73; p=0,03). Entretanto, na avaliao intention-to-treat essa diferena no foi estatisticamente significante, possivelmente devido influncia negativa da distribuio de pacientes inelegveis para o estudo nos dois grupos. Apesar de mais txico, em geral o esquema t-BEP foi bem tolerado. A despeito das limitaes do estudo, esta a primeira evidncia da superioridade de t-BEP em relao a BEP na populao de risco intermedirio [J Clin Oncol 29:abstr 4509, 2011]. O emprego de QT em doses altas, segundo dois estudos randomizados, em pacientes com doena de riscos intermedirio e alto no mostrou superioridade se comparado a 4 ciclos de BEP (tratamento-padro) [J Clin Oncol 25:247, 2007; J Clin Oncol 28:abstr 4512, 2010]. Logo, essa estratgia no deve ser considerada na primeira linha de tratamento desses indivduos. O uso de carboplatina em vez de cisplatina est contraindicado nos casos de tumor germinativo no seminomatoso, pois compromete a sobrevida dos pacientes. Isso vale tanto para BEP [J Clin Oncol 15:1844, 1997] como para EP [J Clin Oncol 11:598, 1993], devendo ser reservado exclusivamente para pacientes que apresentam contraindicao ao uso da cisplatina. Quando existe doena residual no abdome e no trax, o grupo do MSKCC recomenda que a resseco deve ocorrer primeiro no abdome e depois no trax. Se houver necrose/fibrose na avaliao anatomopatolgica do abdome, a concordncia histolgica da leso torcica varia de 73 a 90% e, nesses casos, pode-se considerar observao monitorada [J Urol 158:474, 1997; J Thorac Cardiovasc Surg 137:448, 2009]. Em relao ao grau de concordncia intratorcica, um estudo francs com 71 pacientes com doena concomitante no abdome e no trax mostrou, naqueles com ndulos pulmonares bilaterais, concordncia entre os dois pulmes de 95%. Portanto, quando se explora apenas um lado e se encontram ndulos necrticos, recomendamos somente
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observao do hemitrax contralateral. Da mesma forma, quando se acha teratoma maduro e/ou tumor vivel de um lado, o outro dever ser necessariamente operado [J Thorac Cardiovasc Surg 137:448, 2009]. O grau de agressividade cirrgica de resseco de outras massas residuais quando a patologia revela teratoma no primeiro espcime operado (linfonodos ou leses pulmonares) deve ser mantido seguindo os princpios similares aos aplicados resseco de tumor vivel. Estudo com 210 pacientes mostrou que, aps QT, ocorre teratoma nos produtos de disseco de massa residual em at 40% dos indivduos [J Clin Oncol 25:1033, 2007]. Nessa srie, a taxa de recorrncia em 10 anos foi de 20%, e o tamanho da massa residual foi o aspecto mais preditivo de recidiva. Cabe notar tambm que 33% dos pacientes que tiveram recidiva apresentaram novamente teratoma (17% com teratoma associado transformao maligna) e 50% tiveram elementos de tumor germinativo em atividade [J Clin Oncol 25:1033, 2007]. Nos tumores primrios de mediastino, nos quais se planeja resseco de massa residual aps a QT, favorecemos o uso de esquemas que no contenham bleomicina, por exemplo, ViP. Essa posio do nosso grupo se baseia na maior srie da literatura incluindo 158 pacientes com tumores germinativos no seminomatosos primrios de mediastino que se submeteram resseco de massa residual aps QT. A taxa de mortalidade ps-operatria foi de 6%, sendo que, dos 10 bitos, 9 ocorreram por insuficincia respiratria. A taxa de complicaes ps-operatrias foi de 18%, um tero devido insuficincia respiratria. Entretanto, nenhum dos 17 indivduos mais recentemente includos nessa srie e que no receberam bleomicina apresentou complicaes pulmonares [Ann Thorac Surg 85:371, 2008]. A elevao dos marcadores durante ou aps a QT significa doena resistente. Essa situao grave e demanda utilizao de QT de resgate. Se houver resposta favorvel com a QT de resgate aps 2 ciclos, esses pacientes podem continuar com mais 2 ciclos de resgate ou ser considerados candidatos QT em doses altas e a resgate de clulas-tronco perifricas, com chance de 25 a 52% de sobrevida no longo prazo [J Clin Oncol 19:81, 2001; Bone Marrow Transplant 21:569, 1998]. Portanto, como regra geral nos tumores primrios de testculo e retroperitnio, a resseco de massa residual deve ser realizada somente se os marcadores estiverem normais. Uma importante exceo a essa recomendao se faz aos tumores germinativos primrios de mediastino. Nesses casos, recomendamos resseco do tumor mesmo com marcadores elevados, visto que aproximadamente 20% dos pacientes podem ser curados com esse procedimento [J Clin Oncol 19:682, 2001; Ann Thorac Surg 85:371, 2008]. dica. Devemos sempre nos preocupar com os pacientes que receberam bleomicina e que depois vo para uma cirurgia de resseco de massa residual. A recomendao que se mantenha, tanto quanto possvel, a FiO2 em 21% e que no se proceda a manobras de hiper-hidratao
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Cncer Geniturinrio
desnecessrias, para diminuir o risco de toxicidade pulmonar pela bleomicina [Semin Oncol 6:121, 1979]. Devem-se proteger os indivduos contra a sndrome de lise tumoral quando a carga tumoral for muito grande, principalmente quando o tumor tiver predomnio de carcinoma embrionrio ou coriocarcinoma. Recomendamos hidratao agressiva e uso de alopurinol, 300 mg via oral (VO)/dia, comeando 2 a 3 dias antes do incio da QT e continuando durante as 2 ou 3 primeiras semanas de tratamento. Antes de iniciar o tratamento, devemos informar ao paciente os riscos de infertilidade e aconselhar a estocagem de smen (se possvel, duas amostras) [Semin Oncol 25:224, 1998; Int J Cancer 83:864, 1999]. Pacientes sobreviventes de cncer germinativo parecem ter um aumento moderado do risco de doena cardaca coronariana em idade mais jovem. Os oncologistas devem estar cientes dessa situao e recomenda-se que tais indivduos recebam orientao firme quanto aos hbitos de vida voltados salvaguarda cardiovascular [J Clin Oncol 24:467, 2006]. seguimento. Similar ao do estdio II.
trAtAMENto dA rECidiVA tUMorAL Consideraes gerais

O tratamento de pacientes que apresentam recidiva tumoral depende primariamente dos seguintes fatores: a) se houve tratamento sistmico utilizado na primeira linha; b) tipo de resposta ao tratamento sistmico de primeira linha, bem como intervalo entre o ltimo ciclo de QT e a progresso; e c) histologia do tumor. Tumor primrio de testculo que no foi submetido quimioterapia com esquema BEP ou EP na apresentao da doena recomendao. QT de acordo com a classificao prognstica do IGCCCG. Pacientes com risco baixo: BEP x 3 (primeira opo) ou EP x 4 (segunda opo). Pacientes com risco intermedirio ou alto: BEP x 4. Pacientes que apresentam tumor no seminomatoso com recidiva retroperitoneal e marcadores tumorais negativos aps observao vigilante podem ser tratados com linfadenectomia retroperitoneal, e aqueles que apresentam tumor seminomatoso com recidiva retroperitoneal at 5 cm aps observao vigilante podem ser tratados com radioterapia (RT). Nota. Este grupo de pacientes representa aqueles que foram manejados inicialmente sem QT: tumores de testculo estdio I que
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foram seguidos com observao vigilante, seminomas estdio I ou IIA que foram submetidos RT e no seminomas que foram submetidos linfadenectomia profiltica. Nos pacientes submetidos linfadenectomia retroperitoneal e cujo anatomopatolgico mostrou linfonodo > 2 cm, mais do que quatro linfonodos positivos ou com invaso extracapsular, sugerimos QT adjuvante por 2 ciclos [N Engl J Med 337:242, 1997]. Tumores que apresentam recidiva com elevao de marcadores tumorais sempre devem ser tratados com QT, de acordo com o grupo de risco. Tumor primrio de testculo e que tenha entrado em remisso com esquema de BEP por > 4-6 semanas recomendao. 4 ciclos de tiP. Caso paciente tenha resposta incompleta dos marcadores aps 2 ciclos de tiP, sugerimos QT em doses altas com carboplatina e etoposdeo com transplante de clulas-tronco (ver Esquemas de quimioterapia, no fim do captulo). Nota. Embora o esquema tiP [J Clin Oncol 18:2413, 2000] no tenha sido comparado diretamente ao VeiP [J Clin Oncol 16:2500, 1998] no resgate, os resultados do MSKCC so encorajadores nesse grupo de pacientes, e recomendamos o regime tiP como primeira linha de resgate [J Clin Oncol 23:6549, 2005; Br J Cancer 93:178, 2005]. Para os indivduos que tm uma excelente resposta aps os 2 primeiros ciclos de tiP, propomos 2 ciclos adicionais da mesma QT. Caso contrrio, prosseguimos com 2 ciclos de QT em doses altas com carboplatina e etoposdeo e transplante de clulas-tronco aps os dois primeiros ciclos da QT de resgate. Apesar de ainda no totalmente definida, a QT em doses altas na doena recorrente estaria indicada aos pacientes que tiveram recidiva aps tiP x 4 ou que se mostraram parcialmente resistentes durante o resgate [J Clin Oncol 18:3346, 2000]. A importncia dessa modalidade de tratamento foi corroborada recentemente com a apresentao de um estudo retrospectivo que avaliou o papel da QT de salvamento em 1.594 pacientes com doena recidivada ou refratria, estratificados em 5 grupos de risco, em que 773 indivduos receberam QT de salvamento em doses convencionais e 821 receberam QT de salvamento em doses altas [J Clin Oncol 28:abstr 4513, 2010]. Nesse estudo, aps anlise univariada, observou-se aumento de sobrevida livre de doena em 2 anos (49,6 versus 27,8%; HR=0,48) e sobrevida global em 5 anos (53,2 versus 40,8%; HR=0,68) em favor dos pacientes submetidos QT de salvamento em doses altas, em relao queles submetidos QT em doses convencionais. Aps estratificao em cinco grupos de risco, esse benefcio na SG se estendeu para todos os grupos, exceto para os pacientes de risco baixo [J Clin Oncol 28:abstr 4513, 2010].
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Para o transplante, necessrio que os pacientes tenham cateter de afrese colocado, para que clulas-tronco possam ser coletadas aps o segundo ciclo. dica. Planeje a colocao de cateter de afrese no incio do resgate para coleta de clulas-tronco. Tumor refratrio ou resposta incompleta ao esquema de BEP ou resposta completa seguido de progresso de doena at 4 semanas do trmino do esquema BEP ou resposta a mais de um regime de quimioterapia de segunda linha (excluindo tumor germinativo primrio de mediastino) recomendao. No existe abordagem-padro. Favorecemos resgate inicial com esquema ViP por 1 ciclo seguido de QT em doses altas baseada em carboplatina e etoposdeo com resgate de clulas-tronco hematopoiticas perifricas por 3 ciclos. Como alternativa, favorecemos resgate inicial com tiP por 2 ciclos (caso no tenha havido uso prvio de taxanos) ou VeiP por 2 ciclos (caso uso prvio de taxanos), seguido de QT em doses altas baseada em carboplatina e etoposdeo com resgate de clulas-tronco hematopoiticas perifricas por 2 ciclos. Nota. Esta uma situao rara e muito grave, na qual o uso de QT de salvamento baseada em cisplatina, em doses convencionais, tem ndice de sobrevida livre de doena < 10% [Cancer 67:1305, 1991; J Clin Oncol 12:1390, 1994]. As sries modernas que utilizam QT em doses altas com resgate de clulas-tronco perifricas relataram uma sobrevida livre de doena em 2 anos que varia de 25 a 32% [J Clin Oncol 19:81, 2001; J Clin Oncol 21:4100, 2003]. O uso de mltiplos ciclos de QT em doses altas, em vez de 1 ciclo, parece ter resultados melhores. Estudo de fase II randomizado comparou a eficcia de 1 ciclo de ViP seguido de 3 ciclos de carboplatina e etoposdeo com resgate de clulas-tronco hematopoiticas versus 3 ciclos de ViP seguidos de 1 ciclo de QT em doses altas com trs drogas (carboplatina, etoposdeo e ciclofosfamida) com resgate de clulas-tronco hematopoiticas. O estudo foi interrompido prematuramente devido a excesso de mortalidade no grupo que utilizou QT em doses altas por 1 ciclo com trs drogas (4 versus 16%, p<0,01), no apresentando vantagem de sobrevida livre de doena ou sobrevida global, aps uma mediana de 36 meses de seguimento [J Clin Oncol 25:2778, 2007]. Entretanto, na ASCO 2011 foi apresentada uma atualizao desse estudo aps 6 anos de seguimento mediano, sendo demonstrado vantagem na SG para
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o brao que utilizou mltiplos ciclos de QT em doses altas com duas drogas em relao ao brao que utilizou 1 ciclo de QT em doses altas com trs drogas (49 versus 39%; HR=1,42; p=0,057) [J Clin Oncol 29:4507, 2011]. Corroborando esses dados, a Universidade de Indiana reportou sobrevida livre de doena de 50% em 40 pacientes com tumores considerados refratrios cisplatina, tratados com 2 ciclos de QT em doses altas, contendo carboplatina e etoposdeo [N Engl J Med 357:340, 2007]. Em contraste, a utilizao dessa estratgia nos indivduos que tiveram recidiva aps tumor primrio de mediastino desanimadora e sem potencial curativo [J Clin Oncol 21:4100, 2003]. J naqueles com doena absolutamente refratria cisplatina, o esquema tiP induziu resposta em 22%. Ademais, apesar de esse grupo ter prognstico particularmente ruim, o tratamento com QT em doses altas levou cura de uma pequena parcela desses pacientes [J Clin Oncol 19:81, 2001]. Assim como no tratamento da doena inicial, deve-se proceder resseco de massas residuais aps a QT, principalmente nos casos em que houve remisso dos marcadores. Aps QT de salvamento, no houve benefcio ao administrar QT adicional no caso de clulas tumorais viveis remanescentes no espcime operado. Em geral, no est indicada resseco cirrgica quando existe elevao de marcadores. Contudo, existem relatos de cura em at 20% dos indivduos operados nessa situao. No caso de falncia da QT, pacientes com massa residual solitria e apenas AFP elevada parecem ser os melhores candidatos para esse tipo de abordagem [J Clin Oncol 11:324, 1993; Urology 43:74, 1994]. Por exemplo, na experincia da Universidade de Indiana, que avaliou o valor da resseco de metstases intratorcicas como tratamento de salvamento em pacientes com doena refratria QT, dos 134 pacientes (dos quais 54% tinham marcadores elevados por ocasio da cirurgia), 55 (41%) estavam vivos e bem com um seguimento mediano de 49 meses aps resseco cirrgica [J Thorac Cardiovasc Surg 130:408, 2005]. Fatores preditores de pior sobrevida foram idade avanada, envolvimento pulmonar (versus mediastinal), beta-HCG 1.000 ng/mL e > 4 metstases. Pacientes com doena refratria primria no parecem ser bons candidatos cirurgia aps falncia da QT de salvamento [Cancer 70:2354, 1992].
situaes especiais
Crescimento de massa tumoral com reduo de marcadores Se os marcadores diminuram, mas h sinais de crescimento tumoral, trata-se provavelmente de teratoma maduro presente nas massas residuais. Deve-se proceder resseco aps o trmino da QT [Eur J Cancer 36:1389, 2000].
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Aparecimento de ndulos pulmonares na vigncia de remisso da doena Nesses casos, deve-se considerar a possibilidade de toxicidade pulmonar pela bleomicina. Classicamente, esses ndulos so subpleurais e aparecem ao fim da QT na vigncia de marcadores normais [Radiology 156:155, 1985]. Quando houver aparecimento desses ndulos em um contexto de remisso completa, recomenda-se somente observao. Deve-se sempre analisar caso a caso para que possveis infeces oportunistas no sejam ignoradas [J Clin Oncol 10:1375, 1992]. Persistncia de beta-HCG ou AFP discretamente elevadas aps o tratamento Pequena elevao de beta-HCG. Nesses casos, deve-se sempre suspeitar de estado hipogondico. Os pacientes devero receber uma injeo de testosterona, 50 mg IM, e ter beta-HCG checada novamente aps um perodo de 1 a 2 semanas. Se houver normalizao do marcador, isso indica uma reao cruzada com o hormnio luteinizante, que se elevou devido reduo dos nveis de testosterona. Caso contrrio, a persistncia dos nveis elevados de beta-HCG dever necessariamente representar doena residual refratria [J Urol 122:126, 1979; Cancer 60:2489, 1987]. Uma exceo importante so os pacientes com beta-HCG pr-tratamento acima de 50.000 mU/mL, que podem levar mais tempo para normalizao do marcador e s devem ser tratados com QT de resgate no caso de elevao evidente do marcador ou presena de doena clnica [J Clin Oncol 16:1294, 1998]. Pequena elevao de AFP. Pequena elevao de AFP (em geral < 150 ng/mL) aps QT tambm pode ocorrer como consequncia de leso ao fgado causada por drogas oncolgicas, lcool, cannabis sativa e anestsicos, e no implica necessariamente cncer persistente [Cancer 72:2491, 1993]. Recomendamos seguimento de perto nesses casos, com incio de QT de resgate, caso haja elevao evidente do marcador ou presena de doena clnica. Recidiva depois de 2 anos aps quimioterapia em tumor no seminomatoso Em geral, quando h recidiva da doena, ela ocorre nos 2 primeiros anos. Somente 2 a 3% das recorrncias se do aps 2 anos e trata-se de doena com maior resistncia QT [J Clin Oncol 13:1170, 1995]. Nesses casos, recomendamos o emprego de QT de salvamento tipo tiP. Em pacientes com resposta clnica, sugerimos 2 ciclos adicionais
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de tiP. Essa recomendao se baseia na experincia do MSKCC, que mostrou respostas completas durveis em 7 de 14 pacientes (quase todos previamente tratados com esquema baseado em cisplatina) que tiveram recorrncia tardia e foram tratados com tiP [J Clin Oncol 23:6999, 2005]. importante ressaltar que, mesmo no havendo reduo dos marcadores, indivduos com doena potencialmente ressecvel devem ser sempre submetidos resseco cirrgica, pois essa a modalidade de tratamento mais importante nesses casos [J Clin Oncol 13:1170, 1995]. Violao testicular A orquiectomia inguinal representa a conduta-padro no diagnstico e no controle do tumor primrio do testculo. Pacientes que tiveram violao escrotal tm um risco maior de recorrncia local (2,9% em metanlise com 206 casos versus 0,4% para orquiectomia inguinal). Entretanto, tais pacientes no parecem se beneficiar de tratamento cirrgico mais agressivo, como a hemiescrotectomia ou a RT adjuvante, e devem somente ser acompanhados [J Urol 153:981, 1995]. Transformao maligna no tumor residual aps quimioterapia Esta uma situao rara e com poucos relatos na literatura. Registro retrospectivo com 12 pacientes do MSKCC (uma das maiores sries da literatura) favorece o uso de regimes de QT adjuvante (com esquema especfico para o tipo histolgico) quando a massa residual representada predominantemente por apenas um tipo histolgico. Devemos mencionar que, nessa casustica, as melhores sobrevidas ocorreram quando o tipo histolgico era rabdomiossarcoma indiferenciado ou tumor neuroendcrino primitivo (PNET). Todos os outros tipos histolgicos epiteliais, sarcomatosos ou mielopoiticos tiveram pior resposta QT adjuvante, alm de pior sobrevida [J Clin Oncol 21:4285, 2003]. Metstase cerebral O manejo de pacientes com metstase cerebral depende do tipo de apresentao clnica, que pode ser dividida em trs grupos: pacientes com metstases cerebrais ao diagnstico (grupo A), pacientes que tm recorrncia no crebro sem evidncia de recorrncia sistmica (grupo B) e pacientes que tm recorrncia tanto no crebro quanto sistemicamente (grupo C). Indivduos dos grupos A e B tm o melhor prognstico, com uma chance de cura da ordem de 30 a 70%. Os do grupo C tm o pior prognstico, com uma taxa de cura, em geral, menor
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Cncer Geniturinrio
que 25% [Expert Rev Anticancer Ther 7:1567, 2007; J Clin Oncol 29:abstr e15155, 2011]. Aos do grupo A, recomendamos como modalidade inicial QT somente. Se o paciente atingir RC no crebro, sugerimos seguimento de perto com RNM de crebro a cada 4 a 6 semanas. Caso haja doena residual com poucas leses, considerar radiocirurgia ou cirurgia ou, em caso de mltiplas leses, RT para o crebro total. O uso de QT isolada pode resultar em cura em indivduos com metstases cerebrais mesmo sem o uso de RT para o crebro total. Por exemplo, em uma srie recente, 4 de 10 pacientes foram curados com QT isolada [J Neurooncol 90:335, 2008]. Devido aos efeitos deletrios tardios, tentamos evitar RT para o crebro total nesses casos [Int J Radiat Oncol Biol Phys 70:1361, 2008]. Para pacientes do grupo B e com poucas metstases, favorecemos cirurgia ou radiocirurgia, mas, em caso de mltiplas metstases, recomendamos RT para o crebro total. Para os do grupo C, recomendamos iniciar com QT, reservando, quando a doena do sistema nervoso central residual for representada por poucas leses, o uso de radiocirurgia ou cirurgia, e, em caso de mltiplas leses, a RT para o crebro total.
sEMiNoMA Estdio clnico i

definio. Exames de imagem e marcadores tumorais normais aps orquiectomia. recomendao. Para pacientes com T < 4 cm e sem invaso de rete testis, recomendamos observao vigilante. Para pacientes com tumores > 4 cm ou com invaso de rete testis ou ambos, pode-se considerar observao vigilante naqueles aderentes ao seguimento, ou QT adjuvante com carboplatina, AUC 7 (segundo clearance de creatinina de 12 ou 24 h), por 1 a 2 ciclos, a cada 3 semanas (como primeira opo), ou RT para-artica 20 Gy (como segunda opo). Nota. Quanto ao risco de recorrncia, um estudo prospectivo demonstrou, em anlise multivariada, que tumor > 4 cm e invaso de rete testis so fatores de risco para recidiva. Nesse estudo, indivduos com nenhum ou apenas um desses fatores apresentaram risco de 12 a 15% de recidiva. Pacientes com os dois fatores presentes tiveram 30% de recidiva [J Clin Oncol 20:4448, 2002]. A opo de observao vigilante em pacientes em estdio clnico I amparada por uma reviso sistemtica da literatura que mostrou uma taxa de cura superior a 95%
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independentemente da estratgia adotada (QT ou RT adjuvante ou observao vigilante) [Clin Oncol (R Coll Radiol) 22:6, 2010]. Alm disso, a quase totalidade dos pacientes resgatada no momento da recidiva, seja com QT ou RT. Diante desses resultados, a observao vigilante considerada, pelos consensos europeu e canadense, como o padro para todos os pacientes, independentemente da presena de fatores de risco [Eur Urol 53:478, 2008; Can Urol Assoc J 4:e19, 2010]. A recomendao do uso de 1 ciclo de carboplatina na adjuvncia baseia-se em um estudo europeu de fase III incluindo 1.477 pacientes com seminoma em estdio clnico I, que foram randomizados para tratamento adjuvante com RT ou carboplatina, AUC 7, como agente nico e por somente 1 ciclo [Lancet 366:293, 2005]. Em recente atualizao, aps seguimento mediano de 6,5 anos, a sobrevida livre de doena em 5 anos foi de 96 versus 94,7%, respectivamente. No entanto, o brao da RT apresentou um aumento da incidncia de tumores secundrios (2,8 versus 1,2%), principalmente de tumor germinativo no testculo contralateral (1,6 versus 0,3%) [J Clin Oncol 29:957, 2011]. Suporte adicional para o uso de carboplatina na adjuvncia advm de um estudo prospectivo com 314 pacientes que avaliou o papel de carboplatina, AUC 7, por 2 ciclos, nos casos com um ou dois fatores de risco (68,2%). Nesse estudo, indivduos sem nenhum fator de risco foram somente observados. A taxa de sobrevida livre de recidiva em 5 anos em pacientes sem fatores de risco e somente observados e naqueles com um ou dois fatores de risco, tratados com carboplatina, foi de 93,4 e 96,2%, respectivamente [J Clin Oncol 23:8717, 2005]. Apesar de no haver estudos randomizados comparando a eficcia de 1 ou 2 ciclos de carboplatina no tratamento adjuvante nesses pacientes, esses resultados encorajadores na populao de risco alto para recidiva colocam 2 ciclos de carboplatina como uma opo a ser fortemente considerada. Atualmente, quando a opo for RT profiltica, recomenda-se tratar somente a regio para-artica na dose de 20 Gy em 10 fraes, exceto em tumor T4 e violao escrotal, quando se faz necessrio o tratamento das cadeias plvicas ipsilaterais [J Clin Oncol 23:1200, 2005]. O aumento do risco de neoplasias secundrias em indivduos submetidos a RT profiltica tem ganhado relevncia nos ltimos anos. O maior estudo observacional, incluindo 40.576 pacientes provenientes de 14 registros populacionais, demonstrou que, em pacientes com seminoma, aps um seguimento de 10 anos, houve aumento do risco relativo de neoplasias secundrias em relao populao geral com similares caractersticas, com RR de 1,9 (IC de 95%: 1,8-2,1). Esse risco se torna ainda maior com o envelhecimento, com risco cumulativo de desenvolver uma neoplasia secundria aos 75 anos de 36 versus 23% na populao geral [J Natl Cancer Inst 89:1429, 1997]. Contudo, no esto disponveis dados de toxicidade tardia aps o tratamento com tcnicas modernas de RT.
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Cncer Geniturinrio
seguimento. Para os pacientes em que se optou por observao vigilante ou QT, devem-se acrescentar estudos com TC ou RNM abdominal e plvica a cada 4 meses, por 3 anos, a cada 6 meses no quarto e quinto anos, e anualmente a partir do sexto ano. No est indicada TC ou RNM abdominal para aqueles que receberam RT adjuvante. dica. Pacientes com diagnstico histopatolgico de seminoma, mas com elevao de AFP, devem ser tratados como tumor germinativo no seminomatoso. O seminoma espermatoctico quase nunca produz metstase e, portanto, no necessita de RT ou QT adjuvante, somente de seguimento.
Estdio clnico ii
definio. Presena de imagens sugestivas de linfadenopatia (LN > 1 cm) retroperitoneal na TC abdominal. Metstases linfonodais 5 cm em seu dimetro transverso mximo (IIA e IIB) recomendao. RT tipo dog-leg. Pacientes com rim em ferradura ou outra contraindicao RT devem ser tratados com QT (BEP x 3 ou EP x 4). Nota. Somente est indicada RT tipo dog-leg (regies para-artica e plvica) [J Clin Oncol 16:290, 1998; J Clin Oncol 21:1101, 2003]. Outra opo slida a considerar BEP x 3 ou EP x 4. Essa recomendao se baseia em estudo prospectivo observacional incluindo 72 pacientes com seminoma em estdio II (IIA, n=18 e IIB, n=54) tratados com BEP x 3 ou EP x 4 que mostrou RC de 83% e taxas de sobrevida livre de progresso e SG em 5 anos de 90 e 95%, respectivamente [J Clin Oncol 26:5416, 2008]. Os resultados do estudo prospectivo populacional SWENOTECA V, que avaliou o prognstico de 1.380 pacientes com diagnstico de seminoma em todos os estdios (incluindo 10,7% de estdio II), com seguimento mediano de 4,7 anos, mostrou que indivduos em estdio IIA tratados com RT evoluram com maior taxa de recidiva em relao queles em estdio IIB tratados com QT (10,9 versus 0, p=0,011) [J Clin Oncol 28:abstr 4531, 2010]. seguimento. Igual ao descrito para o estdio I. Em caso de massa residual, favorecemos PET-TC periodicamente (a cada 3 meses) at maior certeza sobre se esse achado representa fibrose ou tumor vivel.
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Metstases linfonodais > 5 cm em seu dimetro transverso mximo (IIC) recomendao. QT com BEP x 3 ou EP x 4. Nota. O tratamento com RT em pacientes com metstases linfonodais > 5 cm resulta em recidiva em at 50% dos casos. Assim, nesses casos QT recomendada. Quando h massa residual, a conduta controversa, j que esse tipo de cirurgia traz grandes riscos de complicaes se for realizada por cirurgies inexperientes. De acordo com a experincia do MSKCC, quando a doena residual maior que 3 cm, deve ser explorada e ressecada cirurgicamente, e quando menor que 3 cm, observada vigilantemente [J Clin Oncol 14:454, 1996]. Uma reviso da literatura mostrou que a chance de doena residual em pacientes com tumores maiores que 3 cm foi de apenas 17% [J Urol 168:1975, 2002]. Classicamente, o grupo de Indiana tem favorecido apenas seguimento com TCs seriadas nesses indivduos [J Clin Oncol 7:1497, 1989]. O papel do exame por PET-TC tem sido avaliado mais recentemente. Duas sries sugerem que o resultado positivo em leso residual ps-QT altamente preditivo de doena maligna remanescente [J Clin Oncol 22:1034, 2004; Eur J Radiol 54:284, 2005]. Entretanto, duas outras sries mostraram uma elevada taxa de falso-positivo [J Clin Oncol 24:e54, 2006; J Urol 179:936, 2008]. Em conjunto, essas sries indicam que esse exame tem um valor preditivo negativo de quase 100%, isto , a ausncia de captao indica ausncia de tumor. Entretanto, a taxa de falso-positivo inaceitavelmente alta, indicando que no se devem tratar pacientes com base somente no achado desse exame. Nesses casos, recomendamos seguimento de perto com exame por PET-TC (ou TC, se PET-TC no disponvel) ou bipsia guiada por exame de imagem. Nos indivduos em que o seguimento indica doena ativa, a conduta poder ser radioterpica ou alternativamente cirrgica. Nos casos em que no h indicao de RT ou cirurgia, deve-se considerar QT de resgate, sendo nossa preferncia o esquema tiP x 4 ciclos. seguimento. Igual ao descrito para os estdios IIA e IIB. Em caso de massa residual, favorecemos PET-TC periodicamente (a cada 2 a 3 meses) at maior certeza sobre se esse achado representa fibrose ou tumor vivel.
Estdio clnico iii

definio. Presena de metstases em linfonodos no regionais (mediastino, supraclavicular) ou viscerais (pulmo, osso, fgado e crebro).
334
Cncer Geniturinrio
recomendao. Em funo da classificao prognstica do IGCCCG. Pacientes com risco baixo: BEP x 3 ou EP x 4. Pacientes com risco intermedirio: BEP x 4 ou ViP com G-CsF de suporte (naqueles que no podem sofrer nenhuma forma da toxicidade pulmonar induzida pela bleomicina). Nota. Em relao conduta ps-tratamento primrio, valem os mesmos comentrios feitos nos itens referentes ao estdio IIC. seguimento. O mesmo indicado para o estdio clnico II com exames adicionais de acordo com o stio de doena.
trAtAMENto PALiAtiVo
Poder haver situaes que necessitam de abordagem quimioterpica com intuito paliativo em pacientes fora de possibilidade de cura. Existem alguns esquemas de QT com cisplatina e irinotecano, gencitabina e paclitaxel, oxaliplatina e gencitabina, e epirrubicina e cisplatina que apresentam resposta em 10 a 50% dos casos e que podem ser experimentados. Outras opes incluem etoposdeo oral, que, em relatos de caso, associado a remisses completas, e talidomida, que tambm se mostrou ativa como agente nico. Embora a paliao seja a regra, alguns desses regimes podem resultar em cura em uma pequena frao dos indivduos tratados. A escolha desses esquemas vai variar de um caso para outro. Ao final do captulo, fornecemos uma lista desses regimes.
EsQUEMAs dE QUiMiotErAPiA regimes de primeira ou segunda linha

BEP: cisplatina, 20 mg/m em 1.000 mL SF, com 200 mL de manitol 20% EV, durante 2 h, etoposdeo, 100 mg/m em 500 mL SF EV, ambos do D1 ao D5, e bleomicina, 30 unidades EVP, nos D2, D9 e D16; repetir esse esquema a cada 3 semanas. Hidratar agressivamente com pelo menos 1,5 L de SF antes e aps cisplatina. Usar G-CsF em caso de RT prvia. EP: BEP sem bleomicina. t-BEP: paclitaxel, 175 mg/m, em infuso de 3 horas, seguido de BEP. tiP: paclitaxel, 250 mg/m em 1.000 mL de SF EV, em infuso contnua por 24 h, no D1, ifosfamida, 1.200 mg/m EV, durante 1 h, do D2 ao D6, cisplatina, 20 mg/m EV, durante 1 h, do D2 ao D6, mesna,
335
400 mg/m EV, 30 minutos antes, 4 e 8 h aps ifosfamida, e G-CsF na dose de 5 mcg/kg/dia SC at que granulcitos excedam 10.000/mm. Repetir a cada 3 semanas. ViP: cisplatina, 20 mg/m EV, durante 1 h, do D1 ao D5, ifosfamida, 1.200 mg/m EV, do D1 ao D5 (mesna, 400 mg/m EV, 30 minutos antes, 4 e 8 h aps ifosfamida), etoposdeo, 75 mg/m EV, do D1 ao D5, e G-CsF na dose de 5 mcg/kg/dia SC at que granulcitos excedam 10.000/mm. Repetir a cada 3 semanas. VeiP: cisplatina, 20 mg/m EV, durante 1 h, do D1 ao D5, ifosfamida, 1.200 mg/m EV, do D1 ao D5 (mesna, 400 mg/m EV, 30 minutos antes, 4 e 8 h aps ifosfamida), e vimblastina, 0,11 mg/kg EVP, no D1 e D2. Repetir a cada 3 semanas.
regimes primariamente paliativos

irinotecano, 100 a 150 mg/m EV, nos D1 e D15 (ou 200 a 300 mg/m EV, a cada 4 semanas), cisplatina, 20 mg/m/dia EV, do D1 ao D5, a cada 4 semanas. Estudo de fase II com 18 pacientes com doena refratria (em geral a pelo menos dois regimes) demonstrou 50% de resposta e 53% de sobrevida em 5 anos [Cancer 95:1879, 2002]. Gencitabina, 1.000 mg/m EV, nos D1 e D8, oxaliplatina, 130 mg/m EV, no D1 (aps gencitabina, infundida em 2 h), a cada 21 dias. Um estudo de fase II com 35 pacientes (dos quais 63% eram refratrios cisplatina e 89% haviam sido anteriormente tratados com regimes de QT em doses altas e resgate de clulas-tronco) usando gencitabina e oxaliplatina mostrou taxa de resposta de 46%, com trs RCs (durao de 16+, 12+ e 4+ meses) [J Clin Oncol 22:108, 2004]. Gencitabina, 800 mg/m EV, paclitaxel, 80 mg/m EV, ambos nos D1 e D8, oxaliplatina, 130 mg/m EV, no D1, a cada 3 semanas (esquema GoP). Um estudo de fase II em 41 pacientes refratrios a regime baseado em cisplatina ou com recorrncia aps QT em doses altas e resgate de clulas-tronco mostrou RC em 5%, parcial com marcador negativo em 34% e parcial com marcador positivo em 12% (resposta global [RG] de 51%). Quinze por cento dos pacientes permaneceram at o fim do estudo em RC com GoP com ou sem cirurgia adicional (1 a 17 meses) [Ann Oncol 19:448, 2008]. Outro estudo retrospectivo incluindo 22 pacientes com as mesmas caractersticas demonstrou resposta parcial em 36% deles, e 27% deles evoluram sem evidncia de doena com a resseco de massa residual aps QT. Dezoito por cento dos indivduos permaneceram em RC aps seguimento de 80 a 99 meses [BJU international 104:340, 2009].
336
Cncer Geniturinrio
oxaliplatina, 85 mg/m2 EV, bevacizumabe, 10 mg/kg EV, a cada 2 semanas. Estudo de fase II incluindo 25 pacientes de pssimo prognstico, todos refratrios a transplante autlogo, mostrou 29% de resposta objetiva, com durao mediana de resposta de 6 meses [J Clin Oncol 29:abstr 4579, 2011]. Paclitaxel, 110 mg/m EV, durante 1 h, gencitabina, 1.000 mg/m EV, durante 30 minutos, ambos nos D1, D8 e D15, a cada 28 dias. Estudo de fase II com 28 pacientes que tinham malogrado QT anterior (dois ou mais regimes em 75% e at transplante autlogo em 36% dos casos) mostrou RG de 21,4%; 2 pacientes tiveram RC mantida 15 e 25 meses aps o tratamento [J Clin Oncol 20:1859, 2002]. Outro estudo de fase II, que incluiu 32 pacientes de pssimo prognstico, todos refratrios a transplante autlogo de resgate, demonstrou 31% de resposta objetiva, sendo que 4 deles se encontram sem evidncia de doena aps 64+, 94+, 96+ e 103+ meses, representando o primeiro esquema no baseado em platina que pode resgatar indivduos refratrios a transplante autlogo [J Clin Oncol 25:513, 2007; J Clin Oncol 29:abstr 4562, 2011]. Epirrubicina, 90 mg/m EV, no D1, cisplatina, 20 mg/m EV, do D1 ao D5, a cada 3 semanas. Um estudo de fase II do grupo de Indiana com 30 pacientes submetidos a pelo menos um tratamento prvio baseado em cisplatina (um a quatro, mdia de dois tratamentos prvios) mostrou RC em 9 deles, com sobrevida livre de doena de 25 at 48 meses. Uma caracterstica desse estudo que 70% dos indivduos apresentavam recorrncia tardia (> 2 anos) [J Clin Oncol 24:5403, 2006]. Etoposdeo oral, 50 mg/m/dia, por 21 dias, a cada 4 semanas. Em uma srie de 21 pacientes, houve 3 respostas objetivas em pacientes tratados com mltiplas linhas de QT (incluindo QT em doses altas) [Semin Oncol 17:36, 1990]. talidomida, 200 a 600 mg/dia. Um estudo de fase II com 15 pacientes refratrios QT (87% aps QT de doses altas) mostrou reduo de marcadores em 33% [Eur J Cancer 42:1775, 2006]. Outro estudo mais recente, com 32 pacientes tratados, que tiveram recidiva aps QT em doses altas, mostrou resposta objetiva em 31% dos casos. Destes, 12,5% permaneceram sem evidncia de doena no longo prazo [J Clin Oncol 25:513, 2007].
NEoPLAsiA GErMiNAtiVA iNtrAtUBULAr (Nit) Consideraes gerais

A NIT definida como uma leso germinativa pr-maligna que tem 70% de chance de se transformar em tumor invasivo aps um perodo
337
estimado de 7 anos [Ann Oncol 16:863, 2005]. Estima-se que 5% dos pacientes com tumor germinativo invasivo apresentem NIT no testculo contralateral. O Consenso Europeu [Eur Urol 53:478, 2008] recomenda que, nos casos de risco alto (volume do testculo contralateral < 12 mL e idade < 30 anos), deve-se discutir com o paciente a realizao da bipsia no momento da orquiectomia, j que nessas condies o risco pode chegar a 34% ou mais [Br Med J (Clin Res Ed) 293:1398, 1986; J Clin Oncol 14:3126, 1996; J Urol 160:1353, 1998].
tratamento
recomendao. Em pacientes com NIT no testculo contralateral ou em testculo aps enucleao de tumor testicular, recomendamos RT com 20 Gy (2 Gy, 5x/semana) ou observao. Se o indivduo deseja preservar a fertilidade e est interessado em tratamento ativo com RT, pode-se protelar o tratamento. Em pacientes com NIT como diagnstico incidental, recomendamos orquiectomia como tratamento definitivo. A RT pode afetar o testculo contralateral no afetado por tumor. Nota. Doses de RT abaixo de 20 Gy podem ser insuficientes para erradicar a NIT [Br J Cancer 88:828, 2003]. Aps RT, nveis sricos de testosterona devem ser monitorados, pois a RT pode afetar a funo das clulas de Leydig. Nos casos de observao, no h diretrizes claras sobre a frequncia dos exames de US testicular. Favorecemos que sejam feitos anualmente. Na discusso sobre a conduta, deve-se levar em conta o estado da funo gondica dos pacientes, j que alguns podero estar em situao de hipogonadismo incipiente e a RT poder terminar com a reserva testicular. Tais indivduos passaro a necessitar de reposio hormonal [J Clin Oncol 20:1537, 2002].
24.
Bexiga
Daniel Herchenhorn, Fernando C. Maluf e Antonio C. Buzaid
C67

ta: carcinoma papilar no invasivo; tis: carcinoma in situ (CIS); t1: invaso de lmina prpria; t2: invaso da camada muscular superficial (metade interna) (2a) ou profunda (metade externa) (2b); t3: invaso do tecido perivesical (3a) microscpica ou (3b) macroscpica (massa extravesical); t4: invaso de prstata, tero, vagina (4a) ou parede plvica, parede abdominal (4b). N1: um linfonodo intraplvico (hipogstrico, obturador, ilaco externo ou pr-sacral); N2: (mltiplos linfonodos) intraplvicos; N3: envolvimento de linfonodos na ilaca comum. M1: metstases distncia.
Agrupamento (tNM)
0a: TaN0M0; 0is: TisN0M0; i: T1N0M0; ii: T2N0M0; iii: T3a-4aN0M0; iV: T4bN0M0 ou qqTN1-3M0 ou qqTqqNM1.
CoMo EstAdiAr
recomendao. Cistoscopia sob anestesia geral com resseco transuretral (RTU) do tumor e avaliao da mobilidade da bexiga, radiografia ou tomografia computadorizada (TC) de trax, abdome e pelve (ou ressonncia nuclear magntica [RMN] se disfuno renal) e exames laboratoriais para avaliar funes heptica e renal. A cintilografia ssea est indicada em casos de elevao da fosfatase alcalina ou sintomas. Considerar tomografia computadorizada por emisso de psitrons (PET-TC) em casos selecionados de pacientes com doena msculo-invasiva. Nota. A utilizao de TC no pr-operatrio para identificao dos estdios pT e pN foi analisada em estudo retrospectivo incluindo 82 pacientes. A acurcia da TC foi de somente 54,9%, com subestadiamento em 39% deles [J Urol 163:1693, 2000]. At recentemente, o valor do exame por PET-TC era ainda controverso e baseado somente em estudos de natureza retrospectiva e com limitado nmero de pacientes [Eur J Nucl Med Mol Imaging 32:1412, 2005; Int J Clin Oncol 13:42, 2008]. No
Bexiga
339
entanto, um estudo prospectivo com 43 pacientes utilizando esse exame na avaliao de doena msculo-invasiva demonstrou valor preditivo positivo de 78%, valor preditivo negativo de 91%, sensibilidade de 70% e especificidade de 94%. Nesse estudo, o exame por PET-TC foi capaz de aumentar a deteco de metstases ocultas em 7 de 42 indivduos quando comparado ao estadiamento pelos mtodos convencionais [J Clin Oncol 27:4314, 2009]. luz desses dados, sugerimos a avaliao, quando disponvel, por meio de PET-TC em pacientes com doena msculo-invasiva no intuito de verificar o estado de linfonodos locorregionais e possveis metstases distncia. A fim de aumentar a acurcia desse mtodo, em particular em linfonodos locorregionais, favorecemos o uso de hidratao e furosemida endovenosa [J Nucl Med 48:764, 2007].
trAtAMENto Estdios clnicos 0 e i

recomendao. RTU endoscpica seguida de instilao intravesical de bacilo de Calmette-Gurin (BCG) se presena de pelo menos um dos critrios de risco de recidiva/progresso: mltiplas recorrncias em perodo inferior a 1 ano, tumores multicntricos, qualquer leso > 3 cm, tumores em estdio I, presena de carcinoma in situ, tumores de alto grau ou localizao desfavorvel para resseco. Todos os pacientes considerados de risco alto e, portanto, candidatos a BCG intravesical devem ser submetidos nova RTU de reas suspeitas aps 2 a 6 semanas da RTU inicial, antes de proceder com o tratamento intravesical com BCG. Alm disso, recomendamos aplicao de dose nica de mitomicina C intravesical em at 24 horas aps a RTU para tumores, Ta ou T1, nico ou mltiplos. Recomendamos que a realizao da cistectomia radical no seja postergada em pacientes com boas condies clnicas que apresentem recidivas na forma de doena invasiva superficial de alto grau e/ou carcinoma in situ aps falha a BCG. Nota. Pacientes em estdios 0 e I so usualmente tratados pelos urologistas. A realizao de nova RTU (aps 2 a 6 semanas da RTU inicial) em indivduos com tumores de risco alto importante para a deteco de eventual leso residual [Actas Urolgicas Espaolas 33:361, 2009], o que ocorre, segundo uma das maiores sries, em 57% deles. Essa estratgia tem o potencial de reduzir a carga tumoral antes do BCG [J Urol 174:2134, 2005]. Metanlise incluindo 6 estudos randomizados com 585 pacientes com cncer de bexiga Ta risco mdio/alto ou T1
340
Cncer Geniturinrio
evidenciou menor taxa de recidiva tumoral quando se introduziu BCG intravesical aps RTU em comparao RTU isolada (HR=0,30; IC de 95%: 0,21-0,43; p=0,02) [Cochrane Database Syst Rev:CD001986, 2000]. Outra metanlise incluindo 25 estudos evidenciou que BCG intravesical foi superior mitomicina C intravesical na reduo da recidiva de doena, embora sem impacto na sobrevida global (SG) [Cochrane Database Syst Rev:CD003231, 2003]. Estudo retrospectivo tambm sugere benefcio do tratamento com BCG intravesical mesmo em pacientes submetidos nefroureterectomia para cncer do trato urotelial alto, por proporcionar reduo do risco de cncer de bexiga [J Urol 183:56, 2010]. Um estudo randomizado desencoraja o uso de radioterapia (RT) na doena T1G3 [J Urol 178:807, 2007]. Metanlise de 7 estudos randomizados utilizando instilao de dose nica de mitomicina C, preferencialmente em at 24 horas da RTU, demonstrou reduo do risco de recorrncia de 36,7%. O benefcio foi confirmado para tumores nicos ou mltiplos [J Urol 171:2186, 2004]. A despeito dos vrios esquemas quimioterpicos e imunoterpicos intravesicais aps falha a BCG, as taxas de sobrevida livre de recorrncia ou progresso em pacientes tratados com esquemas de resgate so bastante limitada [BJU Int 106:162, 2010]. Estudo retrospectivo incluindo 278 indivduos que preenchiam critrios de risco para recorrncia ou progresso reportou taxas de sobrevida causa-especfica inferiores para aqueles com maior nmero de resseces transuretrais ( 2 versus > 2: 88 versus 71%; p=0,001) e o maior intervalo entre a primeira resseco transuretral e a cistectomia radical ( 4 versus > 4 meses: 86 versus 77%; p=0,04). Parte desses resultados se deve ineficcia dos tratamentos intravesicais de resgate [Eur Urol 59:997, 2011].
Estdios clnicos ii a iV (t2-4 e/ou N+ e M0)

definio. Pacientes cujo estadiamento clnico realizado por meio de RTU do tumor, exame fsico e exames de imagem mostram estadiamento II a IV. recomendao. Em pacientes com tumores T2-4 e/ou N+, considerar quimioterapia (QT) neoadjuvante com um dos esquemas a seguir: PCG paclitaxel, 80 mg/m EV, nos D1 e D8, gencitabina, 1.000 mg/m EV, nos D1 e D8, e cisplatina, 70 mg/m EV, no D1 repetido a cada 3 semanas por 4 ciclos; CG cisplatina, 70 mg/m EV, durante 2 h, no D1, e gencitabina, 1.000 mg/m EV, durante 30 minutos, nos D1 e D8 repetido a cada 3 semanas por 4 ciclos; M-VAC (convencional) metotrexato, 30 mg/m EV, nos D1, D15 e D22, vimblastina, 3 mg/m EV, nos D2, D15 e D22, doxorrubicina, 30 mg/m EV, no D2, e cisplatina, 70 mg/m EV, no D2 repetido a cada 4 semanas, num total de
Bexiga
341
3 ciclos; ou M-VAC (dose densa) metotrexato, 30 mg/m EV, no D1, vimblastina, 3 mg/m EV, no D2, doxorrubicina, 30 mg/m EV, no D2, e cisplatina, 70 mg/m EV, no D2, em infuso de 4 horas, com suporte de G-CsF, repetido a cada 2 semanas, por 3 a 4 ciclos. Damos preferncia ao regime PCG principalmente em pacientes jovens e sem comorbidades. Aps QT, recomendamos cistectomia radical e disseco linfonodal estendida. Em casos selecionados, considerar cistectomia parcial. Nota. O racional para o uso de QT neoadjuvante em pacientes com tumor de bexiga de risco alto se baseia no estudo randomizado SWOG 8710/INT 0080. Nele, 307 indivduos portadores de carcinoma de clulas transicionais de bexiga T2-4a foram randomizados para QT neoadjuvante com M-VAC por 3 ciclos seguida de cistectomia radical versus cistectomia radical isolada. O brao que recebeu M-VAC neoadjuvante resultou em maior nmero de pacientes sem evidncia de doena na pea cirrgica (38 versus 15%, p<0,001) e em um aumento da SG (77 versus 46 meses; HR=1,33; IC de 95%: 1-1,76; p=0,06 bicaudado) [N Engl J Med 349:859, 2003]. Conduzido em parceria pelo Medical Research Council (MRC) e pela European Organisation for Research and Treatment of Cancer (EORTC), o maior estudo randomizado de QT neoadjuvante seguida de cirurgia ou RT, ou ambas, usando o regime CMV (cisplatina, metotrexato, vimblastina) com 976 pacientes, tambm demonstrou em seguimento de 8 anos aumento da SG em 10 anos (36 versus 30%), com reduo do risco relativo de morte de 16% do brao do regime de CMV (HR=0,84; IC de 95%: 0,72-0,99; p=0,037) [J Clin Oncol 29:2171, 2011]. Duas grandes metanlises que incorporaram esses estudos demonstraram um aumento estatisticamente significativo da SG com QT neoadjuvante (poliquimioterapia) baseada em cisplatina (HR=0,86; IC de 95%: 0,77-0,95; p=0,003 e HR=0,87; IC de 95%: 0,780,96; p=0,006) e aumento absoluto de SG de 5 e 6,5%, respectivamente [Eur Urol 48:202, 2005; J Urol 171:561, 2004]. Com base nos resultados positivos obtidos em um importante estudo de adjuvncia [J Clin Oncol 28:LBA4518, 2010] e nas superiores taxas de resposta e sobrevida livre de progresso em relao ao regime CG na doena avanada [J Clin Oncol 25:LBA5030, 2007], favorecemos o esquema PCG como primeira opo na neoadjuvncia, apesar de no existirem estudos randomizados que avaliem a superioridade de determinado esquema nesta situao. Recente estudo avaliou a utilizao do esquema M-VAC dose densa na neoadjuvncia, no qual 84% dos indivduos completaram o nmero de ciclos planejados em uma mediana de 34 dias. Dos 60 pacientes, 43% apresentaram resposta patolgica completa quando tratados com QT seguida de cirurgia, e 75% obtiveram resposta radiolgica local. Toxicidade graus 3 e 4 foi observada em 11% deles, e a sobrevida livre
342
Cncer Geniturinrio
de doena em 2 anos foi de 65% [ASCO GU 29:abstr 235, 2011]. Uma situao que ocorre em pacientes que recebem QT neoadjuvante e atingem resposta clnica a recusa cistectomia. Nesse contexto, a taxa de recorrncia de aproximadamente 50%, sendo a maioria com invaso de camada muscular, a despeito de resposta clnica avaliada por RTU agressiva [J Clin Oncol 16:1298, 1998]. Portanto, a cistectomia permanece indicada mesmo quando ocorre resposta clnica. A qualidade da linfadenectomia e a experincia do urologista e do centro de referncia em questo tm papel fundamental na evoluo dos pacientes. A indicao de realizao de disseco linfonodal estendida baseia-se em estudos retrospectivos. Por exemplo, em uma srie com 658 indivduos, a taxa de sobrevida livre de recorrncia em 5 anos para aqueles com pT2 pN0-2 e pT3 pN0-2 submetidos linfadenectomia limitada em comparao estendida foi de 63 versus 71% e 19 versus 49% (p<0,0001), respectivamente [J Urol 179:873, 2008]. No estudo SWOG 8710/INT0080, que estabeleceu o papel da QT neoadjuvante com M-VAC, observou-se um aumento absoluto da SG em 5 anos de 17% (se N0) e 25% (se N+) quando 10 linfonodos plvicos eram removidos (p<0,001) [J Clin Oncol 22:2781, 2004]. A mesma recomendao deve ser feita para pacientes com idade acima de 80 anos, pois estes tambm apresentam ganho de SG quando submetidos linfadenectomia plvica mais extensa [J Urol 185:2078, 2011]. Alm disso, estudo retrospectivo com 336 pacientes submetidos linfadenectomia estendida demonstrou que 34% deles apresentavam linfonodos positivos fora do campo habitual de disseco [J Urol 178:1218, 2007]. Outro estudo retrospectivo sugeriu que a linfadenectomia tem papel relevante na sobrevida cncer-especfica em indivduos operados com tumor do trato urinrio superior. A dificuldade nesses tumores se refere a quais cadeias linfonodais devem ser dissecadas [Eur Urol 56:512, 2009]. Estdio patolgico II (T2aN0M0) sem invaso linfovascular e margens cirrgicas livres definio. Pacientes que aps cistectomia radical ou parcial foram classificados nos estdios II (T2aN0M0) sem invaso linfovascular e com margens cirrgicas livres. recomendao. No h indicao de tratamento adjuvante com QT. Nota. A justificativa para no proceder QT adjuvante se baseia no prognstico mais favorvel desses pacientes em relao queles com doena extravesical e/ou invaso linfovascular [J Clin Oncol 22:2781, 2004]. Apesar disso, 15 a 30% dos indivduos submetidos cistectomia
Bexiga
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radical com intuito curativo apresentam recidiva de doena. Em relao ao tipo de cistectomia, estudo retrospectivo incluindo 7.243 pacientes comparou os resultados de cistectomia parcial (n=1,573) versus radical (n=5,670), demonstrando taxas similares de sobrevida global e causa-especfica em 5 anos em ambos os grupos [Urology 74:858, 2009]. Essa estratgia pode ser considerada nos casos que no apresentem carcinoma in situ, tumores multicntricos, bexiga de baixa complacncia e em situaes que seja possvel a reanastomose dos ureteres. Deve-se, obrigatoriamente, manter seguimento prolongado com cistoscopia, citologia urinria e exames de imagem peridicos quando essa estratgia for adotada [Urology 72:613, 2008]. A presena de carcinoma in situ representa uma contraindicao para a preservao da bexiga [J Urol 172:826, 2004]. Estdios patolgicos II (com invaso linfovascular e/ou margem cirrgica comprometida e/ou T2b) a IV ( T3a e/ou N+) definio. Pacientes que aps cistectomia radical ou parcial foram classificados em estdios II com invaso linfovascular e/ou margem positiva e/ou T2b ou estdios III ou IV (T3a-T4 e/ou N+ e M0) independentemente do status da invaso vascular ou da margem cirrgica. recomendao. Considerar QT adjuvante com PCG por 4 ciclos. Em pacientes com idade elevada, estado geral limitado ou mltiplas comorbidades, considerar CG por 4 ciclos. Nota. Resultados de estudos randomizados de QT adjuvante, todos pequenos e de baixo poder estatstico, so controversos [J Urol 145:459, 1991; Urology 48:868, 1996; Br J Urol 55:386, 1983; J Urol 152:81, 1994; J Urol 155:495, 1996; J Clin Oncol 26:abstr 5023, 2008]. Apesar da limitao dos estudos, uma metanlise que incluiu 491 pacientes provenientes de seis estudos randomizados comparou, aps cistectomia radical, observao versus QT baseada em cisplatina. Demonstrou-se uma reduo do risco de morte em 25% a favor do tratamento adjuvante (HR=0,75; IC de 95%: 0,60-0,96; p=0,019) [Cochrane Database Syst Rev:CD006018, 2006]. Mais recentemente, uma grande srie retrospectiva incluindo 3.947 pacientes de 11 centros americanos, dos quais 932 receberam QT adjuvante, mostrou um impacto favorvel na SG com QT adjuvante em indivduos com risco alto de recorrncia [Clin Cancer Res 16:4461, 2010]. luz desses dados, recomendamos tratamento adjuvante para aqueles com risco alto de recidiva, incluindo doena extravesical, tumores T2N0 com invaso linfovascular [J Urol 174:103, 2005; J Clin Oncol 23:6533, 2005] e margens positivas aps cistectomia radical [J Urol
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178:2249, 2007]. Recente estudo retrospectivo incluindo 72 pacientes (n=39, pT2a e n=33, pT2b) sem envolvimento linfonodal demonstrou a importncia prognstica entre os tumores T2a e T2b. A sobrevida livre de recorrncia e causa-especfica em 5 anos nos tumores T2a e T2b foram de 85,9 versus 37,5% (p<0,001) e 84,8 versus 59,6% (p=0,01), respectivamente. Na anlise multivariada, a estratificao de pT2 foi o nico fator independente de recorrncia e de sobrevida cncer-especfica [BJU Int 107:919, 2011]. As mesmas indicaes de QT adjuvante so vlidas para os pacientes com doena msculo-invasiva do trato urinrio superior, baseadas no T e na presena de invaso linfovascular [Urology 75:328, 2010; J Clin Oncol 27:612, 2009]. A nossa preferncia pelo esquema PCG baseia-se em um estudo randomizado, recentemente apresentado na ASCO 2010 [J Clin Oncol 28:LBA 4518, 2010]. Esse estudo, que incluiu 142 pacientes (de 340 planejados para incluso) previamente operados com doena extravesical (pT3-4 e/ou pN+), avaliou a combinao de PCG adjuvante por 4 ciclos versus placebo. O brao de PCG adjuvante demonstrou superioridade na SG em 5 anos (60 versus 31%), com reduo do risco de morte de 56% (p<0,0009) e reduo do risco de progresso de 62% (p<0,0001). A toxicidade mais relevante do brao quimioterpico foi neutropenia febril, ocorrendo em 14,5% dos indivduos, mas, a despeito disso, 81% deles receberam os 4 ciclos de QT propostos [J Clin Oncol 28:LBA 4518, 2010]. Deve-se salientar que a tolerncia QT adjuvante pode ser comprometida por complicaes relacionadas cistectomia. Em algumas sries, 30% dos pacientes no recebem QT adjuvante devido a complicaes ps-operatrias [Adv Urol:419028, 2009]. Portanto, damos sempre preferncia QT neoadjuvante pela maior tolerncia ao tratamento em pacientes de risco alto. Devido ausncia de estudos randomizados que avaliaram esquemas baseados em carboplatina ou regimes sem cisplatina, no recomendamos, como rotina, terapia neoadjuvante ou adjuvante para indivduos que possam apresentar intolerncia cisplatina, sendo o clearance de creatinina < 60 mL/min o principal fator de contraindicao. No obstante, recomenda-se discutir individualmente terapia adjuvante com a combinao de carboplatina /paclitaxel/gencitabina (ver Estdio IV). No se recomenda tratamento adjuvante de rotina para carcinoma epidermoide puro de bexiga que no apresenta padro transicional. Isso tambm vale para os adenocarcinomas primrios de bexiga ou de raco. Em pacientes com tumores de pequenas clulas, favorecemos QT com ifosfamida e doxorrubicina, alternando com cisplatina e etoposdeo, por 4 ciclos, seguida de cistectomia radical. Essa recomendao se baseia em um estudo de fase II do MD Anderson Cancer Center (MDACC), incluindo 18 pacientes com doena msculo-invasiva tratados com regime contendo esses quatro agentes, seguido de cistectomia radical, e que revelou taxa de SG em 5 anos de 48% [J Clin Oncol 27:2592, 2009]. Esse
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mesmo grupo salienta a importncia de iniciar a QT antes da cistectomia radical com base em dados retrospectivos que demonstraram benefcio evidente de SG em 96 pacientes quando essa estratgia foi adotada (83 versus 15,3 meses; p=0,000001) [J Clin Oncol 28:abstr 4566, 2010]. Pacientes que declinam ou so clinicamente impossibilitados para cirurgia radical recomendao. Deve-se proceder inicialmente RTU agressiva objetivando resseco tumoral completa. Quatro semanas aps, inicia-se RT na dose total de 40 Gy durante 4 semanas (1,8 a 2,0 Gy ao dia) com cisplatina, 70 mg/m EV, durante 2 h, nos D1 e D22, concomitantemente RT. Se resposta clnica completa, o paciente inicia fase de consolidao com a terceira dose de cisplatina, 70 mg/m EV, com dose adicional de RT de 20 Gy (1,8 a 2,0 Gy ao dia). Caso haja doena residual ao trmino de qualquer etapa do tratamento, diagnosticada atravs de bipsias profundas e randmicas sob anestesia, indica-se cistectomia radical de salvamento. Como segunda opo em pacientes no candidatos QT com cisplatina, considerar o esquema de mitomicina C, 12 mg/m EV, no D1, e 5-fluorouracil (5-FU), 500 mg/m EV, em 24 horas, por 5 dias, na primeira e quarta semanas, concomitante RT. Nota. As maiores experincias com protocolos de preservao de bexiga vm da Universidade de Erlangen, do Massachusetts General Hospital e da Universidade de Paris; e todos preconizam RTU mxima seguida de radioquimioterapia com posterior reavaliao de resposta clnica por cistoscopia. Os resultados inicialmente relatados pelos investigadores do Massachusetts General Hospital [N Engl J Med 329:1377, 1993; J Clin Oncol 15:1022, 1997] foram confirmados por um estudo multicntrico canadense [J Clin Oncol 14:2901, 1996], que revelou 40% de pacientes vivos em 5 anos com a bexiga preservada. Indivduos que tm a bexiga preservada apresentam taxas de tumores superficiais de 20 a 30% [J Urol 162:445, 1999], o que denota a real necessidade de monitoramento frequente com cistoscopias ao longo da vida. Embora sejam raras, as potenciais complicaes de longo prazo do tratamento combinado incluem: incontinncia urinria, urgncia miccional, polaciria, sintomas gastrintestinais e disfuno ertil. Apesar disso, a qualidade de vida e as funes vesical e sexual, no longo prazo, so significativamente melhores nos pacientes submetidos radioquimioterapia do que naqueles submetidos cistectomia radical [J Clin Oncol 20:3061, 2002; Radiother Oncol 62:215, 2002; J Urol 170:1772, 2003]. Cerca de 80% dos indivduos apresentam funo vesical adequada, mesmo quando avaliados com
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estudo urodinmico. A necessidade de realizao de cistectomia radical devido s complicaes do tratamento combinado rara (cerca de 2%) [J Clin Oncol 20:3061, 2002]. Em relao toxicidade tardia decorrente do tratamento combinado, anlise dos pacientes de quatro protocolos de radioquimioterapia do Radiation Therapy Oncology Group (RTOG) demonstrou taxa de toxicidade plvica tardia grau 3 da ordem de 7% (5,7% sintomas geniturinrios e 1,9% gastrintestinais) sem nenhuma toxicidade tardia grave (grau 4) nem mortes relacionadas ao tratamento [J Clin Oncol 27:4055, 2009]. A integrao de QT com CMV (cisplatina, metotrexato e vimblastina) neoadjuvante radioquimioterapia no recomendada, pois no mostrou benefcio em estudo randomizado [J Clin Oncol 16:3576, 1998]. Com base em um estudo randomizado que incluiu 360 pacientes com doena msculo-invasiva e comparou RT isolada versus RT associada a mitomicina C e 5-FU, favorecemos o segundo esquema para indivduos com contraindicao cisplatina. A associao de QT e RT levou a um aumento de sobrevida livre de recidivas locorregionais em 2 anos em relao RT isolada (67 versus 54%, HR=0,66; IC de 95%: 0,46-0,95; p=0,02) e a uma reduo no significativa na taxa de morte por cncer de bexiga [J Clin Oncol 28:abstr 4517, 2010]. Vale ressaltar que no houve aumento de toxicidade aguda ou tardia com a adio de QT RT. Quanto RT isolada, deve ser considerada somente para pacientes que no renem condies cirrgicas ou se recusam a ser submetidos cistectomia radical e/ou RT em combinao com QT. De acordo com sries europeias, a sobrevida e o controle local em 5 anos foram de 23 a 40% e 35 a 45%, respectivamente [Br J Urol 62:343, 1988; Br J Urol 62:558, 1988; J Urol 142:1448, 1989]. A RT pr-operatria no recomendada devido aos resultados negativos de um estudo randomizado [J Urol 157:805, 1997], alm de ser associada alta incidncia (~30%) de obstruo intestinal ou formao de fstulas. Considerar cistectomia radical de salvamento se houver progresso de doena durante a RT ou recorrncia aps o tratamento, o que pode ocorrer em at 50% dos casos. dica. Os candidatos ideais para protocolos de preservao de bexiga com radioquimioterapia so aqueles que apresentam pequeno volume de doena, estdio T2, submetidos RTU completa pr-tratamento, ausncia de CIS ou hidronefrose.
seguimento
Cistoscopia a cada 3 meses, caso o tratamento inclua resseco transuretral, cistectomia parcial, RT ou radioquimioterapia. TC de abdome e pelve, radiografia de trax, exames laboratoriais para avaliar funes heptica e renal e citologia urinria a cada 3 meses,
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nos primeiros 18 meses. Os mesmos testes devem ser repetidos a cada 6 meses, nos 18 meses seguintes e anualmente at o quinto ano. A pielografia deve ser realizada anualmente devido ao risco alto de tumores primrios de trato urinrio alto nesses pacientes (risco relativo de 51,3) [J Clin Oncol 19:94, 2001].
Estdio iV
Pacientes com funo renal adequada (CrCl > 60 mL/min) recomendao. CG [ver Estdios clnicos II a IV (T2-4 e/ou N+ e M0)], como primeira opo, ou M-VAC [ver Estdios clnicos II a IV (T2-4 e/ou N+ e M0)], como segunda opo. Nos pacientes com metstases sseas, recomendamos cido zoledrnico, 4 mg EV, em 15 minutos, a cada 4 semanas. Nota. Estudo randomizado do EORTC com 405 pacientes com tumores avanados do trato urotelial demonstrou que CG tem eficcia semelhante ao M-VAC em termos de SG (mediana de 13,8 versus 14,8 meses, HR=1,04; IC de 95%: 0,82-1,32; p=0,75) e SG em 5 anos (13 versus 15,3%, p=0,53) aliado menor toxicidade (alopecia, neutropenia febril e mucosite) [J Clin Oncol 18:3068, 2000; J Clin Oncol 23:4602, 2005]. Quando os pacientes foram analisados em funo dos fatores de risco, a taxa de sobrevida em 5 anos foi de 6,8 e 20,9% para o grupo com e sem metstases viscerais, respectivamente [J Clin Oncol 23:4602, 2005]. O estudo EORTC 30987 incluiu 627 pacientes e avaliou o valor de adicionar paclitaxel ao esquema de cisplatina/gencitabina (PCG). Apesar de a taxa de resposta global (RG) ter sido superior no brao de PCG em relao ao brao de CG (57,1 versus 46,4%, p=0,02), no houve benefcio estatisticamente significativo do tratamento com PCG em relao SG (HR=0,86; IC de 95%: 0,72-1,03; p=0,12) [J Clin Oncol 25:abstr LBA5030, 2007]. Embora no recomendemos o esquema PCG como novo padro, consideramos a sua utilizao em casos selecionados, em que a maior taxa de resposta possa se traduzir em melhora na qualidade de resseco cirrgica, como nos indivduos com doena em estdio T4 ou com tumor fixo pelve. Metanlise que comparou esquemas baseados em cisplatina versus esquemas baseados em carboplatina demonstrou menores taxas de resposta para pacientes tratados com carboplatina: RC (HR=3,54; IC de 95%: 1,48-8,49; p=0,005) e RG (HR=1,34; IC de 95%: 1,04-1,71; p=0,02) [J Clin Oncol 29:abstr e15027, 2011]. Assim, sempre que possvel, recomendamos a utilizao de regimes com cisplatina. O conceito de quais pacientes no so candidatos a cisplatina foi recentemente revisto. De acordo com a anlise realizada, os indivduos deveriam ter pelo menos um dos critrios a seguir: ECOG ndice de
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Cncer Geniturinrio
desempenho = 2, clearance de creatinina < 60 mL/min, perda de audio com grau 2, neuropatia com grau 2, e/ou insuficincia cardaca classificada como classe III pela New York Heart Association [J Clin Oncol 29:2432, 2011]. Estudo prospectivo randomizou 40 pacientes portadores de metstases sseas para receber ou no cido zoledrnico. Houve reduo significativa no risco de desenvolver um evento sseo em 58% (HR=0,413; p=0,008) [Int J Clin Oncol 15:382, 2010]. dica. Recomendamos o uso de CG nos carcinomas epidermoides de trato urotelial em estdio IV. Essa recomendao se baseia em um estudo de fase II, incluindo 33 pacientes, que mostrou que esse esquema associado a taxas de resposta completa e resposta parcial de 24 e 30%, respectivamente [Eur J Cancer 36:34, 2000]. Outro esquema com atividade em histologias no transicionais inclui cisplatina, 70 mg/m EV, no D1, paclitaxel, 200 mg/m EV, durante 3 h, no D1, e ifosfamida, 1.500 mg/m EV, do D1 ao D3, a cada 3 semanas, com mesna, 300 mg/m EV, 30 minutos antes, 4 e 8 h aps a ifosfamida, com suporte hematopoitico. Em estudo de fase II com essa combinao, foram reportadas taxas de resposta de 36% em 11 indivduos com adenocarcinoma de bexiga, uretra ou raco, e de 25% em 8 com carcinoma epidermoide de bexiga [Urology 69:255, 2007]. Entretanto, somente 1 paciente teve resposta dentre 6 com adenocarcinoma de raco. Como o adenocarcinoma do raco tem caractersticas entricas, alguns grupos o tratam com esquemas ativos em carcinoma de clon. Por exemplo, na experincia do MDACC, 3 de 9 pacientes responderam combinao de cisplatina e 5-FU [J Urol 169:1295, 2003]. Mais recentemente foi publicado um caso com resposta parcial com FoLFiri [Cases J 2:9145, 2009]. Assim, seria razovel considerar regimes como FoLFoX ou FoLFiri para indivduos com adenocarcinoma uracal. Pacientes com funo renal comprometida (CrCl < 60 mL/min) ou contraindicao cisplatina recomendao. Carboplatina, AUC 5 EV, durante 30 minutos, no D1, e gencitabina, 1.000 mg/m EV, durante 30 minutos, nos D1 e D8, repetidas a cada 3 semanas; ou carboplatina, AUC 5 EV, durante 30 minutos, no D1, paclitaxel, 200 mg/m EV, durante 3 h, no D1, e gencitabina, 800 mg/m EV, nos D1 e D8, repetidos a cada 3 semanas. Nota. Estudo randomizado com 142 pacientes no candidatos terapia com cisplatina (clearance de creatinina entre 30 e 60 mL/min e/ou PS-2) comparou gencitabina e carboplatina (GCa) com metotrexato, carboplatina e vimblastina (MCVi). Houve superioridade na taxa de
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resposta (38 versus 20%) e menor toxicidade grave (2,3 versus 4,6%) para o regime GCa, apesar da semelhana da SG nos dois braos [J Clin Oncol 27:5634, 2009]. J o esquema de carboplatina/gencitabina/ paclitaxel produziu RG em 63% dos indivduos tratados com sobrevida mediana de 14,7 meses e taxa de sobrevida em 1 ano de 59% [J Clin Oncol 19:2527, 2001].
Quimioterapia de resgate
recomendao. As seguintes opes podem ser consideradas de modo individual, dependendo do tratamento anterior recebido: gencitabina, 1.200 mg/m EV, nos D1, D8 e D15, a cada 4 semanas (caso M-VAC como regime prvio); paclitaxel, 200 mg/m EV, no D1, a cada 3 ou 4 semanas, ou paclitaxel, 80 mg/m EV, semanalmente (caso CG como regime prvio); pemetrexede, 500 mg/m EV, durante 10 minutos, a cada 3 semanas (caso CG ou esquema baseado em paclitaxel como regime prvio); ifosfamida, 1.500 mg/m EV, do D1 ao D5, a cada 3 semanas, com mesna, 300 mg/m EV, 30 minutos antes, 4 e 8 h aps a ifosfamida, do D1 ao D5 (em pacientes expostos a um agente platinante, gencitabina, paclitaxel e pemetrexede). Se disponvel, considerar vinflunina, 320 mg/m EV, a cada 3 semanas. Nota. Os seguintes agentes mostraram atividade em estudos de fase II no tratamento de resgate em pacientes expostos a tratamento prvio, em particular contendo platina: gencitabina, 1.200 mg/m EV, nos D1, D8 e D15, a cada 4 semanas (n=31, RG=22%) [Eur J Cancer 34:1208, 1998]; paclitaxel, 200 mg/m EV, no D1, a cada 3 ou 4 semanas (n=14, RG=7%) [Br J Cancer 75:606, 1997]; paclitaxel, 80 mg/m EV, semanalmente (n=31, RG=10%) [J Clin Oncol 20:937, 2002]; pemetrexede, 500 mg/m EV, a cada 3 semanas, com incio da pr-medicao pelo menos 1 semana antes, com vitamina B12, 1.000 g IM, a cada 9 semanas, e cido flico, 0,4 a 1 mg/dia VO, continuamente (n=47, RG=28%) [J Clin Oncol 24:3451, 2006]; e ifosfamida, 1.500 mg/m EV, do D1 ao D5, com mesna, a cada 3 semanas (n=20, RG=20%) [J Clin Oncol 15:589, 1997]. Evita-se repetir a administrao do mesmo agente quimioterpico ou de agente quimioterpico de classe semelhante (p. ex., paclitaxel e docetaxel) a menos que ocorra recorrncia tardia (aps 6 a 12 meses) em relao ao ltimo esquema oferecido. A nica droga avaliada em estudo de fase III a vinflunina, um novo alcaloide da vinca de terceira gerao. Esse estudo incluiu 370 pacientes previamente tratados com regime baseado em platina, os quais foram randomizados para vinflunina versus terapia de suporte. Observaram-se aumento significativo no tempo livre de
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progresso e aumento na SG, embora no estatisticamente significativo por inteno de tratamento. Quando os pacientes no elegveis foram excludos, houve aumento estatisticamente significativo na SG (6,9 versus 4,3 meses; p=0,04). Ademais, em anlise multivariada ajustando para fatores prognsticos, observou-se reduo do risco de morte em 23% (HR=0,77; IC de 95%: 0,61-0,98; p=0,036) [J Clin Oncol 27:4454, 2009]. O Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP), comit cientfico da European Medicines Agency (EMEA), aprovou a droga como segunda linha, mas ela est disponvel em somente alguns pases da Europa. No Brasil, ser aprovada em 2012.
Cirurgia de resgate
Considerar cirurgia em pacientes com recorrncia em local isolado e, quando for possvel, a resseco completa. Experincia do Memorial SloanKettering Cancer Center (MSKCC) relatou sobrevida de aproximadamente 33% em 5 anos quando se procedeu QT baseada em cisplatina com M-VAC antes da resseco da doena residual. Os melhores resultados da resseco cirrgica ocorreram em pacientes com doena vesical e linfonodos regionais residuais [J Clin Oncol 17:2546, 1999]. Experincia muito semelhante foi relatada posteriormente pelo grupo urolgico do MDACC, com iguais 33% de sobrevida em 5 anos aps a metastasectomia, quando associada QT, num grupo de 31 indivduos [J Urol 171:145, 2004]. No se deve considerar cirurgia em pacientes com recorrncia em mais de um local (p. ex., em linfonodos plvicos e no pulmo). Talvez a nica exceo seja quanto queles com doena em linfonodos plvicos e retroperitoneais [J Clin Oncol 17:2546, 1999].
25.
rim
Fabio A. B. Schutz, Fernando C. Maluf e Antonio C. Buzaid
C64

t1a: tumor 4 cm e confinado ao rim; t1b: tumor > 4 e 7 cm, confinado ao rim; t2a: tumor > 7 cm e 10 cm, confinado ao rim; t2b: tumor > 10 cm e confinado ao rim; t3a: tumor se estende para dentro da veia renal ou invade a gordura perirrenal ou a gordura do seio renal, mas no ultrapassa a fscia de Gerota; t3b: tumor se estende para veia cava inferior abaixo do diafragma; t3c: tumor se estende para dentro da veia cava acima do diafragma ou invade a parede da veia cava; t4: tumor ultrapassa a fscia de Gerota incluindo a glndula suprarrenal ipsilateral. NX: linfonodos regionais no podem ser avaliados; N0: ausncia de metstase em linfonodos regionais; N1: comprometimento linfonodal regional. M0: ausncia de metstase distncia; M1: metstase distncia.
Agrupamento (tNM)
Estdio i: T1N0M0, sobrevida em 5 anos de 90%*. Estdio ii: T2N0M0, sobrevida em 5 anos de 75%. Estdio iii: T1-2N1M0; T3a-cN0-1M0, sobrevida em 5 anos de 65%. Estdio iV: T4N0-1M0; qqTN2M0, qqTqqNM1, sobrevida em 5 anos de 20%. *[J Urol 163:1090, 2000]
CoMo EstAdiAr Estdios i, ii e iii

recomendao. Obter tomografia computadorizada (TC) de trax, abdome e pelve. Obter cintilografia ssea em casos de dor ssea ou elevao da fosfatase alcalina. Caso haja suspeita de envolvimento da veia cava pelo tumor, avaliar com ressonncia nuclear magntica (RNM) com gadolnio. Nota. Na maioria dos pacientes, os exames de imagem no mostraro a presena de metstase. Por exemplo, em uma srie o mapeamento sseo mostrou metstases em menos de 5% dos indivduos com T1 at T3aN0 [J Urol 166:2126, 2001]. Em pacientes com suspeita de
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Cncer Geniturinrio
envolvimento da veia cava, a RNM superior TC e deve ser solicitada [J Magn Reson Imaging 3:597, 1993].
Estdio iV
recomendao. TC de trax, abdome e pelve, cintilografia ssea e RNM cerebral. Considerar tomografia computadorizada por emisso de psitrons (PET-TC) em pacientes com stios duvidosos de metstase ou em leso de stio nico candidata metastasectomia. Nota. Embora a positividade da RNM cerebral seja baixa em pacientes assintomticos, ela obrigatria em pacientes que sero tratados com interleucina 2 (iL-2) em doses altas, j que a necessria utilizao de cortisona bloquearia os efeitos teraputicos desse tratamento. Do mesmo modo, pelo potencial risco de sangramento de metstases cerebrais em indivduos tratados com terapia anti-VEGF (sorafenibe, sunitinibe, pazopanibe) [Eur Urol 53:376, 2008], sugere-se a obteno de RNM cerebral. O exame por PET-TC tem uma sensibilidade que varia de 60 a 90%, alm de alta especificidade (91%) e acurcia (90%), podendo ser til em leses duvidosas ou em pacientes candidatos resseco de metstases em stio nico [J Clin Oncol 21:3995, 2003; J Urol 171:1806, 2004; Nucl Med Commun 31:844, 2010]. Estratificao de risco do estdio IV Classicamente os pacientes com estdio IV so estratificados de acordo com os critrios estabelecidos pelo Memorial Sloan-Kettering Cancer Center (MSKCC), que incluem os seguintes fatores prognsticos adversos: intervalo de tempo entre o diagnstico e o tratamento menor que 1 ano, ndice de desempenho (Karnofsky) menor que 80%, desidrogenase ltica maior que 1,5 vez o limite superior, clcio srico elevado (corrigido pela albumina) elevado e presena de anemia [J Clin Oncol 20:289, 2002]. risco baixo: nenhum fator prognstico adverso presente. Sobrevida global (SG) mediana 30 meses. risco intermedirio: um ou dois fatores prognsticos adversos presentes. SG mediana 14 meses. risco alto: trs ou mais fatores prognsticos adversos presentes. SG mediana 5 meses. importante lembrar que, embora esses critrios tenham sido estabelecidos quando os pacientes eram tratados primariamente com imunoterapia, um estudo recente utilizando os pacientes do estudo fase III de sunitinibe versus interferon confirmou a aplicabilidade dos critrios
Rim
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do MSKCC em indivduos tratados com sunitinibe [Ann Oncol 22:295, 2011]. Mais recentemente, outro estudo retrospectivo, que avaliou critrios prognsticos em pacientes tratados com terapia de alvo molecular anti-VEGF, validou quatro dos cinco critrios do MSKCC (intervalo de tempo entre o diagnstico e o tratamento menor que 1 ano, ndice de desempenho menor que 80%, clcio srico elevado e presena de anemia) e adicionou mais dois (neutrofilia e trombocitose). A distribuio entre os grupos de risco permanece semelhante: nenhum fator, um ou dois fatores de risco e trs a seis fatores de risco, respectivamente para os grupos de riscos baixo, intermedirio e alto [J Clin Oncol 27:5794, 2009]. Esses critrios tambm foram validados em outra srie independente de pacientes [J Clin Oncol 29:abstr 4560, 2011].
trAtAMENto Estdios i, ii e iii

recomendao. O tratamento de escolha a nefrectomia radical para os estdios II a III e para o estdio I quando a cirurgia conservadora no for tecnicamente possvel. Em tumores 7 cm, deve ser considerada a cirurgia poupadora de nfron sempre que possvel. Em tumores 4 cm tambm pode ser considerado o tratamento com radiofrequncia ou crioablao nos pacientes no candidatos nefrectomia parcial. Disseco linfonodal pode ser considerada nos indivduos candidatos nefrectomia radical e que tenham linfonodos suspeitos em exames pr-operatrios. No h indicao de nenhum tratamento adjuvante ps-cirurgia independentemente do estdio. Nota. Em tumores de estdios T1a e T1b, deve-se considerar, se factvel, a cirurgia poupadora de nfron, visto que associada a superiores taxas de SG, por menor mortalidade cardiovascular e renal, e similares taxas de sobrevida causa-especfica em comparao com a nefrectomia radical [J Urol 177:70, 2007; J Urol 181:55, 2009; Scand J Urol Nephrol 45:143, 2011; J Clin Oncol 29:abstr 4589, 2011]. O principal fator limitante para tal procedimento parece ser a localizao do tumor e no o tamanho [Urology 77:803, 2011]. Do mesmo modo, radiofrequncia ou crioablao tem demonstrado excelentes resultados em tumores 4 cm (T1a) e representa outra opo a considerar, principalmente em pacientes com contraindicaes realizao de nefrectomia parcial [J Urol 180:499, 2008; J Urol 179:2136, 2008; Urology 75:271, 2010]. A disseco linfonodal de rotina em todos os pacientes ainda assunto controverso, mas parece beneficiar primariamente aqueles com doena linfonodal presente [J Urol 175:864, 2006] e melhorar o estadiamento [BJU Int 91:37, 2003]. Estudo de fase III randomizado com 772 pacientes falhou em demonstrar benefcio
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da adio da linfadenectomia de rotina [Eur Urol 36:570, 1999]. A crtica a esse estudo que apenas uma pequena proporo dos indivduos includos (4%) apresentava linfonodos positivos, portanto o estudo possivelmente no teve poder suficiente para mostrar benefcio da linfadenectomia nos pacientes com linfonodos positivos. Neste contexto, estudo retrospectivo com o banco de dados do Surveillance, Epidemiology, and End Results (SEER), com mais de 9.586 pacientes, observou uma associao direta entre a quantidade de linfonodos ressecados e o aumento da sobrevida cncer-especfica nos indivduos com linfonodos positivos [J Urol 185:1615, 2011]. A adrenalectomia ipsilateral de rotina no apresenta vantagem, sendo desnecessria [J Urol 185:1198, 2011]. At hoje, nenhum estudo randomizado de fase III com imunoterapia e/ou quimioterapia (QT) adjuvante demonstrou benefcio na SG em relao observao [J Clin Oncol 21:1214, 2003; J Clin Oncol 21:3133, 2003; J Clin Oncol 29:abstr 4505, 2011].
Estdio iV
Pacientes com metstase aparentemente em stio nico recomendao. A resseco de metstases distncia, principalmente quando solitrias ou s pulmonares, recomendvel. Deve-se realizar nefrectomia, mesmo quando doena em estdio IV. No h indicao de tratamento adjuvante. Nota. Dois estudos randomizados mostraram que a nefrectomia aumenta a sobrevida de pacientes tratados com imunoterapia, mesmo quando a doena se encontra em estdio IV [N Engl J Med 345:1655, 2001; Lancet 358:966, 2001]. No entanto, esse benefcio parece estar restrito a histologias responsivas a imunoterapia, no sendo observado ganho em pacientes que apresentem, por exemplo, o subtipo sarcomatoide [J Urol 182:2164, 2009]. Uma srie retrospectiva recente com 314 pacientes tambm demonstrou o benefcio da nefrectomia em indivduos em estdio IV tratados com terapia de alvo molecular anti-VEGF (SG mediana de 19,8 versus 9,4 meses para pacientes submetidos nefrectomia ou no, respectivamente). Esse benefcio foi mantido aps ajuste pelos fatores prognsticos (HR=0,68; IC de 95%: 0,46-0,99; p=0,04) [J Urol 185:60, 2011]. A resseco de metstase distncia, na sua maioria em pacientes com carcinoma de clulas claras, parece ter impacto favorvel no tratamento de cncer de rim metasttico e pode ser ocasionalmente curativa [Semin Oncol 10:413, 1983; J Clin Oncol 16:2261, 1998]. Resultados semelhantes foram observados em indivduos com recorrncia em leito operatrio, na glndula adrenal, ou em linfonodos retroperitoneais ipsilaterais aps nefrectomia radical [J Urol 181:2044, 2009]. Do mesmo modo, estudos retrospectivos sugerem benefcio da metastasectomia
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em pacientes com carcinoma papilfero metasttico, dados estes relevantes considerando que os tratamentos sistmicos neste subtipo histolgico tm baixa atividade [J Cancer Res Clin Oncol 136:905, 2010]. Pacientes relativamente jovens com carcinoma do tipo clulas claras, de prognstico favorvel ou intermedirio (critrios do MSKCC), sem comorbidades e sem metstase cerebral recomendao. Considerar como primeira opo iL-2, em doses altas para os pacientes que tm acesso a esse tipo de tratamento. O esquema de iL-2, em doses altas consiste de 600.000 U/kg ou 720.000 U/kg, original, diluda em 100 mL de soluo glicosada 5%, acrescida de 10 mL de albumina 20% (importante), EV, durante 15 minutos, de 8/8 h por at no mximo 14 doses seguidas; 9 a 14 dias depois, administrar novo ciclo com as mesmas doses (1 ciclo com duas partes). Reavaliar a resposta aps 6 a 8 semanas. Se houver resposta, repetir por mais duas vezes o mesmo tratamento. Nota. A experincia de fase II do NCI, com 227 pacientes tratados com iL-2 EV em doses altas, mostrou resposta completa (RC) de 9,3%, resposta parcial (RP) de 9,7% e resposta global (RG) de 19%. importante ressaltar que, dos 21 pacientes que atingiram RC, 17 (81%) permaneceram com a resposta mantida [Ann Surg 228:307, 1998]. A maioria dos que responde, o faz aps o primeiro ciclo de iL-2 [J Clin Oncol 18:1954, 2000]; portanto, s devem receber mais de 1 ciclo de iL-2 EV em doses altas aqueles que obtiverem, pelo menos, RP. Dois estudos randomizados demonstraram maiores taxas e durao de resposta de iL-2 EV em doses altas em relao a iL-2 EV ou iL-2 SC em doses baixas [J Clin Oncol 21:3127, 2003] ou a iL-2 e interferon-alfa (iFN), ambos SC [J Clin Oncol 23:133, 2005]. Algumas sries retrospectivas sugeriram que tumores do tipo no clulas claras, ou clulas claras com presena de variante papilfera, ou sem caractersticas histolgicas alveolares ou com baixa expresso da anidrase carbnica IX respondiam pobremente a iL-2 em doses altas [J Immunother 28:488, 2005; Clin Cancer Res 11:3714, 2005]. Entretanto, um estudo prospectivo incluindo 120 pacientes demonstrou que nem as caractersticas histolgicas, nem a hiperexpresso da anidrase carbnica IX foram fatores preditivos de resposta [J Clin Oncol 28:abstr 4514, 2010]. Portanto, ambos os parmetros aparentemente no so teis na seleo do tratamento com iL-2 em doses altas. dica. Dados recentes sugerem que a toxicidade de iL-2 em doses altas em pacientes previamente tratados com sunitinibe ou sorafenibe maior do que naqueles sem tratamento prvio com antiangiognicos.
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Em uma anlise retrospectiva com 16 pacientes previamente tratados com antiangiognicos e que subsequentemente receberam iL-2 em doses altas, foi reportado um caso de cada um dos seguintes problemas: insuficincia cardaca congestiva, miocardite, fibrilao atrial com hipotenso e isquemia intestinal, angina, morte sbita por parada cardaca e pnfigo bolhoso. Ademais, nenhum paciente apresentou resposta. Assim, se terapia com iL-2 em doses altas for considerada, favorecemos que seja empregada como primeira linha, antes dos antiangiognicos [J Immunother 32:181, 2009]. Os regimes que contm iL-2 no devem ser usados em pacientes idosos com problemas cardiopulmonares ou que necessitem de esteroides, tais como aqueles com metstase no sistema nervoso central (SNC). Gabapentina, 300 mg VO, 8/8 h, pode auxiliar no controle do prurido secundrio ao uso de iL-2 em doses altas [J Immunother 33:1010, 2010]. Pacientes com carcinoma do tipo clulas claras de prognstico bom ou intermedirio (critrios do MSKCC), no candidatos a iL-2 em doses altas recomendao. sunitinibe, 50 mg VO/dia (no necessrio jejum), por 4 semanas, a cada 6 semanas, ou pazopanibe, 800 mg VO/dia (em jejum) continuamente, ou iFN, 3 a 9 MU SC, 3x/semana, associado a bevacizumabe, 10 mg/kg EV, a cada 2 semanas. A deciso entre uma das trs estratgias deve levar em considerao os efeitos colaterais, a facilidade de acesso aos medicamentos e o custo. Nota. A recomendao do uso de sunitinibe na primeira linha baseia-se em um estudo de fase III que comparou sua eficcia versus iFN como tratamento de primeira linha em 750 pacientes com critrios favorveis ou intermedirios do MSKCC [N Engl J Med 356:115, 2007]. Na ltima atualizao, reportou-se uma taxa de RG de 47 versus 12% em favor de sunitinibe e um aumento significativo no tempo livre de progresso (11 versus 5 meses; HR=0,53; IC de 95%: 0,45-0,64; p<0,001) e na SG (26,4 versus 21,8 meses; HR=0,82; IC de 95%: 0,67-1,00; p=0,051) [J Clin Oncol 27:3584, 2009]. A administrao de sunitinibe na dose de 37,5 mg VO/dia continuamente no recomendada. A comparao de sunitinibe em esquema com 37,5 mg VO/dia continuamente versus dose convencional (50 mg VO/dia, por 28 dias, a cada 6 semanas) em estudo fase II randomizado demonstrou menor eficcia no regime contnuo [J Clin Oncol 29:abstr LBA308, 2011]. Pazopanibe foi avaliado em estudo de fase III que comparou sua eficcia versus placebo (2:1) como tratamento de primeira ou segunda linha (aps citocinas) em 435 pacientes com critrios favorveis ou intermedirios do MSKCC [J Clin Oncol 28:1061, 2010]. O brao do pazopanibe foi associado a superiores taxas de RG (30%) e sobrevida livre de progresso em relao ao placebo quando se analisaram todos os
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indivduos (9,2 versus 4,2 meses; HR=0,46; IC de 95%: 0,34-0,62; p<0,0001), somente aqueles sem tratamento prvio (11,1 versus 2,8 meses; HR=0,40; IC de 95%: 0,27-0,60; p<0,0001) e somente aqueles previamente expostos citocinas (7,4 versus 4,2 meses; HR=0,54; IC de 95%: 0,35-0,84; p<0,001). O papel do bevacizumabe no cncer de rim metasttico foi avaliado em dois estudos randomizados incluindo 649 e 732 pacientes com carcinoma renal de clulas claras que compararam iFN mais bevacizumabe versus iFN isolado. Em ambos os estudos a taxa de sobrevida livre de progresso foi superior no brao iFN-bevacizumabe em relao ao brao iFN isolado (no estudo europeu [AVOREN] 10,2 versus 5,4 meses, HR=0,63; IC de 95%: 0,52-0,75; p=0,0001; e no estudo americano 8,4 versus 4,9 meses, HR=0,71; IC de 95%: 0,60-0,80; p<0,0001) [J Clin Oncol 28:2137, 2010; J Clin Oncol 28:2144, 2010]. Uma anlise exploratria do AVOREN observou que os pacientes que tiveram a dose de iFN reduzida para 3 ou 6 MU devido a efeitos adversos mantiveram o benefcio na eficcia do tratamento e apresentaram melhora do perfil de toxicidade [Lancet 370:2103, 2007; Ann Oncol 19:1470, 2008]. Recentemente, um estudo prospectivo de fase II (BEVLiN) com 155 pacientes, avaliou a eficcia e tolerncia do uso de iFN em dose baixa (3 MU SC, 3x/semana) associado ao bevacizumabe na dose habitual. A populao includa nesse estudo foi comparvel includa no AVOREN, sendo realizada uma comparao indireta entre os dois. Observou-se que os efeitos adversos e a tolerncia foram melhores com a dose baixa de iFN, e a eficcia foi semelhante [J Clin Oncol 29:abstr 4546, 2011]. Em contrapartida, os dados com sorafenibe na primeira linha usando doses convencionais no foram positivos [J Clin Oncol 27:1280, 2009]. Em relao eficcia e segurana dos inibidores do VEGF, estudo de acesso expandido incluindo 321 pacientes com metstases cerebrais e sem tratamento prvio reportou somente um episdio de sangramento leve em SNC aps tratamento com sunitinibe. Nesse estudo, as taxas de resposta e doena estvel (DE) em SNC foram de 12 e 52%, respectivamente [Cancer 117:501, 2011; Lancet Oncol 10:757, 2009]. Um estudo retrospectivo sugere que o uso de sunitinibe ou sorafenibe em pacientes com metstases cerebrais mais seguro se o crebro for irradiado previamente [J Clin Oncol 25:abstr 5047, 2007]. Entre os efeitos colaterais mais comuns com sorafenibe e sunitinibe esto fadiga, diarreia, descamao da pele, sndrome mo-p, mucosite, hipertenso arterial e insuficincia cardaca congestiva [Lancet 370:2011, 2007; Lancet Oncol 9:117, 2008]. O pazopanibe parece apresentar melhor tolerncia, com menor incidncia de hipertenso, fadiga e interrupo da droga secundria. Esse assunto ser mais bem definido pelo estudo de fase III COMPARZ, em andamento, que compara diretamente sunitinibe e pazopanibe. Em relao aos efeitos cardiovasculares, um estudo observacional com 74 pacientes tratados com sunitinibe ou sorafenibe reportou taxas de eventos cardacos incluindo insuficincia cardaca congestiva, hipertenso arterial e arritmia sintomtica, com 18 e 9,4% dos indivduos necessitando de cuidados mais intensivos, respectivamente.
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Todos os pacientes apresentaram recuperao dos efeitos colaterais [J Clin Oncol 26:5204, 2008]. Esses dados reforam a necessidade de monitorao rigorosa de eventos cardiovasculares em pacientes tratados com inibidores do VEGF, bem como a seleo rigorosa dos candidatos a esse tratamento. Ao contrrio do sorafenibe e pazopanibe, o sunitinibe produz na pele uma colorao amarelada que decorre da impregnao cutnea da droga. dica. Deve-se monitorar o TSH em todos os pacientes tratados com sunitinibe, pois hipotireoidismo foi observado em mais de 50% deles e pode contribuir para a fadiga [Ann Intern Med 145:660, 2006]. A incidncia de hipotireoidismo com pazopanibe menor, mas tambm pode ocorrer e necessita de seguimento [J Clin Oncol 29:abstr 4633, 2011]. Os medicamentos sunitinibe, sorafenibe e pazopanibe so metabolizados pela enzima do citocromo P450, CYP3A4. Drogas indutoras da enzima CYP3A4, como rifampicina, St. Johns wort (erva de so Joo, usada como antidepressivo), fenitona, carbamazepina, fenobarbital e dexametasona, diminuem o AUC desses medicamentos. Em contrapartida, drogas inibidoras da enzima CYP3A4, como os inibidores de protease (ex. ritonavir, indinavir, saquinavir e nelfinavir), antibiticos macroldeos (ex. claritromicina), cloranfenicol, antifngicos azlicos (ex. cetoconazol e itraconazol), aumentam potencialmente a exposio a esses medicamentos. Os inibidores do VEGF aparentemente podem ser administrados em pacientes com disfuno renal, mas, em virtude da maior chance de toxicidade, a monitorao deve ser rigorosa. Estudos retrospectivos com sunitinibe ou sorafenibe revelam maior necessidade de reduo de doses ou interrupo do tratamento em indivduos com disfuno renal [GU ASCO:abstr 364, 2008; Clin Genitourin Cancer 7:E10, 2009]; e deve-se dar tambm maior ateno hipertenso arterial nesses pacientes [Anticancer Drugs 22:794, 2011]. Contudo, parece ser possvel utilizar sunitinibe mesmo naqueles com insuficincia renal severa ou em hemodilise [BJU Int, 2011, Epub Ahead of Print; J Clin Oncol 29:abstr 4646, 2011]. Do mesmo modo, bevacizumabe e iFN podem ser administrados nessa populao sem maior incidncia de toxicidade [J Clin Oncol 26:abstr 5025, 2008; Anticancer Drugs 22:794, 2011]. Pacientes com carcinoma do tipo clulas claras de prognstico desfavorvel (critrios do MSKCC), no candidatos a iL-2 em doses altas recomendao. tensirolimo, 25 mg EV, semanalmente. Alternativa: sunitinibe, 50 mg VO/dia (no necessrio jejum), por 4 semanas, a cada 6 semanas, ou pazopanibe, 800 mg VO/dia (em jejum), ou iFN, 3 a 9 MU SC, 3x/semana, associado a bevacizumabe, 10 mg/kg EV, a cada 2 semanas.
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Nota. A recomendao do uso de tensirolimo, um inibidor da quinase da mTOR, baseia-se em estudo randomizado que incluiu 626 pacientes com carcinoma renal de clulas claras metasttico, sem tratamento sistmico anterior e com caractersticas prognsticas desfavorveis (em sua maioria), de acordo com os critrios do MSKCC. Os pacientes foram randomizados para iFN, 3 MU, 3x/semana, at 18 MU, 3x/semana, versus tensirolimo, 25 mg EV, semanalmente, versus ambos (6 MU, 3x/semana, e 15 mg EV, semanalmente). A SG foi superior no brao do tensirolimo isolado em comparao ao iFN (10,9 versus 7,3 meses, HR=0,73; IC de 95%: 0,58-0,92; p=0,008). Por outro lado, o brao da combinao (com doses reduzidas de tensirolimo) no foi superior ao brao do iFN (8,4 versus 7,3 meses, HR=0,96; IC de 95%: 0,76-1,2; p=0,7). O tratamento com tensirolimo administrado isoladamente foi bem tolerado, sendo muito importante a monitorao da glicemia e da hemoglobina devido possibilidade de hiperglicemia e anemia de grau 3 ou 4 (10 e 20%, respectivamente) [N Engl J Med 356:2271, 2007]. Outros efeitos adversos caracteristicamente observados so: hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, hipofosfatemia e pneumonite [Ann Oncol 19:1387, 2008; Anticancer Drugs 21:478, 2010]. Em sua maioria, esses efeitos no so severos, mas merecem ateno e monitoramento. Em anlise retrospectiva das TCs de trax desse estudo, indivduos que receberam iFN e tensirolimo apresentaram alteraes radiogrficas compatveis com pneumonite induzida por droga em 6 e 29%, respectivamente, e cerca de 1/3 dos pacientes com alteraes radiogrficas apresentavam sintomas relacionados pneumonite [J Clin Oncol 29:1750, 2011]. A anlise da qualidade de vida desse estudo demonstrou tambm benefcio do tensirolimo isolado em comparao ao iFN (p=0,0015) [Pharmacoeconomics 28:577, 2010]. Pacientes com prognstico desfavorvel pelos critrios do MSKCC representam uma proporo pequena dos indivduos includos nos estudos randomizados com sunitinibe, pazopanibe e bevacizumabe. Pacientes com carcinoma de clulas claras que malogram imunoterapia recomendao. sorafenibe, 400 mg VO (em jejum), 2x/dia, ou sunitinibe, 50 mg VO/dia (no necessrio jejum), por 4 semanas, a cada 6 semanas, ou pazopanibe, 800 mg VO/dia (em jejum). Nota. A utilizao do sorafenibe aps falha imunoterapia se baseia em um estudo randomizado de fase III com 903 pacientes, que comparou placebo versus sorafenibe na segunda linha e mostrou aumento no tempo livre de progresso (2,8 versus 5,5 meses, HR=0,44; IC de 95%: 0,35-0,55; p<0,01), mas sem aumento na SG [N Engl J Med 356:125, 2007;
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J Clin Oncol 27:3312, 2009]. A justificativa para a utilizao do pazopanibe nessa situao o fato de pacientes que malograram imunoterapia terem sido includos no estudo randomizado pivotal [J Clin Oncol 28:1061, 2010]. Da mesma forma, o uso do sunitinibe se fundamenta em dois estudos de fase II incluindo 105 pacientes, nos quais se observou uma RG de 33%, sobrevida mediana livre de progresso de 8,8 meses e SG mediana de 23,9 meses [J Urol 178:1883, 2007]. Pacientes com carcinoma de clulas claras que malogram terapias de alvo molecular especficas recomendao. Everolimo, 10 mg VO/dia, em pacientes que malograram sunitinibe, sorafenibe ou pazopanibe. Naqueles que malograram bevacizumabe, recomendamos o uso de sunitinibe ou pazopanibe. Nos que malogram inibidores de VEGF e inibidores da mTOR, recomendamos tratamento com algum outro inibidor de VEGF no utilizado previamente. Como alternativa, considerar retratamento com sunitinibe nos indivduos que obtiveram resposta favorvel previamente seguida de progresso ao sunitinibe e que apresentam intervalo at o retratamento maior que 6 meses. Nota. O uso do everolimo aps falha a sunitinibe e/ou sorafenibe se baseia em um estudo randomizado de fase III com 416 pacientes, que comparou placebo versus everolimo e mostrou um importante aumento no tempo livre de progresso (1,9 versus 4,9 meses, HR=0,33; p<0,001). A SG foi de 14,8 meses (everolimo) versus 14,4 meses (placebo) (HR=0,87; p=0,162), sendo que 80% dos pacientes do brao placebo haviam recebido everolimo na progresso [Cancer 116:4256, 2010]. Em termos de efeitos colaterais mais comuns, a taxa nos braos everolimo versus placebo foi, respectivamente, estomatite 40 versus 8%, rash 25 versus 4% e fadiga 20 versus 16%. Vale ressaltar que foram observadas pneumonite de qualquer grau em 8% dos casos e pneumonite severa em 2,9% [Lancet 372:449, 2008]. Estudo retrospectivo com 87 pacientes avaliou a eficcia de tensirolimo aps falha com inibidores de VEGF e observou RG em 5% e DE em 65% [Ann Oncol 22:145, 2011]. A eficcia da mudana de uma terapia de alvo molecular com um inibidor da tirosina quinase do VEGF por outro inibidor da tirosina quinase foi avaliada em estudos de fase II, fase III e estudos retrospectivos. Estudo de fase II que avaliou o papel de sunitinibe na dose convencional em 22 pacientes que progrediram com sorafenibe reportou taxa de resposta objetiva de 18% [Oncology 76:350, 2009]. Em estudo de fase II incluindo 61 pacientes refratrios a bevacizumabe, as taxas de resposta objetiva e de DE com sunitinibe foram de 23 e 59%, respectivamente [J Clin Oncol
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26:3743, 2008]. Estudo fase II que avaliou o uso de pazopanibe em 44 pacientes refratrios ou intolerantes a sunitinibe ou bevacizumabe observou RG em 16 e 33% e sobrevida livre de progresso de 12,1 e 8,1 meses, respectivamente [J Clin Oncol 29:abstr 4659, 2011]. Estudo de fase II demonstrou resposta objetiva em 9,6% com sorafenibe em 52 pacientes refratrios a sunitinibe [J Clin Oncol 27:4469, 2009]. Do mesmo modo, estudo retrospectivo com 34 pacientes avaliou a eficcia do uso de sorafenibe na terceira linha de tratamento (aps sunitinibe e inibidor da mTOR [everolimo ou tensirolimo]) e observou RG em 23,5% dos indivduos, com medianas de sobrevida livre de progresso de 4 meses e SG de 7 meses. Por se tratar de estudo retrospectivo, vis de seleo deve ser levado em considerao [Eur Urol 58:906, 2010]. Recentemente, o estudo de fase III randomizado AXIS avaliou a eficcia do axitinibe, um novo inibidor de tirosina quinase do VEGFR versus sorafenibe em pacientes refratrios a terapias de primeira linha com iFN, sunitinibe, bevacizumabe ou tensirolimo, e observou aumento significativo nas taxas de resposta (19,4 versus 9,4%) e da sobrevida livre de progresso (6,7 versus 4,7 meses) em benefcio do axitinibe [J Clin Oncol 29:abstr 4503, 2011]. Essa nova droga foi submetida ao FDA e est em fase de aprovao. Estudo retrospectivo avaliou pacientes que receberam retratamento com sunitinibe aps progresso com ele e com um ou mais tratamentos subsequentes. Foram includos 23 indivduos, a maioria de risco baixo ou intermedirio (87%) e com resposta objetiva inicial ao sunitinibe (65%). Os tratamentos subsequentes incluram sorafenibe, bevacizumabe e/ou inibidores da mTOR (tensirolimo e/ou everolimo). A taxa de resposta objetiva foi de 22% naqueles retratados com sunitinibe, com mediana de sobrevida livre de progresso de 7,2 meses. Os pacientes que receberam os dois tratamentos com sunitinibe com intervalo superior a 6 meses foram os mais beneficiados, com aumento significativo de sobrevida livre de progresso (16,5 versus 6 meses; p=0,03) [Cancer 116:5400, 2010]. Pacientes com outras histologias que no do tipo clulas claras Consideraes gerais imperativa a reviso de lmina em pacientes com cncer de rim, principalmente para excluir carcinoma dos ductos coletores (tambm chamado de carcinoma dos ductos de Bellini), que se comporta basicamente como carcinoma de clulas transicionais. Outro aspecto de fundamental importncia a correta caracterizao histolgica em relao aos outros tipos de carcinomas de clulas renais, bem como sua quantificao. Como exemplo, a QT associada a maior atividade em pacientes cujo componente sarcomatoide predominante [Cancer 101:1545, 2004] e, opostamente, os inibidores do VEGF so mais ativos
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nos carcinomas sarcomatoides cujo componente sarcomatoide minoritrio [J Clin Oncol 27:235, 2009]. Carcinoma papilfero recomendao. tensirolimo, 25 mg EV, semanal; sunitinibe, 50 mg VO/dia, por 4 semanas a cada 6 semanas, ou erlotinibe, 150 mg VO/dia, continuamente. Nota. O carcinoma papilfero um dos tipos de tumores de no clulas claras mais resistentes aos tratamentos sistmicos. No estudo pivotal com tensirolimo, uma anlise de subgrupo que incluiu 13% de pacientes com histologias indeterminadas e 6% de no clulas claras, demonstrou benefcio em termos de sobrevida livre de progresso e SG (reduo do risco de progresso e morte de 38 e 49%, respectivamente). Ademais, 68% dos indivduos atingiram algum grau de reduo tumoral [Med Oncol 26:202, 2009]. sunitinibe e sorafenibe foram avaliados em 41 pacientes com tumores papilferos. A taxa de resposta obtida com um dos agentes anti-VEGF nesses pacientes foi de somente 4,8% (todos tratados com sunitinibe) [J Clin Oncol 26:127, 2008]. Outro estudo prospectivo de fase II com 29 pacientes asiticos com carcinoma de rim no clulas claras (incluindo carcinoma papilfero e cromfobo) tratados com sunitinibe demonstrou RG de 38% [ASCO GU 29:abstr 325, 2011]. Estudo de fase II do Southwest Oncology Group (SWOG 0317) incluindo 45 pacientes com carcinoma papilfero tratados com erlotinibe, 150 mg/dia, mostrou RP em 5 (11%) e DE em 53% deles [J Clin Oncol 27:5788, 2009]. Assim, as opes de tratamento para indivduos com carcinoma papilfero no so boas, mas certo grau de benefcio pode ser observado com tensirolimo, sunitinibe e erlotinibe. Carcinoma com componente sarcomatoide recomendao. doxorrubicina, 50 mg/m EV bolus, e gencitabina, 1.500 a 2.000 mg/m EV, durante 30 minutos, com suporte de G-CsF, a cada 2 ou 3 semanas, quando o componente sarcomatoide representar 20% do volume tumoral total, ou inibidores do VEGF (sorafenibe, sunitinibe, bevacizumabe), quando o componente sarcomatoide representar < 20% do volume tumoral total. Nota. A combinao de gencitabina e doxorrubicina mostrou RG de 39% em uma pequena srie com 18 pacientes [Cancer 101:1545, 2004] e RG de 16% em outra com 39 [J Clin Oncol 27:abstr 5038, 2009]. A atividade do tratamento com inibidores do VEGF foi tambm avaliada nos tumores
Rim
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sarcomatoides. Em estudo retrospectivo incluindo 43 pacientes, a taxa de RG foi 19%. De importncia, os autores analisaram a porcentagem do componente sarcomatoide e sua correlao com a resposta. No houve respostas nos indivduos com esse componente 20%, em contraste com taxa de resposta objetiva de 33% dos pacientes com o mesmo componente em < 20% do total do volume tumoral (p=0,02) [J Clin Oncol 27:235, 2009]. Carcinoma de clulas cromfobas recomendao. sorafenibe, 400 mg (em jejum) VO, 12/12 h, continuamente, ou sunitinibe (no precisa jejum), 50 mg VO/dia, por 4 semanas, a cada 6 semanas. Nota. A literatura ainda muito escassa sobre a eficcia dos agentes anti-VEGF nos carcinomas de clulas cromfobas. Dentre 12 pacientes (7 tratados com sorafenibe e 5 com sunitinibe), 3 (2 tratados com sorafenibe e 1 com sunitinibe) atingiram resposta objetiva (25%) [J Clin Oncol 26:127, 2008]. Carcinoma do ducto coletor recomendao. Cisplatina, 70 mg/m EV, durante 2 h, no D1 (carboplatina, AUC 5 EV, se insuficincia renal), e gencitabina, 1.250 mg/m EV, durante 30 minutos, nos D1 e D8, repetidas a cada 3 semanas. Nota. Estes pacientes so tratados com esquemas usados em carcinoma de clulas transicionais. Por exemplo, em estudo de fase II com cisplatina ou carboplatina e gencitabina, dentre 23 pacientes com carcinoma do ducto coletor renal, 1 teve RC e 5 tiveram RP, com RG de 26% [J Urol 177:1698, 2007]. Outros regimes que apresentam atividade no carcinoma do ducto coletor incluem carboplatina/paclitaxel [Urology 58:1058, 2001] e doxorrubicina/gencitabina [Cancer 94:111, 2002]. Carcinoma medular renal recomendao. Esquema M-VAC dose densa, que consiste em metotrexato, 30 mg/m EV, no D1, vimblastina, 3 mg/m EV, no D2, doxorrubicina, 30 mg/m EV, no D2, e cisplatina, 70 mg/m EV, no D2, com suporte hematopoitico com G-CsF, 300 mcg SC, do D3 ao D7, a cada 2 semanas; ou a combinao de cisplatina, 70 mg/m EV, no D1, paclitaxel, 80 mg/m, nos D1 e D8, e gencitabina, 1.000 mg/m EV, nos D1 e D8, a cada 3 semanas.
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Cncer Geniturinrio
Nota. O carcinoma medular de rim um tumor bastante raro e agressivo, afetando caracteristicamente pacientes jovens (mediana de 22 anos), negros, com predileo pelo sexo masculino, e com trao falcmico ou anemia falciforme. Tem um prognstico bastante desfavorvel, com sobrevida curta, e comumente se apresenta metasttico ao diagnstico. O tumor origina-se na medular renal, localizando-se na poro central, e em geral difusamente infiltrativo. Na imuno-histoqumica esses tumores apresentam perda da expresso da protena INI1, que normalmente est expressa em carcinoma de clulas renais e carcinoma de clulas transicionais de pelve renal [Arch Pathol Lab Med 133:1026, 2009]. Existem apenas relatos de caso na literatura com tratamentos quimioterpicos utilizando esquemas empregados em carcinoma de clulas transicionais, tais como M-VAC em regime dose densa [Urology 72:659, 2008] e cisplatina, paclitaxel e gencitabina [Pediatr Blood Cancer 44:407, 2005; Pediatr Blood Cancer 47:228, 2006], com taxas de resposta significativas. Carcinoma renal com translocao Xp11.2 (TFE3) recomendao. Vide tratamento de carcinoma de clulas claras. Nota. O carcinoma renal com translocao Xp11.2 foi recentemente descrito. Essa translocao caracterstica resulta em uma fuso envolvendo o gene do fator de transcrio TFE3. Originalmente, pensava-se que esses tumores acometiam a populao peditrica, mas atualmente se sabe que tambm podem acometer os adultos jovens, correspondendo a 15% dos carcinomas de clulas renais em pacientes com menos de 45 anos. Nos adultos, acometem predominantemente as mulheres (proporo 4:1). Sua morfologia histolgica semelhante do sarcoma alveolar de partes moles, e podem apresentar componente de clulas claras e/ou papilfero. Na ausncia de exames citogenticos, a imuno-histoqumica exibe a presena de expresso de TFE3 no ncleo das clulas tumorais, assim como os sarcomas alveolares de partes moles [Arch Pathol Lab Med 133:1026, 2009]. O prognstico destes pacientes ainda pouco conhecido. Estudos retrospectivos sugerem que esses tumores tambm respondem aos inibidores de VEGF (sunitinibe, sorafenibe e bevacizumabe) e da mTOR [Cancer 116:5219, 2010; Ann Oncol 21:1834, 2010].
26.
Prstata. doena Localizada e recorrncia Bioqumica aps tratamento Local

Fabio A. B. Schutz, Fernando C. Maluf e Antonio C. Buzaid
C61

Estadiamento clnico t1: tumor no palpvel clinicamente e no visvel por imagem; t1a: achado histolgico incidental em 5% do tecido ressecado; t1b: achado histolgico incidental em > 5% do tecido ressecado; t1c: tumor identificado atravs de bipsia por agulha [por elevao de antgeno prosttico especfico (PSA)]; t2: tumor confinado prstata; t2a: tumor envolve metade de um lobo ou menos; t2b: tumor envolve mais da metade de um lobo; t2c: tumor envolve ambos os lobos; t3: tumor se estende alm da cpsula prosttica; t3a: extenso extracapsular; t3b: tumor invade a vescula seminal; t4: tumor fixo ou com invaso de estrutura adjacente: bexiga, reto, parede plvica, msculos elevadores; N1: metstase para linfonodos regionais. M1: metstase distncia; M1a: metstase em linfonodos no regionais; M1b: metstase ssea; M1c: outros locais de metstase. G1: bem diferenciado (Gleason 2-4); G2: moderadamente diferenciado (Gleason 5-6) e moderado para pobremente diferenciado (Gleason 7); G3: pobremente diferenciado (Gleason 8-10). Estadiamento patolgico pt2: confinado ao rgo; pt2a: envolvimento de metade de um lobo ou menos; pt2b: envolvimento de mais da metade de um lobo, mas no ambos os lobos; pt2c: envolvimento bilateral; pt3: extenso extraprosttica; pt3a: extenso extraprosttica ou invaso microscpica do colo vesical; pt3b: invaso da vescula seminal; pt4: invaso de reto, msculos elevadores e parede plvica.
Agrupamento (tNM)
i: T1a-2aN0M0G1; iiA: T1a-2bN0M0G1,2; iiB: T2cN0M0qqG ou T1-2N0M0G3; iii: T3N0M0qqG; iV: T4N0M0qqG ou qqTN1M0qqG ou qqTqqNM1qqG.
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Cncer Geniturinrio
trAtAMENto iNiCiAL dA doENA LoCALiZAdA definio e estadiamento

Risco baixo definio. Estdio T2a, escore de Gleason 6 e PSA < 10 ng/mL. Estadiamento. Nenhum exame de imagem indicado, incluindo cintilografia ssea ou tomografia computadorizada (TC) ou ressonncia nuclear magntica (RNM) de pelve. As nicas excees incluem presena de sintomas sseos, achados anormais de exame fsico ou elevados nveis de fosfatase alcalina srica. Risco intermedirio definio. Estdio T2b ou T2c, escore de Gleason 7 e/ou PSA 10 e 20 ng/mL. Estadiamento. Cintilografia ssea opcional, caso o paciente seja assintomtico e apresente fosfatase alcalina srica normal (mas recomendada por vrios servios como linha de base pr-tratamento local). Por outro lado, a cintilografia ssea obrigatria caso o paciente apresente sintomas sseos ou elevados nveis de fosfatase alcalina srica. A TC (ou RNM) de pelve tambm opcional (mas recomendada por vrios servios como linha de base pr-tratamento local). A RNM com bobina endorretal est indicada aos pacientes com doena em estdio clnico T2 e/ou PSA 10 ng/mL e 3 sextantes envolvidos na bipsia ou em casos selecionados em que se planeja a preservao do feixe neurovascular. Risco alto definio. Estdio T3-T4, escore de Gleason 8 e/ou PSA > 20 ng/mL. Estadiamento. Solicitar cintilografia ssea e TC (ou RNM) de pelve. A RNM com bobina endorretal est indicada aos pacientes de risco alto que sejam potenciais candidatos cirrgicos. Considerar a realizao de RNM de coluna total nos indivduos com PSA 40 ng/mL a despeito de terem cintilografia ssea normal. Nota. Anlise de 8.644 pacientes submetidos cintilografia ssea demonstrou que as taxas de verdadeiros-positivos (VP) so diretamente proporcionais ao valor absoluto de PSA, como se segue: < 10 ng/mL (VP 2,3%), de 10 a 19,9 ng/mL (VP 5,3%), de 20 a 49,9 ng/mL (VP 16,2%), de 50 a 99,9 ng/mL (VP 39,2%) e > 100 ng/mL (VP 73,4%). Para os pacientes
Prstata. Doena Localizada e Recorrncia Bioqumica aps Tratamento Local
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com doena em estdios T1-T2 e T3-T4, a positividade da cintilografia ssea de 6,4 e 49,5%, respectivamente. Para escore de Gleason 7 e 8, a positividade desse exame de 5,6 e 29,9%, respectivamente [J Urol 171:2122, 2004]. Portanto, para os pacientes de riscos baixo e intermedirio, assintomticos e com nveis normais de fosfatase alcalina, a probabilidade de um achado verdadeiro-positivo na cintilografia ssea baixa, e com chances razoveis de falsos-positivos. Nesse grupo de indivduos, caso o exame solicitado sugira metstase, em particular isolada, sugerimos confirmao com exames adicionais (TC com janela ssea, RNM e/ou bipsia). Anlise de 1.586 pacientes demonstrou tambm baixa sensibilidade e especificidade da TC plvica no estadiamento da doena inicial; a positividade para aqueles com PSA < 20 ng/mL e 20 ng/mL foi de 0 e 1,1%, respectivamente [J Urol 171:2122, 2004]. Anlise retrospectiva de 1.884 pacientes demonstrou que somente 1,2% dos casos com escore de Gleason 7 e 12,5% daqueles com Gleason 8 apresentaram comprometimento radiolgico linfonodal. No entanto, a positividade patolgica para esses dois grupos foi de 6,7 e 22,9%, respectivamente [J Urol 171:2122, 2004]. Portanto, favorecemos a investigao de comprometimento linfonodal por TC (ou RNM) em indivduos com escore de Gleason 8 e doena localmente avanada. A RNM com bobina endorretal uma pea importante para o estadiamento, em particular daqueles com risco intermedirio e potencial invaso extracapsular e/ou de vescula seminal, ou ainda naqueles em que se deseja conservar a potncia sexual atravs da preservao do feixe neurovascular [Radiology 242:182, 2007]. O valor da RNM com bobina endorretal extremamente limitado nos pacientes de risco baixo, particularmente se houver menos de 2 sextantes comprometidos e com porcentagem de comprometimento na bipsia baixo. Julgamos que seu valor tambm limitado naqueles que renem vrias caractersticas de risco alto (apesar da alta sensibilidade). Nesses pacientes (geralmente no cirrgicos), existe elevada chance de invaso extracapsular e/ou da vescula seminal; nesse cenrio, a RNM com bobina endorretal pouco acrescentaria ao planejamento teraputico. Exceo se faz a casos selecionados, em que se opta pela conduta cirrgica. A nosso ver, a RNM com bobina endorretal apresenta maior impacto no estadiamento dos indivduos com doena T2 e/ou PSA 10 ng/mL e com 3 sextantes envolvidos por tumor [Radiology 224:203, 2002]. O tempo da realizao desse tipo de RNM tambm muito importante. Recomendamos sua realizao somente aps 4 semanas depois da bipsia para reduzir o risco de erro na interpretao do exame e a taxa de falso-positivo. Alm disso, a espectroscopia pode refinar ainda mais o diagnstico diferencial entre invaso neoplsica de cpsula e hemorragia ps-bipsia [AJR Am J Roentgenol 183:1079, 2004]. RNM da coluna total pode ser til no estadiamento de pacientes com cncer de prstata de risco alto. Em duas sries, uma retrospectiva e outra prospectiva, incluindo 99 e 26 portadores de cncer de prstata com caractersticas adversas
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Cncer Geniturinrio
(definido com PSA > 10-20 e Gleason 8), RNM da coluna total mostrou metstases sseas em 4 e 11% deles, respectivamente, classificados como sem evidncia de envolvimento sseo por estadiamento convencional incluindo cintilografia ssea [J Clin Oncol 25:3281, 2007; Clin Oncol (R Coll Radiol) 21:39, 2009]. Na maior srie, todos os pacientes com achados positivos da RNM da coluna total e que tinham cintilografia ssea negativa apresentavam PSA 40 ng/mL [Clin Oncol (R Coll Radiol) 21:39, 2009].
tratamento
Doena clnica de risco baixo ( T2a, Gleason 6 e PSA < 10 ng/mL) e com elevao do PSA 2 ng/mL no ano anterior ao diagnstico recomendao. Prostatectomia radical (PR) (convencional ou retropbica assistida por robtica) ou radioterapia (RT) externa conformacional, em dose 78 Gy, ou braquiterapia com ou sem RT externa, ou observao vigilante, em casos selecionados. Nos pacientes selecionados para RT externa, considerar a tcnica de radioterapia de intensidade modulada (IMRT). Naqueles no candidatos ao tratamento local por comorbidades ou idade avanada ou preferncia pessoal e que sejam candidatos a tratamento imediato, considerar tratamento com supresso dos nveis de testosterona. Nota. A conduta local deve ser individualizada, em virtude dos efeitos deletrios associados cirurgia e RT (externa e braquiterapia), bem como expectativa de vida. Alm do tratamento local, outra conduta, em casos selecionados, a observao vigilante (descrita a seguir). De suma importncia, para a melhor deciso teraputica, a boa representatividade da bipsia. Estudo randomizado incluindo 150 pacientes comparou a bipsia com 12 versus 18 fragmentos. A mais extensa foi associada maior deteco de cncer (48 versus 30,7%, p=0,02) sem aumentar a morbidade [J Urol 185:2132, 2011]. A RT externa deve ser conformacional e em doses 78 Gy. Vrios estudos randomizados demonstram que doses mais elevadas de RT resultam em claro aumento de sobrevida livre de recorrncia bioqumica e, em alguns estudos, de sobrevida global (SG) [J Clin Oncol 18:3904, 2000; JAMA 294:1233, 2005; J Clin Oncol 24:1990, 2006]. Embora no haja estudos randomizados que comparem as vrias modalidades de tratamento, as taxas de curabilidade entre PR, RT e braquiterapia so superponveis na doena de risco baixo, devendo-se considerar na escolha do tratamento local seus efeitos colaterais, custos e a preferncia do paciente. Estudo incluindo 5.760 pacientes com cncer de prstata de risco baixo com dados coletados prospectivamente (no randomizado), e com seguimento mediano de 4,2
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anos, comparou PR versus braquiterapia e observou risco de mortalidade cncer-especfica semelhante entre os dois grupos [J Urol 186:91, 2011]. Um ponto de preocupao secundrio RT o desenvolvimento de segundos primrios, que de acordo com o banco de dados do Surveillance, Epidemiology, and End Results (SEER), incluindo 228.235 pacientes, pode chegar at a 8,4%. Os tumores mais frequentemente reportados foram de bexiga e colorretal [Urology 74:866, 2009]. Em pacientes no candidatos ao tratamento local por alguma contraindicao, mas que necessitam uma forma de tratamento por sintomas locais, pode-se considerar supresso imediata dos nveis de testosterona. Essa recomendao se baseia em estudo randomizado conduzido pelo European Organisation for Research and Treatment of Cancer (EORTC) incluindo 985 pacientes em estdio T0-T4N0-2M0 e no candidatos a tratamento local, que comparou supresso imediata dos nveis de testosterona versus tardia quando do surgimento dos sintomas ou complicaes. Com seguimento mediano de 7,8 anos, observou-se discreta superioridade de SG (HR=1,25; IC de 95%: 1,05-1,48; no inferioridade p>0,1) em favor do brao com supresso imediata de testosterona, porm custa de maior taxa de morte por causa no prosttica [J Clin Oncol 24:1868, 2006]. Assim, considerando os efeitos deletrios da supresso dos nveis de testosterona, recomendamos que a deciso seja individualizada, pois a estratgia de observao vigilante outra opo em indivduos de risco baixo. Estudo retrospectivo, incluindo 3.331 pacientes com cncer de prstata localizado (10,3% em protocolo de observao vigilante) reportou similares taxas de metstases e morte por cncer de prstata naqueles tratados ao diagnstico quando comparado com os tratados quando de progresso bioqumica, clnica ou patolgica (na rebipsia) [J Clin Oncol 27:4980, 2009]. Estudo Canadense incluiu 450 pacientes para observao vigilante e indicava terapia definitiva caso o tempo de duplicao do PSA fosse < 3 anos, o escore de Gleason fosse 7 ou mais, ou houvesse progresso clnica inequvoca. Com seguimento mediano de 6,8 anos, foi observada sobrevida cncer-especfica em 10 anos de 97,2%. No geral, 30% dos indivduos durante o seguimento apresentaram critrios de progresso e foram recomendados a prosseguir para terapia definitiva [J Clin Oncol 28:126, 2010]. O tempo de duplicao do PSA < 3 anos parece ser o melhor parmetro para prognosticar os pacientes e determinar a necessidade de tratamento local [J Urol 172:S48, 2004]. Com critrios um pouco distintos (T1c, densidade de PSA < 0,15 ng/mL, escore de Gleason 6, 2 fragmentos comprometidos na bipsia, 50% de envolvimento do fragmento com tumor) estudo prospectivo incluindo 769 pacientes em observao vigilante demonstrou que, em perodo de 2, 5, e 10 anos, 81, 59, e 41% dos pacientes estavam ainda somente sendo observados sem nenhuma interveno local [J Clin Oncol 29:2185, 2011]. Sugerimos fortemente que os indivduos que optam pela conduta de observao vigilante tenham sua bipsia revisada por patologistas de referncia nessa rea devido s taxas de
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Cncer Geniturinrio
discordncia na graduao do escore de Gleason [J Urol 186:465, 2011]. Estudo randomizado incluindo 695 pacientes com cncer de prstata (de 1989 a 1999) comparou observao vigilante versus prostatectomia radical. Aps seguimento mediano de 12,8 anos, os pacientes submetidos PR apresentaram benefcio na sobrevida cncer-especfica com HR de 0,62 (IC 95% 0,44-0,87; p=0,01). A crtica a esse estudo que foram includos indivduos na maioria em estdio T2 (75%), com PSA maior que 10 ng/mL (50%), e foram utilizados apenas critrios de progresso clnica. Outro ponto importante que esse benefcio foi tambm observado nos pacientes com tumores de risco baixo, sendo restrito queles com menos de 65 anos [N Engl J Med 364:1708, 2011]. Assim, favorecemos a opo de observao vigilante somente nos pacientes com tumores de risco baixo, aderentes ao seguimento e com expectativa de vida < 15 anos por comorbidades ou naqueles que desejam manter plenas atividades. Procede-se interveno local em caso de aumento no escore de Gleason visto na rebipsia, tempo de duplicao de PSA < 3 anos ou progresso clnica durante o seguimento [J Urol 172:S48, 2004]. A presena de invaso perineural no critrio de contraindicao observao vigilante [J Urol 186:470, 2011]. dica. Diferentemente da PR, em que o nvel de PSA fica em geral indetectvel pouco tempo aps a cirurgia, aps a RT o nvel de PSA cai lentamente, com tempo mediano para atingir o nadir de 27 meses [Urology 54:968, 1999]. Em cerca de 20% dos pacientes tratados com RT (externa ou braquiterapia), o PSA pode se elevar temporariamente por volta de 20 a 30% e depois cair, em um fenmeno chamado PSA bounce (rebote). A incidncia do PSA bounce depende da definio, que varia de uma elevao de pelo menos 0,1 ng/mL at 0,4 ng/mL. O conhecimento desse fenmeno crucial para no levar ao erro de tratar o indivduo como uma progresso de doena aps RT. Vale ressaltar que o fenmeno do PSA bounce no est associado a inferiores taxas de SG [Cancer 107:1496, 2006]. Doena clnica de risco intermedirio (T2b ou T2c, Gleason 7 e/ou PSA 10 e 20 ng/mL) ou de risco baixo com elevao do PSA > 2 ng/mL no ano anterior ao diagnstico recomendao. PR com linfadenectomia estendida ou RT externa conformacional, em dose 78 Gy. Considerar o uso de anlogo de LHRH e antiandrognio perifrico por 4 a 6 meses (iniciando 2 meses antes do incio da RT), em associao RT ou somente RT externa isolada se comorbidades relevantes. Em casos selecionados para RT externa, considerar a tcnica de IMRT. Em pacientes no candidatos ao tratamento local por
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comorbidades ou idade avanada ou preferncia pessoal e que sejam candidatos a tratamento imediato, considerar tratamento com supresso dos nveis de testosterona. Nota. A conduta local deve ser individualizada, diante dos efeitos colaterais relacionados cirurgia e RT, bem como da disponibilidade real de haver tecnologia radioterpica adequada para o paciente em discusso que possa proporcionar resultados alcanados na literatura. As taxas de cura entre as duas modalidades (utilizando RT conformacional) so superponveis, e no existem evidncias claras de que a PR seja superior RT conformacional, ou vice-versa. Nos casos em que se opta pela PR, estudos sugerem que, em pacientes de risco intermedirio ou alto, a linfadenectomia estendida (em que se retire mais que 10 linfonodos) resulte em melhores taxas de sobrevida livre de recorrncia bioqumica [BJU Int 106:537, 2010; Urology 77:969, 2011; BJU Int 108:1262, 2011]. Nos casos em que se opta por RT externa, imperativo usar tcnica conformacional em doses de pelo menos 78 Gy [J Clin Oncol 18:3904, 2000] e, se disponvel, a tcnica de IMRT deve ser aplicada. Considerar, em conjunto com a RT, a associao hormonal objetivando a supresso dos nveis de testosterona com base em estudo randomizado com 206 pacientes que comparou duas modalidades de RT conformacional direcionada somente para a prstata: com e sem anlogo de LHRH e antiandrognio perifrico por 6 meses (neoadjuvante por 2 meses, concomitante por 2 meses e adjuvante por 2 meses). Com seguimento mediano de 7,6 anos, o tratamento combinado resultou em taxas superiores de SG (HR=1,8; IC de 95%: 1,1-2,9; p=0,01), sendo esse benefcio aparentemente restrito nos pacientes sem ou com mnimas comorbidades. Em anlise de subgrupo incluindo idosos sem nenhuma comorbidade ou com comorbidades leves, houve ganho de SG relacionado ao tratamento multimodal (HR=0,36; IC de 95%: 0,13-0,98; p=0,046). Por outro lado, quando considerados apenas os idosos com comorbidades moderadas a severas, houve aumento no risco de morte relacionado ao tratamento multimodal (HR=5,2; IC de 95%: 1,3-20,2; p=0,018) [JAMA 299:289, 2008; Int J Radiat Oncol Biol Phys 76:337, 2010]. Resultados do estudo RTOG (94-08), incluindo 1.979 pacientes elegveis com doena T1b-T2b e PSA 20 ng/mL randomizados para RT apenas versus tratamento combinado com RT e 4 meses de anlogo de LHRH com antiandrognio perifrico (neoadjuvante por 2 meses e concomitante por 2 meses), confirmaram o benefcio em SG em 10 anos naqueles que receberam o tratamento combinado em comparao com RT isolada (62 versus 57%) (HR=1,17; p=0,03). Anlise de subgrupo mostra que esse benefcio observado primariamente na populao de risco intermedirio, sem diferenas significativas na de risco baixo. Houve tambm diminuio na mortalidade cncer-especfica aos 10 anos (8 versus 4%) (HR=1,87; p=0,001) em benefcio do tratamento combinado, bem como melhora nas
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taxas de recorrncia bioqumica, metstases distncia e positividade em rebipsia da prstata aos 2 anos. A incidncia de complicaes precoces e tardias induzidas pela RT foi semelhante em ambos os grupos [N Engl J Med 365:169, 2011]. Srie retrospectiva com 241 pacientes avaliou o papel da RT externa e tratamento hormonal por 6 meses em uma populao especfica: casos de risco baixo ou intermedirio, mas com elevao do PSA > 2 ng/mL no ano anterior ao diagnstico (reconhecidamente um fator prognstico adverso). Em relao RT isolada, o brao do tratamento multimodal foi associado a taxas superiores de sobrevida causa-especfica (p=0,007) e SG (p<0,001), sugerindo novamente o impacto da hormonioterapia (HT) combinada RT [J Clin Oncol 24:4190, 2006]. Doena clnica de risco alto ( T3a, Gleason 8 e/ou PSA > 20 ng/mL) recomendao. RT externa conformacional (considerar a tcnica de IMRT se disponvel), em dose 78 Gy, associada supresso da testosterona por meio medicamentoso (anlogo de LHRH) ou cirrgico (orquiectomia), concomitante e adjuvante por pelo menos 3 anos (no caso do anlogo de LHRH). Favorecemos, aps discusso com o paciente, uso de anlogo de LHRH por tempo indefinido. Caso ele tenha se submetido PR e apresente linfonodos plvicos comprometidos, tambm favorecemos uso adjuvante de anlogo de LHRH ou orquiectomia. Pode-se particularizar a conduta cirrgica aos pacientes jovens com apenas um fator de risco alto, re-enfatizando a necessidade de linfadenectomia estendida. Em indivduos no candidatos ao tratamento local por comorbidades ou idade avanada ou preferncia pessoal e que sejam candidatos a tratamento imediato, considerar tratamento com supresso dos nveis de testosterona. Nota. Julgamos imperativo que nesses pacientes a RT externa seja conformacional em doses de pelo menos 78 Gy [J Clin Oncol 18:3904, 2000]. Atualizao recente, com seguimento de 9 anos, do estudo randomizado de escalonamento de dose (70 versus 78 Gy) mostrou reduo de recorrncia bioqumica bem como de recidiva clnica (p=0,018) nos indivduos tratados com 78 Gy [Int J Radiat Oncol Biol Phys 79:1310, 2010]. Dados semelhantes foram observados em outro estudo, com 306 pacientes randomizados para RT com 70 ou 80 Gy, demonstrando que aqueles alocados dose mais elevada tiveram menor taxa de recorrncia bioqumica aos 5 anos, porm custa de discreto aumento na toxicidade [Int J Radiat Oncol Biol Phys 80:1056, 2011]. O campo da RT um ponto de alta controvrsia (prstata pelve) e deve ser individualizado caso a
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caso. A recomendao de RT com HT por pelo menos 3 anos se baseia em dois estudos prospectivos e randomizados que demonstraram melhores taxas de sobrevida causa-especfica e SG em relao RT isolada. Estudo conduzido pelo EORTC mostrou que RT seguida de 3 anos de gosserrelina foi superior RT isolada [N Engl J Med 337:295, 1997; Lancet 360:103, 2002; Lancet Oncol 11:1066, 2010]. Outro estudo, conduzido pelo RTOG (85-31), mostrou que o uso de gosserrelina indefinidamente aps RT foi superior RT isolada [Int J Radiat Oncol Biol Phys 61:1285, 2005]. Em relao durao da HT, dois estudos randomizados demonstraram que, em combinao com RT, a HT mais prolongada superior HT de curta durao. O estudo RTOG (92-02) mostrou que o tratamento com flutamida associada a gosserrelina por 24 meses foi superior ao de 4 meses (2 meses previamente e 2 meses durante a RT) com o maior benefcio em termos de SG observado em pacientes com escore de Gleason 8 a 10 (45,1 versus 31,9%, p=0,0061) [J Clin Oncol 26:2497, 2008]. Ainda outro estudo conduzido pelo EORTC (22961) demonstrou que 3 anos de supresso de testosterona (associada a antiandrognio perifrico) tem resultado superior a 6 meses de HT (reduo do risco de morte de 15,2 versus 19%, HR=1,42; IC de 95%: 1,09-1,85; p=0,019; e do risco de morte por cncer em 5 anos de 4,7 versus 3,2%, HR=1,71; IC de 95%: 1,14-2,57; p=0,002) [N Engl J Med 360:2516, 2009]. Anlise retrospectiva do estudo RTOG (85-31) sugere que o uso de HT por tempo maior que 3 anos seja benfico [J Clin Oncol 27:2137, 2009]. Vale ressaltar que, alm de a associao do anlogo de LHRH RT promover benefcio de SG em relao RT isolada, anlise de trs estudos do RTOG (85-31, 86-10 e 92-02) com 2.922 pacientes demonstrou que a combinao de RT com HT resultou em menor toxicidade urinria e retal grau 3 [Int J Radiat Oncol Biol Phys 70:437, 2008]. At recentemente, alguns autores recomendavam HT isolada em pacientes com cncer de prstata localmente avanado. Trs estudos randomizados avaliaram essa questo. Um estudo escandinavo mostrou que HT em combinao com RT superior HT isolada em termos de sobrevida causa-especfica (23,9 versus 11,9%, HR=0,44; IC de 95%: 0,30-0,66; p<0,0001) e SG em 10 anos (39,4 versus 29,6%, HR=0,68; IC de 95%: 0,52-0,89; p<0,004), ilustrando inequivocamente o valor da RT no tratamento da doena localmente avanada [Lancet 373:301, 2009]. Um segundo estudo randomizado, incluindo 1.205 pacientes, em sua maioria com doena clnica T3 ou T4 (n=1.057) ou T2 e PSA > 40 ng/mL, comparou duas modalidades de supresso dos nveis de testosterona (cirrgica ou medicamentosa) com e sem RT na dose total de 65-69 Gy. Esse estudo mostrou que a combinao de RT a HT foi associada a aumento de SG (reduo do risco de morte de 23%, IC de 95%: 0,61-0,98; p=0,033) e de sobrevida livre de doena (reduo do risco de progresso/morte por cncer de prstata de 43%, IC de 95%: 0,41-0,81; p=0,001) em relao HT isolada [J Clin Oncol 28:abstr CRA4504, 2010]. Por ltimo, um terceiro estudo, incluindo 263 pacientes com caractersticas semelhantes ao do anterior,
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demonstrou que a associao de RT na dose 70 ( 4) Gy anlogo LHRH correlacionou-se com superiores taxas de sobrevida livre de progresso clnica em 5 anos frente ao anlogo LHRH isolado (88,7 versus 62,3%, p<0,001) [J Clin Oncol 28:abstr 4505, 2010]. A PR em geral no realizada de rotina para pacientes de risco alto, devido s baixas taxas de cura e s altas taxas de complicaes, como incontinncia, em virtude da extenso local da doena. Apesar disso, alguns grupos (por exemplo, a Mayo Clinic) mostram resultados encorajadores nesses pacientes [J Urol 167:117, 2002; BJU Int 95:751, 2005]. Uma das crticas a esses estudos se refere ao fato de um nmero significativo desses indivduos terem sido tratados de forma adjuvante com RT e/ou HT adjuvante. dica. Estudo retrospectivo, incluindo 753 pacientes, reportou taxas de sobrevida cncer-especfica em 10 anos inferiores em pacientes com escore de Gleason 4 + 3 em comparao com 3 + 4 (76,5 versus 92,1%, risco relativo de morte de 2,12, IC de 95%: 0,87-5,17) [J Urol 182:2702, 2009]. Pacientes com escore de Gleason 5 a 6, mas com componente minoritrio 4 ou 5, ou aqueles com escore de Gleason 7, mas com componente minoritrio 5, apresentam maiores taxas de recorrncia aps PR [J Clin Oncol 23:2911, 2005]. Indivduos com doena localizada (tratados com cirurgia ou RT) e escore de Gleason 7 (3 + 4 ou 4 + 3), mas com componente tercirio 5, tm evoluo similar queles com escore de Gleason 8-10 [JAMA 298:1533, 2007]. Esses dados tm duas aplicaes prticas: o patologista deve descrever a presena ou ausncia de componente 4 ou 5 no espcime cirrgico, e esses pacientes podem ser considerados de risco alto e tratados como tal. Sugerimos que pacientes de risco alto submetidos a RT e HT sigam medidas dietticas rigorosas, pois dados do RTOG (92-02) sugerem que a obesidade est significativamente associada a aumento do risco de morte [J Clin Oncol 26:4333, 2008]. Margem positiva e/ou com extenso extracapsular e/ou com acometimento de vescula seminal aps prostatectomia recomendao. Favorecemos RT conformacional adjuvante na dose de 60 a 64 Gy em 30 a 32 fraes em pacientes com margem positiva e/ou com extenso extracapsular e/ou com acometimento de vescula seminal, irrespectivo do nvel de PSA aps prostatectomia. Considerar a adio de terapia supressora de testosterona por 2 a 3 anos em indivduos com doena de risco alto aps prostatectomia. Nota. A recomendao do uso de RT adjuvante aps prostatectomia se baseia no estudo Southwest Oncology Group (SWOG) 8794, que incluiu
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425 pacientes com margem positiva e/ou com extenso extracapsular e/ou com invaso de vescula seminal e sem evidncia clnica ou patolgica de doena acometendo linfonodos, para receber RT (60-64 Gy) adjuvante versus observao. Nesse estudo, aproximadamente 68% dos pacientes apresentavam margem positiva e/ou extenso extracapsular e somente 10% acometimento exclusivo de vescula seminal. importante o fato de que mais de 50% dos indivduos apresentavam nveis de PSA pr-RT 2 ng/mL. Aps seguimento mediano de 11,5 anos, o brao da RT foi associado a taxas superiores de sobrevida livre de metstases (54 versus 43%, HR=0,71; IC de 95%: 0,54-0,94; p=0,016). O dado mais relevante desse estudo foi a demonstrao no brao da RT ps-operatria de ganho de SG em 15 anos em relao ao brao da observao (51 versus 37%, HR=0,72; IC de 95%: 0,55-0,96; p=0,023) [J Urol 181:956, 2009]. Vale lembrar que, apesar de os pacientes irradiados em comparao aos observados apresentarem as mesmas taxas de disfuno ertil aps a PR, houve maiores taxas no perodo de 2 anos de sintomatologia urinria (24 versus 13%, p<0,05) e retal (19 versus 4%, p<0,05) relacionadas RT [Int J Radiat Oncol Biol Phys 72:S31, 2008]. A dose de RT parece influenciar o resultado. De acordo com anlise multivariada incluindo 334 pacientes tratados com RT adjuvante, as taxas de sobrevida livre de progresso bioqumica e livre de doena foram inferiores em indivduos tratados com doses < 70 Gy quando comparadas s das doses 70 Gy [Int J Radiat Oncol Biol Phys 75:966, 2009]. Recente anlise retrospectiva com 113 pacientes com margem comprometida aps PR tambm sugere ganho de SG para aqueles que receberam RT ps-operatria imediata (p=0,05) [Int J Radiat Oncol Biol Phys 79:719, 2011]. A recomendao do uso da combinao de supresso de testosterona concomitante RT em pacientes com risco alto de recorrncia uma inferncia dos estudos do EORTC, RTOG (83-31) e RTOG (92-02) (discutido em detalhe no item anterior, Doena clnica de risco alto). importante ressaltar que, se o paciente apresentar alguns desses critrios para RT adjuvante, esta deve ser realizada adjuvantemente e no quando da elevao do PSA. Favorecemos essa abordagem porque um estudo retrospectivo com 449 pacientes (primariamente com doena T3) reportou taxas de sobrevida livre de progresso por PSA em 5 anos de 73% com RT adjuvante versus 50% com RT de salvamento (HR=2,3; IC de 95%: 1,4-3,8; p=0,0007) [Urology 72:1298, 2008]. Esta diferena entre a maior efetividade da RT adjuvante em relao RT de salvamento parece ser mais evidente em pacientes com tempo de duplicao curto [BJU Int 106:1618, 2010]. Envolvimento linfonodal aps prostatectomia recomendao. Favorecemos uso de anlogo de LHRH por tempo indefinido ou orquiectomia imediata adjuvante. Considerar tratamento adjuvante com RT em casos selecionados.
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Cncer Geniturinrio
Nota. Em pacientes que se submeteram PR e que apresentaram linfonodos plvicos patologicamente comprometidos, favorece-se o uso de anlogo de LHRH adjuvante (ou orquiectomia) precoce. Essa recomendao se baseia em estudo de fase III com 100 pacientes com doena em estdios T1 ou T2, submetidos PR, que apresentaram linfonodos plvicos patologicamente comprometidos e foram randomizados para uso de anlogo de LHRH (ou orquiectomia imediata) ou na recidiva clnica. Com seguimento mediano de 7,1 anos, as taxas de SG (HR=3,0; IC de 95%: 1,2-7,3; p=0,02) e sobrevida causa-especfica (HR=6,2; IC de 95%: 1,8-21,5; p<0,01) favoreceram o uso imediato de supresso dos nveis de testosterona [N Engl J Med 341:1781, 1999]. Uma das crticas a esse estudo se refere ao fato de que os indivduos que receberam tratamento hormonal tardio o fizeram somente durante o aparecimento de recidiva clnica e no quando da recidiva bioqumica. Por exemplo, alguns estudos retrospectivos mostraram resultados similares de sobrevida quando da instituio do tratamento hormonal na recidiva bioqumica, o que pouparia alguns pacientes, potencialmente curados com a cirurgia, dos efeitos colaterais da HT [BJU Int 99:321, 2007; J Clin Oncol 27:100, 2009]. No obstante, a despeito dessas crticas, temos dado preferncia HT imediata. O benefcio da adio da RT adjuvante a este grupo de pacientes ainda controversa. Estudo retrospectivo com 703 pacientes em estgio pT2-T4 e comprometimento linfonodal comparou a utilizao de HT e RT adjuvante versus HT apenas. Os indivduos dos dois grupos foram ajustados com relao s caractersticas pr e ps-operatrias. Observouse que aqueles que receberam HT e RT adjuvantes tiveram aumento da sobrevida cncer-especfica aos 5, 8 e 10 anos (95, 91 e 86% versus 88, 78 e 70%, respectivamente, p=0,004) e SG aos 5, 8 e 10 anos (90, 84 e 74% versus 82, 65 e 55%, respectivamente, p<0,001) comparados queles que receberam apenas HT adjuvante. A maior limitao desse estudo, alm do aspecto retrospectivo, a ausncia de protocolos estabelecidos de RT e HT adjuvantes [Eur Urol 59:832, 2011].
rECorrNCiA BioQUMiCA APs ProstAtECtoMiA rAdiCAL definio e estadiamento

definio. PSA 0,2 ng/mL [J Clin Oncol 22:537, 2004] ou 0,4 ng/mL [J Clin Oncol 24:3973, 2006] (favorecemos a linha de corte de 0,2 ng/mL) documentado em trs diferentes mensuraes com intervalo de pelo menos 2 semanas. Estadiamento. No existe padronizao no estadiamento de pacientes com recorrncia bioqumica e baixos valores de PSA aps PR. Favorecemos, no mnimo, o toque retal e, quando disponvel, RNM
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com bobina endorretal ou ultrassonografia (US) transretal. A cintilografia ssea est indicada em indivduos com nveis de PSA 10 ng/mL ou naqueles com dor ssea, independentemente dos valores de PSA srico. Nota. O toque retal um exame pouco sensvel e pouco especfico para a deteco de recorrncia local aps PR [J Urol 144:921, 1990]. Do mesmo modo, a US transretal [Semin Oncol 30:616, 2003], a TC de pelve [Br J Radiol 70:995, 1997] e a tomografia computadorizada por emisso de psitrons (PET-TC) tm papel bastante limitado para delinear o local da recidiva [Eur Urol 36:31, 1999]. O grau de acurcia da RNM com bobina endorretal parece ser superior a todos os outros mtodos convencionais de imagem para avaliao de recidiva local. Estudo do Memorial Sloan-Kettering Cancer Center (MSKCC) incluindo 41 pacientes com recorrncia local comprovada por bipsia demonstrou sensibilidade e especificidade de 95 e 100%, respectivamente [Radiology 231:379, 2004]. Alm disso, a RNM com bobina endorretal parece ser superior aos outros mtodos na deteco de vescula seminal ou tecido prosttico remanescente, evitando tratamento radioterpico ou hormonal desnecessrio nesses casos [Semin Oncol 30:616, 2003]. Outra potencial vantagem de detectar a recorrncia clnica no leito prosttico a intensificao na RT de salvamento referente aos campos (mais amplos) e s doses (maiores). Estudo retrospectivo com 239 pacientes com recorrncia bioqumica aps PR demonstrou que a curva de aumento (p=0,04) e a velocidade de aumento do PSA (p=0,003) foram associadas, em anlise multivariada, presena de metstases sseas. Esse mesmo estudo demonstrou que muito incomum a cintilografia ssea demonstrar metstases com valores de PSA < 10 ng/mL. Esses dados geraram um nomograma que pode ser utilizado no intuito de evitar no s falsos-positivos, mas tambm custos desnecessrios em populaes de risco baixo, na deteco de metstases sseas (http://www.nomograms.org) [J Clin Oncol 23:1962, 2005].
tratamento
recomendao. RT externa de salvamento em doses > 66,6 Gy (com ou sem anlogo de LHRH neoadjuvante e concomitante por 6 meses) aos pacientes que apresentem, de acordo com o nomograma de Stephenson (citado a seguir), probabilidade de sobrevida livre de recorrncia bioqumica em 6 anos 10% associada expectativa de vida acima de 5 a 10 anos. Em casos selecionados para RT externa, considerar a tcnica de IMRT. Favorecemos tratamento neoadjuvante e concomitante RT de salvamento com anlogo de LHRH por 6 meses, caso a probabilidade de sobrevida livre de recorrncia bioqumica em 6 anos seja entre 10 e 50%, e RT de salvamento isolada, caso
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sobrevida livre de recorrncia bioqumica em 6 anos > 50%. Tratamento hormonal isolado favorvel aos indivduos com probabilidade de sobrevida livre de recorrncia bioqumica em 6 anos < 10% (em particular se tempo de duplicao de PSA 10 meses), associado expectativa de vida acima de 5 a 10 anos. A observao recomendada para os pacientes com expectativa de vida menor que 5 anos, independentemente do tempo de duplicao de PSA. importante salientar que a escolha do tipo de tratamento em relao probabilidade de sobrevida livre de recorrncia bioqumica arbitrria e reflete a opinio dos autores. Nota. O maior banco de dados que d suporte ao emprego da RT de salvamento para pacientes com recorrncia bioqumica aps PR foi reportado por Stephenson et al. [J Clin Oncol 25:2035, 2007]. Com base em estudo retrospectivo incluindo 1.540 pacientes com seguimento mediano de 53 meses, os autores criaram um nomograma, mostrado na figura 1, a seguir, que integra os fatores prognsticos mais importantes, estimando com boa acurcia a probabilidade de sobrevida livre de progresso em 6 anos (definida como PSA 0,1 ng/mL). Analisando a populao de pacientes como um todo, a sobrevida livre de progresso em 6 e 10 anos foi de 32 e 19%, respectivamente. Os fatores prognsticos mais importantes, em anlise multivariada foram: Gleason (8 a 10 risco relativo de progresso de 2,2; 7 risco relativo de progresso de 1,4, sempre em comparao com o escore 4 a 6, p<0,001), nvel de PSA pr-RT (risco relativo de progresso de 1,9; p<0,001), margem cirrgica (negativa versus positiva, risco relativo de progresso de 1,5; p<0,001), tempo de duplicao de PSA (risco relativo de progresso de 0,9; p<0,001), envolvimento linfonodal (presente versus ausente, risco relativo de progresso de 1,9; p=0,019) e tratamento com anlogo de LHRH pr-RT de salvamento (presente versus ausente, risco relativo de progresso de 0,5; p<0,001). Como a utilizao de anlogo de LHRH de forma neoadjuvante RT de salvamento teve benefcio na sobrevida livre de recorrncia bioqumica, favorecemos seu uso quando a probabilidade dessa sobrevida, em 6 anos, for 50%. De particular relevncia foi a evoluo de acordo com o nvel de PSA. Pacientes com PSA entre 0,21 e 0,5; entre 0,51 e 1; entre 1,01 e 1,5 e > 1,5 tiveram sobrevida livre de progresso, em 6 anos, de 48, 40, 28 e 18%, respectivamente (p<0,001). Portanto, naqueles com recidiva bioqumica (PSA 0,2 ng/mL em trs mensuraes com intervalo mnimo de 2 semanas) e candidatos RT de salvamento, sugerimos iniciar o tratamento o mais precocemente possvel. Doses superiores a 66,6 Gy e IMRT so recomendveis [Int J Radiat Oncol Biol Phys 76:735, 2010; Radiother Oncol 93:207, 2009].
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Figura 1. Nomograma pr-tratamento, aps RT de salvamento, para predizer a probabilidade de um paciente com recorrncia do PSA aps PR permanecer livre de progresso da doena aos 6 anos.
Reproduzido com permisso. 2008 American Society of Clinical Oncology. Todos os direitos reservados. Stephenson AJ, Scardino PT, Kattan MW, Pisansky TM et al.: Predicting the Outcome of Salvage Radiation Therapy for Recurrent Prostate Cancer after Radical Prostatectomy [J Clin Oncol 25:2035, 2007]. instrues. Localize o escore de Gleason do paciente no respectivo eixo. Desenhe uma linha reta para cima, at o eixo pontos, para determinar quantos pontos com relao recorrncia da doena o paciente receber pelo seu escore de Gleason. Repita o processo para os outros dez parmetros da doena e do tratamento. Some os pontos e localize esse nmero no eixo total de pontos. Desenhe uma linha reta para baixo para encontrar a probabilidade de o paciente permanecer livre de progresso da doena aos 6 anos, aps RT de salvamento, assumindo que ele no morrer antes por outra causa. Mais recentemente, estudo retrospectivo conduzido pela Johns Hopkins incluindo 635 pacientes com recorrncia bioqumica aps
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cirurgia comparou a sobrevida causa-especfica de indivduos que no receberam tratamento de resgate no momento da elevao de PSA (n=397) com a daqueles tratados com RT de salvamento isolada (n=160) ou associada ao tratamento hormonal (n=78). A introduo da RT de salvamento foi associada reduo do risco de morte da ordem de trs vezes em comparao com observao quando da recidiva bioqumica (HR=0,32; IC de 95%: 0,19-0,54; p<0,001), mas, em contraste com a srie do Stephenson et al., esse benefcio foi restrito aos pacientes que tinham tempo de duplicao de PSA < 6 meses e com recidiva bioqumica em perodo < 2 anos da cirurgia [JAMA 299:2760, 2008]. No julgamos necessria a comprovao por bipsia de recorrncia local, em virtude da limitada sensibilidade do mtodo [BJU Int 93:680, 2004], associada ao fato de o resultado da bipsia aparentemente no ser fator prognstico para resposta bioqumica aps tratamento radioterpico de salvamento [J Urol 166:111, 2001]. A RT externa de salvamento parece ter perfil de toxicidade bastante aceitvel, com baixas taxas de efeitos colaterais urinrios em indivduos que apresentam continncia satisfatria no momento do tratamento de resgate [BJU Int 94:521, 2004; Urology 61:1204, 2003]. Pacientes com recorrncia local, manifestada por aumento de PSA e massa clinicamente detectvel por toque retal ou por imagem, apresentam prognstico mais reservado quando comparados queles com recidiva bioqumica exclusiva [Urology 64:760, 2004]. Nesse grupo de pior prognstico, favorecemos o tratamento multimodal com anlogo de LHRH concomitante e adjuvante por 3 anos. importante ressaltar, entretanto, que ainda no existem estudos randomizados comparando duas modalidades de RT externa de resgate (com e sem anlogo de LHRH) no tratamento da recorrncia bioqumica aps PR. Outra questo em aberto se a RT externa deve incluir no s o leito prosttico, mas tambm a pelve, particularmente nos pacientes com caractersticas patolgicas adversas, observadas tanto na pea cirrgica da PR como no momento da recorrncia (por exemplo, com massa tumoral em leito prosttico) [Clin Prostate Cancer 3:93, 2004]. dica. Considerar a possibilidade de tecido prosttico remanescente, particularmente na anastomose uretrovesical, em indivduos com prstata de grande volume, submetidos PR com dificuldade no intraoperatrio, ou naqueles com PSA detectvel no ps-operatrio (apesar das caractersticas favorveis de acordo com PSA pr-operatrio, estadiamento e anatomopatologia) e que apresentam elevao lenta ou com nveis estveis de PSA logo aps a cirurgia (geralmente com valores sricos absolutos baixos) [Eur Urol 46:321, 2004]. A RT no parece afetar a continncia urinria nos pacientes operados [J Urol 159:164, 1998; Urology 56:453, 2000; BJU Int 94:521, 2004], somente a taxa de impotncia [AUA:abstr 827, 2005]. Estudo prospectivo observacional incluindo 5.366 pacientes com diagnstico de cncer prstata localizado tratados com
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objetivo curativo relatou que o risco de morte por cncer de prstata foi maior em fumantes (HR=1,38; IC de 95%: 0,94-2,03) comparado queles que nunca fumaram. Por outro lado, o risco de morte cncer-especfica foi similar entre indivduos que deixaram esse hbito em perodo maior que 10 anos precedendo o diagnstico [JAMA 305:2548, 2011].
rECorrNCiA BioQUMiCA APs rAdiotErAPiA EXtErNA definio e estadiamento

definio. As trs definies mais utilizadas so: aumento do PSA 2 ng/mL ou PSA 3 ng/mL acima do nadir (aps a RT) ou dois aumentos consecutivos do PSA 0,5 ng/mL, comparados ao menor valor de PSA (aps a RT) [J Urol 173:797, 2005]. Estadiamento. No existe padronizao em relao ao estadiamento de pacientes com recorrncia bioqumica e baixos valores de PSA aps a RT externa. Temos procedido em analogia ao estadiamento da recorrncia bioqumica aps prostatectomia radical (ver anteriormente).
tratamento
recomendao. Recomendamos definir o tipo de tratamento em funo das caractersticas de risco do tumor inicial, bem como do tempo de duplicao de PSA ( ou < 10 meses), valor do PSA e expectativa de vida quando do momento da recidiva. Para pacientes com doena inicialmente de risco alto associado ao tempo de duplicao de PSA < 10 meses, recomendamos tratamento hormonal com anlogo de LHRH ou orquiectomia. Para aqueles que desejam manter a preservao de potncia sexual, pode-se utilizar o uso intermitente de anlogo de LHRH ou (como segunda opo) a bicalutamida em doses altas (150 mg/dia). Para indivduos com idade 65 anos ou com expectativa de vida acima de 10 anos, tempo de duplicao de PSA 10 meses, doena clinicamente localizada (T1 e T2) no momento do diagnstico inicial e do resgate e PSA no momento do resgate 10 ng/mL, recomendamos tratamento local (o mais utilizado a PR). Para pacientes com tempo de duplicao de PSA 10 meses e no candidatos a tratamento local devido baixa expectativa de vida decorrente de outras comorbidades, recomendamos observao somente. Nota. Anlise retrospectiva de 1.780 pacientes tratados com RT curativa sugere ser a recidiva bioqumica fator prognstico adverso
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associado s taxas de sobrevida relacionadas ao cncer (84 versus 98%, p<0,0001) e SG (80 versus 88%, p=0,0003), sendo o impacto maior para indivduos < 75 anos (ou com expectativa de vida 10 anos) e com doena inicial classificada como de risco alto (p=0,004) [Int J Radiat Oncol Biol Phys 60:1040, 2004]. O fator prognstico que parece ser o mais importante, no entanto, o tempo de duplicao do PSA, segundo estudo retrospectivo incluindo 2.751 pacientes com doena em estdios T1c-T4NxM0 tratados com RT externa. Esse estudo reportou risco relativo de morte relacionado ao cncer de prstata nos pacientes com tempo de duplicao do PSA < 3 versus 3 meses da ordem de 12 (p<0,001). A sobrevida mediana daqueles com tempo de duplicao do PSA < 3 meses foi de somente 6 anos [J Urol 172:S42, 2004]. Incorporando os resultados desses dois estudos, observa-se que a SG negativamente afetada pela recidiva bioqumica a partir da conjuno de trs fatores: as caractersticas iniciais do tumor durante o tratamento radioterpico, o tempo de duplicao do PSA e a expectativa de vida. Esses dados sugerem que pacientes com recidiva bioqumica, aps tratamento radioterpico, que apresentam tempo de duplicao do PSA 3 meses ou baixa expectativa de vida, no so negativamente afetados em termos de SG. Portanto, para esses dois grupos no est claro o valor do tratamento de resgate (seja local ou sistmico), sendo a observao uma estratgia razovel a considerar. Por outro lado, o tratamento parece ser benfico a indivduos com tempo de duplicao do PSA < 3 meses e expectativa de vida acima de 5 a 10 anos, j que nesse grupo a recidiva implica menores taxas de SG. Favorecemos o tratamento com anlogo de LHRH aos pacientes com caractersticas de risco alto caracterizados por escore de Gleason 8, PSA > 20 ng/mL e estdio clnico T3 ou T4, ou naqueles com nveis de PSA > 10 ng/mL previamente ao incio do tratamento de resgate, ou naqueles que declinam tratamento local (apesar de indicado), ou que no renam condies clnicas para um procedimento seguro. Favorecemos tratamento local (PR, crioterapia ou braquiterapia de resgate) em casos especialmente selecionados que incluam pacientes 65 anos (ou com expectativa de vida > 15 a 20 anos), sem comorbidades relevantes, com caractersticas de doena de risco baixo ou intermedirio inicialmente, com doena clnica em estdios T1 e T2 e nveis de PSA 10 ng/mL no momento da PR de resgate. De acordo com a experincia do MSKCC, a PR de resgate contempla a mais extensa literatura entre os procedimentos locais de resgate, mas procedimento com relativa morbidade e cujas taxas de sobrevida livre de progresso bioqumica, definida como PSA > 0,2 ng/mL, limitam-se a apenas 30% em 15 anos [Int J Radiat Oncol Biol Phys 62:448, 2005]. Na experincia de centros de referncia, as taxas de leso retal, incontinncia urinria e estenose de anastomose so de 2, 61 e 30%, respectivamente. Em seguimento de 5 anos, somente 39% dos indivduos apresentam continncia urinria completa. Outro papel da cirurgia de resgate
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a paliao naqueles altamente sintomticos com obstruo urinria e/ou retal, em particular aps falha ao tratamento radioterpico, sem evidncia de doena metasttica. Pequenas sries favorecem essa estratgia com melhora da sintomatologia retal e urinria, devendo esta ser empregada em casos selecionados, realizados por cirurgies experientes [J Urol 174:2186, 2005]. Outras duas estratgias utilizadas como tratamento da recidiva local aps RT externa, especialmente em pacientes com comorbidades ou naqueles que recusam a cirurgia de salvamento, incluem a crioterapia e a braquiterapia. Uma das maiores sries, incluindo 279 pacientes tratados com crioterapia de resgate, reportou taxas de sobrevida livre de recorrncia em 5 anos de 58,9% [J Urol 180:559, 2008]. As taxas de impotncia sexual so bastante elevadas (72 a 100%) [J Urol 173:373, 2005] e complicaes como dor perineal, retal e plvica podem atingir at 38% deles [J Urol 157:237, 1997]; as taxas de fstula retouretral podem chegar at 3% [J Urol 173:373, 2005], e as de incontinncia urinria variam de 4,4 a 83% [J Urol 173:373, 2005; J Urol 180:559, 2008]. Segundo uma das maiores sries, incluindo 187 pacientes, os melhores candidatos crioterapia so aqueles com PSA < 4 ng/mL com chances de sobrevida livre de recorrncia em 5 e 8 anos de 56 e 37%, respectivamente [J Urol 178:1253, 2007]. No h estudos randomizados comparando prostatectomia versus crioterapia. No obstante, estudo retrospectivo incluindo 98 pacientes com recidiva aps RT reportou superiores taxas de sobrevida livre de recorrncia bioqumica em 5 anos da prostatectomia de resgate em comparao crioterapia (61 versus 21%, p<0,001) [J Urol 182:517, 2009]. A literatura para o uso de braquiterapia de resgate tambm limitada. A maior srie reportada, que incluiu 49 pacientes tratados com braquiterapia de resgate, com utilizao de 103Pd ou 125I, apresentou taxas livres de recorrncia bioqumica em 5 anos de 34%, em associao a taxas de incontinncia urinria, disria, lcera retal e sangramento retal necessitando de colostomia em at 6% [Urology 53:2, 1999]. Em outra srie retrospectiva, incluindo 37 pacientes com doena clinicamente T2, nveis medianos de PSA de 3,36 ng/mL e tempo de duplicao de PSA de 20 meses, que falharam RT externa, a sobrevida livre de recorrncia bioqumica foi de 88% com seguimento mediano de 30 meses [BJU Int 104:600, 2009].
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Vinicius Carrera Souza, Fernando C. Maluf e Antonio C. Buzaid

C61
Prstata. doena Metasttica dependente de Andrognio
trAtAMENto dA doENA CLNiCA MEtAsttiCA tratamento de primeira linha

recomendao. Supresso dos nveis de testosterona por via medicamentosa (anlogo de LHRH) ou cirrgica (orquiectomia) com ou sem antiandrognio perifrico no esteroidal. De preferncia, iniciar tratamento com paciente assintomtico. Uma opo tambm considerada padro o uso de anlogo de LHRH intermitente por 24 semanas at valor absoluto de PSA < 4 ng/mL associado diminuio > 90% em relao linha de base do PSA. Aps o PSA atingir o valor desejado, deve-se realizar suspenso temporria do tratamento, reiniciando o anlogo de LHRH quando os nveis sricos de PSA estiverem > 10 ng/mL, com futura suspenso do tratamento se PSA < 4 ng/mL. Considerar orquiectomia nos pacientes que no atingirem nveis de testosterona srica 30 ng/dL na vigncia de anlogo de LHRH. Nota. A eficcia da supresso dos nveis de testosterona, em termos de resposta e tempo livre de progresso, similar entre os anlogos de LHRH e a orquiectomia [Urology 37:46, 1991; Ann Intern Med 132:566, 2000]. Favorecemos a modalidade cirrgica aos pacientes de difcil acesso aos anlogos de LHRH, queles pouco aderentes ao tratamento, ou nos casos em que est indicada a supresso imediata dos nveis de testosterona, como na compresso de medula, na dor ssea severa e na obstruo urinria. Por outro lado, indicamos a introduo dos anlogos de LHRH para indivduos em que se planeja o tratamento intermitente ou para aqueles em quem a orquiectomia causaria impacto emocional ou psicolgico relevante. No existe aparente superioridade em termos de eficcia e toxicidade entre os anlogos de LHRH disponveis [Ann Intern Med 132:566, 2000]. Aps 3 meses do incio da supresso dos nveis de testosterona com os anlogos de LHRH, em particular nos pacientes que no apresentaram queda substancial do PSA, recomendvel a checagem do nvel srico de testosterona, visto que aproximadamente
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5% deles no atingem nveis de castrao (abaixo de 50 ng/dL) [J Urol 164:726, 2000]. Em relao ao nvel ideal de supresso de testosterona com anlogo de LHRH, sugere-se que pacientes com testosterona srica 32 ng/dL apresentem melhores taxas de sobrevida livre de progresso [J Urol 178:1290, 2007]. Portanto, neles deve-se considerar at a possibilidade de orquiectomia quando apresentarem nveis de testosterona entre 33-50 ng/dL, mesmo tendo sido tecnicamente castrados com anlogo LHRH. O uso de antiandrognios perifricos esteroidais e no esteroidais como monoterapia associado a taxas de sobrevida global (SG) inferiores, em comparao a orquiectomia, anlogo de LHRH ou estrgeno (HR=1,20 e 1,21, respectivamente) [Ann Intern Med 132:566, 2000]. Os estrgenos tm eficcia semelhante ao anlogo de LHRH ou orquiectomia, com relao a supresso dos nveis de testosterona, taxas de resposta e SG; contudo, so associados a elevada morbidade cardiovascular. Dessa forma, no favorecemos seu uso como abordagem inicial [NCI Monogr 7:165, 1988]. Quanto ao tempo de incio da hormonioterapia (HT), estudo randomizado com 938 pacientes assintomticos com doena clnica localmente avanada e/ou metasttica comparou supresso dos nveis de testosterona imediata versus tardia (no momento do surgimento de sintomas). Esse estudo demonstrou no somente benefcio de sobrevida relacionada doena (p=0,001) para o brao tratado precocemente, como tambm reduo das taxas de complicaes sseas e urolgicas secundrias progresso dela (p<0,001) [Br J Urol 79:235, 1997]. Uma metanlise demonstrou benefcio ainda maior do bloqueio hormonal combinado, com reduo do risco relativo de morte de 13% comparado com castrao isolada [Cancer 95:361, 2002]. Por outro lado, a combinao de acetato de ciproterona supresso dos nveis de testosterona (medicamentosa ou cirrgica) foi associada a maior mortalidade (13%) quando comparada supresso dos nveis de testosterona isoladamente, e devido a isso no deve ser utilizada na rotina clnica como tratamento hormonal de primeira linha [Lancet 355:1491, 2000]. Na escolha do antiandrognio perifrico no esteroidal combinado supresso de testosterona, favorecemos o uso da nilutamida na dose diria de 300 mg por 1 ms, seguida da dose diria de 150 mg ou bicalutamida na dose diria de 50 mg. Essa recomendao se baseia em dois estudos randomizados. O primeiro, que comparou orquiectomia isolada versus orquiectomia combinada com nilutamida em 457 pacientes, observou aumento da sobrevida mediana por causa-especfica (37 versus 29,8 meses, p=0,01) e da SG (27,3 versus 23,6 meses, p=0,03) [J Urol 149:77, 1993; J Urol 158:160, 1997]. O segundo estudo, que comparou anlogo de LHRH com e sem bicalutamida na dose de 80 mg/dia em 205 pacientes, reportou reduo do risco de morte de 22% com o bloqueio combinado (HR=0,78; IC de 95%: 0,60-0,99; p=0,049) [Cancer 115:3437, 2009]. Dentre os antiandrognios perifricos no esteroidais, a bicalutamida na
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dose diria de 50 mg apresentou em estudo randomizado melhor tolerncia gastrintestinal (diarreia), posologia mais simples e tendncia a superioridade (reduo de risco de morte de 13%, p=0,15), quando comparada flutamida [Urology 50:330, 1997]. O tratamento com anlogo de LHRH intermitente uma alternativa para os pacientes claramente responsivos supresso de testosterona e que objetivam a preservao da potncia sexual. Trs estudos randomizados de fase III avaliaram essa estratgia. O primeiro randomizou 335 pacientes tratados com gosserrelina e bicalutamida e que apresentaram reduo de PSA > 90% e valor absoluto de PSA < 4 ng/mL para continuar com HT at progresso versus HT intermitente (tratamento interrompido quando PSA < 4 ng/mL e reiniciado quando PSA > 10 ng/mL). Com seguimento mediano de 50,5 meses, no se observou diferena nas taxas de sobrevida livre de progresso (11,5 versus 16,6 meses, p=0,17) ou SG entre os braos. O brao do tratamento intermitente apresentou tendncia (no significativa) melhora da sensao de bem-estar e da funo sexual [J Clin Oncol 25:abstr 5015, 2007]. O segundo estudo randomizou 626 pacientes tratados com anlogo LHRH e acetato de ciproterona e que apresentaram reduo de PSA > 80% e valor absoluto de PSA < 4 ng/mL para manter HT contnua versus HT intermitente (tratamento interrompido quando PSA < 4 ng/mL e reiniciado quando PSA > 10-20 ng/mL). As taxas de sobrevida livre de progresso (HR=0,81; IC de 95%: 0,63-1,05; p=0,11) e SG (HR=0,99; IC de 95%: 0,80-1,23; p=0,84) foram semelhantes entre os braos. Efeitos colaterais (fogachos, ginecomastia e disfuno sexual) foram mais comuns no brao do tratamento hormonal contnuo [Eur Urol 55:1269, 2009]. O terceiro estudo randomizou 1.386 pacientes com PSA > 4 ng/mL aps tratamento local e sem doena metasttica clnica entre tratamento intermitente por 8 meses com reincio quando PSA > 4 ng/mL versus tratamento contnuo. Aps seguimento mediano de 7 anos, no houve inferioridade no tratamento intermitente em termos de SG quando comparado ao tratamento contnuo (8,8 versus 9,1 anos, HR=1,02; IC de 95%: 0,86-1,21). No entanto, vale salientar que houve maior nmero de mortes relacionadas ao cncer de prstata (122 versus 97) e menor nmero de mortes por outras causas (134 versus 146) no brao do tratamento intermitente [J Clin Oncol 29:abstr 4514, 2011]. Um dos parmetros prognsticos mais relevantes em termos de SG em pacientes tratados com anlogo de LHRH o valor do nadir de PSA, sendo que indivduos que atingem o valor 0,2 ng/mL apresentam as melhores taxas de sobrevida mediana [J Clin Oncol 24:3984, 2006]. dica. O uso de anlogos de LHRH associado elevao dos nveis de testosterona nas 2 primeiras semanas (levando ao flare ou acentuao de sintomas e progresso transitria de doena). Segue-se, aps 3 a 4 semanas, queda brusca dos nveis de testosterona [Cancer Res 61:5611, 2001]. Portanto, necessrio, particularmente em pacientes
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sintomticos (como envolvimento de plexo nervoso/cordo medular ou sintomas urinrios obstrutivos), o uso anterior de bloqueio perifrico no esteroidal por 2 ou 3 semanas, continuando por 2 semanas adicionais aps o incio da administrao do anlogo de LHRH. Nos indivduos altamente sintomticos, a orquiectomia representa a abordagem teraputica mais segura e eficaz.
Manejo dos efeitos colaterais

Fogachos recomendao. Acetato de megestrol, 20 mg via oral (VO), 1 a 2x/dia, ou acetato de ciproterona, 100 mg VO/dia, ou dietilestilbestrol (dEs) na dose diria de 0,5 mg VO. Considerar, na ausncia de resposta ou contraindicao aos tratamentos hormonais, venlafaxina, 12,5 mg VO 2x/dia. Nota. Aproximadamente 80% dos pacientes tratados com supresso dos nveis de testosterona apresentam fogachos precipitados por estresse, temperaturas elevadas e ingesto de bebidas quentes. Entre as alternativas mais eficazes e de menor custo, encontram-se os progestgenos, os antiandrognios perifricos esteroidais e os estrgenos, que so superiores aos inibidores seletivos da captao de serotonina e norepinefrina. Estudo randomizado duplo cego incluindo 311 pacientes tratados com supresso dos nveis de testosterona comparou, como estratgia para reduzir fogachos, venlafaxina de liberao lenta, 75 mg VO/dia, acetato de ciproterona, 100 mg VO/dia, e medroxiprogesterona, 20 mg VO/dia. Os dois braos hormonais foram superiores venlafaxina (p<0,0001), mas sem diferenas entre eles [Lancet Oncol 11:147, 2010]. Acetato de megestrol, na dose de 20 mg VO 2x/dia, tambm foi associado melhora sintomtica em 85% dos 66 indivduos tratados [N Engl J Med 331:347, 1994]. Existem relatos isolados que sugerem que os progestgenos podem estar relacionados, alm do ganho de peso, ao crescimento do cncer de prstata [South Med J 92:415, 1999] e que sua retirada est associada queda dos nveis de PSA [J Clin Oncol 17:1087, 1999]. Estudo com 12 pacientes com fogachos demonstrou excelente paliao dos sintomas em 9 deles tratados com doses baixas de dEs [Urology 40:499, 1992]. Os estrgenos devem ser usados com cautela e so contraindicados em pacientes com antecedentes de isquemia cardaca ou cerebral e histria de trombose venosa profunda e/ou embolia pulmonar. Os inibidores seletivos da captao de serotonina e norepinefrina, entre eles a venlafaxina, 12,5 mg VO 2x/dia, esto associados reduo > 50% dos fogachos em 58 a 63% dos pacientes [J Clin Oncol 16:2377, 1998; J Urol 162:98, 1999], porm, como demonstrado
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anteriormente, so inferiores aos progestgenos e aos antiandrognios perifricos esteroidais [Lancet Oncol 11:147, 2010]. Outras estratgias incluem os inibidores seletivos da serotonina, como a sertralina [Psychooncology 7:129, 1998], a gabapentina na dose 900 mg VO 1x/dia [Ann Oncol 20:542, 2009], dietas baseadas em soja [Obstet Gynecol 91:6, 1998] e a vitamina E [J Clin Oncol 16:495, 1998]. Osteoporose recomendao. cido zoledrnico, 4 mg EV, em infuso de 15 minutos, a cada 12 meses, com reposio de clcio (1.500 mg/dia de clcio elementar) e vitamina d (600 UI/dia), ou denosumabe, 120 mg via subcutnea, a cada 6 meses. Nota. A castrao produz importante perda de massa ssea, que associada a aumento do risco de fraturas. Estudos randomizados mostraram que a utilizao de cido zoledrnico administrado a cada 3 meses [J Urol 169:2008, 2003; J Urol 176:972, 2006] ou anualmente [J Clin Oncol 25:1038, 2007; Cancer 115:3468, 2009] resulta em melhora significativa da densitometria ssea nos pacientes tratados com anlogo de LHRH. Em nosso servio favorecemos a administrao anual, que tem custo-efetividade mais favorvel. No h estudos randomizados comparando a aplicao anual versus trimestral. importante lembrar que os indivduos usurios de bisfosfonatos administrados mensalmente para doena metasttica correm risco de desenvolver necrose avascular ssea na regio da mandbula ou maxila. Os fatores de risco parecem estar relacionados com tempo de exposio maior que 1 ano, tipo do bisfosfonato (cido zoledrnico mais frequentemente associado) e histria anterior (no ltimo ano) de manipulao odontolgica [J Clin Oncol 23:8580, 2005]. Essa situao, embora infrequente, tem se mostrado refratria a antibioticoterapia ou medidas usuais de debridamentos. Na primeira suspeita de osteonecrose, o bisfosfonato dever ser interrompido e o paciente, encaminhado para avaliao periodntica [J Oral Maxillofac Surg 62:527, 2004]. denosumabe (ainda no disponvel no Brasil), um anticorpo humanizado contra o receptor activator of nuclear factor Kappa B ligand (RANKL), na dose de 60 mg via subcutnea, a cada 6 meses, versus placebo foi avaliado em estudo randomizado incluindo 1.468 pacientes sob bloqueio andrognico para tratamento de cncer de prstata. Alm de o brao que recebeu denosumabe apresentar aumento da densidade mineral ssea em quadril e fmur (p<0,0001), houve diminuio da incidncia de novas fraturas em perodo de 3 anos (1,5 versus 3,9%, p=0,006). Ressaltamos que nesse estudo no foi observado nenhum caso de osteonecrose aps 36 meses de acompanhamento [N Engl J Med 361:745, 2009].
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Disfuno sexual recomendao. Individualizar de acordo com cada paciente. Opes incluem inibidores da fosfodiesterase de uso oral, como sildenafila, tadalafila e vardenafila, instrumentos a vcuo que induzem ereo, injeo de medicao intracavernosa, alprostadil intrauretral e prteses penianas. Nota. O tratamento com supresso dos nveis de testosterona associa-se no s diminuio significativa da ereo peniana (frequncia, intensidade e durao) como tambm da libido sexual. As estratgias utilizadas nos pacientes com disfuno ertil incluem os vasodilatadores de uso oral, como a sildenafila [N Engl J Med 338:1397, 1998], instrumentos a vcuo que induzem ereo, injeo de medicao intracavernosa, alprostadil intrauretral e prteses penianas. O paciente deve procurar seu mdico urologista para explorar as melhores opes. Perda de massa muscular recomendao. Exerccio fsico de resistncia. Em pacientes com deficincia de vitamina D, iniciar reposio de clcio e vitamina D. Nota. A supresso de testosterona resulta em perda significativa de massa muscular [J Urol 173:1067, 2005]. Estudo canadense envolvendo 155 pacientes mostrou que exerccios de resistncia 3x/semana melhoram a capacidade muscular e a qualidade de vida e reduzem a fadiga em indivduos castrados, com cncer de prstata [J Clin Oncol 21:1653, 2003]. Outro estudo, que avaliou de forma randomizada 57 pacientes submetidos a terapia de supresso andrognica, demonstrou melhora na massa e resistncia muscular (p<0,01), menor fadiga (p=0,02) e melhor qualidade de vida (p=0,02) [J Clin Oncol 28:340, 2010]. Em pequeno estudo com 16 pacientes com cncer de prstata refratrio a hormnio, dos quais 44% tinham reduo do nvel de vitamina D pr-tratamento, a reposio de vitamina D na dose de 2.200 unidades/dia por 12 semanas resultou em melhora da fora muscular em 37% dos indivduos [J Urol 163:187, 2000]. Anemia recomendao. Eritropoietina, 40.000 mU SC 1x/semana, caso o paciente apresente queda de hemoglobina < 9 g/dL associada a sintomas relacionados anemia.
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Nota. Nos pacientes com supresso de testosterona, a anemia ocorre devido eliminao do efeito desse hormnio nos precursores eritrocticos e na produo de eritropoietina. A anemia caracteristicamente normoctica e normocrmica, com leve diminuio dos nveis de hemoglobina (em 90% dos pacientes, da ordem de 10% do valor inicial). Aproximadamente 13% dos pacientes apresentam queda do nvel de hemoglobina 25%. O nadir dos nveis de hemoglobina ocorre em mdia 6 meses aps o incio do tratamento hormonal e pode durar at 1 ano aps sua suspenso. Os estudos sugerem que o bloqueio combinado associado a maiores taxas de anemia, comparado ao anlogo de LHRH isolado. Aos pacientes sintomticos, recomenda-se o uso de eritropoietina SC [Br J Urol 79:933, 1997]. O uso de eritropoietina em indivduos com cncer de prstata deve ser judicioso, pois existe um risco terico de aumentar o crescimento das clulas tumorais que tm receptor para eritropoietina [Lancet Oncol 4:69, 2003; Mod Pathol 18:421, 2005; Prostate 66:135, 2006; Mol Cancer Res 7:1150, 2009]. Alterao cognitiva recomendao. Monitoramento de funes cognitivas (memria, ateno ou processamento de informaes complexas). Nota. Estudo randomizado incluindo 82 pacientes com cncer de prstata comparou alteraes da funo cognitiva, no perodo de 6 meses, durante tratamento com anlogo de LHRH ou antiandrognio perifrico versus observao. Aproximadamente 50% dos indivduos em tratamento hormonal apresentaram decrscimo das funes de memria, ateno ou processamento de informaes complexas, o que no ocorreu no brao controle [BJU Int 90:427, 2002]. Esses resultados foram confirmados por outros dois estudos [Clin Cancer Res 10:7575, 2004; J Urol 175:130, 2006]. No existe tratamento-padro estabelecido para preveno dessa toxicidade.
outros efeitos colaterais

Fadiga (14%), ganho de peso (mdia de 6 kg), perda de pelos e, mais raramente, de barba e cabelos, aumento de colesterol (mdia de 9%), aumento de triglicrides (mdia de 26%), hiperglicemia, doena coronariana e vertigem. Tratar de acordo com o problema especfico. Nota. Estudo observacional envolvendo 73.196 pacientes com cncer de prstata no metasttico avaliou e comparou potenciais comorbidades associadas ao uso de anlogo de LHRH. O tratamento com
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anlogo de LHRH, administrado a 36% desses pacientes, foi associado a maior risco de desenvolvimento de diabetes (risco relativo de 1,44, p<0,001), doena coronariana (risco relativo de 1,16, p<0,001), infarto agudo de miocrdio (risco relativo de 1,11, p=0,03) e morte sbita (risco relativo de 1,16, p=0,004) [J Clin Oncol 24:4448, 2006]. Em outro estudo observacional, que avaliou 19.079 pacientes com cncer de prstata em tratamento com supresso dos nveis de testosterona (em comparao com o mesmo nmero de controles), o risco de fraturas e diabetes, apesar de maior, foi modesto em termos absolutos (3,1 e 1,1%, respectivamente). Ademais, no houve maior incidncia de eventos coronarianos nos indivduos castrados [J Clin Oncol 27:3452, 2009]. Estudo retrospectivo incluindo 1.554 pacientes tratados com radioterapia (RT) e anlogo LHRH por 4 ou 24 meses demonstrou que o diabetes mellitus associado a maior mortalidade global, e a obesidade maior mortalidade por cncer de prstata [J Clin Oncol 26:4333, 2008]. Em contraste, dados do estudo Radiation Therapy Oncology Group (RTOG) 85-31, incluindo 945 pacientes, no demonstraram maior mortalidade por doenas cardiovasculares naqueles tratados com anlogo LHRH [J Clin Oncol 27:92, 2009]. O maior e mais recente estudo envolvendo cncer de prstata e risco cardiovascular avaliou 76.000 pacientes divididos em trs grupos: terapia hormonal, terapia curativa e observao. Quando comparado populao masculina da Sucia, o risco de doenas cardiovasculares fatais e no fatais foi maior nos trs grupos, sugerindo fatores de risco comuns entre essas duas patologias. Especificamente, no grupo de mais 30.000 pacientes submetidos terapia endcrina, o maior aumento de risco de doena isqumica foi observado naqueles que foram castrados por meio de cirurgia (HR 1,33) ou por medicao (HR de 1,35), quando comparado com aqueles que receberam somente antiandrognios (HR 1,19). Os autores concluram que, embora o risco cardiovascular aumente em todos os pacientes manejados com algum tipo de hormonioterapia, o risco absoluto adicional atribudo ao tratamento (< 10 casos no fatais/fatais por 1.000 pacientes/ano) no contraindica a utilizao de hormonioterapia em pacientes com ou sem histria prvia de cardiopatia [J Clin Oncol 28:3448, 2010]. Em conjunto, a maior parte dos estudos sugere maior morbidade e talvez mortalidade associada castrao. Dessa forma, aconselhamos acompanhamento clnico e nutricional rigoroso para esses pacientes.
tratamento alternativo sEM supresso dos nveis de testosterona

recomendao. Bicalutamida, 150 mg VO/dia. Para evitar ginecomastia dolorosa, recomendamos irradiao profiltica das mamas na dose nica de 10 Gy (pelo baixo custo e praticidade) ou alternativamente tamoxifeno, 20 mg VO/dia. importante
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ressaltar que o uso de antiandrognios isoladamente, isto , sem supresso dos nveis de testosterona, tem eficcia inferior aos tratamentos com supresso e, portanto, s deve ser recomendado em pacientes que declinam do tratamento com supresso. Nota. O maior benefcio do tratamento com supresso dos nveis de testosterona parece ocorrer nos pacientes com doena metasttica, em comparao queles com doena localmente avanada isolada. O uso da bicalutamida, na dose diria de 150 mg, parece conferir eficcia semelhante ao uso de anlogo de LHRH ou da orquiectomia na doena localmente avanada isolada. Segundo dois estudos de fase III, com 480 pacientes, aqueles randomizados para receber bicalutamida apresentaram vantagem em termos de preservao da capacidade fsica (p=0,04) e potncia sexual (p=0,02) com resultados similares em termos de eficcia [Urology 51:389, 1998]. Por outro lado, em pacientes com doena metasttica, o uso de bicalutamida, 150 mg/dia, foi associado a aumento do risco de morte da ordem de 1,3 em comparao com a supresso dos nveis de testosterona [Eur Urol 33:447, 1998]. A dose diria de bicalutamida de 50 mg insuficiente, como monoterapia, no tratamento de primeira linha do cncer de prstata localmente avanado e/ou metasttico, visto que o bloqueio perifrico dos receptores de andrgenos nessa dose inferior ao obtido com a dose de 150 mg/dia [Scand J Urol Nephrol 30:93, 1996]. Os dois efeitos colaterais mais frequentes associados ao uso da bicalutamida, 150 mg/dia, incluem dor mamria e ginecomastia, acometendo aproximadamente 70% dos indivduos [J Urol 172:1865, 2004]. A RT para as mamas e o uso de tamoxifeno, na dose diria de 20 mg, so as duas nicas estratgias com eficcia reportada na atenuao desses dois efeitos colaterais. Estudo randomizado com 106 pacientes em tratamento com bicalutamida, 150 mg/dia, que avaliou o papel da RT em dose nica de 10 Gy versus luz de placebo, demonstrou uma reduo da taxa de ginecomastia de 85 para 52% (p<0,001). Entretanto, a incidncia de dor mamria foi similar entre os dois grupos (91 e 83%, respectivamente, p=0,2) [Int J Radiat Oncol Biol Phys 60:476, 2004]. O papel do tamoxifeno na preveno da ginecomastia em pacientes tratados com doses altas de bicalutamida foi avaliado em dois estudos randomizados. O primeiro, com 114 pacientes, comparou a eficcia do tamoxifeno, 20 mg/dia, versus anastrozol, 1 mg/dia, versus placebo e mostrou taxas de ginecomastia da ordem de 10, 51 e 73%, respectivamente (p=0,006) [J Clin Oncol 23:808, 2005]. O outro, que comparou a eficcia do tamoxifeno, 10 mg/dia, versus RT para mamas versus observao, mostrou taxas de ginecomastia de 8, 34 e 67%, respectivamente. As taxas de dor mamria foram, na mesma
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ordem, 7, 30 e 58%, respectivamente [J Urol 174:2197, 2005]. Outra opo para indivduos que ainda apresentam queixas mamrias relevantes, a despeito de tratamentos mais conservadores, a cirurgia redutora de mama [J Clin Oncol 24:2958, 2006]. Aproximadamente 13% dos pacientes usurios de anlogo de LHRH apresentam ginecomastia [Prostate Suppl 10:32, 2000]. Em casos de ginecomastia j estabelecida, a irradiao no parece reduzi-la de forma significativa, embora possa produzir paliao de dor mamria [J Urol 107:624, 1972]. dica. No necessria a administrao de cido zoledrnico em pacientes que fazem uso crnico de bicalutamida, pois a densitometria ssea mantida, em comparao aos exames de linha de base. Isso se deve elevao dos nveis sricos de testosterona e estradiol, causada pelo bloqueio perifrico do receptor da clula prosttica [J Urol 171:2272, 2004; J Clin Oncol 22:2546, 2004].
tratamento de segunda linha

Pacientes que progridem com anlogos de LHRH e orquiectomia recomendao. Antiandrognios que incluem bicalutamida, 50 mg VO/dia, flutamida, 250 mg VO 3x/dia, e nilutamida, 300 mg VO/dia, por 1 ms, seguido de 150 mg VO/dia. Antes de iniciar o tratamento hormonal de segunda linha, checar se o paciente se encontra com testosterona em nveis de castrao (preferivelmente < 30 ng/dL). Caso contrrio, considere orquiectomia. Nota. De maneira geral, o ndice de resposta do PSA, no caso de HT de segunda linha, est em torno de 20 a 40% [Urol Clin North Am 26:311, 1999; BJU Int 96:783, 2005]. Por exemplo, em estudo com 45 pacientes tratados com nilutamida como estratgia de resgate aps castrao inicial, observou-se reduo do PSA em 66% deles, sendo que em 40% dos casos houve reduo alm de 50% [BJU Int 96:783, 2005]. Existe controvrsia sobre se esses indivduos devam ou no permanecer castrados mesmo nesse estgio. Optamos por seguir o consenso e manter a castrao dos pacientes, como sugerido por um desses estudos [J Clin Oncol 11:2167, 1993]. Pacientes com doena visceral (pleura, pulmo e fgado) devero, a princpio, receber tratamento quimioterpico paliativo. dica. A nilutamida pode resultar em alteraes visuais em at 20% dos casos [BJU Int 96:783, 2005] e pneumonite em 1% dos casos [Thorax 47:622, 1992].
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Cncer Geniturinrio
Pacientes que progridem aps bloqueio andrognico total recomendao. Retirada do antiandrognio perifrico. Se no houver resposta com a retirada ou houver progresso da doena, favorecemos como opes mudar para outro agente antiandrognico no esteroidal (flutamida ou nilutamida, se uso prvio de bicalutamida; ou bicalutamida ou nilutamida, se uso prvio de flutamida) ou usar um agente estrognico, como dEs, 1 a 3 mg VO/dia (preferencialmente 1 mg/dia), em combinao a varfarina, 1 mg/dia, ou usar cetoconazol, 200 mg VO 3x/dia, associado a prednisona, 5 mg VO 2x/dia, ou dexametasona, 0,75 mg 12/12 h. Nota. Entre as opes teraputicas, a retirada do antiandrognio perifrico no esteroidal deve ser inicialmente considerada, pois pode resultar em resposta por PSA que varia de 11 a 21% dos casos em grandes sries [J Clin Oncol 22:1025, 2004; Cancer 112:2393, 2008; J Urol 180:921, 2008]. A atividade de antiandrognio de segunda linha aps falha a bloqueio combinado foi avaliada em estudo prospectivo multicntrico japons incluindo 232 pacientes. Nesse estudo, a taxa de resposta por PSA com bicalutamida na dose de 80 mg VO/dia aps falha flutamida foi de 43,6%, e a taxa de resposta com flutamida aps a falha bicalutamida foi de 34,2%. Os indivduos que apresentaram resposta aos antiandrognios de segunda linha demonstraram vantagem na sobrevida causa-especfica (HR=0,27; IC de 95%: 0,15-0,51; p<0,0001) [J Urol 180:921, 2008]. Em outra srie, a taxa de resposta com a bicalutamida em doses altas (150 a 200 mg VO/dia) em 31 pacientes que progrediram com flutamida foi de 22,5% [J Urol 159:149, 1998]. Do mesmo modo, a nilutamida pode produzir resposta aps progresso com flutamida e bicalutamida em aproximadamente 20 a 30% dos pacientes tratados [J Urol 169:1742, 2003; BJU Int 96:783, 2005]. Os estrognios representam outra opo a considerar. O dEs produz resposta de PSA que pode variar de 24 a 66% nas doses de 1 a 3 mg/dia [Urology 52:257, 1998; Proc Am Soc Clin Oncol 19:abstr 1372, 2000; J Clin Oncol 22:3705, 2004]. Embora possam se relacionar a maior taxa de resposta por PSA, doses mais elevadas resultam em maior incidncia de eventos tromboemblicos. Em duas sries, dexametasona na dose de 0,75 mg, 12/12 h, produziu reduo do PSA em aproximadamente 70% dos pacientes e foi associada a grande melhora sintomtica [Cancer 76:96, 1995; Cancer 89:2570, 2000]. O uso do cetoconazol em dose baixa (200 mg VO, 3x/dia) associado hidrocortisona mostrou taxa de resposta por PSA de 55% em estudo incluindo 22 pacientes com doena refratria a hormnio. Nesse estudo, nenhum dos indivduos que apresentaram progresso com cetoconazol em doses baixas teve
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resposta com doses maiores [J Urol 168:542, 2002; Eur Urol 45:581, 2004]. Outro agente que demonstrou atividade em pacientes que progrediram com castrao hormonal o acetato de abiraterona, um inibidor irreversvel da hidroxilase 17-alfa e liase 17,20. Em dois estudos de fase II incluindo 75 pacientes resistentes a castrao mas sem quimioterapia prvia, observou-se taxa de resposta por PSA de 67 a 79% [J Clin Oncol 27:3742, 2009; Clin Cancer Res 17:4854, 2011]. Um estudo de fase III avaliando o papel do acetato de abiraterona em pacientes com doena andrognio-resistente no expostos a tratamento quimioterpico prvio est em andamento. dica. No administrar medicaes protetoras gstricas concomitantes ao cetoconazol, porque este necessita de pH cido para ser absorvido. recomendvel que o cetoconazol seja ingerido com substncias cidas, como suco de laranja etc. Recomendamos irradiar as mamas antes de iniciar tratamento com estrognios para reduzir a chance de ginecomastia dolorosa e favorecemos o uso de varfarina sdica, na dose de 1 a 2 mg/dia, a todos os pacientes, exceto quando se usa estrognio transdrmico com o intuito de reduzir potencialmente complicaes trombticas [J Urol 161:169, 1999].
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Prstata. doena Metasttica independente de Andrognio

Igor P. Morbeck, Fernando C. Maluf e Antonio C. Buzaid
C61
rEGiMEs dE PriMEirA LiNHA

recomendao. docetaxel, 75 mg/m EV, a cada 3 semanas, associado a prednisona, 5 mg 2x/dia, continuamente. Em pacientes idosos (> 75 a 80 anos) ou com baixo ndice de desempenho, considerar docetaxel, 50 mg/m EV, nos D1 e D15 a cada 4 semanas, associado a prednisona, 5 mg 2x/dia, continuamente. Em pacientes assintomticos ou oligossintomticos e com baixo volume de doena, considerar, se disponvel, vacina de clulas dendrticas sipuleucel t, uma dose ( 50 milhes de clulas CD54 positivas) a cada duas semanas, em um total de 3 doses. Todos os pacientes com metstase ssea devem ser tratados com cido zoledrnico na dose de 4 mg EV mensalmente, ou, se disponvel, denosumabe, 120 mg via subcutnea, a cada 4 semanas. Nota. A indicao de tratamento contendo docetaxel feita a partir de dois estudos que compararam regimes com base em docetaxel com mitoxantrona e prednisona, at ento considerados padro de tratamento na primeira linha. O primeiro estudo, conduzido pelo Southwest Oncology Group (SWOG) 99-16, utilizou a associao entre docetaxel, 60 mg/m (aumentado para 70 mg/m na ausncia de toxicidade grau 3 ou 4), e estramustina, administrados a cada 3 semanas [N Engl J Med 351:1513, 2004]. O segundo estudo (TAX 327) utilizou a combinao docetaxel, 75 mg/m, e prednisona, 5 mg 2x/dia, repetidos a cada 3 semanas, versus docetaxel, 30 mg/m EV, semanalmente, por 5 semanas, a cada 6 semanas, e prednisona, 5 mg 2x/dia, versus o brao controle de mitoxantrona e prednisona. Foram planejados 10 ciclos para cada brao [N Engl J Med 351:1502, 2004]. O SWOG 99-16 mostrou aumento significativo da taxa de sobrevida global (SG) (17,5 versus 15,6 meses, HR=0,80; IC de 95%: 0,67-0,97; p=0,02) em favor do brao com docetaxel. O TAX 327 mostrou aumento significativo da taxa de SG somente no brao do docetaxel, a cada 3 semanas, em comparao com o brao da mitoxantrona (19,2 versus 16,3 meses, HR=0,79; IC de 95%: 0,67-0,93; p=0,004) [J Clin Oncol 26:242, 2008]. Em ambos os estudos as taxas de toxicidade hematolgica e no hematolgica graus 3 e 4 foram maiores nos braos dos taxanos, mas
Prstata. Doena Metasttica Independente de Andrognio
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a taxa de neutropenia febril foi menor no brao de docetaxel semanal em relao ao mesmo agente administrado a cada 3 semanas versus o brao controle de mitoxantrona e prednisona [N Engl J Med 351:1502, 2004]. Recente estudo randomizado incluindo 346 pacientes comparou docetaxel, 75 mg/m EV, a cada 3 semanas, associado a prednisona, 5 mg 2x/dia, continuamente, versus docetaxel, 50 mg/m EV, nos D1 e D15, a cada 4 semanas. O brao do docetaxel administrado a cada 2 semanas foi associado a superiores taxas de tempo para falha ao tratamento (5,6 versus 4,9 meses, p=0,016). As taxas de resposta por PSA e SG foram similares nos dois braos. Em termos de toxicidade, o brao do docetaxel administrado a cada 2 semanas foi associado a menor incidncia de eventos adversos de grau severo (5,9 versus 9,4% dos ciclos, p=0,002) [J Clin Oncol 29:abstr 4527, 2011]. Estudo prospectivo mostrou reduo do PSA > 50% em 61% dos 57 pacientes idosos e/ou com ndice de desempenho baixo (PS 2 a 3) tratados com docetaxel semanalmente, na dose de 25 mg/m, em associao dose baixa de estramustina (2 comprimidos/dia, por 3 dias), sugerindo ser este um esquema alternativo satisfatrio para indivduos que no puderem tolerar as doses plenas [Clin Genitourin Cancer 5:212, 2006]. O real benefcio da estramustina em associao ao docetaxel ainda um tpico de debate no tratamento de pacientes resistentes a andrognio, e sua adio aos esquemas com taxanos deve ser individualizada. Metanlise com 605 pacientes incluiu cinco estudos randomizados que compararam esquemas quimioterpicos contendo ou no taxanos versus os mesmos esquemas teraputicos com estramustina. Nela, a adio de estramustina foi associada a superiores taxas de SG (HR=0,77; IC de 95%: 0,63-0,93; p=0,008) com aumento absoluto de sobrevida em 1 ano de 9,5%. Como esperado, eventos tromboemblicos graus 3 e 4 (12 de 271 versus 1 de 275) foram mais comuns com regimes contendo estramustina [Lancet Oncol 8:994, 2007]. Em contrapartida, estudo randomizado incluindo 150 pacientes comparou docetaxel semanal com ou sem estramustina e no demonstrou benefcio em termos de SG [J Clin Oncol 26:5261, 2008]. Uma opo a considerar principalmente em indivduos muito idosos a ciclofosfamida oral, por ser bem tolerada e ter baixo custo. Em srie de 36 pacientes, a combinao de ciclofosfamida, 100 mg/dia, do D1 ao D20, prednisona, 10 mg/dia, continuamente, e dietilestilbestrol (dEs), 1 mg/dia, continuamente, a cada 30 dias, mostrou resposta por PSA em 42% dos indivduos tratados [Cancer 98:1603, 2003]. Em outra srie, ciclofosfamida em dose baixa (50 mg/m/dia) de forma contnua demonstrou em 80 pacientes resposta global (objetiva e de PSA) em at 34% dos casos, com durao mediana de resposta de 7,5 meses [J Urol 177:2136, 2007]. O sipuleucel t uma forma de imunoterapia celular autloga que foi aprovada pelo FDA em 2010 e est disponvel somente nos Estados Unidos. A sua aprovao se baseiou em um estudo de fase III, chamado IMPACT, que demonstrou aumento de sobrevida global (HR=0,78; IC de 95%: 0,61-0,98; p=0,03) quando comparado com placebo em pacientes assintomticos ou minimamente sintomticos com
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cncer de prstata castrao resistentes [N Engl J Med 363:411, 2010]. O uso do cido zoledrnico, de acordo com estudo randomizado que envolveu 122 pacientes, foi capaz de reduzir em 36% os eventos sseos naqueles com doena metasttica e refratria a hormnio [J Natl Cancer Inst 96:879, 2004]. Outro estudo randomizado, incluindo 1.901 pacientes acometidos de doena resistente castrao com envolvimento sseo, comparou denosumabe, um anticorpo humanizado contra o receptor activator of nuclear factor Kappa B ligand (RANKL), na dose de 120 mg via subcutnea a cada 4 semanas versus cido zoledrnico na dose de 4 mg EV, a cada 4 semanas. O brao que recebeu denosumabe apresentou diminuio da incidncia do primeiro e de subsequentes eventos sseos na ordem de 18% (p=0,004) em relao ao cido zoledrnico custa de aceitvel tolerncia [Lancet 377:813, 2011]. Em que pese o elevado custo do denosumabe em relao ao cido zoledrnico, as duas opes devem ser discutidas com os pacientes, uma vez que os dois braos apresentaram similares taxas de SG e de sobrevida livre de progresso. dica. Uma elevao transitria do PSA mesmo em pacientes que esto respondendo ao tratamento pode ocorrer em at 20% deles aps os primeiros 2 ciclos de QT. O grau de elevao varivel, podendo at mesmo duplicar em relao ao valor de base e durar at 8 semanas. Esse fenmeno, que tambm observado com outros marcadores tumorais, chamado de PSA flare ou surge e associa-se com similar evoluo em comparao aos indivduos com doena estvel e/ou resposta que no apresentam aumento transitrio do PSA [BJU Int 102:1607, 2008; Ann Oncol 19:1308, 2008]. Portanto, caso o paciente tenha apresentado estabilizao ou melhora dos sintomas em vigncia de aumento do PSA aps os primeiros 2 ciclos, sugerimos manter a mesma terapia e reavaliar o PSA um pouco mais adiante.
rEGiMEs APs doCEtAXEL NA PriMEirA LiNHA

recomendao. Para pacientes que progridem na vigncia de docetaxel, recomendamos cabazitaxel, 25 mg/m EV, a cada 3 semanas, associado a prednisona, 10 mg 1x/dia, continuamente ou, acetato de abiraterona, 1.000 mg VO, 1x/dia, associado a prednisona, 5 mg 2x/dia. Considerar retratamento com docetaxel em similar posologia da primeira linha se a suspenso deste inicialmente no foi devido a progresso e sim por toxicidade e/ou deciso do mdico/paciente. Opes de terceira linha incluem mitoxantrona, 10 a 12 mg/m EV, a cada 3 semanas, associada a prednisona, 5 mg 2x/dia, continuamente; adicionar carboplatina, AUC 4-6, ao docetaxel, 50-70 mg/m, a cada 3-4 semanas; e vinorelbina na dose de 25 mg/m semanal nos D1, D8 e D15, a cada 21 a 28 dias.
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Nota. A recomendao para a utilizao do cabazitaxel (um taxano semissinttico desenvolvido para superar a resistncia ao docetaxel) baseia-se em estudo randomizado com 755 pacientes que comparou cabazitaxel, 25 mg/m EV, a cada 3 semanas, associado a prednisona, 10 mg 1x/dia, versus mitoxantrona, 12 mg/m EV, a cada 3 semanas, tambm associada a prednisona. Para evitar cardiotoxicidade da mitoxantrona, foram permitidos, no mximo, 10 ciclos em cada brao. Com seguimento mediano de 13,7 meses, esse estudo mostrou aumento significativo da taxa de SG (15,1 versus 12,7 meses, HR=0,70; IC de 95%: 0,59-0,83; p<0,0001) em favor do brao de cabazitaxel. Do mesmo modo, o brao de cabazitaxel foi associado vantagem na sobrevida livre de progresso (2,8 versus 1,4 meses, HR=0,74; IC de 95%: 0,64-0,86; p=0,0002). A taxa de resposta por PSA foi de 39,2% para cabazitaxel e de 17,8% para mitoxantrona (p=0,0002). Os dois efeitos colaterais mais relevantes foram diarreia (46,6%) e neutropenia febril (7,5%) [Lancet 376:1147, 2010]. O acetato de abiraterona uma pequena molcula capaz de inibir, de maneira irreversvel, os produtos do gene CYP17. Estudos pr-clnicos demonstraram que a abiraterona um inibidor dez vezes mais potente que o cetoconazol da CYP17 [J Med Chem 38:2463, 1995]. Em ltima instncia, essa molcula capaz de inibir a sntese de andrognios dentro da clula tumoral, bem como no testculo e nas glndulas adrenais. A atividade do acetato de abiraterona foi estabelecida em estudo de fase III com 1.195 pacientes previamente tratados com docetaxel. Em randomizao 2:1, os indivduos foram alocados para receber acetato de abiraterona, 1.000 mg VO 1x/dia, associado a prednisona ou placebo associado a prednisona, na mesma dosagem. Com seguimento mediano de 13 meses, os pacientes tratados com acetato de abiraterona obtiveram aumento da SG de 14,8 meses versus 10,9 meses (HR=0,65; IC de 95%: 0,54-0,77; p<0,001). Em anlise pr-planejada, o benefcio do inibidor da CYP17 foi observado no tempo para progresso do PSA (10,2 versus 6,6 meses, p<0,001), na sobrevida livre de progresso (5,6 versus 3,6 meses, p<0,001) e na resposta do PSA (29 versus 6%, p<0,001) [N Engl J Med 364:1995, 2011]. Alm disso, o brao do acetato de abiraterona foi associado a superiores taxas de paliao dos sintomas devido a metstases sseas (44,4 versus 27%, p=0,0002) [J Clin Oncol 29:abstr 4520, 2011]. Os pacientes que anteriormente receberam docetaxel e depois progrediram fora de tratamento podem ser retratados com docetaxel. Essa estratgia amparada por estudo prospectivo proveniente de estudo randomizado que comparou docetaxel isolado com docetaxel associado a calcitriol. Nesse estudo, 45,5% dos pacientes retratados com docetaxel apresentaram nova resposta [Cancer 112:326, 2008]. O tempo mediano de descanso do tratamento quimioterpico foi de 18 semanas. No existe terceira linha definida, devendo a indicao e escolha do regime ser individualizada. Trs pequenos estudos retrospectivos avaliaram o
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papel da mitoxantrona e da prednisona como segunda linha, aps falha a taxano, e mostraram uma taxa de resposta que variava de 6 a 20% com tempo livre de progresso de 6 a 8 semanas [Cancer 106:1041, 2006; Urology 67:1235, 2006; Cancer 110:556, 2007]. Outra estratgia adicionar um platinante ao taxano. Em estudo de fase II incluindo 34 pacientes, a combinao de carboplatina, AUC 4, e docetaxel, 60 mg/m, a cada 3 semanas, revelou resposta por PSA de 18% [Cancer 112:521, 2008]. Em outra srie retrospectiva, nos 30 pacientes tratados com carboplatina, AUC 4-6, e docetaxel, 50-70 mg/m, a cada 3-4 semanas, a taxa de resposta foi 20% [BJU Int 101:308, 2008]. Em pequena srie, vinorelbina mostrou resposta de PSA em 28% dos pacientes que tiveram progresso com docetaxel [J Urol 177:2141, 2007]. Outra droga que mostra atividade promissora a MdV 3100, um antagonista oral do receptor de andrognio que bloqueia a ligao dos andrgenos ao seu receptor, prevenindo a translocao nuclear e a ativao do complexo ligande-receptor. Em estudo de fase I/II que avaliou a MdV 3100 em 140 pacientes com doena metasttica independente de andrognio, os resultados foram: taxa de resposta por PSA de 51%, taxa de resposta em doena mensurvel de 22% e tempo mediano para progresso de 47 semanas [Lancet 375:1437, 2010]. Estudos randomizados com MdV 3100 esto em andamento.
trAtAMENto EM sitUAEs EsPECiAis indicao de radioterapia localizada

Recomendamos radioterapia (RT) quando a metstase ssea for significativamente sintomtica, principalmente quando acometer regio sustentadora de peso (coluna, quadril, fmur e tbia). Recomendamos RT para a base do crnio em pacientes com sndrome vestibular perifrica (tontura) e doena ssea [Cancer 101:1639, 2004] cujo mapeamento sseo com tomografia computadorizada por emisso de fton nico (SPECT) mostra captao na regio da base do crnio. imperativo que a RT seja direcionada somente aos pontos criticamente relevantes, seja por sintomas ou caso o local coloque o paciente em risco de vida ou disfuno (compresso de canal medular). Esse cuidado se deve tentativa de preservar ao mximo a reserva medular e sua recuperao diante da ao mielossupressora dos tratamentos quimioterpicos posteriores, em particular os taxanos.
indicao de radioistopo
Os radioistopos samrio-153 [J Clin Oncol 16:1574, 1998] e estrncio-89 [Eur J Nucl Med 27:1487, 2000] podem ser bastante teis na paliao de dor ssea difusa com resposta em at 70 a 80% dos pacientes
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e durao mediana da ordem de 4 meses. Vale ressaltar que um novo composto chamado alpharadin (rdio-223) demonstrou aumento de SG quando comparado com placebo (14 versus 11,2 meses, HR=0,695; IC de 95%: 0,552-0,875; p=0,00185) em estudo de fase III com pacientes que malograram docetaxel [ECCO-ESMO abstr 1LBA, 2011]. Acreditamos que esse composto deve ser aprovado pelas agncias regulatrias em futuro prximo. Favorecemos usar os radioistopos preferencialmente aps progresso com agentes quimioterpicos em pacientes com dores sseas difusas e concomitantes ou dores sseas em locais anteriormente irradiados, pois a reserva medular fica diminuda aps seu uso.
Histologia neuroendcrina e/ou pequenas clulas

Nos casos em que ocorre doena visceral agressiva precocemente, em especial metstase cerebral ou heptica, e que seja acompanhada de PSA baixo, deve-se rever a patologia, devido possibilidade de ser um tumor neuroendcrino do tipo pequenas clulas da prstata. Nesses casos, sugerimos utilizar cisplatina e etoposdeo para tumor de pequenas clulas puro, sem componente de adenocarcinoma associado [J Urol 147:935, 1992; Am J Med Sci 336:478, 2008]. Outro esquema que parece ser ativo, semelhana dos carcinomas de pequenas clulas de pulmo, a combinao de carboplatina e irinotecano [Int J Clin Oncol 14:468, 2009]. Nos casos em que existe carcinoma com diferenciao neuroendcrina, pode ser considerado tratamento com cisplatina e etoposdeo em associao a estramustina. Em estudo de fase II do Memorial Sloan-Kettering Cancer Center (MSKCC) com 30 pacientes, observou-se taxa de resposta de 50% [Acta Oncol 41:668, 2002]. Considerar nestes casos tambm o regime que contm paclitaxel ou docetaxel e carboplatina, pois essas drogas so ativas em tumores neuroendcrinos e, em geral, mais bem toleradas. Devido ao fato de esses tumores, normalmente, no expressarem PSA, podem ser utilizados outros mtodos de monitorao de resposta, como desidrogenase lctica ou antgeno carcinoembrinico (se elevado).
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Pnis
Carlos Henrique A. Teixeira, Fernando C. Maluf e Antonio C. Buzaid
C60

tNM. tX: tumor primrio no pode ser avaliado; t0: sem evidncia de tumor primrio; tis: carcinoma in situ; ta: carcinoma verrucoso no invasivo; t1a: tumor invade tecido conjuntivo subepitelial sem invaso linfovascular e de baixo grau (1 e 2); t1b: tumor invade tecido conjuntivo subepitelial com invaso linfovascular ou tumor indiferenciado (graus 3 e 4); t2: tumor invade corpo esponjoso ou corpo cavernoso; t3: tumor invade uretra; t4: tumor invade outras estruturas adjacentes. NX: linfonodo regional no pode ser acessado; N0: linfonodomegalia no palpvel ou visvel; pN0: sem linfonodos regionais metastticos; N1: linfonodo inguinal unilateral mvel palpvel; pN1: metstase em linfonodo inguinal superficial nico; N2: linfonodos bilaterais ou mltiplos mveis palpveis; pN2: metstases em linfonodos inguinais superficiais bilaterais ou mltiplos; N3: metstase em linfonodo plvico, uni ou bilateralmente ou linfonodo com extenso extranodal. MX: metstase distncia no pode ser acessada; M0: sem metstase distncia; M1: metstase distncia. O sufixo m indica a presena de tumores primrios mltiplos e deve ser colocado entre parnteses. A avaliao clnica dos linfonodos inclui exame fsico e imagem. A drenagem linftica do cncer de pnis envolve: linfonodos inguinais (superficial e profundo) e plvicos (ilacos externos e internos).
Agrupamento (tNM)
Estdio 0: TisN0M0, TaN0M0; Estdio i: T1aN0M0; Estdio ii: T1bN0M0, T2N0M0, T3N0M0; Estdio iiia: T1-3N1M0; Estdio iiib: T13N2M0; Estdio iV: T4qqNM0, qqTN3M0, qqTqqNM1. Sobrevida em 5 anos doena linfonodal negativa ~80-100%; doena linfonodal positiva ~30-50%.
CoMo EstAdiAr
recomendao. O estadiamento deve incluir radiografia de trax e tomografia computadorizada (TC) ou ressonncia nuclear
Pnis
403
magntica (RNM) da pelve para avaliao de linfonodos inguinais e plvicos. O valor da tomografia computadorizada por emisso de psitrons (PET-TC) ainda incerto. A RNM do pnis pode ajudar na melhor caracterizao da extenso local da leso peniana, antes da deciso quanto ao tratamento da leso primria. Nota. Embora metstase distncia seja um evento raro (apenas 5% dos casos) e tardio, de rotina obter radiografia de trax (que funciona como linha de base), reservando outros exames de imagem (por exemplo, a cintilografia ssea) apenas para os pacientes sintomticos [J Urol 146:1279, 1991]. A TC plvica til para avaliao de adenopatia inguinal e plvica [Urol Clin North Am 19:257, 1992]. Envolvimento de 3 ou mais linfonodos inguinais unilaterais, extravasamento extranodal e metstases a linfonodos plvicos so considerados fatores de risco para morte relacionada ao cncer e recorrncia aps linfadenectomia inguinal. De acordo com recente estudo, incluindo 30 pacientes, a presena de necrose central linfonodal e/ou irregularidade em bordas linfonodais foi associada a sensibilidade de 95% e especificidade de 82% para identificao destes pacientes com comprometimento nodal de risco alto [J Urol 185:881, 2011]. A utilizao do exame por PET-TC no estadiamento ainda no est estabelecida, j que os estudos disponveis so pequenos e com resultados conflitantes, a maioria mostrando taxas altas de falsos-negativos [J Nucl Med 46:1460, 2005; BJU Int 104:640, 2009; Urol Oncol, 2011, Epub ahead of print]. A RNM do pnis mostra uma boa correlao clinicorradiolgica em relao invaso do corpo cavernoso. Essa informao pode ser fundamental na deciso dos tratamentos preservadores do rgo [Eur Urol 51:1313, 2007].
CoNdUtA PArA o tUMor PriMrio

recomendao. No carcinoma in situ, favorecemos tratamentos conservadores incluindo 5-fluorouracil (5-FU) tpico, resseco a laser, ou imiquimode tpico. Nas leses T1 de baixo grau, sugerimos a penectomia parcial e, nas situaes T2, T1 de alto grau ou nos casos de leses precoces em que o resultado com a cirurgia parcial no seja satisfatrio, sugerimos a penectomia total. Considerar alternativamente a braquiterapia em pacientes selecionados. Nota. O carcinoma in situ de pnis acompanhado da doena de Bowen e da eritroplasia de Queyrat pode ser manejado com tratamento local, incluindo 5-FU tpico com excelentes resultados [Cancer 38:1498, 1976]. Nesse mesmo cenrio, outras modalidades com resultados
404
Cncer Geniturinrio
oncolgicos e de segurana satisfatrios abrangem resseco parcial, cirurgia por laser e imiquimode tpico [Curr Opin Urol 13:467, 2003; Eur Urol 46:1, 2004]. Nos pacientes com doena invasiva, a cirurgia envolve a penectomia parcial ou total a depender da extenso e da localizao da doena, bem como dos resultados estticos e funcionais de cada estratgia. Em geral, a penectomia parcial preferida nos indivduos com doena T1 para manter margens histolgicas de 1 cm (tumores bem e moderadamente diferenciados) a 1,5 cm (tumores pouco diferenciados) [BJU Int 85:299, 2000]. Em leses prepuciais de fase inicial, a circunciso realizada com os mesmos princpios oncolgicos citados anteriormente est associada a timos resultados [Urol Clin North Am 19:283, 1992]. Por outro lado, para leses T2-4 ou naquelas T1 em que o resultado funcional e oncolgico no seriam adequados, favorece-se a penectomia total [Eur Urol 32:5, 1997; Urol Clin North Am 19:277, 1992]. A cirurgia o mtodo de escolha no tratamento do cncer de pnis invasivo; no entanto, terapias menos mutilantes, como a braquiterapia, foram avaliadas em estudos retrospectivos com resultados satisfatrios, mas ainda faltam estudos randomizados. Os maiores estudos que avaliaram o papel da radioterapia (RT) na forma de braquiterapia como tratamento primrio de pacientes bem selecionados (tumor bem ou moderadamente diferenciado, sem invaso linfovascular, estdios clnicos T1-T2) e que seriam candidatos cirurgia mutilante mostraram taxa de preservao peniana entre 65 e 78% [Radiother Oncol 36:83, 1995; Int J Radiat Oncol Biol Phys 74:1150, 2009; Eur Urol 38:306, 2000].
CoNdUtA APs trAtAMENto do tUMor PriMrio Estdios clnicos 0 (tis e ta) e i (t1a)
recomendao. Apenas observar. Nota. No h indicao de linfadenectomia ou tratamento adjuvante nesses casos, somente seguimento prximo e cuidadoso do paciente. Em caso de recorrncia regional, deve-se realizar a linfadenectomia inguinal bilateral.
Estdio clnico ii (t1bN0, t2N0, t3N0)

recomendao. Embora o tpico seja controverso, temos favorecido a linfadenectomia inguinal bilateral eletiva. Se houver linfonodo inguinal histologicamente comprometido, a cirurgia deve ser convertida para esvaziamento radical.
Pnis
405
Nota. No h consenso em relao a fazer a linfadenectomia eletiva nos casos sem comprometimento clnico evidente, j que apenas 10 a 20% desses pacientes apresentaro metstases ocultas ao diagnstico [Urol Int 62:238, 1999]. No existem estudos comparativos entre a linfadenectomia profiltica e a teraputica. No obstante a morbidade da estratgia profiltica, alguns estudos sugerem ganho de sobrevida (83 versus 42% em 5 anos) em pacientes com doena microscpica que realizaram linfadenectomia profiltica em relao aos que a fizeram apenas na recorrncia [J Urol 142:1478, 1989; Urology 24:312, 1984; J Urol 136:38, 1986; J Urol 151:1244, 1994]. Nos servios pblicos brasileiros, existe um forte argumento para tratar precocemente esses indivduos, j que com frequncia difcil acompanh-los em ambulatrio devido baixa adeso ao seguimento e ao risco de somente retornarem com doena inguinal de grande volume e intratvel. Um grupo chins desenvolveu um nomograma para estratificar os melhores candidatos linfadenectomia em uma populao com linfonodos negativos e que foram submetidas ao procedimento eletivamente; em anlise retrospectiva, o nico fator prognstico independente em anlise multivariada foi invaso linfovascular (p=0,024) com ndice de concordncia de 0,79 para os achados da patologia [Nat Rev Urol 7:596, 2010]. Em relao extenso da disseco linfonodal, parece no haver dvidas de que deva ser ampliada nos pacientes de risco alto (T1b, T2); no entanto, algumas revises sugerem benefcio da linfadenectomia modificada nos pacientes de risco baixo [Prog Urol 20:332, 2010; J Urol 183:2227, 2010]. Um estudo sugere que pacientes com apenas um ou dois linfonodos inguinais superficiais envolvidos, sem extravasamento extracapsular e sem componente pouco diferenciado, podem ser poupados da linfadenectomia ilaca. Essa recomendao advm da observao de que esses pacientes tm risco baixo de comprometimento linfonodal profundo e apresentam sobrevida em 5 anos de 90% [J Urol 177:947, 2007]. Outro interessante estudo a respeito da qualidade da disseco linfonodal foi apresentado recentemente. Os investigadores coletaram dados do Surveillance, Epidemiology, and End Results (SEER) de 1988 a 2005 e analisaram com que frequncia os pacientes de risco alto (grau 3 ou pT2-4) foram submetidos linfadenectomia profiltica. Surpreendentemente, dos 593 indivduos de risco alto verificados, apenas 26,5% fizeram a linfadenectomia e somente 18% realizaram uma disseco linfonodal de boa qualidade (com pelo menos oito linfonodos removidos), sendo que houve relao direta com sobrevida; os que fizeram o procedimento com menos de oito linfonodos dissecados tiveram pior sobrevida em 5 anos (HR=1,864; IC de 95%: 1,2-2,7; p=0,002) [ASCO Genitourinary Cancers Symposium, 2010, abstr 248]. Procedimentos menos invasivos de avaliao linfonodal ainda carecem de literatura mais expressiva. Um estudo alemo revisou algumas formas alternativas de avaliao: o mtodo de linfonodo sentinela demonstrou altos ndices de falso-negativo (5 a 20%); o exame por PET-TC teve 80%
406
Cncer Geniturinrio
de sensibilidade e 100% de especificidade para metstases linfonodais (n=13); a RNM com nanopartculas linfotrficas foi 100% sensvel e 97% especfica para os linfonodos, esta ltima representando mtodo promissor para deteco de metstases linfonodais clinicamente ocultas [Curr Opin Urol 18:105, 2008]. O MD Anderson Cancer Center (MDACC) avaliou tambm o papel do linfonodo sentinela e da linfocintilografia em 31 pacientes com cncer de pnis sem adenopatia inguinal palpvel e reportou taxas de sensibilidade da linfocintilografia de 86% e do linfonodo sentinela de 71%. Outras sries tambm reportaram ndices semelhantes, com falsos-positivos entre 11 e 22% [J Urol 168:76, 2002; J Urol 171:2191, 2004; Urol 66:1282, 2005; J Urol 173:813, 2005; BJU Int 102:305, 2008]. A nosso ver, esses resultados no so encorajadores o suficiente para substituir a disseco linfonodal como mtodo de avaliao de doena microscpica, caso seja decidida a linfadenectomia imediata [J Urol 177:2157, 2007].
Estdios iiia e iiib (linfonodo clinicamente positivo)

recomendao. Linfadenectomia inguinal radical. Considerar quimioterapia (QT) adjuvante [ver esquemas em Estdio clnico IV (sem metstase distncia)]. Nota. Dos pacientes com cncer de pnis, 20 a 60% se apresentam com linfadenomegalia inguinal palpvel. Historicamente, recomenda-se trat-los com antibioticoterapia por via oral (em geral, uma cefalosporina) e aguardar um perodo de 4 a 6 semanas antes de proceder linfadenectomia. Essa abordagem favorecida j que em at 50% dos casos a linfadenopatia se deve a linfadenite por processo inflamatrio recorrente e no a metstases [J Urol 135:283, 1986]. Em comparao histrica retrospectiva, aqueles indivduos com envolvimento inguinal bilateral, disseminao extracapsular, linfonodos maiores de 2 cm, envolvimento plvico e mais de dois linfonodos envolvidos apresentam risco de morte que se aproxima de 50% e parecem se beneficiar de QT adjuvante (esquemas descritos em estdio clnico IV, a seguir), resultados que ainda carecem de estudos prospectivos e randomizados. [Br J Urol 55:542, 1983; Eur Urol 32:5, 1997; Acta Oncol 27:823, 1988]. O papel da RT adjuvante incerto, e no a indicamos at o momento.
Estdio clnico iV (sem metstase distncia)

recomendao. QT neoadjuvante seguida de cirurgia ou RT para pacientes com linfonodos de grande volume ou irressecveis. Como QT neoadjuvante, recomendamos (primeira
Pnis
407
opo) para pacientes com bom estado funcional o esquema tiP, que consiste de paclitaxel, 175 mg/m EV, em 3 horas no D1, cisplatina, 25 mg/m EV, do D1 ao D3, e ifosfamida, 1.200 mg/m EV, do D1 ao D3, em associao com mesna, 400 mg/m EV, pr, 4 e 8 horas aps ifosfamida, repetidas a cada 21 dias. Como segunda opo, recomendamos o esquema tPF, com cisplatina, 75 mg/m EV, no D1, 5-FU, 750 mg/m/dia EV, por infuso contnua, do D1 ao D4, e docetaxel, 75 mg/m EV, no D1, ou paclitaxel, 120 mg/m EV, no D1, a cada 3 semanas. Para pacientes com ndice de desempenho baixo, recomendamos a combinao de vincristina, 1 mg EV, no D1, bleomicina, 15 mg IM ou EV, 6 e 12 horas aps vincristina, e metotrexato, 30 mg VO, no D3, repetidos semanalmente. Em indivduos idosos e naqueles com bronquite crnica, apenas a primeira dose de bleomicina deve ser administrada. Nesse caso, o metotrexato aplicado no D2. Nota. O carcinoma epidermoide de pnis pode ser considerado um tumor sensvel QT e RT. A literatura contm vrias sries que tratam esses pacientes com cirurgia ps-QT, quando possvel, ou ento com RT, no caso daqueles que no so bons candidatos cirrgicos. A quantidade de pacientes pequena para que se possa recomendar alguma conduta-padro. A funo da QT como estratgia neoadjuvante promover uma diminuio do volume e do estdio tumoral para se tentar a resseco cirrgica completa nica estratgia conhecida de cura para esses casos. Quando indicada, a QT deve ser preferencialmente base de cisplatina. Alguns esquemas com respaldo na literatura podem ser considerados; em ordem de preferncia, so: tiP, que, em 30 pacientes tratados, resultou em 50% de resposta objetiva, 3% de resposta patolgica completa e 73,3% de seguimento com a cirurgia de acordo com relato recente da experincia do MDACC [J Clin Oncol 28:3851, 2010]; e tPF, que em 12 pacientes com estdio clnico cN2/3 foi associado, no cenrio neoadjuvante, a 58% de taxa de resposta com 17% de respostas patolgicas completas [J Clin Oncol 29:abstr 4639, 2011]. Outros esquemas baseados em platina incluem cisplatina e 5-FU, que em pacientes com doena metasttica leva resposta global (RG) de 50 a 80% [J Urol 147:630, 1992], e cisplatina, bleomicina e metotrexato, regime que resultou em RG de 45 a 65% [J Urol 146:1284, 1991], mas foi responsvel por alta mortalidade num estudo feito pelo Southwest Oncology Group (SWOG), motivo pelo qual no favorecemos seu uso [J Urol 161:1823, 1999]. A estratgia de QT neoadjuvante foi tambm relatada por um grupo holands, em sua experincia de 20 casos de cncer localmente avanado de pnis, com diferentes esquemas de QT. Os pacientes que obtiveram resposta objetiva QT (63%) e foram
408
Cncer Geniturinrio
posteriormente operados mostraram melhor desfecho em 5 anos em comparao com aqueles que no apresentaram resposta QT [Eur Urol 52:488, 2007]. Para indivduos com ndice de desempenho baixo, recomendamos uma combinao sem cisplatina, que inclui vincristina, bleomicina e metotrexato repetidos semanalmente.
Estdio clnico iV (com metstase distncia)

recomendao. QT base de cisplatina, como descrito anteriormente. Nota. Os pacientes neste estdio so tratados com intuito paliativo, e favorecemos os esquemas de QT descritos no Estdio clnico IV (sem metstase distncia).
sEGUiMENto
Do tumor primrio tratado com cirurgia preservadora de pnis ou RT: a cada 2 meses nos primeiros 2 anos, a cada 3 meses no terceiro ano e semestralmente no quarto e quinto anos. Do tumor primrio tratado com penectomia: a cada 4 meses nos primeiros 2 anos, a cada 6 meses no terceiro ano e anualmente no quarto e quinto anos. Da regio linfonodal quando optado por seguimento apenas: exame fsico a cada 2 meses nos 2 primeiros anos, trimestralmente no terceiro ano e semestralmente no quarto e quinto anos. Caso a opo seja linfadenectomia e pN0: exame fsico a cada 4 meses nos 2 primeiros anos e aps semestralmente. Caso a opo seja linfadenectomia e pN+: sem recomendao especfica sugerimos controle com exames de imagem.
Vi
Neoplasias Hematolgicas
30. 31. 32. 33. 34. 35. 36.
Sndromes Mielodisplsicas, 410 Leucemias Agudas, 420 Leucemias Crnicas, 437 Mieloma Mltiplo e Distrbios Relacionados, 460 Linfoma de Hodgkin, 474 Linfomas No Hodgkin. Baixo Grau, 483 Linfomas No Hodgkin. Graus Intermedirio e Alto, 491 37. Linfoma. Locais Especiais, 503
30.
sndromes Mielodisplsicas
Phillip Scheinberg e lvaro Alencar
D46
CLAssiFiCAo dAs sNdroMEs MiELodisPLsiCAs sEGUNdo A orGANiZAo MUNdiAL dA sAdE (oMs)

Citopenia refratria com displasia unilinhagem (CrdU): representa aproximadamente 20% das sndromes mielodisplsicas (SMD). O principal representante desse grupo a anemia refratria (AR), sendo caracterstica uma dosagem de hemoglobina abaixo de 10 g/dL com alteraes displsicas em mais de 10% dos precursores eritrocticos na medula. Alteraes megaloblsticas so comuns, e sideroblastos em anel no esto presentes. Neutropenia (< 1.800/mm3) e trombocitopenia (< 100.000/mm3) refratrias so menos frequentes, com alteraes displsicas observadas nos precursores granulocticos e megacariocticos na medula ssea, respectivamente. Na CRDU o nmero de blastos na medula < 5%, e no h blastos no sangue perifrico. O nmero de moncitos circulantes < 1.000/mm3. Progresso para leucemia aguda infrequente (~ 5%). Em aproximadamente 25% dos casos alteraes citogenticas so identificadas. Anemia refratria com sideroblastos em anel (ArsA): representa aproximadamente 10% dos casos de SMD. Contm os critrios para SMD AR, porm sideroblastos em anel so identificados em mais de 15% dos precursores eritrocticos. Alteraes citogenticas so identificadas em 5 a 20% dos casos. Progresso para leucemia aguda muito infrequente (~ 1-2%). Citopenia refratria com displasia multilinhagem (CrdM): representa 30% dos casos de SMD. Bicitopenia e pancitopenia esto presentes, e alteraes displsicas ocorrem em precursores de duas ou mais linhagens mieloides. O nmero de blastos na medula < 5% e esto ausentes no sangue perifrico. O nmero de moncitos circulantes < 1.000/mm3. Sideroblastos em anel podem estar presentes (CRDMSA). Em 50% dos casos, alteraes citogenticas esto presentes. Progresso para leucemia aguda ocorre em torno de 10% dos casos. Anemia refratria com excesso de blastos-1 (ArEB-1): citopenias esto presentes e alteraes displsicas ocorrem em linhagens de um ou mais precursores mieloides. O nmero de blastos na medula de 5 a 9% e, no sangue perifrico, < 5%. Alteraes citogenticas so observadas em 30 a 50% dos casos, com progresso para leucemia aguda em 25% dos casos.
Sndromes Mielodisplsicas
411
Anemia refratria com excesso de blastos-2 (ArEB-2): citopenias esto presentes e alteraes displsicas ocorrem em linhagens de um ou mais precursores mieloides. O nmero de blastos na medula de 10 a 19% e, no sangue perifrico, entre 5 e 19%. Alteraes citogenticas so observadas em 50 a 70%, com progresso para leucemia aguda em 30% dos casos. Em ambas as AREBs, o nmero de moncitos circulantes < 1.000/mm3. AREB-1 e AREB-2 representam aproximadamente 40% das SMDs. sndrome mielodisplsica com del (5q) isolada: caracterizada pela deleo no cromossomo 5q. Anemia caracterstica e as plaquetas podem estar em nmero normal ou aumentado. O nmero de blastos na medula < 5% e, no sangue perifrico, < 1%. Displasia megacarioctica com formas hipolobadas comum. A progresso para leucemia aguda infrequente. sndrome mielodisplsica inclassificvel: um diagnstico de excluso, no qual h citopenias e mudanas displsicas na medula ssea, no se encaixando nos subtipos j descritos. O nmero de blastos no sangue perifrico < 1%, e na medula ssea, < 5%. Essa sndrome pode ainda ser diagnosticada na ausncia de displasia, mas com caritipo associado a SMD. Alm dos subtipos descritos anteriormente, existem outros importantes grupos de SMD. sMd hipocelular: em aproximadamente 20% dos casos de SMD, a celularidade da medula ssea pode ser baixa, criando confuso diagnstica com as anemias aplsticas. A distino entre essas duas sndromes feita na prtica, avaliando-se o grau de displasia e o caritipo. Na anemia aplstica, diseritropoiese discreta pode estar presente, enquanto, na SMD, os achados displsicos tendem a ser mais acentuados. Na anemia aplstica, o caritipo normal, enquanto, na SMD, um clone identificado em aproximadamente metade dos casos. sMd com mielofibrose: caracterizada por fibrose acentuada (3-4+) e displasia em duas ou mais linhagens mieloides. importante ressaltar que um grau moderado de fibrose (1-2+) pode estar presente em aproximadamente 50% dos casos de SMD, o que no confere o diagnstico de SMD com mielofibrose, reservado para os casos de fibrose mais intensa. sMd com doena mieloproliferativa: esse grupo representado principalmente pela leucemia mielomonoctica crnica (LMMC). Nesses casos o nmero de moncitos na periferia > 1.000/mm3. A contagem de blastos na medula pode ser de at 20% e, no sangue
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perifrico, < 5%. Sideroblastos em anel podem estar presentes. Alteraes citogenticas no so comuns, mas quando presentes geralmente incluem monossomia do 7, trissomia do 8 ou alterao do cromossomo 12p. Entre as anormalidades moleculares, a translocao t(5;12) est associada fuso dos genes PDGF (no cromossomo 5) ao gene TEL (no cromossomo 12), resultando na expresso constitutiva da tirosina quinase TEL-PDGF, contribuindo para o fentipo da doena. A identificao dessa alterao molecular importante na prtica clnica, uma vez que esses pacientes tendem a responder a inibidores da tirosina quinase, como o imatinibe. sMd secundria: est associada ao uso prvio de quimioterpicos ou de radioterapia. Os agentes quimioterpicos mais implicados so os agentes alquilantes (p. ex., melfalana, ciclofosfamida, bussulfano) e os inibidores da topoisomerase II (p. ex., etoposdeo). O perodo de latncia entre a exposio droga e a SMD pode variar de 1 a 10 anos. Com os agentes alquilantes, esse perodo varia de 5 a 7 anos e a SMD se apresenta geralmente com um quadro de falncia medular com citopenia associada displasia multilinhagem e caritipo complexo, ou com monossomia dos cromossomos 5 ou 7. Com os inibidores da topoisomerase, o perodo de latncia mais abreviado (entre 1 a 3 anos), e a apresentao clnica geralmente de leucemia franca com alteraes do caritipo envolvendo anormalidades do 11q23 ou 21q22.
CoMo diAGNostiCAr
SMD deve ser suspeitada em casos de citopenia(s) sem explicao em indivduos > 50 anos. SMD muito infrequente antes dos 50 anos, exceto nos casos secundrios. A apresentao clnica decorrente da(s) citopenia(s), sendo os sintomas relacionados anemia os mais frequentes. Linfademomegalia e esplenomegalia no so tpicas (com exceo da LMMC) e, na ausncia de infeco, sugerem outro diagnstico. Manifestaes autoimunes so incomuns e ocorrem em aproximadamente 10% dos casos. A avaliao deve incluir: hemograma completo com esfregao, dosagem de ferro, transferrina, ferritina, folato, eritropoietina srica, vitamina B12, reticulcito, cobre srico, provas de funo renal, enzimas hepticas, eletrlitos, desidrogenase lctica, pesquisa de clone hemoglobinria paroxstica noturna (por citometria de fluxo) e sorologia para o HIV. Exames especficos incluem mielograma (biopsia e aspirado) com citogentica por caritipo simples (banda G). Tipagem de HLA deve ser realizada para avaliar a possibilidade de transplante e identificar pacientes com maior probabilidade de resposta ao tratamento imunossupressor (ver Tratamento). Apesar de a imunofenotipagem e a hibridizao in situ fluorescente (FISH) no
413
fazerem parte dos critrios diagnsticos e prognsticos na SMD, esses testes podem ajudar em alguns casos de incerteza diagnstica. Os achados laboratoriais mais frequentes so a macrocitose, neutrfilos hipogranulados com segmentao reduzida (pseudo-Pelger-Huet) na circulao perifrica, medula ssea normo ou hipercelular com diseritropoiese (megaloblastose, alteraes nucleares, sideroblastos em anel), micromegacaricitos, megacaricitos mononucleares, e precursores granulocticos megaloblsticos e hipogranulados com desvio esquerda. importante ressaltar que a medula pode ser hipocelular em 20% dos casos. Caritipo anormal identificado em aproximadamente 50% dos casos, com trissomia do 8, monossomia do 7, del (5q), del (20q), del (13q) e perda do Y nos achados citogenticos mais frequentes. Alteraes displsicas na medula ssea so caractersticas, porm no so patognomnicas de SMD. Essas alteraes podem ser vistas em deficincias nutricionais (vitamina B12, folato), com uso de antibiticos e quimioterpicos, exposio a drogas e lcool, em medulas regenerativas secundria a drogas ou infeces, ou em doenas inflamatrias crnicas (HIV, tuberculose).

Os objetivos do tratamento das SMDs consistem em abordar o componente de falncia medular (citopenias) e prevenir a progresso para leucemia aguda. As opes no manuseio variam e incluem observao, tratamento de suporte, imunomoduladores (lenalidomida), agentes hipometilantes [azacitidina (AZA), decitabina], terapia citorredutora (quimioterpicos) e transplante alognico de medula ssea (TAMO). A deciso teraputica depende do International Prognostic Scoring System (IPSS), que usa a porcentagem de blastos, citopenias e o caritipo para a estratificao de risco (tabela a seguir). International Prognostic Scoring System para as sndromes mielodisplsicas
Varivel Pontuao 0 Blastos na medula (%) Caritipo* Citopenias** <5 Bom 0 ou 1 0,5 5-10 Intermedirio 2 ou 3 Ruim 1 1,5 11-20 2,0 21-30
414
Neoplasias Hematolgicas 25% progresso para LMA (anos) 9,4 3,3 1,1 0,2 Progresso para LMA em 5 anos (%) 15 30 65 100
Pontuao (soma) 0 0,5 - 1 1,5 - 2 >2
Grupo IPSS Baixo Int-1 Int-2 Alto
Sobrevida mediana (anos) 5,7 3,5 1,1 0,4
Sobrevida em 5 anos (%) 55 35 7 0
Abreviaes: LMA, leucemia mieloide aguda; int-1, intermedirio-1; int-2, intermedirio-2. *Definio do caritipo: Bom: normal, -Y, del (5q), del (20q); Ruim: complexo ( trs anormalidades), monossomia do 7; Intermedirio: demais caritipos; **Definio de citopenias; Hemoglobina < 10 g/dL; Neutrfilos absolutos < 1.800/uL; Plaquetas < 100.000/uL; Tempo de progresso para LMA e sobrevida descritos na ausncia de terapia; Adaptado de Greenberg et al. [Blood 89:2079, 1997]. O tratamento de suporte envolve principalmente transfuses, tratamento de infeces, quelao de ferro e fatores de crescimento. Os produtos transfundidos devem ser leucodepletados a fim de evitar o desenvolvimento de aloanticorpos que podem levar refratariedade a plaquetas. Aps 20-30 unidades de sangue em pacientes com ferritina elevada (> 1.000 ng/ml), quelao de ferro recomendada com desferroxamina ou deferasirox principalmente em pacientes com doena de risco menor (IPSS baixo e int-1) e naqueles candidatos a TMO. Os fatores de crescimento podem ser benficos em pacientes seletos discutidos a seguir. No h um consenso em relao ao tratamento inicial-padro, porm algumas consideraes gerais so comumente seguidas (tabela a seguir). O tratamento, de acordo com o risco, descrito separadamente.
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tratamento das sndromes mielodisplsicas

Risco Parmetros Tratamento Eritropoietina Eritropoietina srica < 500 mU/mL G-CsF Del (5q) Lenalidomida Gamaglobulina antilinfocitria (GAL) de cavalo Baixo e int-1 Provvel resposta a imunosupresso (IS) ou GAL de coelho Azacitidina Nenhum dos parmetros acima ou decitabina 15 mg/m2 a cada 8 h EV, do D1 ao D3, a cada 6 semanas, ou 20 mg/m2 EV, em 1 h, por 5 dias consecutivos, a cada 4 semanas Condicionamento ablativo Intensidade reduzida 75 mg/m2/dia SC, do D1 ao D7, a cada 4 semanas 3,5 mg/kg/dia EV 5 dias 75 mg/m2/dia SC, do D1 ao D7, a cada 4 semanas 1-2 g/kg SC, 1-3 vezes por semana 10 mg via oral diria 40 mg/kg/dia EV 4 dias 40-60.000u SC, 1-3 vezes por semana
Idade < 60 anos Doador histocompatvel Idade 60-70 anos Doador histocompatvel Int-2 e alto No candidato a TMO
Transplante de medula ssea (TMO) TMO Azacitidina ou decitabina
15 mg/m2 a cada 8 h EV, do D1 ao D3, a cada 6 semanas, ou 20 mg/m2 EV, em 1 h, por 5 dias consecutivos, a cada 4 semanas
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SMD de risco baixo ou intermedirio-1 recomendao. Considerar eritropoietina, 40.000-60.000 u SC, 1-3 vezes por semana, G-CsF, 1-2 g/kg SC, 1-3 vezes por semana em pacientes com eritropoietina srica < 500 mU/mL. Em caritipo com del (5q), lenalidomida, 10 mg VO diria. Se houver parmetros favorveis de resposta imunossupresso (idade menos avanada, HLA-DR 15 e tempo de transfuso de glbulos vermelhos mais abreviado), considerar Gamaglobulina antilinfocitria (GAL) de cavalo, 15 mg/kg/dia EV, por 5 dias (maior experincia neste cenrio), ou GAL de coelho, 3,5 mg/kg/d EV, por 5 dias. Em pacientes com eritropoietina srica > 500 mU/mL, caritipo sem del (5q) ou ausncia de parmetros associados com resposta imunossupresso, considerar azacitidina, 75 mg/m2/dia SC, do D1 ao D7, a cada 4 semanas. Lembrar que o papel desse agente mais bem estabelecido em SMDs mais avanadas (int-2 e alto). Nota. Os tratamentos utilizados nesse grupo so de risco baixo e incluem tratamento de suporte, agentes hipometilantes, lenalidomida ou terapia imunossupressora. Pacientes assintomticos com citopenia discreta podem ser observados sem interveno, com monitoramento peridico do hemograma. Em pacientes com anemia, a eritropoietina recomendada em pacientes com nveis de eritropoietina srica < 500 mU/mL. Em pacientes com nveis acima de 500 mU/mL, a probabilidade de resposta menor [Br J Haematol 89:67, 1995]. Em casos no responsivos a eritropoietina, a adio de G-CsF pode ser benfica. Em pacientes com del (5q), o tratamento de escolha a lenalidomida devido alta resposta hematolgica. importante identificar pacientes com boa probabilidade de resposta terapia imunossupressora. Essa determinao feita usando os parmetros de HLA-DR 15 e a soma da idade em anos com o tempo de dependncia de transfuso de glbulos vermelhos em meses (tabela a seguir) [J Clin Oncol 26:2505, 2008]. Probabilidade de resposta terapia imunossupressora nas sndromes mielodisplsicas
Idade (anos) + durao de transfuso de sangue (meses) HLA-DR 15 negativo > 58 50-58 < 50 HLA-DR 15 positivo > 72 64-72 < 64 Baixa Intermediria Alta Probabilidade de resposta imunossupresso
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Naqueles com probabilidade intermediria ou alta, tratamento com GAL + ciclosporina deve ser considerado. A maior experincia ocorre com GAL de cavalo, mas respostas com GAL de coelho tambm so observadas [Leukemia 18:460, 2004; J Clin Oncol 26:2505, 2008; Leukemia 23:1297, 2009; J Clin Oncol 29:303, 2011]. Em comparao histrica, o tratamento com a GAL de cavalo demonstrou aumento do tempo de progresso LMA e maior sobrevida quando comparado a tratamento de suporte [J Clin Oncol 26:2505, 2008], mas a melhora de sobrevida no foi confirmada em estudo randomizado [J Clin Oncol 29:303, 2011]. importante ressaltar que os grupos controle desses estudos receberam tratamento de suporte em pocas distintas, e, no estudo randomizado, uma proporo menor de pacientes apresentava SMD de risco menor. Mais recentemente, o alentuzumabe (sem ciclosporina) demonstrou resposta hematolgica em 77% dos pacientes com SMD de risco menor (baixo e int-1). Os pacientes elegveis para esse estudo eram seletos e demonstravam critrios de melhor resposta terapia imunossupressora previamente estabelecidos com GAL de cavalo [J Clin Oncol 28:5166, 2010]. importante salientar que, em contraste a outros agentes teraputicos usados nas SMDs, a resposta imunossupresso pode ser duradoura. Caso o paciente no apresente nenhum dos parmetros associados com resposta eritropoietina, lenalidomida ou imunossupresso, os agentes hipometilantes (azacitidina, decitabina) podem ser uma opo [Cancer 116:1485, 2010]. Porm, importante ressaltar que a maior experincia com esses agentes nas SMDs proveem de estudos em casos mais avanados de acordo com o IPSS (risco int-2 ou alto), e os efeitos benficos em pacientes com doena menos avanada mais incerto. Em pacientes mais jovens (< 60 anos) com doador aparentado, a TMO pode ser considerada, por ser o nico tratamento curativo nas SMDs. Entretanto, essa modalidade teraputica geralmente reservada para pacientes com doena mais avanada. Um estudo retrospectivo do International Bone Marrow Transplant Registry sugere que pacientes com SMD com IPSS baixo e int-1 so mais beneficiados com transplante de medula ssea no momento de progresso da doena [Blood 104:579, 2004]. SMD de risco intermedirio-2 ou alto recomendao. Em paciente < 70 anos, com doador histocompatvel e sem comorbidades importantes, avaliar a possibilidade de transplante de medula ssea. Em pacientes < 60 anos, considerar condicionamento ablativo, e, naqueles entre 60 e 70 anos, considerar condicionamento com intensidade reduzida. Quando o transplante no vivel, a recomendao
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azacitidina, 75 mg/m2/dia SC, do D1 ao D7, a cada 4 semanas, ou decitabina, 15 mg/m2, de 8 em 8 h EV, do D1 ao D3, a cada 6 semanas, ou 20 mg/m2 EV, em 1 h por 5 dias consecutivos, a cada 4 semanas. Nota. Os tratamentos utilizados nesse grupo apresentam risco maior e incluem tratamento citorredutor, agentes hipometilantes e TMO. Por ser a nica modalidade teraputica curativa, a TMO deve ser considerada em pacientes < 60-70 anos, que no apresentam comorbidades significativas e com doador histocompatvel [Blood 104:579, 2004]. Essa opo aplicvel a uma minoria dos casos, uma vez que 75% dos pacientes com SMD tm mais de 60 anos de idade ao diagnstico. Os ndices de mortalidade associada ao transplante e de recidivas so altos aps a TMO para pacientes de risco maior, com sobrevida em torno de 30-40% [Semin Hematol 45:49, 2008]. A TMO parece beneficiar aqueles que menos precisam desse procedimento, ou seja, pacientes com SMD de risco menor (IPSS baixo e int-1), uma vez que os resultados nesse grupo tendem a ser superiores queles observados no grupo de risco maior [Blood 104:579, 2004]. Em pacientes com mais de 60 anos, condicionamentos de intensidade reduzida melhoram a tolerabilidade, mas o ndice de recidiva alto [Semin Hematol 45:49, 2008]. Nos casos de SMD secundria, a TMO dever ser considerada sempre que possvel devido natureza progressiva da doena nesse caso. O transplante autlogo pode ser considerado em casos seletos em remisso completa quando no h um doador histocompatvel [Leukemia 17:859, 2003]. Em casos nos quais no h opo de transplante, as drogas hipometilantes devem ser empregadas. O papel desses agentes mais bem definido nesse grupo de risco maior (int-2 e alto), com melhora significativa do tempo de progresso LMA e da sobrevida demonstrada com o uso da azacitidina quando comparada com grupo controle em estudos prospectivos e randomizados [J Clin Oncol 20:2429, 2002; Lancet Oncol 10:223, 2009]. A melhora hematolgica ocorre em mdia 3 a 6 meses aps o incio do tratamento, mas importante continuar a azacitidina por pelo menos 6 meses antes de determinar sua eficcia. O critrio de resposta inclui resposta completa ou parcial, ou melhora hematolgica de acordo com o International Working Group. A resposta hematolgica azacitidina observada em aproximadamente 60% dos casos (melhora das contagens sanguneas sem uma reduo expressiva no nmero de blastos na medula) [J Clin Oncol 20:2429, 2002; Lancet Oncol 10:223, 2009]. A resposta parcial menos frequente (melhora dos parmetros hematolgicos com reduo de blastos > 50%, porm ainda > 5% na medula), e a resposta completa (melhora hematolgica com reduo de blastos para < 5%), incomum [J Clin Oncol 20:2429, 2002; Lancet Oncol 10:223, 2009]. A durao do tratamento nos pacientes responsivos no
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estabelecida, mas, na prtica, a azacitidina geralmente mantida at que haja recidiva [Cancer 117:2697, 2011]. Em geral, as respostas no costumam estar associadas eliminao de blastos na medula e a melhora hematolgica no duradoura, com recidivas comuns. Portanto, a azacitidina no vista como um tratamento definitivo para a maioria dos pacientes. Entre os agentes hipometilantes, a maior experincia ocorre com a azacitidina (AZA), 75 mg/m2 administrada via subcutnea do D1 ao D7 a cada 4 semanas. Entretanto, outros regimes mais convenientes(sem aplicaes nos fins de semana) foram estudados com respostas similares quelas do regime convencional (comparao indireta). Entre eles est o regime AZA 5-2-2 (75 mg/m2 SC, do D1 ao D5 e do D8 ao D9), AZA 5-2-5 (50 mg/m2 SC, do D1 ao D5 e do D8 ao D12) e AZA 5 (75 mg/m2 SC, do D1 ao D5) [J Clin Oncol 27:1850, 2009]. Note que o esquema convencional (75 mg/m2 SC, do D1 ao D7) no fez parte desse estudo comparativo de diferentes regimes alternativos e o nico que demonstrou melhora de sobrevida em estudo randomizado. A melhora hematolgica foi de 44, 45 e 56% nos grupos AZA 5-2-2, AZA 5-2-5 e AZA 5, respectivamente [J Clin Oncol 27:1850, 2009]. Houve uma tendncia melhor tolerabilidade do regime AZA 5 nesse estudo. Em pacientes no responsivos azacitidina, respostas decitabina foram observados em aproximadamente um tero dos casos em um estudo prospectivo pequeno (n=14) de brao nico [Leuk Lymphoma 49:690, 2008]. A decitabina foi comparada com terapia de suporte em um estudo randomizado e demonstrou benefcio clnico com melhora hematolgica e uma tendncia a um maior tempo de progresso para LMA, mas sem melhora na sobrevida. Nesse estudo a dosagem utilizada foi de 15 mg/m2 EV em infuso de 3 h a cada 8 h do D1 ao D3, geralmente necessitando internao para infuso [Cancer 106:1794, 2006]. Esses resultados levaram aprovao da decitabina pelo Food and Drug Administration. Um estudo multicntrico demonstrou que decitabina, 20 mg/m2 EV em 1 h por 5 dias consecutivos a cada 4 semanas tem eficcia e toxicidade comparveis ao regime-padro [Blood 109:52, 2007; J Clin Oncol 27:3842, 2009]. A resposta lenalidomida [nos pacientes com del (5q)] e imunossupresso (nos pacientes com parmetros de resposta) inferior nos casos de SMD de risco maior (int-2 e alto) comparada aos respectivos pacientes com IPSS de risco menor (baixo e int-1). Combinaes quimioterpicas usadas na LMA no so muito eficazes nas SMDs avanadas devido maior idade dos pacientes, presena de comorbidades, caritipo ruim e remisses transitrias. Intensificao dos regimes baseados em antraciclina com adio de fludarabina, topotecano e ciclofosfamida no demonstraram melhores resultados do que a combinao de idarrubicina/citarabina [Cancer 92:1999, 2001].
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Leucemias Agudas
lvaro Alencar, Roberto Buessio, Rodrigo de Souza Barroso e Phillip Scheinberg
C91 C92
CLAssiFiCAo dAs LEUCEMiAs AGUdAs sEGUNdo A orGANiZAo MUNdiAL dA sAdE (oMs)

A classificao mais recente da OMS incorpora alteraes citogenticas como importante caracterstica para diferenciao. As Leucemias Linfoides Agudas (LLAs) so chamadas de neoplasias de precursores linfoides e so divididas em Leucemia/Linfoma linfoblstico B e Leucemia/Linfoma linfoblstico T. O primeiro grupo subdividido em Leucemia/Linfoma linfoblstico B no especificado ou de acordo com alteraes citogenticas recorrentes como t(9;22) (q34;q11.2), t(12;21)(p13;q22) ou MLL rearranjado, entre outras. As Leucemias Mieloides Agudas (LMAs) e neoplasias relacionadas so divididas em LMA com alteraes genticas recorrentes como t(8;21)(q22;q22), inv(16)(p13.1q22) ou t(15;17)(q22;q12), entre outras; LMA com alteraes relacionadas mielodisplasia; LMA e Sndrome Mielodisplsica (SMD) relacionadas terapia prvia. As LMAs que no podem ser categorizadas de acordo com as caractersticas citogenticas so classificadas principalmente de acordo com a morfologia, como, por exemplo, LMA minimamente diferenciada, sem maturao ou com maturao. [WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues publicada em setembro de 2008].
Leucemias Agudas
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CoMo diAGNostiCAr
recomendao. Obter hemograma completo, coagulograma (TP, TTPA, fibrinognio, TT e dmero D), avaliao da funo renal, enzimas hepticas, eletrlitos, desidrogenase lctica (DHL), perfil sorolgico e avaliao da funo cardaca pr-tratamento. Naqueles com LLA, obter tomografia computadorizada (TC) de trax e liquor, em caso de sintomas sugestivos de envolvimento do mediastino e/ou SNC. Exames especficos incluem o mielograma com imunofenotipagem de medula ssea e citogentica por caritipo por banda G. Um painel de hibridizao in situ por fluorescncia (FISH) para LMA ou LLA contendo as principais alteraes citogenticas encontradas nessas patologias deve ser obtido, se disponvel. As principais mutaes com impacto na determinao do risco so NPM1, CEBPA, FLT3 e c-KIT, devendo preferencialmente ser verificadas, principalmente se o caritipo for normal. FISH ou testes moleculares como reao em cadeia da polimerase (PCR) para PML/RAR devem ser includos quando a morfologia sugerir leucemia promieloctica aguda. Material para tipagem HLA deve ser colhido de todos os pacientes que sejam possveis candidatos ao transplante de medula ssea. Nota. fundamental definir a categoria de prognstico dos casos de LMA para orientar o tratamento e as chances de recidiva. Fatores prognsticos podem ser divididos em dois grupos: caractersticas do paciente e suas comorbidades e caractersticas gentico-moleculares relacionadas ao clone leucmico. Idade um fator prognstico importante, mas idade cronolgica no deve limitar um potencial tratamento curativo. O ndice utilizado para determinao do risco de morte precoce e da sobrevida global (SG) no transplante de clulas hematopoiticas [Blood 106:2912, 2005] auxilia na avaliao das comorbidades e na determinao da agressividade do tratamento. De acordo com as alteraes gentico-moleculares, trs categorias podem ser definidas para a LMA: favorvel, intermedirio e desfavorvel.
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Neoplasias Hematolgicas Favorvel Intermedirio - Caritipo normal exceto subgrupo favorvel - t(8;21)(q22;q22); RUNX1-RUNX1T1 inv(16)(p13.1q22) ou t(16;16)(p13.1;q22); CBFB-MYH11 t(9;11)(p22;q23); MLLT3-MLL t(8;21), inv(16) ou t(16;16) com mutao c-KIT NPM1 mutado e FLT3-ITD (caritipo normal) NPM1 wild-type e FLT3-ITD (caritipo normal) NPM1 wild-type sem FLT3-ITD mutado (caritipo normal) Mutaes genticas no classificadas como favorveis ou desfavorveis Desfavorvel - inv(3)(q21q26.2) ou t(3;3)(q21;q26.2); RPN1-EVI1 t(6;9)(p23;q34): DEK-NUP214 t(v;11)(v;q23); MLL rearranjado que no seja t(9;11) -5, del(5q), -7, del (7q), ou anormalidade 17p - t(9;22) considerar como crise blstica de LMC Caritipo complexo
Subgrupo
Citogentica / Anormalidades moleculares
t(15;17)(q22;q12); PML/RAR
NPM1 mutado sem FLT3-ITD (caritipo normal)
CEBPA mutado (caritipo normal)
Monossomia autossmica
Este quadro uma derivao das definies do European LeukemiaNet recentemente ratificadas em uma grande populao [J Clin Oncol 29:2758, 2011] com incluso de alguns fatores adicionais, como caritipo complexo e monossomia autossmica. Caritipo complexo definido como presena de trs ou mais anormalidades cromossmicas sem t(8;21), inv(16), t(16;16) ou t(15;17) [Blood 92:2322, 1998; Blood 96:4075, 2000; Blood 100:4325, 2002; Blood 115:453, 2010]. Um estudo europeu que avaliou 733 pacientes com anormalidades estruturais demonstrou que a presena de monossomia autossmica um preditor de mau prognstico ainda mais acurado que a presena de caritipo complexo [J Clin Oncol 26:4791, 2008]. As mutaes do c-KIT podem ser detectadas em aproximadamente 20-30%
Leucemias Agudas
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dos pacientes com t(8;21) ou inv(16) e parecem afetar negativamente o risco de recorrncia, particularmente em t(8;21) [J Clin Oncol 24:3904, 2006]. Entre as LMAs com citogentica normal, a presena de mutao do CEBPA ou mutao do NPM1 na ausncia de FLT3-ITD conferem prognstico prximo ao das outras LMAs de prognstico favorvel [N Engl J Med 358:1909, 2008]. Apesar de o European LeukemiaNet considerar a mutao FLT3-ITD como risco intermedirio, muitos autores a consideram como desfavorvel [Blood 116:3147, 2010; Blood 115:453, 2010]. As seguintes categorias podem ser definidas para a LLA: favorvel t(12;21), t(1;9), hiperdiploidia, del(9p); desfavorvel t(9;22), t(4;11), hipodiploidia, 7, +8, caritipo complexo (5 ou mais anormalidades) [J Clin Oncol 23:6306, 2005; Blood 109:3189, 2007; Lancet 371:1030, 2008].
trAtAMENto terapia de suporte

Preveno da sndrome de lise tumoral. Colocar cateter central e iniciar hidratao (3 L/m/dia) e correo de distrbios metablicos antes de iniciar a quimioterapia (QT). Administrar alopurinol, 300 mg/m/dia VO (dividido em 3 doses, mximo 800 mg/dia), at leuccitos < 10.000/mm para controle do cido rico e dos riscos renais associados. Pacientes com hiperleucocitose (leuccitos > 100.000/mm) podem desenvolver sndrome de lise tumoral (mais comum nas LMAs, mas tambm pode ocorrer nas LLAs, principalmente nas de subtipo Burkitt), espontaneamente ou associada citorreduo induzida pela QT. Em indivduos com sndrome de lise tumoral ou risco alto de desenvolv-la devido contagem elevada de glbulos brancos, aumento rpido de blastos, altos nveis de cido rico ou piora da funo renal, o uso de rasburicase, 0,2 mg/kg/dia, EV, por at 5 dias, se disponvel, proporciona rpido controle do cido rico. tratamento de leucostase. Leucocitoafrese imediata e terapia citorredutora agressiva com hidroxiureia, 50-100 mg/kg/dia, VO, ou ara-C, 100 mg/m/dia, EV, at melhora dos sintomas ou leuccitos < 70.000/mm; hemodilise pode ser necessria devido sndrome de lise tumoral. suporte transfusional. Sempre utilizar componentes irradiados e com filtro para remoo de leuccitos. Filtros de desleucotizao tm a finalidade de diminuir as reaes transfusionais benignas, prevenir a infeco pelo citomegalovrus (CMV) e diminuir a aloimunizao HLA. Seu uso deve ser considerado principalmente nos pacientes que venham a receber transfuses por longos perodos. A irradiao de sangue e de hemocomponentes tem a finalidade de diminuir ou inativar os linfcitos T, evitando-se assim a doena do enxerto contra o
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hospedeiro transfusional. No existem valores absolutos para transfuso de hemocomponentes. Em geral, a transfuso de glbulos vermelhos est indicada sempre que Hb < 8,0 g/dL e plaquetas < 10.000/mm. Para procedimentos invasivos (liquor, acesso venoso central etc.), deve-se preferencialmente manter a contagem de plaquetas > 50.000/mm. Fatores como febre, mucosite grave, sangramento em mucosas, infeco/sepse elevam o risco de sangramento e devem ser considerados como potencial indicao para transfuso mesmo com plaquetas > 10.000/mm. Profilaxias. Profilaxia com antibiticos e higiene pessoal com lavagem de mos e higiene dental so fundamentais. Profilaxia antifngica com fluconazol, voriconazol ou posaconazol, antibacteriana com levofloxacino ou quinolona similar e antiviral com aciclovir ou valaciclovir at resoluo de neutropenia proporcionam clara reduo de mortalidade. Posaconazol o agente antifngico preferencial em pacientes com risco alto de aspergilose [N Engl J Med 356:348, 2007; Cancer 107:1743, 2006; Clin Infect Dis 52:e56, 2011]. Fatores de crescimento. G-CsF, 5 a 10 mcg/kg/dia SC ou EV, durante 30 minutos. Na LMA, aps a remisso clnica completa, na fase de intensificao; e na LLA, aps remisso ou interciclos do Hyper-CVAd. No utilizar G-CsF na apresentao LMA-M3 mesmo em caso de citopenia (aumento do ndice de proliferao e risco de sangramento).
Leucemia mieloide aguda (exceto promieloctica aguda) sem tratamento prvio

Pacientes com menos de 60 anos e sem comorbidades significativas recomendao. induo: o tratamento-padro conhecido como 3 + 7 consiste em daunorrubicina, 60-90 mg/m EV, nos D1, D2 e D3, e ara-C, 100 a 200 mg/m EV, por infuso contnua, durante 24 h, do D1 ao D7; por no mximo 2 ciclos. Consolidao: pacientes com risco favorvel ou intermedirio recebem 3 ou 4 ciclos de doses altas de ara-C, 1,5-3 g/m, durante 3 h, a cada 12 h total de seis doses; ou 1 ou 2 ciclos de doses altas de ara-C seguidos de transplante autlogo de medula ssea. Indivduos que apresentem risco citogentico intermedirio podem ser considerados para transplante de clulas progenitoras hematopoiticas (TCPH) alognico sem regime de consolidao. Pacientes de risco desfavorvel devem
Leucemias Agudas
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ser encaminhados para TCPH alognico em primeira remisso se dispuserem de doador aparentado. Os que no tiverem doador devem ser includos em bancos para pesquisa de doadores no aparentados ou de sangue de cordo umbilical no aparentado. Indivduos sem nenhuma opo de transplante alognico devem receber 1 a 2 ciclos de consolidao com doses altas de ara-C seguidos de transplante autlogo. Nota. A taxa de remisso completa com a associao de ara-C com uma antraciclina varia de acordo com a idade e a proporo de pacientes de risco alto, ficando entre 70 e 80% para aqueles com menos de 60 anos [N Engl J Med 341:1051, 1999; Ann Hematol 79:533, 2000]. O estudo de fase III E1900 randomizou 657 pacientes de at 60 anos para o esquema 3 + 7 utilizando daunorrubicina, 45 mg/m ou 90 mg/m. O grupo que recebeu a dose intensificada apresentou taxa superior de resposta completa (RC) e SG 50% superior [N Engl J Med 361:1249, 2009]. Um estudo randomizado com doses equitxicas de idarrubicina e daunorrubicina combinadas com ara-C demonstrou taxas idnticas de RC, SG e sobrevida livre de recorrncia em 5 anos. Porm, a idarrubicina apresentou taxas mais altas de mortalidade e sepse em 60 dias [Blood 117:2358, 2011]. Esses resultados, combinados com a melhora em sobrevida apresentada no estudo E1900 fazem da daunorrubicina a antraciclina preferencial no regime 3 + 7 em indivduos com menos de 60 anos. O tratamento ps-remisso com ara-C em doses altas foi estabelecido como padro a partir do estudo do Cancer and Leukemia Group B (CALGB) com 596 pacientes em remisso completa que receberam 4 ciclos de consolidao com ara-C em doses baixa, intermediria ou alta, resultando em sobrevida livre de doena em 4 anos de 21, 25 e 39%, respectivamente [N Engl J Med 331:896, 1994]. A maioria dos estudos prospectivos recentes demonstra uma menor taxa de recorrncia em pacientes que recebem transplante autlogo como parte da consolidao [J Natl Cancer Inst 96:1038, 2004]. A preocupao prvia com a mortalidade associada ao procedimento no mais se mantm, tendo em vista as taxas de mortalidade atuais prximas de 1% em centros experientes de transplante de medula ssea [N Engl J Med 363:2158, 2010]. Dessa forma, deve-se considerar o uso desta modalidade como parte da consolidao em pacientes de risco intermedirio ou favorvel. Uma metanlise recente que reuniu 24 estudos prospectivos contendo mais de 6.000 pacientes demonstrou que o TCPH alognico em primeira remisso melhora as taxas de sobrevida livre de doena e SG de indivduos com LMA de risco citogentico intermedirio e alto [JAMA 301:2349, 2009]. O risco de mortalidade relacionado ao TCPH alognico pode ser alto dependendo de fatores como tipo de doador, grau de compatibilidade e comorbidades. A indicao do transplante deve pesar esses riscos em contrapartida ao benefcio da melhora em sobrevida.
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Pacientes no candidatos terapia de induo-padro (com mais de 60 anos e/ou com comorbidades significativas) recomendao. Idade cronolgica acima de 60 anos no deve ser contraindicao absoluta para tratamento de induo agressivo. Pacientes com mais de 60 anos, bom ndice de desempenho e sem comorbidades devem ser considerados para esquema 3 + 7 com possvel ajuste na dose da antraciclina - idarrubicina, 12 mg/m EV, ou daunorrubicina, 45-90 mg/m EV, nos D1, D2 e D3, e ara-C, 100 a 200 mg/m EV, por infuso contnua, durante 24 h, do D1 ao D7. Indivduos que atingirem remisso completa aps induo podem ser considerados para transplante alognico de intensidade reduzida ou receber consolidao com um ciclo adicional de ara-C com antraciclina em dose-padro. Pacientes que no sejam candidatos terapia intensiva podem ser tratados com terapias de intensidade moderada, como clofarabina, 30 mg/m/dia EV, em 1 h, por 5 dias como induo, seguida de 20 mg/m/dia EV, em 1 h, por 5 dias como consolidao se RC, por no mximo 6 ciclos; ou de baixa intensidade com agentes hipometilantes decitabina, 20 mg/m EV, em 1 h, por 5 dias, ou azacitidina, 75 mg/m/dia SC, por 7 dias, ambas com ciclos a cada 4 semanas, administrados indefinidamente at progresso de doena. Pacientes com comorbidades significantes ou ndice de desempenho baixo devem ser tratados com terapia de suporte. Regimes de intensidade baixa tambm podem ser utilizados como manuteno aps induo at a progresso. Nota. A induo no esquema 3 + 7 deve ser considerada principalmente em pacientes com idade < 80 anos, sem citogentica de mau prognstico, bom ndice de desempenho e sem comorbidades significativas [Blood 113:4179, 2009; Blood 116:3147, 2010]. Um estudo multicntrico randomizou indivduos com mais de 60 anos (60 a 83 anos, idade mediana de 67 anos) e ndice de desempenho pelo ECOG menor que 2 para 3 + 7 com dose-padro de daunorrubicina, 45 mg/m ou 90 mg/m. Taxas de remisso aps a induo foram 52 versus 35% para a dose escalada de daunorrubicina (p<0,001), sem diferena significativa na taxa de toxicidade hematolgica, mortalidade em 30 dias e eventos adversos. No houve diferena no objetivo primrio de sobrevida livre de eventos entre os dois grupos e somente pacientes entre 60 e 65 anos tiveram SG superior com doses altas de daunorrubicina (38 versus 23%, p<0,001). Esse estudo demonstra que QT intensificada possvel nesse grupo e promove sobrevida superior se aplicada em uma populao seleta. Todavia, a maioria dos indivduos no se beneficia da dose de 90 mg/m [N Engl J Med 361:1235, 2009]. A idarrubicina apresentou taxas superiores de remisso com sobrevida e toxicidade similar daunorrubicina em
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doses de at 80 mg/m em pacientes entre 50 e 70 anos em um estudo randomizado francs [J Clin Oncol 28:808, 2010]. O valor da terapia de consolidao aps induo da remisso no est estabelecido nessa populao. A tendncia utilizar alguma forma de consolidao, j que a maioria dos estudos publicados inclui alguma terapia ps-remisso. Um estudo ingls demonstrou que vrios ciclos de consolidao no so superiores a um nico ciclo, mas no avaliou se a consolidao superior observao [Blood 98:1302, 2001]. J uma comparao de dois estudos com o mesmo regime de induo com ou sem terapia ps-remisso em indivduos com mais de 60 anos no demonstrou superioridade de sobrevida com o uso de consolidao [Leuk Lymphoma 47:689, 2006]. Uma reviso de 446 pacientes com mais de 70 anos demonstrou que a grande maioria (72%) deles no se beneficia de QT intensiva, sendo mais apropriadas terapias direcionadas de baixa intensidade [Blood 116:4422, 2010]. A clofarabina como agente nico em pacientes com improvvel benefcio ou inelegveis para QT intensificada demonstrou resultados similares QT e boa tolerabilidade 46% de resposta global (RG), com resposta em torno de 40% para pacientes com mais de 70 anos, ndice de desempenho 2 ou caritipo desfavorvel. A sobrevida para indivduos com RC foi de 72 semanas, com SG de 41 semanas e taxa de mortalidade em 30 dias de 9,8% [J Clin Oncol 28:549, 2010]. A clofarabina est relacionada com mielossupresso grave e insuficincia renal em 19% dos pacientes [Blood 112:1638, 2008]. O uso de agentes hipometilantes tem aumentado no tratamento das leucemias agudas, com resultados animadores. Em estudo de fase II com 55 pacientes (idade mediana de 74 anos) utilizando decitabina, 20 mg/m EV, em 1 h, por 5 dias, observou-se taxa de RC de 24%. Dos pacientes, 29% apresentaram doena estvel por uma mediana de 5 ciclos, o que se refletiu em melhora dos sintomas relacionados doena e em SG mediana de 7,7 meses. Alm disso, de particular importncia, a taxa de mortalidade nos primeiros 30 dias foi de apenas 7% quando comparada com cerca de 20% obtido nos regimes habituais de QT [J Clin Oncol 28:556, 2010]. No maior estudo de fase III em idosos com LMA, a decitabina foi comparada a um grupo-controle tratado com tratamento de suporte ou ara-C em doses baixas (88% dos indivduos receberam ara-C). Foram includos 485 pacientes com idade mediana de 73 anos, 35% com LMA secundria e 36% com risco desfavorvel. Aqueles tratados com decitabina apresentaram sobrevida superior, que se aproximou de significncia estatstica (7,7 versus 5 meses, p=0,1) com maior taxa de resposta sem diferena em toxicidade [J Clin Oncol 29: abstr 6504, 2011]. Uma anlise retrospectiva dos pacientes com 20 a 30% de blastos que participaram do estudo da azacitidina em mielodisplasia de risco alto demonstrou aumento de sobrevida apesar de baixa RC, sugerindo que a droga tambm pode ser utilizada no manejo da LMA em indivduos no elegveis para QT [J Clin Oncol 28:562, 2010]. A melhora da sobrevida com a azacitidina parece ocorrer mesmo na ausncia de RC [Blood 116: abstr 2183, 2010].
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dica. O benefcio do uso de agentes hipometilantes provm da exposio crnica ao agente. A manuteno da intensidade do tratamento em caso de resposta fundamental.
Leucemia mieloide aguda (exceto M3) recidivada

recomendao. Pacientes com idade < 60 anos com doador HLA-idntico devem receber QT de resgate e TCPH alognico (pacientes que no tiverem doador familiar devem ser submetidos a transplantes de no aparentados ou de doadores alternativos). Opes de tratamento de resgate incluem doses altas de ara-C como agente nico, 2-3 g/m EV, durante 3 h, de 12/12 h, por 6 dias; mitoxantrona, 10 mg/m/dia EV, em 15 minutos, com etoposdeo, 100 mg/m/dia EV, em 30 minutos, ambos por 5 dias; ou FLAG-idA (fludarabina, 30 mg/m/dia EV, durante 30 minutos, seguida de ara-C, 2 g/m/dia EV, durante 4 h, 4 h depois da fludarabina, ambas do D1 ao D5, idarrubicina, 10 mg/m/dia, do D1 ao D3, com G-CsF, 5 mcg/kg/dia, no D6, at neutrfilos > 1.000/mm3, por 2 dias consecutivos). Nas recadas tardias, o esquema administrado para induo pode ser repetido. Nota. No h estudos randomizados comparando esses diversos esquemas. Induo de nova remisso que leve a um TCPH alognico fundamental para sobrevida prolongada. Um dos principais agentes utilizados nos protocolos de salvamento o ara-C em doses intermedirias (1 g/m) ou altas (2-3 g/m). Opes para resgate incluem ara-C como agente nico [J Clin Oncol 3:992, 1985] ou em combinao com uma antraciclina [Blood 87:1710, 1996], combinao de mitoxantrona com etoposdeo [J Clin Oncol 6:213, 1988], ou FLAG-idA [Ann Hematol 82:231, 2003]. Estudos em andamento incluem drogas como clofarabina, inibidores de aurora quinase e inibidores de FLT3 como parte do resgate para a LMA recidivada.
Leucemia mieloide aguda promieloctica (M3) sem tratamento prvio

recomendao. induo: cido all-transretinoico (AtrA), 45 mg/m/dia VO, administrado em 2 doses, iniciadas no D1 at remisso completa (mximo de 90 dias), ara-C, 200 mg/m/dia EV, em infuso contnua, do D3 ao D9, e daunorrubicina, 50 mg/m/dia EV, do D3 ao D6. Introduzir AtrA quando houver suspeita clnica de leucemia promieloctica, pois o incio precoce determinante para o sucesso do tratamento; nos casos de
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PCR para PML/RAR ou FISH para t(15;17) negativos, suspender AtrA e alterar o tratamento para esquema de induo-padro de LMA. Consolidao: 2 ciclos de trixido de arsnio (Ato), 0,15 mg/kg/dia EV, 5 dias por semana, por 5 semanas, com 2 semanas de intervalo antes do segundo ciclo; seguido de AtrA, 45 mg/m/dia VO, administrado em 2 doses, do D1 ao D7, com daunorrubicina, 50 mg/m/dia EV, do D1 ao D3, por 2 ciclos, iniciando entre 2 e 4 semanas aps recuperao hematolgica. Reavaliar o caritipo e o rearranjo PML/RAR aps trmino da induo e consolidao. Se negativo, prosseguir com a manuteno. Manuteno: 6-mercaptopurina, 90 mg/m/dia VO, e metotrexato, 15 mg/m/semana VO, contnuo; AtrA, 45 mg/m/dia VO, por 15 dias a cada 3 meses (25 mg/m, se a idade for < 15 anos), com durao total de 2 anos. Pacientes que tenham contraindicao ao uso de antraciclina devem receber induo com AtrA, 45 mg/m/dia VO, dividido em 2 doses, e Ato, 0,15 mg/kg/dia EV, ambos at remisso completa ou no mximo 90 dias. Aspirados de medula ssea para confirmao de RC so iniciados 25 a 28 dias aps iniciar a induo e so repetidos semanalmente at se demonstrar menos de 5% de blastos e ausncia de promielcitos anormais. Terapia deve ser interrompida at recuperao medular, quando se inicia consolidao com Ato, 0,15 mg/kg/dia EV, de segunda a sexta-feira nas semanas 1 a 4, 9 a 12, 17 a 20 e 25 a 28; e AtrA, 45 mg/m/dia VO, dividido em 2 doses, nas semanas 1, 2, 5, 6, 9, 10, 13, 14, 17, 18, 21, 22, 25 e 26. Nota. O estudo multicntrico LPA-99 do PETHEMA tratou 560 pacientes com induo com AtrA e uma antraciclina, seguido de consolidao com 3 ciclos baseados em antraciclina (em combinao com AtrA em pacientes com riscos intermedirio e alto). Aps seguimento mediano de 68 meses, observou-se taxa de RC depois da induo de 91%, com sobrevida livre de eventos de 84% [Blood 112:3130, 2008]. Mais recentemente, o estudo LPA2005 do PETHEMA demonstrou que a associao de AtrA e a monoquimioterapia com antracclico (idarrubicina) avaliada em 372 indivduos levou 92,5% remisso completa. Esses excelentes resultados foram obtidos com menos risco de neutropenia e trombocitopenia do que no estudo LPA-99 [Blood 115:5137, 2010]. Com o novo esquema, a taxa de recada foi menor (11%) e a sobrevida livre de leucemia, maior. A adio de Ato no tratamento de primeira linha tambm tem sido considerada tendo em vista a importante atividade do agente no tratamento de LMA M3 [J Clin Oncol 29:2753, 2011]. O estudo do Intergrupo Norte-Americano C9710 demonstrou que a incluso de Ato na consolidao promove
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SG superior com mnimo aumento de toxicidade [Blood, 116:3751, 2010]. Consequentemente, a adio de Ato na consolidao tem sido preferida por alguns grupos em detrimento do regime do PETHEMA. Ambos os esquemas so excelentes e recomendados como induo. Excelentes resultados obtidos sem o uso de antraciclinas questionam sua real necessidade. A combinao de AtrA e Ato est sendo utilizada em um estudo com indivduos que apresentam contraindicao ao uso de antraciclina ou idade avanada. Na sua ltima atualizao, 104 pacientes j haviam sido tratados, resultando em 98% de RC, com RC mantida em seguimento mediano de 115 semanas e sobrevida de 5 anos estimada de 88% [Blood 116:abstr 1080, 2010]. Nesse estudo, pacientes de risco alto (leuccitos > 10.000/mm) ou aqueles cuja contagem de leuccitos ultrapassou 10.000/mm na induo receberam uma dose de gentuzumabe ozogamicina, 9 mg/m (agente no mais comercialmente disponvel). A terapia aps remisso tambm se constitui de Ato e AtrA. Aps o trmino do tratamento, a monitorao com PCR em tempo real para PML/RAR prediz o risco de recada e auxilia a instituio precoce da terapia de resgate. Acompanhamento de PCR pode ser feito com amostras de sangue perifrico, j que existe forte correlao entre este e o PCR obtido por aspirado de medula ssea [J Clin Oncol 27:3650, 2009; Cancer 116:369, 2010]. dica. A sndrome de diferenciao (com AtrA ou Ato) ocorre em 25% dos pacientes e pode acontecer no perodo de 2 a 21 dias aps o incio do tratamento, consistindo em febre, dispneia, infiltrado pulmonar, derrame pleural e ganho de peso. Tratar com dexametasona, 10 mg EV, de 12/12 h, por 3 dias, e considerar a suspenso temporria de AtrA ou Ato. comum a apresentao de LMA M3 com citopenia. imperativo evitar o uso de fatores de crescimento j que esta enfermidade se torna altamente proliferativa com G-CsF, aumentando significativamente o risco de sangramento e morte.
Leucemia mieloide aguda promieloctica (M3) recidivada ou refratria

recomendao. Ato, 0,15 mg/kg/dia EV, em 2 h, at remisso ou, no mximo, 60 dias. Nota. Estudo multicntrico mostrou remisso de 85% (34 de 40 pacientes recidivados) com o uso desse esquema [J Clin Oncol 19:3852, 2001]. A remisso molecular por PCR ocorreu em 90% dos indivduos que entraram em remisso morfolgica. Para aqueles que atingem remisso,
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recomenda-se 1 ciclo de consolidao com Ato, 0,15 mg/kg/dia EV, por 25 dias, iniciando-se 3 a 4 semanas aps o trmino da induo. A terapia de resgate deve ser considerada em pacientes com recidiva molecular sem recidiva hematolgica [Blood 116:abstr 15, 2010]. O TCPH autlogo altamente efetivo se realizado em vigncia de remisso molecular [J Clin Oncol 23:120, 2005]. A terapia de salvamento com transplante autlogo ou alognico foi associada com sobrevida prolongada em uma reviso de 42 pacientes com doena recorrente/refratria. A mortalidade relacionada ao transplante foi aproximadamente 40%, o que possivelmente explica a sobrevida similar em 7 anos de aproximadamente 40-45% em indivduos tratados com ou sem transplante [J Clin Oncol 29:abstr 6608, 2011]. No existem dados para determinar terapia de resgate em pacientes que receberam Ato na induo/consolidao. O tamibarotene, retinoide oral, demonstrou resultados promissores no tratamento de pacientes em recada aps induo com AtrA e Ato [Blood 114:abstr 2050, 2009]. dica. Pacientes recebendo Ato devem ter os nveis de potssio e magnsio monitorados diariamente, assim como a avaliao do intervalo de QT realizada por eletrocardiograma.
Leucemia mieloide aguda

Avaliao de resposta ao tratamento Aps o primeiro ciclo de induo. Reavaliao medular 7-10 dias aps o trmino da QT de induo, exceto em LMA M3, na qual a reavaliao no D14 no recomendada. Se a medula mostrar remisso com < 5% de clulas blsticas, prosseguir com terapia ps-remisso. Se a medula demonstrar uma quantidade significativa de blastos, iniciar tratamento para falha de induo. Se houver citorreduo significativa com pequena quantidade de clulas blsticas, porm > 5%, prosseguir com o segundo ciclo de induo. Se houver hipoplasia, aguardar recuperao medular (neutrfilos > 1.500/mm e plaquetas > 100.000/mm, aguardar no mximo 28 dias) e reavaliar com nova puno. Prosseguir com terapia ps-remisso em caso de remisso. Caso contrrio, iniciar imediatamente o segundo ciclo de induo. Casos suspeitos de resposta incompleta devem ser reavaliados com repetio de puno em 5-7 dias ou analisados por citometria de fluxo para pesquisa de doena residual. Na LMA M3, a avaliao da resposta feita na recuperao medular somente para avaliao morfolgica, j que a diferenciao das clulas leucmicas pode demorar mais tempo e geralmente a mutao ainda presente aps a induo, mesmo em resposta morfolgica completa. A reavaliao molecular deve ocorrer aps a consolidao ou 4-5 semanas aps a induo.
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Aps o segundo ciclo de induo. Realizar mielograma no momento de recuperao medular. Se a medula estiver em remisso, iniciar consolidao. Se a medula estiver infiltrada por blastos, considerar o paciente refratrio a esse esquema e iniciar QT de resgate. Os ciclos sequenciais de terapia ps-remisso devem ser iniciados 1 semana aps recuperao medular, com um intervalo mnimo de 28 dias entre os ciclos de intensificao. Profilaxia e tratamento da leucemia no sistema nervoso central (SNC) Pacientes com sintomas relacionados ao SNC devem ser apropriadamente avaliados com estudo de imagem e liquor. Leses devem ser investigadas com aspirao por agulha fina ou bipsia. Tumores no SNC ou envolvimento de nervos cranianos devem ser tratados com radioterapia (RT) concomitante induo. Regimes de induo com doses altas de ara-C podem ser considerados. Se no houver envolvimento do liquor, pode-se evitar a terapia intratecal j que seu uso concomitante a ara-C em doses altas aumenta o risco de neurotoxicidade. A puno liqurica deve ser efetuada em pacientes sintomticos sem efeito de massa no SNC. A confirmao do envolvimento do liquor deve ser tratada com terapia intratecal com ara-C, 50 mg, ou metotrexato, 15 mg. As doses devem ser ajustadas para 40 mg e 12 mg, respectivamente, se instiladas atravs de um reservatrio Ommaya. Repetir a terapia 2-3 vezes por semana at eliminao do envolvimento leucmico; aps, manter a terapia semanalmente por 4-6 semanas. No existe indicao clara para profilaxia do SNC em LMA na ausncia de sintomas. A puno lombar pode ser considerada em pacientes com hiperleucocitose ou morfologia M4/M5 aps induo de remisso [J Clin Oncol 6:495, 1988]. dica. Nunca realizar liquor ao diagnstico nas LMA-M3, devido possvel coagulopatia e ao risco de hemorragia no SNC.
Leucemia linfoide aguda

recomendao. Dois esquemas so amplamente utilizados no tratamento da LLA com resultados equivalentes: regime do CALGB e Hyper-CVAd. No h estudos randomizados comparando-os. Todos os pacientes adultos com idade < 65 anos, independentemente do risco, que disponham de doador HLA-idntico relacionado, devem preferencialmente ser levados a TCPH alognico em primeira remisso completa.
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Esquema do CALGB induo: curso I (4 semanas) ciclofosfamida, 1.200 mg/m EV, no D1, daunorrubicina, 45 mg/m EV, do D1 ao D3, vincristina, 2 mg EV, nos D1, D8, D15 e D22, prednisona, 60 mg/m VO, do D1 ao D21, asparaginase, 6.000 UI/m SC ou IM, nos D5, D8, D11, D15, D18 e D22. Pacientes com idade > 60 anos ciclofosfamida, 800 mg/m EV, no D1, daunorrubicina, 30 mg/m EV, do D1 ao D3, prednisona, 60 mg/m EV, do D1 ao D7. Realizar mielograma no D29. Se o liquor for positivo, MAdit (metotrexato, 12 mg, ara-C, 50 a 75 mg, dexametasona, 2 mg intratecal) a cada 5 dias, at trs exames de liquor negativos. intensificao precoce: cursos IIA e IIB (4 semanas) iniciar com leuccitos > 3.000; metotrexato, 15 mg intratecal, no D1, ciclofosfamida, 1.000 mg/m EV, no D1, 6-mercaptopurina, 60 mg/m/dia VO, do D1 ao D14, ara-C, 75 mg/m SC, do D1 ao D4 e do D8 ao D11, vincristina, 2 mg EV, nos D15 e D22, L-asparaginase, 6.000 UI/m SC ou IM, nos D15, D18, D22 e D25. Profilaxia do sNC e manuteno: curso III (12 semanas) iniciar com leuccitos > 3.000 e plaquetas > 100.000. Irradiao do SNC, 2.400 cGy, do D1 ao D12, e metotrexato, 15 mg intratecal, nos D1, D8, D15, D22 e D29, 6-mercaptopurina, 60 mg/m VO, do D1 ao D70, metotrexato, 20 mg/m VO, nos D36, D43, D50, D57 e D64. intensificao tardia: curso IV (8 semanas) iniciar com leuccitos > 3.000 e plaquetas > 100.000; doxorrubicina, 30 mg/m EV, nos D1, D8 e D15, vincristina, 2 mg EV, nos D1, D8 e D15, dexametasona, 10 mg/m VO, do D1 ao D14, ciclofosfamida, 1.000 mg/m EV, no D29, 6-tioguanina, 60 mg/m VO, do D29 ao D42, ara-C, 75 mg/m SC, do D29 ao D32 e do D36 ao D39. Manuteno prolongada: curso V (at 24 meses do diagnstico) vincristina, 2 mg EV, no D1, a cada 4 semanas, prednisona, 60 mg/m VO, do D1 ao D5, a cada 4 semanas, 6-mercaptopurina, 60 mg/m VO, do D1 ao D28, metotrexato, 20 mg/m VO, nos D1, D8, D15 e D22. reduo de doses: suspender L-asparaginase se houver alterao heptica, pancretica ou alrgica. Reduzir vincristina para 1 mg se bilirrubina for > 2 mg/dL; doxorrubicina em 25% se bilirrubina for de 2 a 3 mg/dL; em 50% se for de 3 a 4 mg/dL e em 75% se > 4 mg/dL; prednisona em 30% se houver hipertenso ou diabetes. Utilizar mesna na preveno da cistite hemorrgica pela ciclofosfamida (dosagem de 80 a 100% da dose de ciclofosfamida, 40% EV imediatamente antes e 20% aps 4 e 8 h).
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Esquema Hyper-CVAD (MD Anderson Cancer Center MDACC) induo: cursos I, III, V e VII (intervalo interciclos depende da recuperao medular; reiniciar quando os leuccitos forem > 3.000 e as plaquetas > 60.000) ciclofosfamida, 300 mg/m EV, durante 3 h, de 12/12 h, do D1 ao D3 total de seis doses com mesna, 600 mg/m EV, em infuso contnua, do D1 ao D3, terminando 6 h aps a ltima dose de ciclofosfamida; vincristina, 2 mg EV, nos D4 e D11; doxorrubicina, 50 mg/m EV, em 2 h no D4; e dexametasona, 40 mg VO, do D1 ao D4 e do D11 ao D14. Cursos II, IV, VI e VIII metotrexato, 200 mg/m EV, durante 2 h e, a seguir, 800 mg/m EV, em 22 h, no D1; dL-leucovorin, 15 mg (ou L-leucovorin, 7,5 mg)* EV, de 6/6 h, por oito doses, iniciado 24 h aps o trmino da infuso de metotrexato (a dose aumentada para 50 mg EV de 6/6 h se o nvel srico de metotrexato for maior que 20, 1 ou 0,1 mol/L nos tempos 0, 24 e 48 h aps o trmino da infuso de metotrexato, respectivamente); ara-C, 3 g/m EV, durante 2 h, de 12/12 h, nos D2 e D3 (total de quatro doses); metilprednisolona, 50 mg EV, de 12/12 h, do D1 ao D3 (total de seis doses). *As doses nominais de leucovorin no MOC so dadas para a forma DL (destrolevgira). Como as doses nominais da forma DL so duas vezes maiores que as da forma L (levgira), deve-se usar doses desta ltima que correspondam metade das doses para a forma DL. Ambas as formas so igualmente eficazes quando empregadas em doses equipotentes [Clin Colorectal Cancer 9:E5, 2010]. Profilaxia do sNC: metotrexato intratecal, 12 mg, no D2, e ara-C, 100 mg intratecal, no D8 de cada ciclo. Pacientes com infiltrao do SNC 16 aplicaes; risco baixo quatro aplicaes; risco desconhecido oito aplicaes. Manuteno: PoMP por 2 anos com 6-mercaptopurina, 50 mg VO 3x/dia, metotrexato, 20 mg/m VO, semanalmente, vincristina, 2 mg EV, mensalmente, prednisona, 200 mg/dia VO, por 5 dias/ms, juntamente com vincristina. reduo de doses: cursos IV, VI e VIII em caso de toxicidade grave, a dose do metotrexato dever ser reduzida em 25% quando os nveis de creatinina estiverem entre 1,5 e 2 mg/100 mL e em 50% quando os nveis forem mais altos. A dose de ara-C dever ser reduzida para 1 g/m em pacientes com idade > 60 anos. Nota. Em 197 pacientes avaliados, o esquema do CALGB mostrou taxa de remisso de 85%, com sobrevida de 50 e de 42% em 3 e 5 anos, respectivamente [Blood 85:2025, 1995; Blood 92:1556, 1998]. O
Leucemias Agudas
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Hyper-CVAd teve taxa de remisso completa de 92%, com sobrevida de 38% em 5 anos [Cancer 101:2788, 2004]. A toxicidade global a mesma nesses dois esquemas, diferindo apenas no tipo. Em estudo do MDACC, acrescentou-se rituximabe, 375 mg/m, nos D1 e D11 dos ciclos 1 e 3, e nos D1 e D8 dos ciclos 2 e 4 do esquema Hyper-CVAd para indivduos com LLA e linfoma linfoblstico CD20+, com benefcio em relao a controles histricos [Cancer 106:1569, 2006]. O estudo colaborativo MRC UKALLXII/ECOG E2993 incluiu 1.913 pacientes com ou sem cromossomo Philadelphia (Ph) e demonstrou RC de 90% e SG, em 5 anos, de 39%. Esse estudo fez uma randomizao biolgica de acordo com a disponibilidade de doador familiar para 1.031 pacientes sem Ph; os 443 que dispunham de doador tiveram SG, em 5 anos, de 54 versus 44% dos 588 pacientes que no tinham doador (p=0,007). Essa superioridade no foi detectada em pacientes de risco alto sem Ph, ao contrrio de estudos anteriores. Nesses indivduos, o benefcio do transplante foi cancelado pela toxicidade relacionada ao transplante [Blood 111:1827, 2008]. Dessa forma, as opinies sobre o benefcio de transplante em pacientes sem Ph esto divididas, principalmente ao assumir que mais da metade daqueles com menos de 30 anos, principalmente adolescentes e adultos jovens, com LLA de risco-padro em RC podem ser curados com QT sem exposio aos riscos de um transplante alognico [Blood 112:1646, 2008]. A indicao que o transplante seja contemplado e os riscos considerados. Pacientes que no disponham de doador aparentado devem receber TCPH com doador no aparentado ou sangue de cordo umbilical, pois os resultados so semelhantes [J Clin Oncol 27:3634, 2009].
Leucemia linfoide aguda com positividade para Ph/Bcr-Abl

recomendao. Pacientes com idade < 65 anos devem receber imatinibe, 600 mg/dia VO, continuamente, associado ao esquema Hyper-CVAd por 8 ciclos; se necessrio, reduzir a dose para 400 mg/dia, mas evitar interrupes frequentes. Manuteno por 2 anos com imatinibe, 800 mg/dia VO, vincristina, 2 mg EV mensalmente, com prednisona, 200 mg/dia, por 5 dias, mensalmente. Nos meses 6 e 13, a consolidao deve ser interrompida para um curso de Hyper-CVAd com imatinibe como na induo. imatinibe deve ser mantido indefinidamente. Preferencialmente, deve-se considerar TCPH alognico em indivduos com idade < 65 anos em primeira remisso completa. Pacientes > 65 anos ou com contraindicao QT intensiva devem receber inicialmente prednisona por 7 dias (em doses crescentes de 10 a 40 mg/m/dia) e, a seguir, imatinibe em dose fixa de 800 mg/dia, associado prednisona, 40 mg/m/dia, do D1 ao D45.
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Nota. Estudo de fase II envolvendo 54 pacientes tratados com Hyper-CVAd e imatinibe em primeira linha ou minimamente tratados mostrou 93% de resposta hematolgica completa e 52% de remisso molecular. No houve vantagem em SG em 3 anos para transplante alognico em indivduos com menos de 60 anos, mas houve vantagem significativa naqueles com menos de 40 anos [J Clin Oncol 28:abstr 6506, 2010]. O uso contnuo de imatinibe bem tolerado e no aumenta a toxicidade da QT [Blood 103:4396, 2004]. No estudo MRC UKALLXII/ECOG E2993, a adio de imatinibe levou a uma melhora nas taxas de RC, na porcentagem de pacientes que conseguiu receber consolidao com transplante alognico e na sobrevida global. Uma maior vantagem parece ocorrer quando imatinibe adicionado logo no incio do tratamento. A melhor sobrevida ocorreu em pacientes que receberam imatinibe e transplante alognico (60% em 3 anos) [Blood 116:abstr 169, 2010]. Estudo envolvendo 30 pacientes com idade > 65 anos, tratados em primeira linha com a associao de imatinibe, 800 mg/dia, e prednisona, resultou em RC em todos os 29 indivduos avaliveis, excelente tolerncia ao tratamento e mnima necessidade de hospitalizao; a sobrevida mediana foi de 20 meses [Blood 109:3676, 2007]. Inibidores de tirosina quinase de segunda gerao, como dasatinibe e nilotinibe, tambm tm sido utilizados no tratamento do LLA com Ph, demonstrando atividade em pacientes resistentes ao imatinibe. Em estudo de primeira linha combinando Hyper-CVAd com dasatinibe em 35 pacientes, 94% deles obtiveram RC com SG em 2 anos estimada em 64% [Blood 116:2070, 2010]. dica. O regime combinado de QT com imatinibe produz leucopenia e plaquetopenia graves (grau 4) em 27 e 41% dos casos, respectivamente. Nessa situao, empregar G-CsF, 5 a 10 mcg/kg/dia, rotineiramente, aps os ciclos pares do Hyper-CVAd.
32.
Leucemias Crnicas
Andrea Fargione, lvaro Alencar e Phillip Scheinberg
C91 C92
CLAssiFiCAo dA oMs
Neoplasias mieloides/doenas mieloproliferativas crnicas: leucemia mieloide crnica (BCR-ABL positivo). Neoplasias linfoides/clulas B maduras: leucemia linfoctica crnica; leucemia prolinfoctica crnica; tricoleucemia (hairy cell leukemia HCL). Neoplasias linfoides/clulas t e NK maduras: leucemia prolinfoctica de clulas T; leucemia de linfcitos grandes granulares (large granular lymphocyte leukemia) clulas T; doena linfoproliferativa crnica de clulas NK; leucemia agressiva de clulas NK. Nota. A classificao completa inclui outras categorias, mas listamos apenas as que se referem aos itens abordados neste captulo (WHO Classification of Tumors of Haematopoietic and Lymphoid Tissues, 4th ed., IARC Press, 2008).
LEUCEMiA MiELoidE CrNiCA Estadiamento: European LeukemiaNet

Fase crnica Definida pela ausncia dos critrios para fase acelerada ou blstica. Fase acelerada Definida por pelo menos um dos seguintes critrios: (a) contagem de blastos em sangue perifrico (SP) ou medula ssea (MO) 15 a 29%; (b) contagem de blastos mais promielcitos 30% em SP ou MO; (c) contagem de basfilos em SP 20%; (d) contagem de plaquetas 100.000/mm (no relacionada ao tratamento). Fase blstica Definida pela presena de um dos seguintes critrios: (a) contagem de blastos em SP ou MO 30%; (b) doena extramedular (cloroma).
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definio dos tipos de resposta

As definies de resposta ao tratamento em relao ao tempo aps o diagnstico esto delineadas na tabela a seguir.
Tempo Resposta tima RHC e pelo menos RCMenor (Ph+ 65%) Pelo menos RCP (Ph+ 35%) RCC RMMaior Resposta subtima Sem RC (Ph+ > 95%) RC < RCP (Ph+ 36-95%) RCP (Ph+ 1-35%) RM < RMMaior Perda da RMMaior, mutao (baixo nvel de insensibilidade ao TKI) Resistncia Sem RH (doena estvel ou progresso da doena) Sem RC (Ph+ > 95%) RC < RCP (Ph+ > 35%) RC < RCC Perda da RHC, evoluo clonal, perda da RCC, mutao (alto nvel de insensibilidade ao TKI)
3 meses aps diagnstico 6 meses aps diagnstico 12 meses aps diagnstico 18 meses aps diagnstico
Qualquer momento da evoluo
Doena estvel ou melhora da RMMaior
Abreviaes: RHC, resposta hematolgica completa; RCP, resposta citogentica parcial; RCC, resposta citogentica completa; RMMaior, resposta molecular maior; RH, resposta hematolgica; RC, resposta citogentica; RM, resposta molecular; TKI, inibidor de tirosina quinase; Ph, cromossomo Philadelphia [Blood 108:1809, 2006].
tratamento da fase crnica

recomendao. Nilotinibe, 300 mg VO, 2x/dia, ou dasatinibe, 100 mg VO, 1x/dia. imatinibe, 400-800 mg VO, 1x/dia, uma opo em casos em que no h disponibilidade de agentes de segunda gerao. Acompanhamento: hemograma completo a cada 2 semanas at resposta hematolgica completa (RHC) e, a seguir, a cada 3 meses; estudo citogentico convencional de MO a cada 6 meses at resposta citogentica completa (RCC); quantificao do transcrito BCR-ABL por PCR e FISH de
Leucemias Crnicas
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SP a cada 3 meses at 3 anos e, a seguir, a cada 6 meses (ver item b em dicas). Conduta mediante: (a) resposta tima: manter a dose por tempo indeterminado (a suspenso da droga somente deve ser considerada como parte de estudo clnico); (b) respostasubtima ou resistncia: substituir pelo outro TKI de segunda gerao (obter anlise de mutao, se disponvel). Transplante alognico, se houver doador HLA-compatvel ou incluso em estudo clnico podem ser considerados; (c) intolerncia ou toxicidade excessiva: substituio por outro TKI, preferencialmente de segunda gerao. Nota. As recomendaes sobre estadiamento e monitorao de resposta baseiam-se na atualizao de um consenso conhecido como European LeukemiaNet, estabelecido por especialistas de diversos centros envolvidos no tratamento da leucemia mieloide crnica (LMC) [J Clin Oncol 27:6041, 2009]. O uso de imatinibe baseia-se no estudo IRIS, em que pacientes com diagnstico de LMC com menos de 6 meses da admisso foram randomizados para tratamento com imatinibe, 400 mg/dia VO, ou interferon-alfa, 5 milhes UI/m SC, diariamente, mais citarabina, 20 mg/m/dia SC, por 10 dias/ms. Aps seguimento mediano de 19 meses, o grupo imatinibe primeira linha obteve taxas de resposta significativamente superiores: RHC de 96,8%; RCC de 76,2% e sobrevida livre de progresso (SLP) da doena para as fases acelerada ou blstica de 96,7% [N Engl J Med 348:994, 2003]. A superioridade dos inibidores de tirosina quinase (TKI) de segunda gerao sobre o imatinibe foi demonstrada em 2 estudos de fase III publicados concomitantemente no New England Journal of Medicine. Nilotinibe, 300 mg ou 400 mg VO, 2x dia, ou dasatinibe, 100 mg/dia VO, foram comparados a imatinibe, 400 mg/dia VO. Os agentes de segunda gerao apresentaram superioridade em RMMaior em 12 meses (43-44 versus 22%, p<0,001 com nilotinibe, 46 versus 28%, p<0,0001 com dasatinibe) e RCC em 12 meses (78-80 versus 65%, p<0,001 com nilotinibe, 77 versus 66%, p=0,007 com dasatinibe). Tambm houve melhora na porcentagem de pacientes que progrediram para fase acelerada ou blstica, (<1 versus 4% em 12 meses com nilotinibe, 1,9 versus 3,5% com dasatinibe). Os efeitos adversos (EA) mais comuns com nilotinibe foram cefaleia e rash cutneo, com dasatinibe derrame pleural, enquanto imatinibe causou mais queixas gastrintestinais e reteno de lquidos. Citopenias de grau 3-4 foram um pouco mais frequentes com imatinibe [N Engl J Med 362:2251, 2010; N Engl J Med 362:2260, 2010]. Dada a correlao entre RCC aos 12 meses e SLP mais longa, essas publicaes levaram aprovao pelo Food and Drug Administration (FDA) do nilotinibe, 300 mg VO, 2x/dia, e dasatinibe, 100 mg VO, 1x/dia, como tratamento de primeira linha de LMC fase crnica. Na ltima atualizao de ambos os estudos com seguimento de 24 meses, os agentes de segunda gerao continuam demonstrando superioridade, com taxas mais altas de resposta e menores taxas de progresso [J Clin Oncol 29:abstr 6510, 2011; J
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Clin Oncol 29:abstr 6511, 2011]. No existe comparao entre os agentes, e os resultados at o momento so bastante similares. Consequentemente, ambos so boas opes na primeira linha. A avaliao das comorbidades e possveis efeitos colaterais ou a diferena em posologia podem auxiliar na escolha. O imatinibe ainda uma excelente opo com tima eficcia e tolerabilidade, podendo, seguramente, ser utilizado caso um agente de segunda gerao no seja disponvel. O imatinibe em doses altas (600800 mg) aumenta as taxas de RCC aos 12 meses (90 versus 66%, p<0,001) e RMMaior aos 18 meses (82 versus 68%, p=0,04) com melhora de sobrevida livre de eventos aps 7 anos (86 versus 76%, p=0,049). Todavia, ainda no h evidencia de melhora da sobrevida [Blood 116:abstr 3438, 2010; J Clin Oncol 29:1634, 2011]. Entretanto, como a obteno de resposta precoce parece refletir em melhora de sobrevida, imatinibe em doses altas pode ser considerado, principalmente em pacientes que no tm acesso aos TKI de segunda gerao. Obteno de RCC o principal objetivo do tratamento com TKI. Na avaliao do estudo IRIS, aps 7 anos de seguimento, mesmo pacientes sem RMMaior tm excelente sobrevida (93-97% em 7 anos), desde que tenham obtido RCC [Blood 116:3758, 2010]. A obteno de resposta molecular completa (RMC) prolongada parece possibilitar a descontinuao do TKI. Todavia, a interrupo ainda deve ser limitada a estudos clnicos [Lancet Oncol 11:1029, 2010]. Cerca de 20 a 30% dos indivduos necessitaro de outros tratamentos devido intolerncia ou resistncia ao imatinibe. Parte dos pacientes com resposta subtima ou resistncia a imatinibe, 400 mg, responde ao escalonamento da dose, mas essas respostas geralmente no so duradouras [Blood 101:473, 2003]. Dessa forma, damos preferncia utilizao de agentes de segunda gerao. Respostas ao TKI de segunda linha so melhores quando a mudana feita na perda da resposta citogentica maior comparada com mudanas feitas somente no momento da perda da RHC (29 versus 89% de SLP em 2 anos) [Cancer 115:2912, 2009]. O uso de dasatinibe ou nilotinibe em pacientes com resistncia ou intolerncia a imatinibe demonstra aproximadamente 60% de SLP e 80% de SG em at 5 anos de seguimento [J Clin Oncol 29:abstr 6512, 2011; Blood 116:abstr 2289, 2010]. As taxas de resposta so equivalentes entre ambos (RCC em 1 ano de 48% com dasatinibe e 35% com nilotinibe) [Blood 116:abstr 2289, 2010]. Indivduos com baixo ndice de desempenho ou que no apresentaram resposta citogentica a imatinibe tm baixa probabilidade de responder a TKI de segunda gerao (SG em 2 anos de 40, 85 e 95%, respectivamente, se ambos, 1, ou nenhum fator presente) [Blood 117:1822, 2011]. A falha na obteno de RCC em 3 meses com TKI de segunda linha est correlacionada pior SLP (43 versus 74% em 3 anos). Entretanto, mesmo que no atinjam RCC, pacientes que obtm alguma resposta parecem apresentar benefcio clnico comparado queles que no apresentam nem ao menos resposta hematolgica [Blood 116:abstr 1241, 2010]. Apesar de menos comum, a falha dos TKI de segunda gerao na primeira linha tambm pode ocorrer. Na maioria dos casos, ocorre por intolerncia ou falta de aderncia terapia. Esses pacientes em geral respondem bem a TKI alternativos [Blood
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116:abstr 3442, 2010]. A European LeukemiaNet publicou os critrios de resposta (tabela a seguir) [J Clin Oncol 27:6041, 2009] para o uso de TKI em segunda linha, e estudos independentes parecem confirmar sua eficcia [Blood 116:abstr 2270, 2010; Blood 116:abstr 3439, 2010].
Tempo para reavaliao 3 meses Resposta tima RCP (Ph+ 35%) ou RCC RCC Resposta subtima RCMenor (Ph+ 36-65%) RCP (Ph+ 1-35%) Menos de RMMaior
Ateno RCMnima (Ph+ 66-95%) RCMenor (Ph+ 36-65%)
Falha
Sem RC (Ph+ > 95%) RCMnima (Ph+ 66-95%) Menos que RCP (Ph+ > 35%)
6 meses
12 meses
RMMaior
Abreviaes: RCP, resposta citogentica parcial; RCC, resposta citogentica completa; RCMenor, resposta citigentica menor; RCMnima, resposta citogentica mnima; RMMaior, resposta molecular maior; RC, resposta citogentica; RM, resposta molecular; Ph, cromossomo Philadelphia. A anlise de mutao fundamental e recomendada em caso de falha de resposta, perda da RMMaior, resposta subtima. A anlise s deve ser considerada ao diagnstico inicial se o paciente estiver em fase acelerada ou blstica. Casos com mutao T315I no respondem a nenhum agente atualmente disponvel e devem ser encaminhados para transplante ou incluso em estudo clnico com novas drogas [Blood 118:1208, 2011]. O uso de um dos TKI atualmente disponveis em terceira linha apresenta baixa eficcia, com maiores probabilidades de resposta ocorrendo em pacientes que apresentaram alguma resposta citogentica na primeira ou segunda linha [Blood 116:597, 2010; Blood 116:abstr 1238, 2010]. O transplante alognico constitui um importante tratamento de resgate aps desenvolvimento de resistncia aos TKI, mas esse procedimento deve ser realizado assim que for detectada a resistncia, ou seja, antes que ocorra progresso da doena, fator que influencia significativamente a evoluo ps-transplante [Blood 117:3641, 2011]. A infuso de linfcitos do doador (ILD) pode produzir remisses prolongadas em indivduos com recada aps transplante alognico [Blood 100:397, 2002]. O tratamento de LMC em idosos, seguimento de 137 pacientes, dos quais 34% com mais de 65 anos, demonstrou que no h diferena nas taxas de RCC (85% em > 65 anos versus 89,6%), mas as taxas de toxicidade hematolgica e no hematolgica graus 3-4 foram significativamente mais altas, levando a mais frequentes ajustes de dose e interrupes [Leuk Res 34:1472, 2010].
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dica. (a) Parmetros para determinao de resposta: RHC: normalizao das contagens em SP, com leuccitos < 10.000/mm, ausncia de granulcitos imaturos, basfilos < 5%, plaquetas < 450.000/mm e desaparecimento dos sinais e sintomas da doena; RCC: ausncia de metfases Ph+; RCP: 1 a 35% metfases Ph+; RCMaior: RCC ou RCP; RCMenor: 36 a 65% metfases Ph+; RCMnima: 66 a 95% metfases Ph+; RC ausente: > 95% metfases Ph+; RMC: transcrito no detectvel; RMMaior: O estudo IRIS define RMMaior como uma reduo em 3 log da expresso de BCR-ABL em relao mediana das expresses de BCR-ABL de 30 pacientes coletadas antes do incio do tratamento [N Engl J Med 349:1423, 2003]. Entretanto, esse mtodo dificulta a comparao entre laboratrios. Dessa forma, foi criada a escala internacional, na qual as mensuraes so padronizadas por um fator de converso, e valores so reportados em porcentagem. A escala ancorada na expresso de BCR-ABL pr-tratamento no estudo IRIS (100%). RMMaior na escala internacional corresponde a 0,1% [Blood 108:28, 2006]; (b) O uso combinado de FISH e PCR de sangue perifrico certifica uma slida resposta j que ambos os estudos podem apresentar falso-positivo ou falso-negativo. O quadro a seguir demonstra como interpretar os resultados; (c) Recomenda-se eletrocardiograma de base antes de iniciao de nilotinibe. O risco de EA baixo em pacientes com intervalo QTc menor que 450 mseg. Deve-se evitar o uso concomitante de drogas que prolongam o intervalo QT; (d) Tratamento do derrame pleural relacionado ao dasatinibe: interromper o agente. Diurticos podem ser utilizados e pode-se considerar curso curto de esteroides (prednisona, 20 mg VO/dia, por 3 dias) em pacientes mais sintomticos. Reiniciar o dasatinibe com ajuste de dose (70 mg) aps resoluo da efuso. A presena derrame pleural e ajuste de dose no impactam a resposta ao tratamento [J Clin Oncol 29:abstr 6605, 2011].
FISH Negativo Positivo Negativo Negativo Positivo PCR < 0,1% < 0,1% > 1% 0,1-1% > 1% Interpretao Resposta excelente, seguimento em 6 meses Falso (+) ou falso (), ou iniciao de recidiva citogentica, rechecar em 3 meses, considerar bipsia de medula Seguimento em 6 meses ou em 3 meses se elevao do PCR for maior que 1 log (no mudar terapia) Possvel recidiva citogentica, rechecar bipsia de medula
Cortesia do Dr. Hagop Kantarjian, comunicao pessoal.
Leucemias Crnicas
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tratamento das fases avanadas: acelerada e blstica

recomendao. Anlise de mutao antes do incio da terapia. Fase acelerada (FA): Pacientes que no receberam imatinibe previamente: imatinibe, 600 mg/dia VO, ou TKI de segunda gerao dasatinibe, 140 mg, 1x/dia VO, ou nilotinibe, 400 mg, 2x/dia VO (se no for detectada mutao resistente, como T315I). Pacientes que evoluram para as fases avanadas durante imatinibe: TKI de segunda gerao. Transplante alognico ou incluso em estudo clnico pode ser considerado em ambos os casos. Crise blstica (CB): quimioterapia (QT) de induo seguida por transplante alognico ou incluso em estudo clnico. QT de induo para crise blstica mieloide (CBM) ou linfoide (CBL) deve ser baseada em regimes de induo para LMA ou LLA, respectivamente. Deve-se considerar adio de TKI QT de induo. A manuteno de TKI por um ano aps obteno de remisso com transplante tambm deve ser considerada. Nota. Em um estudo fase II com pacientes em FA, o imatinibe demonstrou taxas de SLP de 59% e SG de 74% em 12 meses. A dose de 600 mg apresenta maior resposta citogentica (28 versus 16% com 400 mg) com melhor SLP (67 versus 44%) e SG (78 versus 65%) em 12 meses, sem aumento da toxicidade [Blood 99:1928, 2002]. O seguimento de 7 anos de indivduos com FA tratados com imatinibe, 600 mg demonstrou respostas duradouras com SG mediana de 43 meses [Haematologica 94:743, 2009]. Os TKI de segunda gerao tambm demonstram resposta em FA, tendo sido avaliados principalmente aps a falha do imatinibe. Aps seguimento mnimo de 12 meses, as taxas de RCMaior e de SG com nilotinibe e dasatinibe so, respectivamente, 29 e 39%, e 79 e 82% [J Clin Oncol 27:3472, 2009; Blood 111:1834, 2008]. Pacientes em CB tratados com imatinibe, 600 mg/dia, apresentam SG mediana de 6,9 meses [Blood 99:3530, 2002; Haematologica 93:1792, 2008]. No tratamento de CB, dasatinibe apresentou aproximadamente 12 meses de SG mediana em CBM e 5 meses em CBL, com RCC de 26 e 46%, respectivamente [Leukemia 22:2176, 2008]. Aps seguimento de 2 anos com dasatinibe, 140 mg, VO 1x/dia, observou-se SG de 24% em CBM e 21% em CBL com RCMaior de aproximadamente 25 e 50%, respectivamente [Cancer 116:3852, 2010]. Nilotinibe, 400 mg, VO 2x/dia, tambm demonstrou RCC de aproximadamente 30% em CBM e CBL, com SG em 24 meses de 27% [J Clin Oncol 28:abstr 6510, 2010]. A evoluo ps-transplante significativamente influenciada pela fase da doena no momento do transplante [Blood 117:3641, 2011]. Na fase crnica, a sobrevida de 60 a 80% em 5 anos, com redues de aproximadamente 50% desses valores medida que h progresso de fase. Indivduos transplantados
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em remisso, aps a CB (segunda fase crnica), tendem a ter sobrevida semelhante dos transplantados em FA [Blood 96:86, 2000]. Dessa forma, enquanto a possibilidade de transplante avaliada, deve-se iniciar tratamento com TKI de segunda gerao ou poliquimioterapia. Uma porcentagem dos pacientes em FA ou CB pode obter RCMaior sem RHC devido a citopenias persistentes. Eles apresentam claro declnio na SG em 2 anos (37 versus 77%) comparado queles com RHC e RCMaior. Pacientes sem ambas as respostas devem ser considerados para terapias alternativas [Blood 113:5058, 2009]. Regimes utilizados em leucemias agudas, como FLAG em leucemia mieloide [Br J Haematol 124:26, 2004] ou Hyper-CVAd em leucemia linfoide [Cancer 101:2788, 2004], so opes vlidas. Vrios estudos tm sugerido que TKI tem atividade antileucmica sinergstica com vrios agentes quimioterpicos [Blood 96:3195, 2000; Leukemia 15:342, 2001]. Dessa forma, o MD Anderson Cancer Center (MDACC) estuda atualmente a associao de dasatinibe ao esquema Hyper-CVAd na CBL. dasatinibe, 100 mg/dia VO, adicionado aos primeiros 14 dias de cada ciclo (radiografia de trax obtida antes de cada tratamento com MtX para avaliar potencial derrame pleural). Os casos que atingem RC continuam tratamento com dasatinibe com doses mensais de vincristina e prednisona por 2 anos, seguidas por dasatinibe indefinidamente [Blood 116:2070, 2010]. Em CBM a combinao de imatinibe, 600 mg/dia VO, citarabina, 10 mg/dia SC, e idarrubicina, 12 mg/m EV, a cada 14 dias demonstrou em 19 pacientes 47% de RHC e 26% deles retornando a LMC-FC [Leuk Lymphoma 48:283, 2007]. Essa pequena amostra sugere que a adio de TKI possvel e pode auxiliar no encaminhamento para o transplante. dica. Algumas apresentaes iniciais de LMC podem aparentar uma fase acelerada, mas na realidade so LMC em fase crnica negligenciada, sem transformao. Essa aparente fase acelerada, cuja intensidade inicial diminui sem dificuldade com hidroxiureia, possivelmente tem a mesma resposta a TKI e sobrevida que LMC-FC (Dr. Jorge Cortes, comunicao pessoal).
LEUCEMiA LiNFoCtiCA CrNiCA Procedimentos para diagnstico

recomendao. Histria; exame fsico com especial ateno linfadenomegalia e esplenomegalia; hemograma; provas de funo renal e heptica; eletrlitos; desidrogenase lctica (DHL); beta 2-microglobulina srica; sorologia para hepatite B (se possvel utilizao de rituximabe); cido rico. Pode-se incluir painel de hemlise (contagem de reticulcito, teste de Coombs, haptoglobina); quantificao de imunoglobulinas;
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tomografia computadorizada (TC) de trax, abdome e pelve em pacientes com sintomas sugestivos de linfadenopatia significativa. O exame da MO no necessrio para diagnstico, mas importante para estadiamento, determinao de mutaes genticas prognsticas e avaliao da resposta ao tratamento. A tomografia por emisso de psitrons (PET-TC) pode ser considerada para auxiliar na avaliao de uma possvel transformao de Richter (por exemplo, para identificar linfonodo mais hipermetablico para bipsia direcionada). Nota. O diagnstico determinado pela presena de linfcitos > 5.000/mm no sangue perifrico por 4 semanas, com clones expressando os seguintes marcadores imunolgicos: CD19+; CD20 (fraca intensidade de expresso); CD23+; CD5+; kappa ou lambda (fraca intensidade de expresso), CD10-, cyclinD1-. A contagem de prolinfcitos deve ser 55%. Os dados referentes ao diagnstico foram estabelecidos pelo National Cancer Institute Sponsored Working Group for CLL (NCISWG) em 1996 [Blood 87:4990, 1996] e atualizados em 2008 [Blood 111:5446, 2008]. A anlise por citometria de fluxo possibilitou reduzir a contagem de linfcitos necessria para o diagnstico (anteriormente: linfcitos > 10.000/mm), podendo detectar uma clula com esses marcadores entre 100.000 clulas. Rawstron et al. observaram que cerca de 3,5% dos indivduos normais acima de 40 anos tm uma populao de clulas com marcadores imunolgicos idnticos aos da leucemia linfoctica crnica (LLC) [Blood 100:635, 2002]. A linfocitose monoclonal de clulas B (LMCB) descrita como presena de populao clonal com fentipo caracterstico, contagem absoluta de linfcitos < 5.000/mm e ausncia de caractersticas de doena linfoproliferativa. LMCB considerada um estado precursor da LLC [N Engl J Med 360:659, 2009]. Indivduos com LMCB apresentam sobrevida semelhante populao geral. Entretanto, algumas caractersticas do clone, como expresso de CD38, podem levar a uma menor sobrevida, provavelmente pelo maior risco de transformao [Leukemia, 2011, Epub ahead of print].
Estadiamento: sistema de rai modificado

risco baixo. Linfocitose isolada (SP 5.000/mm e MO > 30%). risco intermedirio. Linfocitose e linfadenomegalia e/ou esplenomegalia e/ou hepatomegalia. risco alto. Linfocitose e anemia (Hb < 11 g/dL) e/ou plaquetopenia (plaquetas < 100.000/mm).
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Nota. O estadiamento clnico de Rai foi inicialmente descrito em 1975 [Blood 46:219, 1975]. importante notar que o estadiamento foi baseado em citopenias causadas pela infiltrao leucmica da medula ssea. Pacientes com estadiamento avanado devido citopenia autoimune apresentam sobrevida melhor do que aqueles com estadiamento devido infiltrao. Uma avaliao de 960 indivduos no selecionados demonstrou citopenia autoimune em 7% dos casos. Eventos autoimunes ocorreram com maior frequncia em pacientes que apresentavam outros fatores de risco, mas os resultados do tratamento foram similares ao daqueles sem eventos autoimunes [Blood 116:4771, 2010]. Apesar de todos os avanos na determinao do prognstico em LLC, o estadiamento de Rai continua a ser uma importante ferramenta na estratificao do risco. Pacientes de risco baixo apresentam sobrevida praticamente igual da populao geral. Os de risco intermedirio, sobrevida menor, principalmente na coexistncia de outros fatores de risco. E os de risco alto, prognstico pobre [Clin Chem, 2011, Epub ahead of print].
Critrio de resposta
Os critrios de resposta definidos pelo NCISWG (critrios empregados na prtica clnica e avaliados pelo menos 2 meses aps trmino do tratamento) so: resposta completa (rC): contagem de linfcitos (SP) < 4.000/mm, desaparecimento de doena palpvel, ausncia de sintomas constitucionais, neutrfilos > 1.500/mm, plaquetas > 100.000/mm, Hb > 11 g/dL, aspirado de MO com < 30% linfcitos; resposta parcial (rP): reduo da contagem de linfcitos (SP) 50% em relao ao valor inicial, reduo de doena palpvel 50% em relao ao parmetro inicial e normalizao dos ndices hematimtricos (conforme nmeros acima) ou melhora 50% em relao aos valores iniciais; doena progressiva (dP): aumento da contagem de linfcitos (SP) 50% em relao ao valor inicial, com pelo menos 5.000/mm e/ou aumento da doena palpvel 50% em relao aos valores iniciais e/ou transformao para histologia mais agressiva e/ou citopenia atribuda LLC; doena estvel: inclui os pacientes que no preenchem critrios para RC, RP ou DP; doena refratria (dr): inclui os pacientes que preenchem critrios para DP ou DE ou apresentam progresso da doena nos primeiros 6 meses aps trmino do tratamento;
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recidiva: progresso da doena aps 6 meses do trmino do tratamento [Blood 87:4990, 1996; Blood 111:5446, 2008].
tratamento inicial
Doena assintomtica recomendao. Acompanhamento clnico. Nota. No existe benefcio para tratamento da doena assintomtica. Uma metanlise incluindo mais de 2.000 pacientes enfatizou que a terapia precoce no melhora a sobrevida. Houve at mesmo uma tendncia a piora de sobrevida em indivduos que receberam tratamento precoce [J Natl Cancer Inst 91:861, 1999]. A doena sintomtica ou progressiva caracterizada por um ou mais dos seguintes critrios: 1. Ao menos um sintoma relacionado doena: perda de peso 10% nos ltimos 6 meses e fadiga importante com ECOG PS 2; febre > 37,8 C por 2 semanas ou sudorese noturna sem evidncia de infeco por > 1 ms; 2. Falncia medular progressiva (desenvolvimento ou piora da anemia e/ou plaquetopenia); 3. Anemia e/ou plaquetopenia autoimunes pouco responsivas a corticoide; 4. Esplenomegalia macia (> 6 cm da margem costal esquerda) ou progressiva; 5. Linfadenomegalia macia (> 10 cm no maior dimetro) ou progressiva; 6. Linfocitose progressiva com aumento > 50% em 2 meses ou tempo de duplicao dos linfcitos < 6 meses [Blood 87:4990, 1996; Blood 111:5446, 2008]. O estadiamento clnico no avalia o risco individual de progresso da doena e sobrevida dos pacientes em estdio inicial. Dada a grande heterogeneidade dentro do mesmo estdio clnico, diversos fatores prognsticos tm sido estudados para melhor subclassificar esses indivduos e desenvolver estratgias teraputicas adaptadas ao risco, especialmente para o grupo jovem. Alguns fatores associados a menor intervalo de tempo entre diagnstico e incio do tratamento ou a menor sobrevida so: tempo de duplicao de linfcitos < 12 meses [Br J Haematol 62:567, 1986]; nvel srico de beta 2-microglobulina elevado [J Clin Oncol 25:abstr 7034, 2007]; deleo 17p13.1 ou 11q22.3 [N Engl J Med 343:1910, 2000]; ausncia de mutao nos genes da regio varivel da cadeia pesada de imunoglobulina (IgVH) [Blood 94:1840, 1999; Blood 94:1848, 1999]; expresso de CD38 30% das clulas leucmicas [Blood 99:1023, 2002]; expresso de ZAP-70 > 20% das clulas leucmicas [N Engl J Med 351:893, 2004; Blood 108:853, 2006]. A presena de fatores de risco no , todavia, indicao para tratamento. A contagem absoluta de linfcitos por si s no indicao para tratamento, a no ser que extremamente elevada (acima de 200-300.000/mm) ou na presena de sintomas de leucostase. Um ndice prognstico que inclui quatro fatores de risco nvel srico de timidina quinase >10 UI/L, linfocitose
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> 13.000/mm, beta 2-microglobulina > 2,5 mg/L e expresso de CD38 > 7% permite diferenciar pacientes de risco baixo com maior probabilidade de progresso. Pacientes com um ou menos fator de risco apresentaram 85% SLP em 7 anos, enquanto pacientes com dois ou mais fatores de risco apresentaram SLP de 20 meses. O nvel srico de timidina quinase no facilmente disponvel, mas apenas 29% dos casos no estudo necessitaram de sua mensurao para determinao do risco [Blood 116:4588, 2010]. Doena sintomtica ou progressiva recomendao. Pacientes com bom ndice de desempenho: FCr (fludarabina, 25 mg/m/dia EV, do D1 ao D3, ciclofosfamida, 250 mg/m/dia EV, do D1 ao D3, rituximabe, 375 mg/m/dia EV, no D1, no ciclo 1, e 500 mg/m/dia EV, no D1, nos ciclos 2 a 6), a cada 28 dias, por 6 ciclos. Profilaxia anti-infecciosa recomendada: trimetoprima/sulfametoxazol, 160 mg/800 mg, VO, 12/12 h, 3x/semana, e valaciclovir, 500 mg VO, 12/12 h, diariamente. Deve-se considerar o uso de fatores de crescimento (G-CsF). Avaliar a resposta aps o sexto ciclo; se RC, manter o indivduo em acompanhamento clnico. Pacientes com del(17p) devem ser considerados para consolidao com transplante alognico. Pacientes sem condies clnicas para FCr: Br (bendamustina, 90 mg/m EV, nos D1 e D2, e rituximabe, 375 mg/m/dia EV, no D1, ciclo 1, e 500 mg/m/dia EV, no D1, nos ciclos 2 a 6, a cada 28 dias, por 6 ciclos); clorambucila, 40 mg/ m/dia VO, no D1, a cada 28 dias, ou 0,08 mg/kg VO diariamente, at melhora dos sinais e sintomas que motivaram o tratamento; ou associao metilprednisolona em doses altas, 1g/m EV, do D1 ao D3, e rituximabe, 375 mg/m EV, nos D1, D8, D15 e D22, a cada 28 dias, por 3 ciclos; ou alentuzumabe, 30 mg SC, 3x/ semana, por at 12 semanas. Nota. A utilizao do esquema FCr como primeira linha baseia-se no estudo multicntrico randomizado de fase III CLL 8, que comparou FC e FCr. Trs anos aps randomizao, observou-se SLP de 65 versus 45% (p< 0,0001), com SG de 87 versus 83%, respectivamente (P=0,01). O grupo FCr apresentou mais episdios de neutropenia graus 3 e 4, mas a frequncia de infeces graves foi semelhante [Lancet 376:1164, 2010]. Apesar de no haver estudos comparativos, preconiza-se a utilizao de profilaxia com G-CsF [Blood 115:187, 2010]. A anlise gentica no CLL 8 demonstrou que a presena de del(17p) implicou menor SLP e SG. Esses casos devem ser encaminhados, se possvel, para estudo clnico com protocolos mais agressivos, os quais geralmente incluem alentuzumabe,
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que demonstra atividade em clulas com funo de p53 inadequada, caracterstica da del(17p) [Blood 103:3278, 2004]. Consolidao com transplante alognico possibilita em pacientes com del(17p) uma SLP similar dos outros subgrupos de risco gentico [Blood 116:2438, 2010]. O protocolo CFAr (ver Tratamento da recidiva/doena refratria), que adiciona alentuzumabe ao FCr, foi avaliado em um estudo de fase II como tratamento de primeira linha em pacientes de risco alto. A taxa de RC foi de 57% em pacientes com del(17p) (n=14) [Blood 118:2062, 2011]. A utilizao de alentuzumabe como consolidao parece melhorar a intensidade de resposta aps regimes baseados em fludarabina, mas altas taxas de complicaes infecciosas e mortalidade no permitem seu uso rotineiro [J Clin Oncol 28:4500, 2010]. Apesar dos dados bastante expressivos, a maioria dos indivduos com LLC no candidata a FCr. No estudo CLL 8, pacientes com mais de 65 anos apresentaram maior toxicidade e no obtiveram benefcio na SG [Lancet 376:1164, 2010]. Em uma tentativa de diminuir a toxicidade, a fludarabina foi substituda por pentostatina (PCr) e comparada com FCr em estudo conduzido em centros no acadmicos com populao menos selecionada. No houve clara diferena entre ambos, e indivduos com mais de 70 anos no somente apresentaram taxas de RC bem inferiores s do CLL 8 como tambm toxicidade alta 75% de toxicidade hematolgica graus 3 e 4. Menos da metade dos pacientes completou os 6 ciclos planejados [Blood 112:abstr 327, 2008]. A bendamustina foi aprovada pelo FDA para tratamento em primeira linha aps demonstrar taxas de RG e RC superiores em estudo de fase III com 319 pacientes, que comparou a dose de 100 mg/m EV, nos D1 e D2, com clorambucila, 0,8 mg/kg, VO, nos D1 e D15, ambas a cada 28 dias, por 6 ciclos [J Clin Oncol 27:4378, 2009]. A combinao da bendamustina com rituximabe uma excelente opo com tima tolerabilidade (6,5% de neutropenia e 6,1% de trombocitopenia graus 3 e 4) com RG de 90,9% e RC de 32,7%. De 7 pacientes com del(17p), 3 apresentaram resposta [Blood 114:abstr 205, 2009]. A clorambucila uma boa opo em indivduos com baixo ndice de desempenho. As taxas de resposta so baixas (RP de 43%, RC de 4%) [N Engl J Med 343:1750, 2000], mas um estudo fase III comparando clorambucila com fludarabina em primeira linha em 193 pacientes com mais de 65 anos (mediana 70 anos) demonstrou SLP e SG similares mesmo com taxas de resposta significativamente maiores com fludarabina [Blood 114:3382, 2009]. A adio de rituximabe clorambucila em idosos melhora a taxa de resposta (RG de 81,1% e RC de 16,5%) e mantm toxicidade baixa (13,5% de neutropenia graus 3 e 4) [J Clin Oncol 29:abstr 6629, 2011]. Outra opo interessante a combinao de doses altas de metilprednisolona e rituximabe, um regime de menor mielotoxicidade que proporciona melhora clnica em boa parte dos casos [Leukemia 23:1779, 2009]. O alentuzumabe foi comparado na primeira linha como agente nico com a clorambucila. As taxas de resposta foram significativamente mais altas (RG de 83 e RC de 24 versus 55% e 2%, respectivamente, com clorambucila,
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p<0,0001). Em pacientes com del(17p) a RG foi 64% com SLP de 11 meses. Esses resultados levaram aprovao do agente pelo FDA para tratamento de primeira linha [J Clin Oncol 25:5616, 2007]. Um estudo de fase II avaliou lenalidomida, 5 mg VO/dia, por 56 dias, seguida de escalonamento at mximo de 25 mg/dia at progresso, em 60 indivduos com mais de 65 anos. As taxas de resposta foram significativas (RG de 65%, RC de 10%, SLP de 60% em 2 anos) com apenas 12% deles apresentando neutropenia febril ou infeco grave [Blood 118:3489, 2011].
tratamento de recidiva/doena refratria

recomendao. (a) doena refratria: transplante alognico aps tratamento de resgate ou incluso em estudo clnico, se possvel. Sugestes para resgate: FCr, se no utilizado na primeira linha, CFAr (ciclofosfamida, 200 mg/m/dia EV, do D3 ao D5; fludarabina, 25 mg/m/dia EV, do D3 ao D5; alentuzumabe, 30 mg EV, nos D1, D3 e D5, e rituximabe, 375 mg/m2/dia EV, no D2, no ciclo 1, e 500 mg/m2/dia EV, no D2, nos ciclos 2 a 6, a cada 28 dias, por 6 ciclos, com pegfilgrastim, 6 mg SC no D6); FluCam (fludarabina, 30 mg/m/dia EV, do D1 ao D3, e alentuzumabe, 30 mg EV, do D1 ao D3, a cada 28 dias, por 6 ciclos). Regimes de menor intensidade Br (bendamustina, 70 mg/m EV, nos D1 e D2, e rituximabe, 375 mg/m/dia EV, no D1, ciclo 1, e 500 mg/m/dia EV, no D1, nos ciclos 2 a 6, a cada 28 dias, por 6 ciclos); FCr-Lite (fludarabina, 20 mg/m/dia EV, do D1 ao D3, ciclofosfamida, 150 mg/m/dia EV, do D1 ao D3, rituximabe, 375 mg/m/dia EV, no D1, no ciclo 1, e 500 mg/m/dia EV, no D14, no ciclo 1, e nos D1 e D14, nos ciclos 2 a 6, com profilaxia com G-CsF, a cada 28 dias, por 6 ciclos); alentuzumabe; metilprednisolona em doses altas e rituximabe; clorambucila (ver doses acima). Em pacientes que falharam esquemas com fludarabina e alentuzumabe, recomendamos ofatumumabe, 300 mg EV, na semana 1, 2.000 mg EV, nas semanas 2 a 8, seguido de 2.000 mg EV, mensalmente, por 4 meses. Nenhum desses regimes demonstrou clara superioridade; (b) recidiva: repetir o esquema inicial principalmente se intervalo longo em remisso, terapias de resgate ou incluso em estudo clnico, se possvel. Nota. Um estudo randomizado de fase III comparou FC versus FCr como salvamento na primeira recidiva. A adio de rituximabe levou a uma melhora na SLP aps seguimento mediano de 25 meses (30,6 versus 20,6 meses, p<0,001), com pequeno aumento na toxicidade [J Clin Oncol 28:1756, 2010]. Entretanto, nesse estudo, pacientes previamente tratados com FC ou rituximabe foram excludos. Uma reviso de 284
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indivduos recidivados tratados com FCr demonstrou RG de 74%, RC de 30% e SG mediana de 47 meses. Respostas ocorreram mesmo em pacientes com prvia exposio a agentes alquilantes, rituximabe, fludarabina, ou combinaes destes [Blood 117:3016, 2011]. O MDACC avaliou a evoluo de 300 pacientes tratados com FCr como primeira linha e, aps seguimento mediano de 6 anos, observou 116 falhas ao FCr. Deste grupo, 97 receberam esquemas de resgate e alcanaram SG de 32 meses. Aps resgate, 27 indivduos foram submetidos a transplante alognico e obtiveram maior SG (no alcanada versus 30 meses; p=0,03). Apenas 14 pacientes sobreviveram mais de 4 anos, 11 dos quais foram transplantados aps resgate [Blood 112:abstr 2090, 2008]. O transplante mieloablativo convencional pode levar cura da doena em aproximadamente 50%, mas apresenta taxa de mortalidade relacionada ao procedimento de 25 a 50% [Cytotherapy 4:217, 2002]. Estudo multicntrico prospectivo de fase II avaliou a eficcia do transplante alognico no mieloablativo (TNM) em pacientes com LLC de risco alto. Aps seguimento mediano de 46 meses, a mortalidade no relacionada a recidiva, a sobrevida livre de evento e a SG em 4 anos foram 23, 42 e 65%, respectivamente. A sobrevida livre de evento foi semelhante para todos os subgrupos genticos, incluindo os indivduos com del(17p) [Blood 116:2438, 2010]. Protocolos de resgate incluem os regimes CFAr [Blood 118:2062, 2011], FluCam [J Clin Oncol 23:7024, 2005; Haematologica 94:150, 2009] ou combinaes como CHoP [Blood 98:2319, 2001], Hyper-CVAd, ou EPoCH em doses ajustadas. Estes so, todavia, esquemas bastante txicos, que podem ser considerados somente em uma pequena parcela dos pacientes com LLC recidivada. A grande maioria deles necessita de regimes de menor toxicidade, que ofeream controle adicional da doena. Um estudo de fase II em 83 pacientes com idade mediana de 66,5 anos demonstrou que a combinao Br altamente efetiva, com RG de 59%. Indivduos refratrios fludarabina apresentaram RG de 45,5%. Aps seguimento mediano de 24 meses, a mediana de SG foi de 33,9 meses. Comparado com FCr, Br parece causar menos neutropenia (23,1% neutropenia graus 3 e 4, 12,8% de infeces severas). Apenas 9% dos pacientes haviam recebido rituximabe previamente, logo a resposta a Br aps falha do FCr no clara [J Clin Oncol 29:3559, 2011]. O regime FCr-Lite, ou FCr com doses mais brandas, foi avaliado em 74 pacientes com idade mediana de 70 anos, metade com doena refratria ou recidivada. As taxas de resposta foram considerveis (RG de 70%, RC de 35%) com 13% de infeces severas [Blood 116:abstr 2466, 2010]. O ofatumumabe um anticorpo monoclonal anti-CD20 que apresenta atividade em indivduos refratrios fludarabina e alentuzumabe, independentemente de prvia exposio ao rituximabe [Blood, 2011, Epub ahead of print]. Em um estudo de fase II com 138 pacientes (mediana de cinco linhas de terapia prvias), ofatumumabe demonstrou RG em aproximadamente metade deles, sem nenhuma RC [J Clin Oncol 28:1749, 2010]. A anlise final do estudo demonstrou RG de 51% em pacientes refratrios fludarabina e
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alentuzumabe e 44% naqueles com linfadenopatia volumosa refratrios fludarabina. Infeces ocorreram em 24% dos pacientes, sendo que infeces fatais ocorreram em 8% [Blood 116:abstr 921, 2010]. A droga recebeu aprovao acelerada pelo FDA para uso nesse grupo. O alentuzumabe tambm pode ser utilizado na segunda linha como agente nico. Um estudo multicntrico de fase II com 53 pacientes demonstrou, aps seguimento mediano de 64,6 meses, RG de 49% com SG mediana de 20 meses. Nesse pequeno estudo no houve diferena de sobrevida nos indivduos com ou sem fatores de risco [Blood 116:abstr 922, 2010]. A lenalidomida tem demonstrado resposta em pacientes refratrios ou em recidiva. A droga apresenta risco de reativao do tumor (tumor flare) e sndrome de lise tumoral. Para evitar essas complicaes, geralmente se inicia com dose de 10 mg/dia VO em um ciclo de 28 dias, e aumenta-se 5 mg por ciclo, se bem tolerada, at a dose de 25 mg/dia. Citopenias so comuns, e profilaxia com antibiticos deve ser considerada [Blood 111:5291, 2008]. dica. A administrao de alentuzumabe requer o seguimento de certas diretrizes: 1. Pr-medicao com acetaminofeno, 750 mg VO, e difenidramina, 50 mg EV, 30 minutos antes; 2. Administrao gradual: 3 mg/dia at boa tolerncia, ou seja, toxicidade relacionada infuso grau 2 do National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events. Progredir para 10 mg/dia e assim sucessivamente at atingir 30 mg/dia; 3. Profilaxia anti-infecciosa: valaciclovir, 500 mg VO, 12/12 h, diariamente, trimetoprima/sulfametoxazol, 160 mg/800 mg, VO, 12/12 h, 3x/semana, at 2 meses aps o trmino do tratamento ou at linfcitos CD4+ >200/mm (associar isoniazida, 300 mg/dia VO, se o paciente apresentar antecedente de tuberculose); 4. Acompanhamento: hemograma e pesquisa de CMV (antigenemia ou PCR) 1x/semana; anlise bioqumica (eletrlitos, funo heptica, funo renal) e exame fsico detalhado nas semanas 4, 8 e 12 do tratamento; 5. Suspenso da medicao: infeco grave, toxicidade hematolgica grave ou outra toxicidade de grau 3 ou 4; 6. Reintroduo da medicao: semelhante administrao inicial se a interrupo for maior que 7 dias; 7. Administrao SC: mais bem tolerada, proporciona nveis sricos semelhantes aos obtidos aps administrao EV e doses acumuladas ligeiramente maiores [Blood 104:948, 2004].
tratamento da sndrome de richter

recomendao. No h estratgia teraputica ideal. Sugerimos induo com esquema r-HCVAd/r-MtX-ArAC ou oFAr2 (oxaliplatina, 30 mg/m/dia EV, do D1 ao D4; fludarabina, 30 mg/m/dia EV, no D3; citarabina, 500 mg/m/dia EV, no
Leucemias Crnicas
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D3; rituximabe, 375 mg/m/dia EV, no D3; e pegfilgrastim, 6 mg/dia SC, no D6) e consolidao com transplante alognico, se houver doador compatvel e condies clnicas. Nota. A Sndrome de Richter, ou o desenvolvimento de linfoma no Hodgkin agressivo em indivduos com LLC, rara e os estudos incluem um pequeno nmero de pacientes. O esquema r-HCVAd/r-MtX-ArAC apresenta RC de 27%, RG de 43% e sobrevida mediana de 9 meses [Cancer 97:1711, 2003]. A SG estimada em 3 anos dos pacientes tratados com transplante alognico aps remisso com regime de induo de 75% [J Clin Oncol 24:2343, 2006]. O protocolo oFAr2 reduziu a dose de citarabina e aumentou a dose de oxaliplatina em relao ao esquema original oFAr1 [J Clin Oncol 26:196, 2008] para elevar a eficcia e diminuir a mielotoxicidade. Com isso, verificou-se taxa de resposta global de 63% e atividade antileucmica inclusive em indivduos com del(17p). Aps seguimento mediano de 20,8 meses, a SG mediana foi de 19 meses e a SLP de 6 meses [Blood 116:abstr 923, 2010].
LEUCEMiA ProLiNFoCtiCA CrNiCA dE CLULAs B tratamento

recomendao. No h estratgia teraputica ideal. Sugerimos a mesma combinao utilizada nos casos de LLC de risco alto, ou seja, FC ( rituximabe) ou monoterapia com alentuzumabe. Nota. Herold et al. avaliaram 16 pacientes com leucemia prolinfoctica crnica de clulas B (LPL-B) tratados com FC por 6 ciclos e observaram RG de 50%, com tempo mediano de recorrncia de 6 (1 a 35+) meses e sobrevida mediana de 32 (3 a 52+) meses [Eur J Haematol 80:469, 2008]. Estudo de fase II com cladribina, 4 mg/m/dia EV, e ciclofosfamida, 350 mg/m/dia EV, do D1 ao D3, a cada 28 dias, demonstrou atividade inferior da associao acima, com mielotoxicidade significativa [Cancer 97:114, 2003]. O emprego de alentuzumabe, aps fludarabina em primeira linha, aumenta as taxas de RC. No estudo CALGB 19901, o alentuzumabe foi administrado a indivduos que apresentaram RP com a fludarabina, 50% dos quais apresentaram RC aps administrao do alentuzumabe [Eur J Haematol 80:469, 2008]. O papel do transplante de clulas-tronco no tratamento da LPL-B no est bem definido [Mayo Clin Proc 80:1660, 2005].
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triCoLEUCEMiA (HAIRY CELL LEUKEMIA) tratamento inicial

recomendao. Cladribina, 0,1 mg/kg/dia EV, em 24 h, do D1 ao D7 (apenas 1 ciclo). Nota. Saven et al. publicaram os resultados do tratamento de 207 pacientes, com seguimento mnimo de 7 anos, mostrando 95% de RC e 5% de RP; durao mediana da resposta de 98 meses; recidiva em 37% dos casos e tempo mediano para a recidiva de 42 meses. A diferena no tempo at a recidiva entre os grupos com RC e RP foi estatisticamente significativa. A SG aos 108 meses foi de 97%. Nesse grupo, 47 indivduos desenvolveram uma segunda neoplasia, que ocorreu com incidncia duas vezes maior que o esperado para a idade [J Clin Oncol 21:891, 2003]. Uma pequena parcela de pacientes no apresenta sinais de doena residual 16 anos aps tratamento com cladribina, indicando que esta leucemia pode ser potencialmente curvel [Blood 115:1893, 2010]. A reviso de 234 pacientes com tricoleucemia acompanhados no MDACC durante perodo aproximado de 30 anos (seguimento mediano de 122 meses) revelou 32 recidivas entre 176 indivduos tratados inicialmente com cladribina; sobrevida estimada em 10 anos (do diagnstico) de 84% e em 20 anos de 65%; a maior parte dos falecidos no estava com doena em remisso, indicando a necessidade de alternativas teraputicas para alguns casos e identificao de fatores de risco para recidiva. Aps essa anlise, o mesmo grupo introduziu cladribina, 5,6 mg/m/dia EV, em 2 horas, por 5 dias consecutivos, seguida por rituximabe, 375 mg/m/dose EV, 1x/ semana, por 8 semanas, como primeira linha de tratamento, na tentativa de prolongar o tempo de remisso. A aplicao desse esquema resultou em 100% de RC e erradicao da DRM (status de mutao IgVH) por PCR em 11 dos 12 pacientes avaliados. Devemos aguardar maior tempo de observao para determinar se a remisso molecular ao trmino do tratamento servir como parmetro para risco de recidiva [Blood 107:4658, 2006]. Na ltima atualizao do estudo, 45 indivduos haviam sido tratados. Todos atingiram RC aps o trmino do tratamento. Mais de 70% no apresentavam DRM. Houve somente uma recidiva, e a mediana de sobrevida no foi alcanada (entre 5 e 71 meses) [Blood 116:abstr 2458, 2010]. Recentemente, Catovsky et al. revisaram os dados referentes a um grupo de 228 pacientes tratados com cladribina ou pentostatina. Com seguimento mediano de 16 anos, no se observou diferena significativa quanto evoluo nos dois subgrupos [Br J Haematol 145:733, 2009]. Um estudo italiano descreveu recentemente a presena da mutao BRAF V600E em todas as amostras de 47 pacientes com HCL, enquanto nenhum dos 195 indivduos com outras malignidades hematolgicas apresentaram-na. Esse importante achado
Leucemias Crnicas
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pode ter implicaes futuras no diagnstico e tratamento de HCL, tendo em vista a aprovao de vemurafenibe para tratamento de melanoma com BRAF V600E mutado [N Engl J Med 364:2507, 2011]. dica. comum a ocorrncia de febre durante ou at cerca de 30 dias aps o tratamento, podendo ser secundria a processo infeccioso ou liberao de citocinas. Como a neutropenia est frequentemente presente nessa fase, aconselhamos avaliao e antibioticoterapia de amplo espectro.
tratamento de casos refratrios e aps recidiva

recomendao. rituximabe, 375 mg/m/dia, 1x/semana, por 8 semanas. Se o paciente apresentou resposta inicial prolongada ( 3 anos) cladribina, pode-se repetir o mesmo protocolo. Nota. Thomas et al. submeteram 15 pacientes a tratamento com rituximabe e verificaram taxa de resposta de 80%, incluindo 8 RC (53%), 2 RC com DRM na MO (definida como 1 a 5% de clulas leucmicas) (13%) e 2 RP (13%). Aps seguimento mediano de 32 meses, 5 indivduos (42%) apresentaram progresso da doena [Blood 102:3906, 2003]. As taxas de resposta aps novo tratamento com cladribina variam entre 70 e 90%, mas as remisses so menos duradouras quando comparadas s obtidas com o primeiro ciclo. Alm desse fato, a administrao repetida dessa droga aumenta o risco de linfocitopenia CD4 persistente, infeces e neurotoxicidade grave [Oncologist 11:780, 2006]. Else et al. verificaram que a associao de rituximabe cladribina ou pentostatina segura e eficaz nos casos de recidiva tratados inicialmente com apenas uma das drogas [Cancer 110:2240, 2007]. A combinao de fludarabina com rituximabe tambm foi avaliada em 13 pacientes com HCL recidivada. Todos os 10 indivduos avaliveis apresentaram RC. Aps seguimento mediano de 26 meses somente 1 apresentou recorrncia, 31 meses aps tratamento com Fr [Blood 116:abstr 2454, 2010].
tratamento da tricoleucemia forma variante

recomendao. Esplenectomia (ou irradiao esplnica para pacientes mais idosos, com maior risco cirrgico). Como alternativa, recomendamos rituximabe, 375 mg/m/dia EV, 1x/ semana, por 4 a 8 semanas.
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Nota. A forma variante corresponde a aproximadamente 10% dos casos de tricoleucemia e apresenta sobrevida inferior da forma clssica, possivelmente devido resistncia QT [Blood 114:4687, 2009]. Trabalhos mais recentes tm demonstrado a eficcia do rituximabe nesses casos [Cancer Treat Rev 32:365, 2006; Haematologica 90:ECR26, 2005]. No estudo que avaliou a combinao de cladribina com rituximabe, 8 dos 45 pacientes apresentaram forma variante. A nica morte relacionada leucemia no estudo ocorreu com um desses indivduos. Todos os demais responderam ao tratamento [Blood 116:abstr 2458, 2010].
LEUCEMiA ProLiNFoCtiCA CrNiCA dE CLULAs t tratamento

recomendao. Alentuzumabe, 30 mg/dia EV, 3x/semana, at resposta mxima (primeira opo), ou pentostatina, 4 mg/m/dia EV, durante 20 a 60 minutos, 1x/semana, at RC. Nota. Dearden et al. avaliaram 11 casos de leucemia prolinfoctica crnica de clulas T (LPL-T) que receberam alentuzumabe como tratamento inicial. Todos os pacientes atingiram RC e, com seguimento mediano de 12 meses, 7 permaneceram vivos e 4 foram submetidos a transplante de MO. A SG para aqueles que atingiram RC foi de 2 anos, para RP foi de 9 meses e para indivduos sem resposta foi de 5 meses [Clin Lymphoma Myeloma 9 (Suppl 3):S239, 2009]. No perodo de 1986 a 2003, 57 pacientes com essa rara doena foram tratados com diferentes protocolos no MDACC. A anlise dos resultados tambm favoreceu o uso de alentuzumabe como primeira escolha teraputica (RC de 44% em 18 tratados) [J Clin Oncol 22:abstr 6570, 2004]. A pentostatina produziu RG de 45% e sobrevida mediana de 17,5 meses para respondedores (em comparao a 9 meses para no respondedores) [Cancer Control 5:19, 1998]. O protocolo de fase II do German CLL Study Group (GCLLSG) incluiu tratamento inicial com FCM (fludarabina, 25 mg/m/dia EV, do D1 ao D3; ciclofosfamida, 200 mg/m/dia EV, do D1 ao D3, e mitoxantrona, 8 mg/m/dia EV, no D1) por 4 ciclos, seguido por consolidao com alentuzumabe EV. Apesar das elevadas taxas de resposta (68 e 90% aps FCM e consolidao, respectivamente), a SLP foi de 10,2 meses.
LEUCEMiA dE LiNFCitos GrANdEs GrANULArEs diagnstico

(a) Aumento da contagem de linfcitos grandes granulares no SP; (b) imunofentipo caracterstico (ver Dica); (c) demonstrao de clonalidade (deteco do rearranjo do TCR por PCR ou Southern blot).
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Todos os critrios acima so necessrios para o diagnstico, mas a demonstrao de clonalidade difcil nos casos envolvendo clulas NK. A presena de infiltrao esplnica, heptica ou da MO sugere o diagnstico de leucemia [Oncologist 11:263, 2006].
tratamento das formas indolentes (clulas t ou NK)

recomendao. O tratamento indicado aos pacientes que apresentam: infeces recorrentes, citopenias (neutrfilos < 500/mm ou Hb < 10 g/dL ou plaquetas < 50.000/mm) ou presena de sintomas B. As opes para o tratamento inicial so: (a) metotrexato, 10 mg/m, 1x/semana VO; (b) ciclofosfamida, 50 a 100 mg/dia VO, ou (c) ciclosporina, 5 a 10 mg/kg/dia VO. Qualquer que seja a opo escolhida, o tratamento deve ser mantido por pelo menos 4 meses para correta avaliao da eficcia. A maioria dos pacientes requer terapia de manuteno para evitar recidivas. Favorecemos o uso de G-CsF ou GM-CsF associado ao tratamento imunossupressor acima mencionado, como medida de suporte. Para os casos no responsivos ao tratamento inicial, as opes so: (a) esplenectomia; (b) monoterapia com anlogos de nucleosdeos (fludarabina ou cladribina) ou (c) pentostatina ou (d) alentuzumabe. Indivduos assintomticos devem permanecer em observao clnica. Nota. O subtipo clulas T/forma indolente constitui aproximadamente 85% dos casos. Dentre 68 pacientes acompanhados na Mayo Clinic no perodo de 1984 a 1992, 28% eram assintomticos ao diagnstico, enquanto 60% apresentavam fadiga, 12% apresentavam sintomas B e 15%, infeces recorrentes. Nos exames laboratoriais, havia neutropenia em 40% e anemia em 19% dos casos. Aps intervalo mediano de acompanhamento de 50 meses, 31% dos pacientes permaneciam estveis e sem necessidade de tratamento. A sobrevida mediana desse grupo foi de 161 meses [Blood 84:1620, 1994]. Um estudo prospectivo randomizado com 56 pacientes avaliou a eficcia dos imunossupressores para tratamento de leucemia de linfcitos grandes granulares. O estudo foi dividido em 2 passos metotrexato como tratamento inicial seguido de ciclofosfamida em indivduos que no apresentassem resposta. As taxas de resposta foram estatisticamente similares entre ambos. Deve-se enfatizar que a ciclofosfamida foi utilizada aps a falncia do metotrexato e, todavia, apresentou taxa de resposta similar [Blood 116:abstr 702, 2010]. O Penn State Cancer Institute, que estabeleceu um registro dos casos de leucemia de linfcitos grandes granulares para melhor definio da histria natural e prognstico dessa doena, solicita
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aos mdicos que entrem em contato no caso de suspeita diagnstica (tloughran@psu.edu) [Oncologist 11:263, 2006]. Fortune et al. publicaram recentemente a anlise de 25 pacientes diagnosticados com o subtipo clulas T entre 2004 e 2008. O tratamento com pentostatina se mostrou mais eficaz e menos txico quando comparado ao tratamento base de metotrexato ou de ciclosporina [Leuk Lymphoma 51:839, 2010]. Novos conhecimentos sobre os mecanismos patogenticos dessas entidades, especialmente sobre a resistncia dos linfcitos grandes granulares clonais apoptose, devero influenciar terapias futuras [Curr Opin Hematol 18:55, 2011].
tratamento das formas agressivas (clulas t ou NK)

recomendao. Esquema intensivo de QT utilizado para tratamento de leucemia linfoblstica aguda (exemplo: Hyper-CVAd), seguido, se possvel, por consolidao com transplante alognico. Nota. A causa mais comum de morte nesses pacientes a doena disseminada, associada coagulopatia e falncia de mltiplos rgos. Em reviso realizada por Loughran et al., 9 de 11 pacientes faleceram num perodo de 2 meses aps o diagnstico [Blood 82:1, 1993]. Ebihara et al. relataram um caso de leucemia de clulas NK tratado com transplante alognico (condicionamento: irradiao corprea total, ciclofosfamida e tiotepa). No momento da publicao do trabalho, o paciente encontrava-se em remisso havia 24 meses [Bone Marrow Transplant 31:1169, 2003]. dica. Caractersticas imunofenotpicas das leucemias linfoides:
Doena LLC LPL-B HCL LPL-T LGL-T LGL-NK Imunofentipo (+): Ig sup clonal*, CD19, CD20*, CD5, CD23; (): CD22, CD10; (+/): CD11c, CD25 (+): Ig sup clonal***, CD19, CD20, CD22; (): CD5, CD23, CD10 (+): Ig sup clonal**, CD19, CD20, CD22, CD11c, CD25, CD103; (): CD5, CD23 (+): CD2, CD3, CD5, CD7, CD4; (): CD8 (+): CD2, CD3, CD8, CD16; (): CD5, CD7, CD4; CD56 () na forma indolente e (+) na forma agressiva (+): CD2, CD16, CD56; (): CD3, CD57
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Abreviaes: (+), presente; (), ausente; (+/), varivel mais frequentemente presente; (/+), varivel mais frequentemente ausente; intensidade de expresso: (*), baixa; (**), moderada; (***), alta [Blood 90:2863, 1997; Mayo Clin Proc 80:1660, 2005].
33.
Mieloma Mltiplo e distrbios relacionados

Andrea Fargione, lvaro Alencar e Phillip Scheinberg
C90
dEFiNio
A definio de mieloma e distrbios relacionados a seguinte: Gamopatia monoclonal de significado indeterminado: Protena monoclonal (M) srica (imunofixao) < 3 g/dL, plasmcitos clonais (PC) na medula ssea (MO) < 10%, ausncia de distrbio proliferativo de clulas B, ausncia de comprometimento de tecido ou rgo relacionado*; Mieloma mltiplo assintomtico (ou smoldering): Protena M srica 3 g/dL e/ou PC na MO 10%, ausncia de comprometimento de tecido ou rgo relacionado*; Mieloma mltiplo: Protena M srica e/ou urinria, PC na MO, presena de comprometimento de tecido ou rgo relacionado*; Mieloma mltiplo no secretor: ausncia de protena M srica e/ou urinria, PC na MO 10% ou plasmocitoma, presena de comprometimento de tecido ou rgo relacionado*; Plasmocitoma sseo solitrio: ausncia de protena M srica e/ou urinria (um pequeno componente monoclonal pode estar presente s vezes), rea nica de destruio ssea por plasmcitos monoclonais, MO no consistente com mieloma mltiplo, investigao de esqueleto (crnio, coluna, bacia, fmures e meros) normal, ausncia de comprometimento de tecido ou rgo relacionado*; Plasmocitoma extramedular: ausncia de protena M srica e/ou urinria, tumor extramedular de PC, MO normal, investigao de esqueleto normal, ausncia de tecido ou rgo relacionado*; Leucemia de clulas plasmticas: PC em sangue perifrico 2,0 x 109/L em nmero absoluto e > 20% na contagem diferencial de leuccitos. *Comprometimento de tecido ou rgo relacionado: clcio srico elevado (clcio > 0,25 mmol/L acima do limite superior da normalidade ou clcio > 2,75 mmol/L), insuficincia renal (creatinina > 173 mmol/L), anemia (Hb 2 g/dL abaixo do limite inferior da normalidade ou Hb < 10 g/dL), leses sseas (leses lticas ou osteoporose com fraturas de compresso) ou mnemnico em ingls CRAB calcium elevation, renal insufficiency, anemia, bone lesions; outros: hiperviscosidade sintomtica, amiloidose, infeces bacterianas recorrentes (> 2 episdios em 12 meses).
Mieloma Mltiplo e Distrbios Relacionados
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diAGNstiCo do INTERNATIONAL MYELOMA WORKING GROUP

recomendao. Histria; exame fsico; hemograma; eletroforese e imunofixao de protenas sricas (quantificao das imunoglobulinas e das cadeias leves); imunofixao de protenas urinrias em amostra de 24 horas; citologia, imunofenotipagem e citogentica da medula ssea [citogentica clssica e molecular, atravs de hibridizao in situ por fluorescncia (FISH) para deteco de t(4;14), t(14;16) e del17p]; provas de funo renal e heptica (incluir albumina); eletrlitos (especialmente clcio srico); desidrogenase lctica (DHL); beta 2-microglobulina srica; estudo radiolgico do esqueleto (crnio, coluna, bacia, fmures, meros). A ressonncia nuclear magntica (RNM) deve ser considerada mas, em pacientes sintomticos com dor ou sinais de compresso medular, ou na suspeita de plasmocitoma sseo solitrio obrigatria. Nota. As recomendaes acima para diagnstico de gamopatias monoclonais, mieloma e distrbios relacionados foram recentemente revisadas pelo International Myeloma Working Group [Blood 117:4701, 2011]. importante ressaltar que cerca de 3% dos pacientes com mieloma apresentam a forma no secretora, ou seja, no possvel detectar protena M no sangue ou na urina. Nesses casos, a protena M s pode ser identificada nos plasmcitos atravs de imunoperoxidase ou imunofluorescncia. A RNM no faz parte da rotina diagnstica, mas oferece dados prognsticos importantes, alm de detectar leses assintomticas, podendo modificar a conduta. Dessa forma, a RNM da coluna e pelve deve ser considerada sempre que possvel como parte da avaliao inicial. A RNM torna-se indispensvel na avaliao de reas dolorosas, quando h suspeita de compresso medular ou em pacientes com plasmocitomas solitrios. O papel da tomografia computadorizada por emisso de psitrons (PET-TC) no est bem definido at o momento e no padro na avaliao inicial. Todavia, est sendo cada vez mais utilizada tendo em vista a melhora na deteco de leses extrasseas [Blood 117:4701, 2011].
EstAdiAMENto ndice de Estadiamento internacional (iss)

Estdio i (sobrevida mediana de 62 meses): beta 2-microglobulina srica < 3,5 mg/L e albumina srica 3,5 g/dL; Estdio ii (sobrevida
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mediana de 44 meses): no preenche critrios para estgios I e III; Estdio iii (sobrevida mediana de 29 meses): beta 2-microglobulina srica 5,5 mg/L [J Clin Oncol 23:3412, 2005]. Nota. Embora o ISS fornea boa estratificao de risco, existem outros fatores prognsticos que devem ser observados, como ndice de proliferao de plasmcitos e alteraes citogenticas. Enquanto todos esses fatores no so integrados em um nico sistema de estratificao, deve-se tambm considerar doena de risco alto na presena de uma ou mais das seguintes alteraes: ndice de proliferao de plasmcitos 3%, t(4,14), t(14,16), t(14,20) e del17p13 por citogentica molecular (hibridizao in situ por fluorescncia), hipodiploidia ou del13 por citogentica clssica [Leukemia 21:529, 2007; Mayo Clin Proc 82:323, 2007; Blood 117:4696, 2011]. Critrios de resposta do International Myeloma Working Group [Leukemia 20:1467, 2006; Blood 117:4691, 2011] Resposta completa (RC) imunofixao negativa (soro e urina), plasmcitos na MO 5% e desaparecimento de plasmocitoma extrasseo; Resposta completa rigorosa (rRC) RC conforme definio acima, relao kappa:lambda normal e ausncia de PC na MO por imuno-histoqumica ou imunofluorescncia; Resposta parcial muito boa (RPMB) protena monoclonal (M) detectvel por imunofixao, mas no por eletroforese ou reduo 90% M no soro + M na urina < 100 mg/24 horas; Resposta parcial (RP) reduo 50% M no soro e reduo 90% M na urina-24 horas ou < 200 mg/24 horas.
MiELoMA MLtiPLo AssiNtoMtiCo

recomendao. Observao. Nota. Diversos estudos investigam se os novos medicamentos utilizados no tratamento de mieloma sintomtico podem retardar a progresso da doena [Leukemia 23:449, 2009]. Um estudo multicntrico espanhol de fase III est randomizando pacientes com mieloma mltiplo assintomtico de risco alto (> 50% de risco de progresso em 2 anos) protena M > 3 g/dL e plasmcitos na MO 10% para observao ou combinao de lenalidomida e dexametasona seguida de manuteno com lenalidomida. A anlise inicial de 118 pacientes apresentada na ASH 2010, aps seguimento mediano de 16 meses, demonstrou diferena significativa em tempo de progresso da doena
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(25 meses versus no atingido, p<0,0001), com perfil de toxicidade aceitvel. Os dados de sobrevida global (SG) ainda no esto maduros, mas os resultados parecem atraentes [Blood 116:abstr 1935, 2010]. De qualquer forma, considerando que at um quarto dos indivduos pode no necessitar de tratamento por 10-15 anos, a recomendao atual ainda apenas observao [N Engl J Med 356:2582, 2007].
MiELoMA MLtiPLo siNtoMtiCo tratamento inicial

Paciente com < 65 anos, sem comorbidades relevantes e com KPS passvel de tratamento intensivo recomendao. induo: CyBord (ciclofosfamida, 300 mg/m2 VO, nos D1, D8, D15 e D22; bortezomibe, 1,3 mg/m2 EV, nos D1, D4, D8 e D11 [ou 1,5 mg/m EV, nos D1, D8, D15 e D22]; dexametasona, 40 mg VO, do D1 ao D4, do D9 ao D12 e do D17 ao D20 nos ciclos 1 e 2, e 40 mg/semana VO, nos ciclos 3 e 4) a cada 28 dias por 4 ciclos; ou rVd (bortezomibe, 1,3 mg/m2 EV, nos D1, D4, D8 e D11; lenalidomida, 25 mg VO, do D1 ao D14; dexametasona, 20 mg VO, nos D1, D2, D4, D5, D8, D9, D11 e D12) a cada 21 dias por 3 ciclos; ou Vtd (bortezomibe, 1,3 mg/m2 EV, nos D1, D4, D8 e D11; dexametasona, 40 mg VO, nos D1, D2, D4, D5, D8, D9, D11 e D12; talidomida, 200 mg VO, do D1 ao D21) por 3 ciclos de 21 dias. intensificao: transplante autlogo (melfalana, 200 mg/m). seguimento: deve-se considerar a manuteno com lenalidomida, 15 mg VO continuamente, principalmente em pacientes com ISS intermedirio e alto, bem como naqueles que apresentem qualquer outro fator de risco alto. Se resposta < RPMB, no h orientao estabelecida, mas alguns estudos avaliam a eficcia de segundo transplante. Todos os indivduos devem receber cido zoledrnico, 4 mg EV, em 15 minutos, a cada 28 dias, ao menos por 2 anos. Nota. O tratamento de induo deve cumprir trs objetivos principais: proporcionar alta taxa de resposta, no comprometer a coleta futura de clulas-tronco e minimizar toxicidade que impea a intensificao com transplante autlogo, tais como cardaca e renal. Em uma metanlise, identificou-se correlao estatisticamente significante entre resposta mxima induo e aumento de SG aps transplante [Haematologica 92:1399, 2007]. Esquemas de induo convencionais, como VAd (vincristina, adriamicina, dexametasona), resultam em baixas taxas de resposta (RC de 3-13%, RP de 52-63%). Nessa fase do tratamento,
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a incorporao de novos agentes, como inibidores de proteassoma e imunomoduladores, visa maiores taxas de RC e, consequentemente, maior sobrevida. O protocolo Vd (bortezomibe, dexametasona) melhorou as taxas de resposta pr-transplante quando comparado com VAd (RC de 14,8 versus 6,4%, RG de 78,5 versus 62,8%, respectivamente) [J Clin Oncol 28:4621, 2010]. Cavo et al. compararam os regimes Vtd e td (talidomida e dexametasona) e observaram taxas de resposta no grupo com bortezomibe que s haviam sido atingidas previamente nos casos que receberam um ou dois transplantes autlogos aps induo com quimioterapia (QT) convencional (RC de 31 versus 11%, p<0,0001, respectivamente) [Lancet 376:2075, 2010]. O regime CyBord demonstrou toxicidade aceitvel e excelentes taxas de resposta global, com 88% dos pacientes atingindo ao menos RP e 61% com ao menos quase RC [Blood 115:3416, 2010]. A combinao de bortezomibe, lenalidomida e dexametasona (rVd) apresenta excelente resposta, com 97% de RG e 54% com pelo menos RPMB aps a induo. A toxicidade aceitvel para a maioria dos efeitos adversos. Toxicidade hematolgica graus 3 e 4 inclui neutropenia (26%) e trombocitopenia (6%) [Blood 116:679, 2010; Blood 116:abstr 624, 2010]. A obteno de RC aps induo parece estar diretamente associada com sobrevida livre de progresso (SLP) e melhores respostas no longo prazo [Blood 114:5436, 2009]. Dessa forma, h uma grande tendncia em utilizar regimes trplices que incluam novos agentes como induo, j que possibilitam altas taxas de RC antes da consolidao com transplante autlogo [Blood 117:6063, 2011; N Engl J Med 364:1046, 2011]. A intensificao com transplante autlogo aumenta a taxa de RC em aproximadamente 20%, independentemente da induo utilizada. Entretanto, a elevada eficcia dos novos esquemas de induo traz tona o questionamento sobre o melhor momento para indicao do transplante autlogo, ou seja, no tratamento inicial (precoce) ou no tratamento de resgate (tardio). Em estudos que no utilizaram os novos agentes como parte da induo no houve clara diferena em SG entre transplante precoce ou tardio. Todavia, o transplante precoce possibilita uma melhor qualidade de vida com maior SLP e tempo sem sintomas ou toxicidade relacionada ao tratamento [Blood 92:3131, 1998; N Engl J Med 364:1046, 2011]. Um estudo prospectivo est comparando consolidao com MPr (melfalana, prednisona e lenalidomida) ou transplante autlogo aps induo com lenalidomida e dexametasona. Uma apresentao dos achados iniciais demonstrou que a SLP (endpoint primrio do estudo) superior com transplante, mas a toxicidade maior e a SG similar at o momento (seguimento mediano de 20 meses) [J Clin Oncol 29:abstr 8020, 2011]. Um seguimento mais longo necessrio para melhor estabelecer o efeito desses novos agentes na SG e na resistncia das recidivas futuras. A preferncia atual pela consolidao com transplante na primeira remisso, sempre que possvel [Blood 115:3655, 2010; Blood
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117:6063, 2011; N Engl J Med 364:1046, 2011]. Se a deciso for postergar o transplante at a recidiva, deve-se continuar a terapia de induo por at 8 ciclos, potencialmente seguidos de manuteno com lenalidomida a no ser que o regime inicial no contenha bortezomibe. Nestes casos, deve-se continuar o mesmo regime at a progresso [N Engl J Med 364:1046, 2011]. A evidncia de benefcio na utilizao de lenalidomida como manuteno cada vez mais slida. Dois estudos de fase III (IFM 2005-2 e CALGB ECOG BMT-CTN 100104), que comparam manuteno com lenalidomida versus placebo aps transplante autlogo, foram atualizados no 13th International Myeloma Workshop (maio de 2011) e demonstraram diminuio do risco de progresso em aproximadamente 55% com possvel aumento da SG no grupo da lenalidomida [N Engl J Med 364:1046, 2011]. A principal toxicidade neutropenia, porm sem aumento da incidncia de infeco. O achado de toxicidade mais importante e preocupante foi a deteco de um possvel aumento na incidncia de neoplasias secundrias. Trs estudos que utilizam alguma forma de manuteno com lenalidomida reportaram a incidncia de neoplasias secundrias na ASCO 2011. Somente um dos estudos demonstrou alguma relao estatstica significativa. Contudo, o risco de neoplasia secundria menor que o benefcio do uso do agente. Dessa forma, esse risco no diminui a sua indicao [J Clin Oncol 29:abstr 8007, 2011; J Clin Oncol 29:abstr 8008, 2011; J Clin Oncol 29:abstr 8009, 2011]. O bortezomibe pode ser utilizado em indivduos com qualquer nvel de comprometimento renal, demonstra boa atividade mesmo na presena de alteraes citogenticas de risco alto e no est relacionado a fenmenos tromboemblicos. Nos casos com neuropatia perifrica preexistente, deve-se optar pela lenalidomida [Oncology (Williston Park) 24:7, 2010]. A modificao do regime de bortezomibe para doses semanais mantm sua eficcia e diminui significativamente a incidncia de neuropatia (8 versus 28%, p<0,001) [Blood 116:4745, 2010]. Pode-se considerar um ajuste na frequncia a partir do segundo ciclo, de forma a induzir maior resposta nas primeiras semanas de tratamento. A infuso por via subcutnea outra modificao que melhora a tolerabilidade ao bortezomibe sem piora na eficcia. Bortezomibe, 2,5 mg/mL SC, no apresentou inferioridade a 1 mg/mL EV, porm com significativa melhora nas taxas de neuropatia (38 versus 53%, p=0,044) [Lancet Oncol 12:431, 2011]. Em relao mobilizao de clulas-tronco, no h impacto negativo com o uso de bortezomibe ou de talidomida; porm, no caso da lenalidomida, recomenda-se coleta dentro de 6 meses do incio do tratamento [Blood 114:1729, 2009]. O uso de consolidao com 4 ciclos similares induo pode ser considerado aps o transplante como forma de aumentar a taxa de RC [J Clin Oncol 28:2077, 2010]. O estudo do Medical Research Council (MRC) comparou a utilizao de cido zoledrnico com cido clodrnico em pacientes recebendo tratamento de induo, incluindo casos sem envolvimento sseo inicial. Aqueles que
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receberam cido zoledrnico demonstraram melhora de 5,5 meses na SG e de 12% na SLP, sugerindo um efeito antimieloma do agente. O estudo utilizou cido zoledrnico por um tempo indeterminado (at progresso) e a separao das curvas ocorreu durante toda a sua extenso, sugerindo benefcio contnuo. O aumento na taxa de osteonecrose de mandbula foi estatisticamente significativo, mas a incidncia foi baixa (4 versus < 1%; p<0,0001) [Lancet 376:1989, 2010]. O cido zoledrnico apresentou menor taxa de eventos sseos em indivduos com (35 versus 43%; p=0,0038) e sem leses sseas iniciais (10 versus 17%; p=0,0004) [Lancet Oncol 12:743, 2011]. Dessa forma, sugere-se que todos os pacientes recebam cido zoledrnico, mesmo se no apresentarem leses sseas no estadiamento. dicas. (a) Profilaxia antitrombtica: qualquer que seja o imunomodulador empregado, lenalidomida ou talidomida, deve-se realizar profilaxia antitrombtica de acordo com o risco individual do paciente (obesidade, fenmeno tromboemblico prvio, presena de cateter venoso central ou marca-passo, doena cardaca, insuficincia renal crnica, infeco, imobilizao, cirurgia, trauma, distrbio da coagulao), o risco relacionado ao mieloma (neoplasia, hiperviscosidade) e o risco relacionado ao tratamento (dexametasona dose alta, doxorrubicina ou poliquimioterapia). Dois estudos recentes confirmam que aspirina, 100 mg VO, uma alternativa segura em indivduos com menos de dois fatores de risco, tanto no tratamento com lenalidomida quanto com talidomida, apesar de um discreto aumento na incidncia de mbolos pulmonares. Pacientes com dois ou mais fatores de risco devem receber enoxaparina, 40 mg/dia SC, ou varfarina, VO dose plena (INR 2-3). A adio de bortezomibe aos regimes com imunomoduladores parece apresentar um efeito protetor contra tromboembolismo [Lancet 376:2075, 2010; Haematologica 93:953, 2008]. Considerando a convenincia e eficcia da aspirina, alm do frequente uso de bortezomibe como parte da teraputica, deve-se considerar nos pacientes de maior risco a profilaxia com enoxaparina durante a induo, ou nos primeiros 6 meses de tratamento, e substituio por aspirina na manuteno [Leukemia 22:414, 2008; J Clin Oncol 29:986, 2011; Blood, 2011, Epub ahead of print]; (b) Profilaxia anti-infecciosa: trimetoprima/sulfametoxazol, 160 mg/800 mg VO, 12/12 h, 3x/semana nos primeiros 3 meses de terapia e aps o transplante, e aciclovir, 400 mg VO, 12/12 h, diariamente [N Engl J Med 364:1046, 2011]; (c) Ajustes de dose: bortezomibe no alterar dose se neuropatia perifrica (NP) grau 1 (parestesia ou arreflexia sem dor ou perda da funo); reduzir dose para 1,0 mg/m se NP grau 1 com dor ou grau 2 (interfere com a funo, mas no com as atividades dirias); interromper
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at resoluo do quadro e reiniciar na dose de 0,7 mg/m se NP grau 2 com dor ou grau 3 (interfere com atividades dirias); interromper definitivamente se NP grau 4 (NP motora e sensitiva que interfere significativamente com as atividades dirias) [Blood 112:1593, 2008]; talidomida manter dose se NP grau 1, reduzir 50% da dose se NP grau 2, interromper se NP grau 3, apenas reintroduzir se NP regredir para grau 1 [Blood 111:3968, 2008]; lenalidomida ajustar de acordo com ndices hematimtricos e depurao de creatinina (30 mL/min depurao < 50 mL/min dose 10 mg/dia, depurao < 30 mL/min sem dilise dose 15 mg em dias alternados, < 30 mL/min em dilise 5 mg/dia 3x/semana, aps a dilise) [J Clin Pharmacol 47:1466, 2007]; (d) A lenalidomida aumenta a incidncia de disfuno da tireoide e a avaliao frequente do TSH recomendada [Am J Hematol 86:467, 2011]. Paciente com > 65 anos ou com comorbidades relevantes ou com KPS no passvel de tratamento intensivo recomendao. MPt (melfalana, 4 mg/m VO, do D1 ao D7, prednisona, 40 mg/m VO, do D1 ao D7, talidomida, 100 mg/dia VO), por 12 ciclos de 28 dias; ou VMP (bortezomibe, 1,3 mg/m EV, nos D1, D8, D15 e D22 [1x/semana, ciclo de 5 semanas, por 9 ciclos] ou nos D1, D4, D8, D11, D22, D25, D29 e D32 [2x/semana, ciclo de 6 semanas, nos ciclos 1 a 4], e nos D1, D8, D22 e D29 [1x/semana, ciclo de 6 semanas, nos ciclos 5 a 9], melfalana, 9 mg/m VO, do D1 ao D4, prednisona, 60 mg/m VO, do D1 ao D4); ou rd (lenalidomida, 25 mg/dia VO, do D1 ao D21; dexametasona, 40 mg/dia VO, nos D1, D8, D15 e D22), por 12 ciclos de 28 dias. A doena deve ser tratada at obteno de resposta mxima (plateau). A manuteno com lenalidomida, 10-15 mg VO, pode ser considerada aps a obteno do plateau. Todos os pacientes devem receber cido zoledrnico, 4 mg EV, em 15 minutos, a cada 28 dias, ao menos por 2 anos. Nota. A introduo de novos agentes tem melhorado a sobrevida de idosos no candidatos a transplante. Uma reviso de mais de 1.500 pacientes tratados em estudos do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) nas ltimas trs dcadas demonstrou uma melhora na sobrevida em 5 anos de 26 para 39% (p=0,012) [J Clin Oncol 29:abstr 8021, 2011]. No estudo italiano de Palumbo et al. a incorporao de talidomida ao regime MP (MPt) elevou a taxa de resposta e durao da remisso, alm de aumentar o tempo mediano de progresso da doena de 15 para 24,7 meses (p<0,001) [Blood 112:3107, 2008]. Ao menos quatro outros estudos de fase III tambm demonstraram a superioridade do
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MPt em relao ao MP [Lancet 370:1209, 2007; J Clin Oncol 27:3664, 2009; Blood 112:abstr 649, 2008; Haematologica 93:abstr 0440, 2008]. Recentemente, duas metanlises independentes de seis estudos com cerca de 1.600 pacientes que compararam MP versus MPt confirmam que a adio da talidomida aumenta a SLP e SG, porm com maior toxicidade, principalmente neuropatia e trombose [Blood 118:1239, 2011; Leukemia 25:689, 2011]. A associao de bortezomibe ao esquema tradicional com melfalana e prednisona (MP) foi avaliada no estudo VISTA, de fase III. O grupo com bortezomibe (VMP) obteve diversos benefcios, dentre os quais se pode ressaltar maior tempo mediano de progresso da doena (24 versus 16,6 meses, p<0,001) em relao ao grupo controle (MP), com somente discreto aumento da toxicidade (eventos grau 3, 53 versus 44%, p=0,02) [N Engl J Med 359:906, 2008; J Clin Oncol 28:2259, 2010]. No h estudo comparativo entre esses dois protocolos, mas uma metanlise sugeriu melhor resposta com VMP [Blood 112:abstr 2367, 2008]. Os regimes trplices com melfalana e prednisona combinadas com talidomida ou bortezomibe so considerados padro no tratamento de pacientes no candidatos a transplante [N Engl J Med 364:1046, 2011]. Esquemas trplices com adio de lenalidomida melfalana e prednisona (MPr) tambm tm sido avaliados, mas os dados so mais escassos. H melhora nas taxas de resposta e na SLP, sem clara diferena na sobrevida [Blood 116:abstr 1940, 2010; Blood 116:abstr 622, 2010]. Um dos estudos utilizou induo com 4 ciclos de lenalidomida e prednisona antes da consolidao com MPr. Esse regime foi baseado nas boas taxas de resposta da combinao de lenalidomida com dexametasona em doses altas (esquema Ld) como induo antes de transplante autlogo [Blood 116:5838, 2010]. A diminuio da dose do corticosteroide (esquema Ld) diminui a taxa de resposta inicial (79 versus 68%, p=0,008), mas melhora as taxas de mortalidade precoce (5 versus 0,5%, p=0,003), refletindo em uma melhora na sobrevida em 2 anos (78 versus 88%, p<0,01). O perfil de toxicidade de Ld bastante aceitvel (toxicidades grau 3 ou maior mais comuns so fatiga, infeco e trombose com incidncia de aproximadamente 10% cada) [Lancet Oncol 11:29, 2010]. A ltima atualizao do estudo na ASH 2010 demonstra que Ld superior em todos os grupos de idade (<65, >65, >70 e >75 anos) [Blood 116:abstr 308, 2010]. Consequentemente, essa combinao uma tima opo em pacientes que no toleram a toxicidade de terapia trplice ou terapia baseada em bortezomibe. Um regime de induo sem esteroide foi avaliado em estudo de fase II (bortezomibe, doxorrubicina lipossomal e talidomida) e outra combinao interessante em indivduos com comorbidades importantes. A combinao foi bem tolerada, com RG de 78% e quase RC de 35% [Br J Haematol 154:104, 2011]. A combinao de quatro agentes (bortezomibe, prednisona, talidomida e melfalana) seguida de manuteno com bortezomibe e talidomida tolerada,
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com expressiva taxa de SLP em 3 anos (56%) [J Clin Oncol 28:5101, 2010]. Esta uma opo ainda distante da prtica diria, mas o estudo muito importante porque associa dois achados relevantes no tratamento de pacientes no candidatos a transplante a superioridade do bortezomibe semanal e o provvel benefcio da manuteno. O estudo do PETHEMA comparando VtP e VMP tambm demonstrou diminuio na neuropatia com manuteno da eficcia com a frequncia semanal (7% de neuropatia grau 3 ou pior, 80% de pelo menos RP, 20% de RC com VMP) [Lancet Oncol 11:934, 2010]. Nesse estudo, a frequncia tradicional (D1, D4, D8, D11) foi aplicada somente no primeiro ciclo, seguida de 5 ciclos de bortezomibe semanal. Deve-se dar preferncia a esse mtodo, podendo-se at mesmo limitar a dose tradicional no primeiro ciclo a pacientes que necessitem de resposta rpida. Ambos os estudos utilizaram combinaes que incluam bortezomibe e talidomida como manuteno e tambm demonstraram benefcio com melhora na SLP, todavia sem claro benefcio na sobrevida. A lenalidomida parece ser um agente com melhor perfil para manuteno, principalmente pelo menor risco de neuropatia. Em dois estudos houve diminuio do risco de progresso de at 75% [Blood 116:abstr 622, 2010; Blood 116:abstr 1940, 2010]. Dessa forma, tambm se pode considerar a manuteno com lenalidomida nesse grupo de indivduos [N Engl J Med 364:1046, 2011]. O estudo do MRC, que comparou cido zoledrnico e cido clodrnico, incluiu brao de pacientes tratados com terapia inicial no intensiva e idade mediana de 73 anos. Apesar de o estudo no ter sido planejado para detectar diferenas em cada brao, a melhora de sobrevida tambm foi observada nos pacientes com tratamento no intensivo (33,5 versus 29,5%) [Lancet 376:1989, 2010; Lancet Oncol 12:743, 2011]. Deve-se tambm considerar o cido zoledrnico como parte do tratamento nessa populao. dicas. (a) Profilaxia antitrombtica: ver acima; (b) Profilaxia anti-infecciosa: trimetoprima/sulfametoxazol, 160 mg/800 mg VO, 12/12 h, 3x/semana nos 3 primeiros meses, e para regime com bortezomibe: aciclovir, 400 mg VO, 12/12 h diariamente; (c) Ajustes de dose: a dose de melfalana deve ser reduzida em 25% se depurao de creatinina < 30 mL/min [Br J Haematol 128:631, 2005]. As doses de bortezomibe e talidomida podem ser ajustadas conforme indicado acima. Uma das causas dos piores resultados em pacientes idosos a frequente presena de comorbidades, resultando em piora do ndice de desempenho. Duas revises recentes propem um ajuste baseado em trs fatores de risco idade acima de 75 anos, ndice de desempenho baixo/fragilidade que implique auxlio para tarefas domsticas ou cuidados de higiene pessoal, e presena de comorbidades (disfuno renal, cardaca, heptica ou pulmonar). As doses so ajustadas de acordo com a tabela a seguir:
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Neoplasias Hematolgicas Pelo menos um fator de risco e ocorrncia de toxicidade no hematolgica grau 3 ou maior 10 mg/dia D1, D8, D15, D22 / 4 sem 0,13 mg/kg ou 5 mg/m D1 ao D4 / 4 a 6 sem 50 mg/2 dias 10 mg/dia D1 ao D21 / 4 sem 1 mg/m/sem D1, D8, D15, D22 / 5 sem 15 mg/m D1 ao D4 ou 12,5 mg/2 dias 50 mg/dia em dias alternados D1 ao D21 / 4 sem ou 75 mg/m/dia D1, D8, D15 / 4 sem
Droga
Sem fatores de risco
Um ou mais fatores de risco
dexametasona
40 mg/dia D1, D8, D15, D22 / 4 sem 0,25 mg/kg ou 9 mg/m D1 ao D4 / 4 a 6 sem 100 mg/dia 25 mg/dia D1 ao D21 / 4 sem 1,3 mg/m 2x/sem D1, D4, D8, D11 / 3 sem 60 mg/m D1 ao D4 ou 50 mg/2 dias 100 mg/dia D1 ao D21 / 4 sem ou 300 mg/m/dia D1, D8, D15 / 4 sem
20 mg/dia D1, D8, D15, D22 / 4 sem 0,18 mg/kg ou 7,5 mg/m D1 ao D4 / 4 a 6 sem 50 mg/dia 15 mg/dia D1 ao D21 / 4 sem 1,3 mg/m/sem D1, D8, D15, D22 / 5 sem 30 mg/m D1 ao D4 ou 25 mg/2 dias 50 mg/dia D1 ao D21 / 4 sem ou 150 mg/m/dia D1, D8, D15 / 4 sem
Melfalana talidomida Lenalidomida
Bortezomibe
Prednisona
Ciclofosfamida
[Blood 118:4519, 2011; N Engl J Med 364:1046, 2011].
tratamento na recidiva e da doena refratria

recomendao. (a) Paciente jovem e recidiva precoce aps transplante autlogo (< 1 ano): resgate com protocolo envolvendo mltiplas drogas e transplante alognico no mieloablativo se boa resposta induo; (b) Paciente jovem e recidiva tardia aps transplante autlogo (3-4 anos): reinduo com esquema inicial e novo transplante autlogo; (c) Paciente jovem e recidiva intermediria aps transplante autlogo (2-3 anos): reinduo com nova combinao de drogas e avaliao das opes de transplante (autlogo versus
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alognico no mieloablativo); (d) Paciente com doena refratria ou com recidiva que no teve transplante autlogo como parte do tratamento inicial: reinduo, incluindo terapia de doses altas, seguida de transplante autlogo; (e) Paciente idoso ou no elegvel para transplante: reinduo com drogas diferentes das iniciais, a menos que a primeira remisso tenha sido longa. Alguns protocolos utilizados na recidiva e no controle da doena refratria incluem protocolos combinados derivados dos regimes de induo mencionados acima; ou regimes mais brandos, como bortezomibe, 1,3 mg/m EV, nos D1, D4, D8 e D11 nos ciclos 1 a 8, a cada 21 dias, e bortezomibe, 1,3 mg/m EV, nos D1, D8, D15 e D22 nos ciclos 9 a 11, a cada 35 dias; ou bortezomibe/dexametasona (bortezomibe, 1,3 mg/m EV, nos D1, D4, D8 e D11; dexametasona, 20 mg VO, nos D1, D2, D4, D5, D8, D9, D11 e D12) por no mximo 8 ciclos de 21 dias; ou bortezomibe/doxorrubicina lipossomal (bortezomibe, 1,3 mg/m EV, nos D1, D4, D8 e D11; doxorrubicina lipossomal, 30 mg/m EV no D4, a cada 21 dias); ou lenalidomida/dexametasona (lenalidomida, 25 mg/dia VO, do D1 ao D21; dexametasona, 40 mg/dia VO, nos D1, D8, D15 e D22) a cada 28 dias at progresso da doena ou intolerncia; ou talidomida/dexametasona (talidomida, 100-200 mg/dia VO, continuamente; dexametasona, 40 mg/dia VO, D1-4) a cada 28 dias at progresso da doena ou intolerncia; ou bendamustina, 90-100 mg/m EV, nos D1 e D2, a cada 28 dias. Nota. A deciso teraputica deve levar em conta o protocolo utilizado previamente e sua eficcia, o tipo de recidiva (precoce ou < 1 ano versus tardia, agressiva versus no agressiva) e as caractersticas do paciente (doenas preexistentes, ndice de desempenho, qualidade de vida, reserva medular, funo renal e toxicidade prvia) [J Clin Oncol 27:5676, 2009; Blood 115:3655, 2010; The Oncologist 15:6, 2010]. O retratamento com agentes imunomoduladores (lenalidomida aps talidomida ou vice-versa) oferece potencial eficcia, com 44% dos indivduos apresentando pelo menos RP [Blood 118:1763, 2011; Eur J Cancer 47:814, 2011]. A adio de doxorrubicina lipossomal ao bortezomibe melhorou a SLP de 7 para 10 meses, levando aprovao da combinao pelo FDA como regime de salvamento em pacientes sem exposio prvia a bortezomibe e ao menos um regime de tratamento anterior [J Clin Oncol 25:3892, 2007]. A bendamustina tambm pode ser considerada como regime de salvamento, demonstrando RG entre 35 e 55% at mesmo em indivduos com recidiva aps transplante, com toxicidade aceitvel [Haematologica 90:1287, 2005; Eur J Med Res 15:13, 2010]. Os esquemas bastante complexos de terapia total
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com (Vtd-PACE) [Br J Haematol 138:176, 2007] ou sem bortezomibe (dt-PACE) [J Clin Oncol 21:2732, 2003] tambm podem ser considerados no salvamento. No h estudos comparativos entre esses regimes. As referncias completas dos diversos protocolos sugeridos acima se encontram publicadas nos seguintes peridicos: bortezomibe [N Engl J Med 352:2487, 2005]; bortezomibe/dexametasona [Br J Haematol 144:169, 2009]; lenalidomida/dexametasona [N Engl J Med 357:2123, 2007]; talidomida/dexametasona [Haematologica 86:399, 2001; Br J Haematol 121:768, 2003]. dica. O uso de induo com bortezomibe 2x/semana ou dexametasona em doses altas deve ser limitado a pacientes com possibilidade de um novo transplante ou que necessitem de resposta rpida.
tratamento auxiliar
recomendao. (a) dor: analgsicos opioides ou no opioides, radioterapia (RT), evitar anti-inflamatrios no hormonais; (b) Fraturas: considerar vertebroplastia e cifoplastia; (c) Hipercalcemia: hidratao/furosemida, bifosfonato; (d) Anemia: eritropoietina, 40.000 UI SC, 1x/semana se Hb < 9 g/dL (ou mesmo acima desse valor se paciente sintomtico); (e) infeces: antibioticoterapia adequada; (f) Hiperviscosidade: plasmafrese; (g) disfuno renal: manter hidratao, evitar anti-inflamatrios no hormonais e contraste EV. Nota. O tratamento auxiliar muito importante no tratamento do paciente com mieloma [The Oncologist 6:119, 2001]. O uso de bifosfonato (cido zoledrnico) melhora a sobrevida e deve ser considerado em todos os indivduos (ver acima). A lista de potenciais efeitos adversos relacionados terapia com bifosfonato inclui: reao inflamatria no stio de injeo, febre, mialgia, dor ssea, hipocalcemia, hipofosfatemia e, mais raramente, comprometimento da funo renal e necrose avascular da mandbula [Ann Oncol 20:1303, 2009]. O estudo VISTA utilizou eritropoietina como terapia de suporte na comparao de VMP versus MP. No houve aumento da incidncia de eventos tromboemblicos ou piora nas taxas de progresso ou SG [Br J Haematol, 2011, Epub ahead of print]. dica. cido zoledrnico: antes do incio do tratamento, solicitar avaliao odontolgica, com ateno especial para infeces ativas ou stios de risco para infeces; durante o tratamento, acompanhar funo renal rigorosamente; ajustar dose de acordo com depurao de creatinina: > 60 mL/min, 4,0 mg; 50-60 mL/min, 3,5 mg; 40-49 mL/min, 3,3 mg; 39-30 mL/min, 3,0 mg. No recomendado para pacientes
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com depurao de creatinina < 30 mL/min. Todos devem evitar procedimentos dentrios invasivos durante o tratamento [Ann Oncol 20:1303, 2009; Intern Med J 39:304, 2009].
Plasmocitoma solitrio
recomendao. RT envolvendo o tumor demarcado por RNM, com margem de 2 cm e dose de 40 Gy (fracionada em 20 sesses). Pacientes que no respondem RT devem ser tratados conforme indicaes para indivduos com mieloma. A cirurgia est indicada nos casos de plasmocitoma sseo solitrio se houver instabilidade estrutural ou comprometimento neurolgico. A irradiao nodal eletiva deve ser realizada nos casos de plasmocitoma extramedular solitrio apenas se houver sinais de comprometimento dos linfonodos ou risco elevado de comprometimento dos mesmos, como no caso de leso primria envolvendo o anel de Waldeyer. Nota. (a) Plasmocitoma sseo solitrio: a maioria dos pacientes desenvolve mieloma (tempo mediano de progresso de 2 a 4 anos). Fatores prognsticos adversos: persistncia da protena M aps tratamento local, leses > 5 cm, idade avanada, doena axial, nveis sricos baixos das imunoglobulinas no envolvidas. Mendenhall e cols. observaram taxa de recidiva de 6% para indivduos tratados com dose 40 Gy versus 31% para aqueles que receberam doses < 40 Gy [Br J Haematol 124:717, 2004]. Em estudo retrospectivo realizado na Universidade da Flrida, a dose de RT variou de 40 a 45 Gy e a taxa de controle local da doena aps seguimento mediano de 10,1 anos foi de 87% [Am J Clin Oncol 32:612, 2009]; (b) Plasmocitoma extramedular solitrio: aproximadamente 90% dos casos ocorrem na cabea e no pescoo, acometendo especialmente o trato respiratrio superior (cavidade nasal, seios da face, orofaringe, glndulas salivares e laringe). A progresso para mieloma menos frequente neste grupo. Leses > 5 cm apresentam pior prognstico. As taxas de controle local da doena variam de 80 a 100% nas diferentes sries [Br J Haematol 124:717, 2004].
34.
Linfoma de Hodgkin
Celso Massumoto, Jacques Tabacof, lvaro Alencar e Phillip Scheinberg
C81
CLAssiFiCAo HistoLGiCA (oMs)

Divide-se em predominncia linfocitria e linfoma de Hodgkin clssico, sendo este dividido em esclerose nodular (tipos 1 e 2), rico em linfcitos, celularidade mista e depleo linfocitria.
EstAdiAMENto (ANN ARBOR E AJCC)

Estdio i: envolvimento de uma cadeia ganglionar ou estrutura linfoide (bao, timo, anel de Waldeyer) ou envolvimento de local extralinftico (IE); Estdio ii: envolvimento de duas ou mais cadeias ganglionares localizadas no mesmo lado do diafragma, que pode ter contiguidade com um local extralinftico (IIE); Estdio iii: envolvimento de gnglios linfticos em ambos os lados do diafragma, que pode estar associado a um local extralinftico (IIIE), ou envolvimento do bao (IIIS), ou ambos (IIIES); Estdio iV: envolvimento disseminado de um ou mais rgos extralinfticos, com ou sem envolvimento ganglionar, ou ainda envolvimento de um local extralinftico com envolvimento ganglionar distncia. Inclui ainda qualquer envolvimento do fgado, medula ssea, pulmes ou lquido cefalorraquidiano. Cada categoria pode ser subdividida em: A, sem sintomas sistmicos, e B, para os sintomas sistmicos (febre, sudorese profusa noturna, perda de peso de mais de 10%). Colocar a letra X quando a massa ganglionar for superior a 10 cm ou ocupar um dimetro superior a um tero da caixa torcica (p. ex., ECIIBX) [J Clin Oncol 7:1630; 1989].
CoMo EstAdiAr
recomendao. Solicitar hemograma, funo heptica, VHS e DHL, tomografia computadorizada (TC) com contraste da regio cervical, do trax, do abdome e da pelve. Realizar bipsia de medula ssea bilateral. Obter cintilografia com Glio 67 ou tomografia computadorizada por emisso de psitrons (PET-TC) ao diagnstico e ao trmino do tratamento. Em casos de predomnio linfocitrio, solicitar a fenotipagem para CD20+. No h indicao de laparotomia exploradora. O estadiamento atual clnico (EC).
Linfoma de Hodgkin
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Nota. Introduzida pelo grupo de Stanford na dcada de 60, a laparotomia exploradora com esplenectomia est atualmente em desuso devido melhora dos mtodos de imagem e pelo fato de o estadiamento cirrgico no alterar a sobrevida dos pacientes [Int J Radiat Oncol Biol Phys 10:197, 1984; Blood 73:47, 1989]. Alm disso, a cirurgia desnecessria se o paciente for submetido combinao de quimioterapia (QT) e radioterapia (RT) [J Clin Oncol 19:4238, 2001]. Cintilografia com Glio 67 ou exame por PET-TC so importantes, se realizados ao diagnstico e ao final do tratamento, para definir o status das leses residuais; por exemplo, para diferenciar um ndulo com necrose ou fibrose residual de outro com atividade de doena [J Clin Oncol 25:579, 2007; Semin Radiat Oncol 6:131, 1996]. O exame por PET-TC superior ao Glio 67 no estadiamento inicial (sensibilidade de 93 versus 87%, respectivamente) e na avaliao de resposta aps o trmino do tratamento [Intern Med J 34:388, 2004]. O valor preditivo positivo varia de 60 a 70%, enquanto o valor preditivo negativo de 85% [Blood 110:3507, 2007]. O exame por PET-TC capaz de modificar o estadiamento clnico em 20% dos pacientes [Br J Cancer 90:620, 2004]. O grupo de trabalho internacional revisou os procedimentos de estadiamento e acompanhamento dos linfomas incorporando dados do exame por PET-TC [J Clin Oncol 25:579, 2007; J Clin Oncol 29:1844, 2011]. dica. Sempre revisar a lmina de bipsia com um patologista experiente em linfomas.
FAtorEs dE risCo Escore Prognstico internacional (iPs) para estdios iii e iV

Idade igual ou superior a 45 anos Sexo masculino Estdio IV Albumina srica < 4g/dL Hemoglobina < 10,5g/dL Leucocitose > 15.000/mm3 Linfocitopenia (< 8% de leuccitos totais e/ou contagem absoluta < 600/mm3)
A presena de cada fator individualmente reduz em cerca de 7 a 8% as taxas de sobrevida por ano. Classificam-se os pacientes em IPS favorvel (< 4 fatores de risco) e desfavorvel ( 4 fatores de risco) [N Engl J Med. 339:1506,1998]. Entre os estdios clnicos I e II, dois grupos so reconhecidos com base nos critrios estabelecidos pelo German Hodgkin Study Group
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(GHSG), um favorvel e outro no favorvel. O grupo no favorvel consiste nos pacientes que apresentam: massa mediastinal superior a um tero do dimetro torcico; doena extranodal; envolvimento de trs ou mais reas nodais; VHS 50 mm/hora nos estdios IA e IIA, e VHS 30 mm/hora nos estdios IB e IIB [N Engl J Med 363:640, 2010].
Os fatores de risco variam levemente entre os grupos cooperativos de estudo de linfomas de Hodgkin. Consideramos como fatores de risco os utilizados pelo grupo alemo e idade acima de 50 anos.
trAtAMENto dA doENA iNiCiAL Estdios clnicos i e ii favorveis

recomendao. ABVd (doxorrubicina, 25 mg/m, bleomicina, 10 U/m, vimblastina, 6 mg/m, dacarbazina, 375 mg/m, todas EV, nos D1 e D15, a cada 4 semanas) por 2 ciclos e RT em campo envolvido, na dose de 20 Gy. Nota. O estudo alemo HD10, com 1.370 pacientes em estdio inicial sem nenhum fator de risco, estabeleceu o novo padro teraputico para este grupo de pacientes. Os fatores de risco alto foram definidos como: massa mediastinal volumosa maior que um tero do dimetro torcico, presena de doena extranodal, acometimento de trs ou mais reas nodais, VHS 50 mm/hora para estdios IA e IIA ou VHS 30 mm/hora para estdios IB e IIB. Os quatro braos do estudo foram: ABVd X 4 + 30 Gy; ABVd X 4 + 20 Gy; ABVd X 2 + 30 Gy e ABVd X 2 + 20 Gy. A sobrevida livre de falha de tratamento aos 5 anos foi semelhante na anlise do nmero de ciclos de QT (4 ciclos de ABVd 93%; 2 ciclos 91,1%), o mesmo ocorrendo em relao dose de RT (30 Gy 93,4% e 20 Gy 92,9%). A sobrevida global foi semelhante nos quatro braos do estudo. Esses dados favorecem o tratamento com apenas 2 ciclos de ABVd seguidos de RT 20 Gy em campo envolvido [N Engl J Med 363:640, 2010]. Experimentalmente, estuda-se a possvel eliminao da RT neste grupo de pacientes com base nos resultados do exame por PET-TC aps 2 ou 3 ciclos de QT. importante ressaltar que o esquema abreviado de ABVd (2 ciclos) + RT (20 Gy) aplicvel somente a pacientes com parmetros favorveis como definido pelo GHSG [N Engl J Med 363:640, 2010], ou seja, ausncia de massa mediastinal maior que um tero do dimetro mediastinal, doena extranodal, envolvimento de trs ou mais reas de cadeias nodais e VHS 50 mm/hora (ou 30 mm/hora quando sintomas B presentes).
Linfoma de Hodgkin
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Estdios clnicos i e ii desfavorveis

recomendao. ABVd por 4 ciclos, seguido de RT em campo envolvido na dose de 30 Gy. Nota. O estudo do grupo alemo HD8, randomizado com 1.204 pacientes, demonstrou que campo envolvido suficiente e menos txico do que campo extenso de RT em pacientes tratados com 2 ciclos de CoPP-ABVd [J Clin Oncol 21:3601, 2003]. Um estudo semelhante prospectivo do grupo de Milo, com apenas 140 pacientes, no mostrou diferena entre ABVd por 4 ciclos, seguido de irradiao em campo limitado (36 Gy nos locais comprometidos e 30 Gy nos locais no comprometidos), e ABVd por 4 ciclos, seguido de irradiao subtotal nodal [J Clin Oncol 22:2835, 2004]. Portanto, a QT associada RT em campo envolvido parece ser a opo mais eficaz e segura para os estdios iniciais. O estudo HD11 do grupo alemo, incluindo 1.395 pacientes com estdios I, IIA e IIB com algum fator de risco (massa mediastinal volumosa, doena extranodal, VHS elevada, mais de trs reas nodais acometidas), revelou que com 4 ciclos de ABVd no seguro reduzir a dose de RT de 30 para 20 Gy [J Clin Oncol 28:4199, 2010]. Dessa forma, para pacientes com algum fator de risco, recomendamos tratamento com 4 ciclos de ABVd e RT 30 Gy em campo envolvido [J Clin Oncol 28:4199, 2010; J Clin Oncol 23:4634, 2005]. Pacientes em estdio IIB com envolvimento extranodal e/ou massa bulky (> 10 cm) so comumente abordados como tendo estdio avanado (III-IV) e no foram includos no estudo GHSG HD11 [J Clin Oncol 28:4199, 2010]. dica. Nos pacientes que, ao diagnstico, apresentam linfcitos inferiores a 1.000/mm, administrar tMP/sMZ, 3x/semana, para profilaxia de pneumonia por Pneumocystis jiroveci (previamente conhecido como P. carinii) [Am J Med 100:624, 1996]. O campo de RT em campo envolvido deve limitar-se ao volume ps-QT, que significativamente menor que o volume pr-QT.
Estdios clnicos iii e iV

recomendao. O regime de ABVd por 6 ciclos permanece como opo-padro para pacientes em estdios III e IV. Entretanto, alguns novos regimes, ainda em investigao, tm produzido resultados promissores e devem ser considerados como opes slidas para esses pacientes. Favorecemos o BEACoPP convencional ou o BEACoPP em dose intensificada em pacientes de at 60 anos de idade e com pelo menos quatro fatores desfavorveis no escore prognstico internacional. O
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regime de BEACoPP consiste em bleomicina, 10 U/m EV, no D8, etoposdeo, 100 mg/m EV, do D1 ao D3, doxorrubicina, 25 mg/m EV, no D1, vincristina, 1,4 mg/m EV, no D8 (dose mxima de 2 mg), ciclofosfamida, 650 mg/m EV, no D1, procarbazina, 100 mg/m VO, do D1 ao D7, e prednisona, 40 mg/m VO, do D1 ao D14, em 8 ciclos repetidos a cada 21 dias; o esquema BEACoPP em dose intensificada usa as mesmas doses que o BEACoPP exceto pelo etoposdeo, que passa para 200 mg/m, pela doxorrubicina, alterada para 35 mg/m, e pela ciclofosfamida, incrementada para 1.250 mg/m; o regime stANFord V consiste em doxorrubicina, 25 mg/m EV, nas semanas 1, 3, 5, 7, 9 e 11, vimblastina, 6 mg/m EV, nas semanas 1, 3, 5, 7, 9 e 11 (a dose reduzida para 4 mg/m nas semanas 9 e 11 para pacientes 50 anos), mostarda nitrogenada, 6 mg/m EV, nas semanas 1, 5 e 9, etoposdeo, 60 mg/m EV, por 2 dias nas semanas 3, 7 e 11, vincristina, 1,4 mg (mximo de 2 mg/dose) EV, nas semanas 2, 4, 6, 8, 10 e 12 (a dose reduzida para 1 mg nas semanas 10 e 12 para pacientes 50 anos), bleomicina, 5 U/m EV, nas semanas 2, 4, 6, 8, 10 e 12, e prednisona, 40 mg/m VO, em dias alternados, por 10 semanas, com reduo progressiva de 10 mg, a cada 2 dias, at a semana 12. Nota. O ABVd produz 80% de remisso completa, contra 71% do MoPP [Cancer 36:252, 1975]. Alm disso, o ABVd associado RT em campo estendido superior ao MoPP com RT. O ABVd tambm se mostrou superior ao MoPP em termos de sobrevida em estudo randomizado conduzido pelo Cancer and Leukemia Group B [N Engl J Med 327:1478, 1992]. O esquema hbrido de MoPP/ABV apresenta o mesmo nvel de resposta, sobrevida livre de doena, e SG que o ABVd, mas est associado a maior toxicidade (esterilidade e aparecimento de leucemia secundria) [J Clin Oncol 21:607, 2003]. Estudos randomizados da dcada de 90 no demonstraram diferena em relao ao emprego de RT aps QT [J Clin Oncol 15:2652, 1997; Blood 104:3483, 2004; J Clin Oncol 16:818, 1998]. Estudo recente demonstrou que o exame por PET-TC foi preditivo tanto para resposta como para sobrevida. A sobrevida foi de 96% em 2 anos com PET-TC negativo aps 2 ciclos versus 46% para PET-TC positivo [Blood 112:abstr 1450, 2008]. O grupo alemo analisou o exame por PET-TC em 311 pacientes com leso residual superior a 2,5 cm aps tratamento com BEACoPP. Aqueles com PET-TC positivo receberam consolidao com RT. A sobrevida livre de progresso foi superior nos pacientes com PET-TC negativo (96%) s daqueles com PET-TC positivo (86%) [Blood 112:3989, 2008]. Esse estudo sugere que pacientes com massas residuais e PET-TC positivo aps QT recebam RT de consolidao, reservando QT em doses altas para eventual recidiva. Estudo randomizado alemo, com 1.195 pacientes, comparou CoPP/ABVd com BEACoPP e BEACoPP em dose
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intensificada. Aproximadamente 35% dos pacientes apresentavam EC IIB de prognstico desfavorvel definido por massa mediastinal maior que um tero do dimetro torcico mximo, leses extranodais ou infiltrao esplnica massiva, estdio IIIA de risco alto definido por VHS elevado ou trs ou mais reas linfonodais acometidas, ou estdios IIIB e IV [N Engl J Med 348:2386, 2003]. Com um seguimento mediano maior que 50 meses, observou-se superioridade do esquema BEACoPP (dose intensificada), em termos de sobrevida livre de eventos e de SG, com relao aos outros dois esquemas. Consideramos esse regime para pacientes de at 60 anos de idade e com pelo menos quatro fatores desfavorveis no escore prognstico internacional [N Engl J Med 339:1506, 1998]. importante ressaltar que nove casos de leucemia j foram identificados no brao BEACoPP intensificado [N Engl J Med 348:2386, 2003]. Resultados preliminares com stANFord V mostraram resposta completa em 72% dos pacientes, com sobrevida livre de progresso de 85% em 5 anos [J Clin Oncol 18:972, 2000]. Os regimes so intensos (com uma incidncia de neutropenia febril de 50%) e, portanto, necessitam de suporte com fator de crescimento. O emprego de RT em campo envolvido (16-24 Gy) aps o tratamento quimioterpico no se correlaciona com aumento de sobrevida [N Engl J Med 348:2396, 2003]. Conduzido pelo intergrupo, o estudo ISRCTN avaliou ABVd versus stANFord V em pacientes com doena avanada e no detectou diferena na SG em 5 anos no grupo ABVd (90%) comparado com o stANFord V (92%) [J Clin Oncol 27:5390, 2009]. Assim, ABVd permanece como esquema-padro, pois atingiu os mesmos resultados com menor emprego de RT [Blood 116: abstr 415, 2010]. dica. Sugerimos a coleta de esperma nos indivduos em idade frtil e bipsia de testculo nos pr-adolescentes. Isso particularmente importante em pacientes com risco alto de recidiva, que podem precisar de um regime teraputico de resgate com clulas-tronco hematopoiticas, com consequente esterilidade [N Engl J Med 339:1506, 1998]. Existe pouco entusiasmo com a criopreservao de ocitos.
trAtAMENto dA doENA rEFrAtriA oU rECorrENtE recorrncia aps radioterapia somente

recomendao. ABVd por 6 ciclos. Nota. Pacientes que tm recidiva aps tratamento anterior com RT isoladamente podem ser tratados com ABVd por 6 ciclos e tm sobrevida livre de doena estimada de 81%, caso a recidiva seja superior a 12 meses [Cancer Treat Rep 70:343, 1986], e de 30%, quando a recorrncia ocorre dentro de 12 meses do trmino da RT [J Clin Oncol 16:818, 1998].
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recorrncia aps a quimioterapia

Pacientes que progridem ou tm recorrncia dentro de 12 meses da quimioterapia inicial (refratrios) recomendao. Sugerimos o esquema de resgate dHAP (dexametasona, 40 mg VO, do D1 ao D4, cisplatina, 100 mg/m EV, no D1, em infuso de 24 h, ara-C, 2 g/m EV, durante 2 horas, de 12/12 h por 2 doses no D2), de 2 a 4 ciclos, ou iCE (ifosfamida, 5 g/m EV, no D2, associada a mesna, 5 g/m EV, em infuso contnua, etoposdeo, 100 mg/m EV, do D1 ao D3, e carboplatina, AUC 5, EV, no D2), seguido de coleta de clulas-tronco hematopoiticas, caso haja resposta completa ou parcial. Em seguida, o transplante de clulas-tronco hematopoiticas deve ser realizado para consolidao. O condicionamento para o transplante de medula ssea compreende dois esquemas: o BEAM (BCNU, etoposdeo, ara-C, melfalana) e o CBV (ciclofosfamida, BCNU, etoposdeo). Damos preferncia ao BEAM pela sua menor toxicidade. Em pacientes que no podem ser transplantados, gencitabina, 1.250 mg/m EV, durante 30 minutos, nos D1, D8 e D15, a cada 4 semanas, uma opo para tratamento paliativo. A RT pode ter um papel no resgate de pacientes selecionados com massa residual aps QT de induo. Brentuximabe, 1,8 mg/kg EV, em 30 minutos a cada 3 semanas, tambm uma opo a considerar. Nota. Alguns pacientes selecionados em resposta parcial aps QT inicial podem ser resgatados com RT, reservando QT de resgate e eventual QT em doses altas caso haja recidiva aps a RT [Blood 112:3989, 2008]. O esquema dHAP produziu resposta parcial e completa, respectivamente, em 76 e 17% dos pacientes com linfoma de Hodgkin com recorrncia precoce (< 12 meses da QT inicial, n=29). A taxa de sucesso de coleta de clulas-tronco hematopoiticas perifricas aps o primeiro ciclo de dHAP ou aps QT em doses altas foi de 96% [Ann Oncol 13:1628, 2002]. A SG e a sobrevida livre de segunda falha para pacientes submetidos a 2 ciclos de dHAP seguidos de transplante autlogo de consolidao (para os respondedores) so de 81 e 62%, respectivamente (n=29 pacientes com recorrncia precoce, tempo mediano de observao de 30 meses) [Ann Oncol 16:116, 2005]. Estudos do Autologous Blood and Marrow Transplant Registry demonstram sobrevida livre de doena de 38% e SG de 50% em 3 anos com transplante autlogo de medula [J Clin Oncol 17:534, 1999]. Esses trabalhos incluem apenas os pacientes que atingiram remisso e foram transplantados. Aqueles com linfoma de Hodgkin mobilizam um nmero reduzido de clulas CD34+, o que dificulta a coleta das clulas-tronco e o seu tratamento com transplante.
Linfoma de Hodgkin
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O estdio da doena, a fibrose medular e o uso anterior de agentes alquilantes so os responsveis pela baixa quantidade dessas clulas no momento da coleta. Em algumas situaes, temos que associar a coleta da medula ssea por via plvica s clulas obtidas por afrese. A sobrevida est relacionada diretamente quantidade de clulas infundidas. Para permitir a coleta de quantidade adequada de clulas CD34+, importante planejar o esquema teraputico a ser administrado. Muitas vezes interessante, estrategicamente, deixar a RT (em campo limitado) para depois do transplante de medula ssea, com o objetivo de preservar ao mximo a quantidade de clulas CD34+. A associao de doxorrubicina lipossomal peguilada, 15 mg/m, gencitabina, 1.000 mg/m, e vinorelbina, 20 mg/m, todas nos D1 e D8, a cada 21 dias (obs.: as doses devem ser reduzidas em pacientes anteriormente transplantados), mostrou respostas globais de 75% (17% remisso completa) nos pacientes previamente tratados com dois regimes e at mesmo em pacientes que haviam recebido um transplante autlogo de medula ssea como esquema de resgate [Ann Oncol 18:1071, 2007]. Brentuximabe um anticorpo anti-CD30 conjugado com o agente antimicrotbulo monometil auristatina. No estudo de fase I foram includos 45 pacientes com linfoma CD30 positivo (42 com linfoma de Hodgkin) que haviam malogrado terapias de combinao prvias. Respostas foram observadas em 17 casos, sendo 11 RC [N Engl J Med 363:1812, 2010]. Dos 12 pacientes que receberam a maior dose tolerada (1,8 mg/kg), respostas foram observadas em 6 (50%). A durao mediana de resposta foi de pelo menos 9,7 meses. Os principais efeitos adversos foram fadiga, febre, nusea, diarreia, neutropenia e neuropatia perifrica. Em um estudo de fase II, 102 pacientes com linfoma de Hodgkin recidivados ou refratrio foram includos. Todos os pacientes haviam recebido transplante autlogo prvio, e o nmero mediano de tratamentos antes do brentuximabe foi de quatro (1-13). Respostas foram observadas em 73% dos casos, sendo RC em 32% [Blood 116:abstr 283, 2010]. Com base nesses resultados, o Food and Drug Administration dos EUA aprovou o brentuximabe para casos recidivados e refratrios de linfoma de Hodgkin. dica. O condicionamento para o transplante leva toxicidade aumentada para os pulmes. Nossa experincia demonstrou hemorragia pulmonar por dano alveolar difuso em uma parcela significativa de pacientes transplantados, com alta mortalidade. Pacientes que tm recorrncia aps 12 meses da quimioterapia inicial recomendao. Os pacientes que receberam ABVd anteriormente podem ser resgatados com ABVd novamente,
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considerando-se a dose acumulada de doxorrubicina e avaliando-se, cuidadosamente, a frao de ejeo do ventrculo esquerdo, seguida de RT no leito no irradiado (em campo limitado). Caso o paciente no responda ao esquema ABVd, considerar QT em doses altas com suporte hematopoitico, empregando o regime de condicionamento com CBV ou BEAM. Nota. A cura pode ser obtida em pacientes tratados novamente com ABVd [Cancer Treat Rep 70: 343, 1986; Ann Oncol 1:123, 1990]. O principal fator prognstico em pacientes recidivados submetidos a transplante de medula a quimiossensibilidade do tumor [J Clin Oncol 20: 467, 2002; Lancet 359:2065, 2002]. Pacientes que respondem a 1 ou 2 ciclos de resgate e depois so submetidos a transplante de medula tm SG de 55% em 5 anos [Lancet 359:2065, 2002]. O papel da RT como consolidao aps o transplante de medula ainda no foi definido pela ausncia de estudos randomizados [Int J Radiat Oncol Biol Phys 36:3, 1996]. Pacientes jovens que tiveram recidiva aps um transplante autlogo recomendao. Considerar transplante no mieloablativo com esquema de fludarabina, 25 mg/m, por 5 dias, e melfalana, 140 mg/m. Brentuximabe, 1,8 mg/kg EV, em 30 minutos, a cada 3 semanas, tambm uma opo a considerar. Nota. O estudo do European Bone Marrow Transplantation Registry, com 90 pacientes com linfoma de Hodgkin tratados com um a seis regimes anteriores de QT, revelou que o transplante no mieloablativo de medula ssea (intensidade reduzida) est associado a uma sobrevida de 62% no primeiro ano e de 49% no segundo. Nesse grupo, 68% dos pacientes j haviam recebido um transplante autlogo anteriormente [Blood 100:4310, 2002]. O grupo americano confirmou esses achados, sendo que no houve diferenas na sobrevida global e na sobrevida livre de progresso entre os pacientes que receberam clulas-tronco de irmos ou de no aparentados [Haematologica 93:257, 2008]. Em um estudo de fase II em 102 pacientes com linfoma de Hodgkin recidivado ou refratrio aps transplante autlogo de medula ssea, respostas ao brentuximabe foram observadas em 73% dos casos, sendo 32% RC [Blood 116:abstr 283, 2010]. dica. O transplante alogeneico deve ser indicado a pacientes jovens que tiveram recidiva aps um primeiro transplante autlogo. Deve-se estar atento para o desenvolvimento de doena aguda do enxerto contra o hospedeiro, que pode se manifestar por eritema cutneo, diarreia e queda do estado geral.
35.
Linfomas No Hodgkin. Baixo Grau

Jacques Tabacof, lvaro Alencar e Phillip Scheinberg
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CLAssiFiCAo
A classificao mais atualizada das neoplasias linfoides a proposta pela Organizao Mundial da Sade (OMS), atualmente na sua quarta reviso [Blood 112:4384, 2008]. Neste captulo, abordaremos apenas as formas foliculares dos linfomas no Hodgkin que apresentam curso clnico indolente. Essa classificao gradua os linfomas foliculares de acordo com a quantidade de centroblastos por campo de grande aumento. Grau i: 0 a 5 centroblastos por campo de grande aumento. Grau ii: 6 a 15; Grau iii: > 15; iiia: centrcitos presentes; iiib: ausncia de centrcitos residuais.
CoMo EstAdiAr
recomendao. Tomografia computadorizada (TC) de trax, abdome e pelve, bipsia de medula ssea bilateral. Avaliao laboratorial deve incluir hemograma completo, DHL, beta2-microglobulina, eletroforese de protenas, cido rico, clcio inico, funes renal e heptica, sorologias para hepatite B e C e anti-HIV. Nota. Confirmao diagnstica por hematopatologista experiente recomendada, incluindo anlise imuno-histoqumica para CD20, CD10, Ki67, ciclina D1 e bcl-2. Na atual classificao e do ponto de vista de tratamento, no h distino entre linfoma folicular grau I e grau II. Nos casos em que existem reas difusas de grandes clulas, o diagnstico deve ser linfoma difuso de grandes clulas, e o tratamento, orientado para esta entidade.
EstAdiAMENto (ANN ARBOR, siMPLiFiCAdo)

Estdio i: envolvimento de uma nica regio linftica, ou estrutura linfoide, ou um nico local extralinftico. Estdio ii: envolvimento de duas ou mais regies linfticas do mesmo lado do diafragma. Estdio iii: envolvimento de regies linfticas em ambos os lados do diafragma.
484
Estdio iV: envolvimento de um ou mais rgos extranodais (fgado, medula ssea, pulmes) associado ou no a envolvimento linfonodal.
NdiCE ProGNstiCo iNtErNACioNAL PArA LiNFoMA FoLiCULAr (FLiPi)

Fatores prognsticos adversos: idade 60 anos; estdio Ann Arbor III e IV (avanado); nvel de hemoglobina 12 g/dL; nmero de stios linfonodais 5; DHL srico elevado [Blood 104:1258, 2004].
N de fatores 0-1 Prognstico Bom Intermedirio Pobre Sobrevida aos 5 anos (%) 90 77,6 52,5 Sobrevida aos 10 anos (%) 70,7 51
2 3
35,5
trAtAMENto doena localizada (estdios i e ii)

recomendao. Radioterapia (RT) regional (da rea nodal envolvida e da rea contgua, nos dois sentidos), de 30 a 36 Gy, com boost de 4 a 6 Gy nas reas clinicamente afetadas, com dose total de at 36 a 40 Gy. Nota. Pacientes em estdios I e II NO devem ser acompanhados sem tratamento (avaliar e aguardar). A RT recomendvel, pois pode ser curativa em aproximadamente 50% dos pacientes que foram extensamente estadiados [J Clin Oncol 14:1282, 1996; Br J Cancer 69:1088, 1994; Cancer 116:3843, 2010].
doena avanada (estdios iii e iV)

Consideraes gerais Pacientes em estdios avanados apresentam sobrevida mediana longa, entre 7 e 10 anos, o que dificulta a avaliao do real impacto das diversas modalidades de tratamento. A doena evolui progressivamente para fases de resistncia a mltiplos frmacos, e alguns casos se transformam em linfomas agressivos com prognstico extremamente desfavorvel.
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Pacientes assintomticos recomendao. Seguimento somente. Um perodo de acompanhamento cuidadoso, sem tratamento, til para observar o comportamento clnico da doena. rituximabe, 375 mg/m2 semanal por quatro semanas consecutivas seguido de manuteno com rituximabe, 375 mg/m2 a cada 8 semanas por dois anos pode ser uma opo. Nota. No h evidncia definitiva de que a instituio de tratamento sistmico precoce modifique a sobrevida. O tratamento deve ser institudo quando houver o surgimento de sintomas relacionados a volume tumoral, compresso de estruturas, alteraes hematolgicas ou sintomas gerais. O tempo mediano at a necessidade de tratamento de aproximadamente 2,5 anos, e cerca de 20% dos pacientes nunca requerem tratamento [Lancet 362:516, 2003]. Importante estudo randomizado apresentado na ASH 2010 envolvendo pacientes com estdios avanados e assintomticos comparou a poltica de watch and wait versus tratamento imediato com rituximabe, 375 mg/m 2 semanal, por quatro semanas consecutivas, seguido de manuteno com rituximabe, 375 mg/m2 a cada 8 semanas, por dois anos. O objetivo do estudo foi aumentar o tempo livre at a necessidade de tratamento com quimioterapia (QT) ou RT. Aos trs anos, 52% dos indivduos em acompanhamento necessitaram algum tratamento e, no grupo do rituximabe, apenas 9% necessitaram outro tratamento. Com tempo de acompanhamento curto, no h demonstrao de ganho em sobrevida global [Blood 116:abstr 6, 2010]. Pacientes idosos e sintomticos recomendao. r-CVP (rituximabe, 375 mg/m EV, no D1, ciclofosfamida, 750 mg/m EV, no D1, vincristina, 1,4 mg/m EV, no D1 [dose mxima 2 mg], prednisona, 100 mg VO, do D1 ao D5, repetidas a intervalos de 21 dias) por 6 ciclos; ou Br (bendamustina, 90 mg/m EV, nos D1 e D2, e rituximabe, 375 mg/m/dia EV, no D1), a cada 28 dias, por 6 ciclos; ou rituximabe isolado, 375 mg/m, semanalmente, em 4 doses, seguido de 4 doses semanais aps 2 meses. O tratamento inicial pode ser seguido de manuteno com rituximabe, 375 mg/m EV, a cada 2 meses, por 2 anos.
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Pacientes jovens e sintomticos recomendao. r-CHoP (rituximabe, 375 mg/m, no D1, e ciclofosfamida, 750 mg/m EV, doxorrubicina, 50 mg/m EV, vincristina, 1,4 mg/m EV [mximo de 2 mg], e prednisona, 100 mg VO, do D1 ao D5) a cada 21 dias, por 6 ciclos; ou Br (bendamustina, 90 mg/m EV, nos D1 e D2, e rituximabe, 375 mg/m/dia EV, no D1), a cada 28 dias, por 6 ciclos; seguidos de manuteno com uma dose de rituximabe, 375 mg/m, a cada 2 meses, por 2 anos. r-CVP tambm uma opo. Nota. A combinao de rituximabe com QT considerada a melhor opo de tratamento para os linfomas de baixo grau CD20 positivos. H trs estudos randomizados de primeira linha com evidente benefcio em termos de sobrevida livre de progresso (SLP) e sobrevida global (SG): r-CVP versus CVP [Blood 105:1417, 2005]; r-MCP versus MCP (mitoxantrona, clorambucila, prednisolona) [J Clin Oncol 25:1986, 2007]; r-CHoP versus CHoP [Blood 106:3725, 2005]. Metanlise com sete estudos randomizados e 1.943 pacientes analisados tambm confirmou o ganho em termos de SG com a adio do rituximabe QT no tratamento inicial dos linfomas indolentes [J Natl Cancer Inst 99:706, 2007]. Com mais de 500 pacientes, o estudo cooperativo com acompanhamento mais longo j relatado, que comparou r-CHoP versus CHoP, demonstrou aumento no tempo livre de progresso e SG, favorecendo a imunoquimioterapia, independentemente do escore FLIPI [Blood 112:abstr 2599, 2008]. No entanto, todos esses estudos evidenciaram que, apesar do efeito benfico da adio do rituximabe, os tratamentos atuais so apenas capazes de retardar o retorno da doena, mesmo com impacto positivo em sobrevida. Com o intuito de aumentar a durao das respostas e eventualmente da SG, o rituximabe tem sido utilizado em manuteno aps o tratamento inicial com QT, rituximabe isolado ou QT com rituximabe. O estudo PRIMA confirmou o benefcio da manuteno com rituximabe, 375 mg/m, a cada 2 meses, aps induo com rituximabe e QT. Com 2 anos de acompanhamento, houve uma reduo significativa no risco de progresso de 50%, favorecendo a manuteno com rituximabe [Lancet 377:42, 2011]. O estudo randomizado SAKK sugere benefcio com a utilizao de rituximabe, 375 mg/m EV, a cada 8 semanas, em 4 doses, aps induo com rituximabe, para pacientes com linfoma folicular. Nesse estudo, indivduos em manuteno com rituximabe apresentaram sobrevida mediana livre de eventos de 23 meses, em comparao com 12 meses para o grupo sem a manuteno [Blood 103:4416, 2004]. Na atualizao desse estudo, com mediana de acompanhamento de 8,9 anos, ficou evidente o benefcio desta estratgia com o tratamento prolongado, revelando 20% dos casos sem recidiva aos 8 anos [J Clin Oncol 28:4480,
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2010]. O estudo do Eastern Cooperative Oncology Group E1496, com 311 pacientes, avaliou o impacto do rituximabe em 4 doses semanais consecutivas, a cada 6 meses, por 2 anos, aps 6 a 8 ciclos de CVP. Nele, a SLP foi significantemente superior no brao submetido manuteno em comparao ao brao da observao (68 versus 33% aos 3 anos), e a SG tambm foi superior no brao com manuteno [J Clin Oncol 27:1607, 2009]. Uma metanlise dos principais estudos avaliando o papel do rituximabe em manuteno confirmou o seu benefcio em termos de SG em segunda ou mais linhas de tratamento [J Natl Cancer Inst 101:248, 2009]. O estudo PRIMA permitiu uma anlise no randomizada dos regimes de induo em combinao com rituximabe. Em Lugano 2011 foram apresentados dados que revelam superioridade do r-CHoP. A sobrevida livre de progresso aos 3 anos foi de 78,6% para r-CHoP e 61,6% para r-CVP ambos seguidos de rituximabe manuteno [Ann Oncol 22 (Suppl 4):abstr 22, 2011]. Um estudo Italiano randomizado com 534 pacientes com linfoma folicular avanado est tentando definir o melhor regime de induo. Com perodo curto de acompanhamento, o tempo para falha de tratamento aos 3 anos foi melhor para r-CHoP em comparao a r-CVP e r-FM (rituximabe, fludarabina, mitoxantrona) [Ann Oncol 22 (Suppl 4):abstr 135, 2011]. Outra importante opo de tratamento a combinao de rituximabe e bendamustina (Br). Um estudo randomizado de no inferioridade comparando Br e r-CHoP em primeira linha com 549 pacientes portadores de linfomas indolentes, dos quais 55% com linfoma folicular, revelou taxas significativamente menores de neutropenia, alopecia e neuropatia no brao com bendamustina. A sobrevida livre de progresso mediana foi de 54,8 meses com Br e de 34,8 meses no brao tratado com r-CHoP [Blood 114:abstr 405, 2009]. Devido ao excelente perfil de toxicidade e eficcia, o protocolo Br deve ser considerado como primeira linha de tratamento em jovens e idosos, se disponvel. Pacientes em recidiva recomendao. Em pacientes com intervalo livre de progresso maior que 1 ano, o retratamento com o mesmo regime usado na primeira linha pode ser usado. Nos demais casos, regimes no utilizados na primeira linha podem ser considerados (ver acima). Outra opo r-FCM (rituximabe, 375 mg/m EV, no D1, fludarabina, 25 mg/m EV, do D2 ao D4, ciclofosfamida, 200 mg/m EV, do D2 ao D4, e mitoxantrona, 8 mg/m EV, no D2). Deve-se considerar manuteno com rituximabe (ver acima) para indivduos sem exposio prvia ao agente e a antraciclinas. Considerar programas de transplante de medula ssea para esse grupo de pacientes.
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Nota. A bendamustina tem apresentado tima resposta em pacientes com linfomas indolentes recidivados. O agente apresenta excelente tolerabilidade, e a combinao com rituximabe demonstrou em 2 estudos de fase II taxas de RG acima de 90%, sendo pelo menos 40% de RC [J Clin Oncol 23:3383, 2005; J Clin Oncol 26:4473, 2008]. Como agente nico (bendamustina, 120 mg/m EV, nos D1 e D2, a cada 21 dias) em pacientes previamente expostos ao rituximabe, a RG foi de 77% com durao mediana de resposta de 6,7 meses [J Clin Oncol 26:204, 2008]. O regime r-FCM foi estudado pelo grupo alemo German Low Grade Lymphoma Study Group (GLSG) em comparao com FCM, de forma randomizada, em pacientes com linfoma de baixo grau recidivado. O brao com rituximabe foi superior em termos de taxa de resposta, SLP e SG. A sobrevida aos 2 anos foi de 90% no brao r-FCM versus 70% no FCM (p=0,943) [Blood 104:3064, 2004]. Deve-se observar a dose acumulada de antraciclina do paciente e, caso necessrio, excluir a mitoxantrona. Em indivduos sem exposio prvia ao rituximabe e a antraciclinas, a utilizao desse medicamento como manuteno aps terapia de salvamento deve ser considerada. O estudo European Organisation for Research and Treatment of Cancer 20981 randomizou 465 pacientes anteriormente tratados (40% apenas com clorambucila) entre CHoP versus r-CHoP. Uma segunda randomizao dos 334 indivduos responsivos avaliou o papel da manuteno com rituximabe, 1 dose a cada 3 meses, por 2 anos, ou observao. A atualizao desses dados, aps mediana de 6 anos de acompanhamento, confirmou o aumento na SLP: mediana de 3,7 anos para manuteno com rituximabe e 1,3 ano no brao controle. A SG aos 5 anos foi de 74% para manuteno e de 64% no brao de observao (p=0,07) [J Clin Oncol 28:2853, 2010]. O GLSG demonstrou ganho significativo no tempo de resposta (p=0,001) e uma tendncia a aumento da sobrevida (p=0,056) em pacientes com linfomas foliculares e da zona do manto recidivados, tratados com esquema de manuteno de rituximabe, 375 mg/m semanal, por 4 semanas, nos meses 3 e 9, aps induo com r-FCM (rituximabe, fludarabina, ciclofosfamida e mitoxantrona) [Blood 108:4003, 2006]. Importantes armas teraputicas para o tratamento de linfomas de baixo grau em vrias fases da evoluo, os anticorpos monoclonais anti-CD20 acoplados a Y90 (ibritumomabe tiuxetana/Zevalin) e I131 (tositumomabe/Bexxar) so excelentes opes com baixa toxicidade e altas taxas de resposta [J Clin Oncol 20:2453, 2002; J Clin Oncol 19:3918, 2001]. Em primeira linha, 76 pacientes tratados com um curso de tositumomabe apresentaram 75% de remisses completas e SLP, em 5 anos, de 59% [N Engl J Med 352:441, 2005]. Em estudo, envolvendo 34 indivduos com linfomas de baixo grau recidivados, ibritumomabe tiuxetana produziu 26% de respostas completas e 56% de respostas parciais [J Clin Oncol 17:3793,1999]. Pacientes jovens ou com bom ndice de desempenho podem ser considerados para
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consolidao com transplante autlogo aps induo de remisso na recidiva. O CUP, estudo multicntrico europeu randomizado com 140 pacientes, revelou aumento de SG nos pacientes com linfoma de baixo grau recidivado e sensvel a CHoP submetidos a transplante autlogo de medula ssea (TAMO), com ou sem purga de medula, em comparao com CHoP [J Clin Oncol 21:3918, 2003]. Uma srie de 153 pacientes com linfomas foliculares recidivados, submetidos a transplante autlogo purgado com um coquetel de anticorpos monoclonais no Dana-Farber Cancer Institute, apresentou sobrevida de 69% em 12 anos [Blood 94:3325, 1999]. Um estudo randomizado do grupo cooperativo francs Groupe Ouest-Est dtude des Leucmies Aigus et autres Maladies du Sang (GOELAMS) comparou um grupo de 172 indivduos que recebeu r-CHoP seguido de TAMO purgado versus r-CHoP com manuteno bimensal com rituximabe. Aps 9 anos de acompanhamento, a SLP foi maior no brao transplantado (64 versus 39%, p=0,004), mas o efeito na SG no foi diferente, possivelmente devido alta taxa de segundas neoplasias e mielodisplasia observada nesse brao [Blood 113:995, 2009]. Uma experincia semelhante, envolvendo 121 pacientes tratados com irradiao corporal total e ciclofosfamida, resgatados com medula ssea autloga purgada, foi observada pelo grupo do St. Bartholomew Hospital em Londres e revelou resultados encorajadores sugerindo plat na curva de durao da remisso aos 12 anos ao redor de 48%, mas com frequncia alta de sndrome mielodisplsica [J Clin Oncol 25:2554, 2007]. Recente anlise do registro europeu com 693 pacientes mostrou SLP de 31% e SG de 52% aos 10 anos. Irradiao corporal total foi relacionada frequncia alta de leucemia e mielodisplasia [Leukemia 21:2324, 2007]. A observao de um plat na curva de sobrevida dos indivduos transplantados nesses trs estudos sugere que talvez o transplante autlogo possa curar alguns pacientes com linfoma folicular recidivados. Na ASCO 2010, um estudo europeu avaliou o papel do rituximabe antes da coleta de clulas-tronco hematopoiticas (CTH) e em manuteno aps o transplante autlogo em pacientes com linfoma folicular recidivados responsivos. O rituximabe no afetou a coleta de CTH e aumentou a sobrevida livre de progresso quando utilizado em manuteno aps o procedimento [J Clin Oncol 28:abstr 8005, 2010]. Algumas sries de pacientes tratados com transplante alognico de medula ssea mostram um plat nas curvas de sobrevida aps mais de 5 anos de acompanhamento, sugerindo, eventualmente, a possibilidade de cura em 60 a 70% dos casos nessa modalidade de tratamento [Leuk Lymphoma 34:129, 1999; J Clin Oncol 18:702, 2000]. Uma anlise de 113 pacientes do Registro Internacional de Transplante de Medula ssea (IBMTR) revelou taxa de sobrevida de 49% e de recidiva de 16% em 3 anos [Blood 92:1832, 1998]. No nosso servio, os familiares de pacientes com menos de 55 anos so tipados no sistema HLA e, com base nos dados anteriores, discutimos a indicao de transplante alognico como a
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nica modalidade possivelmente curativa em linfoma folicular avanado aps recidivas. Alm disso, consideramos o uso de vrios esquemas no mieloablativos (intensidade reduzida), com o intuito de minimizar os efeitos txicos dos regimes de condicionamento, reduzindo assim a toxicidade relacionada ao transplante, mas sem eliminar o efeito enxerto versus neoplasia. Devido menor toxicidade, esse recurso permite o tratamento de indivduos mais idosos ou com comorbidades [J Clin Oncol 16:2817, 1998]. dica. Pr-medicar rituximabe com acetaminofeno, 750 mg VO, e difenidramina, 50 mg EV. Antes da primeira dose, recomendamos dexametasona, 20 mg EV. Iniciar infuso com 50 mg/h e aumentar em 50 mg/h, a cada 30 minutos, at a velocidade mxima de 400 mg/h. Cerca de 33% dos pacientes apresentam reao infusional nas primeiras 2 horas: calafrios, febre, cefaleia, rinite, prurido e vasodilatao. Mais raramente, podem apresentar rash cutneo, bronco-espasmo e hipotenso. Cuidado especial deve ser dado a pacientes com mais de 25.000 clulas neoplsicas/mm no sangue e a pacientes debilitados. Em caso de reao, a infuso deve ser interrompida e recomeada, aps resoluo dos sintomas, na metade da velocidade em que foi interrompida. Em pacientes de risco alto, monitorar eletrlitos para identificao de possvel sndrome de lise tumoral [Semin Oncol 27:53, 2000]. As infuses subsequentes de rituximabe podem ser feitas durante 90 minutos, utilizando-se a pr-medicao [Blood 109:4171, 2007]. Em indivduos candidatos QT em doses altas, evitamos o uso de fludarabina antes da coleta de clulas-tronco hematopoiticas. Pacientes com positividade para HBSAg ou HBCAb tm risco alto de reativao da hepatite B durante o tratamento, principalmente se o regime incluir rituximabe. Esses pacientes devem receber profilaxia com lamivudina, 100 mg VO/dia, durante o tratamento do linfoma. A profilaxia diminui em 79% o risco de reativao, reduzindo o risco de falncia heptica e morte. Durante o tratamento, deve-se acompanhar a carga viral mensalmente com PCR [Intern Med 148:519, 2008].
36.
Linfomas No Hodgkin. Graus intermedirio e Alto

Jacques Tabacof, lvaro Alencar e Phillip Scheinberg
C83
CLAssiFiCAo
A classificao mais recente das neoplasias linfoides a quarta atualizao da Organizao Mundial da Sade (OMS) [Blood 112:4384, 2008]. Aqui abordaremos apenas as formas agressivas dos linfomas no Hodgkin de clulas B, tais como linfoma no Hodgkin difuso de grandes clulas B, linfoma de grandes clulas B mediastinal, linfoma de clulas do manto e linfoma de Burkitt. Os linfomas derivados de precursores de clulas B ou T (linfomas linfoblsticos) sero abordados no captulo sobre leucemias agudas.
CoMo EstAdiAr
recomendao. Tomografias computadorizadas (TC) de trax, abdome e pelve, bipsia de medula ssea bilateral. A avaliao laboratorial deve incluir hemograma completo, desidrogenase lctica (DHL), cido rico, clcio inico, funes renais, hepticas, sorologia para HIV e hepatites B e C. A avaliao liqurica est indicada aos pacientes com linfoma de Burkitt e com outros tipos de linfomas agressivos envolvendo o anel de Waldeyer, seios da face, testculo, tumores epidurais, envolvimento da medula ssea por clulas grandes, ou com dois ou mais stios extranodais comprometidos. Ecocardiograma recomendado para pacientes com maior risco de toxicidade por antraciclina. Realizar tomografia computadorizada por emisso de psitrons (PET-TC) se disponvel. Para linfoma do manto, embora controverso, favorecemos a realizao de avaliao endoscpica do trato digestivo (endoscopia e colonoscopia). Nota. Os critrios de resposta para linfomas do International Working Group incorporam PET-TC, anlise na medula ssea por imuno-histoqumica (IHQ) e citometria de fluxo para deteco de
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doena residual mnima [J Clin Oncol 25:579, 2007]. Recomendamos fortemente a incorporao do exame por PET-TC no estadiamento inicial e na avaliao de resposta dos linfomas vidos, como o linfoma difuso de grandes clulas. O mapeamento com glio, utilizado na impossibilidade de realizar esse exame, pode detectar doena residual, principalmente se o pr-tratamento for positivo [J Clin Oncol 8:1966, 1990]. No caso de linfoma do manto, embora tenha se mostrado superior TC no estadiamento inicial para stios nodais, o exame por PET-TC no substituiu a necessidade de avaliao de medula ssea [Eur J Nucl Med Mol Imaging 37:1633, 2010]. Alm disso, no se mostrou superior a exames endoscpicos na avaliao de doena no trato gastrintestinal, um achado comum nesse subtipo de linfoma [Eur J Nucl Med Mol Imaging 37:1633, 2010]. Apesar de o trato gastrintestinal estar frequentemente acometido, o uso rotineiro de exames endoscpicos ao diagnstico no faz parte de rotina de investigao inicial [NCCN v1, 2010, Mantle Cell Lymphoma].
EstAdiAMENto (ANN ARBOR, siMPLiFiCAdo)

Ver captulo 35, Linfomas No Hodgkin. Baixo Grau.
ndice Prognstico internacional (iPi)

Fatores prognsticos (total de cinco parmetros) Fatores de prognstico adverso Idade > 60 anos; estdio Ann Arbor III e IV (avanado); ndice de desempenho pela escala do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 2; nmero de locais extranodais > 1; DHL srico elevado [N Engl J Med 329:987, 1993]. Anlise recente de uma srie de estudos alemes sugere a aplicabilidade do IPI na era do rituximabe [J Clin Oncol 28:2373, 2010]. risco baixo Nmero de fatores: nenhum ou apenas 1; resposta completa (RC) de 87%, sobrevida em 5 anos de 73%. risco intermedirio baixo Nmero de fatores: 2; RC=67%, sobrevida em 5 anos de 51%. risco intermedirio alto Nmero de fatores: 3; RC=55%, sobrevida em 5 anos de 43%. risco alto Nmero de fatores: 4 ou 5; RC=44%, sobrevida em 5 anos de 26%.
Linfomas No Hodgkin. Graus Intermedirio e Alto
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trAtAMENto dA doENA iNiCiAL Linfoma difuso de clulas grandes

Doena localizada (estdios I e II) recomendao. r-CHoP rituximabe, 375 mg/m EV, no D1, ciclofosfamida, 750 mg/m EV, no D1, doxorrubicina, 50 mg/m EVP, no D1, vincristina, 1,4 mg/m EV, no D1 [dose mxima de 2 mg] e prednisona, 100 mg VO, do D1 ao D5, repetidos com intervalos de 21 dias por 3-4 ciclos, seguido de radioterapia (RT) de campo envolvido, 4.000 cGy (com boost at 5.500 cGy de dose total). Pacientes com doena volumosa ou outros fatores prognsticos desfavorveis devem ser tratados como em estdios avanados (III e IV). Nota. Pacientes com doena limitada, mas com pelo menos um fator prognstico adverso (DHL elevado, idade > 60 anos, ndice de desempenho 2), apresentam sobrevida de 70% em 5 anos com CHoP x 3 e RT. Aqueles em estdio I sem nenhum desses fatores prognsticos apresentam excelente sobrevida de 90% em 10 anos. Estudo 0014 do Southwest Oncology Group (SWOG), incluindo apenas pacientes com pelo menos um fator desfavorvel, mostrou benefcio em termos de sobrevida livre de progresso com a incorporao de rituximabe a 3 ciclos de CHoP e RT. A comparao com o controle histrico SWOG 8736 mostrou sobrevida livre de progresso, em 4 anos, de 88 versus 78% com e sem rituximabe, respectivamente. A sobrevida em 4 anos foi de 92% com o uso do anticorpo monoclonal [J Clin Oncol 26:2258, 2008]. Na ASCO 2010, o grupo da Columbia Britnica mostrou a possibilidade da reduo do campo de irradiao com o intuito de reduzir toxicidade no longo prazo. A irradiao nodal envolvida de 30 a 45 Gy dos linfonodos afetados com margem de segurana de 5 cm mostrou-se segura em relao ao clssico campo envolvido [J Clin Oncol 28:abstr 8009, 2010]. dica. Pr-medicar rituximabe com acetaminofeno, 750 mg VO, difenidramina, 50 mg EV, e dexametasona, 20 mg EV, principalmente na primeira dose. A velocidade de infuso de 50 mg/h na primeira hora, podendo ser aumentada em 50 mg/h a cada 30 minutos, na ausncia de reao infusional, at o mximo de 400 mg/h. Aps o primeiro ciclo, encurtamos o tempo de infuso do rituximabe para 90 minutos [Leuk Lymphoma 48:1875, 2007]. Pacientes com positividade para HBSAg ou HBCAb tm risco alto de reativao da hepatite B durante o tratamento, principalmente se o regime incluir rituximabe. Esses
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indivduos devem receber profilaxia com lamivudina, 100 mg VO/dia, durante o tratamento do linfoma. A profilaxia diminui em 79% o risco de reativao, reduzindo o risco de falncia heptica e morte. Durante o tratamento, deve-se acompanhar a carga viral mensalmente com PCR [Ann Intern Med 148:519, 2008]. Doena avanada (estdios III e IV) recomendao. r-CHoP rituximabe, 375 mg/m EV, no D1, ciclofosfamida, 750 mg/m EV, doxorrubicina, 50 mg/m EV, vincristina, 1,4 mg/m EV [mximo de 2 mg] e prednisona, 100 mg VO, do D1 ao D5, repetidos a cada 21 dias por 6 a 8 ciclos. Nota. A sobrevida em 6 anos, com 8 ciclos de CHoP, foi de 33% no estudo intergrupo [N Engl J Med 328:1002, 1993]. Trs estudos randomizados e um com controle histrico revelaram evidente benefcio com a associao rituximabe-CHoP. O estudo francs randomizado GELA 98.5 demonstrou superioridade da combinao de CHoP e rituximabe em comparao ao tratamento com CHoP apenas (RC de 76 versus 63%, p=0,005; sobrevida livre de doena aos 12 meses: 69 versus 49%; sobrevida global (SG) aos 12 meses: 83 versus 68%) [N Engl J Med 346:235, 2002]. Resultados desse estudo, com 7 anos de acompanhamento, continuam a mostrar superioridade da combinao de rituximabe-CHoP, mesmo em pacientes com fatores de risco desfavorveis [J Clin Oncol 25:abstr 8009, 2007]. O estudo com a participao de trs grupos cooperativos americanos (ECOG, Cancer and Leukemia Group B [CALGB] e SWOG), incluindo 632 pacientes acima de 60 anos, tambm revelou aumento significativo da sobrevida livre de falha ao tratamento, em 3 anos, de 39% com CHoP para 52% com r-CHoP (HR=0,64; IC de 95%: 0,47-0,85; p=0,003) e da SG de 57 para 67% (HR=0,72; IC de 95%: 0,52-1,00; p=0,05) [J Clin Oncol 24:3121, 2006]. Uma segunda randomizao dos pacientes responsivos foi realizada com um grupo designado para observao e outro para manuteno com rituximabe, revelando benefcio somente para aqueles tratados com CHoP na fase de induo. Entretanto, preferimos utilizar o regime francs sem manuteno. Um estudo canadense feito com a populao da Columbia Britnica avaliou os resultados do tratamento de indivduos adultos com linfomas agressivos antes e aps a incorporao do rituximabe ao CHoP na prtica clnica. Na era ps-rituximabe, as taxas de sobrevida foram significativamente superiores [J Clin Oncol 23:5027, 2005]. Para elucidar o papel do rituximabe associado ao CHoP, em comparao com CHoP, em pacientes de 18 a 60 anos e com IPI favorvel (0 ou 1 fator prognstico negativo), foi realizado o estudo Mabthera International Trial (MINT), que revelou superioridade favorecendo o brao com rituximabe
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e quimioterapia (QT) com CHoP (ou CHoP equivalente esquemas CHoEP-21, MACoP-B e PMitCEBo), em comparao ao brao com CHoP (ou equivalente), na primeira anlise interina com 326 pacientes. O benefcio foi evidente em termos de remisso completa, tempo para progresso e SG. Esse estudo consagra o uso de rituximabe e CHoP a cada 21 dias, por 6 ciclos, em indivduos de 18 a 60 anos, com linfoma difuso de grandes clulas e IPI favorvel [Lancet Oncol 7:379, 2006]. O grupo cooperativo alemo Deutsche Studiengruppe Hochmaligne Non-Hodgkin-Lymphome (DSHNHL) publicou os resultados de estudo randomizado em pacientes acima de 60 anos, comparando CHoP a cada 21 dias versus CHoP com G-CsF com intervalo entre ciclos de 14 dias (CHoP-14) [Blood 104:634, 2004]. Nesse estudo, a sobrevida em 5 anos foi de 53,3% para CHoP-14 e 40,6% para CHoP a cada 21 dias (HR=0,58; IC de 95%: 0,43-0,79; p<0,001). Subsequentemente, o mesmo grupo demonstrou que a adio de rituximabe a CHoP-14 melhora significativamente as taxas de sobrevida livre de eventos e SG. Esse estudo, denominado Ricover-60, comparou 4 braos CHoP-14 com ou sem rituximabe por 6 ou 8 ciclos. O melhor resultado em termos de SG foi obtido com 6 ciclos de r-CHoP-14 [Lancet Oncol 9:105, 2008]. Apesar da superioridade de CHoP-14 versus CHoP-21, uma anlise recente com comparao direta entre ambos adicionados a rituximabe (r-CHoP-14 e r-CHoP-21) demonstrou igual eficcia entre regimes, mas com uma tendncia maior taxa de neoplasias malignas secundrias e mielodisplasia no brao r-CHoP-14. Em contraste com estudo alemo, esse estudo mantm a frequncia de 21 dias para r-CHoP como padro no tratamento de linfomas de clulas grandes [Ann Oncol 22:1382, 2011]. Com o objetivo de melhorar os resultados do tratamento dos linfomas agressivos com IPI desfavorvel, alguns grupos tm avaliado a utilizao de QT em doses altas com transplante autlogo de clulas progenitoras como parte do tratamento inicial, obtendo resultados conflitantes [Bone Marrow Transplant 24:271, 1999]. Consideramos candidatos a esse tratamento mais intensivo pacientes jovens com IPI de riscos intermedirio e alto, respondendo a 6 ciclos de r-CHoP. O regime de QT em doses altas utilizado CBV ou BEAM, e o resgate hematolgico realizado com clulas-tronco perifricas. Publicao do grupo francs Groupe Ouest-Est dtude des Leucmies Aigus et autres Maladies du Sang (GOELAMS) com 207 pacientes que apresentaram at dois fatores prognsticos adversos do IPI revelou ganho de sobrevida livre de eventos no grupo que foi transplantado em primeira linha em relao ao grupo controle, tratado com 8 ciclos de CHoP [N Engl J Med 350:1287, 2004]. Os indivduos com risco intermedirio alto (IPI ajustado para idade), transplantados e tratados com CHoP obtiveram SG, em 5 anos, de 74 versus 44%. Vale ressaltar que esse estudo antecede o uso de rituximabe como parte da induo, e o papel da consolidao com transplante autlogo na era rituximabe incerto.
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Linfoma de grandes clulas B mediastinal

recomendao. r-CHoP a cada 21 dias por 6 a 8 ciclos. Nota. O linfoma primrio de mediastino uma entidade clnico-patolgica distinta de linfoma difuso de grandes clulas e tem assinatura gnica prpria, bastante similar do linfoma de Hodgkin. Nos casos em que o diagnstico duvidoso, a imunofenotipagem positiva para CD30, TRAF-1 e c-Rel nuclear define o diagnstico [Am J Surg Pathol 29:196, 2005]. Apesar de no existirem estudos randomizados, resultados de estudos de fase II inicialmente sugeriam benefcio com regimes de terceira gerao seguidos de RT mediastinal [Blood 94:3289, 1999]. Anlise retrospectiva da Columbia Britnica com 153 pacientes confirmou melhor prognstico em comparao com linfoma difuso de grandes clulas B. Os esquemas MACoP-B ou VACoP-B foram superiores ao CHoP, com sobrevida em pacientes com menos de 65 anos, aos 5 anos, de 87 versus 71%. Mais recentemente foi utilizado o regime r-CHoP, com sobrevida, aos 5 anos, na mesma populao, de 81%, resultado estatisticamente semelhante ao do MACoP-B/VACoP-B. Nesse estudo, retrospectivo, a recomendao rotineira de RT mediastinal no trouxe benefcios em termos de sobrevida [Ann Oncol 17:123, 2006]. No nosso servio passamos a utilizar o regime r-CHoP, reservando a RT apenas para casos selecionados, principalmente quando o exame por PET-TC ao trmino da QT demonstra reas de atividade confirmadas como doena residual por bipsia. Desenvolvido no NCI, o esquema dA-EPoCH-r, que incorpora o rituximabe ao regime infusional EPoCH com doses ajustadas neutropenia, mostrou-se superior ao mesmo regime sem o rituximabe numa comparao histrica [Blood 99:2685, 2002]. Nesse estudo, com 58 pacientes, em que raros receberam RT como consolidao, a sobrevida livre de progresso e a SG em 3 anos de acompanhamento foram, respectivamente, de 93 e 100% para o grupo com rituximabe contra 67 e 78% para o grupo sem o anticorpo monoclonal [Ann Oncol 19 (supl 4):abstr 43, 2008].
LiNFoMAs rECidiVAdos
recomendao. Pacientes com linfomas recidivados devem ser submetidos QT de resgate, utilizando algum dos esquemas conforme descrito a seguir em Regimes de resgate. No nosso servio damos preferncia ao esquema r-iCE por 3 ciclos em pacientes com linfomas CD20 positivo. Pacientes com linfomas recidivados e sensveis ao regime de resgate devem ser submetidos QT em doses altas e a resgate hematolgico com clulas-tronco do sangue perifrico ou da medula ssea (transplante autlogo de medula ssea).
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Nota. Os regimes de resgate tm taxas de resposta que variam de 55 a 75%. O estudo de Parma demonstrou a superioridade do transplante autlogo para pacientes recidivados e quimiossensveis, em comparao apenas QT de resgate em doses convencionais (dHAP) [N Engl J Med 333:1540, 1995]. O esquema r-iCE tem bom perfil de toxicidade e permite adequada coleta de clulas CD34 na maioria dos pacientes [Blood 103:3684, 2004]. No estudo CORAL, 396 pacientes recidivados ou refratrios foram resgatados com r-iCE ou com r-dHAP. Os resultados mostraram equivalncia entre os dois regimes em termos de taxas de resposta, coleta de clulas, sobrevida livre de eventos e SG. Fatores de mau prognstico identificados foram recidiva em menos de um ano, exposio prvia a rituximabe e IPI 2 e 3 [J Clin Oncol 28:4184, 2010]. Na ASCO 2010, o grupo francs apresentou os dados do protocolo r-GEMoX (rituximabe, gencitabina e oxaliplatina) para resgate de pacientes no candidatos QT em doses altas. A taxa de resposta global foi 66%, das quais 44% foram completas. A sobrevida livre de progresso aos 3 anos foi dependente da exposio prvia a rituximabe: apenas 11% para os previamente expostos e 35% para os no expostos [J Clin Oncol 28:abstr 8011, 2010].
regimes de resgate
r-iCE rituximabe, 375 mg/m, no D1; ifosfamida, 5 g/m, em infuso de 24 h (mesna 1:1 no mesmo frasco), no D2; etoposdeo, 100 mg/m, durante 60 minutos, do D1 ao D3, e carboplatina, AUC de 5, no D2, durante 1 h [Blood 103:3684, 2004]. r-dHAP rituximabe, 375 mg/m, no D1; dexametasona, 40 mg EV, do D1 ao D4; cisplatina, 100 mg/m, em infuso contnua durante 24 h, no D1; citarabina, 2.000 mg/m EV, durante 2 h, de 12/12 h, em 2 doses, iniciadas ao trmino da infuso da cisplatina no D1. Repetir a cada 21 ou 28 dias [Blood 71:117, 1988]. EsHAP etoposdeo, 40 mg/m EV, durante 60 minutos, do D1 ao D4; metilprednisolona, 500 mg EV, durante 15 minutos, do D1 ao D5; cisplatina, 25 mg/m, em infuso contnua de 24 h, do D1 ao D4, citarabina, 2.000 mg/m EV, durante 2 h, no D5. Repetir a cada 21 dias [J Clin Oncol 12:1169, 1994]. EPoCH etoposdeo, 50 mg/m/dia EV, em infuso contnua, do D1 ao D4; doxorrubicina, 10 mg/m/dia EV, em infuso contnua, do D1 ao D4; vincristina, 0,4 mg/m/dia EV, em infuso contnua, do D1 ao D4; ciclofosfamida, 750 mg/m EVP, no D5; prednisona, 60 mg/m VO, do D1 ao D5. Repetir a cada 21 dias [J Clin Oncol 18:3633, 2000].
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r-GEMoX rituximabe, 375 mg/m no D1; gencitabina, 1.000 mg/m, no D2, oxaliplatina, 100 mg/m, no D2, a cada 2 semanas, por 8 ciclos [J Clin Oncol 28:abstr 8011, 2010]. dica. Etoposdeo, doxorrubicina e vincristina podem ser misturados na mesma soluo. No limitar a dose de vincristina.
LiNFoMA dAs CLULAs do MANto Pacientes idosos (> 60 anos)

recomendao. r-CHoP a cada 21 dias por 8 ciclos (ver acima); ou Br (bendamustina, 90 mg/m EV, nos D1 e D2, e rituximabe, 375 mg/m/dia EV, no D1, a cada 28 dias) por 6 ciclos, seguidos de rituximabe manuteno por 2 anos. Nota. O maior estudo randomizado em pacientes acima de 60 anos com linfoma do manto estdios II a IV est sendo conduzido pelo European Mantle Cell Lymphoma Network. Dados preliminares desse estudo, com 559 pacientes, foram apresentados em Lugano 2011. Nesse estudo 8 ciclos de r-CHoP-21 foram comparados a 6 ciclos de r-FC (rituximabe, 375 mg/m EV, no D1, fludarabina, 30 mg/m EV, do D1 a D3, ciclofosfamida, 250 mg/m EV, do D1 ao D3). Uma segunda randomizao avaliou o papel da manuteno com rituximabe ou com interferon-alfa. A sobrevida global foi superior no brao do r-CHoP, atingindo no brao da manuteno com rituximabe 83% aos 3 anos versus 67% com r-FC [Ann Oncol 22(suppl 4):abst 16, 2011]. O estudo randomizado de no inferioridade STiL comparou Br e r-CHoP como primeira linha em 549 pacientes com linfomas indolentes, incluindo 98 com linfoma do manto. Alm de oferecer menor toxicidade, o brao com bendamustina apresentou sobrevida similar no grupo de indivduos com linfoma do manto com superior SLP mediana (33 versus 22 meses) [Blood 114:abstr 405, 2009].
Pacientes jovens (< 60 anos)

recomendao. rituximabe, 375 mg/m, no D1 de cada ciclo, associado a Hyper-CVAd (desenvolvido para o tratamento de LLA) por 4 ciclos, seguidos de transplante autlogo ou alognico de medula. Nesse programa de tratamento, o esquema Hyper-CVAd (ciclos mpares) alternado com o regime de metotrexato e citarabina em doses altas (ciclos pares).
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Hyper-CVAd consiste em ciclofosfamida, 300 mg/m EV, durante 3 h, de 12/12 h, do D1 ao D3 (total de 6 doses); mesna em infuso contnua, na mesma dose de ciclofosfamida, iniciando junto primeira dose de ciclofosfamida e terminando 6 h aps a ltima dose; vincristina, 2 mg EV, nos D4 e D11; doxorrubicina, 50 mg/m EV, no D4; dexametasona, 40 mg EV, do D1 ao D4 e do D11 ao D14; metotrexato e citarabina em doses altas (ciclos pares) consistem em metotrexato, 200 mg/m EV, durante 2 h, e 800 mg/m EV, em infuso de 24 h, no D1; dL-leucovorin, 15 mg (ou L-leucovorin, 7,5 mg)* EV, de 6/6 h, por 8 doses, iniciando 24 h aps o trmino da infuso de metotrexato (incrementar a dose de dL-leucovorin para 50 mg [ou L-leucovorin para 25 mg], de 6/6 h, se o nvel srico de metotrexato for > 20 micromol/L ao trmino da infuso, > 1 micromol/L 24 h aps, ou > 0,1 micromol/L 48 h aps o trmino da infuso de metotrexato; continuar com essas doses at nvel srico < 0,1 micromol/L); citarabina, 3 g/m EV, durante 2 h, de 12/12 h, nos D2 e D3 (4 doses); e metilprednisolona, 50 mg EV, de 12/12 h, do D1 ao D3. O fator de crescimento de granulcitos utilizado nos ciclos pares e mpares, iniciando-se no dia seguinte ao trmino da QT at neutrfilos > 5.000. *As doses nominais de leucovorin no MOC so dadas para a forma DL (destrolevgira). Como as doses nominais da forma DL so duas vezes maiores que as da forma L (levgira), deve-se usar doses desta ltima que correspondam metade das doses para a forma DL. Ambas as formas so igualmente eficazes quando empregadas em doses equipotentes [Clin Colorectal Cancer 9:E5, 2010]. Nota. Devido a resultados insatisfatrios com os regimes quimioterpicos CoP e CHoP, vrios grupos tm investigado formas alternativas de tratamento dessa nova entidade. Um dos melhores resultados em estudos de fase II foi publicado pelo grupo do MD Anderson Cancer Center, que utilizou o esquema Hyper-CVAd, modificado com a adio de rituximabe [J Clin Oncol 23:7013, 2005]. O grupo alemo German Low Grade Lymphoma Study Group (GLSG) randomizou 122 pacientes e demonstrou superioridade das taxas de resposta global (RG) e RC com a adio de rituximabe a CHoP, em comparao a CHoP; entretanto, sem benefcios em termos de SG [J Clin Oncol 23:1984, 2005]. O grupo europeu de linfoma de clulas do manto randomizou 122 pacientes aps QT de induo tipo CHoP para transplante autlogo de medula ssea (TAMO) com RT no regime de condicionamento versus manuteno com interferon-alfa. O brao tratado com TAMO apresentou aumento da sobrevida livre de progresso (39 versus 17 meses), ainda sem ganho em SG [Blood
500
105:2677, 2005]. Importante estudo do European Mantle Cell Lymphoma Network confirmou o relevante papel da citarabina em doses altas. A atualizao desse estudo, com 497 pacientes com menos de 65 anos de idade com linfoma do manto em estdios II a IV, foi apresentada em Lugano 2011. Seis ciclos de r-CHoP 21 foram comparados com r-CHoP alternado com r-dHAP pelos mesmos 6 ciclos, ambos os braos seguidos de TAMO com irradiao de corpo total (TBI) no regime de condicionamento. O tempo para falha do tratamento foi significantemente superior no brao com r-dHAP [Ann Oncol 22(suppl 4):abstr 23, 2011]. O estudo Nordic tambm apresentou resultados animadores com a adio de citarabina em doses altas ao regime de induo seguido de consolidao com TAMO, enfatizando a importncia da citarabina como parte do regime de primeira linha [Blood 112:2687, 2008]. Para pacientes recidivados, o uso do esquema FCM-r (fludarabina, ciclofosfamida, mitoxantrona e rituximabe) mostrou superioridade ao FCM clssico em estudo de fase III com 29% de RC contra zero do grupo sem o anticorpo monoclonal e com vantagem significativa na SG [J Natl Cancer Inst 99:706, 2007]. O bortezomibe como droga isolada apresentou respostas em at 33% de pacientes tratados e estabilizao em outros 33% [J Clin Oncol 24:4867, 2006]. O estudo multicntrico de fase II PINNACLE confirmou a significante atividade do bortezomibe como agente nico no tratamento de linfoma do manto. A sobrevida mediana foi de 23,5 meses, sendo que pacientes com resposta obtiveram SG de 35,4 meses [Ann Oncol 20:520, 2009]. Esses resultados levaram sua aprovao pelo FDA para o tratamento aps progresso em pelo menos uma linha de tratamento prvia. Bendamustina tambm apresentou atividade como tratamento de segunda linha. A combinao com rituximabe em um estudo de tratamento de resgate em linfomas indolentes demonstrou resposta em 12 de 16 pacientes com linfoma do manto, sendo 8 RC, com SLP de 18 meses [J Clin Oncol 23:3383, 2005]. Um estudo multicntrico de fase II com Br apresentou RG de 92% e SLP de 23 meses [J Clin Oncol 26:4473, 2008]. Imunomoduladores parecem exercer atividade em linfomas do manto e tm sido avaliados como combinaes ou agente nico. A combinao de rituximabe com talidomida apresentou RC de 31% em estudo de fase II [Blood 104:2269, 2004]. Lenalidomida, 25 mg/dia, por 21 dias, em ciclos de 4 semanas, por 52 semanas, resultou em respostas de 35%, sendo 12% de RCs [J Clin Oncol 26:4952, 2008].
LiNFoMA dE BUrKitt risco baixo

definio. Pacientes com apenas uma massa extra-abdominal ou doena abdominal totalmente ressecada e DHL normal.
501
recomendao. Trs ciclos do regime A, chamado CodoX-M (ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina e metotrexato). Ver doses em Risco alto, a seguir. Profilaxia do sistema nervoso central (SNC) com metotrexato e citarabina intratecal (IT) faz parte do protocolo de tratamento, e a RT recomendada apenas para pacientes com envolvimento intracerebral ou testicular. Nota. A extrema agressividade desses linfomas caracteriza uma situao de emergncia oncolgica. O estadiamento deve ser feito rapidamente e deve incluir avaliao do liquor. Medidas para tratamento da sndrome de lise tumoral, como hidratao vigorosa, alopurinol e monitorao eletroltica, devem ser adotadas imediatamente aps o diagnstico para diminuir o risco de complicaes. A sobrevida livre de doena com o esquema CodoX-M de 98% [J Clin Oncol 14:925, 1996].
risco alto
definio. Todos os pacientes que no preenchem os critrios de risco baixo. recomendao. Quatro ciclos de QT, alternando um ciclo do regime A (CodoX-M) com o regime B, chamado iVAC (ifosfamida, etoposdeo e citarabina em doses altas) (A/B/ A/B). O regime A consiste em ciclofosfamida, 800 mg/m EV, no D1, e 200 mg/m EV, do D2 ao D5; doxorrubicina, 40 mg/m EV, no D1; vincristina, 1,5 mg/m EV, nos D1 e D8 no primeiro ciclo, e nos D1, D8 e D15 no terceiro ciclo; metotrexato, 1.200 mg/m EV, durante 1 h, seguido de 240 mg/m/h, por 23 h, EV por infuso contnua, no D10; dL-leucovorin, 192 mg/m (ou L-leucovorin, 96 mg/m)* EV, 36 horas aps o incio da infuso de metotrexato, seguido de dL-leucovorin, 12 mg/m (ou L-leucovorin, 6 mg/m)* EV, de 6/6 h, at o nvel srico de metotrexato ficar < 50 nmol/L; citarabina IT, 70 mg, nos D1 e D3; metotrexato IT, 12 mg, no D15. O regime B consiste em ifosfamida, 1.500 mg/m EV, do D1 ao D5 (com mesna); etoposdeo, 60 mg/m EV, do D1 ao D5; citarabina, 2 g/m EV, de 12/12 h, nos D1 e D2 (total de 4 doses); metotrexato IT, 12 mg, no D5. *As doses nominais de leucovorin no MOC so dadas para a forma DL (destrolevgira). Como as doses nominais da forma DL so duas vezes maiores que as da forma L (levgira), deve-se usar doses desta ltima que correspondam metade das doses para a forma DL. Ambas as formas so igualmente eficazes quando empregadas em doses equipotentes [Clin Colorectal Cancer 9:E5, 2010].
502
Nota. A sobrevida livre de eventos dos pacientes de risco alto tratados com CodoX-M/iVAC de 80% [J Clin Oncol 14:925, 1996]. A introduo do rituximabe em associao ao esquema Hyper-CVAd no tratamento do linfoma de Burkitt mostrou-se factvel e eficaz e uma slida opo, com sobrevida estimada, em 3 anos, de 89% [Clin Lymphoma Myeloma 8:S57, 2007]. Alguns grupos tm includo rituximabe no protocolo CodoX-M/iVAC. Um relato com 23 pacientes britnicos revelou resultados favorveis com doses de rituximabe, 375 mg/m, nos D1 e D10 de cada ciclo de tratamento [Br J Haematol 152:175 2011]. dica. Pacientes com infiltrao do SNC ao diagnstico devem receber tratamento IT adicional com metotrexato e citarabina nas mesmas doses, nos 2 primeiros ciclos. No regime A: citarabina IT, no D5, e metotrexato IT, no D17; e no regime B: citarabina IT, nos D7 e D9 [J Clin Oncol 14:925, 1996].
37.
Linfoma. Locais Especiais

lvaro Alencar, Roberto Buessio, Rodrigo de Souza Barroso e Phillip Scheinberg
C85
LiNFoMA PriMrio do sistEMA NErVoso CENtrAL Como estadiar

recomendao. Exame fsico detalhado, incluindo determinao do ndice de desempenho pela escala do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) e avaliao cognitiva pela escala Mini-mental State Examination. Ressonncia nuclear magntica (RNM) de encfalo, exame oftalmolgico completo, liquor lombar com pesquisa quimiocitolgica e de clulas neoplsicas, incluindo citometria de fluxo, tomografia computadorizada (TC) de trax, abdome e pelve, bipsia de medula ssea, hemograma, perfil sorolgico completo, funo heptica, eletroforese de protenas, DHL, beta-2 microglobulina, ureia, creatinina e eletrlitos. Para pacientes com mais de 60 anos, recomendamos adicionar ultrassonografia (US) de testculo. Nota. Esses requisitos mnimos de estadiamento foram estabelecidos pelo International Extranodal Lymphoma Study Group (IELSG) [J Clin Oncol 23:5034, 2005]. A grande maioria dos pacientes apresenta doena confinada ao sistema nervoso central (SNC). O envolvimento sistmico ocorre somente com 7 a 10% deles e, habitualmente, durante a fase terminal [Cancer 73:1383, 1994]. O exame de liquor deve ser realizado em todos os indivduos, exceto naqueles com leso na fossa posterior ou desvio da linha mdia, devido ao risco de herniao. Citologia positiva (meningite linfomatosa) ocorre em aproximadamente 25% dos pacientes na apresentao [Ann Neurol 38:202, 1995]. A determinao do prognstico para esse subtipo de linfoma pode ser feita atravs de um ndice desenvolvido pelo IELSG, que considera os seguintes dados: 1) idade superior a 60 anos; 2) ndice de desempenho maior que 1; 3) DHL elevado; 4) concentrao de protena liqurica elevada; 5) envolvimento de regies profundas do crebro (regio periventricular, gnglios da base, sistema reticular e/ou cerebelo). Cada varivel recebe o valor 0 se favorvel e 1 se desfavorvel. A sobrevida em 2 anos pode
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ser estimada de acordo com o escore: 0 a 1, 85%; 2 a 3, 57%; 4 a 5, 24% (pacientes tratados com doses altas de metotrexato [MtX]) [J Clin Oncol 21:266, 2003]. A utilizao da tomografia computadorizada por emisso de psitrons (PET-TC) como ferramenta de estadiamento em linfomas primrios de SNC ainda assunto de debate. O exame por PET-TC parece ter boa sensibilidade para deteco de doena vivel em SNC, medula espinhal e nervos perifricos, e doena sistmica, mas no para deteco de envolvimento ocular [Nucl Med Commun 28:834, 2007; Neuro Oncol 10:223, 2008]. dica. No utilizar a elevao da protena liqurica ou o aumento da celularidade como nicos critrios de envolvimento menngeo. No utilizar corticoide, se possvel, antes da bipsia, pois este pode ocasionar um exame falso-negativo [Neurosurg Rev 21:48, 1998]. A citometria de fluxo mais sensvel que a citologia de rotina para deteco de meningite linfomatosa oculta [Blood 105:496, 2005].
tratamento de pacientes imunocompetentes

recomendao. Para pacientes com menos de 60 anos, quimioterapia (QT) com doses altas de MtX, vincristina e procarbazina (esquema MVP Protocolo DeAngelis) por 5 ciclos, associada QT intratecal com MtX por 5 ciclos, seguida de radioterapia (RT) de crebro total seguida de 2 ciclos de ara-C, aps o trmino da RT. Em indivduos com mais de 60 anos, no administrar RT, reservando-a aos casos de recidiva. Em pacientes jovens com resposta completa (RC) aps QT em doses altas, pode-se considerar postergar a RT at a recidiva para preservao de qualidade de vida e diminuio do risco de neurotoxicidade. Iniciar a QT com dexametasona, 4 mg VO, de 6/6 h, na semana 1, diminuindo 4 mg por semana ao longo de 6 semanas, estendendo-se at a semana 19. O esquema MVP consiste em: - semanas 1, 5 e 9: procarbazina, 100 mg/m/dia VO, por 7 dias; vincristina, 1,4 mg/m/dia EV (no exceder 2,8 mg); MtX, 2,5 g/m EV, durante 2 h; dL-leucovorin, 20 mg (ou L-leucovorin, 10 mg)* VO, de 6/6 h, por 12 doses (iniciar 24 h aps o incio do MtX). - semanas 2, 4, 6, 8 e 10: MtX intra-Ommaya, 12 mg/dose; dL-leucovorin, 10 mg (ou L-leucovorin, 5 mg)* VO, de 12/12 h, por 8 doses (iniciar 24 h aps o MtX). - semanas 3 e 7: vincristina, 1,4 mg/m EV (no exceder 2,8 mg); MtX, 2,5 g/m EV, durante 2 h; dL-leucovorin, 20 mg (ou L-leucovorin, 10 mg)* VO, de 6/6 h, por 12 doses (iniciar 24 h aps o incio do MtX). - semana 11: realizar RNM de crebro.
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Se < 50 anos, prosseguir com RT: RT de crebro total (45 Gy em 25 fraes de 180 cGy/dia); 30 a 40 Gy em globo ocular acometido pelo linfoma. Para pacientes com RC, a RT de crebro total constituda de 36 Gy divididos em 2 fraes dirias de 1,2 Gy (total de 15 dias). Se > 60 anos, administrar 2 doses de ara-C com as doses descritas para as semanas 16 e 19. - semana 16: realizar RNM de crebro e administrar ara-C, 3 g/m/dia EV, durante 3 h, por 2 dias. - semana 19: ara-C, 3 g/m/dia EV, em 3 h, por 2 dias. *As doses nominais de leucovorin no MOC so dadas para a forma DL (destrolevgira). Como as doses nominais da forma DL so duas vezes maiores que as da forma L (levgira), deve-se usar doses desta ltima que correspondam metade das doses para a forma DL. Ambas as formas so igualmente eficazes quando empregadas em doses equipotentes [Clin Colorectal Cancer 9:E5, 2010]. Nota. O esquema MVP seguido de RT para o crebro total seguida de ara-C em doses altas foi reportado originalmente pelo grupo do Memorial Sloan-Kettering Cancer Center (MSKCC). Dentre 98 pacientes avaliveis para resposta pr-RT para crebro total, 94% tiveram resposta objetiva [RC de 58%, resposta parcial (RP) de 36%] com sobrevida livre de progresso (SLP) mediana de 24 meses e sobrevida global (SG) de 36,9 meses [J Clin Oncol 20:4643, 2002]. A idade foi um fator prognstico importante. A SG mediana foi de 50,4 meses para indivduos com menos de 60 anos e de somente 21,8 meses para aqueles com mais de 60 anos. Doze pacientes (15%) tiveram neurotoxicidade severa tardia, dos quais 8 morreram. Neurotoxicidade caracteriza-se por deteriorao da memria, alteraes do comportamento, demncia, ataxia da marcha e incontinncia urinria e ocorre em 80 a 90% dos pacientes na faixa etria acima de 60 anos que recebem RT aps QT com doses altas de MtX [J Clin Oncol 16:859, 1998]. Toxicidade neurolgica menos comum em indivduos com menos de 50 anos ou naqueles com mais de 50 anos que so tratados com QT exclusiva. Um estudo alemo randomizado com 551 pacientes comparou MtX em doses altas com MtX e RT, e no demonstrou vantagem na SG nos casos que receberam RT em primeira linha, independentemente da idade deles, alm de uma preocupante taxa de neurotoxicidade (49%) com RT [Lancet Oncol 11:1036, 2010]. Apesar das vrias violaes graves de protocolo que dificultam a sua interpretao, os dados oferecem respaldo suficiente para a no utilizao de RT em primeira linha. A taxa de recada no grupo que no recebe RT maior, mas a SG igual entre os grupos, provavelmente devido neurotoxicidade dela. Indivduos tratados inicialmente apenas com QT devem receber RT na recidiva. Esse mesmo estudo demonstrou que doses altas de ara-C apresentam taxas inferiores de resposta, SG e SLP comparadas ao resgate com RT
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[Lancet Oncol 11:1036, 2010]. Em estudo que incluiu 27 pacientes com progresso ou primariamente refratrios a doses altas de MtX, a taxa de resposta global (RG) com RT foi de 74% (RC de 37% e RP de 37%) [J Clin Oncol 23:1507, 2005], com um perodo mediano livre de progresso de 9,7 meses (57,6 meses para os indivduos com RC e 9,7 meses para RP). Neurotoxicidade tardia foi observada em 4 (15%) pacientes irradiados. A temozolomida, 150 mg/m VO, do D1 ao D5, a cada 28 dias, mostrou taxa de resposta de 26% (5 RC e 1 RP) em 23 pacientes com recidiva aps a RT e/ou QT tratados em um estudo de fase II prospectivo conduzido pela European Organisation for Research and Treatment of Cancer (EORTC) [Eur J Cancer 40:1682, 2004]. A adio de rituximabe, 375 mg/m EV, no D1, mesma dose de temozolomida demonstrou taxa de resposta objetiva de 53% em estudo retrospectivo com 15 pacientes [Neurology 63:901, 2004] e 5 RC em 7 tratados em outro estudo clnico [Cancer 101:139, 2004]. Portanto, favorecemos essa estratgia como resgate aos indivduos com linfoma B e CD20 positivo. Outra opo seria o uso de PCV (procarbazina, 60 mg/m VO, do D8 ao D21, lomustina, 110 mg/m, no D1, e vincristina, 2 mg, nos D8 e D29), que mostrou resposta em 6 de 7 pacientes tratados (4 com RC), incluindo respostas duradouras entre 12 e 39 meses [Neurology 54:1707, 2000]. De acordo com estudos de farmacocintica, o rituximabe tem penetrao em SNC que varia de 1 a 4%. Em estudo de fase II publicado recentemente, rituximabe foi acrescentado ao esquema original MtX, procarbazina e vincristina (MVP) [J Clin Oncol 25:4730, 2007]. Nesse estudo, com 30 pacientes, no foram observadas diferenas estatisticamente significativas de taxa de resposta ou SG em comparao com controles histricos, mas a amostra pequena e o tempo de seguimento, muito curto. O uso de QT em doses altas com resgate com transplante de clulas-tronco para pacientes jovens considerado como consolidao na primeira linha em alguns centros, mas no um procedimento-padro. Estudos em indivduos em recidiva ou refratrios a MtX em doses altas parecem promissores com essa estratgia. Em uma srie, a terapia de salvamento consistiu em 2 ciclos de citarabina em doses altas em combinao com etoposdeo (CYVE). A QT de condicionamento para o transplante incluiu tiotepa, bussulfano e ciclofosfamida. A SLP em 2 anos foi de 58% [J Clin Oncol 26:2512, 2008]. dica. Todos os pacientes devem ter um reservatrio de Ommaya colocado para administrao de QT intratecal antes do incio do tratamento. Durante a administrao de doses altas endovenosas de MtX, ocorre uma rpida excreo renal do frmaco, resultando em concentraes urinrias elevadas, que excedem a sua solubilidade na urina, podendo ocorrer precipitao intratubular e insuficincia renal. Essa complicao pode ser evitada com hidratao vigorosa
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(3 L/m de lquidos/24 h, iniciando-se a hidratao 12 h antes da infuso, mantendo-a por 36 h aps o trmino desta) e com o uso de bicarbonato de sdio (NaHCo3, 50 mEq/L) para manter o pH urinrio alcalino. A administrao de MtX no deve ser iniciada at que o dbito urinrio seja > 150 mL/h e o pH urinrio > 7. Doses altas de MtX no devem ser utilizadas se a depurao de creatinina for menor que 60 mL/min.
tratamento de pacientes com Aids

recomendao. RT total do crebro. Nota. O linfoma primrio do SNC (LPSNC) ocorre em uma fase avanada da AIDS, com uma contagem de CD4 em geral inferior a 50/mm [Semin Oncol 25:492, 1998]. A resposta RT est em torno de 50 a 60%, com uma durao curta (cerca de 3 a 4 meses) [Int J Radiat Oncol Biol Phys 38:601, 1997]. Um pequeno estudo com 15 pacientes mostrou RC em 7 deles com o uso de QT exclusiva (MtX, 3 g/m EV, a cada 14 dias, no mximo por 6 doses); houve, porm, dois bitos por sepse [AIDS 11:1725, 1997]. Por isso, damos preferncia RT isolada em indivduos com AIDS. Tendo em vista a significativa relao do LPSNC relacionado AIDS com o vrus Epstein-Barr (EBV), respostas duradouras foram demonstradas com sobrevida de at 22 meses utilizando a combinao de zidovudina, 1,6 g 2x/dia, ganciclovir, 5 mg/kg 2x/dia, e interleucina-2, 2 MU 2x/dia, por 2-3 semanas (o principal fator limitante a mielotoxicidade) [AIDS Res Hum Retroviruses 15:713, 1999]. fundamental salientar que a sobrevida do LPSNC est diretamente relacionada ao uso de terapia antirretroviral altamente ativa (HAART). Em uma recente reviso de 86 pacientes com LPSNC, indivduos com AIDS recebendo terapia HAART apresentaram SG superior mesmo se iniciada aps o diagnstico de linfoma [J Neurooncol 101:257, 2011]. dica. O principal diagnstico diferencial em pacientes com AIDS e tumores de SNC a toxoplasmose. Se a puno lombar no for diagnstica para LPSNC, a sorologia para toxoplasmose deve ser obtida. Tratamento para toxoplasmose deve ser considerado em indivduos com sorologia positiva, na tentativa de evitar uma bipsia esterotxica. Naqueles com sorologia negativa, recomenda-se avaliao da presena do EBV por PCR do liquor. A deteco do vrus apresenta 90% de sensibilidade e 100% de especificidade para LPSNC [J Natl Cancer Inst 90:364, 1998], sendo ainda mais fidedigno quando combinado com tomografia computadorizada por emisso de fton nico (SPECT) de tlio [J Clin Oncol 17:554, 1999]. O seguimento quantitativo do EBV por PCR pode ser utilizado para avaliar resposta ao tratamento [Ann Neurol 45:259, 1999].
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LiNFoMA No HodGKiN rELACioNAdo Aids (EXCEto do sNC) Como estadiar

recomendao. Hemograma, DHL, beta-2 microglobulina, eletroforese de protenas, cido rico, ureia, creatinina, eletrlitos, funo heptica, determinao da carga viral, CD4 e CD8, perfil sorolgico completo, exames de imagem (TC de trax, abdome e pelve), liquor (quimiocitolgico, pesquisa de clulas neoplsicas e citometria de fluxo) e bipsia de medula ssea. Nota. A maioria dos pacientes com linfoma relacionado AIDS apresenta-se com sintomas B [JAMA 261:719, 1989]. O envolvimento da medula ssea est presente em 20% dos pacientes. Infiltrao maior do que 50% est associada ao acometimento menngeo (25% dos casos), assim como a uma sobrevida significativamente menor [Blood 98:2358, 2001]. O envolvimento menngeo ocorre em 20% dos indivduos, sendo em sua maioria assintomtico [JAMA 266:84, 1991]. Se reconhecido precocemente e tratado adequadamente, no h comprometimento da sobrevida, ao contrrio do que ocorre com o linfoma em outras situaes clnicas [Cancer 68:2466, 1991]. O envolvimento gastrintestinal frequente, e o comprometimento do fgado ocorre em 10 a 25% dos casos. Tumores retais associados dor ao evacuar no so incomuns [N Engl J Med 311:565, 1984; JAMA 266:84, 1991]. dica. Devido a alteraes na medula ssea provocadas pelo HIV ou pelos frmacos antivirais, nunca atribuir anemia, plaquetopenia ou neutropenia ao linfoma sem comprovao histolgica.
tratamento
recomendao. CHoP ciclofosfamida, 750 mg/m EV, no D1, doxorrubicina, 50 mg/m EV, no D1, vincristina, 1,4 mg/m EV (mximo 2 mg), no D1, prednisona, 100 mg VO, do D1 ao D5, a cada 3 semanas. Em pacientes com contagem de CD4 acima de 100/mm, adicionar rituximabe, 375 mg/m EV, no D(-1). Uso concomitante de HAART (esquemas de antiretrovirais) fundamental. Profilaxia de SNC indicada em indivduos com risco alto de envolvimento menngeo. Adicionar RT de crebro total para aqueles com envolvimento do SNC. A terapia deve ser administrada com suporte de fator de crescimento profiltico e profilaxia para Pneumocistis jiroveci e organismos entricos. Pacientes em
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estdios I, IE e II [este ltimo sem doena volumosa (> 10 cm)] devem receber 3 ciclos seguidos de RT de campo envolvido. Indivduos com doena mais avanada devem receber 6 ciclos. Recomendamos o esquema r-EPoCH com dose ajustada principalmente em linfomas agressivos de risco alto, ou altamente agressivos , que consiste em rituximabe, 375 mg/m EV, no D(-1); etoposdeo, 50 mg/m/dia EV, doxorrubicina, 10 mg/m/dia EV, e vincristina, 0,4 mg/m/dia EV (estas trs ltimas administradas em infuso contnua na mesma soluo por 96 horas), do D1 ao D4; e prednisona, 60 mg/m/dia VO, do D1 ao D5. Aps completar a infuso de etoposdeo, doxorrubicina e vincristina, a dose de ciclofosfamida (D5) no ciclo 1 definida pelo nvel de CD4: 187 mg/m EV em 1 hora se contagem inicial de CD4 < 100/mm ou 375 mg/m EV em 1 hora se contagem inicial de CD4 > 100/mm. As doses de ciclofosfamida dos ciclos 2 a 6 devem ser modificadas da seguinte maneira: escalar dose em incrementos de 187 mg/m por ciclo se o nadir de neutrfilos for > 500/mm e plaquetas > 25.000/mm no ciclo anterior; diminuir dose em incrementos de 187 mg/m por ciclo se o nadir de neutrfilos for < 500/mm e plaquetas < 25.000/mm no ciclo anterior. A dose mxima de ciclofosfamida 750 mg/m e somente a dose de ciclofosfamida ajustada. Deve-se avaliar o hemograma 2x/semana. Iniciar o prximo ciclo no D22 se contagem de neutrfilos for > 1.000/mm e plaquetas > 50.000/mm. O uso de fatores de crescimento altamente recomendado com esse esquema. Nota. Aproximadamente 70-90% dos linfomas em pacientes com AIDS so agressivos (linfoma difuso de clulas B grandes LDCBG) ou altamente agressivos (imunoblstico, clulas pequenas no clivadas/Burkitt-like) [Br J Haematol 136:685, 2007]. At recentemente, o tratamento desses indivduos, mesmo em doses reduzidas, no apresentava melhora significativa da sobrevida [N Engl J Med 336:1641, 1997]. Sabe-se que os resultados nos pacientes com CD4 < 100/mm so significativamente piores, possivelmente devido alta incidncia de infeces oportunistas [J Clin Oncol 19:2171, 2001; Blood 101:4653, 2003; Blood 100:1984, 2002]. Consequentemente, a contagem de CD4 um fator importante na determinao da resposta e da sobrevida. A administrao de HAART concomitante QT diminui a mortalidade e a quantidade de infeces oportunistas quando comparada QT isolada [Cancer 91:155, 2001]. A combinao dos dois tratamentos no est associada a efeitos adversos clinicamente significativos [J Clin Oncol 19:2171, 2001] e padro em pacientes com linfoma relacionado AIDS. Inibidores de protease, apesar de possivelmente aumentarem a mielotoxicidade da QT [Blood 104:2943, 2004], so geralmente utilizados devido sua possvel atividade
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antitumor in vivo [Nat Rev Cancer 4:861, 2004]. Um estudo avaliando a toxicidade do ritonavir no tratamento de linfomas demonstrou ausncia de aumento de toxicidade exceto em regimes contento vimblastina (o mesmo no ocorre com vincristina) [Blood 116:abstr 2807, 2010; AIDS 24:2408, 2010]. O benefcio do esquema CHoP em indivduos com AIDS foi inicialmente sugerido em estudo multicntrico alemo [Leuk Lymphoma 29:103, 1998] e mais recentemente demonstrado no estudo multicntrico de fase III 010 com mais de 150 pacientes do AIDS Malignancy Consortium (AMC). A taxa de RC foi de aproximadamente 50% com SG superior a 2 anos. Nesse estudo a adio de rituximabe ao CHoP levou a uma maior taxa de infeco e mortalidade. Todavia, no subgrupo de pacientes com contagem de CD4 acima de 50/mm, as taxas de mortalidade por infeco no foram afetadas [Blood 106:1538, 2005]. Estudos mais recentes do AMC demonstram que o rituximabe seguro em indivduos com contagem de CD4 pelo menos acima de 50/mm, principalmente quando utilizado com profilaxia com fatores de crescimento, HAART e profilaxia para Pneumocistis jiroveci e organismos entricos [Blood 115:3008, 2010]. Na pratica diria, utiliza-se geralmente uma linha de corte de 100/mm para o uso do agente. Uma anlise retrospectiva em 74 pacientes com HIV e LDCBG no demonstrou aumento da toxicidade com a adio do rituximabe. O estudo descreve o uso de rituximabe, terapia concomitante com HAART, contagem alta de CD4 e IPI baixo como fatores independentemente associados melhora na sobrevida [Blood 116:abstr 2835, 2010]. Linfomas altamente agressivos requerem QT mais intensa, como o regime CodoX-M/iVAC (Magrath) [J Clin Oncol 14:925, 1996], que por sua complexidade pode tornar o uso concomitante de HAART bastante desafiador. O protocolo de EPoCH infusional com dose ajustada e rituximabe demonstrou RC de 73% e SG de 70% em 2 anos, com aproximadamente 70% dos pacientes recebendo HAART [Blood 115:3008, 2010]. A adio de rituximabe levou a uma maior RC, endpoint primrio do estudo [Blood 115:3008, 2010]. Vale ressaltar que a RC em linfoma relacionado ao HIV est provavelmente relacionada SG [JAMA 266:84, 1991]. Um estudo publicado utilizando EPoCH infusional de curso curto concomitantemente com dose densa de rituximabe demonstrou SLP de 84% e SG de 68% em 5 anos no tratamento de LDCBG [Blood 115:3017, 2010]. Essas respostas, bastante superiores aos regimes baseados em CHoP, sugerem que EPoCH provavelmente o melhor regime no tratamento de LDCBG relacionado AIDS, fato corroborado por uma pooled analysis da AMC avaliando estudos prvios que utilizaram r-CHoP ou r-EPoCH [Blood 116:abstr 1797, 2010]. Indivduos com linfoma de Burkitt tambm foram includos nesses estudos e obtiveram resposta, sugerindo que EPoCH pode tambm ser utilizado em linfomas altamente agressivos. Os autores utilizam o regime EPoCH com doses ajustadas em pacientes com linfomas altamente agressivos e naqueles com LDCBG de risco alto, como IPI elevado ou histologia plasmablstica.
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dica. Pela alta incidncia de Herpes simplex e cndida nesta populao, alm da profilaxia com fatores de crescimento e profilaxia para Pneumocistis jiroveci e organismos entricos, o uso profiltico de antivirais e antifngicos deve ser considerado.
LiNFoMA dE CLULAs t PEriFriCAs Consideraes gerais

Representa 15-20% dos linfomas no Hodgkin em adultos. As formas mais comuns so linfoma de clulas T perifricas no especificado (LCTPNE) (26%), linfoma angioimunoblstico de clulas T (LAICT) (18%) e linfoma anaplstico de grandes clulas (LAGC) (13%) [J Clin Oncol 26:4124, 2008]. Outras formas, como linfoma hepatoesplnico de clulas T ou linfoma intestinal de clulas T tipo enteropatia, so raras e no sero abordadas neste captulo. O LCTPNE um grupo heterogneo de linfomas que no se encaixam na definio diagnstica dos outros tipos de LCTP. O LAGC dividido em duas entidades morfologicamente idnticas, mas com evoluo clnica distinta LAGC cutneo ou sistmico. A expresso do gene ALK (anaplastic lymphoma kynase) determina a agressividade do LAGC sistmico e consequentemente o tratamento [Blood 93:3913, 1999]. LAGC com expresso de ALK tem SG em 5 anos de aproximadamente 70% comparado com 49% do LAGC sem expresso de ALK e 32% do LCTPNE e do LAICT. O LAGC cutneo tem SG bastante superior (at 96% em 5 anos) [J Clin Oncol 26:4124, 2008; Blood, 2011, Epub ahead of print].
Linfoma de clulas t perifricas no especificado e linfoma angioimunoblstico de clulas t

recomendao. O melhor esquema de QT no est definido na literatura. Recomendamos induo com CHoP por 6 ciclos. A consolidao com RT deve ser considerada em pacientes com doena limitada, principalmente com RP. Consolidao com transplante autlogo deve ser considerada principalmente em indivduos jovens com RC e ndice prognstico elevado (IPI 2, PIT 3). Nota. O melhor esquema de QT no est definido na literatura e o uso do regime CHoP derivado do tratamento de linfomas de clulas B. As taxas de RG com CHoP so de 50-70% com SLP de aproximadamente 1 ano e sobrevida livre de doena em 5 anos de 30%. ndices prognsticos como IPI (International Prognostic Index) ou PIT (Prognostic Index for PTCL) devem ser utilizados para determinao da estratgia de tratamento [Br J Haematol 129:366, 2005; Blood 117:3402, 2011]. Mesmo pacientes
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com IPI baixo tm sobrevida pobre e inferior a linfomas de clulas B de mesmo IPI [J Clin Oncol 26:4124, 2008]. Regimes mais agressivos, como Hyper-CVAd, apresentam maior toxicidade sem melhora da sobrevida [Cancer 103:2091, 2005]. O benefcio da consolidao com transplante questionvel. Em uma anlise de subgrupo de linfomas T de um estudo prospectivo randomizado, a consolidao aps remisso completa no refletiu em melhora da sobrevida [J Clin Oncol 22:2826, 2004]. Anlises retrospectivas demonstram SG de 50% em 5 anos em indivduos com doena sensvel QT, chegando a 70-80% naqueles transplantados logo aps a primeira RC [Ann Oncol 14:1768, 2003; Ann Oncol 18:652, 2007; Bone Marrow Transplant 45:311, 2010]. Dessa forma, a consolidao com transplante deve ser considerada em pacientes jovens que atingiram RC e que apresentem risco elevado de recidiva. No existem dados slidos sobre a combinao de RT e QT no tratamento da doena limitada. As altas taxas de recidiva local sugerem benefcio da RT [Leuk Lymphoma 43:1769, 2002], que deve ser considerada principalmente em pacientes com RP aps QT. No se deve abreviar o curso da QT no tratamento da doena limitada, como nos linfomas de clulas B, tendo em vista a escassez de dados na literatura e risco alto de recidiva. dica. O ndice prognstico PIT baseado em quatro fatores idade > 60 anos, DHL elevado, ndice de desempenho > 1 e envolvimento de medula ssea. Os grupos de risco e SG em 5 anos so: 1 (nenhum fator 62%), 2 (um fator 53%), 3 (dois fatores 33%) e 4 (trs ou quatro fatores 18%) [Blood 103:2474, 2004].
Linfoma anaplstico de grandes clulas sistmico

recomendao. Similar ao tratamento de LCTPNE (ver acima), exceto em pacientes com LAGC com expresso de ALK que atinjam RC, para os quais no se recomenda consolidao. A adio de etoposdeo, 100 mg/m EV, do D1 ao D3, ao regime CHoP (ver acima) deve ser considerada em indivduos jovens (< 60 anos) com LAGC com expresso de ALK. Nota. Apesar de linfomas anaplsticos de grandes clulas terem prognstico superior aos outros LCTP [J Clin Oncol 26:4124, 2008], todos os pacientes se beneficiam de QT de induo [Blood 116:3418, 2010]. Todavia, a consolidao com transplante no deve ser utilizada naqueles com expresso do gene ALK em vista das taxas altas de SG. Um estudo retrospectivo com 343 pacientes com linfomas de clula T sugeriu que a adio do etoposdeo ao esquema CHoP (CHoEP) [Blood 104:626, 2004] em indivduos jovens diminui a incidncia de recidiva precoce (sem alterar SG). Esse efeito ocorreu principalmente nos casos de LAGC
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com expresso de ALK (sobrevida livre de eventos de 91% contra 57% em 3 anos, p=0,012). Em pacientes com mais de 60 anos, CHoP a cada 3 semanas permanece a melhor opo [Blood 116:3418, 2010].
Linfoma de clulas t perifricas refratrio ou recidivado

recomendao. QT de resgate similar a linfomas de alto grau recidivados (ver captulo 36, Linfomas no hodgkin. Graus intermedirio e alto); ou pralatrexato, 30 mg/m EV, por 3-5 minutos semanalmente, por 6 semanas a cada 7 semanas, com vitamina B12, 1 mg IM, a cada 8-10 semanas, e cido flico, 1 mg/dia VO; ou romidepsina, 14 mg/m EV, em 4 horas, nos D1, D8 e D15, a cada 4 semanas. Pacientes sensveis QT, principalmente aqueles com RC, devem ser encaminhados para consolidao com transplante autlogo ou alognico. Indivduos com LAGC CD30 positivo recidivado podem ser tratados com brentuximabe, 1,8 mg/kg EV, por 30 minutos, a cada 3 semanas, por no mximo 16 ciclos. Nota. A terapia de resgate derivada daquela dos linfomas de clulas B. O objetivo induzir o mximo de resposta para uma possvel consolidao com terapia de doses altas seguida de resgate com transplante de clulas progenitoras [Br J Haematol 134:202, 2006]. O transplante alognico deve ser considerado em pacientes jovens em vista de possvel efeito enxerto-contra-linfoma e de SG em 5 anos de aproximadamente 60% [J Clin Oncol 26:2264, 2008; J Clin Oncol 27:3951, 2009]. Por outro lado, o tratamento deve ser paliativo em indivduos que no apresentem resposta ou no sejam candidatos a transplante. O grupo alemo reportou sua experincia no tratamento de 66 pacientes com LCTP refratrio/recidivado com transplante alognico aps condicionamento de intensidade alta. A mortalidade relacionada ao transplante no D100 foi de 29% com aproximadamente 45% dos pacientes vivos em remisso aps um ano [J Clin Oncol 29:abstr 8040, 2011]. O pralatrexato um antifolato anlogo do MtX com incorporao e acmulo preferencial em clulas tumorais devido a superior afinidade pela protena carreadora de folato. Em estudo de fase II (PROPEL) de brao nico com 109 pacientes intensamente tratados, observou-se resposta objetiva em 29%, 11% de RC e sobrevida mediana de aproximadamente 14 meses. A maioria das respostas (63%) deu-se no primeiro ciclo. A droga bem tolerada com plaquetopenia e mucosite (toxicidades grau 3-4 mais comuns 20-30%) [J Clin Oncol 29:1182, 2011; Clin Cancer Res 16:4921, 2010]. Os resultados levaram aprovao acelerada pelo FDA do pralatrexato como agente nico em indivduos com linfoma de clulas T recidivado ou refratrio, em vista de seu provvel benefcio clnico. Uma anlise exploratria desse
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estudo demonstrou atividade do pralatrexato at mesmo em pacientes previamente tratados com o regime de salvamento iCE com RG de 40% e durao mediana de resposta de 16,2 meses, incluindo RCs que possibilitaram consolidao com transplante [Blood 116:abstr 1753, 2010]. A romidepsina, um inibidor da histona deacetilase, obteve aprovao acelerada do FDA em junho de 2011 para utilizao em pacientes com LCTP que falharam ao menos uma linha de tratamento prvio. A aprovao baseia-se em estudo de fase II em 130 pacientes com doena recidivada que receberam romidepsina e apresentaram 15 e 26% de RC e RG, respectivamente. A durao mediana de resposta foi de 12 meses em todos os indivduos, mas ainda no havia sido alcanada at o momento naqueles com RC [Blood 116:abstr 114, 2010]. Outro estudo de fase II com 45 pacientes demonstrou RG de 38%, incluindo resposta naqueles com recidiva aps transplante [Blood 117:5827, 2011]. A principal toxicidade da romidepsina arritmia. Mortes ocorrem principalmente em pacientes com risco prvio de morte sbita. A manuteno de nveis adequados de potssio e magnsio de fundamental importncia. Brentuximabe um conjugado de um anticorpo anti-CD30 com o agente antimicrotbulo monometil auristatina. No estudo de fase I envolvendo 45 pacientes com linfoma CD30 positivo, em sua grande maioria linfoma de Hodgkin, foram includos 2 casos com LAGC recidivados que haviam falhado s terapias de combinao prvias. Ambos apresentaram RC [N Engl J Med 363:1812, 2010]. Em estudo de fase II com 58 pacientes com LAGC CD30 positivo recidivado/refratrio tratados com brentuximabe houve RG de 86% com 53% de RC. A durao mediana de resposta no havia sido alcanada no momento da apresentao do estudo, mas as respostas estenderam-se por at 45 semanas. A resposta foi independente da expresso de ALK. A toxicidade foi aceitvel, sendo nusea, diarreia e neuropatia perifrica os efeitos colaterais mais comuns [J Clin Oncol 29:abstr 8032, 2011]. Os resultados desse estudo levaram aprovao acelerada do agente pelo FDA em agosto de 2011 para tratamento de indivduos com LAGC sistmico que falharam em pelo menos um regime de combinao. dica. Sugere-se bipsia para confirmar a recidiva e afastar mudana de histologia como linfoma de clulas B.
Linfoma anaplstico de grandes clulas cutneo

recomendao. Exciso ou RT em doena localizada. MtX, 5-20 mg/semana VO, para doena extensa. Nota. Este grupo de pacientes tem um bom prognstico (90 a 95% de sobrevida em 5 anos), com rara disseminao para locais
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extracutneos, e taxa de regresso espontnea (parcial ou completa) em torno de 20-40% [Blood 105:3768, 2005; J Clin Oncol 26:4124, 2008]. O envolvimento de linfonodos parece no interferir no prognstico [J Am Acad Dermatol 49:1049, 2003]. A RT o tratamento de escolha, pois 80% deles se apresentam com leso nica ou localizada em regio anatmica nica (regio anatmica definida como uma rea de at 15 15 cm) [Blood 95:3653, 2000]. MtX em doses baixas capaz de induzir resposta de longa durao em indivduos com leses extensas ou multicntricas [J Am Acad Dermatol 51:103, 2004]. Iniciar com o esquema semanal, aumentando progressivamente a dose conforme a tolerncia, e, aps obter resposta, espaar o tratamento e fazer manuteno por 6 a 9 meses. Retinoides sistmicos, como bexaroteno, talidomida ou interferon-alfa, podem ser utilizados em doena refratria ao MtX [Blood 118:4024, 2011]. A QT baseada em doxorrubicina apresenta taxas altas de resposta, porm de curta durao, com recidivas frequentes. Dessa forma, combinaes como CHoP no so recomendadas na primeira linha, devendo ser limitadas ao envolvimento extracutneo [Leukemia 12:213, 1998; Blood 118:4024, 2011]. dica. A grande maioria dos LAGCs cutneos no apresenta expresso do gene ALK. Deve-se afastar o linfoma sistmico CD30-positivo com envolvimento cutneo, assim como o linfoma de Hodgkin com acometimento da pele atravs da realizao de estadiamento completo, principalmente quando o tumor cutneo expressar ALK.
Papulose linfomatoide
recomendao. Leso nica: bipsia excisional para diagnstico. Leses multifocais: considerar a rea afetada, o comprometimento esttico e a extenso da leso. Se a rea afetada no envolver risco esttico, seguimento clnico por 4 a 6 semanas. Se houver regresso, continuar seguimento. Em caso de persistncia ou leses mltiplas, MtX, 5-20 mg/semana VO, at obter resposta, e depois manuteno por 6 a 9 meses. Nota. A papulose linfomatoide e o linfoma anaplstico de grandes clulas so espectros de uma mesma doena, e a diferenciao entre os dois nem sempre possvel no momento do diagnstico [J Am Acad Dermatol 28:973, 1993; J Am Acad Dermatol 36:765, 1997]. Apesar de ambos apresentarem prognstico favorvel, sua diferenciao importante j que a papulose linfomatoide quase sempre regredir espontaneamente. Pacientes com leses disseminadas ou de aparncia incmoda podem ser tratados com fototerapia com PUVA (ver a seguir em Linfoma Primrio de Pele) ou MtX em doses baixas. Apesar de
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alta resposta, recorrncias so frequentes aps a descontinuao do tratamento, e a terapia de manuteno pode ser necessria [Blood 118:4024, 2011]. A coexistncia de papulose linfomatoide e linfoma cutneo ocorre em cerca de 20% dos indivduos. O risco de linfoma sistmico de at 25% e pode ocorrer dcadas aps a papulose linfomatoide, mesmo na ausncia de leses cutneas [Blood 95:3653, 2000; Blood 118:4024, 2011]. Dessa forma, sugere-se tratamento para leses que no regridam aps acompanhamento inicial e acompanhamento por toda a vida mesmo aps a resoluo das leses cutneas.
LiNFoMA dE EstMAGo Como estadiar

recomendao. Endoscopia digestiva alta com US com bipsias mltiplas e profundas do estmago, pesquisa de H. pylori, exames de imagem (TC de trax, abdome e pelve), bipsia de medula ssea, hemograma, DHL, eletroforese de protenas, beta-2 microglobulina, ureia, creatinina, enzimas hepticas, sorologias, principalmente H. pylori, e hepatites B e C. O exame por PET-TC deve ser considerado em pacientes com linfoma difuso de clulas B gstrico. Nota. O linfoma de estmago tem apresentao clnica localizada. Somente 10% dos pacientes se apresentam em estdio III ou IV [J Clin Oncol 19:3861, 2001]. O linfoma extranodal de clulas B da zona marginal (anteriormente chamado de linfoma de baixo grau do tipo MALT) responsvel por 40% dos casos. J o linfoma de alto grau ocorre em 55% dos indivduos, 70% dos quais apresentam um componente de baixo grau associado (provavelmente indicando uma transformao prvia de linfoma extranodal de clulas B da zona marginal) [J Clin Oncol 19:3874, 2001]. Dada a elevada associao de infeco pelo H. pylori, a determinao da presena dessa bactria deve ser feita em todos os pacientes com linfoma gstrico [N Engl J Med 330:1310, 1994]. Eles devem ser seguidos indefinidamente, considerando-se que recidivas tardias no so incomuns [Clin Cancer Res 11:3349, 2005]. O linfoma MALT com componente de alto grau e o linfoma MALT puro tm prognstico e evolues clnicas semelhantes e melhores do que os observados no linfoma de alto grau tipo difuso de grandes clulas B do estmago [Ann Hematol 88:417, 2009]. O benefcio da utilizao do exame por PET-TC no estadiamento de linfomas de baixo grau de estmago no claro, mas parece ser til em linfomas de alto grau [Eur J Haematol 79:205, 2007].
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dica. Existem vrios estadiamentos propostos na literatura, mas no h um consenso na maioria dos estudos publicados. Um estadiamento simples e fcil de reproduzir o de Ann Arbor modificado, que estabelece uma correlao com a profundidade da infiltrao na parede gstrica semelhana do estadiamento dos tumores gstricos [World J Gastroenterol 14:2388, 2008]. Consiste em: Estdio iE1: Mucosa e submucosa; Estdio iE2: muscularis propria e subserosa; Estdio iiE1: Linfonodos perigstricos; Estdio iiE2: Linfonodos regionais; Estdio iii: Linfonodos dos dois lados do diafragma; Estdio iV: Comprometimento visceral ou outro stio extranodal.
tratamento de linfoma extranodal de clulas B da zona marginal (MALt) ou linfoma de baixo grau
Estdio iE associado ao H. pylori recomendao. Erradicao do H. pylori com omeprazol, 20 mg VO, 2x/dia, por 14 dias, claritromicina, 500 mg VO, 2x/dia, por 14 dias, e amoxicilina, 1 g VO, 2x/dia, por 14 dias, ou rabeprazol, 20 mg VO, 2x/dia, associado a amoxicilina, 1 g VO, 2x/dia, por 5 dias, seguida por rabeprazol, 20 mg VO, 2x/dia, mais claritromicina, 500 mg VO, 2x/dia, mais tinidazol, 500 mg VO, 2x/dia, por mais 5 dias. Nota. A erradicao do H. pylori induz a regresso completa do linfoma em 75 a 85% dos pacientes [Recent Results Cancer Res 156:116, 2000]. A resposta em geral ocorre nas primeiras 4 a 6 semanas aps o tratamento, mas algumas podem ocorrer em at 18 meses [Lancet 345:1591, 1995; J Natl Cancer Inst 89:1350, 1997]. A presena de mutaes em bcl-10 ou em t(11;18) identifica aqueles indivduos cujo linfoma pode no responder aps a erradicao do H. pylori [Blood 95:4014, 2000; Lancet 357:39, 2001]. O resultado de uma srie de pacientes tratados prospectivamente com o esquema trplice de antibiticos mostrou erradicao do H. pylori em 98% dos casos (88/90), com regresso completa do linfoma em 56 deles (62%) e recidiva em apenas 4 [Gut 53:34, 2004]. Recomendamos o seguimento com endoscopia digestiva alta e bipsia a cada 4 semanas at a resoluo completa do linfoma. Se o H. pylori no for erradicado, um segundo curso de antibitico pode ser tentado. Aps o desaparecimento do linfoma, recomenda-se endoscopia a cada 4 meses nos primeiros 2 anos de seguimento, embora a periodicidade e o melhor modo de seguimento no estejam claros na literatura. Para os pacientes que no respondem ao tratamento do H. pylori ou que sofrem recidiva, recomenda-se RT (ver Estdio IIE associado ao H. pylori).
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Estdio iiE associado ao H. pylori recomendao. RT externa e erradicao do H. pylori com esquema descrito acima (ver Estdio IE associado ao H. pylori). Nota. Experincia do MSKCC com RT externa mostrou RC histolgica em 100% dos 17 pacientes tratados e no houve recidiva aps seguimento mediano de 27 meses [J Clin Oncol 16:1916, 1998]. Um segundo estudo confirmou os dados do MSKCC demonstrando remisso completa de 96% com SLP em 10 anos de 94% [Radiother Oncol 87:405, 2008]. Nos indivduos em que houve falha teraputica na erradicao aps tratamento do H. pylori, a taxa de remisso com resgate utilizando RT foi de 89% [Radiother Oncol 87:405, 2008]. Achados semelhantes foram observados em um pequeno estudo italiano com pacientes que no responderam ao tratamento do H. pylori e QT [Ann Oncol 20:465, 2009]. Estdio iE ou iiE sem associao ao H. pylori recomendao. RT externa. Nota. A RT externa o tratamento de escolha. O tratamento cirrgico, com ou sem RT, capaz de propiciar uma sobrevida em torno de 90% [Gastroenterology 119:1191, 2000]. Em estudo multicntrico envolvendo 750 pacientes, o tratamento com cirurgia mostrou resultado semelhante RT, com sobrevida em 42 meses de 86% para aqueles tratados com cirurgia em comparao com 91% para os tratados com RT [J Clin Oncol 23:7050, 2005]. Estdio iii ou iV com ou sem associao ao H. pylori e recidiva aps tratamento com rt recomendao. rituximabe, 375 mg/m EV, por 4 semanas consecutivas. Ou clorambucila, 6 mg/m VO, por 42 dias, seguida de 14 dias de intervalo e 4 ciclos de 6 mg/m VO, por 14 dias, a cada 28 dias, com ou sem rituximabe, 375 mg/m EV, nos D1, 8, 15, 22 no primeiro ciclo, seguido de dose nica no D1 de cada ciclo seguinte. Nota. Esses casos so raros, j que o tratamento locorregional capaz de curar a maioria dos indivduos. O rituximabe foi avaliado em um grupo de 27 pacientes, tendo ndice de resposta de 77%
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(RC clnica e patolgica de 46% e RP de 31%) [J Clin Oncol 23:1979, 2005]. Levando-se em conta a indolncia dessa doena na recidiva, e em analogia aos benefcios dos esquemas de manuteno nos outros subtipos de linfoma indolente, a manuteno com rituximabe pode ser considerada [Blood 103:4416, 2004; Lancet 377:42, 2011]. O maior estudo multicntrico em linfomas MALT no responsivos a antibioticoterapia randomizou 450 pacientes, 41% com MALT de estmago, para clorambucila com ou sem rituximabe. A sobrevida livre de eventos em 5 anos foi significativamente melhor naqueles que receberam a combinao (68 versus 50%, p=0,0024), como tambm foi a taxa de resposta (RC de 78 versus 65%, p=0,017), sem toxicidade significativa. Entretanto, a sobrevida foi semelhante (88%) [Blood 116:abstr 432, 2010]. Como segunda opo, recomendamos cladribina, que foi estudada em 18 pacientes com linfoma primrio de estmago, nos quais produziu ndice de RC de 100% (IC de 95%: 81-100%) [J Clin Oncol 20:3872, 2002] e respostas de durao prolongada. Outra opo de tratamento com excelentes resultados em linfoma MALT gstrico ou extragstrico a combinao fludarabina e rituximabe com SLP de 100 e 89%, respectivamente [Cancer 115:5210, 2009].
tratamento de linfoma de alto grau (linfoma difuso de grandes clulas do estmago)

Estdios IE e IIE recomendao. Quatro ciclos de r-CHoP (rituximabe, 375 mg/m, no D1, ciclofosfamida, 750 mg/m EV, no D2, doxorrubicina, 50 mg/m EV, no D2, vincristina, 1,4 mg/m EV, no D2 [dose mxima de 2 mg], e prednisona, 100 mg VO, do D1 ao D5, a cada 21 dias), seguido de RT externa. Para os pacientes com infeco pelo H. pylori, recomenda-se a sua erradicao. Nota. O racional para o acrscimo do rituximabe ao esquema de QT decorrente dos estudos em linfomas de stios nodais, nos quais a associao do rituximabe QT obteve taxas de RC superiores, aumento da sobrevida livre de doena (SLD), assim como vantagem em SG [N Engl J Med 346:235, 2002]. A combinao r-CHoP foi testada em 15 pacientes com doena limitada, com 87% deles obtendo RC [Ann Oncol 15:1086, 2004]. A combinao de QT seguida de RT mostra-se amplamente consolidada na literatura, com resultados semelhantes ou superiores aos da cirurgia [Blood 116:abstr 1760, 2010; J Clin Oncol 19:3874, 2001]. A preocupao inicial com o risco de perfurao gstrica no foi confirmada e um evento raro. A consolidao locorregional com RT no foi empregada em todos os estudos. No obstante, h
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um forte racional, devido ao padro de recidiva local nos indivduos tratados apenas com QT. queles tratados inicialmente com cirurgia, recomenda-se a administrao de 4 ciclos de r-CHoP como QT adjuvante [Am J Hematol 64:175, 2000; Eur J Cancer 35:928, 1999]. Aos pacientes com infeco pelo H. pylori, recomenda-se a sua erradicao, pois h relatos de regresso do linfoma de alto grau aps a eliminao da bactria [J Clin Oncol 19:2041, 2001]. Estdios IIIE e IV recomendao. r-CHoP (como descrito anteriormente em Estdios IE e IIE), por 6 a 8 ciclos (damos preferncia a 6). Nota. O tratamento do linfoma de estmago em estdios IIIE e IV segue os mesmos princpios de outros linfomas agressivos. Portanto, justifica-se a adio de rituximabe a pacientes com linfoma CD20 positivo, em analogia a outros linfomas agressivos em que a incluso do anticorpo monoclonal aumentou a taxa de resposta e a SG [N Engl J Med 346:235, 2002]. A durao ideal da terapia sistmica em linfomas no foi bem delimitada. Apesar de a maioria dos estudos utilizar 8 ciclos, o estudo RICOVER-60 comparou ambas as opes (r-CHoP-14 por 6 ou 8 ciclos), sem diferena em sobrevida. Damos preferncia a 6 ciclos, a no ser que exista clara necessidade de consolidar a resposta com 2 ciclos adicionais aps 6 ciclos [Lancet Oncol 9:105, 2008].
LiNFoMA PriMrio dE PELE Como estadiar

recomendao. Exames de imagem (TC de trax, abdome e pelve), hemograma, DHL, enzimas hepticas, albumina, beta-2 microglobulina, perfil sorolgico completo e bipsia de medula ssea, salvo recomendao contrria feita em cada um dos subtipos. O estadiamento tem o objetivo de afastar outros linfomas com envolvimento secundrio da pele. Os linfomas de pele sero abordados a seguir pela ordem de frequncia. Nota. O termo linfoma primrio de pele refere-se a um grupo de linfomas que apresenta envolvimento primrio de pele, sem envolvimento sistmico no momento da apresentao. So classificados histologicamente de acordo com a proposta feita pela EORTC [Blood 90:354, 1997]. A imuno-histoqumica com a determinao do tipo de linfcito (T ou B) fundamental na classificao e no tratamento.
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Micose fungoide (MF)

Estadiamento t1: placas ou manchas localizadas envolvendo < 10% da superfcie corprea; t2: placas ou manchas generalizadas (> 10% da superfcie corprea); t3: um ou mais tumores cutneos; t4: eritrodermia generalizada. N0: sem envolvimento clnico linfonodal; N1: linfonodos aumentados clinicamente, sem envolvimento histolgico; N2: linfonodos clinicamente normais, porm com envolvimento histolgico; N3: linfonodos aumentados clinicamente e com envolvimento histolgico. M0: sem envolvimento visceral; M1: envolvimento visceral. B0: sem clulas atpicas circulantes (< 5%); B1: clulas atpicas (Szary) circulantes ( 5% dos linfcitos). Classificao TNM iA: T1N0M0; iB: T2N0M0; iiA: T1-2N1M0; iiB: T3N0-1M0; iiiA: T4N0M0; iiiB: T4N1M0; iVA: T1-4N2-3M0; iVB: T1-4N0-3M1. Tratamento do estdio IA recomendao. Mostarda nitrogenada tpica, 10 a 20 mg diludos em 100 mL de gua morna e aplicados em todo o corpo diariamente, at a remisso, com 6 meses de manuteno, ou RT localizada com feixe de eltrons, seguida de mostarda nitrogenada de manuteno, 10 a 20 mg/100 mL/dia, por 6 meses, ou fotoquimioterapia com PUVA (Psoralnico e Raios Ultravioleta A). Nota. A RC das leses mostarda nitrogenada tpica est em torno de 70 a 80% dos casos [J Am Acad Dermatol 20:416, 1989; Arch Dermatol 132:1309, 1996]. Seu principal efeito colateral, em curto prazo, a reao de hipersensibilidade, que pode ser revertida diminuindo-se a concentrao. Em longo prazo, esse tratamento est associado ao desenvolvimento de cncer de pele tipo carcinoma epidermoide e hiper ou hipopigmentao da pele [J Am Acad Dermatol 14:1029, 1986]. A RT localizada para leses pequenas ou circunscritas induz uma resposta rpida em 97% dos pacientes tratados [Int J Radiat Oncol Biol Phys 40:109, 1998], mas no mais eficaz que o tratamento tpico. Aps a RT, deve-se manter a mostarda nitrogenada durante 6 meses [Cancer 40:2851, 1977]. A administrao de fotoquimioterapia (PUVA) igualmente eficaz nesse estdio e est associada aos mesmos riscos de uma segunda neoplasia de pele [J Am Acad Dermatol 33:234, 1995]. Favorecemos o uso do tratamento tpico com mostarda nitrogenada.
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Tratamento dos estdios IB e IIA recomendao. Irradiao total da pele com feixe de eltrons, seguida de mostarda nitrogenada ou fotoquimioterapia (PUVA) adjuvante. Nota. Embora no haja estudos randomizados comparando o tratamento tpico com a RT, recomendamos a irradiao total de pele com eltrons, devido ao maior ndice de resposta [Arch Dermatol 135:26, 1999; Int J Radiat Oncol Biol Phys 28:839, 1994]. A complementao da RT com tratamento tpico adjuvante [Int J Radiat Oncol Biol Phys 43:951, 1999] ou fotoquimioterapia adjuvante [Int J Radiat Oncol Biol Phys 38:1027, 1997] prolonga a durao da resposta e diminui o risco de recidiva. Casos selecionados podem ser tratados somente com mostarda nitrogenada, com ndice de resposta de 50 a 70% [J Am Acad Dermatol 20:416, 1989; Arch Dermatol 135:26, 1999], ou PUVA, com ndice de resposta de 50 a 80% [J Am Acad Dermatol 33:234, 1995]. Para pacientes que falharam ao tratamento inicial com PUVA ou mostarda nitrogenada tpica, a RT (irradiao total da pele com feixe de eltrons) a melhor escolha. Tratamento do estdio IIB recomendao. Irradiao total da pele com feixe de eltrons, seguida de fototerapia extracorprea (fotofrese). Nota. A apresentao na fase tumoral da doena piora sensivelmente o prognstico e, em geral, requer tratamento combinando duas modalidades. A SLD em 36 meses, nesse estdio, em pacientes tratados apenas com RT, depende da extenso do envolvimento da pele (50% para os indivduos com envolvimento da superfcie da pele < 10%, e 0% para aqueles com envolvimento > 10%) [Cancer 77:1912, 1996]. Embora a quantidade de pacientes tratados seja pequena, o uso de fototerapia extracorprea administrada durante ou aps a RT aumenta o perodo livre de doena e a sobrevida nesse grupo [Int J Radiat Oncol Biol Phys 32:987, 1995]. Tratamento do estdio III recomendao. PUVA e interferon-alfa (mximo de 18 MU SC 3x/semana) durante 2 anos ou fototerapia extracorprea (fotofrese) e interferon-alfa.
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Nota. O prognstico desse grupo de pacientes bastante desfavorvel, apesar de uma resposta inicial ao tratamento entre 30 e 70% [Arch Dermatol 123:897, 1987; J Am Acad Dermatol 33:234, 1995]. O tratamento combinado, embora no avaliado em estudos randomizados, leva a um ndice maior de resposta e alguns indivduos tm resposta duradoura [J Clin Oncol 13:257, 1995]. A fototerapia extracorprea apresenta os mesmos ndices de resposta [J Am Acad Dermatol 27:427, 1992], mas com uma toxicidade aguda menor para a pele. A associao com o interferon-alfa parece aumentar o ndice e a durao da resposta [J Am Acad Dermatol 35:946, 1996]. Damos preferncia ao uso da fotofrese associada ao interferon-alfa. Tratamento do estdio IV e da doena recorrente aps mltiplos tratamentos tpicos recomendao. No existe terapia-padro. O uso de regimes de combinao de QT como CHoP leva a respostas mais rpidas, mas no so claramente superiores quando comparados a terapias sequenciais com agentes nicos. Damos preferncia doxorrubicina lipossomal peguilada, 40 mg/m EV, a cada 4 semanas. Terapia tpica (irradiao com eltrons ou PUVA) pode ser utilizada aps terapia sistmica quando o envolvimento cutneo extenso. Em pacientes com doena refratria ou recorrente, opes de resgate incluem denileucina diftitox, 9 a 18 mcg/kg/dia EV, por 5 dias, a cada 21 dias; bexaroteno, 300 mg/m/dia VO; vorinostat, 400 mg/dia VO; romidepsina, 14 mg/m EV, em 4 horas, nos D1, D8 e D15, a cada 4 semanas; ou pralatrexato, 15 mg/m EV, nos D1, D8 e D15, a cada 4 semanas, com vitamina B12, 1 mg IM, a cada 8-10 semanas, e cido flico, 1 mg/dia VO. No existe estudo comparativo entre essas drogas. A escolha deve ser influenciada pela disponibilidade e perfil de toxicidade. Nota. A maioria dos regimes quimioterpicos resulta apenas em controle paliativo. Apesar de taxas de resposta em torno de 90%, a durao mediana de resposta geralmente menor do que 1 ano [Ann Intern Med 121:592, 1994; Hematol Oncol Clin North Am 9:1109, 1995]. O acmulo seletivo da doxorrubicina lipossomal peguilada em tumores de pele faz do agente uma boa opo de tratamento [Clin Pharmacokinet 42:419, 2003]. Anlise retrospectiva de 34 pacientes com linfoma cutneo de clulas T (sendo 31 com MF) mostrou taxa de resposta de 88%, com SLP mediana de 12 meses e boa tolerncia (apenas 6 deles tiveram alguma toxicidade grau 3 ou 4) [Cancer 98:993, 2003]. Anlise prospectiva em terceira linha de doxorrubicina lipossomal
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peguilada, 40 mg/m EV, a cada 28 dias, em 25 indivduos demonstrou 56% de resposta objetiva com SG mediana de 44 meses [Arch Dermatol 144:727, 2008]. Muitos dos agentes utilizados no tratamento de outros tipos de linfoma no Hodgkin podem ser utilizados para o tratamento de MF. O MtX em doses baixas frequentemente empregado. Doses que variam de 5 a 50 mg VO por semana proporcionam taxas de RG de 30 a 50% [J Am Acad Dermatol 34:626, 1996]. Outros agentes quimioterpicos, como gencitabina, 1.200 mg/m EV, nos D1, D8 e D15 [J Clin Oncol 18:2603, 2000], anlogos da purina fludarabina, 20 a 25 mg/m, do D1 ao D5, a cada 28 dias [J Natl Cancer Inst 82:1353, 1990], ou pentostatina, 4 mg/m EV, a cada 14 dias [J Am Acad Dermatol 36:950, 1997] , podem ser utilizados, com taxas de resposta que variam de 40 a 70%. O uso de bexaroteno (anlogo do cido retinoico com especificidade para o receptor X) pode induzir RP em torno de 45% dos pacientes, com boa paliao dos sintomas cutneos, adenopatias e melhora do prurido [J Clin Oncol 19:2456, 2001]. Em indivduos com doena refratria ou recorrente, denileucina diftitox (fuso recombinante de iL-2 com a protena fusional da toxina diftrica direcionada ao componente CD25 do receptor de iL-2) uma opo interessante de tratamento, uma vez que em um estudo de fase III a taxa de RG foi de 30%, com algumas respostas tendo longa durao [J Clin Oncol 19:376, 2001]. Vale ressaltar que aproximadamente 30% dos pacientes CD25 negativos ou retratados apresentam resposta [J Clin Oncol 28:abstr 8055, 2010]. Aproximadamente 40% dos indivduos com expresso de CD25 e recidiva aps resposta inicial a denileucina diftitox apresentam resposta ao retratamento [Blood 116:abstr 2863, 2010]. Vorinostat (inibidor oral da histona deacetilase) foi aprovado pelo Food and Drug Administration (FDA) para o tratamento de linfoma T cutneo refratrio a mltiplas linhas de tratamento. A dose diria inicial de 400 mg demonstrou boa resposta clnica (melhora de escore de toxicidade cutnea) com RP em aproximadamente 30% dos pacientes, principalmente aqueles com sndrome de Szary e quadro de eritrodermia [Blood 109:31, 2007; J Clin Oncol 25:3109, 2007]. A romidepsina tambm foi aprovada pelo FDA para tratamento de pacientes refratrios a pelo menos uma terapia sistmica prvia. Apesar de a grande maioria dos indivduos no estudo apresentar doena avanada com uma mediana de quatro terapias prvias, as taxas de RG foram de aproximadamente 35% com durao mediana de resposta de 11 meses [J Clin Oncol 27:5410, 2009; J Clin Oncol 28:4485, 2010]. Respostas ocorrem no somente na pele como tambm em clulas Szary circulantes e linfonodos. Melhora clnica importante do prurido ocorreu em 43% dos pacientes, incluindo aqueles sem resposta objetiva [J Clin Oncol 28:abstr 8047, 2010]. Um estudo de fase I com pralatrexato em 54 pacientes com pelo menos um tratamento prvio demonstrou que a dose semanal de 15 mg/m por 3 semanas
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a cada 4 semanas oferece resposta objetiva em 43% dos indivduos com aceitvel tolerabilidade (mucosite o principal efeito adverso grau 3 e 4 em 26% deles) [Blood 116:abstr 2800, 2010]. dica. Pr-medicao com corticosteroides diminui a incidncia de sndrome de extravasamento capilar da denileucina diftitox.
Linfoma cutneo primrio de clulas B

Consideraes gerais O linfoma primrio cutneo de clulas B representa aproximadamente 20 a 25% de todos os linfomas cutneos. Em consenso publicado, a EORTC e a Sociedade Internacional de Linfomas Cutneos formularam recomendaes de tratamento e manejo dos trs principais subgrupos de linfomas B primrios de pele (LBPP) [Blood 112:1600, 2008]. Linfoma cutneo primrio de clulas B da zona marginal recomendao. RT ou exciso cirrgica. Nota. A disseminao extracutnea nesse tipo de linfoma extremamente rara; portanto, o tratamento local suficiente [Am J Surg Pathol 21:1307, 1997]. A cirurgia pode ser uma opo a pacientes com leso nica ou recidiva em rea anteriormente irradiada [J Clin Oncol 17:2471, 1999]. Naqueles com recidiva em rea previamente irradiada, rituximabe endovenoso ou intralesional pode ser uma alternativa a considerar [Leuk Lymphoma 47:1902, 2006; Br J Dermatol 155:1197, 2006; Blood 112:1600, 2008]. Linfoma cutneo primrio de clulas foliculares recomendao. RT para leses solitrias ou em pequeno nmero. Mltiplas leses podem ser tratadas com rituximabe agente nico. Apresentaes com mltiplas leses, difusas, refratrias a rituximabe devem ser tratadas com r-CHoP. Nota. Leses localizadas ou multicntricas, mas de pequena extenso, devem ser tratadas com RT [J Clin Oncol 14:549, 1996; J Clin Oncol 17:2471, 1999; Blood 112:1600, 2008]. Comprometimento cutneo extenso, leses espessas ou recidiva aps RT devem ser tratados com QT [J Clin Oncol 17:2471, 1999]. O envolvimento sistmico menor do que 5%, e esse tipo de linfoma tem um comportamento indolente, com
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recidivas cutneas aps longo perodo de remisso [Cancer 67:2311, 1991; Blood 95:3922, 2000; Blood 90:354, 1997]. O rituximabe nessa populao foi estudado em 10 pacientes refratrios a vrios tratamentos, com respostas observadas em 7 deles (duas RCs de longa durao) [Cancer 89:1835, 2000; J Dermatol 30:683, 2003]. A dose utilizada a mesma para linfomas indolentes (ver captulo 35, Linfomas no hodgkin. Baixo grau). Linfoma cutneo primrio de grandes clulas B da perna recomendao. Seis ciclos de r-CHoP associado ou no a RT de campo envolvido. Nota. Ao contrrio dos outros dois tipos de linfoma referidos anteriormente, este tem um comportamento agressivo, com recidivas frequentes e alta tendncia de disseminao sistmica [Blood 93:3637, 1999; Arch Dermatol 132:1304, 1996; Blood 112:1600, 2008]. Em geral, esse linfoma se apresenta em pacientes idosos, envolve uma ou ambas as pernas e expressa consistentemente a protena bcl-2 [J Clin Oncol 16:2080, 1998]. Leses cutneas fora das pernas so menos frequentes [Arch Dermatol 143:1144, 2007]. Pelo menos um relato de literatura demonstra remisso completa de longa durao em 1 indivduo tratado com rituximabe nesse subtipo agressivo de linfoma de pele [Am J Clin Oncol 24:237, 2001; Arch Dermatol 143:1144, 2007].
LiNFoMA dE ANEXos oCULArEs

recomendao. Linfomas confinados rbita so manejados satisfatoriamente com tratamentos locais, como crioterapia, exciso cirrgica ou, preferencialmente, RT (28 a 36 Gy para linfomas de baixo grau e 30 a 40 Gy para linfomas de alto grau). O uso de rituximabe isolado vem ganhando aceitao nestes pacientes, em que se quer evitar complicaes da RT. Para linfomas do manto, ou para doena alm do estdio I, o uso de r-CHoP recomendvel. Nota. Anexos oculares compreendem rbita, glndula lacrimal e conjuntiva. O tipo histolgico predominante o linfoma MALT (linfoma de zona marginal extranodal, segundo a classificao da Organizao Mundial da Sade). A deciso de tratamento local s deve ser feita aps anlise por RNM de ambas as rbitas. O controle da doena por 5 anos em linfomas de baixo grau com RT foi de 100% em um estudo retrospectivo [Int J Radiat Oncol Biol Phys 57:1382, 2003]. A associao de linfoma de
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anexo ocular com infeces por Chlamydophila (previamente Chlamidia psittaci) foi reportada em at 90% dos casos na Itlia [J Natl Cancer Inst 96:586, 2004; J Clin Oncol 28:abstr e18520, 2010], mas no foi reproduzida em outros pases [Blood 107:467, 2006]. Dessa forma, resultados com o uso de antibiticos em primeira linha so variveis, tendo sido reportada RC em alguns pacientes com o uso isolado de 4 ciclos de doxiciclina [J Clin Oncol 23:5067, 2005]. Um estudo-piloto italiano com 13 pacientes com linfoma de zona marginal extranodal recidivado, 5 dos quais com envolvimento exclusivo da rbita e 4 com envolvimento da conjuntiva, utilizou claritromicina, 500 mg VO 2x/dia por 6 meses para testar a hiptese de efeito antitumor dos macroldeos. A maioria dos pacientes apresentou benefcio clnico, sugerindo atividade desses antibiticos em linfoma de zona marginal extranodal [Br J Haematol 150:226, 2010].
LiNFoMA dE tirEoidE Como estadiar

recomendao. US da tireoide, bipsia por agulha fina para determinao de monoclonalidade por meio de anlise imuno-histoqumica, TC de pescoo, trax, abdome e pelve, mapeamento com glio e exames laboratoriais (ver, neste captulo, p. ex., Linfoma primrio do sistema nervoso central, como estadiar). Nota. Representam apenas 2% dos linfomas no Hodgkin extranodais e 2% dos tumores de tireoide [Cancer 29:252, 1972]. Em geral, so linfomas de linhagem de clulas B, podendo ser classificados em baixo ou alto grau. Segundo a classificao da OMS, os linfomas de clulas B de tireoide so agrupados com os linfomas de zona marginal tipo MALT extranodais [J Clin Oncol 17:3835, 1999].
tratamento dos estdios iE e iiE

recomendao. r-CHoP por 6 ciclos, seguido de irradiao externa 40-45 Gy. Nota. A recomendao de adicionar rituximabe ao esquema CHoP mera extrapolao do estudo em pacientes com linfomas nodais [N Engl J Med 346:235, 2002]. No h estudos em pacientes com linfoma de tireoide. O controle local com RT obtido em mais de 75% dos indivduos e o mediastino superior deve ser includo no campo irradiado se a RT for a nica modalidade teraputica utilizada
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[Cancer 73:200, 1994]. Nos estdios IE e IIE, 85% dos pacientes atingem remisso completa, mas 30 a 50% sofrem recorrncia distncia em 5 anos [Int J Radiat Oncol Biol Phys 27:599, 1993; Arch Surg 126:1199, 1991]. O tratamento combinado (RT e QT) parece aumentar a taxa de SLD em 5 anos em comparao com RT ou QT isoladamente (91versus 76 versus 50%, respectivamente) [Cancer 91:629, 2001]. Embora o estudo original recomende a administrao inicial de RT, recomendamos iniciar o tratamento com QT, em analogia aos outros tipos de linfomas agressivos e aos riscos sistmicos de recorrncia. dica. Cirurgia radical seguida de irradiao local uma opo teraputica vivel para tumores localizados, mas, em geral, est associada a hipotireoidismo e risco de leso do nervo larngeo recorrente. Tendo em vista a rpida resposta do tumor QT combinada, traqueostomias podem ser evitadas nas apresentaes com comprometimento de via area.
tratamento dos estdios iiiE, iV ou recorrncia de estdios i e ii

recomendao. r-CHoP por 6 a 8 ciclos. Nota. A recomendao de adicionar rituximabe ao esquema CHoP uma extrapolao do estudo em pacientes com linfomas nodais [N Engl J Med 346:235, 2002]. No h estudos em indivduos com linfoma de tireoide. Nesses estdios, a sobrevida em 5 anos varia de apenas 15 a 35% [Histopathology 28:25, 1996].
Vii
Cabea e Pescoo
38. Carcinoma de Clulas Escamosas de Cabea e Pescoo, 530 39. Carcinoma de Nasofaringe, 546 40. Glndula Salivar, 553
38.
Carcinoma de Clulas Escamosas de Cabea e Pescoo

Marcos Andr Costa, Fernando C. Maluf e Antonio C. Buzaid
C00 C14

t: varia de acordo com o local primrio do tumor (ver adiante). N1: linfonodo ipsilateral 3 cm; N2: linfonodo ipsilateral > 3 cm e 6 cm (N2a), mltiplos linfonodos ipsilaterais < 6 cm (N2b), ou bilaterais ou contralaterais 6 cm (N2c); N3: linfonodo(s) > 6 cm. M1: metstases distncia.
Cavidade nasal e seios paranasais

seio maxilar. t1: tumor limitado ao seio maxilar, sem eroso ou destruio ssea; t2: tumor com eroses sseas, incluindo extenso para palato duro e/ou meato nasal mdio com exceo da extenso para a parede posterior do seio maxilar e lminas pterigoideas; t3: invaso de alguma das seguintes estruturas: parede posterior do seio maxilar, tecido subcutneo, assoalho ou parede medial da rbita, fossa pterigoidea, seios etmoidais; t4a: invaso de contedo da rbita anterior, pele da bochecha, lminas pterigoideas, fossa infratemporal, lmina cribiforme, seio esfenoide ou seio frontal; t4b: invaso de pice da rbita, dura, crebro, fossa cranial medial, nervos cranianos (exceto ramo maxilar do nervo trigmeo), nasofaringe ou clivo. seios etmoidais e cavidade nasal. t1: tumor limitado a um dos substios, com ou sem invaso ssea; t2: tumor invadindo dois substios de uma mesma regio ou tumor extensivo regio adjacente dentro do complexo nasoetmoidal, com ou sem invaso ssea; t3: invaso de alguma das seguintes estruturas: parede medial ou assoalho da rbita, seio maxilar, palato, lmina cribiforme; t4a: invaso de contedo da rbita anterior, pele do nariz ou bochecha, extenso mnima fossa anterior do crnio, lminas pterigoideas, seio esfenoide ou seio frontal; t4b: invaso de pice da rbita, dura, crebro, fossa mdia do crnio, nervos cranianos (exceto ramo maxilar do nervo trigmeo) ou clivo.
Cavidade oral
Compreende lbio, trgono retromolar, assoalho da boca, lngua, palato duro, mucosa bucal. t1: 2 cm; t2: > 2 cm e 4 cm; t3: >
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4 cm; t4a: invaso de estruturas adjacentes, incluindo nos casos dos lbios invaso da cortical ssea, nervo inferior alveolar, base de lngua, pele da face (queixo ou nariz). Nos casos de cavidade oral, incluem-se invaso da cortical ssea (mandbula ou maxila), camada muscular profunda da lngua, seio maxilar e pele da face; t4b: invaso do espao mastigatrio, lminas pterigoideas, base de crnio ou envolvimento da cartida interna. Eroso superficial isolada do dente/osso por um tumor primrio de gengiva no caracteriza doena t4.
orofaringe
Compreende base da lngua, amgdalas, pilar amigdaliano, palato mole, parede farngea. t1: 2 cm; t2: > 2 cm e 4 cm; t3: > 4 cm ou extenso para a face lingual da epiglote; t4a: invaso de laringe, camada muscular extrnseca da lngua, msculo pterigoideo medial, palato duro ou mandbula; t4b: invaso do msculo pterigoideo lateral, lminas pterigoideas, nasofaringe lateral, base de crnio ou envolvimento da cartida.
Laringe (supragltica)
t1: tumor confinado ao local de origem com mobilidade normal de prega vocal; t2: invaso de estruturas adjacentes supraglticas ou glticas, sem fixao da laringe; t3: fixao de prega vocal ou extenso para alguma das seguintes estruturas: rea ps-cricoide, espao paragltico, tecidos pr-epiglticos e/ou eroso mnima da cartilagem tireidea; t4a: invaso por meio da cartilagem tireidea ou tecidos alm da laringe (traqueia, tecidos moles do pescoo incluindo o msculo extrnseco da lngua, tireoide, esfago); t4b: invaso de espao paravertebral, estruturas do mediastino ou envolvimento da cartida.
Laringe (gltica)
t1: tumor confinado a uma (t1a) ou ambas (t1b) as pregas vocais, preservando a mobilidade normal; t2: extenso supragltica ou subgltica ou alterao da mobilidade de prega vocal; t3: tumor confinado laringe, com fixao de prega vocal ou invaso de espao paragltico e/ou eroso mnima da cartilagem tireidea; t4a: invaso por meio da cartilagem tireidea ou tecidos, alm da laringe (traqueia, tecidos moles do pescoo incluindo o msculo extrnseco da lngua, tireoide, esfago); t4b: invaso de espao paravertebral, estruturas do mediastino ou envolvimento da cartida.
Laringe (subgltica)
t1: tumor confinado regio subgltica com mobilidade normal de prega vocal; t2: extenso para prega vocal com mobilidade normal
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Cabea e Pescoo
ou diminuda; t3: tumor confinado laringe com fixao de prega vocal; t4a: invaso por meio da cartilagem tireidea ou cricoide ou tecidos, alm da laringe (traqueia, tecidos moles do pescoo incluindo o msculo extrnseco da lngua, tireoide, esfago); t4b: invaso de espao paravertebral, estruturas do mediastino ou envolvimento da cartida.
Hipofaringe
t1: tumor confinado a uma rea da hipofaringe e/ou 2 cm; t2: tumor confinado a duas ou mais reas da hipofaringe, ou extenso a local adjacente, ou > 2 cm e 4 cm, sem fixao de hemilaringe; t3: tumor > 4 cm ou com fixao de hemilaringe ou com extenso ao esfago; t4a: invaso de cartilagem cricidea ou tireidea, osso hioide, glndula tireidea, esfago ou tecidos moles do compartimento central (incluem-se os msculos pr-larngeos e gordura subcutnea); t4b: invaso de fscia pr-vertebral, estruturas do mediastino ou envolvimento da cartida.
Agrupamento (tNM)
i-T1N0M0; ii-T2N0M0; iii-T3N0M0 ou T1-3N1M0; iVA-T4aN0-1M0 ou T1-T4aN2M0; iVB-T4bqqNM0 ou qqTN3M0; iVC-qqTqqNM1.
CoMo EstAdiAr Estdios i e ii

recomendao. Nasofibrolaringoscopia direta (tumores de laringe e hipofaringe) e endoscopia (tumores de hipofaringe e casos selecionados de tumores de laringe). Avaliao com tomografia computadorizada (TC) ou, em casos selecionados, ressonncia nuclear magntica (RNM) cervical. Nota. Apesar de os exames de imagem no serem obrigatrios como parte do estadiamento, eles so, em geral, adicionados ao exame clnico para fins de estadiamento e planejamento de tratamento [Otolaryngol Head Neck Surg 119:628, 1998; Arch Otolaryngol 111:735, 1985]. Alm disso, a RNM pode ser uma acurada ferramenta de mensurao da profundidade de invaso tumoral em tumores de cavidade oral e orofaringe, pois guarda boa correlao com achados de patologia (p<0,001) [Oral Oncol 47:381, 2011]. Estudos tm demonstrado, em alguns pacientes, correlao entre a infeco pelo vrus do papiloma humano (HPV) e a gnese do cncer epidermoide (CEC) de cabea e
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pescoo (CP). Sua relao com a gnese dos tumores dos dois teros anteriores de lngua baixa, mas h estreita e direta correlao com os tumores de amgdala e base de lngua [Oral Oncol 47:636, 2011]. Em 90-95% dos casos, o subtipo 16 o envolvido. Est hoje associado a 60-70% dos casos novos nos EUA [J Clin Oncol 26:612, 2008; Int J Cancer 125:362, 2009], o que pode j ser considerado uma epidemia [Lancet Oncol 11:781, 2010]. Sua deteco se d por hibridizao in situ e pela pesquisa de p16 por imuno-histoqumica [Cancer 116:2166, 2010]. Nos tumores relacionados ao HPV, o prognstico parece ser bem melhor custa de melhores taxas de controle locorregionais. Por exemplo, em estudo retrospectivo incluindo 156 pacientes tratados com radioterapia (RT) isolada, observou-se que indivduos cujos tumores apresentam expresso de p16 (INK4A), que est relacionada infeco viral, obtiveram superiores taxas de sobrevida livre de doena (SLD) (72 versus 34%, p=0,0006) e sobrevida global (SG) (62 versus 26%, p=0,0003) [J Clin Oncol 27:1992, 2009]. Esses achados so corroborados por outros estudos [Radiother Oncol 95:371, 2010; N Engl J Med 363:24, 2010; J Natl Cancer Inst 101:412, 2009; J Clin Oncol 28:4142, 2010]. Por outro lado, o tabagismo associado ao HPV correlaciona-se com inferiores resultados quando comparado aos pacientes HPV positivos sem esse antecedente [Clin Cancer Res 16:1226, 2010]. As implicaes desse achado na seleo do tratamento sero mais bem definidas em estudos futuros. dica. O tradicional TNM vem sofrendo contestao em tumores de CP, j que outros fatores, como profundidade de invaso, grau de diferenciao, volume tumoral, infeco pelo HPV e localizao em linha mdia, tambm impactam de maneira importante no prognstico. O volume tumoral fator prognstico mais importante nos pacientes tratados com radioquimioterapia [Head and Neck 33:375, 2011]. Em anlise multivariada, o HR para recorrncia local aumentou em 14% para cada aumento de 10 cm3 no volume tumoral, o que se correlacionou melhor a prognstico do que o tradicional TNM nos 360 indivduos estudados.
Estdios iii e iVM0 (doena ressecvel e irressecvel)

recomendao. Avaliao com TC ou RNM de face e pescoo, radiografia de trax, nasofibrolaringoscopia direta (praticamente todos os tumores) e endoscopia e broncoscopia em casos selecionados de tumores de hipofaringe e laringe (mesmo para tumores de hipofaringe, a endoscopia no obrigatria, pois a incidncia de segundo tumor primrio sincrnico no esfago de somente 4%).
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Cabea e Pescoo
Nota. Os exames de imagem podem levar a alterao do estadiamento em mais de 50% dos pacientes [Otolaryngol Head Neck Surg 119:628, 1998; Arch Otolaryngol 111:735, 1985]. A tomografia computadorizada por emisso de psitrons (PET-TC) pode ser til aos pacientes com doena locorregional avanada, em particular para aqueles com extenso comprometimento linfonodal e/ou invaso extracapsular [Laryngoscope 113:888, 2003; Head Neck 23:1056, 2001]. Recente estudo prospectivo incluindo 233 pacientes revelou mudana no manejo, devido aos resultados do exame por PET-TC em comparao com os exames de imagem convencionais, em 13,7% dos indivduos [J Clin Oncol 28:1190, 2010].
trAtAMENto iNiCiAL Estdios i e ii

recomendao. A cirurgia um dos tratamentos de escolha em quase todos os stios de doena. RT pode ser considerada no lugar da cirurgia nos tumores de cavidade nasal, de cavidade oral, de orofaringe, laringe e hipofaringe, dando preferncia RT de intensidade modulada (IMRT) e hiperfracionada, em particular nos tumores em estdio T2. Tumores glticos iniciais (T1N0) podem ser tratados com resseco endoscpica a laser. Nota. Em relao anlise dos fatores prognsticos na doena precoce, experincia de 20 anos do Memorial Sloan-Kettering Cancer Center (MSKCC) com 216 pacientes [Cancer, 2011, Epub ahead of print] mostrou que, por anlise multivariada, metstase oculta linfonodal foi o mais importante fator prognstico de morte risco cinco vezes maior em comparao aos sem metstases ocultas (p=0,001). Margem cirrgica comprometida foi o mais importante fator prognstico de sobrevida livre de recorrncia local (91 versus 66%, p=0,0004), e profundidade de invaso (> ou < 2 mm) foi o mais importante para sobrevida livre de recorrncia em pescoo (91 versus 73%, p=0,02). Em 5 anos, a SG e a SLD foram, respectivamente, de 79 e 70%. A opo cirrgica prefervel quando associada a pequena morbidade esttica e funcional. Considerar o esvaziamento cervical eletivo quando o risco de metstases em linfonodos for maior que 20% [Eur Arch O torhinolaryngol 249:187, 1992], embora a RT primria seja uma alternativa razovel para pacientes clinicamente N0. O risco de metstases linfonodais varia de acordo com a localizao, o tamanho e a profundidade do tumor primrio. Por exemplo, em relao localizao, a incidncia de metstase linfonodal oculta alta nos tumores de orofaringe [Head Neck 33:239, 2011] com variao de 11,4 (amgdala) a 28,6% (base de
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lngua) [Laryngoscope 115:1672, 2005] , hipofaringe e lngua [Cancer 112:345, 2008; Head and Neck 33:928, 2011; J Oral Maxillofac Surg69:2674, 2011; Cancer, 2011, Epub ahead of print]. O comportamento biolgico de tumores de lngua parece diferir dos demais em CP, com taxas de SG inferiores em 5 anos em CEC de lngua T1-T2 em comparao a outros tumores de cavidade oral com mesmo estdio [Cancer 112:345, 2008]. Mesmo em tumores de lngua T1-T2, as taxas de recorrncia local so de 29% e regional de 26%, com impacto negativo em SG e SLD em 5 anos [Head Neck 33:928, 2011]. Isso talvez se deva sua maior propenso a metstases linfonodais ocultas. O risco de envolvimento linfonodal proporcional profundidade da invaso tumoral, mas o ponto de corte exato da invaso para se determinar disseco no est bem definido. Descrevem-se valores da ordem de 2 [Otolaryngol Head Neck Surg 144:542, 2011] a 5 mm para lngua [Radiation Oncology 5:43, 2010]. Tumores de hipofaringe e laringe supraglticos talvez tambm tenham prognstico influenciado pela profundidade de invaso (> 1 mm) [Ann Surg Oncol 18:490, 2011]. Outro fator que tambm influencia o envolvimento linfonodal a localizao em linha mdia risco de doena cervical bilateral [J Oral Maxillofac Surg 68:268, 2010]. Os tumores de palato duro e regio alveolar maxilar, por terem, tradicionalmente, taxa baixa de metstases ocultas, so, usualmente, apenas observados, sem esvaziamento seletivo [Head and Neck 33:824, 2011]. Nesses casos, a cirurgia pode ser restrita s primeiras estaes de drenagem. Uma opo considerada padro para os pacientes com tumores glticos em estdio T1N0 a resseco endoscpica a laser [J Clin Oncol 24:3693, 2006]. A RT pode ser considerada primeira opo nos tumores de cavidade nasal, cavidade oral, orofaringe, laringe e hipofaringe, em particular se os resultados funcionais e/ou estticos com a cirurgia no forem desejveis. As doses, os volumes a serem tratados e a necessidade de braquiterapia variam de acordo com o local e o tamanho do tumor primrio. O uso de IMRT reduz a taxa de xerostomia com similares taxas de SG e controle locorregional de acordo com estudo de fase III incluindo 94 pacientes em estdio T1-4N0-3. Nesse estudo a incidncia de xerostomia grau 2 ou mais em 12 meses foi significativamente menor no grupo tratado com IMRT poupando partida em comparao RT convencional (15/39 versus 25/34, p=0,0027) [Lancet Oncol 12:127, 2011]. Metanlise incluindo 6.515 pacientes de vrios stios, em estdios III e IV (74%), reportou benefcio absoluto de 6,4% (p<0,0001) e 3,4% (p=0,003) nas taxas de controle locorregional e SG em 5 anos, respectivamente, dos esquemas de RT mais agressivos (hiperfracionada ou acelerada) sobre RT convencional. Esse benefcio foi mais evidente para a RT hiperfracionada em relao RT acelerada (8 versus 2%, p=0,02) [Lancet 368:819, 2006]. Esses regimes so uma opo a considerar nos tumores precoces, de estdio T2, mais volumosos, nos quais no se planeja associar a quimioterapia (QT).
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dica. A avaliao odontolgica para prevenir efeitos adversos da RT (como radionecrose e infeces de cavidade oral) obrigatria para todos os pacientes que recebero RT. Na populao caracterstica de indivduos que apresentam CEC de CP, ou seja, tabagistas e portadores de outras comorbidades, como as cardiovasculares, recomenda-se, aps RT isolada ou radioquimioterapia, o uso preventivo de cido acetilsaliclico. Estudos retrospectivos em pacientes tratados com RT demonstraram risco relativo de doena vascular cerebral que varia de 2,0 a 5,1 em relao populao geral com semelhantes caractersticas [Laryngoscope 112:1883, 2002; J Clin Oncol 20:282, 2002]. Ultrassonografia (US) Doppler de cartidas como seguimento desses pacientes e diminuio da dose de RT para as cartidas podem ser outras estratgias a estudar. Indivduos com cncer de CP, com doena local ou localmente avanada, devem ser fortemente encorajados a suspender o tabagismo no momento do tratamento, pois este est associado, segundo estudo incluindo 504 pacientes, a maior risco de morte (HR=2,4; IC de 95%: 1,3-4,4; p=0,006) [J Clin Oncol 27:1969, 2009]. A persistncia dos hbitos tabagista (HR=2,9; IC de 95%: 1,8-4,1) e etlico (HR=5,2; IC de 95%: 3,3-7,9), aps o tratamento ter sido findado, tambm est associada a maior risco de segundos tumores primrios [Cancer Causes Control 20:645, 2009].
Estdios iii e iV (doena ressecvel)

Paciente candidato preservao de rgo recomendao. Favorecemos tratamento definitivo com RT e QT que consiste em cisplatina, 100 mg/m EV, em 2 horas, nos D1, D22 e D43 (ou, alternativamente, 30 mg/m EV, em 1 hora, semanalmente), administrada concomitantemente RT com dose de 7.000 cGy em 35 fraes, em perodo de 7 semanas, de preferncia com a tcnica de IMRT. No entanto, em pacientes relativamente jovens, sem comorbidades relevantes e com tumores primrios de grande volume e/ou N2-3, favorecemos QT neoadjuvante com cisplatina, 75 mg/m EV, no D1, 5-FU, 750 mg/m/dia EV, por infuso contnua, do D1 ao D5, e docetaxel, 75 mg/m EV, no D1, a cada 3 semanas, com G-CsF, 300 mcg/dia SC, do D6 ao D16, e ciprofloxacino profiltico por um total de 3 ciclos, seguido de radioquimioterapia com cisplatina (como descrito anteriormente). Nota. Dois estudos randomizados clssicos do suporte estratgia de preservao de rgo. Eles compararam QT neoadjuvante com cisplatina e 5-FU, seguida de RT nos respondedores versus laringectomia total, seguida de RT ps-operatria. Ambos demonstraram SG
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equivalente em pacientes com tumores avanados e ressecveis de laringe [N Engl J Med 324:1685, 1991] e hipofaringe [J Natl Cancer Inst 88:890, 1996]. A importncia da combinao da QT com RT em vez da abordagem sequencial foi demonstrada por estudo randomizado com 547 pacientes em estdios III e IV de tumor na laringe que comparou cisplatina e 5-FU, seguidos de RT com dose de 7.000 cGy (esquema clssico), versus cisplatina, 100 mg/m, nos D1, D22 e D43, administrada concomitantemente RT versus RT somente [N Engl J Med 349:2091, 2003]. Nesse estudo, o brao concomitante demonstrou maiores taxas de preservao de laringe (sobrevida livre de laringectomia em 2 anos de 88% para esquema concomitante versus 75% para o sequencial versus 70% para RT somente). A no ser quando contraindicada, a cisplatina deve ser sempre utilizada. Nesse caso, a carboplatina uma alternativa, embora aparentemente inferior em termos de eficcia [Med Oncol 21:95, 2004]. Um regime alternativo, de aparente melhor tolerncia, quando comparado cisplatina administrada a cada 3 semanas concomitante RT, a sua administrao semanal [J Clin Oncol 22:3540, 2004]. Metanlise incluindo 93 estudos randomizados e 17.346 pacientes (MAC-HN) indica que o benefcio na sobrevida foi somente observado com QT e RT concomitante (ganho de sobrevida em 5 anos de 4,5%, p<0,0001). Entretanto, esses estudos de QT neoadjuvante utilizavam predominantemente cisplatina e 5-FU [Radiother Oncol 92:4, 2009]. Em atualizao recente dessa metanlise, o ganho da associao concomitante de QT e RT varia de acordo o stio tumoral com ganho absoluto de SG em 5 anos de 8,9, 8,1, 5,4 e 4% para os tumores de cavidade oral, orofaringe, laringe e hipofaringe, respectivamente [Radiother Oncol 100:33, 2011]. Trs estudos randomizados que avaliaram o papel da QT neoadjuvante na doena localmente avanada ressecvel usando cisplatina, 5-FU e um taxano mostraram resultados promissores. Estudo de fase III randomizado com 387 pacientes com tumores localmente avanados avaliou cisplatina e 5-FU com ou sem paclitaxel, seguidos em ambos os braos de radioquimioterapia concomitantemente cisplatina. Esse estudo demonstrou superioridade do brao da neoadjuvncia com trs drogas em termos de maiores taxas de preservao de rgo (88 versus 73%, p<0,05) [J Clin Oncol 23:8636, 2005]. Outro estudo randomizado, incluindo 501 pacientes com doena ressecvel e irressecvel de diversos stios em estdios III e IV (cavidade oral, orofaringe, hipofaringe e laringe), comparou QT de induo com cisplatina e 5-FU com ou sem docetaxel seguido de radioquimioterapia com carboplatina, semanalmente. A combinao da QT de induo com os trs agentes foi superior QT de induo com dois agentes em termos de sobrevida mediana (71 versus 30 meses; HR=0,7; IC de 95%: 0,54-0,9; p=0,006) e SG em 3 anos (62 versus 48%, reduo do risco de morte em 30%, p=0,005) [N Engl J Med 357:1705, 2007]. Em atualizao desse estudo, a SG em 5 anos do brao com trs agentes manteve-se superior
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(52 versus 42%; HR=0,74; IC de 95%: 0,58-0,94; p=0,014), assim como a taxa de SLD (38,1 versus 13,2 meses; HR=0,75; IC de 95%: 0,60-0,94) [Lancet Oncol 12:153, 2011]. Estudo randomizado conduzido pelo Groupe dOncologie Radiothrapie Tte Et Cou (GORTEC) com 213 pacientes que apresentaram doena ressecvel T2-T4 em estdios III e IV, incluindo hipofaringe e laringe, comparou QT de induo com cisplatina e 5-FU com ou sem docetaxel, seguida de RT isolada com ou sem QT nos casos com reduo de doena > 50%. A combinao da QT de induo com trs agentes foi superior QT de induo com dois agentes em termos de taxas de preservao de rgos no prazo de 3 anos (70,3 versus 57,5%, p=0,03) [J Natl Cancer Inst 101:498, 2009]. Com base nesses resultados, favorecemos cisplatina, 5-FU e docetaxel ou paclitaxel neoadjuvante em pacientes jovens, sem comorbidades severas e com tumores primrios T4 e/ou comprometimento linfonodal > N1. Se disponvel, temos recomendado como tratamento de rotina o uso de IMRT nos indivduos cujas partidas estiverem inclusas no campo de tratamento, pois essa tcnica oferece melhores taxas de preservao do fluxo salivar [Lancet Oncol 12:127, 2011]. O valor da disseco linfonodal em pacientes com doena N1 que atingem resposta completa controverso, mas a maioria dos autores no preconiza essa estratgia nos casos de resposta clnica completa aps radioquimioterapia. Para os pacientes com doena N2 e N3, incluindo aqueles com resposta clnica completa, ainda se favorece a disseco linfonodal [Lancet 371:1695, 2008], apesar de essa estratgia ser debatida por alguns grupos [Head Neck 25:791, 2003]. Esse paradigma pode eventualmente mudar com o exame por PET-TC para confirmao de resposta patolgica completa aps tratamento radioterpico com ou sem QT. Vrios pequenos estudos sugeriram que indivduos com ausncia de captao anormal de fluorodeoxiglicose (FDG) em linfonodos aps tratamento no necessitam de linfadenectomia [Int J Radiat Oncol Biol Phys 63:991, 2005; Arch Otolaryngol Head Neck Surg 133:435, 2007; Int J Radiat Oncol Biol Phys 74:9, 2009; Laryngoscope 119:1120, 2009; Arch Otolaryngol Head Neck Surg 135:1112, 2009]. Entretanto, um estudo prospectivo incluindo 399 pacientes com doena clnica N2/N3 tratados com tratamento radioterpico com ou sem QT demonstrou que o exame por PET-TC tem valor limitado. Pacientes eram submetidos a PET-TC e TC antes e 8-10 semanas aps o tratamento definitivo. Indivduos com linfonodos residuais > 1cm eram submetidos disseco linfonodal. A sensibilidade do exame por PET-TC foi inferior da TC (53 versus 94%, p<0,001). O valor preditivo negativo e positivo do exame por PET-TC foi de 73 e 44%, respectivamente. Portanto, o maior estudo no confere a esse exame acurcia suficiente para determinar a suspenso do esvaziamento cervical [J Clin Oncol 29:abstr 5504, 2011]. Quanto ao esquema de RT mais efetivo, estudo randomizado conduzido pelo Radiation Therapy Oncology Group (RTOG) (0129), incluindo 743 pacientes, comparou
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como brao controle QT com cisplatina, 100 mg/m EV, nos D1, D22 e D43, administrada concomitantemente RT com dose de 7.000 cGy em 35 fraes, em perodo de 7 semanas, versus QT com cisplatina, 100 mg/m EV, por 2 ciclos, nos D1 e D22, administrada em conjunto com RT acelerada com boost concomitante na dose de 7.200 cGy em 42 fraes, em perodo de 6 semanas. Os dois braos demonstraram similares taxas de controle locorregional, sobrevida livre de progresso, SG e toxicidade [J Clin Oncol 28:abstr 5507, 2010]. A presena de invaso de cartilagem e/ou osso associada, em sries de RT isolada, a reduzidos ndices de preservao de rgo, aliados a taxas altas de falha locorregional. No entanto, recente estudo demonstrou que protocolos de preservao de rgos so, diferentemente do reportado anteriormente com RT isolada, tambm factveis em indivduos com tumores de laringe em estdios T4 com invaso de cartilagem. Uma srie incluindo 36 pacientes com CEC de laringe em estdio T4 com invaso de cartilagem avaliou o papel da QT de induo com 1 ciclo de cisplatina ou carboplatina e 5-FU e, caso resposta parcial ou completa, radioquimioterapia com cisplatina como agente nico. As taxas de sobrevida doena-especfica e SG em 3 anos foram de 80 e 78%, respectivamente [Laryngoscope 119:1510, 2009]. Os tumores glticos T3N0M0 so uma exceo pelos bons resultados obtidos com RT somente [Semin Radiat Oncol 8:262, 1998]. Paciente operado com margens livres, linfonodos negativos ou linfonodo nico 3 cm sem invaso extracapsular e T3 no volumosos recomendao. Aps a cirurgia, recomendamos RT adjuvante quando o risco de recorrncia for maior que 20%; isso compreende, de forma geral, os tumores de hipofaringe em estdio clnico T2N0 e tumores de outros locais a partir do estdio T3N0. Nota. A RT adjuvante est indicada quando o risco de recorrncia for maior que 20% em virtude do melhor controle locorregional obtido com o tratamento radioterpico [Head Neck Surg 6:720, 1984]. Um grande estudo retrospectivo incluindo 5.297 pacientes com doena N1 a N3 demonstrou, em seguimento mediano de 4,4 anos, aumento na SG em 5 anos dos pacientes que receberam RT ps-operatria em comparao com aqueles que foram somente observados (46,3 versus 35,2%, p<0,001) [Int J Radiat Oncol Biol Phys 71:362, 2008]. Esse benefcio se estendeu no s aos indivduos com doena N2 e N3, mas tambm aos com doena N1 (p=0,001). Pacientes com CEC de vrios stios, incluindo orofaringe, hipofaringe, laringe e cavidade oral, foram beneficiados com a RT ps-operatria [Int J Radiat Oncol Biol Phys 71:362, 2008].
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Paciente operado com margem comprometida, > N1 ou N+ com extenso extracapsular ou T3 volumoso ou T4 recomendao. Tratamento adjuvante com QT com cisplatina, 100 mg/m EV, em 2 horas, nos D1, D22 e D43 (ou, alternativamente, 30 mg/m EV, em 1 hora, semanalmente), administrada concomitantemente RT. Nota. O uso de QT combinada com RT ps-operatria baseia-se em quatro estudos randomizados, incluindo pacientes com CEC ressecveis em estdio III ou IV [Int J Radiat Oncol Biol Phys 36:999, 1996; N Engl J Med 350:1945, 2004; N Engl J Med 350:1937, 2004; J Clin Oncol 24:abstr 5507, 2006]. Ademais, metanlise que avaliou o papel da radioquimioterapia ps-operatria versus RT isolada demonstrou benefcio do tratamento multimodal em termos de controle locorregional (HR=0,59; IC de 95%: 0,47-0,75; p<0,00001) e SG (HR=0,8; IC de 95%: 0,71-0,9; p=0,0002) [Head Neck 29:38, 2007]. Em conjunto, esses dados do suporte ao uso de radioquimioterapia adjuvante ps-operatria em indivduos com risco alto de recorrncia locorregional. Paciente com doena em estdios III e IV e no candidato preservao de rgo com radioquimioterapia baseada em cisplatina por idade avanada e/ou comorbidades e/ou contraindicao cisplatina recomendao. Cetuximabe, 400 mg/m EV, no D1 (dose de ataque), seguido de 250 mg/m EV semanalmente, at o fim da RT. Caso cetuximabe no esteja disponvel, RT isolada. Nota. A associao de cetuximabe e RT foi comparada RT isolada em estudo randomizado incluindo 424 pacientes com CEC de CP em estdios III e IV de todos os locais, exceto cavidade oral. O brao contendo cetuximabe apresentou taxas de controle locorregional superiores em 2 anos (47 versus 34%; HR=0,68; IC de 95%: 0,52-0,89; p=0,005), bem como SG em 3 anos (55 versus 45%) e sobrevida mediana (49 versus 29,3 meses; HR=0,74; IC de 95%: 0,57-0,97; p=0,03), em relao RT isolada [N Engl J Med 354:567, 2006]. A toxicidade de graus 3 e 4 da combinao de cetuximabe mais RT foi de 34%, que se compara favoravelmente ao perfil de toxicidade da radioquimioterapia concomitante. A atualizao desse estudo revela similares taxas de sobrevida mediana, com taxas de SG em 5 anos favorecendo o brao contendo cetuximabe (45,6 versus 36,4%; HR=0,73; IC de 95%: 0,56-0,95; p=0,018), sendo o benefcio de SG muito mais acentuado para os pacientes que apresentaram rash cutneo
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grau 2 (68,8 versus 25,6 meses; HR=0,49; IC de 95%: 0,34-0,72; p=0,002) [Lancet Oncol 11:21, 2010]. O TREMPLIN, um estudo randomizado de fase II, d suporte adicional ao uso de cetuximabe concomitante RT. Nesse estudo, com um total de 153 pacientes com CEC de laringe (42%) e hipofaringe (58%) em estdios II a IVa, compararam-se 3 ciclos de QT de induo com cisplatina, 5-FU e docetaxel, e, caso resposta parcial ou completa, os pacientes eram randomizados para radioquimioterapia com cisplatina ou biorradioterapia com cetuximabe concomitante com a RT. A taxa de preservao de laringe aps 3 meses do trmino do tratamento no brao da radioquimioterapia e cetuximabe-RT foi de 95 e 93%, respectivamente, com maior toxicidade observada no brao da cisplatina [J Clin Oncol 27:abstr 6010, 2009]. Em recente atualizao, a taxa de SG em 18 meses foi semelhante nos dois braos (85 versus 86%). A taxa de preservao funcional de laringe tambm foi semelhante (86 versus 82%). No entanto, o brao cetuximabe-RT apresentou maior taxa de falha locorregional comparado ao brao da cisplatina (12 versus 5 pacientes). O resgate com laringectomia foi possvel apenas no brao cetuximabe, o que produziu taxas de controle semelhantes entre os dois braos [J Clin Oncol 29:abstr 5501, 2011]. Portanto, devido sua toxicidade baixa e eficcia alta, consideramos a combinao de cetuximabe e RT como opo slida a indivduos com doena localmente avanada e no candidatos ao tratamento convencional de radioquimioterapia baseada em cisplatina por comorbidades, contraindicao ou idade muito avanada. A RT isolada permanece como tratamento alternativo quando cetuximabe no estiver disponvel, lembrando que seus resultados so inferiores aos obtidos com cirurgia seguida de RT [Laryngoscope 94:1355, 1984] ou da radioquimioterapia concomitante [N Engl J Med 349:2091, 2003]. dica. Cetuximabe est associado hipomagnesemia e, consequentemente, a eventos cardiovasculares; portanto, devem-se monitorar os nveis sricos de magnsio [N Engl J Med 354:567, 2006].
Estdios iii e iVM0 (doena irressecvel)

recomendao. Cisplatina, 75 mg/m EV, no D1, 5-FU, 750 mg/m/dia, por infuso contnua, do D1 ao D5, e docetaxel, 75 mg/m EV, no D1, a cada 3 semanas, com suporte hematopoitico, e ciprofloxacino profiltico por 3 ciclos, seguido de cisplatina, 100 mg/m EV, em 2 horas, nos D1, D22 e D43 (ou, alternativamente, 30 mg/m EV, em 1 hora, semanalmente), administrada concomitantemente RT em dose de 7.000 cGy, preferencialmente com a tcnica de IMRT.
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Nota. O uso de QT neoadjuvante baseada em taxano para pacientes com tumores irressecveis apoia-se em trs estudos com resultados semelhantes [N Engl J Med 357:1695, 2007; J Clin Oncol 24:abstr 5515, 2006; J Clin Oncol 27:abstr 6009, 2009]. Destes, o mais relevante um estudo randomizado espanhol, incluindo 439 pacientes com CEC irressecvel de CP em estdios III e IV, que comparou o brao controle de radioquimioterapia com cisplatina, 100 mg/m EV, nos D1, D22 e D43, administrada concomitantemente RT versus 3 ciclos de QT de induo com cisplatina e 5-FU (n=156) versus 3 ciclos de QT de induo com cisplatina, 5-FU e docetaxel (n=155), seguidos do mesmo esquema de radioquimioterapia. Com um seguimento mediano de 37,6 meses, o tempo para falha ao tratamento do brao da radioquimioterapia somente comparado aos dois braos da QT de induo seguida de radioquimioterapia foi de 5 e 12,5 meses, respectivamente (HR=0,57; IC de 95%: 0,45-0,74; p<0,0001). A taxa de controle locorregional foi tambm superior no brao da QT de induo (61,5 versus 44,5%, p=0,002). Em relao aos braos da QT de induo, o tempo para falha ao tratamento em indivduos que receberam cisplatina e 5-FU ou cisplatina, 5-FU e docetaxel foi de 12,3 e 13,4 meses, respectivamente [J Clin Oncol 27:abstr 6009, 2009].
Estdio iVM1 (metstase distncia)

recomendao. Favorecemos QT baseada em platina, preferencialmente cisplatina, 100 mg/m EV, no D1 (ou carboplatina, AUC 5 EV, no D1), e 5-FU, 1.000 mg/m/dia EV, por infuso contnua, do D1 ao D4, com ambos os agentes administrados a cada 3 semanas, associada a cetuximabe, 400 mg/m EV, no D1 (dose de ataque), seguido de 250 mg/m EV semanalmente. Favorecemos tambm o uso de ciprofloxacino profiltico a comear no D5 por 10 dias. Em pacientes cujo acesso ao cetuximabe limitado, favorece-se QT isolada como terapia inicial. O tratamento deve ser individualizado. Favorecemos poliquimioterapia (poliQT) para os indivduos sintomticos e com bom estado geral (ver Esquemas de poliquimioterapia, a seguir). Nota. A recomendao da adio de cetuximabe QT em pacientes em estdio IV baseia-se em estudo de fase III, incluindo 442 pacientes com doena metasttica ou recorrente, que comparou cisplatina, 100 mg/m EV, no D1 (ou carboplatina, AUC 5 EV, no D1), e 5-FU, 1.000 mg/m/dia EV, por infuso contnua, do D1 ao D4, por 6 ciclos, com ou sem cetuximabe, 400 mg/m EV, no D1 (dose de ataque), seguido de 250 mg/m EV, semanalmente, como manuteno. O brao contendo cetuximabe apresentou vantagem em termos de SG em comparao
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com o da QT isolada (10,1 versus 7,4 meses; HR=0,80; IC de 95%: 0,640,99; p=0,04). Bem tolerado, esse esquema foi, no entanto, associado a um maior nmero de eventos spticos, de provvel origem cutnea, secundria ao rash acneiforme do cetuximabe. Com base nesses achados, favorecemos o uso de ciprofloxacino profiltico a comear no D5 por 10 dias [N Engl J Med 359:1116, 2008]. Os estudos randomizados (realizados antes da era do cetuximabe) demonstraram que a poliQT no mostra benefcio de SG em relao monoquimioterapia a despeito de maiores taxas de resposta com poliQT [Semin Oncol 21:311, 1994]. Portanto, a indicao da poliQT restringe-se aos pacientes sintomticos e com bom estado geral, em quem maiores taxas de resposta possam se traduzir em adequada paliao, com razovel tolerncia ao tratamento. Esquemas de monoterapia Metotrexato, 30 a 60 mg/m EV semanalmente (n=88, resposta global de 10 a 25%) [J Clin Oncol 10:1245, 1992; J Clin Oncol 7:1341, 1989]. Paclitaxel, 175 mg/m EV, a cada 3 semanas (ou usar esquema semanal 80 mg/m EV) (n=21, resposta global de 20%) [Eur J Cancer 32A:901, 1996]. Gencitabina, 1.000 mg/m EV, em 30 minutos, nos D1, D8 e D15, a cada 4 semanas (n=41, resposta global de 13%) [Ann Oncol 5:543, 1994]. Vinorelbina, 20 mg/m EV semanalmente (n=16, resposta global de 6%) [Invest New Drugs 12:231, 1994]. dica. A vinorelbina associada sndrome aguda de dor nos locais tumorais, e os sintomas ocorrem imediatamente aps a infuso. O metotrexato contraindicado a pacientes com terceiro espao (como derrame pleural, ascite e edema de extremidades) devido ao aumento excessivo de toxicidade. Esquemas de poliquimioterapia dCF (n=174, resposta global de 68%, resposta completa de 8,5%). docetaxel, 75 mg/m EV, no D1, cisplatina, 75 mg/m EV, no D1, e 5-FU, 750 mg/m EV, em infuso contnua, do D1 ao D5, repetido a cada 3 semanas [N Engl J Med 357:1695, 2007]. tiC (n=56, resposta global de 59%, resposta completa de 17%). Carboplatina, AUC 6 EV, no D1, paclitaxel, 175 mg/m EV, em infuso de 3 horas no D1, e ifosfamida, 1 g/m/dia EV, em infuso de 2 horas
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Cabea e Pescoo
(com mesna, 600 mg/m EV, antes e 4 horas aps ifosfamida), do D1 ao D3, repetido a cada 3 semanas [Cancer 91:1316, 2001]. Esquema bem tolerado nos idosos. tiP (n=52, resposta global de 58%, resposta completa de 17%). Cisplatina, 60 mg/m, no D1, paclitaxel, 175 mg/m EV, em infuso de 3 horas no D1, e ifosfamida, 1 g/m/dia EV, em infuso de 2 horas (com mesna, 600 mg/m EV, antes e 4 horas aps ifosfamida), do D1 ao D3, repetido a cada 3 ou 4 semanas [J Clin Oncol 16:1325, 1998].
trAtAMENto dA rECorrNCiA recorrncia locorregional

recomendao. Tratar com cirurgia, se possvel, e, caso haja margens positivas ou invaso extranodal, sugere-se tratamento adjuvante com reirradiao associada cisplatina na dose de 100 mg/m, nos D1, D22 e D43, ou, de preferncia, 30 mg/m EV semanalmente. Em casos selecionados em que a cirurgia no seja factvel, favorecemos a reirradiao conformacional hiperfracionada na dose de 1,5 Gy, 2x/dia, por 5 dias, a cada 2 semanas, em associao com cisplatina, 15 mg/m, em combinao com paclitaxel, 20 mg/m, sendo ambos os agentes administrados do D1 ao D5, a cada 2 semanas, por 4 ciclos. Antes de iniciar tratamento de resgate, recomendamos estadiamento com PET-TC a fim de descartar recidiva distncia. Nota. A cirurgia de salvamento a estratgia de escolha para recidiva locorregional em rea irradiada potencialmente ressecvel. Estudo retrospectivo incluindo 38 pacientes tratados com cirurgia de salvamento com intuito curativo aps falha radioquimioterapia reportou SG em 2 anos de 43,4% em comparao com nenhum sobrevivente dentre os 55 indivduos em tratamento paliativo somente [Head Neck 32:139, 2010]. Nos casos de recorrncia no stio primrio somente, no h benefcio, alm de acrscimo significativo na morbidade, em realizar a disseco linfonodal profiltica [Laryngoscope 120:945, 2010]. Em um estudo, 130 pacientes com cncer de CP recorrente em rea anteriormente irradiada e resgatados com cirurgia (apresentando, em geral, margens positivas e/ou invaso extranodal) foram randomizados no ps-operatrio entre observao e reirradiao com hidroxiureia associada ao 5-FU. Esse estudo demonstrou vantagem em termos de sobrevida livre de doena, favorecendo o brao do tratamento multimodal ps-operatrio (HR=1,68; IC de 95%: 1,13-2,5; p=0,01), sem,
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no entanto, ocorrer benefcio de SG. Como esperado, a toxicidade de grau 3 ou 4 foi superior no brao de tratamento adjuvante (39 versus 10%, p=0,06) [J Clin Oncol 26:5518, 2008]. Temos favorecido essa estratgia em indivduos de risco alto e que apresentam condies clnicas adequadas para o tratamento multimodal. Deve-se, no entanto, fazer criteriosa avaliao clnica previamente ao tratamento, em conjunto com estadiamento detalhado para descartar doena distncia. O exame por PET-TC pode detectar recorrncia locorregional mais precocemente do que outros exames de imagem, bem como metstases distncia. Caso esteja disponvel, deve ser considerado, em particular, quando se pretende realizar uma estratgia locorregional de alta morbidade [J Clin Oncol 18:651, 2000]. Pacientes com tumores de pequeno volume, bom desempenho, recorrncia aps 1 ano do tratamento radioterpico anterior e sem grave toxicidade tardia de pele e mucosa so os melhores candidatos reirradiao [Hematol Oncol Clin North Am 13:825, 1999]. A integrao de QT com cisplatina e paclitaxel reirradiao com hiperfracionamento outra estratgia vivel e associada a taxas de sobrevida em 1 e 2 anos mais favorveis do que as observadas na populao daqueles tratados exclusivamente com QT ou com suporte clnico, segundo o estudo de fase II do RTOG com 105 pacientes. A rigorosa seleo de indivduos extremamente importante, visto que a toxicidade desses esquemas combinados apresenta taxas de morte secundrias ao tratamento de 7% [J Clin Oncol 25:4800, 2007]. Ademais, a reirradiao est associada a efeitos adversos graves em 18% dos pacientes (fibrose, trismo, fstulas) [Int J Radiat Oncol Biol Phys 50:377, 2001]. Caso a cirurgia ou a reirradiao no seja possvel, recomenda-se QT paliativa (ver Esquemas de monoterapia e Esquemas de poliquimioterapia).
recorrncia distncia
recomendao. QT individualizada de acordo as diretrizes de doena metasttica (ver Esquemas de monoterapia e Esquemas de poliquimioterapia). Nota. A seleo do esquema deve ser individualizada com base na agressividade da doena, na necessidade de resposta para paliao, no ndice de desempenho e na idade do paciente.
39.
Carcinoma de Nasofaringe
Fernando Sabino M. Monteiro, Fernando C. Maluf e Antonio C. Buzaid
C11

t1: tumor confinado nasofaringe ou com invaso de orofaringe e/ou cavidade nasal sem extenso parafarngea (infiltrao posterolateral alm da fscia faringobasilar); t2: extenso parafarngea (infiltrao posterolateral alm da fscia faringobasilar); t3: invaso de estruturas sseas da base de crnio e/ou seios paranasais; t4: invaso de crnio e/ou pares cranianos, fossa infratemporal, hipofaringe, rbita ou espao mastigatrio. N1: linfonodo(s) unilateral(is) ou na linha mdia 6 cm, acima da fossa supraclavicular; N2: linfonodos bilaterais 6 cm, acima da fossa supraclavicular; N3: linfonodo(s) > 6 cm (N3a) ou extenso para a fossa supraclavicular (N3b). M1: metstases distncia.
Agrupamento (tNM)
i: T1N0M0; ii: T1N1M0 ou T2N0-1M0; iii: T1-2N2M0 ou T3N0-2M0; iVA: T4N0-2M0; iVB: qqTN3M0; iVC: qqTqqNM1. Nota. Os tumores de nasofaringe podem ser classificados histologicamente de acordo com a proposio da Organizao Mundial da Sade (OMS) em: carcinoma espinocelular queratinizante (tipo 1); carcinoma no queratinizante bem diferenciado (tipo 2); carcinoma no queratinizante pouco diferenciado (tipo 3) e carcinoma de clulas basaloides, cujo comportamento agressivo e o prognstico ruim.
CoMo EstAdiAr
recomendao. Avaliao com tomografia computadorizada (TC) ou ressonncia nuclear magntica (RNM) cervical, TC de trax, hemograma, funes heptica e renal e nasofibrolaringoscopia. Em pacientes com risco alto de recorrncia (p. ex., T3, T4 e/ou N2 e N3), favorecemos estadiamento com tomografia computadorizada por emisso de psitrons (PET-TC) se disponvel. Nota. Alm dos exames invasivos e de imagem para avaliar a extenso da doena locorregional [J Comput Assist Tomogr 23:984, 1999], julgamos importante realizar TC de trax em virtude do risco de metstases torcicas
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no momento do diagnstico [AJR Am J Roentgenol 160:241, 1993], em particular se o exame por PET-TC no estiver disponvel. Estudo incluindo 202 pacientes com carcinoma de nasofaringe localmente avanado, a maioria do tipo 3, demonstrou superioridade desse exame no estadiamento de metstases sseas em comparao cintilografia ssea (70 versus 37%, p=0,006) [J Clin Oncol 24:599, 2006]. Como ele propicia o estadiamento do corpo todo, a TC de trax, abdome e pelve torna-se dispensvel.
trAtAMENto iNiCiAL Estdios i e ii

recomendao. Radioterapia (RT), preferencialmente com intensidade modulada (IMRT), na dose total de 7.000 cGy em fraes dirias direcionadas ao local primrio. As doses direcionadas s regies cervicais bilaterais variam de acordo com a presena ou ausncia de comprometimento linfonodal, isto , linfonodo negativo, 5.000 cGy; linfonodo positivo, 6.500 a 7.000 cGy. Para pacientes em estdio IIB, considerar tratamento concomitante de quimioterapia (QT) e RT como descrito em Estdios III e IV (a seguir). Nota. Nos tumores de nasofaringe, diferentemente do que ocorre em outros stios da regio da cabea e pescoo, a cirurgia no realizada como rotina em razo da dificuldade de obter margens cirrgicas livres aliado a complexidade do acesso, morbidades esttica e funcional e altas taxas de cura alcanadas com RT. Taxas de controle locorregional em 5 anos com RT isolada em estdios mais precoces variam de 85 a 90%. Dentre as tcnicas de RT, favorecemos a IMRT, com base nos resultados de dois pequenos estudos randomizados que demonstraram similar eficcia em relao RT conformacional e menor efeito deletrio sobre a funo salivar. O primeiro estudo randomizado (n=60), que tinha como objetivo primrio a avaliao da taxa de xerostomia, comparou RT isolada 2-D na dose de 66 Gy versus IMRT na mesma dose. Embora com nmero limitado de pacientes, esse estudo mostrou que o brao que recebeu IMRT apresentou menores taxas de xerostomia grau 2 em 1 ano (39,3 versus 82,1%, p=0,001) [J Clin Oncol 25:4873, 2007]. O segundo estudo, de fase III, incluiu 82 pacientes com carcinoma de nasofaringe (particularmente tipo 3) e comparou IMRT versus RT convencional. De forma semelhante ao anterior, nesse estudo as taxas de fluxo salivar parotdeo estimulado e total dos indivduos tratados com IMRT, aos 12 meses, foram superiores em comparao com as daqueles tratados com RT convencional [J Clin Oncol 25:abstr 6036, 2007]. Alm da diminuio da incidncia de xerostomia, recente estudo incluindo 203 pacientes demonstrou que a IMRT superior RT conformacional em relao a qualidade de vida global, gustao, olfato e estado geral [Int J Radiat Oncol Biol Phys 72:356, 2008]. Estudos preliminares
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Cabea e Pescoo
sugerem que os pacientes em estdio II com tumor volumoso podem se beneficiar de tratamento com radioquimioterapia como administrado para indivduos em estdios III e IV [J Clin Oncol 18:2040, 2000], pois as taxas de cura com RT isolada no so altamente favorveis. Por exemplo, em estudo retrospectivo, incluindo 362 pacientes com doena em estdio T1-T2N0-N1M0, tratados com RT isolada, revelou taxas de sobrevida global (SG) em 5 anos para os tumores T1N0, T2N0 e T1N1 de 96,6, 91,3, e 85,8%, respectivamente. Em contrapartida, somente 73,1% dos pacientes com doena T2N1 tratados com RT isolada estavam vivos em 5 anos [Int J Radiat Oncol Biol Phys 74:1070, 2009]. dica. No se deve realizar bipsia do local do stio primrio antes de 10 semanas do trmino do tratamento, pois muitos pacientes ainda com tumor residual nesse perodo podem apresentar resposta patolgica completa aps mais algumas semanas [Cancer 85:1446, 1999].
Estdios iii e iV
recomendao. Radioquimioterapia concomitante com IMRT para os pacientes com moderado risco de metstases (T3 e/ou N1). Iniciar QT com cisplatina, 100 mg/m EV, em 2 horas, nos D1, D22 e D43, ou alternativamente cisplatina, 40 mg/m EV, em 2 horas, semanalmente, combinada com IMRT na dose de 7.000 cGy em fraes dirias de 180 a 200 cGy. Nos pacientes com doena volumosa pelo tumor primrio e/ou envolvimento linfonodal (T4 e/ou N2-3) com elevado risco de metstases distncia, favorecemos QT sistmica de induo (em vez de adjuvncia) seguida de radioquimioterapia (como descrito acima). Favorecemos como esquema de induo a combinao de cisplatina, 75 mg/m EV, e docetaxel, 75 mg/m EV, ambos no D1 e repetidos a cada 3 semanas por 2 a 3 ciclos. Nota. O clssico estudo reportado por Al-Sarraf et al. comparou a combinao de QT com RT, seguida de QT adjuvante versus RT isolada [J Clin Oncol 16:1310, 1998], e representou o padro-ouro de tratamento at poucos anos atrs. Nesse estudo, de fase III (Intergroup 0099), 193 pacientes foram randomizados para cisplatina, 100 mg/m EV, nos D1, D22 e D43, durante a RT, seguida de QT adjuvante com cisplatina, 80 mg/m EV, no D1, e 5-FU, 1.000 mg/m EV IC, do D1 ao D4, a cada 4 semanas, por 3 ciclos, versus RT isolada. O estudo mostrou aumento da sobrevida livre de progresso, em 3 anos, de 24 para 69% (HR=4,34; IC de 95%: 2,47-7,69; p<0,001) e SG de 47 para 78% (HR=2,5; IC de 95%: 1,29-4,84; p=0,005) [J Clin Oncol 16:1310, 1998]. No entanto, somente um pequeno nmero de indivduos conseguiu receber os 3 ciclos de QT adjuvante
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devido toxicidade associada radioquimioterapia, o que prejudicou a administrao dos agentes propostos em termos de doses e intervalos planejados. Dois estudos randomizados, um em populao ocidental e outro em oriental, avaliaram o papel de QT e RT concomitantes em comparao a RT isolada sem QT adjuvante. Ambos revelaram vantagem do tratamento multimodal em termos de SG, questionando o real papel da QT adjuvante aps o trmino do tratamento radioquimioterpico. O primeiro estudo randomizado, com 284 pacientes com cncer localmente avanado de nasofaringe, comparou RT isolada versus RT associada a cisplatina, 20 mg/m/dia EV, combinada a 5-FU, 400 mg/m/dia EV, ambos em infuso contnua, por 4 dias, nas semanas 1 e 5 da RT. O brao da terapia combinada resultou em aumento da SG em 5 anos quando comparado ao brao com RT isolada (54,2 versus 72,3%, p=0,0022) [J Clin Oncol 21:631, 2003]. Esses resultados foram confirmados por um segundo estudo randomizado com desenho semelhante, mas em populao oriental (representado pelo tipo histolgico no queratinizante) [J Clin Oncol 23:6730, 2005]. Uma metanlise incluindo oito estudos com 1.753 pacientes mostrou que o benefcio absoluto da adio da QT RT da ordem de 6%. Esse benefcio somente foi observado com a adio concomitante de QT RT (HR=0,82; IC de 95%: 0,71-0,94; p=0,006) [Int J Radiat Oncol Biol Phys 64:47, 2006]. Uma segunda metanlise, esta somente com indivduos de rea endmica (n=1.608), tambm demonstrou benefcio da radioquimioterapia sobre RT isolada em termos de SG em 5 anos (HR=0,74; IC de 95%: 0,62-0,89) [BMC Cancer 10:558, 2010]. Em relao cisplatina, estudo randomizado demonstrou que a dose semanal concomitante RT tambm eficaz (HR=0,71; IC de 95%: 0,5-1; p=0,049) e pode ser utilizada ainda que no exista comparao direta com cisplatina administrada a cada 3 semanas versus semanal [J Natl Cancer Inst 97:536, 2005]. Um estudo retrospectivo avaliou a quantidade mnima de doses da cisplatina em 241 pacientes, sendo 142 em estdios II e III, tratados com RT associada de forma concomitante a cisplatina na dose de 40 mg/m semanal, e demonstrou que aqueles que receberam mais de cinco aplicaes de cisplatina (> 200 mg/m) apresentaram superiores taxas de SG (HR=0,46; IC de 95%: 0,24-0,89; p=0,02). Esses dados sugerem a importncia da administrao de todo o tratamento proposto, evitando ao mximo atrasos e suspenso de doses [J Clin Oncol 29:abstr 5532, 2011]. O papel da QT de induo ainda controverso. Uma anlise combinada de dois trabalhos randomizados e populaes semelhantes, totalizando 784 pacientes, demonstrou melhor controle local e menor mortalidade especfica por cncer nos indivduos tratados com QT de induo. A sobrevida livre de doena em 5 anos foi de 50,9 versus 42,7% (p=0,014) e a sobrevida especfica por cncer de 63,5 versus 58,1% (p=0,029) [J Clin Oncol 23:1118, 2005]. Um pequeno estudo randomizado com 65 pacientes comparou QT de induo contendo cisplatina e docetaxel por 2 ciclos, seguida por RT concomitante a cisplatina, 40 mg/m EV, semanalmente, versus radioquimioterapia isolada. O brao com QT de induo resultou
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Cabea e Pescoo
em significativo aumento da SG em 3 anos (94,1 versus 67,7%; HR=0,24; IC de 95%: 0,078-0,74; p=0,012). A toxicidade nesse brao foi manejvel, sem necessidade de postergar o incio da RT nem comprometer a intensidade da dose de cisplatina durante a RT [J Clin Oncol 27:242, 2009]. Outro estudo randomizado, com 164 pacientes, comparou QT induo com 2 a 4 ciclos de cisplatina e 5-FU ou cisplatina e docetaxel seguida de RT versus RT isolada, mostrando tendncia a benefcio em SG (84,3 versus 78,2%, p=0,132) e melhores taxas de sobrevida livre de progresso (81,2 versus 58,3%, p=0,024) em favor da QT de induo. Nesse estudo, indivduos em estdio IV (T3-4 e N2-3) foram os que apresentaram as melhores taxas de sobrevida livre de progresso [J Clin Oncol 29:abstr 5536, 2011]. Com base nesses dados, favorecemos em pacientes com elevada chance de metstases distncia (T4 e/ou N 2) QT de induo por 3 ciclos (em vez de adjuvante) seguida de radioquimioterapia baseada em cisplatina.
seguimento aps tratamento inicial

recomendao. Realizar nasofibroscopia e exames de imagem, preferencialmente RNM de face e pescoo alm de, em casos de doena localmente avanada, PET-TC 3 meses aps o trmino do tratamento. Repetir nasofibroscopia periodicamente e checar TSH para monitorizar funo tireoidiana. Nota. No h diretriz-padro. A combinao de RNM e PET-TC mostrou maior acurcia para deteco de leso residual e recorrncia [Radiology 249:203, 2008]. O exame por PET-TC no deve ser realizado antes de 3 meses do trmino da RT devido maior ocorrncia de resultados falsos-positivos. No existe diretriz-padro sobre a periodicidade da nasofibroscopia, mas recomendamos que ela seja realizada a cada 3 meses nos 2 primeiros anos, a cada 4 ou 6 meses dos dois anos seguintes e anualmente a partir do quinto ano de seguimento.
trAtAMENto dA rECorrNCiA doena distncia

recomendao. QT paliativa baseada em cisplatina. No existe diretriz-padro quanto combinao mais eficaz. Sugerimos um dos dois esquemas: BEC cisplatina, 100 mg/m EV, em 120 minutos, no D1, epirrubicina, 80 mg/m/dia EV, no D1, e bleomicina, 15 mg EV, em bolus, no D1, e 16 mg/m EV, em infuso contnua, do D1 ao D5, repetidas a cada 4 semanas (ltimos 3 ciclos sem bleomicina); PBF cisplatina, 100 mg/m
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EV, em 120 minutos, no D1, 5-FU, 650 mg/m/dia EV, em infuso contnua, do D1 ao D5, e bleomicina, 15 mg EV, em bolus, no D1, e 16 mg/m EV, em infuso contnua, do D1 ao D5, repetidos a cada 4 semanas. Em pacientes que no podem receber cisplatina, recomendamos a combinao de carboplatina, AUC 5 EV, no D1, gencitabina, 1.000 mg/m, e paclitaxel, 70 mg/m EV, nos D1 e D8, a cada 3 semanas. Em caso de doena ssea, considerar o uso do cido zoledrnico, 4 mg EV, a cada 4 semanas, em conjunto com a QT. Nota. As taxas de resposta parcial e completa para BEC so, ambas, de 25% [J Clin Oncol 18:1324, 2000]; PBF associado a taxas de respostas parciais de 59% e completas de 20% [J Clin Oncol 9:1675, 1991]. Remisses prolongadas da ordem de 10 a 15% so descritas com poliquimioterapia contendo cisplatina, tais como os esquemas BEC e PBF em pacientes de regio no endmica [J Clin Oncol 18:1324, 2000]. Esquemas alternativos, em caso de no tolerncia cisplatina, incluem carboplatina, gencitabina e paclitaxel (resposta global de 78%); carboplatina e paclitaxel (resposta global de 59%) [Eur J Cancer 34:2027, 1998]; e carboplatina, 300 mg/m, no D1, e 5-FU, 1.000 mg/m/dia EV, em infuso contnua, do D1 ao D3, administrado a cada 3 semanas (resposta global de 38%) [Cancer Chemother Pharmacol 38:466, 1996]. Recente estudo retrospectivo incluindo 307 pacientes com doena ssea avaliou a adio ou no do cido zoledrnico em conjunto com a QT, mostrando benefcio em favor do uso do cido zoledrnico na reduo dos eventos sseos (34 versus 48%, p=0,008), na sobrevida livre de progresso (11,5 versus 5,5 meses, p<0,001) e na SG (23,5 versus 17,5 meses, p<0,001) [J Cancer Res Clin Oncol 137:1545, 2011].
doena locorregional exclusiva

recomendao. Obter o exame por PET-TC antes de iniciar o tratamento para melhor avaliar a extenso da doena. Resgate cirrgico seguido de RT e QT adjuvante pode ser a opo de tratamento em casos selecionados com critrios de ressecabilidade, doena de baixo volume na qual seja possvel obter margens cirrgicas livres. Nos casos de doena irressecvel ou naqueles em que cirurgia seja contraindicada, recomendamos reirradiao com intuito curativo baseada em RT externa (preferencialmente com a tcnica de IMRT) e, caso possvel, em associao com braquiterapia. Em pacientes com bom estado geral e sem restries clnicas, temos favorecido iniciar com QT sistmica de induo com cisplatina, 75 mg/m EV, e docetaxel, 75 mg/m EV, ambos no D1 e repetidos a cada 3
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Cabea e Pescoo
semanas por 2 a 3 ciclos, seguida de reirradiao com cisplatina, 100 mg/m EV, em 2 horas, nos D1, D22 e D43 (ou alternativamente cisplatina, 40 mg/m EV, em 2 horas, semanalmente). Nota. Na suspeita de recidiva, de extrema importncia utilizar as melhores ferramentas diagnsticas para excluir doena distncia e melhor delinear a extenso da recidiva locorregional. Metanlise incluindo 21 artigos avaliou o papel do exame por PET-TC em comparao com TC ou RNM no diagnstico da recidiva. A sensibilidade do exame por PET-TC foi superior da TC e da RNM (95 versus 76 versus 78%, p<0,001), bem como a especificidade (90 versus 59 versus 76%, p<0,001) [Radiother Oncol 85:327, 2007]. Em casos selecionados de recorrncia locorregional, o tratamento com reirradiao externa juntamente com braquiterapia associado a taxas de controle locorregional e sobrevida em 5 anos de 23 e 16%, respectivamente. O prognstico diretamente relacionado extenso da recorrncia local. As taxas de controle locorregional em 5 anos so de 35, 28 e 11%, em estdios T1, T2 e T3, respectivamente (p<0,001). A reirradiao, principalmente se combinada com RT externa juntamente com braquiterapia, associada a taxas de complicao tardia da ordem de 8 a 26% (trismo, ototoxicidade, neuropatia de pares cranianos) [Int J Radiat Oncol Biol Phys 38:43, 1997; Int J Radiat Oncol Biol Phys 76:130, 2010]. Devido s taxas no satisfatrias de controle locorregional e de sobrevida, sugere-se considerar, em especial nas recorrncias localmente avanadas, a administrao de QT concomitantemente RT, com ou sem QT de induo. Um estudo retrospectivo, incluindo 29 pacientes com doena locorregional recorrente em campo irradiado, avaliou o papel da reirradiao externa (n=16) isolada ou em associao com braquiterapia (n=13). Dos indivduos, 83% foram reirradiados com a tcnica de IMRT e 93% receberam QT concomitante. Em seguimento mediano de 45 meses, a sobrevida livre de recorrncia e a global, em 5 anos, foram de 44 e 60%, respectivamente. Os autores sugerem que esses resultados favorveis de sobrevida livre de recorrncia se devem, em parte, ao uso de QT concomitante RT na maioria dos pacientes. Ademais, a incidncia de toxicidade graus 3 e 4 foi minimizada quando a braquiterapia foi associada RT externa (8 versus 73%, p=0,005), favorecendo, desse modo, a associao de ambas as formas de RT, quando possvel [Int J Radiat Oncol Biol Phys 76:130, 2010]. O racional para o uso de QT de induo nesses casos se baseia no elevado risco de metstase distncia. Pequenos estudos de fase II utilizando essa ttica seguida de reirradiao tm mostrado resultados promissores em termos de SG [Am J Clin Oncol 28:464, 2005]. Na estratgia de induo, favorecemos a combinao de cisplatina e docetaxel, a qual se mostrou til na doena localmente avanada [J Clin Oncol 27:242, 2008]. Caso no seja possvel reirradiar, recomendamos QT exclusiva (ver esquemas anteriores).
40.
Glndula salivar
Fernando Sabino M. Monteiro, Fernando C. Maluf e Antonio C. Buzaid
C07 C08

t1: 2 cm, sem extenso extraparenquimatosa; t2: > 2 cm e 4 cm, sem extenso extraparenquimatosa; t3: > 4 cm e/ou invaso extraparenquimatosa; t4a: invaso de pele, mandbula, conduto auditivo e/ou nervo facial; t4b: invaso de base de crnio e/ou lminas pterigideas e/ou envolvimento de cartida. N1: linfonodo ipsilateral 3 cm; N2: linfonodo ipsilateral > 3 cm e 6 cm (N2a) ou mltiplos linfonodos ipsilaterais 6 cm (N2b), ou linfonodos bilaterais ou contralaterais 6 cm (N2c);N3: linfonodo(s) > 6 cm. M1: metstases distncia.
Agrupamento (tNM)
i: T1N0M0; ii: T2N0M0; iii: T3N0M0 ou T1-3N1M0; iVA: T4aN0-1M0 ou T1-4aN2M0; iVB: T4bqqNM0 ou qqTN3M0; iVC: qqTqqNM1.
CoMo EstAdiAr
recomendao. Tomografia computadorizada (TC) ou ressonncia nuclear magntica (RNM) cervical (principalmente em tumores localmente avanados) e radiografia de trax (valor questionvel). Em pacientes com tumores de alto grau, a tomografia computadorizada por emisso de psitrons (PET-TC) pode ser til no estadiamento. Nota. No h diretriz-padro. Quanto ao valor do exame por PET-TC, estudo com 34 pacientes comparou TC versus PET-TC em termos de estadiamento e mostrou que o segundo tem maior sensibilidade em relao deteco de metstases para linfonodos cervicais (80,5 versus 56,1%, p<0,05). Adicionalmente, em 2 indivduos foi encontrada doena distncia [J Nucl Med 48:240, 2007]. Outro estudo retrospectivo avaliou em 55 pacientes o papel de PET-TC, demonstrando que esse exame adicionou informao importante ao manejo em 26 pacientes (47,3%) e que em 8 deles (14,5%) foi decisivo para o manejo teraputico [Laryngoscope 120:734, 2010].
554
Cabea e Pescoo
trAtAMENto Estdios i e ii
recomendao. Resseco do tumor com margens livres e disseco linfonodal nos tumores T2 e de alto grau histolgico. Considerar radioterapia (RT) ps-operatria nos tumores precoces de risco alto (margens positivas, invaso perineural, envolvimento de lobos profundos, ou Ki-67 > 15% em tumores da glndula partida ou submandibular). Nota. A sobrevida em 10 anos obtida com cirurgia em estdios I e II de 90 e 65%, respectivamente. As taxas de sobrevida apresentam correlao com o grau do tumor. Aparentemente no h diferena de acordo com o local de origem (glndula partida, glndula submandibular e glndulas salivares menores), bem como com o tipo histolgico (carcinoma mucoepidermoide, carcinoma adenoide cstico e adenocarcinoma) [Head Neck Surg 8:409, 1986]. Estudo retrospectivo com 41 pacientes com tumores das glndulas salivares maiores (partida e submandibular) evidenciou que o Ki-67 > 15% est associado a piores taxas de sobrevida livre de recorrncia e sobrevida global (SG) para pacientes T1-T2 (p=0,004) e N0 (p<0,001), podendo ser um indicador da necessidade de tratamento ps-operatrio [Ann Otol Rhinol Laryngol 119:677, 2010]. A indicao da disseco linfonodal em tumores de alto grau histolgico baseada em anlise retrospectiva que submeteu disseco linfonodal eletiva 31 pacientes com tumores de alto grau histolgico, evidenciando metstase linfonodal em 19 deles (61,3%) [Acta Oto-Laryngologica 130:286, 2010]. Considerar RT ps-operatria nos tumores precoces de risco alto (margens positivas ou que afetam lobos profundos) [Cancer 40:2882, 1977]. Um estudo com 63 pacientes, a maioria (62%) com invaso perineural presente, mostrou benefcio em termos de controle local (75 versus 49%) em favor da RT ps-operatria [Int J Radiat Oncol Biol Phys 67:138, 2007]. Uma metanlise tambm demonstrou benefcio da RT ps-operatria no aumento da SG (HR=2,9; IC de 95%: 1,5-4,7; p=0,002) [Eur J Surg Oncol 35:908, 2009].
Estdios iii e iV (ressecveis)

recomendao. Cirurgia considerando resseco do tumor primrio e disseco linfonodal seguida de RT ps-operatria se margens negativas, ou quimioterapia (QT) com cisplatina, 100 mg/m EV, em 2 horas, nos D1, D22 e D43 (ou, alternativamente, 30 mg/m EV, em 1 hora, semanalmente), administrada concomitantemente RT se margens positivas/exguas e/ou linfonodos positivos. Se disponvel, considerar o uso de RT com a tcnica de IMRT.
Glndula Salivar
555
Nota. Estudo retrospectivo incluindo 207 pacientes identificou, em anlise multivariada, os fatores de risco associados recidiva locorregional, tais como envolvimento linfonodal, alto grau histolgico, margens positivas e doena em estdio patolgico T3 e T4 [Int J Radiat Oncol Biol Phys 67:982, 2007]. Outro estudo retrospectivo com 251 pacientes demonstrou que a disseco linfonodal reduz a recidiva linfonodal em 10 anos de 26 para 0%, em comparao com a resseco do stio primrio somente (p=0,0001). Esta deve ser recomendada para pacientes com tumores de alto grau, localmente avanados, ou para aqueles com linfonodos clinicamente comprometidos [Int J Radiat Oncol Biol Phys 67:988, 2007]. Considerar RT ps-operatria nos tumores de alto grau, nos tumores localmente avanados e em pacientes com envolvimento linfonodal [Otolaryngol Head Neck Surg 136:783, 2007] pelo provvel benefcio em termos de controle locorregional e sobrevida [Int J Radiat Oncol Biol Phys 15:613, 1988]. Estudo retrospectivo avaliou o papel da RT ps-operatria em 93 pacientes, a maioria com doena localmente avanada e/ou envolvimento linfonodal, e mostrou benefcio em sobrevida causa-especfica e controle locorregional [Tumori 95:442, 2009]. Quanto ao papel da radioquimioterapia nos tumores de glndula salivar, a literatura muito escassa e se baseia somente em pequenas sries. Um estudo retrospectivo avaliou o papel da QT baseada em platina com RT aps a cirurgia em 24 pacientes em estdios III e IV (83% com margens positivas ou exguas). A sobrevida em 3 anos dos indivduos tratados com RT e QT foi de 83 versus 44% daqueles tratados com RT isolada (p=0,05) [Arch Otolaryngol Head Neck Surg 135:687, 2009]. Corroborando esses achados, dois estudos retrospectivos, um com 35 pacientes e outro com 24, tambm avaliaram o papel RT ps-operatria concomitante QT e evidenciaram taxa de controle local em 3 anos de 92% e em 5 anos de 96%, respectivamente, com o tratamento multimodal para indivduos com fatores prognsticos adversos (tumores T3-T4, linfonodos positivos e/ou margens positivas) [Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2010, Epub ahead of print; Head Neck Oncol 3:31, 2011].
Estdio iVM0 (irressecvel)

recomendao. RT em doses de 6.000 a 6.500 cGy, administradas em fraes dirias ao longo de 6 a 7 semanas. Em pacientes jovens e sem comorbidades, favorecemos uso concomitante de QT contendo platina. Nota. O valor teraputico de integrar QT RT incerto devido escassez de estudos avaliando esta questo, mas recomendamos esta estratgia, em analogia aos outros tumores de cabea e pescoo. Uma pequena srie incluindo 17 pacientes com doena localmente avanada reportou taxas de resposta global de 76% e resposta patolgica completa de 24% obtidas com esquema de RT administrada de forma concomitante a cisplatina, ciclofosfamida e pirarrubicina [Acta Otolaryngol 126:1309, 2006].
556
Cabea e Pescoo
Estdio iVM1
recomendao. QT paliativa para pacientes sintomticos ou com doena rapidamente progressiva. No existe diretriz-padro quanto combinao mais eficaz devido ausncia de estudos com um nmero representativo de indivduos. Para os pacientes com carcinoma adenoide cstico, sugerimos cisplatina, 80 mg/m EV, em 120 minutos, no D1, e vinorelbina, 25 mg/m EV, nos D1 e D8, repetida a cada 3 semanas; para aqueles com carcinoma mucoepidermoide ou adenocarcinoma, favorecemos a combinao de ciclofosfamida, 500 mg/m EV, doxorrubicina, 50 mg/m EV, e cisplatina, 50 mg/m EV, no D1, repetida a cada 3 semanas, ou carboplatina, AUC 5 EV, e paclitaxel, 175 mg/m EV, em 3 horas, ambos no D1, a cada 3 semanas. Nota. Em uma pequena srie incluindo vrios tipos histolgicos de cncer da glndula salivar, a combinao de cisplatina e vinorelbina resultou em duas respostas completas e duas parciais em 9 pacientes com carcinoma adenoide cstico [Cancer 91:541, 2001]. Compilado de cinco estudos incluindo 43 pacientes com carcinoma adenoide cstico tratados com ciclofosfamida,doxorrubicina e cisplatina ( 5-fluorouracil) reportou taxa de resposta de 28% [Otolaryngol Head Neck Surg 95:165, 1986; Ann Oncol 7:640, 1996; Cancer 60:2869, 1987; Cancer 62:2313, 1988; Med Pediatr Oncol 16:197, 1988; J Clin Oncol 8:1056, 1990; Cancer 47:645, 1981]. Nesse mesmo compilado, a taxa de resposta para os indivduos com carcinomas mucoepidermoides (n=6) e adenocarcinomas (n=37) foi de 83 e 62%, respectivamente. A combinao de carboplatina e paclitaxel foi avaliada em 14 pacientes com tumores recorrentes da glndula salivar, sendo observadas duas respostas parciais [Anticancer Res 20:3781, 2000]. Paclitaxel foi associado a taxas de resposta de 21 e 29% em 14 e 17 pacientes com diagnstico de carcinoma mucoepidermoide e adenocarcinoma metasttico, respectivamente. Por outro lado, no houve resposta nos 14 indivduos com carcinoma adenoide cstico metasttico [Head Neck 28:197, 2006]. dica. Pacientes com carcinoma adenoide cstico metasttico so altamente refratrios QT, por isso sugerimos seguimento somente quando estes so assintomticos, principalmente se as metstases forem unicamente pulmonares, pois a progresso , em geral, de natureza indolente [Am J Surg 174:495, 1997].
Viii
Carcinoma de Local Primrio desconhecido
41. Carcinoma de Local Primrio Desconhecido, 558
41.

Eduardo Azevedo, Antonio C. Buzaid e Drauzio Varella
C80
CoMo EstAdiAr
recomendao. A avaliao inicial deve abranger histria e exame fsico completos (incluindo exame ginecolgico e avaliao da prstata), hemograma, perfil bioqumico, tomografia computadorizada (TC) de trax e de abdome (com pelve, para mulheres) e tomografia computadorizada por emisso de psitrons (PET-TC), se disponvel. Outros exames, como endoscopias e mapeamento sseo, s devem ser realizados de forma direcionada, a partir da suspeita clnica de um local primrio identificvel. Dentre os marcadores tumorais, apenas alfafetoprotena (AFP), a subunidade beta da gonadotrofina corinica humana (beta-HCG) e antgeno prosttico especfico (PSA) levaro a mudanas na conduta, mas a requisio desses exames s indicada quando a apresentao clinicopatolgica sugerir tumores de clulas germinativas ou de prstata, respectivamente. Nota. A maioria dos grupos que estudam sistematicamente pacientes com carcinoma de local primrio desconhecido recomenda avaliao inicial bsica, seguida de exames especficos apenas em casos selecionados [N Engl J Med 329:257, 1993; J Clin Oncol 13:2094, 1995]. Em centros de referncia, at 20% dos pacientes encaminhados para avaliao de um tumor de local primrio desconhecido recebem diagnstico de carcinoma de rgo primrio identificado ou ento de sarcoma, melanoma ou linfoma [J Clin Oncol 13:2094, 1995]. Na maioria dos casos restantes o local primrio no identificado, e os tumores so de linhagem epitelial, sendo ento denominados Carcinomas de Local Primrio Desconhecido. Por definio, esses indivduos se apresentam com doena metasttica, seja em linfonodos presumidamente regionais, seja em locais que se supem distantes do local primrio [J Clin Oncol 12:1272, 1994; Tumour Biol 32:45, 2011; J Clin Oncol 29:435, 2011]. O papel do exame por PET-TC est bem estabelecido. Resultados de uma metanlise com 221 pacientes mostraram que o exame por PET-TC pode ajudar na identificao do tumor primrio em 41% dos casos, detectar outros stios de metstases em 37% e alterar o manejo clnico em 34,7% [Cancer 109:292, 2007]. Resultados semelhantes foram reportados em sries
Carcinoma de Local Primrio Desconhecido
559
mais recentes com uma taxa de deteco do stio primrio que varia de 30 a 40% [Oncologist 16:445, 2011; Chin Med J 124:1010, 2011; Neoplasma 58:135, 2011]. Com relao ao encontro do local primrio, permanece duvidoso o impacto na sobrevida da maioria dos pacientes com adenocarcinoma sem caractersticas especiais. Alm do estadiamento, interessante alocar os pacientes em grupos prognsticos conforme certas caractersticas de apresentao da enfermidade. Coorte retrospectiva com 586 pacientes diagnosticados com carcinoma de stio primrio oculto reforou o carter prognstico da classificao clinicopatolgica a partir de dados simples, como histologia, localizao das metstases e nmero de stios acometidos. Houve diferena considervel na sobrevida mediana (47 meses no grupo de risco favorvel versus at 4 meses quando desfavorvel) [Tumour Biol 32:45, 2011].
CoNsidErAEs soBrE PAtoLoGiA

O exame anatomopatolgico importantssimo e inclui, alm da hematoxilina/eosina, a imuno-histoqumica (IHQ). Em casos selecionados, citogentica e microscopia eletrnica podem ajudar. Sob o ponto de vista histolgico, cerca de 60% dos casos de carcinoma de local primrio desconhecido so classificados como adenocarcinomas moderadamente ou bem diferenciados, 30% como adenocarcinomas pouco diferenciados ou carcinomas indiferenciados, 5% como carcinomas epidermoides e cerca de 3% como carcinomas neuroendcrinos. A IHQ muito importante para indicar o stio primrio e principalmente descartar a possibilidade de tumores de melhor prognstico, como linfomas e tumores de clulas germinativas. Na dvida, deve-se pedir reviso da lmina ou estudos anatomopatolgicos complementares. A incorporao de novos marcadores imuno-histoqumicos tem cada vez mais enaltecido a importncia dessa ferramenta. Por exemplo, recentemente foi descrito o papel da P504S, protena especificamente expressa pelo cncer prosttico [Cancer Res Treat 41:45, 2009], bem como do sulfato de queratan, glicosaminoglicano associado a 79,5% de sensibilidade e 92,9% de especificidade para tumores do trato ginecolgico [J Clin Pathol, 2011, Epub ahead of print]. Alm das tradicionais H/E e IHQ, tcnicas destinadas ao estudo do perfil molecular do tumor com a tcnica de RT-PCR, assim como anlise da assinatura gnica por micro-RNA, podem complementar as caractersticas clinicopatolgicas na identificao do stio tumoral de origem, mas essas metodologias, embora potencialmente promissoras, ainda no so rotineiramente aplicadas na prtica clnica [Modern Pathology 23:814, 2010; Arch Pathol Lab Med 134:216, 2010; Clin Transl Oncol 12:574, 2010; Diagn Pathol 5:3, 2010; Clin Cancer Res 17:4063, 2011]. Por exemplo, grupo do MD Anderson Cancer Center (MDACC) publicou estudo prospectivo
560
utilizando micro-RNA obtido de tecido parafinado, mostrando 85% de correlao entre o teste e a apresentao clinicopatolgica. Inclusive, 7 de 9 pacientes nos quais a IHC no foi til tiveram o tecido de origem identificado compatvel com a descrio clinicopatolgica. No entanto, os prprios autores recomendam mais pesquisa antes da adoo rotineira dessa metodologia [Clin Cancer Res 17:4063, 2011]. Em autpsias, aproximadamente 40 a 50% dos casos de tumores primrios se originam nos pulmes, no pncreas e nas vias biliares [Semin Oncol 4:53, 1977; Tumori 79:321, 1993].
trAtAMENto Adenocarcinoma sem caractersticas especiais

descrio. Os pacientes com adenocarcinoma que no apresentam caractersticas clinicopatolgicas bem definidas representam cerca de 60% dos casos. Os tumores tm, em geral, diferenciao boa ou moderada. Presume-se que a maioria desses indivduos tenha tumores originrios dos pulmes, do pncreas e das vias biliares. recomendao. Atualmente, favorecemos um dos seguintes regimes: paclitaxel, 200 mg/m, durante 1 h, no D1, e carboplatina, AUC 6, no D1, com ou sem etoposdeo oral, 50 mg, alternando com 100 mg/dia, do D1 ao D10, a cada 3 semanas (com G-CsF, 300 mcg/dia, do D5 ao D12); ou gencitabina, 1.250 mg/m, nos D1 e D8, e cisplatina, 100 mg/m, no D1, a cada 3 semanas; ou docetaxel, 65 mg/m, no D1, e carboplatina, AUC 6, no D1, a cada 3 semanas; ou gencitabina, 1.000 mg/m, nos D1 e D8, e docetaxel, 75 mg/m, no D8, a cada 3 semanas, ou gencitabina, 1.000 mg/m, e irinotecano, 100 mg/m, ambos EV, nos D1 e D8, a cada 3 semanas. Nota. O tratamento desses pacientes paliativo. Nos casos em que apenas um local de metstase identificado, cirurgia ou radioterapia (RT) podem ser as modalidades de escolha. Em doena disseminada, tratamento sistmico com quimioterapia (QT) deve ser considerado para os indivduos com boa condio clnica. No h um regime quimioterpico claramente superior para pacientes com adenocarcinoma de local primrio desconhecido sem caractersticas especiais. A comparao entre os resultados dos diversos estudos complicada pela heterogeneidade dos casos includos e pela escassez de estudos de fase III. Apesar dessas limitaes, os esquemas de paclitaxel/carboplatina e gencitabina/cisplatina tm toxicidade aceitvel e atividade razovel nesses pacientes. Essas combinaes
561
produziram taxas de resposta entre 39 e 55% e sobrevida global (SG) de 8 a 13 meses [J Clin Oncol 15:2385, 1997; J Clin Oncol 18:3101, 2000; J Clin Oncol 21:3479, 2003]. Um estudo de fase II randomizado que comparou gencitabina e cisplatina versus irinotecano e cisplatina [J Clin Oncol 21:3479, 2003] mostrou atividade semelhante entre os esquemas. Outras opes aceitveis so docetaxel, 65 mg/m, e carboplatina, AUC 6, ambos no D1, a cada 3 semanas (resposta global de 22% em 40 pacientes) [Ann Oncol 11:211, 2000], e gencitabina, 1.000 mg/m, nos D1 e D8, e carboplatina, AUC 5, no D8, a cada 3 semanas (resposta global de 30,5% em 46 pacientes) [Br J Cancer 95:1309, 2006]. Um regime no baseado em platina com gencitabina, 1.000 mg/m, nos D1 e D8, e docetaxel, 75 mg/m, no D8, a cada 3 semanas, tambm mostrou perfil de toxicidade aceitvel e taxas de resposta semelhantes aos esquemas com platina (resposta global de 40% em 35 indivduos e SG de 10 meses) [Cancer 100:1257, 2004]. A combinao de trs drogas (carboplatina, paclitaxel e etoposdeo) pareceu mais promissora com taxas de resposta global de 48% e mais 10% de resposta completa (RC), mas a mediana de SG foi de 11 meses, semelhante aos outros estudos [Cancer 89:2655, 2000]. Outra srie, que avaliou o esquema trplice de cisplatina, 75 mg/m2, no D1, paclitaxel, 175 mg/m2, no D1, e gencitabina, 1.000 mg/m, nos D1 e D8 a cada 3 semanas, reportou taxa de resposta de 42,9% com SG de 10,7 meses [Acta Oncol 49:423, 2010]. Estudo randomizado de fase III com 198 pacientes comparou a combinao de carboplatina, paclitaxel e etoposdeo versus gencitabina e irinotecano por 4 a 6 ciclos seguidos de gefitinibe at progresso de doena e mostrou taxas de resposta (da ordem de 20%) e SG (da ordem de 8 meses) equivalentes entre os dois esquemas, mas com melhor perfil de toxicidade para gencitabina e irinotecano. Toxicidade hematolgica foi maior com o primeiro, enquanto diarreia foi mais frequente com o segundo regime [Cancer J 16:70, 2010]. A comparao de outro esquema triplo, envolvendo cisplatina, 35 mg/m, gencitabina, 1.000 mg/m, e vinorelbina, 25 mg/m, aplicadas nos D1 e D8, a cada 21 dias, foi ligeiramente superior a uma combinao semelhante, que substituiu a vinorelbina pelo paclitaxel, 70 mg/m, resultando em SG, nesse grupo, de 13,6 versus 9,6 meses [Cancer 107:2898, 2006]. Vale ressaltar que a utilizao de esquemas com trs drogas deve ser reservada a indivduos com bom ndice de desempenho. O uso de anticorpos monoclonais vem sendo cada vez mais explorado no tratamento de adenocarcinoma de local primrio desconhecido. Na primeira linha, foram avaliados bevacizumabe, 15 mg/kg, no D1, e erlotinibe, 150 mg/dia, em combinao com carboplatina, AUC 6, no D1, e paclitaxel, 175 mg/m, no D1, a cada 21 dias. Aps 2 ciclos iniciais, os pacientes que no apresentaram progresso de doena seguiram com mais 2 ciclos para, posteriormente, iniciar manuteno com bevacizumabe e erlotinibe at progresso. A SG e a sobrevida
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livre de progresso nos pacientes avaliados foram de 12,6 e 8 meses, respectivamente [Oncologist 14:1189, 2009]. Os estudos de tratamento de segunda linha so escassos. Um estudo demonstrou que a combinao de gencitabina, 1.000 mg/m, e irinotecano, 100 mg/m, ambos nos D1 e D8, pode ser til em alguns casos, produzindo resposta objetiva em 4 de 40 pacientes (10%) [Cancer 104:1992, 2005]. Uma srie de 25 pacientes refratrios ao esquema cisplatina, paclitaxel e gencitabina submetidos a tratamento de resgate com XELoX (capecitabina e oxaliplatina) mostrou taxa de resposta objetiva de 13% e SG de 3,9 meses [Acta Oncol 49:431, 2010]. Outra srie, incluindo 48 pacientes refratrios a regimes de primeira ou segunda linha que tambm avaliou a eficcia do esquema XELoX, reportou taxa de resposta de 19% com uma SG de 9,7 meses [Cancer 116:2448, 2010]. Em segunda ou terceira linha, a combinao de bevacizumabe e erlotinibe produziu respostas objetivas em 10% de 47 indivduos tratados por mais de 8 semanas [J Clin Oncol 25:1747, 2007]. dica. Pacientes com ndice de desempenho baixo beneficiam-se pouco da QT e, nesse subgrupo, talvez apenas medidas de suporte sejam mais adequadas.
Carcinomas e adenocarcinomas pouco diferenciados e indiferenciados

descrio. Nestes pacientes, fundamental que se exclua, por intermdio de caractersticas clnicas e anatomopatolgicas, a possibilidade de tumores de clulas germinativas extragonadais. Ou seja, pacientes jovens (20 a 40 anos), do sexo masculino, com doena predominantemente linfonodal (principalmente no retroperitnio e/ou no mediastino) ou com elevao de AFP e/ou beta-HCG, devem ser tratados como mostrado no item Sndrome do tumor de clulas germinativas extragonadal, a seguir. Estudos citogenticos ou moleculares (p. ex., hibridao in situ fluorescente FISH) podem, nesse grupo de pacientes, identificar aqueles com anomalias do cromossoma 12. Essas anomalias, caractersticas de tumores de clulas germinativas, esto associadas a melhores taxas de resposta a esquemas de QT com cisplatina [J Clin Oncol 13:274, 1995]. Casos de linfoma, melanoma e sarcoma costumam ser diagnosticados por IHQ e devem ser tratados seguindo os mesmos princpios usados para os tumores de local primrio conhecido. recomendao. Pacientes que no apresentam caractersticas de melhor prognstico devem ser tratados como os pacientes com adenocarcinomas bem ou moderadamente diferenciados, conforme discutido anteriormente.
563
Nota. No caso especfico dos regimes com base em paclitaxel e carboplatina, taxas de resposta semelhantes foram relatadas em indivduos com tumores mais ou menos diferenciados [J Clin Oncol 15:2385, 1997; J Clin Oncol 18:3101, 2000]. dica. Em casos de dvida quanto presena de tumores de clulas germinativas, sugerimos que os pacientes classificados nesta categoria e com boa condio clnica sejam tratados com regimes contendo cisplatina (ver a seguir).
sndrome do tumor de clulas germinativas extragonadal

descrio. H um subgrupo de pacientes com carcinomas de local primrio desconhecido que se sobrepe chamada Sndrome do Tumor de Clulas Germinativas Extragonadal [Ann Intern Med 94:181, 1981]. Esses indivduos, em geral homens com idade prxima aos 40 anos, com doena predominantemente na linha mdia (mediastino e/ou retroperitnio), nveis sricos elevados de AFP e/ou beta-HCG e alteraes citogenticas do cromossoma 12, apresentam tumores habitualmente sensveis a regimes que incluem cisplatina [Ann Intern Med 104:547, 1986]. recomendao. Pacientes com caractersticas clnicas da sndrome do tumor de clulas germinativas extragonadal, muitas vezes portadores de carcinomas ou adenocarcinomas pouco diferenciados ou indiferenciados, devem ser tratados com regimes contendo cisplatina, como BEP (cisplatina, etoposdeo e bleomicina) ou ViP (etoposdeo, ifosfamida e cisplatina) (ver captulo 23, Tumor germinativo de testculo). Nota. Em estudo retrospectivo envolvendo 220 pacientes, 76% tinham carcinomas ou adenocarcinomas pouco diferenciados. Ao serem submetidos a regimes contendo cisplatina, produziram 63% de resposta global e 26% de RC, com sobrevida atuarial aos 10 anos de 16% para a amostra como um todo e de 62% para os indivduos que apresentaram RC. Nesse estudo, 34 pacientes tinham caractersticas clnicas da sndrome do tumor de clulas germinativas extragonadal; neles, as taxas de resposta global e RC foram de 85 e 50%, respectivamente [J Clin Oncol 10:912, 1992].
Carcinomas neuroendcrinos
descrio. Esta famlia de tumores tem em comum a origem embriolgica e as caractersticas IHQs, como a positividade para marcadores tais como cromogranina, sinaptofisina e enolase. Entretanto,
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a localizao anatmica, o quadro clnico e o aspecto desses tumores microscopia ptica podem ser bastante diversos. Uma diferenciao importante o reconhecimento de tumores neuroendcrinos de pequenas clulas ou anaplsicos, de comportamento em geral agressivo, mas que respondem QT baseada em cisplatina. Outros tumores neuroendcrinos mais indolentes apresentam prognstico mais favorvel [J Clin Oncol 12:1272, 1994]. No caso de indivduos com carcinomas de local primrio desconhecido metastticos para o fgado, os com carcinomas neuroendcrinos tm melhor prognstico [J Clin Oncol 16:2105, 1998]. Levantamento retrospectivo com 294 casos de carcinoma neuroendcrino de primrio indeterminado no mostrou distino biolgica ou de prognstico em relao a pacientes com primrio conhecido ao realizar-se ajuste para o grau histolgico [Cancer Treat Rev 37:358, 2011]. recomendao. O tratamento de pacientes com carcinomas neuroendcrinos de local primrio desconhecido depender da apresentao e do quadro histolgico (agressivo versus no agressivo). Indivduos com tumores agressivos, com alto ndice mittico, em geral de pequenas clulas ou anaplsicos, devem ser tratados com regimes semelhantes aos usados em carcinoma de pulmo de pequenas clulas (ver captulo 5, Pulmo. Clulas pequenas), enquanto pacientes com tumores no agressivos so tratados com esquemas usados em tumores neuroendcrinos bem diferenciados (ver captulo 50, Tumores neuroendcrinos). Nota. Em estudo de fase II com 78 pacientes, dos quais 62% apresentavam tumor neuroendcrino pobremente diferenciado de local primrio desconhecido e 38% de local primrio conhecido, o regime de paclitaxel, carboplatina e etoposdeo produziu resposta global de 53%, sem diferena significativa entre local primrio desconhecido e conhecido (55 versus 50%, respectivamente) e SG de 14,5 meses, novamente sem diferena estatisticamente significativa entre os grupos de local primrio desconhecido e conhecido (14,1 versus 15,6 meses) [J Clin Oncol 24:3548, 2006]. Deve-se individualizar o tratamento de pacientes com tumores neuroendcrinos mais bem diferenciados como os de ilhotas pancreticas e os carcinoides, pois estes apresentam comportamento mais indolente e so pouco responsivos QT (ver captulo 50, Tumores neuroendcrinos). O uso de 68 Ga-DOTA-NOC PET-TC (PET-TC realizado aps injeo de um anlogo do receptor de somatostatina ligado ao glio radioativo), ainda no realizado rotineiramente no Brasil, foi capaz de identificar o tumor primrio em 59% dos indivduos com neoplasia neuroendcrina de local primrio desconhecido [Eur J Nucl Med Mol Imaging 37:67, 2010].
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Carcinomatose peritoneal em mulheres

descrio. Subgrupo de mulheres com carcinomatose peritoneal que apresenta caractersticas de cncer de ovrio por critrios clnicos e anatomopatolgicos, embora a neoplasia primria no seja identificada laparotomia. recomendao. Pacientes com carcinomatose peritoneal e caractersticas anatomopatolgicas papilferas e/ou serosas devem ser tratadas com regimes para cncer de ovrio epitelial avanado (ver captulo 15, Ovrio. Epitelial). Nota. Essas pacientes, especialmente as com tumores de caractersticas papilferas e/ou serosas, e muitas vezes com elevao de CA 125, apresentam sobrevida mediana de at 2,5 anos e prognstico mais favorvel do que aquelas com carcinomatose peritoneal sem outras especificaes [Cancer 66:1091, 1990; Arch Gynecol Obstet 278:53, 2008]. Elas devem ser tratadas como portadoras de cncer epitelial de ovrio (ver captulo 15, Ovrio. Epitelial).
Adenocarcinoma metasttico para linfonodos axilares em mulheres

descrio. Muitas pacientes com adenocarcinoma metasttico exclusivamente para linfonodos axilares tm um cncer de mama ipsilateral oculto, e o prognstico semelhante ao daquelas com o mesmo estadiamento axilar e local primrio identificado. Em alguns casos, consegue-se identificar o local primrio por intermdio de exame fsico, mamografia e ultrassonografia (US). A ressonncia nuclear magntica (RNM) de mama, quando os outros exames so negativos, permite identificao do local primrio em cerca de 50 a 75% dos casos e altera a conduta teraputica, permitindo, por vezes, a conservao da mama [Ann Surg Oncol 12:1045, 2005; Oncology 21:1521, 2007]. O exame por PET-TC tambm pode ser utilizado na tentativa de identificar o local primrio [Breast Cancer 15:181, 2008]. A IHQ para receptores de estrgeno, progesterona e HER-2 obrigatria para essas pacientes, e a positividade de receptores hormonais ou HER-2 favorece o diagnstico de cncer de mama oculto. recomendao. Disseco axilar completa (nveis I e II), seguida de QT adjuvante (ver captulo 1, Mama. Tratamento adjuvante), seguida de RT adjuvante, seguida de hormonioterapia (ver
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captulo 1, Mama. Tratamento adjuvante) em pacientes com receptor hormonal positivo. O uso de trastuzumabe nessas pacientes segue os mesmos princpios empregados no cncer de mama com local primrio conhecido. Nota. O tratamento dessas pacientes segue os mesmos princpios do tratamento para cncer de mama de local primrio identificado [N Engl J Med 329:257, 1993]. O tratamento adjuvante hormonal e/ou quimioterpico no foi avaliado de forma prospectiva e comparativa, mas recomendado com base nos resultados obtidos nas pacientes de igual estadiamento e local primrio identificado [Lancet 365:1687, 2005]. Se outros locais de metstase tambm forem identificados, o tratamento semelhante ao do cncer de mama metasttico (ver captulo 3, Mama. Doena metasttica). A indicao de mastectomia radical modificada nas pacientes em que o local primrio no identificado por mtodos de imagem uma opo, mas o tratamento local com RT deve ser oferecido s mulheres que declinarem da cirurgia, pois, apesar da falta de estudos randomizados, a RT levou a resultados semelhantes em anlises retrospectivas [Cancer 66:1461, 1990; Arch Surg 125:210, 1990; Ann Surg Oncol 8:425, 2001; Oncology 71:456, 2006].
Adenocarcinoma em homens com elevao de antgeno prosttico especfico ou imuno-histoqumica positiva para PsA
descrio. Homens com adenocarcinomas metastticos que se coram na IHQ para PSA, ou ento com PSA srico elevado para a idade, mesmo sem quadro caracterstico de cncer de prstata metasttico, podem ser tratados como se o tivessem. recomendao. O tratamento de primeira linha a manipulao hormonal, conforme utilizada no cncer de prstata de local primrio identificado (ver captulo 27, Prstata. Doena metasttica dependente de andrognio). Nota. Em homens com metstases exclusivas no esqueleto e predominantemente blsticas, deve-se sempre suspeitar de carcinoma primrio em prstata [N Engl J Med 329:257, 1993]. Nas apresentaes clnicas sugestivas, mas com PSA negativo, interessante testar a imunorreatividade para P504S, protena especificamente expressa pelo cncer prosttico [Cancer Res Treat 41:45, 2009].
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Adenocarcinoma com caracteres anatomopatolgicos e clnicos sugestivos de neoplasia de clon

descrio. Com os avanos no tratamento e melhora na sobrevida dos portadores de neoplasia metasttica de clon, os pacientes com adenocarcinoma de local primrio desconhecido com perfil imuno-histoqumico (CDX-2 positivo, CK20 positivo e CK7 negativo) e quadro clnico (metstases predominantemente em fgado e/ou peritnio) sugestivos de cncer colorretal devem ser tratados com os mesmos princpios de um tumor primrio identificado em clon [Lancet Oncol 9:596, 2008]. recomendao. O tratamento deve seguir os mesmos princpios dos tumores de clon (ver captulo 10, Clon). Nota. A experincia do MDACC indica que pacientes com perfil imuno-histoqumico sugestivo de tumor primrio de clon (CDX-2 positivo, CK20 positivo e CK7 negativo) tm grande benefcio com tratamentos dirigidos para esse tipo histolgico [Lancet Oncol 9:596, 2008].
Carcinoma epidermoide metasttico para linfonodos cervicais

recomendao. Pacientes com metstases cervicais de carcinoma epidermoide devem ser submetidos busca do local primrio na regio da cabea e do pescoo, do esfago e dos pulmes com PET-TC e exame endoscpico. Nos casos em que o local primrio identificado, a abordagem segue os princpios convencionais. Nos casos em que o local primrio no identificado, recomenda-se tratamento definitivo da rea cervical envolvida, podendo ser utilizada RT, cirurgia e mesmo radioquimioterapia concomitante (ver captulo 38, Carcinoma de clulas escamosas de cabea e pescoo). Nota. O acometimento de linfonodos cervicais mdios ou altos pode implicar um melhor prognstico. Nessa situao, o local primrio pode ser achado aps avaliao cuidadosa, com especial ateno para as amdalas, em at 50% dos casos [Med Clin North Am 80:153, 1996]. Alguns grupos advogam a amidalectomia bilateral como parte da investigao diagnstica, sendo essa abordagem capaz de identificar o local primrio em 18 a 47% dos casos, permitindo um menor campo de RT no tratamento definitivo [Int J Radiat Oncol Biol Phys 39:291, 1997; Br J Oral Maxillofac Surg 46:283, 2008]. Caso o local primrio seja identificado, o tratamento
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segue os princpios do cncer de cabea e pescoo (ver captulo 38, Carcinoma de clulas escamosas de cabea e pescoo). O mapeamento de corpo inteiro por PET-TC vem sendo avaliado na identificao do tumor primrio de indivduos com metstases cervicais. Um estudo prospectivo canadense com 20 pacientes com metstases cervicais de primrio desconhecido reportou 55% de identificao do primrio com PET-TC, percentual estatisticamente superior ao da estratgia tradicional de tomografias e endoscopias (25% de deteco do stio primrio) [Head Neck 33:935, 2011]. Anlise retrospectiva incluindo 183 pacientes com carcinoma metasttico para pescoo de primrio desconhecido comparou a taxa de deteco do stio original com os vrios mtodos, sendo PET-TC isolado (sensibilidade de 44,2%) e PET-TC associado s endoscopias (sensibilidade de 59,6%) as duas melhores metodologias [Arch Otolaryngol Head Neck Surg 135:1024, 2009]. Metanlise de 16 estudos com 302 pacientes mostrou sensibilidade de 88% e especificidade de 75% em identificar o local primrio e, em 27% dos casos, houve identificao de metstases at ento no visualizadas em outros mtodos diagnsticos. Com base nesses resultados, o exame por PET-TC deve, sempre que possvel, fazer parte da avaliao de carcinoma epidermoide metasttico para linfonodos cervicais de local primrio desconhecido. Alm disso, a literatura tende a favorec-lo como primeiro exame de imagem na investigao, precedendo endoscopias. Em anlise retrospectiva de 23 indivduos com metstase cervical de carcinoma epidermoide, 12 tiveram o primrio identificado por PET-TC, o que foi confirmado pelos exames endoscpicos. Quando o exame por PET-TC foi negativo, apenas em 1 paciente a avaliao endoscpica encontrou o tumor primrio [Ear Nose Throat J 90:E16, 2011]. Dados recentes sugerem que laringoscopia utilizando a tcnica de imagem de banda estreita (esta obtida por meio de filtro luminoso especial conectado ao laringoscpio) parece ser mais sensvel que o mtodo tradicional na identificao do tumor primrio [Head Neck, 2011, Epub ahead of print; Laryngoscope 120:1779, 2010]. Nas situaes em que o primrio no identificado, no existe regime-padro a ser seguido, mas recomenda-se tratamento definitivo da rea cervical envolvida com RT, cirurgia ou eventualmente radioquimioterapia concomitante, nos mesmos moldes dos casos em que carcinoma epidermoide primrio de cabea e pescoo est presente [Indian J Med Paediatr Oncol 30:124, 2009; Clin Transl Oncol 13:88, 2011]. dica. O uso de RT de intensidade modulada (IMRT) em vez de RT tradicional nesses pacientes produz o mesmo benefcio clnico, sem diferenas na sobrevida, mas com toxicidade significativamente menor (menos xerostomia, disfagia e fibrose de pele), e deve ser considerado sempre que possvel [Int J Radiat Oncol Biol Phys 71:1158, 2008].
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Carcinoma epidermoide metasttico para linfonodos inguinais

recomendao. Quando a histologia revela carcinoma epidermoide, os membros inferiores e as regies perineal e anorretal devem ser avaliadas cuidadosamente na busca de tumor primrio. Nos raros casos em que o tumor primrio no identificado, recomenda-se tratamento definitivo por esvaziamento inguinal. A RT pode ser usada para consolidao em casos selecionados. Outra opo a considerar a combinao de QT com RT. Nota. Um local primrio pode ser identificado em at 99% dos casos de metstases em linfonodos inguinais [Cancer 41:919, 1978]. Alm do canal anal, nas mulheres o local primrio pode ser encontrado na vulva, na vagina e no crvix; nos homens, o pnis deve ser cuidadosamente avaliado. Em uma srie clssica da literatura, a realizao de uma bipsia excisional do linfonodo afetado seguida de RT adjuvante mostrou possibilidade de cura em aproximadamente um tero dos pacientes e com morbidade baixa [Cancer 59:572, 1987]. Nos casos de adenocarcinoma, melanoma ou carcinomas indiferenciados, o manuseio clnico segue os princpios enunciados anteriormente.
iX
Gliomas do Adulto
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42.
Gliomas do Adulto
Fabiana Viola, Fernando C. Maluf e Antonio C. Buzaid
C71
CLAssiFiCAo
tumores astrocticos: baixo grau (I e II); alto grau (III e IV). O glioblastoma pode ser primrio ou secundrio (aquele que decorre da progresso de um astrocitoma de baixo grau). Os astrocitomas de baixo grau incluem os tipos fibrilar, gemistoctico (pior prognstico), protoplstico (chamados difusos), piloctico juvenil (timo prognstico) e xantoastrocitoma (timo prognstico). tumores oligodendrogliais: oligodendroglioma (grau II) e oligodendroglioma anaplsico (grau III). tumores oligoastrocticos: oligoastrocitoma; oligoastrocitoma anaplsico [Acta Neuropathol 114:97, 2007].
tUMorEs dE BAiXo GrAU Astrocitoma, oligodendroglioma e oligoastrocitoma

recomendao. Em pacientes com idade superior a 40 anos, independente da resseco, ou com idade menor que 40 anos submetidos resseco subtotal ou bipsia ou com gliomas em progresso (por imagem e/ou clnica), favorecemos tratamento com radioterapia (RT) seguido de quimioterapia (QT): preferencialmente temozolomida, 200 mg/m VO, do D1 ao D5, a cada 4 semanas, por 12 ciclos, ou, alternativamente, o esquema PCV por 6 ciclos, que consiste em procarbazina, 60 mg/m VO, do D8 ao D21 (2 semanas); CCNU, 110 mg/m VO, no D1, e vincristina, 2 mg EVP, nos D8 e D29, a cada 6 a 8 semanas. Ainda no claro o benefcio de radioquimioterapia concomitante com temozolomida nesse cenrio, mas favorecemos essa estratgia em indivduos jovens e sem comorbidades. Em pacientes j irradiados ou naqueles com contraindicao RT, favorecemos temozolomida, 200 mg/m VO, do D1 ao D5, a cada 4 semanas, como agente nico. Em indivduos com idade inferior a 40 anos, com resseco mxima
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e que esto assintomticos, recomendamos inicialmente apenas seguimento com ressonncia nuclear magntica (RNM) de crebro a cada 4 a 6 meses. Nota. Pacientes com astrocitoma de baixo grau tm sobrevida mediana de 5 anos, enquanto aqueles com oligodendrogliomas tm sobrevida mediana que varia de 10 a 16 anos. No h consenso na literatura quanto ao tratamento ideal dos tumores de baixo grau de malignidade. Diversas sries retrospectivas sugerem benefcio da resseco tumoral mais ampla [Neurosurgery 63:700, 2008; J Clin Oncol 26:1338, 2008]. Consequentemente, sempre que possvel e segura, a resseco extensa deve ter preferncia sobre a bipsia estereotxica, especialmente em pacientes que apresentem tumores passveis de ter resseco completa sem sequela neurolgica. O uso de RT isolada aps a cirurgia em todos os indivduos com glioma de baixo grau altamente questionvel, pois no tem impacto na sobrevida global (SG) [Lancet 366:985, 2005]. No entanto, o tratamento multimodal ps-operatrio ofereceu dados mais animadores em termos de SG, como observado no estudo RTOG 9802, conduzido pelo Radiation Therapy Oncology Group. Ele avaliou o emprego de RT isolada na dose de 54 Gy em 30 fraes versus RT seguida de QT com o regime PCV (procarbazina, CCNU e vincristina) por 6 ciclos. Foram includos 251 pacientes adultos com gliomas de baixo grau (astrocitomas, oligoastrocitomas e oligodendrogliomas) e elevado risco de progresso caracterizado por indivduos com idade inferior a 40 anos submetidos resseco subtotal ou bipsia, ou com mais de 40 anos aps qualquer tipo de resseco. Quando se analisaram somente os pacientes aps 2 anos de seguimento, a adio do PCV aps RT conferiu reduo do risco de morte de 48% (HR=0,52; IC de 95%: 0,3-0,9; p=0,02) e de progresso de 55% (HR=0,45; IC de 95%: 0,28-0,69; p=0,0004), sugerindo benefcio tardio do emprego do esquema teraputico combinado [J Clin Oncol 26:abstr 2006, 2008]. temozolomida uma droga ativa tanto em astrocitomas quanto em oligoastrocitomas e oligodendrogliomas de baixo grau, representando uma slida opo em pacientes j irradiados ou naqueles com restries RT [Ann Oncol 14:1722, 2003; J Clin Oncol 21:646, 2003; J Clin Oncol 22:3133, 2004; Cancer 106:1759, 2006; J Neurooncol 89:179, 2008; Neurology 68:1831, 2007] e pode ser considerada na estratgia do tratamento multimodal em conjunto com RT ps-operatria, substituindo o PCV, em indivduos de risco alto para progresso como citado acima. As taxas de resposta global (RG) variam de 15 a 61%, sendo maiores naqueles com leses que apresentavam algum grau de quebra de barreira (47 a 61%) [J Clin Oncol 21:3710, 2003; Ann Oncol 14:1722, 2003] em relao a leses no captantes (10 a 17%) [Ann Oncol 14:1715, 2003; J Clin
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Oncol 22:3133, 2004]. Em 18 pacientes com deleo do cromossomo 1p 19q, a taxa de RG foi de 72% [Eur J Cancer 42:2499, 2006]. Neste ltimo grupo, as taxas de SG so tambm mais favorveis [Neurology 68:1831, 2007]. Vale salientar que o tempo para incio de resposta lento (aproximadamente 4 meses), com tempo mediano de 12 meses para mxima resposta [J Clin Oncol 22:3133, 2004]. Um importante fator preditivo de resposta a metilao do gene promotor da O6metilguanina-ADN metiltransferase (MGMT), que, quando metilado, isto , quando a enzima no est ativa, est associado a aumento no tempo livre de progresso (p<0,0001) [Ann Neurol 60:740, 2006]. Pacientes com oligoastrocitoma (tambm chamados de astrocitomas mistos) tm, em geral, prognstico semelhante ao daqueles com astrocitomas de baixo grau, embora em uma srie do Memorial SloanKettering Cancer Center (MSKCC) seu prognstico tenha sido semelhante ao dos indivduos com oligodendrogliomas de baixo grau [Neurology 54:1442, 2000]. Dois estudos recentes de fatores prognsticos em oligodendrogliomas de baixo e alto graus identificaram a presena das mutaes dos genes IDH1 e IDH2 (isocitrato desidrogenase) como fatores prognsticos importantes nos oligodendrogliomas, alm das delees de 1p19q, definindo, como um perfil molecular desfavorvel, o triplo negativo, que se refere ausncia de delees combinadas de 1p19q, ausncia de mutaes de IDH1 e IDH2 e ausncia de expresso de p53 [J Clin Oncol 29:abstr 2002, 2011; J Clin Oncol 29:abstr 2023, 2011]. Do mesmo modo, presena das mutaes dos genes IDH1 e IDH2 est associada a melhores taxas de SG e resposta a temozolomida em pacientes com glioma de baixo grau [Neurology 75:1560, 2010]. dica. As leses de baixo grau (exceto os astrocitomas pilocticos, que tm um aumento difuso de captao de gadolnio) so tipicamente hipointensas em T1 e hiperintensas em T2, sendo mais bem visualizadas como leses brilhantes com a tcnica de recuperao inversa da atenuao de fluido (FLAIR). Em geral, essas leses no tm captao de gadolnio. Se houver aumento de captao na RNM, deve-se suspeitar da presena de astrocitoma de alto grau. A maior parte dos astrocitomas de baixo grau progride para alto grau, e os pacientes morrem em consequncia da transformao. Nesses casos, a RNM mostra aumento da captao de contraste. Esses indivduos so tratados como tendo astrocitomas de alto grau, apesar de apresentarem prognstico melhor que os gliomas de alto grau de novo. O subtipo histolgico gemistoctico tem comportamento agressivo, assim como prognstico mais desfavorvel (semelhante ao astrocitoma anaplsico), comparado a outros tipos de astrocitomas de baixo grau, e deve ser tratado como um glioma de alto grau [J Neurosurg 74:399, 1991; Neurosurgery 48:187, 2001].
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tUMorEs dE ALto GrAU Astrocitoma anaplsico e glioblastoma multiforme

Tratamento na apresentao inicial recomendao. Citorreduo cirrgica mxima seguida de RT (60 Gy em 30 fraes) de campo envolvido (involved field) combinada com temozolomida, 75 mg/m/dia VO, administrada concomitantemente RT, seguida de 6 a 12 ciclos de temozolomida, 200 mg/m VO, do D1 ao D5, a cada 4 semanas. Em pacientes idosos (>70 anos), considerar RT isolada na dose de 40 Gy em 15 fraes, em 3 semanas ou, caso haja restrio ao uso de RT, temozolomida isolada, 150 a 200 mg/m VO, do D1 ao D5, a cada 4 semanas. Nota. Classicamente, pacientes com astrocitoma de grau III ou anaplsico tm sobrevida mediana de 2 a 3 anos, e pacientes com glioblastoma, sobrevida mediana de 12 meses. Nos indivduos com gliomas de alto grau parece haver benefcio em termos de SG com as resseces totais [Neuro Oncol 10:1025, 2008; J Clin Oncol 27:abstr e13029, 2009]. A justificativa para o uso de temozolomida concomitante com RT naqueles com glioblastoma multiforme (GBM) baseia-se em estudo multicntrico de fase III que incluiu 286 pacientes randomizados para receber somente RT e 287 para RT concomitante temozolomida, 75 mg/m/dia, por 6 semanas (cobrindo todo o perodo da RT), seguida de 6 ciclos de temozolomida, 200 mg/m/dia VO, do D1 ao D5, a cada 4 semanas. Com seguimento mediano de 28 meses, o brao de QT e RT mostrou aumento da sobrevida aps 2 anos (27,2 versus 10,9%) e 5 anos (9,8 versus 1,9%) com reduo do risco de morte de 40% (HR=0,6; IC de 95%: 0,5-0,7; p<0,0001) [N Engl J Med 352:987, 2005; Lancet Oncol 10:459, 2009]. Apesar de esse estudo ter oferecido QT com temozolomida por 6 ciclos no brao multimodal, o brao controle dos novos estudos em andamento incorporou 12 ciclos de temozolomida. Embora essa opo ainda no esteja definida na literatura como superior ao tratamento determinado pelo estudo de fase III anteriormente citado, pode ser considerada em pacientes jovens, com ausncia de toxicidade ao tratamento e com doena controlada. Quanto dose de temozolomida, um estudo randomizado (RTOG 0525) que inclui 833 pacientes com GBM no demonstrou superioridade em termos de SG e sobrevida livre de progresso do esquema de temozolomida dose-densa (75-100 mg/m/dia VO, do D1 ao D21, a cada 4 semanas) sobre o regime convencional de temozolomida (200 mg/m/dia VO,
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do D1 ao D5, a cada 4 semanas), alm de ser mais txico. Esse estudo ratifica o esquema convencional de temozolomida como o padro [J Clin Oncol 29:abstr 2006, 2011]. Embora os indivduos com astrocitoma anaplsico (AA) tenham sido pouco representados nos estudos de fase III, consideramos o tratamento de temozolomida com RT extensiva a eles por extrapolao e com base em duas metanlises que do suporte a essa estratgia [Can J Neurol Sci 34:402, 2007]. Um achado cada vez mais frequentemente observado aps o trmino do tratamento com RT (em geral associada temozolomida) a pseudoprogresso tumoral, definida como a ocorrncia da piora dos sintomas (aumento do edema, da intensidade da captao de contraste e do volume da leso) causada pelos efeitos inflamatrios do tratamento. Essa situao deve ser interpretada com extrema cautela, pois pode simular um quadro de suposta progresso tumoral precoce. Por exemplo, estudo incluindo 51 pacientes tratados com essa combinao e que apresentaram uma aparente piora da doena revelou, em 14% deles, necrose aguda sem tumor residual no espcime cirrgico [J Neurooncol 82:81, 2007]. Em outros dois estudos, a presena de pseudoprogresso foi constatada em 32 a 50% dos casos nos quais a RNM realizada 4 a 8 semanas aps o trmino da RT era sugestiva de progresso tumoral [Cancer 113:405, 2008; Can J Neurol Sci 37:36, 2010]. Infelizmente, os mtodos diagnsticos atuais no so capazes de discernir com elevada acurcia a pseudoprogresso tumoral da progresso precoce da doena. Uma estratgia promissora a esse cenrio parece vir da anlise da presena da metilao do promotor do gene da enzima MGMT, que, quando presente, correlaciona-se com maior chance de pseudoprogresso [J Clin Oncol 26:2192, 2008]. Portanto, nos indivduos em que se constata a presena de piora de alteraes radiolgicas e/ou clnicas precoces (4 semanas aps o fim da RT) e que sugerem a progresso da doena, pode-se solicitar a pesquisa de metilao do gene MGMT. Caso esse teste no esteja disponvel, deve-se aguardar pelo menos 2 meses, mantendo-se preferencialmente o esquema baseado em temozolomida, a menos que a magnitude da piora clnica no permita essa conduta ou haja aparecimento de novas leses. O estudo de perfuso (DSC MR) utilizando clculo de rCBV (volume sanguneo cerebral) com a RNM, alm de outros parmetros, pode ser til na distino de progresso de doena e pseudoprogresso [J Clin Oncol 29:abstr 2009, 2011]. Os pacientes com mais de 70 anos com diagnstico de glioma de alto grau tambm devem ser tratados com RT. Estudo randomizado incluindo 85 pacientes comparou RT externa na dose de 1,8 Gy administrada por 5 dias da semana at a dose total de 50 Gy versus tratamento de suporte somente. Em seguimento mediano de 21 semanas, o brao que recebeu tratamento radioterpico apresentou reduo do risco de morte da ordem de 0,47 (IC de 95%: 0,29-0,76; p=0,002) [N Engl J Med 356:1527, 2007]. Outra questo relevante se refere durao e dose do tratamento de RT em indivduos idosos
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ou com significativas comorbidades e que apresentem dificuldade de locomoo ao centro de tratamento RT. Estudo randomizado, incluindo 100 pacientes com mais de 60 anos e ndice de desempenho de Karnofsky (KPS) 50%, comparou RT isolada-padro (60 Gy em 30 fraes, em 6 semanas) versus RT isolada de curta durao (40 Gy em 15 fraes, em 3 semanas). As taxas de sobrevida mediana, em 6 meses, foram similares nos dois braos. Essa estratgia uma opo interessante, mais prtica e de menor custo para essa populao de pacientes [J Clin Oncol 22:1583, 2004]. O benefcio da adio da temozolomida RT nessa populao ainda incerto. Avaliao da metilao do gene MGMT pode ser til para identificar um subgrupo de pacientes com mais de 70 anos que parece se beneficiar da adio de temozolomida RT. Estudo alemo que avaliou a metilao do gene em 233 pacientes com GBM atravs de PCR demonstrou que indivduos dessa faixa etria com metilao de MGMT tm melhor sobrevida livre de progresso quando tratados com RT e temozolomida ou temozolomida isoladamente em comparao com RT isolada (p=0,001). Por outro lado, em pacientes sem metilao no houve benefcio para a adio de temozolomida RT [J Clin Oncol 29:abstr 2001, 2011]. Uma alternativa para pacientes com mais de 70 anos, cujos potenciais efeitos colaterais da RT so temerrios, o uso de temozolomida como agente nico. Essa recomendao, entretanto, baseia-se em dados conflitantes de estudos de fase III. Por exemplo, estudo randomizado que comparou RT convencional (60 Gy) em 373 pacientes com GBM ou AA recm-diagnosticado com mais de 65 anos versus temozolomida em dose intensa (100 mg/m/dia, por 7 dias, em semanas alternadas) demonstrou que o grupo tratado com QT apresentou maior risco de morte (HR=1,24; IC de 95%: 0,94-1,63) em relao RT isolada [J Clin Oncol 28:LBA 2001, 2010]. Em contrapartida, outro estudo randomizado incluindo 342 pacientes com mais de 60 anos e diagnstico de GBM, que comparou o fracionamento-padro de RT (60 Gy) versus RT hipofracionada (34 Gy em 2 semanas) versus temozolomida em doses convencionais por 6 ciclos, demonstrou inferioridade do brao de RT convencional em relao temozolomida (p=0,02), sendo essa diferena mais acentuada em indivduos com mais de 70 anos. Os braos da RT hipofracionada e temozolomida apresentaram similares taxas de SG [J Clin Oncol 28:LBA 2002, 2010]. dica. A incidncia de trombose venosa profunda (TVP) em pacientes com glioma de alto grau da ordem de 7,5%, sendo geralmente diagnosticada nos primeiros 2 meses aps a cirurgia [J Neurosurg 106:601, 2007]. Apesar da elevada incidncia de TVP nessa populao, estudo randomizado no demonstrou benefcio da profilaxia com dalteparina [J Thromb Haemost 8:1959, 2010]. Indivduos tratados com temozolomida apresentaram risco de linfopenia, em particular na fase da concomitncia com RT, com consequente maior risco de infeco
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por Pneumocystis jiroveci (previamente conhecido como P. carinii). Devido a esse dado relevante, vrios autores recomendam o uso profiltico de trimetoprima/sulfametoxazol em pacientes tratados nesse programa teraputico [J Clin Oncol 20:1375, 2002; N Engl J Med 352:987, 2005]. Alguns pacientes apresentam importante toxicidade hematolgica, especialmente trombocitopenia, aps o primeiro ciclo de tratamento com temozolomida. Uma anlise retrospectiva sugere que esse problema seja mais frequente naqueles que estejam recebendo, concomitantemente, drogas anticonvulsivantes indutoras da enzima CYP3A4 (fenitona, carbamazepina, fenobarbital e primidona e/ou heparina de baixo peso molecular). Por esse motivo, sugere-se a realizao de hemogramas semanais durante o primeiro ciclo de tratamento de temozolomida em indivduos que estejam nessa situao [J Clin Oncol 26:abstr 13019, 2008] e a eventual considerao para uso de anticonvulsivantes no indutores da enzima, como levetiracetam, lamotrigina ou topiramato [Neurology 71:665, 2008; J Neurooncol 93:349, 2009]. Tratamento na recorrncia recomendao. Considerar citorreduo cirrgica adicional se houver potencial para uma rerresseco tima ou em casos em que o tumor determine sinais de hipertenso intracraniana. Aps a cirurgia, iniciar QT de acordo com o tratamento prvio realizado e a resposta obtida anteriormente. Favorecemos temozolomida, 200 mg/m VO, do D1 ao D5, a cada 4 semanas at a progresso, caso esta no tenha sido usada inicialmente. Favorecemos temozolomida protrada de uso dirio contnuo VO, 50 mg/m, at progresso, caso haja intervalo superior a 6 meses entre o ltimo ciclo de temozolomida e o momento da nova recidiva ou interrupo do tratamento prvio no por refratariedade. Favorecemos combinao de irinotecano, 125 mg/m, em pacientes que no tomam anticonvulsivantes indutores de enzima, ou 340 mg/m, naqueles que tomam anticonvulsivantes indutores de enzima (fenitona, fenobarbital e carbamazepina), EV durante 90 minutos com bevacizumabe, 10 mg/kg EV, ambos a cada 2 semanas, em indivduos resistentes temozolomida. Outros regimes que podem ser considerados aps falha a temozolomida e irinotecano/bevacizumabe incluem hidroxiureia, 500 mg VO, 2x/dia, ou carmustina isolada, 200 mg/m EV, a cada 8 semanas, com considerao da manuteno do bevacizumabe ao esquema escolhido.
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Nota. Estudo multicntrico de fase II com temozolomida mostrou RG de 35 a 42% em pacientes com astrocitoma ou oligoastrocitoma anaplsicos recorrentes [J Clin Oncol 17:2762, 1999]. Estudo randomizado de fase II com 225 pacientes, avaliando procarbazina versus temozolomida em primeira recorrncia em indivduos com GBM (68% deles anteriormente tratados com regime contendo nitrosureia), mostrou aumento da SG em 6 meses (60 versus 44%, p=0,019) em favor da temozolomida [Br J Cancer 83:588, 2000]. O retratamento com temozolomida pode tambm ser considerado em pacientes com doena potencialmente sensvel a esse agente. Nesse contexto, o emprego de temozolomida em regime oral contnuo na dose de 50 mg/m/dia apresenta potencial para reverter a resistncia causada pela enzima MGMT. Estudo prospectivo com 120 pacientes portadores de GBM avaliou essa abordagem em trs grupos: progresso de doena entre os meses 3 a 6 durante tratamento com temozolomida adjuvante, progresso de doena aps sexto ms, mas durante tratamento com temozolomida adjuvante (indivduos nos quais o mdico decidiu manter temozolomida aps 6 ciclos), e progresso de doena aps completar os 6 ciclos de temozolomida adjuvante. A sobrevida livre de progresso em 6 meses nos trs grupos foi de 27,3, 7,4 e 35,7%, respectivamente [J Clin Oncol 28:2051, 2010]. Em contraste a esses dados, um estudo prospectivo que avaliou temozolomida na dose VO de 85 mg/m/dia por 3 semanas a cada 4 semanas em pacientes com gliomas de alto grau recorrentes que previamente haviam apresentado progresso de doena com tratamento baseado em temozolomida mostrou uma taxa de resposta de apenas 6,4% e sobrevida livre de progresso em 6 meses de somente 16,7% [J Neurooncol 96:417, 2010]. O papel do bevacizumabe no tratamento dos gliomas de alto grau foi avaliado em vrios estudos de fase II. Em um destes, com 68 pacientes portadores de glioma recorrente de alto grau (35 indivduos com glioblastoma e 33 com astrocitoma anaplsico), avaliou-se a combinao de irinotecano, 125 mg/m EV (340 mg/m EV, se uso concomitante de anticonvulsivantes indutores de enzima), associado a bevacizumabe, 10 mg/kg EV, ambos administrados nos D1 e D15, a cada 4 semanas. Esse regime foi administrado nos primeiros 32 pacientes, ao passo que os 36 adicionais receberam o esquema que consistia em irinotecano, 125 mg/m EV (350 mg/m EV, se uso concomitante de anticonvulsivantes indutores de enzima), nos D1, D8, D15 e D22, associado a bevacizumabe, 15 mg/kg EV, administrado nos D1 e D22, a cada 6 semanas. Somente um evento de hemorragia cerebral foi reportado. Oito eventos tromboemblicos foram reportados, incluindo embolia pulmonar (4 pacientes e uma morte), TVP (2 pacientes) e isquemia cerebral (1 paciente com morte). A taxa de resposta objetiva, incluindo todos os indivduos, foi de 59%. A taxa de sobrevida livre de progresso, em 6 meses, para aqueles com
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GBM e AA foi de 43 e 61%, respectivamente [Neuro Oncol 11:80, 2009; Clin Cancer Res 13:1253, 2007]. Com o intuito de melhor avaliar o papel do irinotecano em combinao com bevacizumabe, um estudo de fase II randomizado incluindo 167 pacientes com gliomas recorrentes de alto grau comparou a combinao de irinotecano associado a bevacizumabe versus bevacizumabe isolado e mostrou que o brao da combinao apresentou taxas numericamente superiores (p no significativo) de sobrevida livre de progresso em 6 meses (50,3 versus 37,8%) e de resposta (37,8 versus 28,2%) [J Clin Oncol 27:4733, 2009]. Esses dados sugerem que a combinao de irinotecano com bevacizumabe est associada a discreta superioridade em termos de resposta e sobrevida livre de progresso, mas custa de maior toxicidade, podendo ser usada em indivduos sintomticos, que necessitam de respostas rpidas, e com poucas comorbidades. O uso do bevacizumabe est agora sendo avaliado na primeira linha com temozolomida. O emprego de um segundo regime de QT associada ao bevacizumabe aps a progresso a um primeiro esquema baseado na combinao de QT com bevacizumabe ainda no est bem definido [Neuro Oncol 11:550, 2009]. Um pequeno estudo incluindo 54 pacientes no qual foram observadas sobrevida mediana livre de progresso de somente 37 dias e sobrevida livre de progresso, aos 6 meses, em apenas 2% dos casos sugere ausncia de benefcio com a continuao do bevacizumabe. Por outro lado, uma metanlise de cinco estudos de fase II incluindo 172 pacientes com GBM recorrente tratados com regimes contendo bevacizumabe avaliou o papel da manuteno desse medicamento acoplado a outro esquema de QT. Nos pacientes que mantiveram bevacizumabe, em relao queles que o descontinuaram, a SG e a sobrevida livre de progresso em 6 meses foi de 6,1 meses e 51,1% versus 4,5 meses e 31%, respectivamente (p=0,013). Esses dados sugerem uma potencial vantagem da continuidade do tratamento com essa droga aps falha a um primeiro esquema de resgate que a continha [J Clin Oncol 29:abstr 2030, 2011]. Estudo recentemente publicado de fase III, que comparou imatinibe com hidroxiureia versus hidroxiureia isoladamente em GBM recorrente, demonstrou no haver diferena em sobrevida livre de progresso para o tratamento combinado (p=0,56), e a sobrevida livre de progresso em 6 meses tambm foi similar para ambos os grupos (5 e 7%, respectivamente) [J Neurooncol 96:393, 2010]. dica. temozolomida tambm ativa em pacientes com gliomatose cerebral. Estudo incluindo 46 pacientes portadores de gliomatose cerebral tratados com temozolomida revelou taxas de resposta completa (RC), RP e mnima de 4, 4 e 11%, respectivamente, com taxa de doena estvel de 39% [J Clin Oncol 25:abstr 2033, 2007]. A administrao de bevacizumabe possvel em indivduos usando anticoagulantes, mas parece aumentar
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o risco de sangramento. Por exemplo, em um estudo retrospectivo incluindo 282 pacientes tratados com bevacizumabe, identificou-se 64 deles em uso concomitante de anticoagulantes e se reportou uma taxa de 20% de eventos hemorrgicos, sendo 6% de grau 3. A incidncia de hemorragia intracraniana foi 11%. Entre os pacientes que no estavam em uso concomitante de anticoagulantes houve somente 1% de eventos hemorrgicos severos (grau 4), demonstrando que as taxas de eventos hemorrgicos e de hemorragia intracraniana foram maiores naqueles tratados com bevacizumabe e anticoagulantes [J Neurooncol, 2011, Epub ahead of print]. O uso de bevacizumabe parece conferir benefcio no tratamento da radionecrose. Estudo retrospectivo incluindo 6 pacientes com radionecrose comprovada atravs da patologia relatou resposta em todos eles [J Neurooncol 94:63, 2009]. Ademais, um estudo randomizado incluindo 14 pacientes com necrose em sistema nervoso central induzido por RT comparou bevacizumabe versus placebo, reportando taxa de resposta de 100 e 0%, respectivamente. Alm disso, todos os indivduos do brao de bevacizumabe apresentaram melhora dos sinais e/ou sintomas [Int J Radiat Oncol Biol Phys 79:1487, 2011].
oligodendroglioma de alto grau (anaplsico)

recomendao. Aos pacientes com presena da deleo do cromossoma 1p 19q no tumor, recomendamos, aps citorreduo mxima, QT com PCV ou temozolomida e reservamos a RT para casos de progresso da doena. queles cujo tumor no tem deleo do cromossoma 1p + 19q ou nos quais esta no possa ser pesquisada, recomendamos, aps citorreduo mxima, tratamento com RT; reservamos a QT com PCV ou temozolomida para casos de progresso da doena. Nota. Pacientes com oligodendroglioma anaplsico tm sobrevida mediana de 5 a 7 anos. O estudo randomizado RTOG 94-02, com 289 pacientes, comparou PCV por 4 ciclos, a cada 6 semanas, seguido de RT versus RT isoladamente. A despeito de maiores taxas de sobrevida livre de progresso no brao com PCV seguido de RT (2,6 versus 1,7 ano, reduo do risco relativo de progresso de 31%; IC de 95%: 0,520,91; p=0,004), as taxas de SG foram similares nos dois braos (4,9 versus 4,7 anos; HR=0,90; IC de 95%: 0,66-1,24; p=0,26). importante salientar que 79% dos indivduos randomizados para receber RT isolada receberam PCV na recorrncia. Independentemente do tratamento inicial, a deleo do cromossoma 1p 19q foi fortemente associada a superiores taxas de sobrevida em ambos os braos do estudo [J Clin Oncol 24:2707, 2006]. Esses dados foram corroborados por um
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segundo estudo randomizado conduzido pela European Organisation for Research and Treatment of Cancer (EORTC), incluindo 368 pacientes com oligodendroglioma ou oligoastrocitoma anaplsico, que comparou RT isolada versus RT seguida de 6 ciclos de PCV. Aps seguimento mediano de aproximadamente 5 anos, as taxas de sobrevida livre de progresso foram superiores no brao da RT + PCV (37 versus 23%; reduo relativa do risco de progresso de 32%; IC de 95%: 0,53-0,87; p=0,0018). Entretanto, no houve diferena nas taxas de SG entre os dois braos (44 versus 37%; reduo relativa do risco de morte de 15%; IC de 95%: 0,65-1,11; p=0,23) [J Clin Oncol 24:2715, 2006]. Em conjunto, esses estudos sugerem que o uso precoce de QT com PCV, em sequncia RT, no traz vantagem em termos de SG. A crtica a esses estudos a ausncia de um brao de PCV isolado com RT na progresso e de um esquema quimioterpico menos complexo e txico. Trs estudos de fase II incluindo 115 pacientes com oligodendroglioma ou oligoastrocitoma anaplsico tratados com temozolomida como primeiro regime sistmico reportaram resposta objetiva que varia de 52 a 75% com tempo mediano para progresso que varia de 10,4 a 24 meses [J Clin Oncol 21:2525, 2003; J Clin Oncol 24:abstr 1561, 2006; J Neurooncol 79:153, 2006]. Esses resultados se assemelham s taxas de resposta com PCV (RG de 75%, RC de 38%) [J Clin Oncol 12:2013, 1994]. Recentemente, foi reportado um estudo multicntrico alemo (NOA-04) com 319 pacientes portadores de gliomas anaplsicos (astrocitomas 52,6%, oligodendrogliomas 14,2% e oligoastrocitomas 33,2%) que comparou RT versus PCV versus temozolomida na primeira linha de tratamento [J Clin Oncol 35:5874, 2009]. Os pacientes foram randomizados na proporo de 2:1:1 para receberem um curso de 6 semanas de RT (54-60 Gy) versus 4 ciclos de PCV versus 8 ciclos de temozolomida (200 mg/m/dia, por 5 dias consecutivos, a cada 4 semanas). O tempo mediano para falha ao tratamento, o tempo mediano livre de progresso e a sobrevida mediana no foram diferentes entre RT e os regimes de QT. Com base na semelhana das taxas de SG, na menor toxicidade tardia proveniente da QT e na elevada quimiossensibilidade dos oligodendrogliomas (em particular naqueles com deleo do cromossoma 1p 19q) [J Natl Cancer Inst 90:1473, 1998], favorecemos iniciar o tratamento com temozolomida nos indivduos com perfil molecular favorvel (ou caso haja restrio RT). Em pacientes que falharam a PCV e RT, deve-se usar, quando da recorrncia, tambm a temozolomida, que mostrou resposta objetiva variando de 25 a 42% [J Clin Oncol 19:2449, 2001; Ann Oncol 14:599, 2003]. Por outro lado, a taxa de resposta com PCV de somente 17%, de acordo com estudo incluindo 24 pacientes com doena refratria a temozolomida [Neurology 63:904, 2004].
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Rafael Schmerling e Antonio C. Buzaid
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MELANoMA CUtNEo Estadiamento do (AJCC, 2009) (simplificado) [J Clin Oncol 27:6199, 2009]
t1: 1 mm (a: sem ulcerao e mitose < 1/mm e b: com ulcerao ou mitose 1/mm); t2: 1,01 a 2,0 mm; t3: 2,01 a 4,0 mm; t4 > 4,0 mm (dentro da categoria T2 a T4 a: sem ulcerao, b: com ulcerao). N0 ausncia de comprometimento linfonodal; N1: um linfonodo positivo (a: micrometstases, b: macrometstases*); N2: dois a trs linfonodos positivos (a: micrometstases, b: macrometstases, c: metstases em trnsito/satlite e sem metstases linfonodais); N3: quatro ou mais linfonodos positivos ou coalescentes, ou metstases em trnsito/satlite com metstases linfonodais. M1: metstases distncia para (a: pele, subcutneo ou linfonodo distante, b: pulmo, c: outros rgos ou qualquer local de metstase com desidrogenase lctica [DHL] elevada). *A macrometstase definida como o envolvimento linfonodal detectado clinicamente ou quando existe extravasamento linfonodal grosseiro. Nota. Desde a verso de 2009 do American Joint Committee on Cancer (AJCC) foi includa a presena de mitose como fator prognstico, em substituio ao nvel de Clark em tumores primrios 1 mm [J Clin Oncol 27:6199, 2009]. O prognstico de pacientes com envolvimento linfonodal identificado como clulas isoladas controverso. Por exemplo, srie usando o banco de dados do European Organisation for Research and Treatment of Cancer (EORTC) mostrou que pacientes com comprometimento linfonodal < 0,1 mm tm sobrevida similar a pacientes N0 [Eur J Cancer 46:2414, 2010]. Em contrapartida, srie do John Wayne Cancer Institute mostrou que pacientes com metstase linfonodal < 0,2 mm tm prognstico pior do que pacientes N0 [Ann Surg Oncol 14:2861, 2007]. A despeito da controvrsia, o AJCC, por ora, manter rotulado como N1 qualquer grau de envolvimento linfonodal [AJCC Staging Manual, 2010]. Agrupamento (TNM, simplificado) Estdio i: T1-T2aN0M0 (sobrevida em 10 anos = 90%) Estdio ii: T2b-T4bN0M0 (sobrevida em 10 anos = 60%)
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Estdio iii: qqTN1-3M0 (sobrevida em 10 anos = 45%) Estdio iV: qqTqqNM1 (sobrevida em 10 anos = 10%)
Genotipagem do melanoma
Com a identificao de mutaes genticas importantes para a formao do melanoma (driver genes) e o desenvolvimento de drogas para sua inibio, tornou-se importante este conhecimento na prtica clnica. Foi tambm identificada uma correlao das principais mutaes com a apresentao clnica. Mutaes de BRAF so encontradas em cerca de 50% dos pacientes com melanoma cutneo [J Clin Oncol 28:abstr 8500, 2010] e, em grupos selecionados, como aqueles com leses em pele sem dano solar, essa taxa est em torno de 60% [N Engl J Med 353:2135, 2005]. H tambm um predomnio da mutao em indivduos com menos de 40 anos (frequncia > 80%) quando comparado queles com mais de 70 anos (frequncia de aproximadamente 20%) [J Clin Oncol 29:abstr 8507, 2011]. A mutao do c-KIT bem menos comum e predomina em melanomas de mucosa (39%), acral-lentiginoso (36%) e pele com dano solar crnico (28%) [J Clin Oncol 24:4340, 2006]. Uma importante distino que, ao passo que a mutao do BRAF a V600E em 80% dos casos, seguido por outras similares (V600K, V600R e V600E2), o c-KIT apresenta grande variedade de mutaes em stios distintos, o que limita a inibio do gene. Atualmente na prtica clnica, no h por que pesquisar o perfil molecular antes de detectar o comprometimento metasttico.
Como estadiar
recomendao. Em pacientes em estdios clnicos I e II ou com linfonodo sentinela positivo microscopicamente e primrio sem ulcerao com Breslow < 4 mm, obter como linha de base radiografia de trax e DHL. No h indicao de tomografia computadorizada (TC) ou tomografia computadorizada por emisso de psitrons (PET-TC) nesses casos. Em indivduos com comprometimento nodal macroscpico ou microscpico (sentinela) cujo primrio tem Breslow > 4 mm ou ulcerao (classificados como linfonodo sentinela positivo de risco alto): obter hemograma, funo heptica, DHL e TC de trax e abdome. Incluir TC de pelve em caso de tumores primrios abaixo da cicatriz umbilical e TC do pescoo naqueles com primrio da cabea e pescoo. Em pacientes em estdio clnico III (linfonodo palpvel ou metstases em trnsito), recomendamos obter as mesmas TCs de indivduos com linfonodo sentinela positivo de risco alto. Favorecemos nestes casos, se disponvel,
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a obteno de um exame por PET-TC. O valor da ressonncia nuclear magntica (RNM) do crebro em pacientes em estdio III questionvel, pois a positividade baixa na maioria das sries. Mapeamento sseo, somente se clinicamente indicado. Em pacientes em estdio IV, alm dos exames obtidos no estdio III, incluir RNM do crebro. O exame por PET-TC, se disponvel, deve ser sempre realizado naqueles em estdio IV quando se planeja a resseco de doena metasttica considerada nica por exames convencionais. Nota. Nos estdios I e II no h indicao de TC, RNM ou PET-TC rotineiros, pois a taxa de resultados verdadeiros-positivos 1%, e a de falsos-positivos est entre 10 e 20%. Assim, achados de exames nessa situao merecem investigao para descartar outras neoplasias ou processos benignos [J Clin Oncol 11:638, 1993]. O exame por PET-TC no se mostrou til nesse grupo de pacientes [J Clin Oncol 17:1508, 1999; J Nucl Med 41:1491, 2000; Cancer 89:1019, 2000; J Am Acad Dermatol 42:606, 2000]. Em indivduos com apenas o linfonodo sentinela positivo, o valor do estadiamento com TCs tambm muito limitado, com taxa de verdadeiro-positivo que varia de 0,5 a 5% e de falso-positivo que excede 10% [Arch Surg 139:831, 2004; J Clin Oncol 24:2858, 2006; Ann Surg Oncol 14:2133, 2007; Ann Surg Oncol 18:506, 2011]. Somente pacientes com linfonodo sentinela positivo de risco alto, com tumor primrio > 4 mm ou ulcerado e presena de macrometstase, tiveram benefcio dos exames de imagem. Experincia com PET-TC em indivduos com apenas linfonodo sentinela positivo demonstra que a taxa de verdadeiro-positivo muita baixa (< 5%) [Eur J Nucl Med Mol Imaging 33:887, 2006; Ann Surg Oncol 14:2133, 2007; Melanoma Res 18:56, 2008; Ugeskr Laeger 172:1126, 2010; Br J Dermatol 164:1235, 2011]. Assim, no favorecemos seu uso nessa situao. Mesmo em pacientes em estdio clnico III, se os exames de imagem forem anormais, o mais provvel que ainda se trate de processo benigno (ou um segundo primrio), pois a taxa de resultados falsos-positivos excede a de verdadeiros-positivos (10 a 20 versus 5 a 10%) [J Clin Oncol 13:2104, 1995; Ann Surg Oncol 4:252, 1997; Ann Surg Oncol 4:396, 1997]. Ao contrrio do que ocorre com pacientes em estdios I e II ou com aqueles com somente o linfonodo sentinela positivo, o exame por PET-TC mostrou-se mais til na deteco de metstase em indivduos em estdio clnico III (metstase linfonodal macroscpica). Com taxa de deteco de metstase distncia de at 30% a mais que com a TC convencional [Cancer 89:1019, 2000; J Am Acad Dermatol 42:606, 2000; J Clin Oncol 24:1178, 2006; Ann Surg Oncol 13:525, 2006; Eur J Nucl Med Mol Imaging 37:284, 2010], sua principal utilidade est em avaliar pacientes com doena de risco alto com planejamento de tratamento adjuvante.
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dica. Nunca tratar como doena metasttica os pacientes em estdio I a III sem comprovao por bipsia. Por exemplo, em srie do Memorial Sloan-Kettering Cancer Center (MSKCC) com 229 pacientes de melanoma acompanhados por 18 anos com ndulos detectados em exames de imagem, 31% eram leses benignas ou neoplasias no relacionadas ao melanoma [Ann Oncol, 2011, Epub ahead of print].
tratamento dos estdios i a iii

Pacientes com pT 0,75 mm, atividade mittica < 1/mm e sem ulcerao recomendao. Ampliao com 1 cm de margem. No h indicao de pesquisa de linfonodo sentinela, nem indicao de tratamento adjuvante. Nota. O prognstico desses pacientes timo, com taxa de cura que excede 90% [J Clin Oncol 27:6199, 2009]. Em casos de lentigo maligno ou de melanoma lentigo maligno, a radioterapia (RT) exclusiva favorecida em relao cirurgia, quando esta for mutilante (especialmente na face) ou no puder ser realizada devido s condies clnicas do paciente (p. ex., indivduos muito idosos) [Arch Dermatol 130:1008, 1994; J Am Acad Dermatol 43:477, 2000; Br J Dermatol 146:1042, 2002]. Uma alternativa para esse subtipo de melanoma, ainda sem um papel definitivo, porm promissor, o uso de imiquimode, uma droga que tem efeito tanto imunoestimulatrio tpico via toll-like receptor 7 quanto antiproliferativo direto mediado atravs do opioid growth factor receptor [Br J Dermatol 160:994, 2009; Case Rep Dermatol 1:78, 2009; Arch Dermatol 147:1191, 2011]. A relevncia prognstica da presena de regresso em pacientes com primrios finos altamente controversa [J Natl Compr Canc Netw 7:308, 2009]. A presena de regresso no tumor primrio no est associada a maior taxa de comprometimento do linfonodo sentinela [J Clin Pathol 61:297, 2008; Am Surg 77:1009, 2011] e no deve ser considerada na deciso para a pesquisa do linfonodo sentinela. Pacientes com pT > 0,76 mm e 4 mm, ou pT 0,75 mm com ulcerao ou atividade mittica 1/mm recomendao. Ampliao da margem de acordo com Breslow: 0,76 a 2 mm margem de 2 cm (realizar 1 cm de margem se o enxerto for necessrio); > 2 mm margem > 2 cm (2 cm em geral so suficientes). Realizar pesquisa de linfonodo sentinela em todos os pacientes.
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Nota. O prognstico desses pacientes depende da profundidade de Breslow, da presena ou da ausncia de ulcerao e, principalmente, do status histolgico do linfonodo sentinela [J Clin Oncol 27:6199, 2009]. Quanto ao uso de interferon-alfa (iFN) em dose baixa (3 MU SC 3x/semana) no tratamento adjuvante, dois estudos randomizados mostraram pequeno aumento do intervalo livre de doena, mas sem aumento de sobrevida global (SG) em pacientes com Breslow > 1,5 mm (linfonodos clinicamente negativos) [Lancet 351:1905, 1998; J Clin Oncol 16:1425, 1998]. Seu uso foi aprovado somente em alguns pases da Europa. Estudo recente conduzido pelo Dermatologic Cooperative Oncology Group (grupo alemo) com 840 pacientes em estdio II comparou 18 meses de iFN em dose baixa versus 60 meses e no demonstrou diferena entre os braos em termos de sobrevida livre de doena [J Clin Oncol 28:841, 2010]. Em nosso servio, luz dos dados do EORTC, que sugerem maior sensibilidade ao tratamento com iFN adjuvante em portadores de tumores primrios ulcerados (veja a seguir em Pacientes com T > 4 mm ou metstase linfonodal), temos discutido individualmente com os pacientes com tumores primrios > 1,5 mm e ulcerados o uso de iFN adjuvante em dose baixa (ou dose intermediria). No h consenso sobre isso. Pacientes com T > 4 mm ou metstase linfonodal recomendao. Em pacientes com T > 4 mm e clinicamente N0, recomendamos ampliao de margem (pelo menos 2 cm) e pesquisa do linfonodo sentinela. Naqueles com linfonodo sentinela positivo ou com envolvimento linfonodal clnico (por imagem ou exame fsico), recomendamos realizar disseco linfonodal completa. No h consenso sobre o melhor tratamento adjuvante sistmico para melanoma de risco alto, e a deciso deve ser sempre individualizada. Em pacientes com T > 4 mm, ulcerado e pN0, ou qualquer T mas com presena de ulcerao e com comprometimento linfonodal microscpico (foco de metstase 0,1 mm), recomendamos um dos seguintes esquemas de iFN adjuvante: iFN, 10 MU SC, 5x/semana, nas primeiras 4 semanas (induo), seguido de 5 MU SC, 3x/semana, nos 24 meses subsequentes (com base no estudo EORTC 18952), ou iFN peguilado, 6 mcg/kg SC semanal, por 8 semanas (induo), seguido de manuteno na dose de 3 mcg/kg SC semanal (com reduo para 2 e 1 mcg/kg por semana para manter ndice de desempenho), por at 5 anos (com base no estudo EORTC 18991). Em indivduos com envolvimento linfonodal macroscpico (estdio clnico III), recomendamos como nica opo iFN adjuvante em doses altas (esquema
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do ECOG 1684) que consiste de induo de 20 MU/m em 200 mL de SF EV, durante 30 minutos, de segunda a sexta-feira, por 4 semanas consecutivas, seguida de manuteno com 10 MU/m SC, s segundas, quartas e sextas-feiras, por 11 meses. Entretanto, se esse tratamento no for vivel, favorecemos a observao somente em vez de qualquer outro esquema, ou redues arbitrrias de dose. Considerar fortemente o uso da RT adjuvante (600 cGy 2x/semana por 5 fraes) em pacientes com envolvimento linfonodal macroscpico de pelo menos um linfonodo da regio cervical ou envolvimento macroscpico de mais do que quatro linfonodos na regio axilar ou inguinal ou presena de extenso extranodal. Nota. O uso de iFN em dose intermediria baseia-se no estudo EORTC 18952, que incluiu 1.388 pacientes para observao ou para receber iFN, 10 MU SC, 5 dias por semana, por 4 semanas (induo), seguido de 10 MU SC, 3x/semana, por 1 ano, ou 5 MU SC, 3x/semana por 2 anos [Lancet 366:1189, 2005]. Com seguimento mediano de 4,6 anos, o grupo que recebeu 25 meses de iFN teve aumento absoluto de 7,2% no intervalo livre de metstase distncia (ILMD) e de 5,4% na SG, e o grupo que recebeu 13 meses de iFN apresentou taxa de 3,2% de ILMD e nenhum aumento na SG. Nesse estudo, indivduos com volume baixo de doena (Breslow > 4 mm ou envolvimento linfonodal microscpico rotulado como N1) tiveram magnitude da reduo de risco muito maior, enquanto o impacto do tratamento com iFN adjuvante naqueles com volume alto de doena (rotulado como N2) foi insignificante. O estudo EORTC 18991, que avaliou o papel do iFN peguilado na adjuvncia, mostrou resultados semelhantes [Lancet 372:117, 2008; atualizado em J Clin Oncol 29:abstr 8506b, 2011]. Nele, 1.256 pacientes com envolvimento linfonodal foram randomizados para iFN peguilado por 5 anos versus observao. Com seguimento mediano de 7,6 anos, observam-se aumento no intervalo livre de doena (HR=0,87; IC de 95%: 0,76-1,00; p=0,05) e tendncia para aumento do ILMD (HR=0,93; IC de 95%: 0,81-1,07; p=0,33) [J Clin Oncol 29:abstr 8506b, 2011]. Ademais, semelhana do estudo EORTC 18952, em anlise de subgrupo tambm se observou que pacientes com doena linfonodal microscpica (N1) tiveram reduo de risco relativo significativamente maior do que aqueles com doena linfonodal macroscpica (N2). Anlise combinada dos dois estudos (EORTC 18952 e 18991) avaliou o valor preditivo de ulcerao no primrio assim como o volume de doena (IIB/N1 versus N2) em termos da eficcia do iFN adjuvante [Eur J Cancer, 2011, Epub ahead of print]. Os resultados da razo de risco (HR) com anlise multivariada so mostrados na tabela a seguir:
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Melanoma HR em estdio IIB e N1 No ulcerado Ulcerado 0,68 (p=0,002) 0,57 (p<0,0001) 0,56 (p<0,0001) HR em estdio N2 No ulcerado 0,90 (p=0,70) 1,01 (p=0,56) 1,04 (p=0,75) Ulcerado 0,87 (p=0,28) 0,91 (p=0,47) 0,99 (p=0,92)
Desfechos
ILR SLMD SG
0,80 (p=0,10) 0,91 (p=0,54) 1,01 (p=0,86)
Abreviaes: HR, razo de risco; ILR, intervalo livre de recorrncia; SLMD, sobrevida livre de metstase distncia; SG, sobrevida global. Conforme mostrado na tabela, a anlise combinada de ambos os estudos do EORTC demonstrou que iFN adjuvante s beneficiou pacientes cujas leses primrias eram ulceradas e com comprometimento nodal microscpico (grupo IIB/N1). Aqueles com metstases linfonodais macroscpicas (grupo N2), mesmo com primrio ulcerado, no tiveram benefcio com iFN adjuvante. luz desses dados, recomendamos iFN adjuvante com doses intermedirias, peguilado ou no, somente nos indivduos em estdio IIB/N1. Na seleo de pacientes com envolvimento do linfonodo sentinela para iFN adjuvante, deve-se atentar tambm para o tamanho do foco de metstase. A maior srie da literatura que avaliou o prognstico do tamanho assim como localizao das metstases em linfonodo sentinela demonstrou que pacientes com foco de micrometstase < 0,1 mm, especialmente quando presente na regio subcapsular, tm prognstico semelhante ao daqueles pN0. Assim, no favorecemos tratamento adjuvante para esse grupo de pacientes [J Clin Oncol 29:2206, 2011]. A justificativa para o uso do iFN em dose alta fundamenta-se em trs estudos americanos conduzidos pelo ECOG. Nesses estudos, a maioria dos pacientes tinha envolvimento linfonodal macroscpico. O primeiro, E1684, mostrou inicialmente aumento tanto da sobrevida livre de doena quanto da SG [J Clin Oncol 14:7, 1996]. Atualizao desse estudo, com seguimento mediano de 12,6 anos, continua mostrando aumento de sobrevida livre de doena (HR=1,38; p=0,02), mas no mais de SG (HR=1,22; p=0,18), provavelmente devido a outras causas competitivas de morte [Clin Cancer Res 10:1670, 2004]. O segundo, E1690, comparou iFN em dose alta versus iFN em dose baixa versus observao e mostrou somente aumento do intervalo livre de doena com iFN em dose alta no relato original [J Clin Oncol 18:2444, 2000], mas que foi perdido com seguimento de 6,6 anos (HR=1,24; p=0,09) [Clin Cancer Res 10:1670, 2004]. O terceiro, E1694, comparou iFN em dose alta com a vacina do MSKCC modificada, um gangliosdeo chamado GM2-KLH/QS21. Esse estudo foi interrompido devido a significativo
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aumento da sobrevida em favor do iFN [J Clin Oncol 19:2370, 2001]. A ltima atualizao mantm os mesmos achados do relato inicial [Clin Cancer Res 10:1670, 2004]. Uma dvida persistia em relao ao potencial efeito deletrio da vacina que comprometeria a interpretao de benefcio do iFN. O estudo de fase III EORTC 18961 (n=1.314) comparou uma vacina com gangliosdeo GM2-KLH21 muito semelhante usada no ECOG versus observao, e a vacina teve impacto adverso na sobrevida em pacientes em estdio II, conforme apresentado na ASCO 2008 [J Clin Oncol 26:abstr 9004, 2008]. Aps a interrupo da vacina, o efeito deletrio no foi mais observado no seguimento final do estudo. Entretanto, a vacina foi considerada ineficaz e potencialmente deletria [J Clin Oncol 28:abstr 8505, 2010]. Assim, o benefcio de sobrevida em favor do iFN observado no estudo ECOG 1694 pode ser, pelo menos em parte, devido a um efeito adverso da vacina. No obstante, quando se avaliam os trs estudos do ECOG com iFN em dose alta, observam-se discreto impacto na sobrevida livre de doena e questionvel impacto na SG. No h dados sobre ulcerao nos estudos do ECOG. Vale ressaltar que a maioria dos estudos que avaliaram doses baixas de iFN (1 a 3 MU SC, 3x/semana), entre eles, o EORTC 18871 [Eur J Cancer 40:390, 2004], a WHO#16 [Lancet 358:866, 2001], o E1690 [J Clin Oncol 18:2444, 2000] e o AIM High [J Clin Oncol 22:53, 2004], em pacientes em estdio III no demonstrou qualquer impacto no intervalo livre de doena. Em contraste, o estudo alemo com iFN em dose baixa (3 MU SC, 3x/semana, por 2 anos) em indivduos com comprometimento linfonodal evidenciou ganho de sobrevida livre de doena (HR=0,69; IC de 95%: 0,49-0,96; p=0,018) e SG (HR=0,62; IC de 95%: 0,42-0,89; p=0,0045) [Ann Oncol 19:1195, 2008]. Esses dados do suporte para o uso rotineiro de iFN em dose baixa em diversos pases europeus. O grupo grego reportou dados de estudo randomizado que comparou 1 ms de induo com iFN em dose alta versus 1 ano, sem detectar diferena entre os braos em termos de intervalo livre de doena ou SG [J Clin Oncol 27:939, 2009]. Entretanto, o estudo muito pequeno para detectar diferenas importantes, e as doses de iFN foram menores do que nos estudos do ECOG. Na recente apresentao do estudo ECOG 1697, que comparou a induo do regime de doses altas com observao em pacientes com risco intermedirio (Breslow > 1,5 mm ou estdio III com linfonodo microscopicamente envolvido) descartou qualquer benefcio do esquema de 1 ms somente [J Clin Oncol 29:abstr 8505, 2011]. Metanlise com mais de 6 mil pacientes foi apresentada na ASCO 2007 e mostrou que iFN aumentou o tempo livre de eventos (HR=0,87; IC de 95%: 0,81-0,93; p=0,00006) e a SG (HR=0,90; IC de 95%: 0,84-0,97; p=0,008) independentemente da dose e da durao do tratamento. O estudo ainda sugere que tumores ulcerados tenham maior ganho com iFN adjuvante [J Clin Oncol 25:abstr 8526, 2007]. Outra metanlise, que incluiu 8.122 pacientes de 14 estudos randomizados,
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tambm indicou benefcio de sobrevida livre de doena e SG com o uso de iFN [J Natl Cancer Inst 102:493, 2010]. Quimioterapia (QT) adjuvante com dacarbazina (dtiC) ou nitrosureia no se mostrou benfica nos estudos randomizados em termos de sobrevida e, portanto, no deve ser administrada [Hematol Oncol Clin North Am 12:835, 1998]. Vrias sries retrospectivas e um estudo prospectivo de fase II sugerem que o uso da RT adjuvante aumenta significativamente o controle regional e deve ser considerado em pacientes com risco alto de recorrncia regional, como mltiplos linfonodos envolvidos e extenso extranodal [Lancet Oncol 10:409, 2009]. dica. Devido elevada toxicidade do iFN em dose alta (estilo ECOG) e ao modesto impacto no ILR, a deciso de tratar deve ser cuidadosamente individualizada, principalmente em pacientes com idade superior a 65 anos ou portadores de comorbidades. Nos primeiros 3 a 5 dias da induo, sugerimos prescrever um anti-inflamatrio tipo naproxeno, 500 mg VO, de 12/12h, como pr-medicao para minimizar febre e calafrios (todos os pacientes tero esses sintomas no primeiro dia de iFN). No usar corticosteroides como pr-medicao. Pr-medicar com metoclopramida, 20 mg EV, ou, se necessrio, granisetrona, 1 mg, ou ondansetrona, 8 mg EV. Iniciar antidepressivo de rotina paroxetina, 20 mg/dia como medida preventiva, preferencialmente 2 semanas antes de iniciar o iFN [N Engl J Med 344:961, 2001]. Durante o primeiro ms (induo), realizar hemograma e funo heptica semanalmente, s segundas-feiras, pois o repouso do fim de semana tende a melhorar o resultado do hemograma. Monitorar hemograma e funo heptica com DHL mensalmente, nos primeiros 3 meses, e depois a cada 3 meses durante a terapia. As doses de iFN devem ser modificadas apropriadamente, como mostrado a seguir. Reduzir at por duas vezes a dose, de acordo com a toxicidade. Os pacientes devem ser orientados a ingerir ao menos 1,5 L de lquidos ao dia. A aderncia a essa medida foi o principal fator preditivo de completar o tratamento por 1 ano (64 versus 36%, p=0,0001) em uma srie canadense [Curr Oncol 15:36, 2008]. No fazer redues de doses arbitrrias. O esquema atualmente usado pelos estudos do ECOG para a reduo de dose do iFN, de acordo com a toxicidade, o seguinte: suspender iFN at parmetro atingir nvel normal, reiniciando com dose reduzida em 33% se: leucopenia < 1.900 ou neutropenia < 500*, ou aumento de BT > 1,5 x basal, ou aumento de AST > 5 x basal ou aumento de FA > 5 x basal, ou aumento de Cr at 1,5 x basal, ou depresso, ou alterao cognitiva grave. suspender definitivamente o tratamento com iFN se: aumento de Cr > 1,5 x basal ou arritmia que requer tratamento. *Granulocitopenia foi usada no estudo original, E1684, e leucopenia
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foi usada nos estudos E1690 e E1694. No E1694, as redues de dose foram de 50%, e no de 33% como nos estudos subsequentes. Temos adotado as diretrizes dos estudos E1690 e 1694 na nossa prtica clnica. Pacientes com metstases em trnsito ou satlite recomendao. Pacientes com metstases em trnsito ou satlite tm elevado risco de morte, e a resseco das leses recomendvel quando a doena tem comportamento indolente. Se as metstases em trnsito tiverem comportamento agressivo e se localizarem nas extremidades, favorecemos perfuso isolada de membro com melfalana (primeira opo) ou infuso isolada de membro com melfalana e dactinomicina (segunda opo) ou at tratamento sistmico. Se perfuso isolada no for vivel, considerar interleucina-2 (iL-2) intralesional em indivduos com metstases subcutneas ou a aplicao de creme de imiquimode nas metstases intradrmicas (ou a combinao de ambas as estratgias). Pacientes refratrios a tratamento locorregional devem ser tratados como estdio IV. Nota. Vrias sries de perfuso isolada de membro mostram taxa de resposta completa (RC) da ordem de 50 a 90% (dependendo do volume da doena) e que duradoura em 25 a 30% [Surg Oncol Clin N Am 17:785, 2008; Ann Surg Oncol 17:3000, 2010]. Esse tipo de tratamento tem potencial curativo em pacientes com doena confinada extremidade e, portanto, deve ser considerado como primeira opo teraputica. O papel da adio do tNF melfalana em indivduos com doena volumosa (bulky) no est totalmente claro em melanoma [Arch Surg 139:1237, 2004; J Clin Oncol 24:4196, 2006]. A infuso isolada de membro representa uma alternativa que mais simples de ser realizada e com menos toxicidade quando comparada perfuso isolada [Ann Surg Oncol 18:1877, 2011; J Skin Cancer, 2011, Epub ahead of print]. Entretanto, uma comparao retrospectiva realizada pelo grupo da Duke University sugere superioridade da perfuso sobre a infuso isolada de membro [Ann Surg Oncol 15:2195, 2008]. Em pacientes com metstases em trnsito tipo intradrmicas pode-se considerar tratamento com o creme de imiquimode, potente estimulante do sistema imune com alta taxa de resposta nesses casos [Dermatology 205:135, 2002]. A iL-2 intralesional resulta em resposta clnica na maioria dos indivduos com metstases em trnsito tipo subcutneo (SC) (62% em estudo de fase II com 24 pacientes) [Br J Cancer 89:1620, 2003]. Em casos de metstases em trnsito mistas, a combinao de imiquimode e iL-2 intralesional recomendvel e tem alta atividade [Br J Dermatol 156:337, 2007].
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Seguimento recomendao. Acompanhamento dermatolgico para a deteco de novos tumores primrios. Nos 2 primeiros anos, a cada 6 meses e, depois, anualmente. Em pacientes com histria familiar importante ou nmero muito elevado de nevos, recomendamos mapeamento de nevos. Estdio i: exame clnico a cada 4 a 6 meses nos primeiros 2 anos, e depois a cada 6 meses, at 5 anos. Aps 5 anos, avaliao clnica anual. Estdio ii: exame clnico a cada 3 meses nos primeiros 2 anos, a cada 6 meses at completar 5 anos e, depois, anualmente. O uso de exames subsidirios nos estdios I e II controverso. Considerar medidas de DHL a cada visita e radiografia de trax em visitas alternadas. Em pacientes sem pesquisa de linfonodo sentinela, considerar ultrassonografia (US) das cadeias linfonodais da regio de drenagem em cada consulta. Estdio iii: exame clnico e DHL a cada 3 meses e radiografia de trax a cada 6 meses nos primeiros 2 anos. Depois, avaliao clnica com DHL a cada 6 meses e exames de imagem em visitas alternadas. Aps 5 anos, avaliao clnica anualmente. A NCCN sugere arbitrariamente considerar exames de imagem para estdios II e III incluindo radiografia de trax, TCs e/ou PET-TC, assim como RNM do crebro anualmente. Nota. Em grande parte devido ao questionvel impacto das terapias para doena avanada, no h consenso quanto rotina de seguimento de pacientes com melanoma operado. Reviso detalhada e sistemtica da literatura [Surg Oncol Clin N Am 20:181, 2011] sobre o valor do seguimento de portadores de melanoma permite as seguintes concluses: a vasta maioria das recorrncias detectada pelos pacientes (80 a 90%) e no por exames de imagem ou laboratoriais; embora o uso de TCs mais frequentes permita a deteco de metstases assintomticas, o impacto na SG da deteco mais precoce das recorrncias no est claro; o uso da US das regies de drenagem linfonodal tem maior sensibilidade para deteco de recorrncia quando comparada ao exame fsico; a incidncia de segundos primrios varia de 5 a 8%, o que justifica seguimento por dermatologista, principalmente em indivduos de risco alto. Embora o impacto na SG do uso de exames no seguimento seja altamente controverso, possvel que, com a introduo de novas drogas para tratamento do melanoma metasttico, como ipilimumabe e vemurafenibe, a deteco mais precoce possa ter um impacto mais favorvel na SG. luz disso, em pacientes de risco alto, temos favorecido em nosso servio o uso de exames de imagem no seguimento.
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tratamento do estdio iV
Pacientes com metstase aparentemente nica recomendao. Considerar cirurgia nesses casos. Obter PET-TC para melhor estadiar o paciente. No est indicado tratamento adjuvante. Nota. A cirurgia em pacientes com leses nicas ou limitado stio de doena pode resultar em sobrevida prolongada em aproximadamente 10 a 35% dos casos, dependendo da situao clnica [J Surg Oncol 94:344, 2006; Cancer, 2011, Epub ahead of print]. Antes de realizar a cirurgia, temos considerado, em indivduos jovens e com ndice de desempenho alto, tratamento sistmico neoadjuvante com bioquimioterapia, a despeito da ausncia de dados. Pacientes com metstases cerebrais como local predominante de doena recomendao. Em pacientes com metstase cerebral nica presente em RNM, recomendamos cirurgia, se possvel, ou radiocirurgia, se a cirurgia estiver associada a alta morbidade e a leso for menor que 2,5 cm. Considerar RT de crebro total aps cirurgia ou radiocirurgia, ou seguir de perto com RNM do crebro a cada 8 semanas. No caso de recorrncia de poucas leses, damos preferncia radiocirurgia; caso contrrio, RT de crebro total (se no anteriormente realizada) ou a combinao de ambas as modalidades (dependendo do caso). Em indivduos com metstase sistmica concomitante s metstases cerebrais, sugerimos QT sistmica com fotemustina, 100 mg/m EV, nos D1, D8 e D15, seguida de 4 semanas de repouso (induo), associada RT de crebro total. Se houver resposta, iniciar manuteno com fotemustina, 100 mg/m EVB, a cada 3 a 4 semanas. Uma opo a considerar a temozolomida, 75 mg/m VO/dia, por 6 semanas, seguida de 2 semanas de descanso. Favorecemos iniciar a RT de crebro total conjuntamente com a temozolomida. Nota. A fotemustina uma das poucas drogas com atividade consistente em pacientes com metstases cerebrais. Em estudo multicntrico francs de fase II com 153 pacientes, observaram-se trs RCs e 34 respostas parciais (RPs) (24,2%). Alm disso, em 36 indivduos com metstases cerebrais, 25% apresentaram resposta objetiva. A durao mediana da resposta foi de 5 meses [Cancer 66:1873, 1990]. Estudo
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franco-alemo de fase III randomizou 76 pacientes para tratamento com fotemustina isolada versus fotemustina combinada com RT de crebro total e no mostrou diferena significativa nas taxas de resposta objetiva (11,1 versus 16%), na taxa de controle (resposta objetiva + doena estvel) (30 versus 47%) ou na SG (86 versus 105 dias), respectivamente [Melanoma Res 13:97, 2003]. Entretanto, houve pequena diferena em favor do tratamento combinado no tempo de progresso cerebral (49 versus 56 dias, p=0,028). Estudo do MSKCC de fase II com temozolomida associada talidomida em 26 pacientes com metstases cerebrais de melanoma mostrou duas RCs e uma RP (resposta global de 12%) [Cancer 103:2590, 2005]. Em dois estudos multicntricos de fase II com temozolomida como agente nico observou-se resposta global de 7 e 11% em indivduos com envolvimento cerebral e sem tratamento prvio [J Clin Oncol 22:2101, 2004; Cancer 109:306, 2007]. O Cytokine Working Group reportou os resultados de estudo que avaliou a eficcia de temozolomida, 75 mg/m/dia nas semanas 1 a 6, e talidomida, 100 mg VO/dia, nas semanas 1 a 4 (com escalonamento, se bem tolerado), em combinao com RT de crebro total (30 Gy em 10 fraes) [Cancer 113:2139, 2008]. Pacientes sem progresso de doena foram mantidos com temozolomida e talidomida at progresso. De 40 indivduos tratados, somente 7,5% tiveram resposta objetiva no crebro. Nenhum paciente teve resposta sistmica. Mais recentemente, o Southwest Oncology Group (SWOG) conduziu estudo avaliando esse mesmo esquema em pacientes sem metstase cerebral, mostrando resposta em somente 13% e sobrevida livre de progresso aps 6 meses de 15%, dentre 64 tratados, resultado semelhante ao observado com temozolomida isolada [Cancer 116:424, 2010]. Em conjunto, esses dados sugerem que a talidomida no parece adicionar muito em eficcia temozolomida. Dados preliminares sugerem que alguns inbidores de BRAF e MEK, assim como ipilimumabe (anti CTLA-4), tm alguma atividade em doena envolvendo o sistema nervoso central (SNC). Estudos especificamente direcionados a esta populao de pacientes esto em andamento para melhor avaliar o grau de eficcia. dica. Administrar fotemustina no D15 somente se a plaqueta for > 100.000/mm. Trombocitopenia grave comum em pacientes pr-tratados. Seguir com hemograma semanal aps D15. Pacientes jovens, sem comorbidades, sem metstases em sistema nervoso central e sem mutao de BRAF recomendao. Em pacientes com volume baixo de doena, recomendamos, se disponvel, tratamento com ipilimumabe, 3 mg/kg a cada 21 dias, por 4 ciclos. Indivduos que tenham doena estvel ou resposta objetiva na avaliao realizada
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3 meses aps a ltima dose de induo podem receber reinduo com ipilimumabe nas mesmas doses. Naqueles com envolvimento visceral extenso (crise visceral) ou nos altamente sintomticos, favorecemos bioquimioterapia concomitante [desenvolvida no MD Anderson Cancer Center (MDACC)], que consiste em cisplatina, 20 mg/m, em 1.000 mL SF EV, por 2 h, do D1 ao D4, dtiC, 800 mg/m, em 250 mL SF EV, por 1 h, no D1 somente, vimblastina, 1,6 mg/m EVB, do D1 ao D4, iL-2, 9 MU/m, com 25 mL de albumina a 20% em 250 mL SG 5% EV IC, durante 24 h, por 4 dias consecutivos, do D1 ao D4, iFN, 5 MU/m SC, do D1 ao D5, G-CsF, 300 mcg SC, do D5 ao D14 (para prevenir neutropenia febril); repetir a cada 3 semanas. Em pacientes com envolvimento predominantemente cutneo (e/ou linfonodal), favorecemos como tratamento de primeira linha iL-2 em dose alta, 600.000 U/kg, mais albumina, 20% 10 mL EV, por 15 minutos, de 8/8 h, no mximo at 14 doses, seguida de nova srie com a mesma dose 9 a 14 dias depois (1 ciclo com duas partes). Reavaliar resposta aps 6 semanas. Se houver resposta, repetir por mais duas vezes (4 tratamentos) o mesmo regime. Indivduos que progrediram com bioquimioterapia sem envolvimento do SNC podem ser considerados para tratamento com iL-2 em dose alta ou, se disponvel, ipilimumabe. Para aqueles que no tm acesso a ipilimumabe ou bioquimioterapia, considerar QT sistmica com agentes nicos, como dtiC, 250 mg/m, do D1 ao D5, ou 1.000 mg/m EV, no D1, a cada 4 semanas, ou temozolomida, 200 mg/m VO, do D1 ao D5, a cada 4 semanas, ou combinaes de QT (principalmente quando maior taxa de resposta objetiva for importante), como CVd cisplatina, 20 mg/m EV, do D1 ao D4, vimblastina, 2 mg/m EV, do D1 ao D4, dtiC, 800 mg/m, no D1, repetido a cada 3 semanas, e o regime de Dartmouth (sem tamoxifeno) cisplatina, 25 mg/m EV, do D1 ao D3, dtiC, 220 mg/m EV, do D1 ao D3, repetidos a cada 3 semanas, e carmustina (BCNU), 150 mg/m EVB, no D1, repetido a cada 6 a 8 semanas. Nota. A aprovao do ipilimumabe para melanoma metasttico baseou-se em dois estudos de fase III. No primeiro (chamado R020), 676 pacientes com melanoma metasttico previamente tratados, foram alocados a trs tratamentos: vacina gp100, ipilimumabe isolado, 3 mg/kg EV, a cada 3 semanas, por 4 doses, ou a combinao de ambos. Com seguimento mediano de at 27,8 meses, o estudo mostrou ganho de sobrevida com significncia estatstica nos dois grupos que receberam ipilimumabe (HR=0,68 para a combinao; p<0,001; HR=0,66 para ipilimumabe isolado; p<0,003), quando comparados com a vacina
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isolada [N Engl J Med 363:711, 2010]. Vale ressaltar que, embora esse estudo tenha includo somente indivduos com HLA-A2 (devido ao uso da vacina gp100), no h nenhuma interao entre o tipo de HLA e o mecanismo de ao do ipilimumabe [Cancer Immu 10:9, 2010]. Outro ponto interessante sobre o estudo foi a possibilidade de reinduo com ipilimumabe em pacientes que tinham doena estvel ou resposta objetiva na avaliao realizada 3 meses aps a ltima dose de induo. Dos 31 que receberam reinduo com ipilimumabe (com ou sem gp100), 6 tiveram resposta objetiva (20%) e 15 tiveram estabilizao de doena (48%), sugerindo que essa estratgia pode ser benfica. No segundo estudo (R024), ipilimumabe foi avaliado na primeira linha, na dose de 10 mg/kg (induo com 4 doses a cada 21 dias e manuteno a cada 3 meses) em combinao com dacarbazina versus dacarbazina isolada. A SG do grupo tratado com a combinao foi superior (HR=0,72; p<0,001), bem como a sobrevida livre de progresso (HR=0,76; p=0,006). Embora haja pequeno estudo randomizado que comparou diferentes doses de ipilimumabe e sugira pequeno benefcio para doses maiores [Lancet Oncol 11:155, 2010], a dose ideal ainda no est clara, e estudo randomizado est em andamento para avaliar especificamente essa questo. Atualmente, a nica dose aprovada, tanto para a primeira como outras linhas de tratamento, de 3 mg/kg. Estudos selecionados de fase II com bioquimioterapia mostram resposta global de 40 a 60% e RC de 10 a 30%. Aproximadamente 5 a 10% dos indivduos tm obtido respostas por mais de 3 anos, sugerindo cura [Oncology 18:1443, 2004; Arch Dermatol Res 299:303, 2007; Oncology 73:33, 2007; J Immunotoxicol 5:201, 2008]. Os estudos randomizados, entretanto, tm mostrado resultados negativos, com exceo do estudo conduzido no MDACC [Oncology 18:1443, 2004]. O maior estudo randomizado realizado at hoje (ECOG 3695) comparou bioquimioterapia concomitante (regime modificado do MDACC) versus QT com CVd [J Clin Oncol 26:5748, 2008]. Esse estudo, com 415 pacientes, foi negativo para SG (HR=0,95; IC de 95%: 0,78-1,17; p=0,639) e mostrou taxa de resposta global de 19,5 versus 13,8% em favor da bioquimioterapia, mas a diferena no foi significativa (p=0,140). O nico estudo positivo de bioquimioterapia foi o estudo de fase III conduzido pelo MDACC com aproximadamente 90 pacientes por brao. Ele mostrou aumento significativo de resposta (48 versus 25%, p=0,001), tempo livre de progresso (4,9 versus 2,4 meses, p=0,008) e SG (11,9 versus 9,2 meses, p=0,06 por log rank e 0,03 pelo teste de Wilcoxon) em favor dos pacientes tratados com bioquimioterapia versus CVd somente [J Clin Oncol 20:2045, 2002]. importante enfatizar que o estudo do intergrupo e todos os outros de fase III que avaliaram o papel da bioquimioterapia foram conduzidos por mdicos com pouca ou nenhuma experincia com esse regime, e que o nico estudo positivo foi realizado por mdicos altamente experientes nesse tipo de tratamento. A pouca experincia com o manejo das toxicidades relacionadas bioquimioterapia foi provavelmente a
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causa para as importantes redues de doses relatadas no estudo do intergrupo. Desde o primeiro ciclo, 40% dos pacientes do brao tratado com bioquimioterapia deixaram de receber a dose plena do iFN. Ao final do segundo ciclo, mais de 25% deles tiveram reduo da dose da iL-2, e a dose-intensidade dos quimioterpicos tambm foi comprometida. Essas redues de doses provavelmente comprometeram a eficcia do regime de bioquimioterapia. Consideramos, portanto, que a bioquimioterapia permanece uma slida alternativa no tratamento de primeira linha em pacientes jovens com melanoma metasttico desde que o mdico tenha experincia e infraestrutura para esse tipo de tratamento. Indivduos com metstases cerebrais no devem, a princpio, ser tratados com bioquimioterapia (ou qualquer regime contendo iL-2), pois estas no respondem ao tratamento. Se o paciente no tiver pelo menos RP evidente aps 2 ciclos de bioquimioterapia, deve-se suspender o tratamento, pois o grau de toxicidade no justifica esse tipo de tratamento a menos que haja alto grau de citorreduo. O uso de esteroides constitui contraindicao absoluta para a utilizao de bioquimioterapia. Em nossa experincia com bioquimioterapia, dentre 68 pacientes tratados, 52% tiveram resposta objetiva (RC de 20%) [Arch Dermatol Res 299:303, 2007]. Deles, 4 tiveram cirurgia para local nico de doena residual e permaneceram sem doena; 5 tratados somente com bioquimioterapia no apresentaram recorrncia aps 29+, 46+, 60+, 80+ e 113+ meses. Um paciente que se apresentou inicialmente com metstase ssea teve recada aps permanecer sem evidncia de doena por 71 meses. A iL-2 em dose alta tem potencial curativo em melanoma metasttico, com resposta global de 15% e sobrevida livre de doena em 5 anos de 4 a 5% [J Clin Oncol 17:2105, 1999; Ann Surg 228:307, 1998], quando usada em tratamento de primeira linha. Na experincia do National Cancer Institute, pacientes com envolvimento de pele e/ou SC tiveram resposta global de 53,6% (n=28), aqueles com metstases linfonodais e em pele/SC tiveram resposta global de 27,7% (n=23), enquanto indivduos com envolvimento visceral tiveram resposta global de 11,6% (n=69). luz desses dados, damos preferncia a iL-2 em dose alta como tratamento de primeira linha nos pacientes com envolvimento cutneo/SC e/ou linfonodal [J Clin Oncol 19:3477, 2001]. A atividade da iL-2 em dose alta aplicada em pacientes que progrediram com bioquimioterapia foi avaliada somente por dois grupos. Na srie da Universidade de Pittsburgh, dentre 26 pacientes tratados, 4 atingiram RC com durao de 4, 4, 26+ e 41+ meses, e 1 teve RP de 3 meses de durao para resposta global de 19% [J Clin Oncol 25:3802, 2007]. Em nossa experincia, dentre 38 pacientes tratados, 1 teve RC que se manteve por mais de 36 meses. Houve ainda uma RC que durou 11,8 meses e 7 com RP de durao mediana de 13,4 meses (de 2,4 a 40+) [Melanoma Res 21:370, 2011]. Agentes quimioterpicos com atividade em melanoma (resposta global entre 10 e 20%) incluem dtiC, temozolomida, carmustina, lomustina, vimblastina e taxanos [Cancer Control 7:185, 2000]. Estudos
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de fase III comparando agentes nicos versus a combinao de QT no mostraram aumento de sobrevida, mas h tendncia para o aumento de resposta global [Cancer Control 7:185, 2000]. Considerar combinao de QT, principalmente quando a resposta clnica for importante, como na recorrncia de tumor na regio da cabea e do pescoo, tumores prximos a plexos nervosos e indivduos com crise visceral. Estudo de fase II do MDACC mostrou 15,6% de resposta global em 32 portadores de melanoma anteriormente tratados, usando paclitaxel, 90 mg/m EV, por 80 minutos, nos D1, D5 e D9, a cada 3 semanas [Melanoma Res 14:63, 2004]. A combinao de carboplatina e paclitaxel foi avaliada em 31 pacientes refratrios a dtiC ou temozolomida e se observou resposta objetiva em 26%, com tempo mediano livre de progresso de 3 meses [Cancer 106:375, 2006]. dica. Pacientes tratados com ipilimumabe tm aproximadamente 30% de chance de desenvolver toxicidade imune-mediada, que so, em geral, altamente responsivas ao uso de esteroides. As mais comuns incluem rash cutneo, diarreia, hepatite e insuficincia tireoidiana. Um detalhado programa de manejo dessas toxicidades est disponvel no site http://www.yervoy.com/hcp/rems.aspx atravs do programa chamado REMS (Risk Evaluation and Mitigation Strategy). Em todas as visitas mdicas, h necessidade de monitorar a funo tireoidiana com TSH e T4 livre e, eventualmente, com base em suspeita clnica, outras alteraes hormonais (devido ao risco, embora bem mais raro de hipofisite e, mais remotamente, adrenalite). Pacientes sem metstases em sistema nervoso central e com mutao de BRAF recomendao. A princpio, tanto ipilimumabe e vemurafenibe quanto bioquimioterapia, iL-2 em doses altas, e QT sistmica podem ser considerados para estes pacientes. No se sabe qual deve ser a melhor sequncia de drogas. Favorecemos para aqueles altamente sintomticos ou com grande volume de doena (crise visceral), vemurafenibe, 960 mg (4 comprimidos de 240 mg) VO, 2x/dia (no h necessidade de jejum) como primeira opo. Para os indivduos com baixa carga de doena, oligo ou assintomticos, favoreceremos iniciar com ipilimumabe, 3 mg/kg EV, a cada 21 dias, por 4 doses. Pacientes que tenham doena estvel ou resposta objetiva na avaliao realizada 3 meses aps a ltima dose de induo podem receber reinduo com ipilimumabe nas mesmas doses. Em caso de progresso com um dos agentes (vemurafenibe ou ipilimumabe), ele dever receber o outro. Algumas alternativas incluem bioquimioterapia, iL-2 em doses altas e QT sistmica.
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Nota. A aprovao do vemurafenibe, um poderoso inibidor do BRAF, baseou-se primariamente nos resultados de estudo de fase III chamado BRIM-3. Esse estudo comparou, em portadores da mutao do BRAF (V600E) sem tratamento prvio, dacarbazina versus vemurafenibe e demonstrou importante benefcio de SG e sobrevida livre de progresso (5,3 versus 1,6 meses; HR=0,26; IC de 95%: 0,20-0,33; p<0,001) [N Engl J Med 364:2507, 2011]. Em sua ltima atualizao, a sobrevida mediana do grupo controle foi de 7,9 meses e a do grupo que recebeu vemurafenibe ainda no foi atingida (HR=0,44; IC de 95%: 0,33-0,59) [Pigment Cell Res 24:990, 2011 (2011 International Melanoma Congress LBA1 2)]. Mesmo em pacientes previamente tratados, vemurafenibe mostrou-se altamente ativo em estudo de fase II (BRIM-2), com taxa de resposta de 52% e sobrevida livre de progresso de 6,2 meses [J Clin Oncol 29:abstr 8509, 2011]. Indivduos com metstases cerebrais no foram includos nos estudos de vemurafenibe e de ipilimumabe em primeira linha, somente pequena parcela de pacientes com doena cerebral tratada foi includa nos estudos de segunda linha. Ainda que haja relatos de resposta das leses cerebrais, consideramos que esses pacientes tenham de ser tratados prioritariamente de suas leses cerebrais (cirurgia ou radiocirurgia), antes de considerar o uso de um desses agentes. Vale ressaltar que para o uso de ipilimumabe necessrio que haja retirada completa do corticosteroide. A mutao do c-KIT tem se mostrado mais rara do que antecipado nos estudos iniciais e com grande variabilidade de mutaes. Nos dois maiores estudo de fase II com pacientes portadores de mutao do c-KIT e tratados com imatinibe, a taxa de resposta global observada foi de somente 16% e 23,3%, com um tempo livre de progresso mediano da ordem de 3 meses [JAMA 305:2327, 2011; J Clin Oncol 29:2904, 2011]. A depender do stio da mutao, esses resultados podem ser melhores. dica. Dois efeitos adversos se destacam nos pacientes tratados com vemurafenibe: a formao de novas neoplasias de pele (queratoacantomas e carcinomas espinocelulares) e a fotossensibilidade. O indivduo deve ser alertado para as duas condies j que as neoplasias so prontamente resolvidas com a exrese, mas a fotossensibilidade demanda preveno (protetor solar e restrio da exposio). Uma vez instalada a fotodermatite, recomendamos o acompanhamento conjunto de um dermatologista. Em pacientes que recebem bioquimioterapia, recomendamos: implantar cateter central temporrio de duplo lmen antes de cada ciclo (remover quando da alta hospitalar, pois essa estratgia diminui muito a incidncia de infeces); SF, 1.000 mL com KCl 19,1%, 10 mL, e MgSO4 10%, 10 mL EV, de 8/8h; acetaminofeno, 750 mg VO, de 6/6h; droperidol, 2,5 mg EV, com difenidramina, 50 mg EV, de 8/8 h (ateno para sinais extrapiramidais); prescreva difenidramina, 50 mg EV, de 8/8h, se necessrio (SN), para inquietude; droperidol, 2,5 mg EV, com difenidramina, 50 mg EV, de 8/8 h SN para nuseas; meperidina, 50 a 75 mg EV, de 4/4 h SN para calafrios;
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checar PA, P, T e diurese de 4/4 h; se PAS 90 mmHg, administrar 500 mL SF EV, por 30 minutos; se diurese 150 mL/h e PA estvel, administrar manitol 20%, 300 mL EV por 30 minutos; se a diurese permanecer 150 mL/h, iniciar noradrenalina na dose inicial de 1 a 2 g/min, aumentando de acordo com a necessidade (4 ampolas de 4 mg em 250 mL de SG 5% resultam em 60 g/mL, que, em bomba de infuso a 1 mL/h, equivalem a 1 g/min); se a temperatura do paciente for mais alta do que 39,5 C por mais de 1 h, dipirona, 1 amp EV; loperamida, 4 mg VO, de 6/6 h SN para diarreia; no usar glicocorticosteroides de nenhum tipo, pois afetam a resposta iL-2; obter nos D3 e D5, Cr, Na, K, Mg; obter hemograma completo no D5 e depois, no mnimo, semanalmente; antes de cada ciclo, obter hemograma, testes de funo heptica, DHL, Cr, Na, K, e Mg; se o indivduo tiver hipotenso importante durante o tratamento ou febre 24 h aps o trmino da iL-2, deve ser considerado portador de infeco at prova em contrrio; nesse caso, realizar hemocultura do cateter central e do sangue perifrico e iniciar antibitico com vancomicina, 1g EV, de 12/12 h, e meropenem, 1g EV, de 8/8 h, ou cefepima, 2 g EV, de 12/12 h. Em nossa prtica, a adio do aprepitanto (do D1 ao D6) durante a bioquimioterapia contribuiu de forma importante para o controle de nuseas e vmitos por reduzir uma toxicidade que por vezes se mostrou limitante.
MELANoMA oCULAr doena localizada no globo ocular

recomendao. O tratamento depende da extenso da doena e inclui RT de placa (braquiterapia), enucleao e at exenterao da rbita. Nota. O diagnstico do melanoma ocular primariamente clnico. No h indicao de bipsia. Aps tratamento definitivo do tumor primrio, no h indicao de nenhuma forma de tratamento adjuvante, independentemente do risco de recorrncia. dica. Estadiar com TC, US ou RNM do fgado, pois o local primrio das metstases na maioria dos pacientes, e radiografia de trax.
doena avanada predominantemente heptica

recomendao. Considerar cirurgia se as leses forem ressecveis. QT intra-arterial com fotemustina, 100 mg/m IA, nos D1, D8 e D15, seguida de 4 semanas de repouso ou quimioembolizao com cisplatina, 100 a 120 mg/m IA, com
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lipiodol ou esponja de polivinil ou quimioembolizao com BCNU ou, se disponvel, radioembolizao com microesferas carregadas com trio-90. Considerar QT intra-arterial prcirrgica em pacientes com doena ressecvel. Nota. Em indivduos altamente selecionados, a resseco de metstases hepticas e at pulmonares pode ser benfica [Eur J Surg Oncol 24:127, 1998; Cancer 89:1561, 2000; Cancer 100:122, 2004]. Fotemustina IA [J Clin Oncol 15:2589, 1997], quimioembolizao com cisplatina [JAMA 260:974, 1988; Cancer 76:1665, 1995] ou BCNU [Melanoma Res 15:297, 2005] produzem RPs em aproximadamente 20 a 40% dos casos e so as modalidades mais eficientes. Reviso retrospectiva que avaliou a eficcia de radioembolizao com microesferas carregadas com trio-90 mostrou resposta objetiva em 11 de 11 pacientes avaliados, incluindo uma RC, e com mnima toxicidade [Cancer Invest 27:682, 2009]. Embora preliminar, essa estratgia deve ser considerada se disponvel (trio-90 no disponvel no Brasil). Na ASCO 2010 foi apresentado estudo randomizado entre quimioperfuso heptica isolada (com uso de um cateter especial) com melfalana em comparao com o melhor tratamento sistmico disponvel. Nesse estudo, o grupo tratado com a quimioperfuso heptica obteve taxa de resposta de 34%, comparado com 2% no grupo controle, e taxa de progresso heptica de 245 dias versus 49 dias (HR=0,30; p=0,0001). Em pacientes com predomnio de comprometimento heptico, a sobrevida livre de progresso apresentou reduo de risco de 60% (HR=0,40; p<0,001). A SG, entretanto, no foi diferente (HR=0,92; p=0,77), o que pode ter sido explicado em parte pela possibilidade de crossover dos indivduos do grupo controle que tiveram progresso heptica. O cateter para esse procedimento ainda no disponvel no Brasil, e nos preocupa o uso rotineiro dessa tcnica, que foi associada a uma taxa de mortalidade relacionada ao procedimento de 7,5% [J Clin Oncol 28:abstr LBA 8512, 2010]. dica. Quimioembolizao s pode ser realizada em pacientes com razovel funo heptica. Nunca pode ser feita naqueles com aumento de bilirrubina ou baixa reserva heptica, pois desenvolvem insuficincia heptica aguda frequentemente letal. Fotemustina IA, entretanto, pode ser usada nos casos com baixa reserva heptica. Mielossupresso aps fotemustina IA ocorre da mesma forma como acontece com o uso EV.
doena avanada com doena significativa extra-heptica

recomendao. Considerar ipilimumabe, se disponvel. Caso contrrio, apenas tratamento de suporte exclusivo, pois tratamento sistmico com QT tem atividade muito baixa.
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Nota. O melanoma ocular caracteristicamente resistente QT sistmica. A experincia do MDACC com 143 pacientes tratados com esquemas variados de QT, quase todos contendo dtiC, mostrou resposta objetiva em somente 1 indivduo [Cancer 76:1665, 1995]. Embora estudos iniciais de fase II tenham reportado respostas globais com BoLd e iFN de 15 a 20% [J Exp Clin Cancer Res 16:201, 1997; Cancer 95:2366, 2002], estudo multicntrico conduzido pelo EORTC no mostrou nenhuma resposta objetiva dentre 20 pacientes tratados [Eur J Cancer 39:1115, 2003]. Na experincia do SWOG observou-se taxa de resposta global de 9% nos 57 tratados com esquemas de QT variados, a maioria com cisplatina, vimblastina e bleomicina. Nessa srie, a resposta objetiva em indivduos com metstases hepticas, entretanto, foi de somente 5% [Am J Clin Oncol 21:568, 1998]. Em conjunto, esses dados indicam que o melanoma ocular altamente resistente QT sistmica. Pequeno estudo-piloto com somente 10 portadores de melanoma ocular metasttico mostrou RP em 1 deles tratado com sunitinibe [J Clin Oncol 26:abstr 9047, 2008]. Estudos de fase II com essa droga esto em andamento. Embora no haja estudos reportados sobre a atividade de ipilimumabe em pacientes com melanoma ocular metasttico, em nossa experincia com 3 pacientes, observamos resposta objetiva em 2 deles, sugerindo que essa droga pode ser til nesse subtipo de melanoma.
Xi
sarcomas de Partes Moles do Adulto
44. Sarcomas de Partes Moles do Adulto (exceto GIST), 606 45. Tumor Estromal do Trato Gastrintestinal (GIST), 629
44.
sarcomas de Partes Moles do Adulto (exceto Gist)

C49

G1: bem diferenciado; G2: moderadamente diferenciado; G3: pouco diferenciado; G4: indiferenciado. t1: tumor 5 cm superficial (a) ou profundo (b); t2: tumor > 5 cm superficial (a) ou profundo (b). N0: sem metstase linfonodal; N1: presena de metstase linfonodal. M0: sem metstase distncia; M1: presena de metstase distncia.
Agrupamento (tNM)
Estdio i: G1 a G2, T1a a T2b, N0, M0 sobrevida de 80% em 5 anos. Estdio ii: G3 a G4, T1a a T2a, N0, M0 sobrevida de 70% em 5 anos. Estdio iii: G3 a G4, T2b, N0, M0 sobrevida de 45% em 5 anos. Estdio iV: qqG, qqT, N1M0 ou M1 sobrevida de 10% em 5 anos. Nota. Tumor superficial (classificado com a) est localizado exclusivamente acima da fscia superficial, sem invaso da mesma; tumor profundo est localizado exclusiva ou parcialmente abaixo da fscia superficial ou acima da fscia superficial, com invaso da mesma. Sarcoma retroperitoneal, mediastinal ou plvico classificado como tumor profundo.
CoMo EstAdiAr
recomendao. Obter ressonncia nuclear magntica (RNM) e/ou tomografia computadorizada (TC) da rea afetada (p. ex., perna, abdome) e TC de trax. RNM do crebro necessria somente em pacientes com sarcoma alveolar metasttico. Em casos de lipossarcoma (exceto tumores bem diferenciados) incluir, alm de TC do trax, TC de abdome e pelve. Favorecemos em pacientes com lipossarcoma mixoide de alto grau, mesmo nos assintomticos, RNM da coluna total para avaliar a possibilidade de metstase ssea.
Sarcomas de Partes Moles do Adulto (exceto GIST)
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Nota. Embora a deteco de metstases pulmonares em pacientes com tumores < 5 cm seja menor que 1% [Cancer 92:863, 2001], a TC de trax serve como exame de base, e a indicamos a todos os pacientes devido alta incidncia de granulomas no Brasil. O papel da tomografia computadorizada por emisso de psitrons (PET-TC) no est totalmente esclarecido [J Nucl Med 49:480, 2008; The Oncologist 14:1021, 2009]. A medida do SUV significativamente mais alta em tumores de alto grau quando comparado com tumores de baixo grau [Cancer Treat Rev 30:83, 2004]. Em uma srie recente incluindo 75 pacientes com sarcoma de partes moles (excludos GIST, Ewing e rabdomiossarcomas) de risco alto (81% graus 2 ou 3; 69% T2b), o estadiamento comum revelou doena metasttica em 17% dos indivduos, enquanto o exame por PET-TC detectou somente 13%. Dentre 8 pacientes em que esse exame indicou metstases, 5 j eram stios conhecidos, 2 foram comprovados como falsos-positivos e em 1 paciente se detectou um novo stio. Os autores consideraram que o exame por PET-TC no contribui para a tomada de deciso no estadiamento [Curr Oncol 17:18, 2010]. Ainda que experimental, esse exame pode ser considerado para avaliao de resposta em pacientes em quimioterapia (QT) neoadjuvante. A reduo de 35% do SUV proporciona uma correlao com a resposta histolgica [Clin Cancer Res 15: 2856, 2009]. Entretanto, os estudos nesta rea variam nos critrios de resposta histolgica e da magnitude de queda de SUV [Clin Cancer Res 14:715, 2008; Clin Nucl Med 36:526, 2011]. Pacientes com sarcoma alveolar metasttico tm chance relativamente alta (cerca de 20%) de envolvimento do crebro e, portanto, recomendamos RNM do crebro para esses casos [Cancer 91:585, 2001]. A experincia do MD Anderson Cancer Center (MDACC) demonstra que em indivduos com lipossarcoma, principalmente lipossarcoma mixoide, os stios de doena metasttica so imprevisveis e, portanto, favorecemos TC do corpo todo como parte do estadiamento [Cancer 85:85, 1999]. A experincia do Memorial Sloan-Kettering Cancer Center (MSKCC) verificou que mais de 50% do comprometimento metasttico no lipossarcoma mixoide sseo, sendo que a maioria ocorreu em pacientes com tumores de alto grau [Ann Surg Oncol 14:1507, 2007]. O mapeamento sseo e o exame por PET-TC tm baixa sensibilidade (ao redor de 15%) e no so teis para a deteco de metstases sseas dessa entidade [Cancer 110:1815, 2007]. Assim, nos pacientes com lipossarcoma mixoide de risco alto, recomendamos RNM da coluna total para excluir metstases sseas. dica. Obter RNM de base da rea afetada para comparao futura aproximadamente 3 meses aps cirurgia e radioterapia (RT) adjuvante. Em pacientes com tumor primrio < 5 cm, ndulos pulmonares identificados na TC so provavelmente benignos e devem ser somente acompanhados.
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CLAssiFiCAo E CArACtErstiCAs PriNCiPAis

Os sarcomas de partes moles compreendem tumores altamente heterogneos. A seguir, descrevemos algumas peculiaridades.
sarcoma pleomrfico
Esta nomenclatura substitui o antigo termo fibro-histiocitoma maligno, que englobava diversos tipos de sarcomas de partes moles, muitas vezes com comportamentos distintos e que, em revises de classificao, foram enquadrados sob outra nomenclatura. Entre os tumores de partes moles, reconhecido um grupo de tumores fibro-histiocticos (agrupados por caractersticas morfolgicas) que inclui tumores de comportamento indolente e outros agressivos, como o sarcoma pleomrfico indiferenciado. Esse diagnstico hoje considerado como de excluso e espera-se que ele represente menos de 5% dos sarcomas.
Lipossarcoma
O comportamento depende do subtipo. O lipossarcoma bem diferenciado (G1 a G2), tambm chamado de tumor lipomatoso atpico, tem timo prognstico e quase nunca causa metstase. Entretanto, o ndice de recorrncia local alto, principalmente em tumores intra-abdominais pela dificuldade cirrgica. Quando recorrem localmente, se possvel, devem ser ressecados pela baixa resposta QT. Na pea cirrgica so frequentemente detectados focos de lipossarcoma desdiferenciado, o que implica um pior prognstico e risco maior de recorrncia local e distncia. Os lipossarcomas pleomrfico e desdiferenciado so considerados como de alto grau e produzem frequentemente metstases pulmonares, podendo tambm afetar outros rgos [Cancer 85:85, 1999]. O lipossarcoma mixoide representa 30 a 35% dos lipossarcomas e se distingue por caractersticas morfolgicas e moleculares [t(12;16)(q13;p11) ou t(12;22)(q13;12)]. Com prognstico intermedirio, pode causar metstases, principalmente para o subcutneo (at mesmo no canal espinhal), para as cavidades serosas (pleura e pericrdio) e, menos frequentemente, para o pulmo. Uma anlise sugere que o componente mixoide no tem impacto no prognstico, mas sim a proporo de clulas redondas, sendo pior quando superior a 5% [Cancer 109:2522, 2007].
Mixofibrossarcoma
Esta uma entidade responsvel pela maioria dos sarcomas de partes moles de extremidade em adultos e representa uma parcela considervel dos ento chamados fibro-histiocitomas malignos [J Clin Oncol 19:3045, 2001]. A taxa de recidiva local pode superar 50%, mas a
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disseminao metasttica distncia raramente ocorre nos tumores de baixo grau [Am J Surg Pathol 20:391, 1996]. Ainda que no haja dados especficos de resposta QT para essa histologia, espera-se que, entre os tumores de alto grau, seja similar dos fibro-histiocitomas malignos. Uma recente comparao entre esta histologia e leiomiossarcomas, feita pelo grupo do MSKCC, avaliou o risco de recidiva local aps tratamento conservador. Mesmo com fatores de pior prognstico local (tamanho, profundidade, comprometimento de membro superior e margens positivas), a taxa de recorrncia local foi similar (14,6 versus 13,2%). As recidivas locais do mixofibrossarcoma, fora do campo irradiado, foram mais frequentes (47 versus 8%; p=0,04), mas o comprometimento a distncia foi mais comum no leiomiossarcoma (54,1 versus 24,3%; p=0,014) [Cancer, 2011, Epub ahead of print].
sarcoma sinovial
Esse tipo de sarcoma ocorre em jovens (idade mdia de 27 anos); sua localizao prxima s articulaes do joelho, das mos e dos ps. Apresenta histria natural indolente, podendo ocasionar metstases aps 5 anos da resseco do tumor primrio. Em casos de dificuldade diagnstica, esse tipo de tumor pode ser caracterizado pela deteco da mutao t(X;18). Um tero apresenta calcificao detectada na radiografia simples.
Leiomiossarcoma
Ao contrrio dos outrora chamados leiomiossarcomas do trato gastrintestinal (atualmente chamados de tumores estromais do trato gastrintestinal GIST e que so altamente resistentes QT), os leiomiossarcomas clssicos do tero, do retroperitnio e da veia cava apresentam resposta tanto com a combinao de ifosfamida e doxorrubicina quanto de docetaxel e gencitabina.
Angiossarcoma (hemangio e linfangiossarcoma)

O linfangiossarcoma est frequentemente associado estase linftica. Quando ele ocorre aps mastectomia, chamado de sndrome de Stewart-Treves. O hemangiossarcoma afeta principalmente a regio da cabea e do pescoo. Alm da alta sensibilidade aos taxanos, os angiossarcomas respondem tambm aos antracclicos. Mais recentemente, o bevacizumabe e o sorafenibe mostraram-se ativos em estudos preliminares [J Clin Oncol 27:3133, 2009; J Clin Oncol 27:abstr 10522, 2009; J Clin Oncol 28:abstr 10026, 2010]. Em uma srie retrospectiva, gencitabina tambm se mostrou ativa com taxa de resposta global de 68% e sobrevida livre de progresso de 7 meses [Ann Oncol, 2011, Epub ahead of print].
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tumor maligno de bainha neural perifrico

Cinquenta por cento ocorrem em pacientes com neurofibromatose. Tendem a estender-se ao longo da bainha do nervo, produzindo massas fusiformes e podem responder a ifosfamida e doxorrubicina [Ann Oncol 22:207, 2011]. Pacientes com neurofibromatose do tipo 1 tm risco da ordem de 10% de desenvolver esta neoplasia at os 70 anos de idade [Eur J Cancer, 2011, Epub ahead of print].
sarcoma epitelioide
um tumor agressivo que afeta os jovens, principalmente nas pores distais das extremidades. Tende a produzir metstases em trnsito (skip metastasis) e, portanto, pode-se prestar bem perfuso isolada do membro. Uma peculiaridade de seu comportamento a ocorrncia de metstases para linfonodos e ossos. Tem resposta ruim QT sistmica. A melhor opo em doena metasttica seria a realizao de estudos clnicos com novas drogas.
sarcoma de clulas claras

tambm chamado de melanoma de partes moles. Tipicamente ocorre em adolescentes e adultos jovens, prximo bainha dos tendes dos ps e tornozelo. Tende a produzir metstase para linfonodos regionais e pulmo registrando sobrevida global (SG) de aproximadamente 50% em 5 anos [Adv Anat Pathol 13:286, 2006]. Esses pacientes so tratados por alguns grupos como portadores de melanoma e, por outros, como portadores de sarcoma. Entretanto, esses tumores respondem mal a ambas as abordagens [J Clin Oncol 28:abstr 10096, 2010; J Clin Oncol 28:abstr 10098, 2010]. Cirurgia radical o principal tratamento. Apenas na forma de relato de caso h descrio de resposta com sunitinibe [Ann Oncol 21:1130, 2010].
sarcoma alveolar
Seu comportamento indolente (apresenta-se na coxa, no adulto, e na cabea e no pescoo, em crianas). Basicamente, um dos nicos tipos de sarcoma que resulta em metstase para o crebro (20% dos casos tm envolvimento cerebral quando j h metstases pulmonares) [Cancer 91:585, 2001]. No responde bem a ifosfamida e doxorrubicina [Cancer 91:585, 2001; Eur J Cancer 39:1511, 2003]. sunitinibe a droga mais ativa neste subtipo de sarcoma [Ann Oncol 22:1682, 2011].
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dermatofibrossarcoma protuberans
O dermatofibrossarcoma protuberans uma neoplasia de baixo grau, caracterizada pela alterao gentica t(17;22) e um comportamento local agressivo com recidivas locorregionais frequentes e, portanto, deve ser tratado com cirurgia que proporcione margens amplas [Ann Surg Oncol 17:2112, 2010; Ann Surg Oncol 18:328, 2011; J Surg Oncol, 2011, Epub ahead of print; Am J Dermatopathol, 2011, Epub ahead of print]. Muito raramente pode resultar em metstase distncia [Int J Cancer 129:1761, 2011]. A mutao no receptor PDGFR-beta e o aumento da produo de PDGF-beta pelo tumor resultam em estimulao autcrina e proliferao celular, que pode ser interrompida por inibidores especficos de tirosina quinase, como o imatinibe.
tumor desmoide
Subdividido entre tumores intra e extra-abdominais, o tumor desmoide uma fibromatose que tem comportamento local infiltrativo e potencialmente agressivo. O ritmo de progresso incerto, com pacientes que apresentam doena agressiva e outros com doena mais indolente. Possivelmente, mutaes do gene APC e da betacatenina podem explicar essa diversidade de comportamentos [Eur J Surg Oncol 35:3, 2009]. Aproximadamente 10 a 20% dos pacientes com polipose adenomatose familiar desenvolvem tumores desmoides, com predileo para os stios de cirurgia prvia, como, por exemplo, mesentrio, parede abdominal e anastomose ileoanal [Dis Colon Rectum 41:1350, 1998].
sarcoma de Kaposi
Trata-se de um tumor endotelial que acomete fundamentalmente a pele, mucosas e linfonodos. Em apresentaes mais agressivas, pode acometer vsceras. O vrus HHV8 (Human Herpes Virus-8) est universalmente associado ao desenvolvimento desse tumor. H quatro grupos de Sarcoma de Kaposi (SK): clssico, endmico africano, iatrognico e associado ao HIV. O SK clssico tem um comportamento indolente, em geral acomete idosos e se manifesta principalmente como leses pigmentadas violceas, com predomnio nos membros inferiores. A variante endmica africana habitualmente tambm tem um curso protrado, porm acomete homens jovens e adolescentes africanos sem infeco por HIV. A forma iatrognica est associada a transplantes de rgos e pode surgir com alguns meses, ou mesmos anos aps a realizao do transplante. Usualmente a reduo ou o
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ajuste dos imunossupressores suficiente para o controle das leses. A forma mais grave a associada ao HIV. A presena do SK caracteriza a infeco como AIDS.
trAtAMENto iNiCiAL Cirurgia

recomendao. Resseco do tumor primrio com envelope de tecido normal. Em pacientes que no foram operados de modo apropriado, recomendvel reoper-los antes da recorrncia. Se a amputao for necessria, deve-se considerar fortemente a perfuso isolada de membro com melfalana e tNF. Considerar resseco de metstases pulmonares se presentes ao diagnstico ou em caso de recorrncia. Nota. A cirurgia agressiva com resseco de tecido normal adjacente, a fim de garantir a negatividade das margens, aparentemente beneficia os pacientes [J Clin Oncol 27:24, 2009]. Naqueles submetidos a resseces sem o planejamento oncolgico adequado, a realizao de uma nova abordagem cirrgica recomendvel [Ann Surg 231:655, 2000; World J Surg 33:2599, 2009]. Quanto perfuso isolada de membro com melfalana e tNF, um estudo multicntrico europeu de fase II incluindo 186 pacientes com sarcoma irressecvel de partes moles mostrou resposta clnica em 75% dos casos (RC de 18%), levando preservao do membro em 82% daqueles que, de outra forma, teriam de ser amputados [Ann Surg 224:756,1996]. A experincia do grupo de Roterd com 197 pacientes, a maior do mundo, mostrou resultados semelhantes (RG de 75% com preservao de membro de 87%) [Cancer 106:1776, 2006; Ann Surg Oncol 18:321, 2011]. No Brasil, assim como na maioria dos pases fora da Europa, s existe perfuso isolada com melfalana exclusiva (sem tNF) ou infuso isolada de membro (infuso hipxica de baixo fluxo e normotrmica), disponvel em poucos hospitais. A eficcia sem tNF menor, como visto em uma srie italiana com 88 pacientes, em que 51 deles foram tratados com QT e tNF, enquanto 37 (no randomizados) receberam somente QT. As taxas de resposta completa (RC) (41 versus 19%) e de controle prolongado foram melhores no grupo tratado com tNF (63,6 versus 57,1%) [Ann Surg Oncol 14:553, 2007]. Mesmo com a indisponibilidade do tNF no Brasil, deve-se considerar a perfuso antes da amputao, principalmente em tumores quimiossensveis. Embora menos eficaz que a perfuso isolada de membro, a infuso isolada representa uma slida alternativa com o intuito de preserv-lo. Por exemplo, em uma srie do MSKCC, com 32 pacientes tratados com infuso isolada de membro contendo melfalana e dactinomicina,
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observou-se taxa de resposta de 53% (RC: 25% e RP: 28%) [Melanoma Res 19:106, 2009]. Experincia do grupo australiano com 21 pacientes submetidos infuso isolada de membro mostrou taxa de resposta de 90% (RC: 57% e RP: 33%), mas taxa de recidiva local de 42% [Ann Surg Oncol 15:2749, 2008]. Ainda que sem critrios definitivos, a resseco de metstases pulmonares de sarcomas tem propiciado sobrevidas livres de doena que variam com as sries a depender de histologia e critrios estabelecidos. Entretanto, considera-se que apenas pacientes com a possibilidade de resseco completa e margens negativas dos ndulos sejam candidatos adequados [J Thorac Cardiovasc Surg 113:37, 1997; Eur J Surg Oncol 35:660, 2009; J Clin Oncol 29:abstr 10088, 2011]. dica. Perfuso isolada de membro com melfalana e tNF est disponvel na Universidade de Roterd, Holanda, onde se aceitam pacientes de outros pases.
radioterapia adjuvante
recomendao. RT adjuvante est indicada a pacientes com tumores de alto grau (G3 e G4), tumores G2 grandes e proximais e tumores das regies de cabea e pescoo. Se disponvel, considerar braquiterapia em sarcomas de extremidades. Pacientes com pequenos tumores G1 e G2 podem ser apenas seguidos. Em pacientes com sarcoma retroperitoneal, favorecemos o uso de RT intraoperatria seguida de RT conformacional, especialmente naqueles com doena residual ps-operatria. Tumores grandes (> 10 cm) e de alto grau tambm podem se beneficiar dessa estratgia. Uma anlise conjunta com o cirurgio e o radioterapeuta importante para melhor definir o planejamento da RT, se pr ou ps-operatria. Nota. RT adjuvante diminui a recorrncia local, mas no afeta a sobrevida em tumores de alto grau [J Clin Oncol 14:859, 1996; J Clin Oncol 16:197, 1998; Int J Radiat Oncol Biol Phys 71:1196, 2008]. O melhor momento para a realizao da RT em relao cirurgia no totalmente claro. Um estudo randomizado mostrou taxas de recidiva locais similares, mas com diferena no perfil de morbidade. Enquanto os pacientes tratados com RT neoadjuvante tiveram maior taxa de complicaes com a ferida operatria (35 versus 17%, p=0,01), os pacientes submetidos RT adjuvante tiveram mais complicaes tardias, com rigidez articular e fibrose do subcutneo (68 versus 36%, p<0,0001) [Lancet 359:2235, 2002]. Uma reviso sistemtica da literatura que abordou essa questo identificou somente cinco estudos, totalizando 1.098 pacientes. Ainda que sujeita a importante vis de seleo, a anlise sugeriu um possvel benefcio para RT neoadjuvante
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no controle de recidiva local (HR=0,61; IC de 95%: 0,42-0,89). Ainda que deva ser avaliado com cautela, esse dado sugere que o retardo da cirurgia para a realizao da RT no prejudicial [Ann Surg Oncol 17:1367, 2010]. Uma anlise retrospectiva com 821 pacientes tratados com RT pr ou ps-operatria tambm sugeriu um melhor controle local (HR=0,5; IC de 95%: 0,28-0,88), sobrevida global (HR=0,72; IC de 95%: 0,56-0,91; p<0,01) e sobrevida causa-especfica (HR=0,64; IC de 95%: 0,46-0,88; p<0,05) em favor da RT pr-operatria [Int J Radiat Oncol Biol Phys 81:498, 2011]. O uso de braquiterapia adjuvante tambm se mostrou benfico em termos de controle local [Ann Surg Oncol 9:48, 2002]. Em um estudo randomizado de braquiterapia versus observao, embora o brao tratado tenha tido melhor controle local em 5 anos (82 versus 69%, p=0,04), o benefcio foi restrito aos pacientes com sarcomas de alto grau (p=0,0025) [J Clin Oncol 14:859, 1996]. Em um estudo randomizado com sarcomas de baixo grau somente, a braquiterapia no se mostrou favorvel [J Clin Oncol 12:1150, 1994]. A adio de RT externa braquiterapia aparentemente beneficia somente pacientes com margens positivas [Int J Radiat Oncol Biol Phys 36:321, 1996]. Em sarcomas de retroperitnio, a RT intraoperatria seguida de RT externa parece aumentar o controle local, chegando a superar 70% de controle no campo irradiado, sem, entretanto, afetar a SG [Oncology 10:1867, 1996; Int J Radiat Oncol Biol Phys 52:469, 2002; Int J Radiat Oncol Biol Phys 65:773, 2006; Int J Radiat Oncol Biol Phys 72:1146, 2008; J Clin Oncol 28:abstr 10082, 2010]. A qualidade da resseco (completa versus resduo e micro versus macroscpico) tem importncia prognstica e, em pacientes de risco alto, a combinao de RT intraoperatria e externa pode ter benefcio, com tendncia a incremento de sobrevida [Eur J Surg Oncol 32:1235, 2006]. Entretanto, em uma srie do MDACC com 83 pacientes portadores de sarcoma de retroperitnio submetidos RT no se observou ganho de controle local ou reduo de metstases distncia com o incremento de dose da RT externa ou o uso especfico de RT intraoperatria [Int J Radiat Oncol Biol Phys 67:158, 2007]. A falta de estudos randomizados com poder estatstico suficiente limita uma recomendao definitiva. No obstante, temos favorecido RT adjuvante para os sarcomas de retroperitnio, quando tecnicamente possvel.
Quimioterapia adjuvante
recomendao. Discutir individualmente o uso de QT adjuvante com ifosfamida e doxorrubicina (4 ciclos) ou epirrubicina (5 ciclos) em pacientes relativamente jovens (em geral < 65 anos), com tumores de extremidades de alto grau, > 5 cm e com histologia favorvel QT (como lipossarcoma mixoide e sarcoma sinovial) (ver regimes em Quimioterapia paliativa para doena metasttica).
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Nota. De acordo com a ltima metanlise sobre QT adjuvante, o uso desse tratamento mostrou reduo na taxa de recorrncia local (HR=0,73; p=0,02) e de recorrncia distncia (HR=0,67; IC de 95%: 0,56-0,82; p=0,0001) em favor da QT [Cancer 113:573, 2008]. Em termos de SG, o uso de doxorrubicina isolada mostrou HR de 0,84 (IC de 95%: 0,68-1,03; p=0,09). Entretanto, o HR para a combinao de ifosfamida com doxorrubicina foi de 0,56 (IC de 95%: 0,36-0,85; p=0,01) em favor da QT. O benefcio absoluto na SG foi de somente 6% [Cancer 113:573, 2008]. At hoje, existem apenas dois estudos randomizados com mais de 100 indivduos que avaliaram a combinao de ifosfamida com um antracclico em pacientes de risco alto. Estudo italiano conduzido por Frustaci et al. [J Clin Oncol 19:1238, 2001] comparou 5 ciclos de ifosfamida e epirrubicina versus observao em 104 pacientes com sarcoma de extremidade de alto grau (dos quais 46% tinham histologia favorvel como sarcoma sinovial e lipossarcoma) e mostrou aumento do tempo livre de progresso (p=0,04) e da SG (p=0,03). Esse estudo foi interrompido prematuramente devido a uma diferena significativa na incidncia acumulada de metstase distncia, de 45 versus 28% em favor do brao da QT. Entretanto, na publicao final no houve diferena nas taxas de recorrncia distncia (44 versus 45%). Ademais, na atualizao mais recente, a diferena em SG em favor da QT permanece, mas no estatisticamente significativa na anlise do tipo intent-to-treat (p=0,07) [Oncology 65:80, 2003]. No encontro da ASCO de 2007, a European Organisation for Research and Treatment of Cancer (EORTC) reportou os dados de um estudo randomizado que comparou ifosfamida, 5 g/m, e doxorrubicina, 75 mg/m EV, a cada 3 semanas, por 5 ciclos, versus observao em 350 pacientes (60% de alto grau e 40% com tumores > 10 cm). Em anlise preliminar, no houve diferena significativa no intervalo livre de doena (53 versus 51%, p=0,497) e na SG (69 versus 64%, p=0,935) entre os braos da observao versus QT, respectivamente [J Clin Oncol 25:abstr 10008, 2007]. A interpretao desse estudo , em parte, limitada pela incluso de tumores de graus baixo e intermedirio e pelo uso de dose relativamente baixa de ifosfamida. Os resultados de estudos retrospectivos que avaliaram o impacto da QT adjuvante em histologias mais quimiorresponsivas so tambm conflitantes. Enquanto em trs sries contemporneas a administrao de QT adjuvante mostrou benefcio em indivduos com sarcoma sinovial e lipossarcoma de extremidades [Ann Surg 240:686, 2004; Cancer 101:627, 2004; Ann Surg 246:105, 2007], uma quarta srie no mostrou nenhum impacto [J Clin Oncol 22:4567, 2004]. Uma recente anlise do banco de dados do grupo francs de sarcomas, com mais de 1.500 pacientes, detectou benefcio de sobrevida com o uso de QT (HR=0,7; IC de 95%: 0,5-0,8; p=0,0002) somente em pacientes com sarcomas de grau 3, segundo a classificao francesa (FNCLCC) [Ann Oncol 21:2436, 2010]. Entretanto, uma importante crtica a esse estudo a incluso de rabdomiossarcomas na anlise.
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dica. Recomendamos o uso de G-CsF e suporte clnico apropriado quando da utilizao do regime italiano de ifosfamida e epirrubicina ou do regime do MDACC, devido alta toxicidade desses esquemas.
Quimioterapia neoadjuvante
recomendao. Considerar QT neoadjuvante com ifosfamida e antracclico (como na adjuvncia), por 3 ciclos, em pacientes relativamente jovens (< 65 anos), com tumores grandes (principalmente > 10 cm), de histologia favorvel QT, cuja citorreduo pr-operatria do tumor primrio possa facilitar a cirurgia. Nota. No h estudos randomizados de QT neoadjuvante em sarcomas que a compare com observao somente. Na ASCO de 2010, foi apresentado um estudo randomizado com 328 pacientes que comparou o uso de QT neoadjuvante com ifosfamida e epirrubicina, por 3 ciclos, versus QT neoadjuvante nos mesmos moldes, seguida de 2 ciclos de QT administrados no ps-operatrio. No houve diferena entre os dois grupos em termos de sobrevida global (HR=0,94; IC de 95%: 0,88-1,34) e sobrevida livre de recidiva (61 versus 60%) [J Clin Oncol 28:abstr 10003, 2010]. Esse estudo sugere que o resultado de 3 ciclos de QT no inferior ao de 5 ciclos. Estudo retrospectivo do MSKCC e do Dana-Farber Cancer Institute avaliou o possvel papel da combinao de ifosfamida e doxorrubicina em 356 pacientes com sarcomas de extremidades de alto grau e com mais de 5 cm. A QT neoadjuvante foi administrada a 74 pacientes, enquanto 282 foram submetidos cirurgia somente. Com um seguimento mediano de 37 meses, houve maior sobrevida doena-especfica (ajustada para histologia, tamanho do tumor primrio e idade) com a QT neoadjuvante (HR=0,52; IC de 95%: 0,30-0,92; p=0,02) [Ann Oncol 15:1667, 2004]. O real impacto na sobrevida com essa estratgia no est claro, mas a QT neoadjuvante permite selecionar in vivo a resposta QT e no parece prejudicar a realizao da cirurgia [J Clin Oncol 18:3378, 2000]. No h sequncia ideal das modalidades de tratamento. Embora alguns grupos favoream QT neoadjuvante seguida de cirurgia e RT adjuvante, outros recomendam que a RT seja realizada aps a QT neoadjuvante e que, depois, seja feita a cirurgia. O grupo do MDACC com QT neoadjuvante baseada em doxorrubicina e ifosfamida em pacientes com lipossarcoma mixoide/clulas redondas no metasttico reportou resposta objetiva de 41,6% em 24 pacientes avaliados [J Clin Oncol 28:abstr 10080, 2010]. Em um estudo de fase II que incluiu 29 pacientes tambm com lipossarcoma mixoide, tratados com trabectedina neoadjuvante, observaram-se duas respostas patolgicas completas e cinco parciais
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(RG de 43%) em 16 indivduos operados [J Clin Oncol 27:abstr 10525, 2009]. O uso do exame por PET-TC para avaliao de resposta precoce ainda no claramente estabelecido. Entretanto, estudos de fase II sugerem que uma reduo do SUV se correlaciona bem com resposta histolgica [Clin Cancer Res 14:715, 2008; Clin Cancer Res 15:2856, 2009]. Um estudo randomizado comparou o uso de QT neoadjuvante com ou sem hipertermia profunda por ondas eletromagnticas. A taxa de resposta terapia de induo foi superior no brao experimental (28,8 versus 12,7%; p=0,002). A sobrevida global foi similar na populao toda (HR=0,88; IC de 95%: 0,64-1,21; p=0,43). Entretanto, em uma anlise pr-planejada, que avaliou somente os pacientes que concluram o tratamento de induo ou tiveram progresso precoce (79% da populao do estudo), a sobrevida foi melhor no grupo tratado com hipertermia (HR=0,66; IC de 95%: 0,45-0,98; p=0,038) [Lancet Oncol 11:561, 2010]. No temos conhecimento de servio no Brasil que disponha do equipamento necessrio para hipertermia. dica. O site do MSKCC disponibiliza uma ferramenta de predio do risco de recorrncia para diferentes histologias de sarcomas, levando em considerao o grau e o tamanho (http://www.mskcc.org/mskcc/ html/6181.cfm).
seguimento
recomendao. Radiografia de trax a cada 3 meses, nos primeiros 2 anos, e depois a cada 6 meses, at 5 anos. Solicitar TC de trax se a radiografia de trax mostrar anormalidade. Considerar RNM do local primrio anualmente, dependendo do risco de recorrncia. Nota. No h diretrizes slidas. Esta uma recomendao considerada economicamente razovel [Ann Surg Oncol 7:9, 2000].
Quimioterapia paliativa para doena metasttica

O grande problema da maior parte dos estudos de QT em pacientes com sarcomas que todos os tipos histolgicos foram analisados em conjunto. Hoje, tanto a abordagem como a seleo de tratamento so mais individualizadas. Deve-se tentar, em princpio, selecionar o esquema de QT com base no tipo histolgico e na necessidade de resposta. Em pacientes assintomticos ou com mau ndice de desempenho, comorbidades ou idade avanada, favorecemos o uso de agentes nicos.
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Sarcoma pleomrfico recomendao. Em pacientes que necessitam de resposta, favorecemos a combinao de ifosfamida, 1,8 g/m EV, em 1 L de SF durante 2 h, do D1 ao D5, mesna, 20% da dose de ifosfamida antes, 4 e 8 h aps a ifosfamida, em combinao com epirrubicina, 60 mg/m EVP, nos D1 e D2, repetidos a cada 3 semanas. Caso contrrio, recomendamos epirrubicina como agente nico. Outra opo a combinao de gencitabina e docetaxel (veja esquema em Leiomiossarcomas, a seguir). Nota. Ainda que as sries antigas no tenham diferenciado os sarcomas, ento includos sob a nomenclatura de fibro-histiocitoma maligno, consideramos o dado favorvel terapia, com boa taxa de resposta s combinaes ifosfamida e doxorrubicina [Cancer 85:1765, 1999] e gencitabina e docetaxel (RC: 1 e RP: 3, em 11 pacientes tratados) [J Clin Oncol 25:2755, 2007]. Lipossarcoma recomendao. Esquema baseado em antracclicos como doxorrubicina, 75 mg/m EV, a cada 3 semanas, epirrubicina, 120 mg/m EV, a cada 3 semanas, ou doxorrubicina lipossomal peguilada, 35 a 40 mg/m EV, a cada 4 semanas. Nota. Lipossarcomas, especialmente os tipos mixoide e pleomrfico, tm maior sensibilidade aos antracclicos [Cancer 74:1265, 1994; Eur J Cancer 41:2853, 2005]. Os lipossarcomas, em conjunto com os leiomiossarcomas, so as histologias com maior taxa de resposta com o uso da trabectedina [J Clin Oncol 23:5484, 2005; J Clin Oncol 27:4188, 2009]. O lipossarcoma mixoide demonstrou uma taxa de resposta de 51% em casos previamente tratados em uma srie retrospectiva com 51 pacientes [Lancet Oncol 8:595, 2007]. Um estudo de fase II randomizado avaliou o uso de trabectedina em lipossarcoma e leiomiossarcoma metasttico previamente tratados, no mnimo com doxorrubicina e ifosfamida. O estudo randomizou duas formas de aplicao e chegou a proporcionar tempo mediano at progresso de 3,3 meses e SG mediana de 13,9 meses [J Clin Oncol 27:4188, 2009]. Experincia limitada sugere que o lipossarcoma pleomrfico tem boa resposta combinao gencitabina e docetaxel (duas RPs em 3 pacientes tratados) [J Clin Oncol 25:2755, 2007]. Mesmos subtipos de sarcomas podem ter respostas distintas, como mostra uma srie do Royal Marsden Hospital com 88 pacientes com diversos tipos de lipossarcomas, na qual se observaram
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taxas de resposta de 48% para o mixoide, 33% para o pleomrfico, 25% para o desdiferenciado, 17% para o de clulas redondas e 0% para o bem diferenciado [Eur J Cancer 41:2853, 2005]. Sarcoma sinovial recomendao. Damos preferncia ifosfamida como agente nico (ifosfamida, 1,8 g/m EV, em 1 L de SF durante 2 h, do D1 ao D5, mesna, 20% da dose de ifosfamida antes, 4 e 8 h aps a ifosfamida) ou combinao de ifosfamida na mesma dose e antracclico (epirrubicina, 60 mg/m EV, nos D1 e D2, repetido a cada 3 semanas). Nota. A droga mais ativa no tratamento do sarcoma sinovial a ifosfamida [J Clin Oncol 18:3794, 2000]. Pacientes que receberam a medicao no incio do tratamento e apresentaram resposta tendem a responder ifosfamida na recorrncia, principalmente se esta ocorrer aps, no mnimo, 1 ano da ltima dose. Nos testes de drogas de alvo molecular em sries de sarcomas no GIST metastticos, os sarcomas sinoviais tiveram resposta (5 pacientes de 38) com o pazopanibe, um inibidor de VEGFR, PDGFR e KIT [J Clin Oncol 27:3126, 2009], e estabilizao por mais de 16 semanas em 1 paciente (de 4, no total) com sunitinibe [J Clin Oncol 27:3154, 2009]. Na ASCO 2010, uma anlise retrospectiva do grupo italiano reportou a atividade da trabectedina em indivduos com sarcoma sinovial refratrios a antraciclina/ifosfamida. A taxa de resposta foi de 18% e a sobrevida livre de progresso em 6 meses de 23% [J Clin Oncol 28:abstr 10030, 2010]. Leiomiossarcomas recomendao. Em pacientes com leiomiossarcoma (principalmente leiomiossarcoma uterino), favorecemos a combinao de gencitabina, 675 a 900 mg/m EV, durante 30 minutos, nos D1 e D8, e docetaxel, 75 a 100 mg/m, no D8, com G-CsF, 300 mcg SC/dia, do D9 ao D15, a cada 3 semanas, ou doxorrubicina, 75 mg/m2, no D1, e dacarbazina, 400 mg/m2 EV, do D1 ao D3, a cada 3 semanas, ou ainda doxorrubicina isolada, 60 a 75 mg/m2 EV, a cada 3 semanas. Nota. Os leiomiossarcomas tm boa resposta com a combinao de gencitabina e docetaxel [J Clin Oncol 20:2824, 2002; J Clin Oncol 22:1706, 2004; Int J Cancer 119:706, 2006; Gynecol Oncol 109:329, 2008] e com a trabectedina [J Clin Oncol 25:abstr 20516, 2007; J Clin Oncol
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27:4188, 2009]. O MSKCC reportou originalmente os resultados da combinao de docetaxel com gencitabina em 34 pacientes com leiomiossarcoma metasttico, dos quais 29 tinham leiomiossarcoma uterino [J Clin Oncol 20:2824, 2002]. A RG foi de 53% e a resposta em 16 pacientes anteriormente tratados com doxorrubicina, com ou sem ifosfamida, foi de 50%. Ademais, em 5 indivduos com leiomiossarcoma metasttico no uterino, 2 obtiveram RP. Em atualizao dessa srie, com 52 pacientes tratados, 42 com leiomiossarcoma apresentaram 40% de RG, e dentre os 10 pacientes com outros tipos de sarcoma, somente um teve resposta objetiva [J Clin Oncol 22:abstr 9010, 2004]. Investigadores da Universidade de Michigan avaliaram a combinao de docetaxel e gencitabina em 35 pacientes (somente 7 sem tratamento anterior) portadores de sarcomas metastticos de vrias histologias. Nessa srie, dentre 12 indivduos com leiomiossarcomas metastticos, 2 obtiveram RC e 5, RP, e de 4 pacientes com angiossarcoma, 2 obtiveram RC e 1, RP [J Clin Oncol 22:1706, 2004]. Anlise retrospectiva francesa, avaliando a eficcia do esquema de docetaxel com gencitabina, mostrou RG de 24,2% em 76 pacientes com leiomiossarcoma e de 10,4% em 57 com outras histologias [Int J Cancer 119:706, 2006]. Um estudo de fase II conduzido pelo Gynecologic Oncology Group (GOG) reportou uma taxa de resposta de 35,8% em 42 indivduos tratados com a combinao de gencitabina e docetaxel na primeira linha [Gynecol Oncol 109:329, 2008]. Um estudo de fase II com gencitabina e docetaxel tambm em primeira linha que incluiu pacientes com leiomiossarcoma tanto uterino quanto no uterino reportou uma taxa de resposta global de 27% [J Clin Oncol 27:abstr 10528, 2009]. Estudo recente de fase II randomizado, que avaliou gencitabina isolada versus gencitabina em combinao com docetaxel, sugeriu que a combinao mais eficaz em termos de tempo livre de progresso e SG [J Clin Oncol 25:2755, 2007]. Como segunda linha de tratamento, o GOG avaliou a eficcia da combinao de docetaxel e gencitabina e reportou uma taxa de resposta de 27% em 48 pacientes tratadas. Tambm como tratamento de segunda linha, um pequeno estudo de fase II randomizado (chamado Taxogem), com 84 indivduos portadores de leiomiossarcomas uterinos (40) e no uterinos (44), no mostrou vantagem da combinao de gencitabina e docetaxel versus gencitabina isolada. Nas pacientes com leiomiossarcoma uterino, a taxa de resposta com gencitabina versus gencitabina mais docetaxel foi de 19 versus 20%, enquanto naqueles com leiomiossarcoma no uterino a taxa de resposta foi de 14 versus 5%, respectivamente [J Clin Oncol 27:abstr 10527, 2009]. Um estudo de fase II randomizado avaliou o uso de trabectedina administrada em 24 horas ou em 3 horas EV, nos D1, D8 e D15, a cada 4 semanas, em lipossarcoma e leiomiossarcoma metasttico previamente tratados (no mnimo com doxorrubicina e ifosfamida). A administrao de trabectedina em 24 horas se mostrou mais eficaz e resultou em tempo mediano at progresso de 3,3 meses e SG mediana de 13,9 meses [J Clin Oncol 27:4188, 2009].
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Em uma anlise retrospectiva com 1.337 pacientes que foram tratados em primeira linha com regimes que continham ifosfamida, comparado com 660 pacientes tratadas com doxorrubicina isolada, o grupo de pacientes com leiomiossarcoma foi o que teve menor benefcio com ifosfamida no que diz respeito sobrevida [Eur J Cancer 46:72, 2010]. Em contraste, um estudo alemo tambm retrospectivo, que avaliou a eficcia da combinao de doxorrubicina e dacarbazina, reportou uma taxa de resposta de 57%, tempo livre de progresso de 9 meses e uma mediana de sobrevida no atingida aps 28 meses de seguimento [J Clin Oncol 29:abstr 10094, 2011]. doxorrubicina isolada continua sendo uma alternativa a se considerar em leiomiossarcomas [Cancer 112:1585, 2008]. Angiossarcomas recomendao. Damos preferncia a paclitaxel isolado na dose de 80 mg/m EV, nos D1, D8 e D15, a cada 4 semanas (primeira opo), ou doxorrubicina lipossomal peguilada (segunda opo), 35 a 40 mg/m EV, a cada 4 semanas. Nota. Os angiossarcomas so altamente responsivos aos taxanos isolados [Cancer 86:2034, 1999; Cancer 110:648, 2007] ou em combinao, como docetaxel e gencitabina [J Clin Oncol 22:1706, 2004]. Duas sries retrospectivas incluindo pacientes com angiossarcomas reportaram taxas de resposta superiores a 60% com paclitaxel [Eur J Cancer 44:2433, 2008; J Clin Oncol 25:abstr 10034, 2007]. Estudo francs de fase II, tambm com paclitaxel em uso semanal, incluindo 30 portadores de angiossarcomas (sendo 11 previamente tratados), reportou uma taxa de resposta de 19% [J Clin Oncol 26:5269, 2008]. O stio e/ou a etiologia aparentemente no interferem na atividade dos taxanos. Em 14 indivduos com angiossarcomas induzidos por RT, o uso de paclitaxel resultou em 8 RPs e sobrevida livre de progresso de 6 meses. Nesta srie, somente 3 de 11 pacientes tratados com doxorrubicina tiveram resposta [J Clin Oncol 27:abstr 10578, 2009]. A doxorrubicina lipossomal peguilada tambm ativa naqueles com angiossarcoma. Em uma srie retrospectiva com 6 pacientes, dos quais 4 haviam sido tratados com paclitaxel, 3 tiveram RP com doxorrubicina lipossomal peguilada [Cancer 104:361, 2005]. Em um estudo que avaliou a atividade do sorafenibe em diversos tipos de sarcomas previamente tratados, somente se observou resposta em angiossarcomas e em um caso de leiomiossarcoma [J Clin Oncol 27:3133, 2009]. O uso de bevacizumabe nessa histologia foi avaliado em um estudo de fase II com 29 indivduos (26 avaliveis) em que se obteve estabilizao de doena em 13 e resposta parcial em 3 (12%) [J Clin Oncol 27:abstr 10522, 2009]. sorafenibe tambm se mostrou ativo nos angiossarcomas. Em estudo fase II incluindo 23 pacientes refratrios
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a antraciclina e/ou taxanos, observaram-se RC de 8% e RP de 8% com sobrevida livre de progresso em 6 meses de aproximadamente 20% [J Clin Oncol 28:abstr 10026, 2010]. No h estudos que avaliaram a combinao de bevacizumabe com paclitaxel semanal, mas seria uma combinao lgica para ser estudada em angiossarcoma. Sarcoma de Kaposi recomendao. Em pacientes cujo sarcoma de Kaposi (SK) est associado infeco por HIV (e, portanto, definida como AIDS), com comprometimento mucocutneo assintomtico, o tratamento dever ser, inicialmente, baseado somente na terapia antirretroviral. Para aqueles com leses cutneas ou ganglionares agressivas, ou ainda com comprometimento visceral, deve-se considerar o uso de QT, que inclui: doxorrubicina lipossomal peguilada, 20 mg/m EV, a cada 3 semanas, ou paclitaxel, 100 mg/m EV, em 3 h, cada 2 semanas. Para indivduos com SK clssico, sem infeco por HIV, est indicada somente RT para as leses cutneas. Nota. Em uma srie inglesa, com 254 pacientes com SK associado AIDS, dentre 163 com doena mucocutnea assintomtica tratados com terapia antirretroviral exclusiva, somente 22% vieram a necessitar de QT no curso de sua doena. O tratamento proporcionou uma sobrevida livre de tratamento sistmico de 74% em 5 anos e uma sobrevida global de 91% [AIDS 23:1701, 2009]. Pacientes que tenham doena mais agressiva, localmente ou com comprometimento sistmico, sobretudo se no houver resposta terapia antirretroviral, so candidatos terapia com QT sistmica. Classicamente, os indivduos eram tratados com combinaes de bleomicina e vincristina com ou sem doxorrubicina (BV ou ABV). Um estudo randomizado que comparou doxorrubicina lipossomal peguilada, 20 mg/m, versus a combinao de bleomicina, 15 UI/m, e vincristina, 2 mg, ambas a cada 3 semanas, demonstrou melhor taxa de resposta (58,7 versus 23,3%; p<0,001) em favor da doxorrubicina lipossomal peguilada, assim como menor toxicidade [J Clin Oncol 16:683, 1998]. Mais recentemente, um estudo de fase II randomizado comparou o uso de paclitaxel com PLd em SK relacionado AIDS e demonstrou atividade semelhante entre as drogas em termos de taxa de resposta (56 versus 46%), tempo at progresso (17,5 versus 12,2 meses; p=0,66) e sobrevida em 2 anos de 79 e 78%, respectivamente [Cancer 116:3969, 2010]. dica. Alguns dos medicamentos antirretrovirais so indutores enzimticos e podem interferir na atividade do paclitaxel, por aumentar o seu metabolismo. No h uma diretriz clara para ajuste de dose, mas,
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na falta de resposta e ausncia de toxicidade, considerar o incremento da dose. Nos casos de SK relacionado AIDS, o acompanhamento conjunto com infectologista essencial. Sarcoma alveolar recomendao. sunitinibe, 37,5 mg VO/dia, continuamente. Nota. Esta entidade no tinha relato de tratamento eficaz at recentemente quando foram reportados os resultados do uso de sunitinibe, que proporcionou resposta parcial em 5 pacientes e estabilizao em 3 dentre 9 pacientes tratados. O tempo mediano at progresso foi de 17 meses [Ann Oncol 22:1682, 2011]. Dermatofibrossarcoma protuberans recomendao. imatinibe, 400 mg VO, 2x/dia. Nota. Vrias sries demonstraram alta atividade do imatinibe no dermatofibrossarcoma protuberans. A anlise combinada dos estudos do EORTC e SWOG em pacientes com dermatofibrossarcoma protuberans com documentao da alterao cromossmica t(17:22) mostrou uma taxa de resposta de 46% e tempo mediano at progresso de 1,7 ano [J Clin Oncol 28:1772, 2010]. Outros investigadores, utilizando doses entre 400 e 800 mg/dia, tambm identificaram importantes respostas com imatinibe [J Clin Oncol 23:866, 2005; J Clin Oncol 24:abstr 9561, 2006; J Clin Oncol 24:abstr 9550, 2006]. Em uma srie recente com 25 indivduos tratados com imatinibe neoadjuvante na dose de 600 mg/dia, por 2 meses, seguido de cirurgia, observou-se resposta objetiva em 36% dos casos [Clin Cancer Res 16:3288, 2010]. semelhana do procedimento com o GIST metasttico, s se deve interromper o uso do imatinibe no tratamento de dermatofibrossarcoma protuberans metasttico a fim de substitu-lo por outro inibidor de PDGFR-beta, como sunitinibe ou sorafenibe. Caso contrrio, pode ocorrer induo da proliferao dos receptores de PDGFR-beta associada rpida progresso do tumor. Tumor desmoide recomendao. Pacientes assintomticos com tumores irressecveis podem ser tratados inicialmente com terapia hormonal (tamoxifeno, 120 mg/dia, com sulindaco, 300 mg/dia) ou sorafenibe, 400 mg VO, 1x/dia (em jejum), ou imatinibe,
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400 mg VO, 2x/dia. J pacientes sintomticos so preferencialmente tratados com QT com doxorrubicina, 75 mg/m EV, a cada 3 semanas, ou doxorrubicina lipossomal peguilada, 30 mg/m EV, com ou sem dacarbazina (dtiC), 750 mg/m EV, a cada 3 semanas. Em casos selecionados de indivduos com doena inopervel ou cuja sequela cirrgica seja limitante (p. ex., amputao) e que tenham doena de comportamento indolente, favorecemos somente a observao. Nota. A associao de antiestrognios com anti-inflamatrios no hormonais (p. ex., tamoxifeno, 120 mg/dia, com sulindaco, 300 mg/dia) mostrou resposta em 5 de 20 pacientes com doena avalivel [Cancer 100:612, 2004]. Em estudos de fase II, h relatos de resposta ao uso de quimioterpicos, como o caso da associao de doxorrubicina, 20 mg/m, e dacarbazina, 150 mg/m EV, do D1 ao D4, em combinao com meloxicam, 10 mg/m VO/dia, repetido a cada 4 semanas (RC em 3 e RP em 4 dentre 7 tratados) [J Clin Oncol 24:102, 2006], ou metotrexato, 30 mg/m, com vimblastina, 6 mg/m EV semanalmente [RG de 40%, n=30; RG de 50%, n=10] [Cancer 92:1259, 2001; J Clin Oncol 16:3021, 1998]. Em uma srie italiana com 29 pacientes tratados com metotrexato e vimblastina, a taxa de controle de doena (resposta e estabilizao por mais de 6 meses) foi de 72% [J Clin Oncol 26:abstr 10567, 2008]. O imatinibe mostrou atividade modesta no tumor desmoide. Em uma srie com 19 pacientes observou-se RP em somente 3 [J Clin Oncol 24:1195, 2006], e em outra srie com 40 pacientes avaliveis, tratados por 1 ano, observaram-se RC em 1 (2%) e RP em 3 (8%), com 66% dos indivduos livres de progresso em 1 ano [J Clin Oncol 27:abstr 10518, 2009]. Uma srie retrospectiva do MSKCC incluindo 70 pacientes, com predomnio de desmoides intra-abdominais associados a polipose adenomatosa familial (PAF) e sndrome de Gardner, reportou repostas parciais em 37% com antracclicos (incluindo doxorrubicina lipossomal peguilada), em 33% com metotrexato, em 23% com hormonioterapia, em 20% com alcaloides da vinca, em 13% com dacarbazina/temozolomida e 9% com imatinibe [Cancer 116:2258, 2010]. Experincia do Royal Marsden Hospital com doxorrubicina lipossomal peguilada (50 mg/m EV, a cada 4 semanas) mostrou resposta objetiva em 4 de 10 pacientes e estabilidade em 5. Melhora clnica (dor, mobilidade) foi observada em todos os casos, e a durao de resposta variou de 4 a 28 meses [J Clin Oncol 27:abstr 10519, 2009]. Uma srie do MSKCC que avaliou a atividade do sorafenibe no tumor desmoide mostrou, dentre 24 indivduos tratados, seis respostas parciais e 17 casos de estabilidade da doena [Clin Cancer Res 17:4082, 2011]. O uso de RT intraoperatria com eltrons pode contribuir para o controle local [Int J Radiat Oncol Biol Phys 76:1154, 2010]. Uma srie franco-italiana avaliou o impacto de uma abordagem conservadora
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no diagnstico inicial ou em recidiva. Dentre 83 pacientes somente observados em comparao com 59 tratados (no randomizados), a sobrevida livre de progresso em 5 anos foi de 50% no grupo observado e 59% no grupo tratado (p=0,3196) [Ann Surg Oncol 16:2587, 2009]. Outra srie retrospectiva norte-americana com 52 pacientes estratificou o plano de tratamento da seguinte forma: cirurgia, para os indivduos operveis; observao dos casos com doena inopervel estvel; e QT para aqueles com doena inopervel em progresso. Ao trmino de 50 meses de seguimento mediano, 50 pacientes (96%) estavam livres de recidiva ou sem progresso de doena, recomendando uma abordagem individualizada [Eur J Cancer 44:2404, 2008]. Uma anlise retrospectiva francesa com 426 pacientes identificou trs fatores de risco (idade < 37 anos; tumor > 7 cm e tumor extra-abdominal) que, se levados em conta, podem contribuir no processo de tomada de deciso quanto conduta expectante [J Clin Oncol, 2011, Epub ahead of print]. Outras histologias recomendao. Para as outras histologias, pode-se usar doxorrubicina isolada ou em combinao com ifosfamida, dependendo da necessidade de resposta, idade e desempenho do paciente. Os regimes de ifosfamida e doxorrubicina que produzem maior taxa de resposta clnica incluem o programa do MDACC: ifosfamida, 2,5 g/m, em 500 mL de SF EV, durante 2 h, do D1 ao D4 (total de 10 g/m), com mesna, 500 mg/m, adicionado ao soro da primeira dose de ifosfamida, seguido de mesna, 1.500 mg/m/dia, com acetato de sdio, (2 mEq/mL) 75 mL em 1 L de SF por infuso contnua por 4 dias, doxorrubicina, 25 mg/m/dia, em 500 mL de SF EV, por infuso contnua, do D1 ao D3 (total de 75 mg/m em 3 dias), repetidos a cada 3 semanas; e o esquema italiano: ifosfamida, 1,8 g/m EV em 1 L de SF durante 2 h, do D1 ao D5, mesna, 20% da dose de ifosfamida antes, 4 e 8 h aps a ifosfamida, epirrubicina, 60 mg/m EVP, nos D1 e D2, repetidos a cada 3 semanas. Ambos os regimes devem ser seguidos de G-CsF, comeando 24 h aps o trmino da QT, at neutrfilos acima de 10.000/mm. Manter soro de manuteno com SG 5% 1.000 mL, acetato de sdio (2 mEq/mL) 50 mL, KCl 19,1% 10 mL, e sulfato de magnsio 10% 10 mL EV, de 8/8 h, para garantir diurese abundante e alcalinizao, o que reduz neuro e nefrotoxicidade. Nota. A adio de ifosfamida ao esquema aumenta a resposta doxorrubicina e, embora no aumente a SG, favorecida em pacientes sintomticos que precisam de resposta objetiva [Curr Oncol 14:144, 2007].
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Em estudo randomizado de fase II, doxorrubicina lipossomal peguilada demonstrou atividade semelhante doxorrubicina convencional em indivduos com diversos tipos de sarcomas de partes moles, representando uma opo principalmente para idosos ou aqueles que no aceitam alopecia [Eur J Cancer 37:870, 2001]. Em pacientes que no precisam de resposta, doxorrubicina isolada (ou doxorrubicina lipossomal peguilada) representa uma alternativa legtima como tratamento de primeira linha. Estudo recente de fase III da EORTC, que comparou doxorrubicina, 75 mg/m, versus ifosfamida, 9 g/m, em 3 dias, versus ifosfamida, 3 g/m EV, em 3 h, do D1 ao D3, a cada 3 semanas, no mostrou diferena significativa na taxa de resposta objetiva: 11,8 versus 5,5 versus 8,4%, respectivamente. Tampouco houve diferena no tempo livre de progresso e na SG entre os braos [J Clin Oncol 25:3144, 2007]. Outro estudo que comparou doxorrubicina isolada, 75 mg/m, e sequencial com doxorrubicina, 90 mg/m, por 3 ciclos, seguida de ifosfamida em dose alta (12,5 g/m) por mais 3 ciclos, foi interrompido por no ter sido detectado nenhum benefcio na anlise preliminar [J Clin Oncol 27:1893, 2009]. Vrios estudos de fase II sugerem que doses elevadas de ifosfamida so mais ativas do que doses baixas. Por exemplo, estudo de fase III conduzido pela EORTC, que comparou ifosfamida, 5 g/m, durante 24 h, versus 3 g/m, do D1 ao D3, ambas a cada 3 semanas, reforou essa impresso. Nesse estudo, 182 pacientes foram includos, dos quais 103 receberam tratamento em primeira linha e 79, em segunda linha. Em primeira linha, a ifosfamida em dose alta mostrou RG de 25 versus 10% para a dose baixa; em segunda linha, mostrou RG de 8 versus 6%, respectivamente. No houve diferena na SG entre os braos [Eur J Cancer 38:2397, 2002]. Em contrapartida, outro estudo, mas com pequeno nmero de indivduos (79), no mostrou diferena entre doses alta e baixa de ifosfamida [J Clin Oncol 23:105, 2005]. dica. O programa do MDACC e o regime italiano produzem alta incidncia de acidose tubular renal, que aumenta a chance de neurotoxicidade da ifosfamida. Portanto, no esquema do MDACC a soluo de mesna deve conter acetato de sdio (pois bicarbonato no compatvel com mesna), o mesmo valendo para o soro de manuteno. O nvel de creatinina, de eletrlitos e de bicarbonato deve ser checado todos os dias, e a dose de acetato de sdio deve ser aumentada se o bicarbonato for < 24. Para melhor controle de toxicidade, esses regimes devem ser administrados com o paciente internado.
regimes de segunda linha

recomendao. Favorecemos como primeira opo, se disponvel, pazopanibe, 800 mg VO/dia (em jejum), em sarcomas no adipocticos. Como segunda opo, considerar ifosfamida
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em doses altas em pacientes jovens com tumor favorvel QT e que receberam doses relativamente baixas de ifosfamida. H dois regimes: programa do MDACC ifosfamida, 2 g/m, em 500 mL de SF EV, durante 2 h, de 12/12 h, em 7 doses (total de 14 g/m), mesna, 500 mg/m, administrada juntamente com ifosfamida, seguidas de mesna, 2,4 g/m/dia em 1 L de SF com 75 mL de acetato de sdio, 2 mEq/mL (total de 150 mEq) por infuso contnua por 4 dias, com suporte de G-CsF, repetido a cada 3 semanas; regime do Gustave-Roussy ifosfamida, 4 g/m, com mesna, 4 g/m em 1 L de SF, durante 24 h, por 3 dias consecutivos (dose total de 12 g/m). Aps ifosfamida, iniciar mesna, 4 g/m em 1 L de SF EV, durante 12 h, ciclos repetidos a cada 4 semanas. Uma opo importante a considerar, principalmente em indivduos com leiomiossarcoma, a combinao de docetaxel com gencitabina (ver anteriormente) se o paciente tiver sido previamente tratado com antracclico e/ou ifosfamida na primeira linha. Outras opes incluem doxorrubicina lipossomal peguilada, 35 a 40 mg/m EV, durante 2 h, a cada 4 semanas, temozolomida, 75 mg/m VO/dia, por 6 semanas, seguidas de 2 semanas de descanso e dacarbazina, 1.000 mg/m EV, a cada 3 semanas. Se disponvel, o uso de trabectedina, 1,5 mg/m (ou 1,2 mg/m em pacientes previamente tratados), a cada 3 semanas, deve ser considerado, especialmente naqueles com lipossarcoma mixoide e leiomiossarcomas. Dois regimes que tambm podem ser considerados incluem duas combinaes de gencitabina (gencitabina, 800 mg/m, com vinorelbina, 25 mg/m, nos D1 e D8, a cada 3 semanas, ou nos D1 e D15, a cada 4 semanas; ou gencitabina, 1.800 mg/m, com dacarbazina, 500 mg/m, ambas no D1, a cada 2 semanas), que mostraram atividade mesmo em pacientes pr-tratados. Nota. A justificativa para o uso do pazopanibe baseia-se em um estudo de fase III chamado PALETTE, apresentado na ASCO 2011. Nesse estudo, 369 pacientes foram randomizados (2:1) para pazopanibe versus placebo. Com um seguimento mediano de 15 meses, o pazopanibe proporcionou um significativo aumento de sobrevida livre de progresso (20 versus 7 semanas; HR=0,31; IC 95%: 0,24-0,40; p<0,0001) e uma tendncia a aumento da SG (11,9 versus 10,4 meses; HR=0,83: IC de 95%: 0,62-1,09) [J Clin Oncol 29:abstr 10002, 2011]. Quanto aos esquemas de QT de resgate, a experincia do MDACC com ifosfamida em doses altas mostrou resposta de 19% em 37 pacientes anteriormente tratados [J Clin Oncol 15:2378, 1997]; a do Gustave-Roussy, de 33% em 36 indivduos [J Clin Oncol 13:1600, 1995]; e, mais recentemente, de 12% em 90 casos
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tratados em instituio italiana [J Clin Oncol 22:abstr 9035, 2004]. Por ser altamente txica, a ifosfamida em dose alta deve ser considerada apenas em pacientes jovens, com bom ndice de desempenho e tumores responsivos QT, como sarcoma sinovial. Estudos preliminares mostraram respostas que variam de 0 a 20% em indivduos que malograram QT anterior e foram tratados com gencitabina [Cancer Chemother Pharmacol 45:177, 2000; Cancer 94:3225, 2002], doxorrubicina lipossomal peguilada [Anticancer Res 20:485, 2000; Gynecol Oncol 96:749, 2005] ou temozolomida [Cancer 98:1942, 2003]. A temozolomida parece ser mais ativa em pacientes com leiomiossarcoma, como sugerido por estudo de fase II que mostrou resposta em 2 de 11 casos tratados com essa histologia [Cancer 98:1942, 2003]. Em outro estudo se obteve taxa de resposta de 32% com temozolomida na dose de 75 a 100 mg/m continuamente por 6 semanas em um grupo de 25 pacientes com leiomiossarcoma metasttico ginecolgico anteriormente tratadas [J Clin Oncol 23:abstr 9030, 2005]. Em nossa experincia com temozolomida, 75 mg/m VO, do D1 ao D42, em combinao com talidomida, 200 mg VO, ao deitar, observamos RP em 3 de 7 indivduos com leiomiossarcoma metasttico refratrio a outros tratamentos (dados no publicados). dacarbazina isolada mostrou taxa de resposta objetiva em segunda ou terceira linha de 7,5% em 40 pacientes tratados [Invest New Drugs 26:175, 2008]. Um estudo espanhol de fase II randomizado, com pacientes previamente tratados com doxorrubicina e ifosfamida, comparou o uso de dacarbazina isolada na dose de 1.200 mg/m, no D1, a cada 3 semanas, versus a combinao de dacarbazina, 500 mg/m, e gencitabina, 1.800 mg/m, ambas no D1, a cada 2 semanas. Com 110 casos avaliveis, as taxas de resposta e de estabilizaes (por mais de 12 semanas) foram, respectivamente, 9 e 38% no grupo da combinao e 4 e 19% no grupo da dacarbazina (p=0,01). A sobrevida livre de progresso (4,4 versus 1,9 meses; p=0,002) e a SG (17,1 versus 9,9 meses; p=0,007) foram melhores entre o grupo tratado com a combinao [J Clin Oncol 27:abstr 10529, 2009]. Outra combinao testada com gencitabina e vinorelbina em um estudo de fase II com 40 pacientes mostrou uma taxa de controle (resposta + estabilizao por 4 meses) de 25%. Entretanto, dos pacientes que obtiveram resposta, metade a recebeu como primeira linha de tratamento [Cancer 109:1863, 2007]. A trabectedina resultou em respostas objetivas mais frequentes nos lipossarcomas e nos leiomiossarcomas [J Clin Oncol 23:5484, 2005; J Clin Oncol 28:abstr 10027, 2010]. Chama a ateno a resposta de 51% em pacientes com lipossarcomas mixoides previamente tratados [Lancet Oncol 8:595, 2007].
45.
tumor Estromal do trato Gastrintestinal (Gist)

Fabio A. B. Schutz, Caio M. Rocha Lima e Antonio C. Buzaid
C26
CoNsidErAEs GErAis E ProGNstiCo

Apesar de corresponder a < 1% de todas as neoplasias gastrintestinais, o tumor estromal do trato gastrintestinal (GIST) o tumor mesenquimal mais frequente desse trato [Cancer 103:821, 2005]. Parece se originar de clulas que se assemelham s clulas intersticiais de Cajal do plexo mioentrico intestinal. Afeta principalmente o estmago (65%) e o intestino delgado (25%), mas pode ser encontrado em toda a extenso do trato gastrintestinal, como clon e reto (10%) e esfago (5%) [Ann Surg 231:51, 2000; Am J Surg Pathol 23:82, 1999]. Seus locais mais caractersticos de metstases so o fgado e a cavidade peritoneal, mas em rarssimas ocasies podem ocasionar metstase no pulmo, no osso e no linfonodo locorregional [Surg Oncol 9:67, 2000]. O diagnstico de GIST feito com base nos achados ultraestruturais do tecido, identificado pelo HE. Marcadores imuno-histopatolgicos so essenciais no diagnstico, j que cerca de 95% dos GISTs tm superexpresso da protena KIT (CD117) [Science 279:577, 1998; Am J Pathol 163:691, 2003; Cancer Res 61:8624, 2001]. GISTs com imuno-histoqumica negativa para KIT mostram citomorfologia epiteloide ou misto epiteloide e clula fusiforme e ocorrem principalmente no estmago e no omento [Am J Pathol 156:791, 2000]. A maioria dos GISTs apresenta mutaes no KIT (cerca de 75-85%) ou PDGFR-alfa (cerca de 5-10%). As mutaes do KIT comumente envolvem o xon 11 (57-70%) ou o xon 9 (5-18%), enquanto as mutaes do PDGFR-alfa ocorrem principalmente no xon 18 (> 90%) [Br J Cancer 98:684, 2008]. importante considerar a reviso de patologia dos pacientes diagnosticados com sarcoma do trato gastrintestinal antes de 2001, quando a entidade GIST era ainda pouco conhecida. Cerca de 60 a 70% tambm apresentam superexpresso do CD34; os demais marcadores so caractersticos de clulas e tumores de msculo liso. A no expresso do KIT no invalida o diagnstico de GIST, mas necessita confirmao por patologista experiente e/ou pesquisa da mutao do KIT e do PDGFR-alfa. Os GISTs so geralmente espordicos e nicos. A doena multicntrica foi descrita nas raras formas familiares associadas s sndromes de Von Recklinghausen (Neurofibromatose tipo I) e Trade de Carney (GIST, paraganglioma e condroma pulmonar) [Nat Genet 19:323, 1998]. Independentemente de seu tamanho, todo GIST tem potencial maligno. Pacientes com GIST apresentam risco mais
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elevado de apresentar outras neoplasias. Srie retrospectiva com 783 indivduos identificou que 20% deles apresentam um ou mais tumores primrios adicionais (antes ou depois do diagnstico de GIST) [Ann Oncol 21:2107, 2010]. As maiores sries da literatura sobre a histria natural da doena na era pr-imatinibe foram reportadas pelo Armed Forces Institute of Pathology (AFIP), e o prognstico de acordo com tamanho, atividade mittica (nmero de mitoses por 50 campos de grande aumento [CGA]) e stio primrio, baseado em seguimento de longo prazo, incluindo 1.055 tumores gstricos, 629 tumores do jejuno e leo, 144 tumores duodenais e 111 tumores retais, mostrado na tabela a seguir [Semin Diagn Pathol 23:70, 2006]:
Caractersticas do tumor primrio Tamanho (cm) <2 >2e5 > 5 e 10 > 10 <2 >2e5 > 5 e 10 > 10 Atividade mittica 5 5 5 5 >5 >5 >5 >5 Estmago 100 98,1 96,4 88 100* 84 45 14 Stio do tumor primrio e % de SLP de longo prazo Jejuno/ leo 100 95,7 76 48 50* 27 15 10 50 14# 46 48 29# Duodeno 100 91,7 66# Reto 100 91,5 43#
*Nmero muito pequeno de pacientes # Dados so combinados para tumores > 5 cm Mitoses por 50 CGA Fica evidente nessa tabela que tumores gstricos tm prognstico melhor que os outros stios de doena. Adicionalmente, a caracterizao patolgica acurada do tamanho do tumor e da atividade mittica imperativa para avaliar o prognstico do paciente. Com base no tamanho do tumor e no ndice mittico, o NIH criou categorias de risco [Int J Surg Pathol 10:81, 2002], que foram modificadas por Joensuu et al. [Hum Pathol 39:1411, 2008] e validadas em 640 pacientes [Eur J Surg Oncol, 37:890, 2011] atravs da adio do stio primrio e da presena de ruptura tumoral na avaliao do risco.
Tumor Estromal do Trato Gastrintestinal (GIST) Critrio proposto por Joensuu et al. Grupo de risco Muito baixo Baixo Tamanho (cm) <2 2,1-5 2,1-5 Intermedirio <5 5,1-10 Qualquer > 10 Alto Qualquer >5 2,1-5 5,1-10 Atividade mittica 5 5 >5 6-10 5 Qualquer Qualquer > 10 >5 >5 5 Stio primrio Qualquer Qualquer Gstrico Qualquer Gstrico
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Ruptura tumoral Qualquer Qualquer Qualquer No gstrico No gstrico
De acordo com os critrios propostos por Joensuu et al., a taxa de sobrevida livre de recorrncia em 5 anos foi de 94, 94, 86 e 29% para os grupos de risco muito baixo, baixo, intermedirio e alto, respectivamente [Eur J Surg Oncol, 37:890, 2011]. Recentemente, o Memorial SloanKettering Cancer Center (MSKCC) desenvolveu e validou um nomograma para calcular o risco de recorrncia em 2 e 5 anos aps resseco cirrgica utilizando tamanho do tumor, ndice mittico e localizao (http://www.mskcc.org/applications/nomograms/GastroIntestinal/ GastroIntestinalStromalTumor.aspx).

A verso de 2010 do AJCC estabeleceu critrios de estadiamento TNM para o GIST. Esse estadiamento baseado nos critrios discutidos acima de acordo com localizao do stio primrio, tamanho do tumor e grau histolgico (G). O grau histolgico estabelecido segundo o ndice mittico e dividido em baixo e alto graus (G1 e G2, respectivamente) [Arch Pathol Lab Med 134:165, 2010]. A despeito desse novo estadiamento do AJCC para GIST, as recomendaes constantes na literatura e neste manual se baseiam na classificao de risco do NIH ou pelos critrios modificados por Joensuu et al. t1: 2 cm; t2: > 2 e 5 cm; t3: > 5 cm e 10 cm; t4: > 10 cm. N1: presena de metstase linfonodal. M1: presena de metstase distncia. G1: baixo grau 5 mitoses por 50 CGA; G2: alto grau > 5 mitose por 50 CGA.
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Agrupamento tNM
Stio primrio estmago (aplicvel tambm para stio primrio e solitrio em omento): iA: T1-2N0M0 e G1; iB: T3N0M0 e G1; ii: T1-2N0M0 e G2 ou T4N0M0 e G1; iiiA: T3N0M0 e G2; iiiB: T4N0M0 e G2; iV: qqTN1M0 e qqG ou qqTqqNM1 e qqG. Stio primrio intestinal (aplicvel tambm para localizaes mais incomuns, tais como esfago, clon, reto e mesentrio): i: T1-2N0M0 e G1; ii: T3N0M0 e G1; iiiA: T1N0M0 e G2 ou T4N0M0 e G1; iiiB: T2-4N0M0 e G2; iV: qqTN1M0 e qqG ou qqTqqNM1 e qqG.
CoMo EstAdiAr
recomendao. Ressonncia nuclear magntica (RNM) e/ou tomografia computadorizada (TC) de abdome e pelve e radiografia de trax. Nos pacientes com doena inicial do estmago, esfago ou reto, considerar ecoendoscopia com bipsia. Evitar bipsia percutnea por agulha em leses abdominais ressecveis. Favorecemos ressecar o tumor primrio e completar o estadiamento no intraoperatrio. Considerar tomografia computadorizada por emisso de psitrons (PET-TC) apenas naqueles com doena localmente avanada e/ou irressecvel. No h indicao de mapeamento sseo, a menos que haja sintomas (se paciente realizar PET-TC, no h necessidade de mapeamento sseo). Nota. Devido raridade da doena e ao fato de os pacientes serem geralmente assintomticos, a maioria das leses diagnosticada por acaso, exceto quando so muito avanadas. No caso de suspeita clnica de GIST pelos achados radiolgicos caractersticos [Cancer Control 12:111, 2005], deve-se evitar a bipsia pr-operatria devido ao risco de sangramento e contaminao da cavidade abdominal nas leses ressecveis. Nos pacientes submetidos resseco curativa, importante o estadiamento intraoperatrio, principalmente da cavidade abdominal. O resultado anatomopatolgico fundamental para definir o estadiamento (ver Estadiamento). Naqueles diagnosticados com doena inicial do estmago, esfago ou reto, considerar realizao de ultrassonografia (US) endoscpica com bipsia para confirmao diagnstica pr-operatria, j que tal informao poder influenciar na estratgia cirrgica [World J Gastroenterol 13:2077, 2007; Cancer 102:157, 2004]. Nos indivduos com doena localmente avanada ou metasttica, planejar cuidadosamente o stio de bipsia, favorecendo sempre a
Tumor Estromal do Trato Gastrintestinal (GIST)
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bipsia intraluminal por endoscopia. O exame por PET-TC, quando positivo na avaliao pr-tratamento, pode detectar sinais precoces de resposta ao tratamento sistmico [AJR Am J Roentgenol 183:1619, 2004; J Nucl Med 45:357, 2004; J Nucl Med 45:17, 2004].
trAtAMENto doena localizada e ressecvel

recomendao. Resseco completa com inteno curativa, objetivando margens livres, mas com preservao do rgo. Favorecemos imatinibe, 400 mg VO/dia (durante a refeio e com copo grande de gua), adjuvante por 3 anos, nos pacientes com risco alto de recorrncia. Discutir individualmente o uso de imatinibe nos casos de risco intermedirio, uma vez que seu benefcio absoluto em termos de sobrevida livre de doena menor. Nota. A resseco cirrgica dos pacientes com GIST localizado a nica modalidade curativa disponvel com prognstico relativo ao risco de recorrncia descrito acima [Cancer 103:821, 2005]. A resseco pode ser econmica, restringindo-se obteno de margens negativas [Ann Surg 231:51, 2000]. importante evitar a ruptura tumoral dentro da cavidade, pois essa complicao coloca os pacientes em altssimo risco de recorrncia. Anlise do banco de dados alemo, com 554 pacientes com GIST localizado, mostrou que apenas 1 de 23 indivduos com ruptura tumoral (espontnea ou no ato cirrgico) estava livre de recorrncia aps 83 meses [Br J Surg 97:1854, 2010]. O banco de dados de Joensuu et al. corrobora estes achados [Eur J Surg Oncol, 37:890, 2011]. Quanto ao uso de imatinibe na adjuvncia, o estudo de fase III ACOSOG Z9001, conduzido pelo American College of Surgeons Oncology Group, avaliou imatinibe adjuvante, aps a resseco curativa do GIST, na dose de 400 mg VO/dia por 1 ano versus placebo em 713 pacientes com tumores primrios de mais de 3 cm, completamente ressecados [Lancet 373:1097, 2009]. Na ltima atualizao, com seguimento mediano de 20 meses, observou-se aumento importante na sobrevida livre de recorrncia (SLR) em 2 anos (74 versus 91%) em favor do uso de imatinibe. Quando os pacientes foram estratificados de acordo com o risco de recorrncia, a SLR naqueles que receberam imatinibe e placebo foi de 98 versus 98% (p=0,92) (risco baixo), 98 versus 76% (p=0,05) (risco intermedirio) e 77 versus 41% (p<0,0001) (risco alto), respectivamente. Quando estratificados de acordo com a mutao, a SLR nos indivduos que receberam imatinibe e placebo foi de 91 versus 65% (p<0,0001) (mutao no KIT xon 11) e 100 versus 76% (p<0,01) (mutao no PDGFR-alfa). Observou-se tambm que pacientes com ndice mittico alto, tumores maiores que 5 cm e localizao primria intestinal so fatores prognsticos adversos em ambos os grupos [J Clin
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Oncol 28:abstr 10006, 2010]. Esse estudo falhou em demonstrar benefcio em sobrevida global (SG) provavelmente por incluir pacientes com risco baixo ou por utilizar imatinibe por tempo relativamente curto. Na ASCO 2011 foram apresentados os resultados do estudo fase III SSGXVIII/AIO. Foram randomizados 400 pacientes com GIST ressecado com risco alto de recidiva para receber imatinibe adjuvante na dose de 400 mg VO/dia por 3 anos versus 1 ano. Com seguimento mediano de 54 meses, observou-se aumento significativo na SLR em 5 anos (47,9 versus 65,6%) (HR=0,46; IC de 95%: 0,32-0,65) e tambm na SG em 5 anos (81,7 versus 92%) (HR=0,45; IC de 95%: 0,22-0,89) em benefcio do grupo tratado com 3 anos de imatinibe [J Clin Oncol 29:abstr LBA1, 2011]. Esse estudo estabelece como padro o tratamento adjuvante com imatinibe por um perodo de 3 anos nos pacientes com risco alto de recidiva. Vale ressaltar que, diferentemente do ACOSOG Z9001, esse estudo no incluiu indivduos com risco baixo ou intermedirio. No nosso servio, favorecemos o uso de imatinibe por 3 anos em pacientes com risco alto de recorrncia, e, naqueles com risco intermedirio, recomendamos discutir individualmente, pesando riscos e benefcios, visto que o benefcio absoluto menor. Pacientes com risco baixo de recidiva no devem receber imatinibe adjuvante. Existem ainda questes que precisam ser esclarecidas, como o potencial benfico do tratamento adjuvante por mais de 3 anos e o papel do gentipo na seleo e determinao da dose de imatinibe.
doena localizada avanada ou metasttica ressecada

recomendao. Doena localizada avanada: iniciar com imatinibe, 400 mg VO/dia (durante a refeio e com copo grande de gua), at resposta mxima ou o tumor tornar-se ressecvel (usualmente 6 a 12 meses), seguido de resseco completa (R0) sempre que possvel. Recomendamos a reintroduo do imatinibe aps resseco completa at concluir pelo menos 3 anos de tratamento. Doena metasttica ressecada: administrar imatinibe, 400 mg VO/dia (durante a refeio e com copo grande de gua) at progresso. Nota. O uso de imatinibe como tratamento pr-operatrio em pacientes com doena localmente avanada, em que a cirurgia R0 seria difcil, foi reportado em um estudo prospectivo, em vrias sries retrospectivas e em metanlise. O RTOG 0132 avaliou o papel do imatinibe neoadjuvante de forma prospectiva em um estudo de fase II que incluiu 53 pacientes avaliveis, 31 com doena localmente avanada e 22 com doena metasttica ou recorrente. Todos receberam imatinibe, 600 mg/dia VO, neoadjuvante por 8 a 12 semanas, seguido de resseco cirrgica. O imatinibe foi reiniciado logo aps a cirurgia e mantido por 2 anos. Observou-se resposta objetiva em 7% e doena
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estvel (DE) em 83% dos indivduos, com taxa de sobrevida livre de progresso em 5 anos de 57 e 30%, respectivamente em pacientes com doena localmente avanada ressecada e naqueles com doena metasttica ressecada [J Surg Oncol 99:42, 2009]. Observou-se tambm que a maioria dos pacientes que progrediram aps 2 anos havia interrompido o uso de imatinibe [J Clin Oncol 29:abstr 10057, 2011]. Diversas sries retrospectivas demonstram o benefcio do imatinibe neoadjuvante em pacientes com doena localmente avanada. De uma maneira geral, essas sries sugerem que os indivduos que apresentam resposta favorvel ao tratamento com imatinibe neoadjuvante tm benefcio clnico quando submetidos resseco completa (R0) da leso localmente avanada e/ou das metstases [Int J Cancer 117:316, 2005; Ann Surg Oncol 14:14, 2007; J Clin Oncol 21:3538, 2003; Am J Surg 186:665, 2003; Anticancer Drugs 15:599, 2004; Ann Surg Oncol 13:1596, 2006; J Clin Oncol 24:2325, 2006; Ann Surg 245:347, 2007]. Reviso sistemtica tentou avaliar o benefcio da resseco cirrgica nos pacientes com doena localmente avanada ou metasttica tratados com imatinibe neoadjuvante e estratificados de acordo com a resposta: resposta objetiva ou progresso de doena (PD). Observou-se que os pacientes com resposta objetiva a imatinibe apresentam uma probabilidade mais alta de resseco completa quando comparados queles com PD. Observou-se tambm que os pacientes com resposta objetiva submetidos R0 apresentam aumento significativo de sobrevida livre de doena (HR=0,13; IC de 95%: 0,03-0,50) e SG (HR=0,04; IC de 95%: 0,00-0,37) aos 24 meses quando comparados queles com PD, sugerindo que os indivduos em PD no se beneficiam de resseco completa [Tumori 96:392, 2010]. Entretanto, essa reviso sistemtica no define o benefcio da resseco completa em pacientes em resposta objetiva. Anlise do estudo fase III randomizado BFR14 (n=434 pacientes com GIST localmente avanado ou metasttico randomizados aps 1 ano de imatinibe para continuao com imatinibe at progresso ou interrupo de tratamento, seguido de reintroduo aps progresso) selecionando apenas os indivduos com doena localmente avanada e sem metstases distncia (n=25) para tratamento cirrgico potencialmente curativo sugere benefcio da resseco completa do tumor primrio. Nessa anlise, 15 dos 25 pacientes (60%) apresentaram resposta parcial (RP) e 9 deles (36%) foram submetidos resseco do tumor primrio aps uma mediana de 7,3 meses de uso de imatinibe. Com um seguimento mediano de 53,5 meses, observou-se aumento significativo na sobrevida livre de progresso (mediana no alcanada versus 23,6 meses; p=0,0318) e na SG (mediana no alcanada versus 42,2 meses; p=0,0217) em benefcio dos pacientes submetidos resseco completa [BMC Cancer 11:72, 2011]. Apesar de esse resultado ter sido potencialmente influenciado por um vis de seleo, julgamos que, sempre que factvel, os pacientes com resposta favorvel ao imatinibe devem ser submetidos resseco completa, principalmente aqueles com doena localmente avanada.
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doena metasttica
recomendao. Iniciar com imatinibe, 400 mg VO/dia (durante a refeio e com copo grande de gua), at progresso. Se anlise mutacional estiver disponvel, considerar imatinibe, 800 mg VO/dia, nos pacientes com mutao no xon 9. O papel da resseco cirrgica na doena metasttica ainda controverso, mas favorecemos considerar R0, quando factvel, apenas em indivduos que apresentam doena responsiva e aps resposta mxima a imatinibe (usualmente 6 a 12 meses). Aps resseco, favorecemos manter imatinibe at progresso. Nota. Metanlise de dois estudos com pacientes com doena avanada tratados com imatinibe observou que ndice de desempenho baixo, contagem de neutrfilos alta, hemoglobina baixa, sexo masculino e localizao de tumor primrio em intestino esto relacionados sobrevida livre de progresso reduzida. Quando a anlise mutacional foi levada em considerao, observou-se que indivduos com mutao no xon 11 apresentaram prognstico mais favorvel [J Clin Oncol 28:1247, 2010]. O GIST apresenta taxa de resposta objetiva alta (superior a 50%) a imatinibe, e 70% dos que respondem permanecem nessa situao aps 3 anos [N Engl J Med 347:472, 2002], e 17,7% permanecem em resposta aps 9 anos [J Clin Oncol 29:abstr 10016, 2011]. Estudos sugerem que pacientes com mutao no xon 11 do KIT (em especial mutaes prximas aos cdons 557-558) apresentam maiores taxas de resposta do que aqueles com mutao no xon 9 [J Clin Oncol 29:abstr 10048, 2011]. Adicionalmente, a grande maioria dos casos que progridem precocemente ao imatinibe, 400 mg/dia, apresenta mutao no xon 9 do KIT, no PDGFR-alfa ou alguma outra mutao [J Clin Oncol 21:4342, 2003]. A relevncia da dose inicial de imatinibe naqueles com doena avanada foi avaliada em vrios estudos. O primeiro estudo, de fase III (147 pacientes), no mostrou diferenas significativas entre os grupos que receberam 400 ou 600 mg/dia de imatinibe [N Engl J Med 347:472, 2002]. Dois grandes estudos randomizados de fase III compararam imatinibe, 400 versus 800 mg/dia [Lancet 364:1127, 2004; J Clin Oncol 26:626, 2008]. No estudo americano S0033, com 694 indivduos, no se observou diferena do tempo livre de progresso ou da SG entre os dois braos [J Clin Oncol 26:626, 2008]. No estudo europeu EORTC 62005, com 946 pacientes, o grupo randomizado para imatinibe, 800 mg/dia, obteve aumento significativo do tempo livre de progresso (p=0,026), mas sem aumento de SG [Lancet 364:1127, 2004]. Os dois estudos detectaram diferena estatisticamente significativa na sobrevida livre de progresso em favor da dose de 800 mg/dia nos indivduos com mutao no xon 9 [Eur J Cancer 42:1093, 2006; J Clin Oncol 26:5360, 2008]. Metanlise avaliando 1.640 pacientes dos estudos S0033 e EORTC 62005 demonstrou, aps
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45 meses de seguimento, que a dose de 800 mg/dia de imatinibe resultou em maior sobrevida livre de progresso (HR=0,89; p=0,041), sem diferena de SG (HR=1; p=0,97). Quando os pacientes foram estratificados de acordo com a presena de mutao no xon 9 ou presena de outra mutao, o benefcio em sobrevida livre de progresso com a dose de 800 mg/dia foi restrito aos portadores de mutao no xon 9 (HR=0,58; p=0,017). O aumento na taxa de resposta objetiva com a dose de 800 mg/dia tambm foi observado naqueles com mutao no xon 9 (47 versus 21%, p=0,0037), enquanto os pacientes com mutao no xon 11 apresentam taxas de resposta objetiva equivalentes para as duas doses de imatinibe (64% para ambas as doses) [J Clin Oncol 28:1247, 2010]. Esses dados corroboram observaes anteriores de que indivduos com mutao no xon 11 apresentam melhor prognstico, e aqueles com mutao no xon 9 apresentam resistncia relativa dose convencional de imatinibe (400 mg/dia), mas podem ser resgatados com dose elevada de imatinibe (800 mg/dia). Embora os estudos no tenham demonstrado diferena em SG, julgamos que a anlise mutacional pode ajudar na determinao da dose inicial de imatinibe. A avaliao de resposta objetiva do GIST ao imatinibe, atravs do mtodo Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST), no satisfatria. A reduo do SUV por meio do exame por PET-TC confere deteco precoce e confivel aps tratamento com imatinibe [World J Gastroenterol 13:2261, 2007]. Uma forma alternativa para avaliar resposta o critrio de Choi, no qual mais de 10% de reduo do dimetro da leso ou reduo de mais de 15% da densidade tumoral atravs da medio de Hounsfield Units define resposta por meio de TC [J Clin Oncol 25:1753, 2007]. A durao do tratamento foi avaliada prospectivamente por um grupo francs. O estudo avaliou a descontinuao versus a continuao do tratamento com imatinibe aps 1, 3 e 5 anos de controle de doena. A suspenso da droga resultou em evidente reduo da sobrevida livre de progresso, mas sem detrimento da SG com a reintroduo do imatinibe, j que a maioria dos pacientes obteve controle da doena com a reintroduo do medicamento [J Clin Oncol 25:1107, 2007; J Clin Oncol 28:abstr 10032, 2010; Lancet Oncol 11:942, 2010]. Embora os autores recomendem a continuidade do imatinibe aps 1 ano, os dados apontam para ausncia de correlao entre a sobrevida livre de progresso e a SG. Por essa razo, o uso continuado do imatinibe na doena metasttica permanece controverso, embora tambm favoreamos a sua continuao. A resseco cirrgica da metstase de GIST ainda assunto controverso, mas a literatura sugere que tal abordagem possa beneficiar os indivduos que se encontram em resposta objetiva ou que tenham PD localizada. Srie retrospectiva com 35 casos de GIST metasttico identificou que os pacientes com PD localizada apresentam maior probabilidade de ter mutao secundria no KIT quando comparados queles que obtiveram resposta objetiva, indicando que a cirurgia pode prevenir o desenvolvimento potencial de mutaes secundrias nestes ltimos
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[J Surg Oncol 102:599, 2010]. Reviso sistemtica tentou avaliar o benefcio da resseco cirrgica nos pacientes com doena localmente avanada ou metasttica com resposta objetiva ou PD imatinibe, e sugere que os pacientes em PD no se beneficiam de resseco completa (vide Nota. Doena localizada avanada ou metasttica ressecada) [Tumori 96:392, 2010]. Portanto, ainda no est totalmente claro se a cirurgia acrescenta algum benefcio aos indivduos que respondem ao tratamento sistmico. dica. Existe uma variabilidade interpessoal do nvel plasmtico do imatinibe e observa-se um aumento na sua eliminao aps 12 meses de tratamento, podendo resultar em melhora da tolerncia ao tratamento aliado perda de eficcia. O nvel srico superior a 1.100 ng/mL parece ser considerado timo e correlaciona-se com benefcio clnico e aumento de sobrevida livre de progresso, principalmente em pacientes com mutao dos xons 11 e 9 [J Clin Oncol 27:3141, 2009]. importante salientar que indivduos com gastrectomia ampla (subtotal ou total) apresentam nvel srico de imatinibe significativamente mais baixo (at 77,8% deles apresentam nvel menor que 1.100 ng/mL) [J Clin Oncol 28:1554, 2010]. Nvel srico de imatinibe tambm parece se correlacionar inversamente com clearance de creatinina (ClCr) e nvel srico de albumina. Pacientes com disfuno renal (ClCr baixo) ou com nveis baixos de albumina apresentam nveis sricos de imatinibe mais elevados [J Clin Oncol 28:1554, 2010]. Estudo fase III randomizado est em andamento avaliando a dose-padro de imatinibe versus o escalonamento de dose para atingir nvel srico adequado (NCT01031628). A anlise mutacional dos genes do receptor do KIT e do PDGFR-alfa j est disponvel no Brasil, mas a dosagem srica do imatinibe ainda no.
doena recorrente
recomendao. Aumentar imatinibe para 800 mg VO/dia (durante a refeio e com copo grande de gua) at sinais de progresso de doena. Outra opo sunitinibe, 50 mg VO/dia (em jejum ou no), por 4 semanas, a cada 6 semanas, ou 37,5 mg/dia VO contnuo, at sinais de progresso da doena. Nos pacientes que progridem com imatinibe e sunitinibe, recomendamos nilotinibe, 400 mg VO (em jejum) 12/12 h, ou sorafenibe, 400 mg VO (em jejum ou com alimentos com pouca gordura) 12/12 h, at progresso da doena. Outras opes a serem consideradas em indivduos refratrios a imatinibe e sunitinibe so: imatinibe, 600 mg VO/dia (durante a refeio e com copo grande de gua) associado a everolimo, 2,5 mg VO/dia (em jejum ou no), ou dasatinibe, 70 mg VO (em jejum ou no) 12/12 h. Naqueles com progresso localizada e
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que apresentam resposta objetiva ao tratamento de resgate, considerar resseco do stio de progresso. Recomendamos a reintroduo do tratamento de resgate aps recuperao cirrgica (logo que possvel) at nova progresso da doena. A resseco cirrgica paliativa em pacientes com progresso difusa da doena (sistmica) pouco efetiva e apresenta alta morbidade, no sendo, portanto, recomendvel. Nota. A progresso dos pacientes com GIST pode apresentar padres caractersticos, como ndulo dentro da massa tumoral prvia, aparecimento de novas leses e crescimento das leses conhecidas [Radiology 235:892, 2005]. Os estudos de fase III S0033 e EORTC 62005 planejaram escalonamento de dose para 800 mg/dia aos indivduos que progrediram na dose de 400 mg/dia. Nos dois estudos, um tero dos pacientes obteve algum benefcio com aumento de dose para 800 mg/dia (em crossover) [Eur J Cancer 41:1751, 2005; J Clin Oncol 26:626, 2008]. Uma srie do Brigham and Womens Hospital e do Dana-Farber Cancer Institute, com 69 pacientes, sugeriu que a cirurgia pode ser considerada em indivduos com DE ou progresso limitada, mas no naqueles com progresso generalizada. Nessa srie, a sobrevida livre de progresso em 12 meses foi de 80, 33 e 0% em indivduos com DE, progresso limitada e progresso generalizada, respectivamente [J Clin Oncol 24:2325, 2006]. Outra srie retrospectiva mais recente com 80 pacientes comparou a evoluo daqueles submetidos resseco cirrgica aps resposta mxima (n=49) a imatinibe ou aps progresso de doena focal (n=31), e observou sobrevida livre de progresso em 2 anos de 64,4 e 9,7% (p<0,01) e sobrevida global doena-especfica em 5 anos de 82,9 e 67,9%, respectivamente [Ann Oncol 21:403, 2010]. Embora o papel da cirurgia no esteja totalmente claro em pacientes com GIST que estejam recebendo imatinibe, deve-se considerar resseco cirrgica naqueles com bom ndice de desempenho e doena potencialmente ressecvel quando apresentarem DE ou progresso limitada. O papel do sunitinibe na doena resistente ao imatinibe foi demonstrado em um estudo randomizado de fase III que comparou sunitinibe versus placebo (n=312) em pacientes no mais responsivos a imatinibe e mostrou aumento de SG, com reduo do risco de morte de aproximadamente 50% (p=0,00674) [Lancet 368:1329, 2006]. Infelizmente, a resposta a sunitinibe no tratamento de resgate pouco duradoura, sendo que 55, 32 e 16% dos indivduos foram tratados por 3, 6 e 9 meses, respectivamente, at desenvolverem nova progresso [J Clin Oncol 25:abstr 10022, 2007]. Estudo de fase II demonstrou a eficcia de sunitinibe na dose de 37,5 mg/dia contnua em pacientes resistentes ou intolerantes a imatinibe [Eur J Cancer 45:1959, 2009]. O principal mecanismo de resistncia ao imatinibe o desenvolvimento
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de novas mutaes nos receptores KIT ou PDGFR-alfa, resultando em nova ativao do receptor [Clin Cancer Res 11:4182, 2005; Am J Clin Pathol 128:230, 2007; J Clin Oncol 24:4764, 2006]. Por essa razo, para aqueles que malogram imatinibe e sunitinibe, existem estudos em andamento avaliando o papel de outros inibidores das tirosinas quinases, como nilotinibe, dasatinibe, regorafenibe, sorafenibe e crenolanibe, da mTOR, como everolimo, e da HSP90, como stA-9090, como agentes isolados ou em combinao. Estudo de fase II (n=52) que avaliou a atividade de nilotinibe na terceira linha, aps progresso com imatinibe e sunitinibe, demonstrou RP em 10% e DE em 37%, com sobrevida livre de progresso de 12 semanas [Eur J Cancer 45:2293, 2009]. Dados preliminares de estudo de fase III (n=248) que comparou nilotinibe (n=165) versus brao controle (tratamento de suporte apenas [n=6], tratamento de suporte com manuteno de imatinibe [n=54] ou sunitinibe [n=23]) em pacientes que progrediram a imatinibe e sunitinibe demonstrou sobrevida global mediana semelhante entre nilotinibe (47 semanas) e o brao controle (40 semanas) (p=0,29). No entanto, em anlise exploratria com 197 indivduos verdadeiramente em terceira linha (progresso aps imatinibe e sunitinibe em sequncia), observou-se aumento significativo da sobrevida global (58 versus 40 semanas, p=0,02) [J Clin Oncol 28:abstr 10017, 2010]. Estudo de fase II avaliou a atividade de sorafenibe em pacientes refratrios a imatinibe (n=6) ou refratrios a imatinibe e sunitinibe (n=32) e observou taxas de RP de 13% e DE de 55% com sobrevida livre de progresso de 5,2 meses. Considerando apenas os pacientes primariamente refratrios a sunitinibe, observou-se que 32% obtiveram RP ou DE por 6 meses em sorafenibe [J Clin Oncol 29:abstr 10009, 2011]. Estudo europeu de fase II (32 pacientes), que avaliou a atividade de sorafenibe como quarta linha de tratamento, aps progresso com imatinibe, sunitinibe e nilotinibe, demonstrou taxas de RP e DE de 19 e 44%, respectivamente, com tempo livre de progresso de 20 semanas [J Clin Oncol 27:abstr 10564, 2009]. Estudo de fase II (n=58) avaliou a combinao de imatinibe e everolimo em indivduos refratrios a imatinibe (n=23) ou a imatinibe e sunitinibe (n=35), e demonstrou DE em 36 e 45%, respectivamente, e sobrevida livre de progresso de 1,9 e 3,5 meses, respectivamente [Ann Oncol 21:1990, 2010]. Estudo de fase II (n=50) avaliou dasatinibe em pacientes refratrios a imatinibe e sunitinibe e observou RP por critrios de Choi em 32%, taxa de sobrevida livre de progresso em 6 meses de 21% e sobrevida livre de progresso mediana de 2 meses [J Clin Oncol 29:abstr 10006, 2011]. dica. Em pacientes portadores de metstase heptica predominante e que so refratrios aos inibidores das tirosinas quinases, pode-se considerar a quimioembolizao, que produz resposta objetiva em aproximadamente 30% deles [Oncology (Williston Park) 8:77, 1994].
Xii
sarcomas sseos do Adulto
46. Sarcomas sseos do Adulto, 642
46.

C40 C41
EstAdiAMENto tNM
tX: tumor primrio no avalivel; t0: sem evidncia do tumor primrio; t1: tumor 8 cm; t2: tumor > 8 cm; t3: presena de dois tumores separados no mesmo osso. NX: linfonodos no avaliveis; N0: ausncia de metstases em linfonodos; N1: linfonodos com metstases (equivalente a doena metasttica). MX: metstases distantes no avaliveis; M0: ausncia de metstases; M1: metstase distncia; M1a: apenas pulmo; M1b: qualquer outro local de metstases, incluindo linfonodos. G1 e G2: baixo grau; G3 e G4: alto grau. Estdio iA: G1-2, T1 N0 M0; Estdio iB: G1-2, T2-3 N0 M0; Estdio iiA: G3-4, T1 N0 M0; Estdio iiB: G3-4, T2 N0 M0; Estdio iii: G3-4, T3 N0 M0; Estdio iVA: qualquer G, qualquer T N0 M1a; Estdio iVB: qualquer G, qualquer T N0-1 M1b.
ostEossArCoMA Consideraes gerais

O osteossarcoma tem seu pico de incidncia na adolescncia, entre os 13 e 16 anos, e nos adultos acima de 65 anos. tambm mais comum em meninos e em afrodescendentes (http://seer.cancer.gov/ publications/childhood/bone.pdf). Quando diagnosticado no adulto, o osteossarcoma deve ser diferenciado entre o clssico, sem etiologia bem determinada a exemplo da doena na infncia , e o secundrio, que visto quase exclusivamente no adulto como o osteossarcoma relacionado doena de Paget e ao osteossarcoma radioinduzido [Eur J Cancer 39:157, 2003]. importante lembrar que pacientes de 40 a 60 anos apresentam sobrevida aumentada, s vezes semelhante aos casos ocorridos em pacientes mais jovens, quando tratados com quimioterapia (QT) neoadjuvante e adjuvante, alcanando ndices de sobrevida global (SG) de 45 e 33% em 5 e 10 anos, respectivamente [Eur J Cancer 39:157, 2003].
Sarcomas sseos do Adulto
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tipos de osteossarcomas
Intramedulares Os osteossarcomas intramedulares so de alto grau em 100% dos casos, e 90% deles atingem adolescentes e adultos jovens. Acometem preferencialmente a metfise dos ossos longos, causando metstases no esqueleto e no parnquima pulmonar. Os subtipos incluem: Variante convencional Osteossarcoma osteoblstico: 50% dos casos. Osteossarcoma condroblstico: ~25% dos casos. Osteossarcoma fibroblstico: ~25% dos casos. Pequenas clulas: 1,3% dos osteossarcomas e difcil de ser diferenciado do sarcoma de Ewing [Cancer 79:2095, 1997]. Fibro-histiocitoma maligno (FHM): esta variante se assemelha ao FHM de partes moles, exceto por se localizar primariamente no esqueleto. tratado da mesma forma que os osteossarcomas clssicos descritos a seguir. Variante telangiectsica Apresenta-se como leso ltica ou cstica predominante e, por vezes, torna-se de difcil diagnstico histolgico por ter pouca formao tumoral slida em meio neoformao de vasos [Clin Orthop Relat Res 207:164, 1986]. Em estudo com 1.058 pacientes com osteossarcoma de extremidades, a taxa de resposta variou conforme o subtipo histolgico. Os subtipos fibroblstico e teleangiectsico obtiveram resposta em 83 e 75%, respectivamente, enquanto os subtipos osteoblstico e condroblstico apresentaram taxa de resposta da ordem de 60% QT neoadjuvante. A SG em 5 anos tambm esteve relacionada ao subtipo histolgico e apresentou as maiores taxas observadas nos subtipos fibroblstico e teleangiectsico [Cancer 97:3068, 2003]. Nota. Os osteossarcomas de cabea e pescoo, incluindo os de mandbula e ossos craniofaciais, diferente dos de extremidades, so mais comuns em adultos jovens entre 20 e 30 anos, localmente agressivos e pouco responsivos QT. O melhor tratamento a cirurgia de resseco com margens negativas. O papel da radioterapia (RT) foi discutido em uma srie retrospectiva com 119 pacientes, ao longo de quase 50 anos, apresentada na ASCO 2009. Nessa srie, pacientes com margem positiva ou incerta e submetidos RT ps-operatria tiveram sobrevida livre de progresso (SLP) (80 versus 35%, p=0,02) e SG (80 versus 31%, p=0,02) maiores que os indivduos somente operados [Cancer 115:3262, 2009].
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Justamedulares Os osteossarcomas justamedulares apresentam, em geral, baixo grau de malignidade, e seu prognstico melhor que os de alto grau. Esses tumores de baixo grau so curveis apenas com cirurgia. Os tipos histolgicos superficiais de alto grau so tratados com terapia multimodal, assim como os osteossarcomas convencionais. Os subtipos incluem: Parosteal Surge entre a segunda e a quarta dcadas de vida com ndices de cura em torno de 90%, apenas com a resseco cirrgica [Cancer 78:2136, 1996]. Resseces incompletas esto associadas apenas a um risco de recidiva local. O principal fator de risco a apresentao de componente de desdiferenciao, que torna o comportamento similar ao do osteossarcoma convencional [J Bone Joint Surg Am 76:366, 1994; Cancer 103:2373, 2005]. Periosteal Incide no adolescente e no adulto jovem. Tambm chamado de condrossarcoma justacortical. Apresenta prognstico intermedirio, com 20% de chance de metstase distncia. Favorecemos tratamento adjuvante semelhana do osteossarcoma convencional [Eur J Cancer 41:2806, 2005]. Osteossarcoma justacortical de alto grau: semelhante ao osteossarcoma convencional intramedular, exceto por permanecer na superfcie ssea [Cancer 85:1044, 1999]. Por ser de alto grau, tratado em esquema multimodal com QT adjuvante. Secundrios doena de Paget Aproximadamente 1% dos pacientes com doena de Paget sofrem transformao maligna, sendo que a maioria desenvolve osteossarcoma como complicao. O local desse osteossarcoma o fmur e, em 50% dos casos, ocorre fratura como primeira manifestao de transformao maligna [Cancer 70:2802, 1992]. Ps-irradiao O osteossarcoma pode surgir aps RT no tratamento de diferentes neoplasias. O tempo de aparecimento tardio e variado, podendo ocorrer de 3 a 30 anos aps o fim da RT [J Clin Oncol 17:1164, 1999; Int J Cancer 77:370, 1998]. No h diretrizes claras sobre o melhor tratamento nesses casos. Embora os dados sugiram que essas leses tenham pior prognstico, o tratamento segue as diretrizes gerais para qualquer outro osteossarcoma de alto grau.
Como estadiar (apenas intramedulares)

recomendao. Ressonncia nuclear magntica (RNM) de toda a extenso do osso comprometido para avaliao do
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tumor primrio, tomografia computadorizada (TC) de trax e cintilografia ssea para avaliao de metstase distncia. Nota. Na pesquisa de outras leses sseas distncia, a tomografia computadorizada por emisso de psitrons (PET-TC) se mostrou inferior cintilografia ssea com tecncio [Eur J Nucl Med 27:1305, 2000] e TC de trax na deteco precoce de metstases pulmonares [Ann Oncol 12:479, 2001]. Na avaliao do tumor primrio, a RNM superior TC ssea por ter maior acurcia na deteco de depsitos de metstases sseas contguas (skip metastasis) [Clin Orthop Relat Res 426:92, 2004]. Na ausncia de sintomas no so necessrias imagens do abdome devido extrema raridade de metstase nesse local.
tratamento
Osteossarcoma no metasttico intramedular recomendao. Sempre que possvel, deve-se tentar preservar o membro. As situaes que tradicionalmente no permitem a conservao so os tumores ulcerados, fraturados, vegetantes, com sangramento, ou ainda aqueles que por razes tcnico-cirrgicas no permitem a preservao. Nesses casos, imperativo o envolvimento de um ortopedista especializado em tumores sseos. Pacientes com idade at 30 anos: Fase de induo (pr-operatria): cisplatina, 60 mg/m EV, nos D1 e D2, durante 4 horas em 1.000 mL de SF, precedido de 250 mL de manitol a 20%, e doxorrubicina, 25 mg/m EV, do D1 ao D3, em infuso contnua. Esse esquema feito nas semanas 0 e 5. Os pacientes recebem nesses dias pelo menos 2 L/m/dia de hidratao. Metotrexato, 12 g/m (mximo de 20 g) EV, nas semanas 3, 4, 8 e 9, administrado em 4 h e seguido 24 h aps de dL-leucovorin, 15 mg (ou L-leucovorin, 7,5 mg)* (sem ajuste por superfcie corprea), a cada 6 horas, com dosagens dirias do nvel srico de metotrexato e de creatinina. A administrao de leucovorin mantida at que o nvel srico de metotrexato esteja abaixo de 100 nmol/L ou 0,1 micromol/L. Antes do incio da infuso de metotrexato, importante que o paciente esteja hidratado e com a urina alcalinizada, por meio de infuso prvia de NaHCo3 e checagem de pH urinrio. Procedemos com hidratao de 1 L de SF por 4 h antes do incio da administrao da QT, seguido da medicao, que infundida por 4 h. Deve-se diluir o metotrexato em 1 L de SG 5%, adicionado de 100 mL de NaHCo3 3% para cada 10 g de metotrexato. Aps a infuso da medicao, continuamos com 1 L de SF a cada 8 horas, por 24 h.
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Essas medidas devem ser seguidas com rigor para que se evite nefrotoxicidade (necrose tubular aguda) por acmulo de sais em pH cido nos tbulos renais. Em geral, os pacientes acabam por receber 10 doses de leucovorin. O advento de insuficincia renal ou permanncia de nvel srico de metotrexato acima de 0,1 micromol/L exigir a manuteno do leucovorin a cada 6 horas, at obteno de nveis sricos seguros de metotrexato. Devido alta incidncia de neutropenia, recomendamos o uso profiltico de G-CsF, 5 mcg/kg SC, por 10 dias, aps cada ciclo. Fase de manuteno (ps-operatria): cisplatina e doxorrubicina no mesmo esquema anterior, nas semanas 12 e 17, e doxorrubicina em monoterapia nas semanas 22 e 27. Metotrexato em doses altas nas semanas 15, 16, 20, 21, 25, 26, 30 e 31. Se nas doses de metotrexato anteriores aos ciclos de cisplatina e doxorrubicina houver retardo de mais de 1 semana, a segunda dose omitida para que no se comprometa a intensidade de dose da doxorrubicina. Pacientes com idade acima de 30 anos: cisplatina, 50 mg/m EV, nos D1 e D2, e doxorrubicina, 25 mg/m EV, do D1 ao D3, em infuso contnua, a cada 21 dias, por 6 ciclos. Quando se opta por QT neoadjuvante como estratgia de preservao de membro, a cirurgia realizada aps os 3 primeiros ciclos de tratamento. *As doses nominais de leucovorin no MOC so dadas para a forma DL (destrolevgira). Como as doses nominais da forma DL so duas vezes maiores que as da forma L (levgira), deve-se usar doses desta ltima que correspondam metade das doses para a forma DL. Ambas as formas so igualmente eficazes quando empregadas em doses equipotentes [Clin Colorectal Cancer 9:E5, 2010]. Nota. As controvrsias no tratamento da doena localizada baseiam-se em trs pontos fundamentais: 1) papel do metotrexato em doses altas; 2) impacto da modificao do esquema de QT na fase adjuvante do tratamento para aqueles com necrose < 90%; e 3) papel da ifosfamida em doses altas, seja na fase pr ou ps-operatria. Em relao ao primeiro ponto, nos indivduos acima de 30 anos, a literatura privilegia o uso de protocolos que no contm metotrexato em doses altas, devido incerteza de seu real valor nos ndices de cura na doena localizada (protocolos peditricos) e aos problemas em termos de toxicidade grave na faixa etria adulta. Alm disso, deve-se analisar a dificuldade de administrar metotrexato em doses altas, pois poucas instituies tm dosagem srica adequada e de disponibilidade rpida. At hoje, existem apenas dois estudos prospectivos e randomizados do European Osteosarcoma Intergroup (EOI) e da European Organisation for Research and Treatment of Cancer (EORTC) que contm protocolos sem metotrexato em um dos braos. No primeiro estudo, 179 pacientes foram randomizados para cisplatina, 100 mg/m, e doxorrubicina, 75 mg/m, a cada 21 dias, por 6 ciclos, e o mesmo esquema
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adicionado de metotrexato, 8 g/m, seguido de resgate com leucovorin antes de cada ciclo. Os resultados foram iguais, incluindo a SG [J Clin Oncol 10:1579, 1992]. No segundo, 407 pacientes foram randomizados para dois braos: o primeiro, de menor durao (18 semanas), utilizou cisplatina, 100 mg/m, e doxorrubicina, 75 mg/m, a cada 21 dias, por 6 ciclos, e o grupo controle utilizou tratamento poliquimioterpico por 44 semanas de durao, compreendendo a associao de vincristina, doxorrubicina e metotrexato em dose alta como esquema pr-operatrio, seguido de bleomicina, ciclofosfamida, dactinomicina, vincristina, metotrexato, doxorrubicina e cisplatina no ps-operatrio. Na avaliao final, o grau de resposta patolgica foi em torno de 29% nos dois grupos, e a SG foi de 65 e 55%, respectivamente. A SLP, em 5 anos, foi de 44% nos dois grupos, evidenciando resultados semelhantes [Lancet 350:911, 1997]. Em relao ao segundo ponto, a QT pr-operatria possibilitou a verificao in vivo do grau de necrose do tumor. Na verdade, esse argumento controverso at hoje. Tradicionalmente dito que existe correlao prognstica direta entre o grau de necrose e a sobrevida. Entretanto, esse ponto foi recentemente questionado por um importante estudo conduzido pelo EOI e pela EORTC. Nesse estudo, 497 pacientes foram randomizados para 6 ciclos de cisplatina e doxorrubicina nas doses convencionais a cada 21 dias e para o mesmo regime a cada 2 semanas por 6 ciclos, com adio de fator de crescimento leucocitrio. Houve boa resposta patolgica (> 90% de necrose) em 36 e 50% dos pacientes, favorecendo o brao de QT a cada 2 semanas (p=0,003). No entanto, no houve nenhuma diferena em termos de SLP ou SG para nenhum dos braos, colocando em dvida o valor prognstico da resposta patolgica aps QT neoadjuvante [J Natl Cancer Inst 99:112, 2007]. Considera-se, portanto, que a modificao do esquema quimioterpico para pacientes que tiveram menos de 90% de necrose aps a fase neoadjuvante do tratamento multimodal dos osteossarcomas deva ser reservada a protocolos investigacionais. Em relao ao terceiro ponto, a ifosfamida tem se mostrado uma droga eficaz no tratamento de osteossarcoma na faixa etria peditrica desde a dcada de 80 [Cancer Treat Rep 69:115, 1985; Cancer Treat Rep 71:131, 1987]. Os grupos cooperativos americanos Childrens Cancer Group (CCG) e Pediatric Oncology Group (POG) publicaram recentemente importante estudo de fase III em que 677 pacientes foram tratados com o esquema fixo de cisplatina, doxorrubicina e metotrexato, 12 g/m (esquema considerado padro), e randomizados em quatro braos para a adio ou no de ifosfamida, 9 g/m, por 5 ciclos, e muramyl tripeptdeo (agente ativador de macrfago e moncitos). Em relao adio de ifosfamida, no houve benefcio na taxa de necrose ou na sobrevida livre de doena [J Clin Oncol 23:2004, 2005]. Outro estudo coreano, apresentado na ASCO 2009, no conseguiu evidenciar nenhum benefcio da adio de ifosfamida no tratamento neoadjuvante do osteossarcoma [J Clin Oncol 27:abstr 10542, 2009]. Esses estudos, at agora, atestam a dificuldade de determinar o melhor esquema de tratamento aos indivduos com osteossarcoma localizado. Apesar disso, para pacientes de
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at 30 anos, ainda favorecemos o consenso da prtica internacional na utilizao de protocolos que incluem metotrexato em doses altas, at que resultados de estudos em andamento modifiquem esses conceitos. Adotamos, nesse sentido, o brao controle do estudo intergrupo americano [J Clin Oncol 23:2004, 2005]. Em relao aos indivduos acima de 30 anos, favorecemos o regime de duas drogas utilizado no brao investigacional dos dois estudos do EOI e da EORTC, que, em comparao ao brao-padro com metotrexato em doses altas, mostrou-se menos txico em um cenrio no qual 95% dos pacientes completaram o tratamento. O papel do exame por PET-TC no manejo dos osteossarcomas no est claro. Algumas sries mostram correlao da mudana de captao com a resposta histolgica, mas com parmetros da definio de resposta metablica arbitrrios [Ann Nucl Med 23:89, 2009; J Clin Oncol 27:abstr 10539, 2009; J Nucl Med 50:1435, 2009; J Nucl Med 50:1533, 2009]. Por exemplo, em uma srie com 40 pacientes, o SUV ps-tratamento inferior a 2,5 se correlacionou com melhor SLP em 4 anos (73% em SUV ps-QT < 2,5 versus 39% em SUV ps-QT > 2,5, p=0,021) [Cancer 115:3519, 2009]. Osteossarcoma com metstase pulmonar ao diagnstico (20% dos casos) recomendao. Tratamento inicial com QT neoadjuvante, como nos casos no metastticos, seguida de resseco da doena primria e das metstases pulmonares e QT adjuvante. Nota. Esses pacientes devem ser tratados com inteno curativa. Os dados dos diferentes grupos cooperativos e instituies isoladas conferem sobrevida em 5 anos que varia de 11 a 75%. Essa diferena aponta para distintos fatores de risco prognstico nesse cenrio. Em anlise multivariada, os melhores resultados so vistos naqueles pacientes com metstases pulmonares exclusivas, nmero de metstases pulmonares < 8 e resseco completa de todas as metstases [Cancer 79:245, 1997; J Clin Oncol 16:3641, 1998; J Clin Oncol 21:2011, 2003; Thorac Cardiovasc Surg 54:120, 2006]. Osteossarcoma com recorrncia pulmonar recomendao. Recorrncia aps 2 anos: metastasectomia sem QT adjuvante. Recorrncia em 2 anos: metastasectomia seguida de QT adjuvante. Favorecemos o esquema iCE: ifosfamida, 5 g/m EV infuso contnua, no D2 (com dose equivalente de mesna na diluio), carboplatina, AUC 5 EV, no D2, e etoposdeo, 100 mg/m EV, nos D1, D2 e D3. Esse regime deve ser acompanhado de G-CsF, 5 mcg/kg SC, do D4 ao D13, a cada 14 dias, se possvel, por um total de 4 ciclos. Nos casos de pior prognstico, como aqueles com
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metstases no pulmonares concomitantes, > 8 ndulos pulmonares ou metstases bilaterais, indicamos o tratamento neoadjuvante. Nota. No h estudos clnicos controlados que atestem o real valor da QT de resgate em associao metastasectomia pulmonar. As sries retrospectivas de metastasectomia com ou sem QT pr ou ps-operatria conferem sobrevida em 3 a 5 anos que varia de 0 a 44%. A sobrevida parece variar em funo do nmero de ndulos, do uso de QT, do intervalo livre de doena e da resseco completa de todos os locais de metstases pulmonares [J Clin Oncol 21:710, 2003; J Pediatr Surg 41:194, 2006; J Clin Oncol 25:abstr 20502, 2007]. No h evidncia de benefcio da QT em doses altas como resgate [J Clin Oncol 20:2150, 2002], e o consenso do tipo de QT parece estar nas associaes entre ifosfamida e etoposdeo [J Clin Oncol 20:426, 2002], com ou sem carboplatina [Pediatr Blood Cancer 44:338, 2005]. Um pequeno estudo de fase II avaliou o papel da combinao de gencitabina, 675 mg/m, nos D1 e D8, com docetaxel, 75 a 100 mg/m no D8, em osteossarcomas e outros sarcomas sseos refratrios. A taxa de resposta foi de 29%, com durao mediana de resposta de 4,8 meses. Dentre os 17 pacientes com osteossarcoma, 3 tiveram resposta parcial (RP) [Cancer 113:419, 2008]. Um estudo de fase II italiano avaliou 26 pacientes com osteossarcoma metasttico ou recorrente tratados com 2 ciclos de ciclofosfamida (4 g/m, no D1) e etoposdeo (200 mg/m, nos D2, D3 e D4). A taxa de resposta objetiva foi de 19%, e 35% dos indivduos obtiveram doena estvel. Ainda que pequeno, esse estudo coloca a ciclofosfamida como uma alternativa ifosfamida na recorrncia [Cancer 115:2980, 2009]. Na experincia do Instituto Ortopedico Rizzoli (IOR), nos casos de bom prognstico definido por < 2 ndulos pulmonares, no haveria benefcio com a QT adjuvante. Na mesma srie, sugeriu-se que o nico grupo a se beneficiar de QT de resgate seria aquele dos pacientes com doena irressecvel [J Clin Oncol 21:710, 2003]. Em relao ao uso de mono versus poliquimioterapia, um estudo retrospectivo do Cooperative Osteosarcoma Study Group (COSS) mostrou benefcio para os pacientes que receberam pelo menos duas drogas em relao ao grupo tratado com monoquimioterapia de resgate [J Clin Oncol 23:559, 2005]. Ao relatar recentemente sua experincia com metastasectomias pulmonares nos osteossarcomas, o grupo de sarcomas do Memorial Sloan-Kettering Cancer Center (MSKCC) mostrou que a TC pode subestimar a extenso da doena em mais de um tero dos casos. Nesse sentido, os acessos cirrgicos mnimos devem ser desencorajados quando o objetivo da resseco curativo. Recomenda-se que os acessos cirrgicos sejam amplos o suficiente para se realizar a palpao adequada de todo o parnquima pulmonar [J Pediatr Surg 41:200, 2006]. A experincia do IOR sugere que pacientes com metstase pulmonar podem se beneficiar de repetidas toracotomias [Cancer 104:1721, 2005]. Uma avaliao retrospectiva do COSS de segundas recidivas e recidivas subsequentes sugeriu que a QT pode ter
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benefcio mesmo no cenrio de doena previamente tratada, nos pacientes em que no se obteve resseco completa [J Clin Oncol 27:557, 2009]. Pacientes candidatos amputao recomendao. Considerar perfuso isolada de membro com hipertermia em associao a melfalana e tNF. Quando no for factvel, favorecemos o esquema anteriormente descrito para doena no metasttica. Nota. Essa uma situao crtica, em que a nica opo para controle local a amputao. Nos pacientes com indicao precisa de amputao, os dados referentes a sarcomas de partes moles de extremidade tratados sob a estratgia de perfuso isolada de membro com melfalana e tNF so bastante promissores, mostrando resposta clnica em 75% dos casos, com preservao do membro em 87% deles [Cancer 106:1776, 2006]. Existem poucos dados sobre sarcomas sseos, embora os resultados sejam aceitveis. Pequeno estudo de fase II mostrou resgate cirrgico em 9 de 13 pacientes tratados com melfalana e tNF que, do contrrio, seriam submetidos a amputao [Eur J Surg Oncol 25:509, 1999]. O papel da QT convencional intra-arterial em vez da QT endovenosa, na tentativa de evitar a amputao, foi discutido em dois estudos prospectivos e randomizados do IOR: no primeiro, os pacientes foram tratados com doxorrubicina e metotrexato endovenosos em dose alta e randomizados para cisplatina intra-arterial versus endovenosa. O segundo randomizou indivduos tratados com doxorrubicina, metotrexato e ifosfamida e que receberam cisplatina intra-arterial versus endovenosa. No houve diferena na taxa de sobrevida ou salvamento de membro nos dois estudos, embora naquele que utilizou trs drogas a taxa de resposta local tenha sido de 77 versus 46%, favorecendo a via intra-arterial. No estudo que utilizou quatro drogas em ambos os braos, no houve diferena de SG ou resposta local [Eur J Surg Oncol 27:98, 2001]. Outro estudo de desenho semelhante conduzido pelo German Cooperative Osteosarcoma Study-86 tambm falhou em demonstrar superioridade para o esquema de cisplatina intra-arterial. Nele, as taxas de resposta local foram praticamente idnticas entre as vias intra-arterial e endovenosa [Cancer 66:1703, 1990]. Em funo desses dados, no favorecemos o tratamento intra-arterial, a no ser que seja realizado com melfalana e tNF.
FiBro-HistioCitoMA MALiGNo (FHM) PriMrio do osso Consideraes gerais

Entidade rara que corresponde a 6% de todas as neoplasias malignas sseo-primrias. Pode apresentar-se em todas as faixas etrias
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e acomete ossos longos em 75% dos casos. Consiste numa doena sabidamente de disseminao pulmonar, pelo menos em 70% dos casos sem tratamento adjuvante, com sobrevida em 5 anos, de 10 a 30% em algumas sries [Cancer 36:2084, 1975; Cancer 39:1508, 1977]. Sua patologia bem detalhada na srie publicada pelo MSKCC [Am J Surg Pathol 9:853, 1985]. Em geral, a idade do paciente parece ser o fator prognstico mais importante, podendo estar relacionado ao fato de muitos indivduos acima de 40 anos no receberem QT adjuvante [Acta Orthop Scand 70:353, 1999]. A srie da Mayo Clinic [Cancer 79:482, 1997] e a do IOR [Ann Oncol 8:1107, 1997] mostram resultados semelhantes para FHM e osteossarcoma em suas comparaes histricas.
tratamento
recomendao. Igual ao osteossarcoma. Nota. Anlises histricas sugerem fortemente que as QTs neoadjuvante e adjuvante vm acompanhadas de ndices de recidiva local e sistmica semelhantes s sries de osteossarcoma [J Clin Oncol 14:683, 1996]. Os resultados de QTs neoadjuvantes realizadas pelo IOR em 65 pacientes sob esquema semelhante ao de osteossarcoma foram de 25% de taxa de resposta histolgica favorvel. Apesar disso, 69% dos pacientes com doena localizada permaneceram livres de doena num seguimento mediano de 7 anos [Clin Orthop Relat Res 346:178, 1998]. Na mesma instituio, a comparao histrica com osteossarcoma mostrou resultados praticamente idnticos em termos de sobrevida, exceto em relao taxa de resposta patolgica favorvel, que resultou em 27 versus 67% em favor dos indivduos com osteossarcoma (p=0,00001) [Ann Oncol 8:1107, 1997]. Os resultados com duas drogas (cisplatina e doxorrubicina) so bem exemplificados em estudo canadense, em que 41 pacientes com FHM foram tratados com cisplatina, 100 mg/m, no D1, e doxorrubicina, 25 mg/m, do D1 ao D3, a cada 21 dias, por 6 ciclos. Nesse estudo houve 42% de casos com necrose 90%, preservao do membro em 80% dos casos e sobrevida, em 5 anos, de 59% [J Clin Oncol 17:3260, 1999]. Uma publicao europeia tambm reportou bons resultados com QT neoadjuvante baseada em metotrexato aplicado em doses altas em uma srie com 17 pacientes com FHM sseo, obtendo ausncia de recidiva local ou sistmica em 10 indivduos que conseguiram receber o tratamento de forma completa [J Clin Oncol 14:490, 1996]. Em estudo realizado com pacientes refratrios que receberam gencitabina e docetaxel, houve uma resposta completa (RC) no nico paciente com FHM sseo e trs RPs em pacientes com osteossarcoma. A taxa de resposta global com essa combinao foi de 29% com durao mediana de 4,8 meses [Cancer 113:419, 2008].
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CoNdrossArCoMA Consideraes gerais

Corresponde segunda neoplasia primria ssea de maior frequncia, sendo superado apenas pelo osteossarcoma. O tratamento primordial consiste em resseco cirrgica completa com margens livres [Cancer 77:1292, 1996; Cancer 94:2273, 2002]. importante diferenci-lo do osteossarcoma condroblstico, que tem comportamento biolgico agressivo e deve ser tratado exatamente da mesma forma que os osteossarcomas. Os condrossarcomas so diferenciados em vrios tipos: Convencional Tipo predominante. Em estudo retrospectivo com 227 pacientes que apresentaram diagnstico de condrossarcoma convencional, a chance de morte relacionada doena foi proporcional ao grau histolgico da leso. G1: 2%; G2: 17% e G3: 26% (p<0,001) [J Bone Joint Surg 81:326, 1999]. Costuma ser resistente RT e QT. Tratamento: resseco cirrgica. Tratamento adjuvante com QT ou RT no indicado. Mixoide Condrossarcoma com produo de substncia mixoide. Localizao esqueltica ou extraesqueltica. A chance de sobrevida tambm se relaciona ao grau histolgico [Cancer 83:1504, 1998]. Tratamento: resseco cirrgica. Tratamento adjuvante com QT ou RT no indicado. Mesenquimal Afeta preferencialmente indivduos na segunda e na terceira dcadas de vida. Manifesta-se como tumor extraesqueltico em 34% dos casos (meninges, partes moles de extremidades inferiores e rbita ocular). Sries retrospectivas antigas o consideram um condrossarcoma, em geral, de mau prognstico. Srie da Mayo Clinic com 23 pacientes encontrou sobrevida, em 5 e 10 anos, de 54,6 e 27,3%, respectivamente [Cancer 57:2444, 1986]. A reviso dos pacientes dos grupos cooperativos alemes verificou 15 deles com perfil diferente do habitual (mais jovens e predomnio de doena extrassea), em que a maioria foi tratada com QT e a SG chegou a 67% [Cancer 112:2424, 2008]. No h diretrizes claras em relao a QT ou RT adjuvantes. No MSKCC, esses indivduos so tratados com protocolos de QT dirigidos para sarcoma de Ewing (comunicao pessoal, Robert Maki). desdiferenciado Variante que contm associao entre um condrossarcoma convencional de baixo grau e qualquer forma de sarcoma de alto grau (osteossarcoma, FHM, rabdomiossarcoma ou angiossarcoma). Ocorre metstase distncia em 70 a 100% dos casos, j na apresentao ou de forma metacrnica. As metstases so pulmonares, em sua maioria. Tratamento: deve ser predominantemente cirrgico e no h consenso sobre o valor da QT adjuvante. Duas sries
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europeias no verificaram benefcio com o uso da QT adjuvante [Cancer 106:2682, 2006; Eur J Cancer 43:2060, 2007], embora outros grupos sugiram melhora do prognstico com cisplatina e doxorrubicina, a exemplo dos osteossarcomas de alto grau [J Bone Joint Surg Br 82:55, 2000].
tUMorEs dE CLULAs GiGANtEs (tCG) Consideraes gerais

Tumor sseo de baixo potencial de disseminao [Cancer 25:1061, 1970]. Tumores de novo podem ser malignos em apenas 2 a 8% dos casos, e 19 a 25% deles apresentam alguma produo de tecido osteoide. Esse fato importante na diferenciao entre os osteossarcomas. Ocorre predominantemente nos ossos longos e, mais raramente, afeta vrtebras ou o sacro. Ocorre malignizao secundria em 8 a 22% dos casos benignos que apresentam recidiva localmente [Cancer 15:653, 1962] e, at recentemente, acreditava-se que isso ocorria devido ao tratamento radioterpico desses tumores com modalidades de voltagem de baixa energia; entretanto, as sries mais atuais de RT no comprovam tal hiptese [Clin Orthop Relat Res 411:207, 2003].
tratamento
Doena localizada recomendao. Resseco cirrgica com margens livres permanece como a primeira linha de tratamento. Nos casos irressecveis (vrtebras e sacro), recomendamos RT com inteno curativa e, naqueles com margem positiva ou exgua aps resseco ou curetagem, RT adjuvante. Favorecemos o uso de cido zoledrnico, 4 mg EV, a ser iniciado pelo menos 2 semanas antes da cirurgia e por 4 doses adicionais a cada 30 dias, no ps-operatrio. Nota. As sries de curetagem mostram recidivas em 29 a 75% das vezes [J Bone Joint Surg Am 41:895, 1959; J Bone Joint Surg Am 76:1827, 1994]. Nos casos de TCG do sacro, em que a localizao dificulta a resseco e o ndice de recidiva com curetagem chega a 33% [Clin Orthop 291:215, 1993], a RT externa com megavoltagem proporciona controle local em 75 a 85% dos casos [Int J Radiat Oncol Biol Phys 26:299, 1993]. Na experincia do IOR, a associao de curetagem seguida de RT adjuvante pode ser considerada o tratamento de escolha nos casos de tumores de localizao sacral no operveis [ISOLS 13 simpsio:abstr 51, 2005]. Outras sries confirmam o bom controle com risco baixo de malignizao com a RT [Int J Radiat
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Oncol Biol Phys 33:689, 1995]. Em srie recente do MD Anderson Cancer Center (MDACC), o uso de RT isolada ou como teraputica adjuvante ps-resseco resultou em SG e sobrevida livre de doena, em 5 anos, de 91 e 58%, respectivamente, e em controle local e sobrevida livre de metstases de 62 e 81%, respectivamente, num grupo de 25 indivduos [Int J Radiat Oncol Biol Phys 57:158, 2003]. Em estudo retrospectivo envolvendo 55 pacientes, o uso de bisfosfonatos de forma perioperatria pareceu reduzir a incidncia de recidiva local aps a cirurgia [ISOLS 13 simpsio:abstr 53, 2005]. Um estudo chins retrospectivo caso-controle avaliou o uso de bisfosfonatos no pr-operatrio de pacientes com TCG e mostrou achados semelhantes. Nele, 7 indivduos receberam pamidronato e 17 receberam cido zoledrnico a cada 3-4 semanas antes da cirurgia em um total de 2 doses. A taxa de recorrncia local foi de 4,2% no grupo tratado e 30% no controle (p=0,056) [Bone 42:68, 2008]. Doena metasttica ou irressecvel recomendao. denosumabe, 120 mg SC, nos D1, D8, D15 e D28, no primeiro ms, e depois a cada 28 dias. interferon-alfa (iFN) na dose inicial de 5 MU, 3x/semana, por 2 semanas, com escalonamento para 9 MU, 3x/semana. Nos casos refratrios ao iFN e com doena agressiva, recomendamos QT com cisplatina, 60 mg/m/dia EV, nos D1 e D2, e doxorrubicina, 45 mg/m/dia EV, nos D1 e D2, com G-CsF, 300 mcg/dia SC, do D3 ao D13. Nota. O TCG pode causar metstases no parnquima pulmonar. No est clara a melhor estratgia para o tratamento da doena metasttica. A justificativa para o uso de denosumabe (um anticorpo contra RANK-L) em TCG baseia-se em um estudo de fase II com 35 pacientes em se observou resposta (caracterizada pelo desaparecimento das clulas gigantes ou interrupo da progresso radiolgica) em 86% deles (IC de 95%: 70-95). Todos os 20 indivduos avaliados pelo critrio histolgico tiveram resposta, assim como 10 dos 15 avaliados pelo critrio radiolgico. Houve ainda benefcio clnico (melhora da dor ou estado funcional) em 26 dos 31 pacientes avaliados (84%; IC de 95%: 66-95) [Lancet Oncol 11:275, 2010]. Sries pequenas e relatos de caso mostram resultados parciais com o uso de iFN [Pediatrics 103:1145, 1999]. Por exemplo, em uma srie do MDACC com 10 pacientes, 5 deles responderam aps pelo menos 6 meses do incio da medicao, sugerindo que devam ser tratados de forma prolongada antes que se conclua a eficcia [Proc Am Soc Clin Oncol 18:abstr 2114, 1999]. Tambm da mesma instituio, encontram-se relatos de casos com resposta aps o uso de cisplatina e doxorrubicina [Am J Clin Oncol 18:144, 1995].
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tUMorEs dA FAMLiA do sArCoMA dE EWiNG Consideraes gerais

Grupo de tumores com aspectos histopatolgicos e genticos comuns, caracterizados pela presena de translocaes especficas [t(11;22) ou t(21;22)] em 95% dos casos, e que compreende o sarcoma de Ewing (sseo e extrasseo), o tumor neuroectodrmico primitivo (PNET), o neuroblastoma do adulto, o tumor maligno de clulas pequenas da regio toracopulmonar (Tumor de Askin), o tumor de clulas pequenas paravertebral e o sarcoma de Ewing atpico. Os tumores sseos mais frequentes nessa famlia so os sarcomas de Ewing e PNET, que sero objetos de discusso neste captulo. A faixa etria de maior incidncia compreende a segunda dcada de vida, incluindo, portanto, pacientes adultos jovens. O local de maior preferncia corresponde s extremidades inferiores em 45% dos casos, seguido frequentemente pelos ossos da pelve em 20 a 25% dos casos [Pediatr Clin North Am 44:991, 1997]. Os tumores que afetam o esqueleto axial parecem ter pior prognstico [J Clin Oncol 18:3108, 2000]. As sries sugerem pior prognstico para os tumores que afetam indivduos prximos idade adulta. Segundo essas sries, esse fato se deve maior incidncia de tumores no esqueleto axial (ossos da pelve), carga tumoral maior e impossibilidade de garantir intensidade dos tratamentos quimioterpicos em comparao faixa peditrica [J Clin Oncol 16:3736, 1998]. Existem, contudo, sries com resultados semelhantes aos da populao peditrica quando se utilizam protocolos peditricos, como ser descrito posteriormente [Ann Oncol 8:1099, 1997].
Como estadiar
recomendao. RNM de toda a extenso do osso comprometido para avaliao do tumor primrio, TC de trax e cintilografia ssea para avaliao de metstase distncia (pulmonar e ssea predominante). Quando os exames indicarem doena localizada, deve-se realizar bipsia da crista ilaca bilateral para afastar metstase oculta em medula ssea. Exames laboratoriais devem incluir desidrogenase lctica (DHL). Nota. Nos casos de ndulos pulmonares isolados, deve-se proceder bipsia antes que se conclua como doena metasttica. Valores elevados de DHL esto associados presena de doena metasttica e pior prognstico [Ric Clin Lab 15:89, 1985].
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tratamento
Doena localizada recomendao. O tratamento consiste em alternncia entre associao de ciclofosfamida, doxorrubicina e vincristina nos ciclos 1, 3, 5, 7, 9, 11, 13, 15 e 17 e ifosfamida e etoposdeo nos ciclos 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14 e 16. A dactinomicina substitui a doxorrubicina quando esta atinge a dose acumulada de 375 mg/m. Os ciclos so repetidos a cada 2 semanas, com suporte com G-CsF, 300 mcg/dia, at recuperao medular. O tratamento local cirrgico ou radioterpico realizado a partir da dcima terceira semana e, a seguir, retoma-se a QT nos mesmos moldes at se completarem 14 ciclos. As doses da QT so as seguintes: ciclofosfamida, 1.200 mg/m EV, no D1; doxorrubicina, 75 mg/m EV, no D1; vincristina, 2 mg (dose total) EV, no D1; ifosfamida, 1.800 mg/m EV, do D1 ao D5 (com mesna, 20% da dose de ifosfamida antes, 4 e 8 h aps a ifosfamida); etoposdeo, 100 mg/m EV, do D1 ao D5, e dactinomicina, 1,25 mg/m EV, no D1. Nota. Estudo cooperativo americano publicado recentemente randomizou pacientes com doena localizada e com doena metasttica para a associao das quatro drogas (ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina e dactinomicina) como brao controle e a adio de ifosfamida e etoposdeo ao esquema anterior, de forma alternada, como brao experimental. O brao experimental mostrou melhora da sobrevida livre de doena (69 versus 54%, p=0,005) e da SG (72 versus 61%, p=0,01) aos 5 anos para o grupo de pacientes com doena localizada [N Engl J Med 348:694, 2003]. A intensificao desse regime, com aplicaes a cada 2 semanas e suporte com G-CsF, em vez de a cada 3 semanas, mostrou melhor sobrevida livre de eventos (76 versus 65%, p=0,028), sem incremento de toxicidade, em estudo conduzido pelo Children Oncology Group (COG) incluindo 587 pacientes [J Clin Oncol 26:abstr 10504, 2008]. Para os indivduos que no podem ser operados em virtude da localizao do tumor primrio (pelve ou vertebral, p. ex.), substitui-se a cirurgia pela RT externa. Esta tambm est indicada quando h margem positiva [J Clin Oncol 8:1664, 1990; Int J Radiat Oncol Biol Phys 63:1562, 2005]. Estudo conduzido no MSKCC sugere que, nesses casos, suficiente o uso de doses baixas (30 Gy) de RT [Med Pediatr Oncol 33:65, 1999]. Nos casos de doena localizada em corpo vertebral, h experincias anedticas promissoras com a tcnica de corpectomia vertebral (ou espondilectomia em bloco) associada ao emprego de QT pr e ps-operatria [Spine 30:831, 2005]. Experincia do IOR no tratamento de pacientes entre 40 e 60 anos com doena localizada atesta, em geral, presena de tumores de maior volume e maior comprometimento de partes moles, bem como maior toxicidade hematolgica com os tratamentos
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neoadjuvante e adjuvante. Contudo, quando se comparam com as faixas etrias mais jovens, os resultados so semelhantes em termos de sobrevida [Cancer 109:780, 2007]. A utilizao de QT em doses altas como tratamento ps-operatrio nos casos considerados de risco alto, ou seja, resposta patolgica pobreaps a QT de induo, ainda controversa. Estudo europeu (Italian/Scandinavian ISG/SSGIII protocol) apresentado na ASCO 2007 sugeriu que os pacientes com resposta patolgica pobre, de acordo com Picci et al. [J Clin Oncol 15:1553, 1997], poderiam ter sua sobrevida comparvel dos indivduos com critrio de boa resposta patolgica quando tratados com bussulfano e melfalana em doses altas [Ann Oncol 22:1221, 2011]. A principal crtica a esse estudo que no foi feita randomizao no grupo dos maus respondedores. O resultado, no entanto, no deixa de ser provocador, mas a controvrsia permanece. Maior estudo multinacional em andamento dever esclarecer melhor esse ponto em futuro prximo. Pacientes com Sarcoma de Ewing extrasseo devem ser tratados da mesma forma que o Ewing clssico. As taxas de resposta so semelhantes. Os indivduos de pior prognstico so aqueles com acometimento de esqueleto axial e pelve [J Clin Oncol 27:abstr 10548, 2009]. Doena metasttica inicial recomendao. Aos pacientes com doena metasttica exclusiva pulmonar e com poucas metstases, favorecemos o mesmo tratamento recomendado na doena localizada, seguido de resseco da doena primria e das metstases pulmonares. Aps o tratamento, recomendamos RT pulmonar bilateral adjuvante na dose total de 15 a 20 Gy e fraes de 1,5 a 2 Gy. Nos casos de doena muito extensa, principalmente quando envolve metstase ssea ou combinada (pulmo e osso), favorecemos apenas a associao e ciclofosfamida, doxorrubicina e vincristina nas mesmas doses que no caso de doena localizada, sem a utilizao de ifosfamida e etoposdeo. Nota. Nos casos de doena metasttica limitada ao pulmo e com poucos ndulos, o tratamento intenso, seguido de cirurgia e RT pulmonar profiltica, pode conferir taxas de sobrevida de at 25% em 5 anos, de acordo com poucas sries retrospectivas. Portanto, esses pacientes devem ser tratados com inteno curativa [Eur J Cancer 37:1338, 2001; Ann Oncol 9:275, 1998]. No h dados de estudos randomizados quanto ao real valor da RT profiltica pulmonar bilateral. O estudo randomizado americano referido anteriormente no encontrou benefcio em adicionar ifosfamida e etoposdeo ao esquema convencional nos casos de doena metasttica importante [N Engl J Med 348:694, 2003]. Estudo recente com 60 pacientes portadores de doena metasttica avaliou
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regime teraputico de maior intensidade de dose com os agentes usuais e falhou em obter melhores resultados, aumentando apenas a toxicidade [Pediatr Blood Cancer 49:894, 2007]. Recidiva recomendao. QT com ifosfamida, etoposdeo (nas doses indicadas anteriormente para doena localizada) em combinao com carboplatina, 400 mg/m EV, no D1, para aqueles que no foram tratados com essas drogas inicialmente. Segue-se resseco de doena residual e RT pulmonar bilateral quando a recidiva for pulmonar isolada. Como QT de segunda linha, recomendamos topotecano, 0,75 mg/m/dia, e ciclofosfamida, 250 mg/m/dia, ambos do D1 ao D5, a cada 28 dias. Nota. Pacientes no tratados com ifosfamida e etoposdeo podem responder a essa teraputica quando da recidiva [J Clin Oncol 5:1191, 1987]. Favorecemos exatamente o esquema apontado para doena localizada, utilizando ifosfamida e etoposdeo em associao a carboplatina, na dose de 400 mg/m, com base na taxa de resposta de 51% em sarcomas recidivados na infncia, incluindo sarcoma de Ewing e de PNET [Pediatr Blood Cancer 44:338, 2005]. Nos indivduos j anteriormente tratados com ifosfamida e etoposdeo, no h diretrizes claras. O retratamento com os esquemas utilizados na fase inicial pode ser til nos casos de recidiva bastante tardia. Nos casos refratrios ou aps recidiva precoce, o tratamento permanece paliativo. A associao de topotecano e ciclofosfamida produziu 32,6% de RP e 26,5% de doena estvel em um grupo de 54 pacientes com idades de 3,2 at 49,5 anos [Pediatr Blood Cancer 47:795, 2006]. Uma pequena srie avaliou o uso de temozolomida, 100 mg/m, do D1 ao D5, e irinotecano, 10 a 20 mg/m, do D1 ao D5 e do D8 ao D12, a cada 3 ou 4 semanas. Dos 14 pacientes avaliados, obteve-se 1 RC, 3 RPs e 3 respostas menores [Pediatr Blood Cancer 48:132, 2007]. Na ASCO 2009, dois estudos apresentados avaliaram a eficcia de QT em doses altas, com resgate com transplante autlogo. O estudo italiano avaliou o uso de bussulfano e melfalana seguidos de transplante de clulas-tronco em pacientes com sarcoma de Ewing aps a primeira recidiva. A sobrevida aps recorrncia em 3 anos foi de 33% (IC de 95%: 13-54) [J Clin Oncol 27:abstr 10545, 2009]. O estudo alemo utilizou treossulfano e melfalana seguidos de transplante de clulas-tronco em indivduos com sarcoma de Ewing recidivados (11) ou primariamente metastticos (21). A SG aps recorrncia em 3 anos foi de 70% entre os pacientes com recidiva e 30% entre os primariamente metastticos [J Clin Oncol 27:abstr 10546, 2009]. No h consenso quanto ao benefcio do uso de QT em dose alta; assim, consideramos que, se houver disponibilidade, esses pacientes devem ser includos em estudos clnicos.
Xiii
tumores Endcrinos
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tumores Endcrinos
Aknar Calabrich, Fernando C. Maluf e Antonio C. Buzaid
C73 C74
CNCEr dE tirEoidE BEM diFErENCiAdo Estadiamento do AJCC, 2002 (simplificado)

t1: tumor 2 cm limitado glndula; t1a: tumores 1,0 cm; t1b: tumores entre > 1 e 2 cm; t2: tumor > 2 e 4 cm limitado glndula; t3: tumor > 4 cm limitado glndula, ou qualquer tumor com extenso mnima para tecidos adjacentes (p. ex., partes moles em torno da glndula ou msculo esternotireideo); t4a: tumor de qualquer tamanho com extenso alm da cpsula da tireoide (subcutneo, laringe, traqueia, esfago ou nervo larngeo recorrente); t4b: invaso da fscia pr-vertebral ou envolvimento da cartida ou vasos mediastinais. N1a: acometimento de linfonodos do nvel VI (pr-traqueais, paratraqueais e pr-larngeos); N1b: acometimento de linfonodos cervicais ou mediastinais superiores unilaterais, contralaterais ou bilaterais. M0: sem metstase distncia; M1: com metstase distncia. Agrupamento (TNM, simplificado) idade < 45 anos: I qqTqqNM0; II qqTqqNM1. idade 45 anos: I T1N0M0; II T2N0M0; III T3N0M0, T1-3N1aM0; IVA T4aN0-1aM0, T1-4aN1bM0; IVB T4bqqNM0; IVC qqTqqNM1. Como o estadiamento AJCC preditor de mortalidade e no de recorrncia, a American Thyroid Association (ATA) props uma classificao clinicopatolgica para estratificao de risco de recorrncia: baixo (carcinoma papilfero de tireoide confinado tireoide), intermedirio (metstase regional, histologias desfavorveis, extenso extratireoidiana
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ou invaso vascular) e alto (extenso extratireoidiana grosseira ou metstase distncia) com risco de recorrncia de 3, 21 e 68%, respectivamente [Thyroid 19:1167, 2009; Thyroid 20:1341, 2010]. descrio. Tumores endcrinos no so frequentes. Cerca de 90% dos casos so representados pelas neoplasias de tireoide; destes, quase 90% so tumores bem diferenciados (papilfero, folicular e de clulas de Hurthle). Nesses tumores, o oncologista clnico tem pouco a contribuir. O tratamento primrio (com cirurgia, iodo radioativo adjuvante [i] e supresso dos nveis do hormnio estimulante da tireoide [TSH]) realizado por especialistas em cirurgia de cabea e pescoo, medicina nuclear e endocrinologia. A sobrevida em 10 anos est entre 80 e 95%, embora seja menor do que a de uma populao de faixa etria equivalente.
tratamento
recomendao. Tiroidectomia total o tratamento primrio para os tumores bem diferenciados (papilferos e foliculares) > 1 cm sem contraindicao a cirurgia. Lobectomia pode ser uma opo em tumores < 1 cm, unifocais, papilares, sem extenso extratireoidiana ou metstases linfonodais. A disseco linfonodal est indicada quando h suspeita clnica de envolvimento linfonodal. Considera-se tratamento com i em tumores acima de 1 cm, com invaso capsular, extenso extratireoidiana ou presena de metstases linfonodais e em tumores acima de 4 cm independentemente da presena de fatores de risco. No caso de doena metasttica distncia, considerar tratamento com i se houver captao. Caso no haja captao de i e a doena seja estvel, continuar com monitoramento e terapia de supresso do TSH com levotiroxina, 2 a 2,2 mcg/kg/dia. O ideal manter o TSH suprimido < 0,1 mUI/mL em pacientes com tumor de risco alto de recidiva (estdios III e IV) e entre 0,1 e 2 mUI/mL naqueles de risco baixo (estdios I e II). Considerar inibidores da tirosina quinase do fator de crescimento endotelial vascular (sorafenibe, 400 mg VO, de 12/12 h, sunitinibe, 37,5 mg VO contnuo, ou pazopanibe, 800 mg VO/dia) ou quimioterapia (QT) quando houver progresso significativa e sintomtica e o tumor no responder a i, procedimentos cirrgicos ou radioterapia (RT) convencional. doxorrubicina e cisplatina ou gencitabina com oxaliplatina so as combinaes de frmacos mais ativas e podem ser utilizadas em pacientes que falharam a sorafenibe. Considerar o uso de bisfosfonatos para paliao de sintomas de metstases sseas.
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tumores Endcrinos
Nota. Aps tireoidectomia, os objetivos primordiais da indicao de terapia com i so: ablao de tecido tireoidiano remanescente e tratamento de doena residual local ou metasttica (sistmica e/ou linfonodal). Conforme dados de metanlise, terapia adjuvante reduz o risco de recorrncia local em 10 anos em aproximadamente 70% (HR=0,31; IC de 95%: 0,2-0,49; p<0,00001) e em 3% o risco de desenvolver doena metasttica (IC de 95%: 1-4) [J Clin Endocrinol Metab 89:3668, 2004]. A dose de i varia de acordo com o alvo teraputico: de 30 a 100 mCi para ablao de tecido tireoidiano remanescente; 150 mCi para doena remanescente em leito cirrgico, linfonodos cervicais ou mediastinais; de 150 a 200 mCi para doena metasttica pulmonar; e 200 mCi para metstases sseas ou em outras localizaes. Doses maiores podem ser empregadas para pacientes cuja doena progrediu aps terapia inicial, mas no existe dose pr-estipulada, sendo aconselhvel o uso de dosimetria [Thyroid 16:109, 2006]. Com base no fato de que os carcinomas diferenciados da tireoide apresentam anormalidades nas vias de sinalizao que envolvem os receptores VEGFR, PDGFR, RET e a quinase RAF, agentes que inibem essas vias de sinalizao foram clinicamente avaliados. Estudo de fase II com 47 portadores de carcinoma de tireoide metasttico e refratrio a iodo tratados com sorafenibe demonstrou taxa de resposta de 38% e estabilizao de doena em 47% dos casos. A sobrevida global (SG) foi de aproximadamente 33 meses [J Clin Oncol 29:abstr 5562, 2011]. O tempo livre de progresso de doena significativamente maior no grupo dos tumores bem diferenciados em uso de sorafenibe e que apresentavam mutao na molcula BRAFV600E em comparao com aqueles que apresentavam forma selvagem da molcula (p=0,028) [J Clin Oncol 27:abstr 6002, 2009]. sunitinibe na dose de 37,5 mg/dia foi tambm testado em estudo de fase II com pacientes com tumores metastticos de tireoide bem diferenciados e do tipo medular. Dos 29 avaliados, 7% obtiveram resposta completa (RC), 25% resposta parcial (RP) e 48% doena estvel, com 36% de resposta por tomografia computadorizada por emisso de psitrons (PET-TC). O tempo mediano de progresso de doena foi de 12,8 meses, com 77% de taxa de controle de doena [Clin Cancer Res 16:5260, 2010]. Outros estudos de fase II corroboram esses resultados [J Clin Oncol 26:abstr 6025, 2008; J Clin Oncol 26:abstr 6058, 2008]. O pazopanibe na dose de 800 mg dirio demonstrou resposta em 49% dos indivduos com carcinoma diferenciado de tireoide refratrios a iodo, com sobrevida livre de progresso em 1 ano de 47%, em estudo de fase II com 37 pacientes [Lancet Oncol 11:962, 2010]. Diversas outras drogas de alvo molecular avaliadas no tratamento do cncer de tireoide, como motesanibe [N Engl J Med 359:31, 2008] e axitinibe [J Clin Oncol 26:4708, 2008], demonstraram atividade, porm ainda no esto disponveis no Brasil. A QT produz resultados inconsistentes, devendo ser empregada apenas nos casos de leses sintomticas no responsivas a
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iodoterapia e terapia com inibidores da tirosina quinase do VEGF [N Engl J Med 338:297, 1998]. As drogas mais bem estudadas so doxorrubicina e cisplatina. Em pequeno estudo randomizado que incluiu os tipos histolgicos agressivos, SG semelhante e taxas de resposta global de 17 e 26% foram observadas para doxorrubicina isolada e combinada com cisplatina, respectivamente (p=NS) [Cancer 56:2155, 1985]. Pequeno estudo, porm com resultados encorajadores, tratou 14 portadores de carcinoma de tireoide refratrios a i com o esquema GEMoX (gencitabina, 1.000 mg/m, e oxaliplatina, 100 mg/m EV, a cada 2 semanas) e demonstrou taxa de resposta de 57%, sendo 1 RC e 7 RPs [Med Oncol, 2011, Epub ahead of print]. dica. A supresso do TSH com levotiroxina deve ser continuada mesmo em pacientes com doena metasttica refratria ao i. A maioria das recorrncias se d nos primeiros 5 anos, mas no so incomuns recorrncias tardias. Tireoglobulina (TG), um pr-hormnio sintetizado apenas por clulas foliculares tireoidianas, muito sensvel na deteco de recorrncia ou persistncia de doena [Clin Endocrinol (Oxf ) 61:61, 2004]. Seu valor pode ser falseado pela presena de anticorpos antitireoglobulina (anti-TG), que podem ocorrer em at 25% dos pacientes com cncer de tireoide [J Clin Endocrinol Metab 83:1121, 1998]. Exame clnico, ultrassonografia (US) cervical, TSH srico, tiroxina livre, TG e anti-TG devem ser dosados a cada 6 meses no primeiro ano aps terapia primria e anualmente a seguir. Os pacientes com avaliao negativa aps o primeiro ano devem realizar o teste da TG antes e depois da estimulao com TSH. Em todos os casos de suspeita clnica ou bioqumica de recorrncia, a cintilografia com iodo deve ser realizada. O exame por PET-TC pode tambm ser til na suspeita de leso metasttica [Clin Imaging 32:32, 2008; Head Neck 33:562, 2011].
CNCEr dE tirEoidE ANAPLsiCo

descrio. definido como tumor indiferenciado derivado do epitlio folicular da tireoide. Representa entre 1,5 e 3% dos casos de cncer de tireoide em sries recentes e extremamente agressivo, com mortalidade especfica de virtualmente 100% e sobrevida mediana de somente 5 a 8 meses [Ann Oncol 7:739, 1996]. Aproximadamente 20% dos pacientes apresentam histria pregressa de neoplasia bem diferenciada de tireoide e 20 a 30% tm tumores bem diferenciados associados, principalmente do tipo papilfero. Sua apresentao tpica de massa cervical de crescimento rpido (15 dias a 6 meses). Aproximadamente 90% dos indivduos apresentam doena disseminada (regional ou sistmica) ao diagnstico, sendo os pulmes os principais stios de metstases. Vrios fatores de pior prognstico foram identificados para
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tumores Endcrinos
tumores anaplsicos de tireoide, destacando-se presena de doena metasttica sistmica, idade (> 60 anos), sexo masculino e presena de dispneia ao diagnstico [Cancer 103:1330, 2005].
Estadiamento
Para efeito de agrupamento, todos os casos so considerados como T4. t4a: leso confinada glndula, ressecvel cirurgicamente; t4b: leso extratireoidiana, no ressecvel cirurgicamente. Agrupamento (TNM) iVA: T4aqqNM0; iVB: T4bqqNM0; iVC: qqTqqNM1.
Como estadiar
recomendao. Obter hemograma, testes de funo heptica, desidrogenase lctica (DHL), tomografia computadorizada (TC) de regio cervical, trax, abdome, pelve e cintilografia ssea ou PET-TC.
tratamento
recomendao. O tratamento local deve ser agressivo, em virtude do risco de invaso e compresso de estruturas ao redor, e multidisciplinar, envolvendo cirurgia (quando a doena for ressecvel), RT e QT. Nos pacientes com tumores no ressecveis, recomendamos tratamento combinado com QT (doxorrubicina, 20 mg/m/semana) concomitantemente RT hiperfracionada. Caso o tumor se torne ressecvel, pode-se considerar abordagem cirrgica. Nos pacientes j operados, recomendamos 2 ciclos de QT com doxorrubicina, 60 mg/m EV, e cisplatina, 80 a 120 mg/m EV, ambas no D1, a cada 3 ou 4 semanas, por 2 ciclos, seguidos de RT hiperfracionada (40 Gy em duas fraes dirias de 1,25 Gy), seguida de 4 ciclos adicionais de QT. Alm de doxorrubicina e cisplatina, outras opes na doena metasttica incluem paclitaxel, imatinibe e sorafenibe. Esses tumores no captam iodo, no havendo, portanto, indicao de tratamento com i. Tambm no produzem tireoglobulina, a qual no deve ser usada como marcador tumoral. Nota. Os melhores resultados so obtidos com cirurgia associada ao tratamento pr e ps-operatrio com RT hiperfracionada e
Tumores Endcrinos
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doxorrubicina, concomitantemente [Cancer 74:1348, 1994; Br J Cancer 86:1848, 2002; Minerva Endocrinol 35:9, 2010]. No entanto, estudo retrospectivo incluindo 37 pacientes reportou SG em 1 ano com essa combinao de somente 28% [Radiother Oncol, 2011, Epub ahead of print]. A cirurgia s indicada para indivduos com exames de imagem que revelam doena localizada e, portanto, potencialmente ressecvel. Resseco de estruturas vitais, como traqueia, faringe e esfago, deve ser evitada, e a cirurgia indicada somente se toda a doena cervical e mediastinal puder ser ressecada sem morbidade excessiva [Ann Surg Oncol 13:453, 2006]. Para pacientes sem envolvimento sistmico e cuja doena se torna ressecvel aps a terapia combinada, recomenda-se cirurgia. Estudo incluindo 30 pacientes sugeriu que o tratamento sequencial com 2 ciclos de QT (doxorrubicina e cisplatina) seguidos de RT hiperfracionada (40 Gy em duas fraes dirias de 1,25 Gy), seguida de 4 ciclos de QT, resulta em bom controle regional em indivduos submetidos resseco cirrgica [Int J Radiat Oncol Biol Phys 60:1137, 2004]. Nesse estudo, a dose de cisplatina foi de 120 mg/m, mas recomendamos o emprego de doses mais baixas, p. ex., 80 mg/m a cada 3 semanas. Outro estudo demonstrou resposta em 3 de 9 portadores de carcinoma anaplsico em estdio IVB tratados com paclitaxel semanal de induo [Thyroid 20:7, 2010]. O uso do docetaxel na dose de 100 mg/m a cada 3 semanas por 6 ciclos iniciando no primeiro dia da RT resultou em 4 RCs e 2 RPs em 6 pacientes com carcinoma anaplsico, porm com toxicidade alta [J Clin Endocrinol Metab 95:E54, 2010]. A experincia da Mayo Clinic reportada com 10 portadores de carcinoma anaplsico localizado submetidos cirurgia, quando possvel, seguido de docetaxel e doxorrubicina por 4 ciclos iniciando concomitante RT, demonstrou sobrevida mediana de 60 meses e sobrevida em 2 anos de 60% [Thyroid 21:25, 2011]. Na doena recorrente metasttica, o papel da QT incerto, e poucos estudos foram publicados. Em estudo com 20 pacientes, paclitaxel, 120 a 140 mg/m, durante 96 h, a cada 3 semanas, produziu 53% de taxa de resposta global, com 1 RC e 9 RPs. A sobrevida mediana foi de 24 semanas, significativamente maior no grupo que respondeu em comparao ao grupo que no respondeu (32 versus 10 semanas) [Thyroid 10:587, 2000]. imatinibe (400 mg 2x/dia contnuo) foi testado em estudo de fase II em indivduos com tumores anaplsicos de tireoide com hiperexpresso de PDGFR ou c-abl por imuno-histoqumica (IHQ). Aps 8 semanas de tratamento, obteve-se 25% de RP (2/8), 50% de doena estvel (4/8), 25% de progresso de doena (2/8) e nenhuma RC. O tempo livre de progresso e a SG em 6 meses foram de 36% (IC de 95%: 9-65) e 45% (IC de 95%: 16-70), respectivamente [Thyroid 20:975, 2010]. Estudo de fase II testou sorafenibe na dose de 400 mg 2x/dia contnuo em 16 pacientes e demonstrou 13% (2/15) de RPs e 27% (4/15) de doena estvel, com durao mediana de resposta de 5,1 meses e SG de 3,5 meses [J Clin Oncol 27:abstr 6058, 2009]. A traqueostomia
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tumores Endcrinos
profiltica raramente indicada nos dias de hoje, pois est associada a morbidade importante. A cicatrizao tende a ser difcil, podendo retardar o tratamento radioterpico. A traqueostomia pode ser realizada de forma paliativa em pacientes com sinais significativos de obstruo respiratria. dica. fundamental que se exclua, nos casos suspeitos de carcinoma anaplsico, a possibilidade de linfoma. Para tanto, a IHQ imprescindvel. Raramente so encontrados sarcomas ou tumores metastticos para a tireoide, sendo mama, clon, rim e melanoma os principais stios primrios.
CArCiNoMA MEdULAr dA tirEoidE

descrio. Este um tumor neuroendcrino de clulas parafoliculares (clulas C) que secretam calcitonina. Cerca de 25 a 30% dos casos so familiares, associados sndrome MEN2 (neoplasia endcrina mltipla tipo 2) [J Clin Oncol 17:380, 1999]. O carcinoma medular hereditrio da tireoide manifesta-se em 90 a 95% dos casos de MEN2, caracteristicamente multifocal e associado hiperplasia de clulas C. Em 50% dos pacientes com MEN2A e MEN2B pode haver associao com feocromocitoma. O hiperparatireoidismo primrio ocorre somente em MEN2A. Recomenda-se que todos os pacientes com carcinoma medular da tireoide, mesmo sem histria familiar, faam a anlise gentica do proto-oncogene RET. Quando positivo, importante que a famlia do paciente seja avaliada, e recomenda-se a tireoidectomia profiltica para portadores assintomticos de uma mutao no proto-oncogene RET. Quando o teste gentico no estiver disponvel, o teste de estmulo da calcitonina aps pentagastrina ou clcio recomendado; este ltimo desconfortvel ao paciente e pode resultar em falso-positivo, o que poderia levar a uma tireoidectomia desnecessria. Atualmente, o teste de estmulo da calcitonina mais til no na identificao de portadores de mutao, mas em famlias portadoras de mutaes de baixa agressividade, para determinar quando a tireoidectomia necessria. Esses tumores podem produzir sndromes paraneoplsicas, como diarreia e rubor facial, decorrentes do excesso de calcitonina e sndrome de Cushing por excesso de hormnio adrenocorticotrfico (ACTH).
Estadiamento
A descrio de TNM segue os mesmos princpios dos tumores bem diferenciados.
Tumores Endcrinos
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Agrupamento (TNM, simplificado) i: T1N0M0; ii: T2-3N0M0; iii: T1-3N1aM0; iVA: T4aN0-1aM0, T1-4aN1bM0; iVB: T4bqqNM0; iVC: qqTqqNM1.
Como estadiar
recomendao. Obter calcitonina, antgeno carcinoembrionrio (CEA), clcio inico, US de pescoo, pesquisa do proto-oncogene RET, dosagem de metanefrinas sricas. Se US suspeita de envolvimento linfonodal ou calcitonina > 400 pg/mL, acrescentar TC de pescoo, trax e TC ou ressonncia nuclear magntica (RNM) de abdmen superior. Nota. Os testes acima fazem parte da recomendao da ATA [Thyroid 19:565, 2009].
tratamento
recomendao. Pacientes podem ser curados apenas com resseco completa do tumor e de metstases regionais. O tratamento-padro inicial a tireoidectomia total associada ao esvaziamento do compartimento central bilateral (nvel VI), devendo-se considerar tambm o esvaziamento cervical bilateral (nveis II a V). Antes de realizar a tireoidectomia, importante excluir a possibilidade de feocromocitoma. Recomendamos RT adjuvante para indivduos com risco alto de recidiva (aqueles com doena residual microscpica ou macroscpica, envolvimento de tecido fibroadiposo adjacente ou mediastino, envolvimento linfonodal extenso que no foram submetidos a disseco completa). O monitoramento deve incluir dosagem de calcitonina e CEA 6 meses aps cirurgia, bem como exames de imagem. Recidivas locorregionais so tratadas com cirurgia. Para os pacientes com doena metasttica no candidatos a cirurgia ou RT, recomendamos tratamento sistmico com vandetanibe, 300 mg/dia. Se indisponvel, podem ser usadas outras opes de inibidores tirosina quinase, como sunitinibe, 50 mg/dia, por 4 semanas a cada 6 semanas (no necessita de jejum), ou sorafenibe, 400 mg, 2x/dia (em jejum). QT deve ser reservada a indivduos que no toleram os inibidores tirosina quinase ou progrediram a eles. Leses sseas dolorosas podem ser paliadas com RT e com uso de bisfosfonatos endovenosos.
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tumores Endcrinos
Nota. O papel da RT no carcinoma medular de tireoide resume-se a basicamente trs indicaes: terapia adjuvante para tumores de risco alto de recidiva ps-tireoidectomia curativa, tratamento definitivo para pacientes que no so candidatos cirurgia curativa e paliao de sintomas sseos por doena metasttica. Como embasamento para seu emprego na adjuvncia, estudo retrospectivo com 73 pacientes evidenciou benefcio em termos de reduo do tempo livre de progresso de doena em 10 anos quando se emprega RT adjuvante em indivduos com doena microscpica residual, doena extratireoidiana ou comprometimento linfonodal (86 versus 52%; p=0,049) [Thyroid 6:305, 1996]. Para aqueles que no so candidatos tireoidectomia curativa, recomendado o emprego de RT para regio cervical, supraclavicular e linfonodos mediastinais superiores. Em pacientes com risco alto de recidiva, incluindo doena residual microscpica ou macroscpica que envolve tecido fibroadiposo adjacente ou mediastino, o grupo do MD Anderson Cancer Center (MDACC) recomenda RT adjuvante, que parece aumentar o controle locorregional [Head Neck 30:883, 2008]. Sintomas paraneoplsicos, como diarreia e rubor, quando refratrios QT ou a tratamento especfico de metstases hepticas (embolizao, radiofrequncia), podem responder octreotida. Esses tumores tambm no captam iodo e no respondem ao TSH, no havendo papel para i diagnstico ou teraputico, ou para supresso do TSH com levotiroxina. O inibidor da tirosina quinase do VEGFR, EGFR e RET denominado vandetanibe foi avaliado em estudo de fase III com 331 portadores de carcinoma medular versus placebo, demonstrando aumento significativo na sobrevida livre de progresso (22,6 versus 16,4 meses, HR=0,46; IC de 95%: 0,31-0,69; p=0,0001) e na taxa de resposta (45 versus 13%, HR=5,48; IC de 95%: 2,99-10,79; p<0,0001) [J Clin Oncol 28:abstr 5503, 2010]. ECG e dosagem sricas de potssio, clcio, magnsio e TSH devem ser obtidos de 2 a 4 e 8 a12 semanas aps iniciar o tratamento e a cada 3 meses a seguir para monitoramento de efeitos colaterais. O uso de outros inibidores tirosina quinase baseia-se em estudos de fase II. sunitinibe, 50 mg/dia, por 4 semanas a cada 6 semanas, foi avaliado em 25 portadores de carcinoma medular de tireoide e demonstrou taxa de resposta de 33% e doena estvel em 54%, com benefcio clnico de 87%. Treze pacientes tiveram reduo de dose por toxicidade e um tratamento foi descontinuado por fadiga [J Clin Oncol 28:abstr 5504, 2010]. O sorafenibe em estudo de fase II com 16 portadores de carcinoma medular de tireoide espordico resultou em 1 RP e 14 estabilizaes de doena [J Clin Oncol 28:2323, 2010] e, em outro estudo de fase II, demonstrou taxa de resposta de 21% [Eur J Endocrinol 165:315, 2011]. Potente inibidor do MET, VEGFR2 e RET, o cabozantinibe est sendo avaliado em estudo de fase III aps resultados promissores em estudos de fase I/II [J Clin Oncol 29:2660, 2011]. Quanto ao papel da QT, os estudos com melhores resultados advm das combinaes contendo
Tumores Endcrinos
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antraciclinas (doxorrubicina, epirrubicina e mitoxantrona), 5-FU e dacarbazina [Ann Oncol 5:763, 1994; Ann Oncol 6:77, 1995; Br J Cancer 83:715, 2000]. importante ressaltar que o envolvimento da coluna vertebral por metstases sseas frequente e que a RNM superior cintilografia ssea na deteco dessas metstases [J Clin Endocrinol Metab 90:779, 2005]. dica. Em alguns casos, a doena metasttica muito indolente, valendo a pena um perodo de observao antes da introduo de tratamento sistmico agressivo.
CArCiNoMA dE PArAtirEoidE
descrio. O carcinoma de paratireoide um tumor raro e surge no contexto de hiperparatireoidismo primrio, embora menos de 1% desses casos sejam decorrentes de carcinoma de paratireoide [Otolaryngol Head Neck Surg 132:359, 2005]. Entretanto, quando isso ocorre, os pacientes apresentam-se com nveis de clcio e hormnio da paratireoide (PTH) significativamente maiores que no hiperparatireoidismo primrio por adenoma ou hiperplasia de paratireoide. A sobrevida de aproximadamente 85% aos 5 anos e de 50 a 77% aos 10 anos [Cancer 86:538, 1999; Head Neck 26:716, 2004]. A diferenciao patolgica entre adenoma e carcinoma pode ser difcil. Alm da elevao do PTH, o clcio total est frequentemente acima de 14 mg/dL.
tratamento
recomendao. A resseco cirrgica agressiva com margens amplas o tratamento de escolha, tanto inicial quanto para recidivas locais. Em alguns casos, a resseco de metstases tambm pode ser indicada para controle da hipercalcemia. RT adjuvante deve ser considerada em pacientes com risco alto de recidiva devido a margens positivas, envolvimento do tecido fibroadiposo adjacente ou rotura capsular. A RT externa pode ser usada com fim paliativo para recidivas locais. O tratamento clnico da hipercalcemia feito com zoledronato, 4 mg EV, durante 15 minutos, ou pamidronato, 90 mg EV, durante 2 h. Outro recurso clnico que visa reduo dos nveis de clcio e PTH o cinacalcet, agonista do receptor sensor de clcio, aprovado para uso clnico nos Estados Unidos. Nota. A indicao de RT adjuvante baseia-se em sries retrospectivas que demonstram reduo de recorrncia local [Head Neck 26:716, 2004; Cancer 98:2378, 2003; Int J Radiat Oncol Phys 41:569, 1998]. A
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tumores Endcrinos
doena raramente responde QT, podendo haver uma tentativa no caso de metstases irressecveis e falta de resposta ao tratamento da hipercalcemia. A literatura tem apenas relatos de caso, entre eles, o do uso da dacarbazina [Surgery 96:1132, 1984]. O principal aspecto no tratamento clnico o controle da hipercalcemia por meio do uso de pamidronato ou zoledronato, juntamente com hidratao parenteral [J Clin Oncol 19:558, 2001]. Outro recurso para o tratamento da hipercalcemia o cinacalcet. Estudo demonstrou que cinacalcet foi capaz de reduzir a hipercalcemia em 60% dos portadores de carcinoma de paratireoide inopervel [J Clin Endocrinol Metab 92:3803, 2007].
CArCiNoMA do CrtEX sUPrArrENAL

descrio. Ndulos suprarrenais so frequentes e, na maioria dos casos, benignos (principalmente se < 4 cm). Metstases suprarrenais sem tumor primrio conhecido so raras, mas metstases suprarrenais em pacientes sabidamente portadores de tumores em outros rgos so comuns. O carcinoma do crtex suprarrenal raro, agressivo e metasttico ao diagnstico em at 50% dos casos [Curr Opin Oncol 12:49, 2000]. Fatores associados a pior prognstico incluem a idade, o estadiamento mais avanado e a secreo aumentada de cortisol [J Clin Endocrinol Metab 91:2650, 2006]. Na suspeita de tumor suprarrenal, a histria, o exame fsico e a avaliao metablica (na busca de sndrome de Cushing, hiperaldosteronismo, hipertenso, virilizao, ginecomastia ou impotncia) devem preceder os mtodos invasivos. Na suspeita de tumor primrio, a resseco cirrgica pode ser o mtodo de escolha para o diagnstico. Em indivduos com outros tumores, a puno aspirativa pode bastar. A diferenciao patolgica entre adenoma e carcinoma de crtex suprarrenal, e mesmo entre carcinomas de crtex suprarrenal e de clulas renais, pode ser difcil. dica. Antes de indicar puno percutnea, afaste a possibilidade de feocromocitoma por meio da dosagem de catecolaminas e de seus metablitos (cido vanilmandlico e metanefrinas) na urina de 24 horas ou RNM da suprarrenal, que mostra hipersinal em T2. A sndrome de Cushing pode ser pesquisada por meio da dosagem de ACTH, cortisol srico e cortisol livre na urina de 24 horas. A hipersecreo de esteroides sexuais pode ser pesquisada por meio da dosagem de testosterona, androstenediona e sulfato de deidroepiandrosterona (DHEAS) no sangue. O hiperaldosteronismo primrio, raro neste contexto, caracteriza-se por hipopotassemia e elevao de aldosterona, com atividade de renina plasmtica suprimida.
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Estadiamento
t1: 5 cm sem invaso extra-adrenal; t2: > 5 cm sem invaso extra-adrenal; t3: qualquer tamanho com invaso da gordura suprarrenal; t4: invaso de rgos adjacentes. N0: linfonodos negativos; N1: linfonodos positivos. M0: sem metstase distncia; M1: com metstase distncia. Agrupamento (TNM, simplificado) i: T1N0M0; ii: T2N0M0; iii: T3N0M0 ou T1-2N1M0; iV: T3N1M0, T4N0-1M0, T1-4N0-1M1.
tratamento
recomendao. A resseco cirrgica com margens amplas o tratamento de escolha. A resseco de metstases deve ser tentada sempre que possvel. Nos pacientes em estdios I e II completamente ressecados, recomendamos mitotano adjuvante na dose de 1 a 3 g/dia VO, por 2 a 5 anos. Considerar metastasectomia pulmonar em indivduos de idade jovem e envolvimento pulmonar exclusivo. O mesmo vale para resseco ou ablao por radiofrequncia de metstases hepticas exclusivas. Naqueles em estdios III e IV completamente ressecados, recomendamos mitotano adjuvante indefinidamente. A RT externa pode paliar sintomas locais ou endcrinos ou ser utilizada em pacientes com doena localmente irressecvel. Ademais, a RT ps-operatria deve ser utilizada em indivduos com risco alto de recorrncia, ou seja, aqueles com resseco incompleta ou estdio III. Na doena metasttica inopervel, recomendamos mitotano, 2 a 6 g/dia VO, em duas a quatro doses dirias. Como o mitotano uma droga de pouca tolerncia, recomendado que se inicie com dose baixa (p. ex., 500 a 1.000 mg/dia) e que se aumente progressivamente (500 mg/dia a cada 1 a 2 semanas) de acordo com a tolerncia. Para atingir o efeito teraputico do mitotano, recomenda-se dosar seu nvel srico, que deve estar entre 14 e 25 mcg/mL. Quando o tumor estiver associado sndrome de Cushing, de extrema importncia que se tente normalizar o nvel de cortisol. As drogas que inibem a sntese de cortisol incluem cetoconazol, metopirona e o prprio mitotano. Como esses medicamentos potencialmente suprimem a funo adrenal, necessrio que sempre sejam associados a dexametasona,
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tumores Endcrinos
1 a 2 mg/dia, ou prednisona, 5 mg/dia, para suprir a produo basal de cortisol, e, se necessrio, fludrocortisona, 0,1 a 0,2 mg/dia. A QT pode ser usada de forma paliativa, isoladamente ou em associao ao mitotano. Sugerimos doxorrubicina, 20 mg/m EV, nos D1 e D8, cisplatina, 40 mg/m EV, nos D1 e D9, e etoposdeo, 100 mg/m EV, do D5 ao D7, a cada 28 dias, em associao ao mitotano, 1 a 4 g/dia VO. Nota. A cirurgia consiste no nico tratamento curativo; entretanto, apesar do tratamento agressivo, 70 a 85% dos pacientes evoluem com recidiva local ou metstase, resultando em sobrevida em 5 anos de 16 a 35% naqueles com resseco completa e em menos de 1 ano para aqueles com resseco incompleta [J Clin Oncol 27:4619, 2009]. Reviso de 3.982 pacientes tratados demonstrou que, em anlise multivariada, fatores como idade, tumores pouco diferenciados, margens comprometidas, acometimento linfonodal e metstases distncia conferem pior sobrevida [Cancer 113:3130, 2008]. Para tumores recorrentes deve-se considerar a resseco local, especialmente se a recidiva ocorreu aps 6 meses ou 1 ano da cirurgia inicial [J Clin Oncol 27:4619, 2009]. Em casos selecionados com idade jovem e envolvimento pulmonar exclusivo, a metastasectomia pulmonar pode resultar em sobreviventes de longo prazo [Ann Thorac Surg, 2011, Epub ahead of print]. Resultados similares podem ser obtidos com resseco ou ablao por radiofrequncia de metstases hepticas exclusivas [Ann Surg Oncol 18:1972, 2011]. Estudos retrospectivos sugerem benefcio da RT ps-operatria na reduo de recorrncia local, principalmente nos pacientes de risco alto [Int J Radiat Oncol Biol Phys 80:1477, 2011; Cancer 115:2816, 2009; J Clin Endocrinol Metab 91:4501, 2006], e favorecemos seu uso naqueles com resseco incompleta ou estdio III. Quanto ao papel do uso de mitotano na adjuvncia, estudo multicntrico, mas retrospectivo, com indivduos que receberam mitotano adjuvante em doses baixas (2 a 3 g/dia) por 3 a 162 meses, comparado com dois controles histricos, resultou em aumento significativo na sobrevida livre de doena e boa tolerncia [N Engl J Med 356:2372, 2007]. Embora dados da literatura sejam bastante conflitantes [revisado em J Clin Oncol 27:4619, 2009], esse estudo multicntrico de grande importncia devido alta qualidade dos dados, do seguimento e da anlise estatstica. J em pacientes com doena metasttica ainda no est definido se a combinao de mitotano com outros citotxicos melhor que o uso do mitotano isolado. Em estudo do National Cancer Institute, 22% de 35 pacientes com doena metasttica responderam associao de mitotano e QT em infuso contnua por 96 horas (doxorrubicina, 10 mg/m/dia, etoposdeo, 75 mg/m/dia, e vincristina, 0,4 mg/m/dia) [Cancer 94:2333, 2002]. Resultados mais encorajadores foram relatados em estudo italiano, no
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qual 15 de 28 pacientes responderam combinao de doxorrubicina, cisplatina e etoposdeo em associao ao mitotano [Cancer 83:2194, 1998]. Em outro estudo de fase II com a mesma combinao de drogas, observou-se resposta global de 48,6% (5 RCs e 30 RPs em 72 indivduos tratados) [Endocr Relat Cancer 12:657, 2005]. Estreptozotocina, 1 g/dia EV, por 5 dias a cada 3 semanas, no primeiro ciclo, seguido de 2 g/dia EV, a cada 3 semanas, combinado a mitotano, 1 a 4 g VO/dia, resultou em 36% de resposta dentre 22 pacientes avaliados [Ann Oncol 11:1281, 2000]. Em estudo no randomizado feito pelo Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG), doxorrubicina e mitotano produziram resposta objetiva em cerca de 20% dos casos [Surgery 110:1006, 1991]. Em contraste, estudo retrospectivo realizado pelo MDACC que avaliou a sobrevida e o tempo de progresso em indivduos submetidos a diferentes regimes quimioterpicos (mitotano isolado, mitotano com cisplatina e etoposdeo, mitotano e outros citotxicos, cisplatina e etoposdeo com outros citotxicos) mostrou resultados no encorajadores com a combinao. Pelo contrrio, no se observou diferena na sobrevida desses diferentes grupos de tratamento, e o uso de mitotano isolado foi associado a maior tempo de progresso [Anticancer Drugs 19:637, 2008]. Relato de caso demonstrou resposta expressiva e duradoura com sunitinibe em 1 paciente cuja doena progrediu mesmo com o uso de mitotano [Jpn J Clin Oncol 39:183, 2009]. dica. O mitotano, que pode ser bastante txico (nuseas, vmitos, diarreia, erupo cutnea, fraqueza muscular, depresso etc.), deve ser associado a doses fisiolgicas de glicocorticoides e de mineralocorticoides. A deficincia de mineralocorticoide deve ser suspeita quando houver hipotenso ortosttica, hiperpotassemia ou hiponatremia. Nesses casos, deve-se dosar a atividade plasmtica da renina, que deve estar elevada, e iniciar fludrocortisona, 0,1 a 0,2 mg/dia. A melhor maneira de monitorar o nvel do cortisol endgeno em pacientes que tomam mitotano checar o cortisol livre urinrio. O mitotano pode diminuir os nveis dos hormnios tireoidianos, sendo recomendado acompanhamento com TSH e T4 livre e reposio, caso indicado [J Clin Oncol 27:4619, 2009].
FEoCroMoCitoMA
descrio. O feocromocitoma um tumor neuroendcrino raro, que pode se originar na medula suprarrenal ou em outros locais intra-abdominais ou intratorcicos. Nessas localizaes extra-adrenais, o feocromocitoma tambm chamado paraganglioma. O feocromocitoma benigno e unilateral em at 90% dos casos, e pode estar associado a sndromes genticas, como MEN2, von Hippel-Lindau e paraganglioma
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tumores Endcrinos
familiar. O diagnstico auxiliado pela dosagem de cromogranina A e de metablitos de catecolaminas no sangue e na urina. A sensibilidade e a especificidade desses testes dependem de vrios fatores, incluindo o uso de medicaes concomitantes [J Clin Endocrinol Metab 88:2656, 2003]. A diferenciao patolgica entre feocromocitoma benigno e maligno pode ser difcil, sendo a evoluo clnica o divisor de guas em muitos casos.
tratamento
recomendao. A resseco cirrgica, aps bloqueio adrenrgico com fenoxibenzamina, 10 mg, a cada 8 ou 12 h, eventualmente associada ao propranolol para controle de taquicardia, o principal componente do tratamento tanto do feocromocitoma benigno quanto do maligno. S devemos associar bloqueador beta-adrenrgico aps bloqueio adequado alfa-adrenrgico. O bloqueio alfa-adrenrgico tambm pode ser obtido com prazosina ou doxazosina. H tendncia crescente para a adrenalectomia laparoscpica, especialmente quando a suspeita de tumor maligno remota. Tanto a cirurgia quanto a RT podem ser utilizadas de forma paliativa no caso de metstases. Como tratamento sistmico, recomendamos o i-MiBG, que pode ser repetido a cada 3 meses, ou QT com ciclofosfamida, 750 mg/m, no D1, vincristina, 1,4 mg/m, no D1, e dacarbazina, 600 mg/m, nos D1 e D2, a cada 21 dias, ou com temozolomida, 150 mg/m VO, por 7 dias, a cada 2 semanas, e talidomida, em dose oral diria entre 50 e 400 mg, conforme a tolerncia. Considerar tambm sunitinibe, 50 mg/dia, por 4 semanas, a cada 6 semanas. Outras opes de QT incluem cisplatina e 5-FU ou cisplatina e paclitaxel. Nota. A eficcia dos bloqueadores adrenrgicos pode depender do perfil de secreo de catecolaminas pelo tumor. A doxazosina parece apresentar a mesma eficcia que a fenoxibenzamina, com melhor perfil de toxicidade [World J Surg 26:1037, 2002]. O i-MiBG pode ser usado para tratamento do feocromocitoma maligno, produzindo respostas temporrias em muitos casos [J Clin Endocrinol Metab 72:455, 1991]. O uso de doses maiores de i-MiBG pode produzir melhores resultados, de acordo com estudo de fase II que utilizou doses cumulativas de 492 a 3.191 mCi em 50 pacientes com feocromocitoma ou paraganglioma metasttico e mostrou taxa de resposta de 22% e sobrevida em 5 anos de 64%. A toxicidade hematolgica graus 3 e 4 foi alta (87% de neutropenia e 83% de plaquetopenia), e 4 indivduos apresentaram mielotoxicidade prolongada, sendo necessria a infuso de clulas autlogas [J Clin Oncol 27:4162, 2009]. O papel da QT modesto. O regime mais estudado
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(ciclofosfamida, vincristina e dacarbazina) produziu resposta objetiva em 57% dos pacientes [Ann Intern Med 109:267, 1988]. Os dados da atualizao desse trabalho, com 18 pacientes, mostram taxas de RC e RP de 11 e 44%, respectivamente [Cancer 113:2020, 2008]. Estudo empregando critrios contemporneos de avaliao de resposta relatou resposta objetiva em 1 de 3 pacientes com feocromocitoma metasttico tratados com temozolomida e talidomida [J Clin Oncol 24:401, 2006]. A dose inicial de talidomida foi de 200 mg/dia, com aumento gradual de 100 mg a cada semana, conforme a tolerncia. Relatos de caso mostram respostas combinao de cisplatina e 5-FU ou paclitaxel como agente nico [Cancer Chemother Pharmacol 28:217, 1991; Cancer Chemother Pharmacol 45:428, 2000]. Agentes antiangiognicos so potencialmente teis no tratamento dos tumores que apresentam superexpresso de HIF-1-alfa e VEGF. De fato, alguns relatos avaliaram a eficcia de sunitinibe. Em publicao recente, 3 pacientes atendidos no Princess Margareth Hospital foram tratados com sunitinibe, dos quais todos apresentaram resposta (sendo 1 RC e 2 RPs) [J Clin Endocrinol Metab 94:5, 2009], e, em outro relato, 1 paciente tambm apresentou resposta [Jpn J Clin Oncol 39:327, 2009]. dica. importante que o paciente esteja devidamente bloqueado com drogas antiadrenrgicas antes do tratamento com i-MiBG, pois pode ocorrer liberao sbita de catecolaminas, resultando em crises hipertensivas.
XiV
Mesotelioma
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48.
Mesotelioma
Clarissa S. Baldotto, Carlos Gil Ferreira e Antonio C. Buzaid
C45
MEsotELioMA PLEUrAL Estadiamento (AJCC, 2010)

t1a: tumor limitado pleura parietal ipsilateral, podendo incluir a pleura mediastinal e a pleura diafragmtica, e sem envolvimento da pleura visceral; t1b: tumor limitado pleura parietal ipsilateral, podendo incluir a pleura mediastinal e a pleura diafragmtica, com envolvimento da pleura visceral; t2: tumor envolvendo cada uma das superfcies pleurais ipsilaterais (parietal, mediastinal, diafragmtica e visceral) e pelo menos um dos seguintes achados: invaso do diafragma e/ou invaso do parnquima pulmonar adjacente; t3: tumor localmente avanado, mas potencialmente ressecvel; tumor envolvendo cada uma das superfcies pleurais (parietal, mediastinal, diafragmtica e visceral) e pelo menos um dos seguintes achados: envolvimento da fscia endotorcica e/ou extenso at a gordura mediastinal e/ou foco de tumor solitrio se estendendo parede torcica e completamente ressecvel ou envolvimento no transmural do pericrdio; t4: tumor localmente avanado e tecnicamente irressecvel; tumor envolvendo qualquer uma das superfcies pleurais ipsilaterais (parietal, mediastinal, diafragmtica e visceral) e pelo menos um dos seguintes achados: massas multifocais na parede torcica ou extenso difusa para a parede torcica, ou qualquer envolvimento de costela, ou extenso transdiafragmtica do tumor para o peritnio, ou extenso direta do tumor para rgo(s) mediastinal(is), ou extenso direta para a pleura contralateral, ou coluna ou superfcie interna do pericrdio, ou derrame pericrdico com citologia positiva, ou tumor envolvendo o miocrdio. N0: linfonodos regionais sem metstases; N1: metstases para linfonodos broncopulmonares ipsilaterais ou hilares; N2: linfonodos subcarinais ou mediastinais ipsilaterais, incluindo cadeia mamria interna ipsilateral e linfonodos peridiafragmticos; N3: linfonodos mediastinais ou da cadeia mamria interna contralaterais, ou linfonodos supraclaviculares ipsilaterais ou contralaterais. M0: sem metstases distncia; M1: metstase distncia. Agrupamento (TNM) Estdio iA: T1aN0M0; iB: T1bN0M0; ii: T2N0M0; iii: T3N0-2M0, T1-3N1M0, T1-3N2M0; iV: T4qqNM0, qqTN3M0, qqTqqNM1.
Mesotelioma
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Como estadiar
recomendao. Obter hemograma, desidrogenase lctica (DHL), albumina, tomografia computadorizada (TC) de trax e abdome superior e ressonncia nuclear magntica (RNM) do trax. Incluir tomografia computadorizada por emisso de psitrons (PET-TC), se disponvel. Nota. A maioria dos pacientes apresenta-se com derrame pleural e/ou espessamento pleural. A citologia e a bipsia pleural tm uma sensibilidade de apenas 40% para o diagnstico, enquanto a toracoscopia apresenta uma sensibilidade em torno de 98% [Cancer 72:389, 1993]. A dosagem de mesotelina srica ou no lquido pleural pode contribuir para o diagnstico [Am J Respir Crit Care Med 173:1155, 2006]. A imuno-histoqumica deve ser, sempre que possvel, realizada [Arch Pathol Lab Med 133:1317, 2009]. O site www. mesotissue.org constitui um banco americano virtual de tumores e imagens, especfico para mesotelioma, recebendo casos duvidosos para discusso com especialistas. A RNM tem a mesma sensibilidade da TC, mas pode fornecer informao adicional sobre a potencial ressecabilidade, quando se suspeita de envolvimento da parede torcica ou do diafragma [AJR Am J Roentgenol 159:961,1992]. A experincia do Memorial Sloan-Kettering Cancer Center (MSKCC) com 63 pacientes demonstrou o valor do exame por PET-TC em detectar doena extrapleural com confiana, ajudando a selecionar melhor os pacientes para a cirurgia [J Thorac Cardiovasc Surg 126:11, 2003]. Uma avaliao com PET-TC em 29 pacientes no MD Anderson Cancer Center (MDACC) detectou achados que inviabilizaram a cirurgia em 11 indivduos [J Thorac Cardiovasc Surg 129:1364, 2005]. A experincia da Mayo Clinic com 35 pacientes demonstrou que a realizao de PET-TC no pr-operatrio foi capaz de contraindicar procedimento cirrgico em 14 casos, principalmente pela evidncia de envolvimento nodal ou metstases distncia, no detectadas pela TC. Contudo, dos 10 pacientes operados, 7 apresentavam invaso local no detectada por PET-TC, demonstrando limitao desse exame em avaliar invaso local que inviabilizaria a cirurgia [Clin Lung Cancer 10:244, 2009]. O exame por PET-TC segue ento consolidado para descartar envolvimento extratorcico, mas limitado em detectar leses T4 e N2 [Thorac Cardivasc Surg 58:215, 2010]. Devido s alteraes inflamatrias por ele induzidas, esse exame deve ser realizado, sempre que possvel, antes de pleurodese. A mediastinoscopia contraindicou o procedimento cirrgico em cerca de 14% dos pacientes previamente considerados ressecveis por PET-TC [Eur J Cardiothorac Surg 34:1090, 2008].
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Mesotelioma
tratamento
Estdio I recomendao. Pleurectomia/decorticao (inclui resseco completa da pleura e de todo volume tumoral) ou pneumectomia extrapleural (inclui resseco do pulmo em conjunto com as pleuras parietal e visceral, o pericrdio, as pores do nervo frnico e a maior parte do hemidiafragma) seguida de 2 ciclos de quimioterapia (QT) adjuvante e radioterapia (RT) adjuvante concomitante com QT, alm de 2 ciclos adicionais de QT adjuvante. No h um esquema-padro. Em pacientes relativamente jovens, damos preferncia ao esquema de cisplatina e pemetrexede e, naqueles muito idosos, ao tratamento sequencial e aos esquemas de carboplatina e pemetrexede ou oxaliplatina e pemetrexede (ver Estdio IV para doses dos esquemas de QT). O exame por PET-TC til na avaliao de resposta ao tratamento. Nota. Devido raridade do mesotelioma e pequena quantidade de pacientes que se apresentam nesse estdio, as sries de pacientes tratados com pneumectomia extrapleural (PEP) so pequenas. Sugarbaker et al. publicaram sua experincia, em uma nica instituio, com 328 pacientes submetidos a PEP. A morbidade perioperatria foi de 60% e a mortalidade, de 3,4% [J Thorac Cardiovasc Surg 128:138, 2004]. Uma anlise retrospectiva mostrou que apenas a pleurectomia (P/D), combinada terapia multimodal, tambm poderia levar a um prolongamento de sobrevida [J Thorac Cardiovasc Surg 135:620, 2008]. Planejado como estudo de viabilidade, o MARS foi publicado recentemente e sugeriu que a PEP pode at mesmo ser prejudicial no contexto da terapia multimodal, mesmo quando realizada em centros com experincia. Nesse estudo, 50 pacientes (7 em estdio I), aps QT de induo, foram randomizados para PEP seguida de RT versus tratamento oncolgico sem PEP. Na anlise por inteno de tratamento, ajustada para fatores prognsticos, a sobrevida global mediana foi significativamente pior no brao da PEP (HR=2,75; IC de 95%: 1,21-6,26; p=0,016). A mortalidade em 30 dias foi de 10,5% para os pacientes submetidos PEP. Considerando a alta toxicidade do tratamento e a dificuldade de randomizao, uma ampliao desse estudo no foi considerada factvel [Lancet Oncol 12:763, 2011]. O estudo MARS2 foi desenhado considerando a P/D como padro de abordagem cirrgica. A PEP pode ser considerada, em indivduos altamente selecionados, em centros com experincia. A maioria das resseces incompleta e deve ser seguida de RT e QT adjuvantes.
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Uma das maiores sries, com 183 pacientes tratados com PEP seguida de RT e QT (com esquemas variados), mostrou que os trs fatores prognsticos mais favorveis so a histologia tipo epitelioide, os linfonodos extrapleurais negativos e a margem livre. Quando esses trs fatores estavam presentes (observado em somente 31 casos), a sobrevida em 5 anos foi de 46%. Os autores contraindicam a PEP na presena de linfonodos positivos. Os esquemas de QT utilizados foram, basicamente, cisplatina, doxorrubicina e ciclofosfamida (CAP) nos primeiros 80 pacientes e, mais recentemente, carboplatina e paclitaxel em 94 deles [J Thorac Cardiovasc Surg 117:54, 1999]. Como a atividade de carboplatina e paclitaxel foi considerada baixa em vrios estudos de mesotelioma pleural, no favorecemos essa combinao [Eur J Cancer 36:1514, 2000]. Essa srie foi atualizada, e os 18 indivduos submetidos a PEP atingiram sobrevida mediana de 18,9 meses [J Clin Oncol 25:abst 7706, 2007]. A recomendao do regime de QT com cisplatina e pemetrexede baseia-se nos dados observados em pacientes em estdio IV (ver a seguir), e, em estudo mais recente, 33 pacientes completaram tratamento multimodal com esse esquema e atingiram sobrevida mediana de 30 meses [Lung Cancer 71:75, 2011]. Estudo retrospectivo mostrou sensibilidade de 94% e especificidade de 100% para o exame por PET-TC, na deteco de recidiva, durante o seguimento de indivduos submetidos a tratamento multimodal [J Thorac Oncol 5:385, 2010]. Pelo menos dois estudos sugerem que parmetros volumtricos e metablicos nesse exame tenham valor prognstico [J Thorac Cardiovasc Surg 132:763, 2006; Clin Canc Res 16:2409, 2010]. Estdios II e III recomendao. Em pacientes relativamente jovens, com bom ndice de desempenho e que, mediante avaliao por cirurgio experiente, apresentem condies marginais de ressecabilidade, considerar QT de induo com cisplatina e pemetrexede e posterior reavaliao de condies cirrgicas (ver esquemas de QT em Estdio IV). Pela chance alta de doena extratorcica, esses casos devem, necessariamente, ser estadiados com PET-TC. Se for possvel a resseco completa, prosseguir a cirurgia, dando preferncia a P/D, seguida de RT. Naqueles que no puderem ser operados ps-induo ou que no forem candidatos cirrgicos desde o incio e que tiverem bom ndice de desempenho, prosseguir com RT e QT concomitantes, com intuito paliativo (ver esquemas de QT em Estdio IV). Em indivduos com ndice baixo de desempenho ou idosos, considerar QT paliativa somente.
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Nota. Pacientes em estdio III so praticamente incurveis [J Thorac Cardiovasc Surg 102:1, 1991; J Thorac Cardiovasc Surg 117:54, 1999]. Embora no haja estudos randomizados, sries de pacientes tratados com cirurgia seguida de RT [J Thorac Cardiovasc Surg 122:788, 2001] ou cirurgia seguida de RT com QT [J Thorac Cardiovasc Surg 117:54, 1999] sugerem um melhor controle locorregional, mas a percentagem de indivduos com sobrevida de longo prazo pequena. O uso de QT neoadjuvante seguida de cirurgia e RT tem se tornado a conduta mais frequente em estudos clnicos. Na srie do MSKCC, 21 pacientes foram tratados com 2 a 4 ciclos de cisplatina e gencitabina antes da cirurgia, e se observou resposta parcial em 5 casos [J Thorac Oncol 1:289, 2006]. Pelo menos trs estudos de fase II avaliaram a eficcia da estratgia trimodal com QT seguida de cirurgia e RT. O primeiro, com 77 pacientes, que utilizou 4 ciclos de cisplatina e pemetrexede, teve taxa de resposta completa de 1,3%, resposta parcial de 31,2% e doena estvel em 46,8% dos indivduos. Dos 54 pacientes submetidos cirurgia, 47 passaram por PEP. A taxa de sobrevida em 1 ano foi de 66%. Anlise de subgrupo mostrou que pacientes com resposta radiolgica QT tiveram sobrevida mediana maior em relao queles com doena estvel ou progresso de doena (26 versus 13,9 meses, p=0,05) [J Clin Oncol 27:3007, 2009]. Um segundo estudo canadense com 60 pacientes utilizou 2 ou 3 ciclos de 4 esquemas de QT baseada em cisplatina. De 45 pacientes submetidos PEP, 41 passaram por resseco completa macroscpica (R0 ou R1). A sobrevida mediana de todo o grupo foi de 14 meses [J Clin Oncol 27:1413, 2009]. Um terceiro estudo multicntrico (EORTC 08031), com 58 pacientes, utilizou 3 ciclos de cisplatina e pemetrexede. Os 42 indivduos submetidos PEP tiveram mortalidade de 6,5% em 90 dias. A sobrevida mediana do grupo todo foi de 18,4 meses [Eur Respir J 36:1362, 2010]. Um banco de dados prospectivo alemo, no qual 35 pacientes foram submetidos PEP, seguida de 4 ciclos de QT com cisplatina e pemetrexede mais RT, mostrou sobrevida global mediana de 30 meses, mas com morbimortalidade de 20% para o tratamento cirrgico [Lung Cancer 71:75; 2011]. No momento, no possvel concluir se o uso de QT neoadjuvante aumenta ou no a sobrevida global (SG), mas consideramos essa estratgia razovel em pacientes relativamente jovens e sem comorbidades [J Clin Oncol 29:abstr 7090, 2011]. Vale ressaltar que o papel da PEP cada vez mais controverso, principalmente aps a publicao do estudo MARS (ver Estdio I). Estdio IV recomendao. Os esquemas a seguir devem ser selecionados de acordo com o grau de sintomatologia e o ndice de desempenho. Por exemplo, em pacientes com bom ndice de desempenho, sugerimos o esquema de pemetrexede,
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500 mg/m EV, em 10 minutos, seguido de cisplatina, 75 mg/m EV, em 2 horas. Em pacientes com ndice baixo de desempenho ou em idosos, damos preferncia a pemetrexede, 500 mg/m EV, em 10 minutos, e carboplatina, AUC 5 EV, a cada 3 semanas. Outras opes incluem gencitabina, 1.250 mg/m EV, em 30 minutos, nos D1 e D8, com pemetrexede, 500 mg/m EV, no D8, imediatamente antes da gencitabina; pemetrexede, 500 mg/m EV, em 10 minutos, com oxaliplatina, 85 a 100 mg/m EV, em 2 horas; vinorelbina, 25 mg/m/semana EV, em bolus, seguida de cisplatina, 100 mg/m EV, em 2 horas, a cada 4 semanas; vinorelbina isolada, 30 mg/m/semana EV, em bolus, por 6 semanas, a cada 8 semanas; raltitrexede, 3 mg/m EV, em 15 minutos, seguido de oxaliplatina, 130 mg/m EV, em 2 horas, a cada 3 semanas; cisplatina, 30 mg/m (ou carboplatina AUC 5 no D1), e gencitabina, 750 mg/m EV, nos D1 e D8, a cada 3 semanas; cisplatina, 60 mg/m EV, com doxorrubicina, 60 mg/m EV, ambas no D1, a cada 3 semanas, e irinotecano, 60 mg/m EV, nos D1, D8 e D15, com cisplatina, 60 mg/m, no D1, a cada 4 semanas. Nota. A combinao de cisplatina com pemetrexede foi estabelecida como padro fundamentado em um estudo de fase III randomizado, envolvendo 456 pacientes, que mostrou superioridade significativa da associao de pemetrexede e cisplatina versus cisplatina isolada em relao taxa de resposta (41 versus 16,7%, p<0,001), sobrevida livre de progresso (5,7 versus 3,9 meses; HR=0,68; p=0,001) e SG (12 versus 9 meses; HR=0,77; p=0,020) [J Clin Oncol 21:2636, 2003]. Esse estudo levou aprovao do pemetrexede no mesotelioma de pleura como tratamento de primeira linha. Outro estudo de fase III com 250 pacientes comparou cisplatina com raltitrexede versus cisplatina isolada e mostrou um aumento da taxa de resposta (13,6 versus 23,6%, p=0,056) e da SG mediana de 8,8 para 11,4 meses (p=0,048) [J Clin Oncol 23:6881, 2005]. Embora essa combinao seja uma alternativa legtima, damos preferncia ao esquema de cisplatina e pemetrexede, pois os resultados so mais robustos. O programa de acesso expandido do pemetrexede para mesotelioma avaliou a taxa de resposta e SG das combinaes cisplatina/pemetrexede e carboplatina/pemetrexede. Em 843 pacientes tratados com cisplatina e pemetrexede, observaram-se taxa de resposta de 26,3% e sobrevida mediana em 1 ano de 63%. Em 811 pacientes tratados com carboplatina e pemetrexede, a taxa de resposta foi de 21,7% e a sobrevida mediana, de 64% em 1 ano [J Thorac Oncol 3:756, 2008]. Uma anlise combinada de dois estudos de fase II incluindo 178 pacientes avaliou a eficcia da QT com carboplatina e pemetrexede
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em idosos (acima de 70 anos) versus indivduos mais jovens e mostrou resultados semelhantes entre os grupos [Br J Cancer 99:51, 2008]. Estudo fase II publicado recentemente demonstrou, em 62 pacientes, taxa de resposta de 29% e sobrevida mediana de 14 meses, com a combinao de carboplatina e pemetrexede em primeira linha [Clin Lung Cancer 11:30, 2010]. Os seguintes esquemas quimioterpicos demonstraram atividade no mesotelioma: vinorelbina isolada resposta global de 16 a 24% [J Clin Oncol 18:3912, 2000; Lung Cancer 63:94, 2009]; vinorelbina com cisplatina resposta global de 29,6% em 54 indivduos estudados [Br J Cancer 99:44, 2008]; irinotecano com cisplatina resposta global de 26% em 15 casos estudados [Cancer 85:2375, 1999]; gencitabina e cisplatina resposta global variando de 23 a 47% [J Clin Oncol 17:25, 1999; Lung Cancer 53:367, 2006]; carboplatina e gencitabina resposta global de 26% em 50 pacientes estudados [Cancer 97:2791, 2003]; raltitrexede seguido de oxaliplatina resposta global de 30% em 30 pacientes tratados [Eur J Cancer 36:1514, 2000; J Clin Oncol 21:349, 2003]; cisplatina e doxorrubicina resposta global de 25% em 26 indivduos tratados [Cancer 67:2984, 1991]; e cisplatina e doxorrubicina lipossomal peguilada resposta global de 45,5% em 27 casos tratados [J Clin Oncol 27:abstr e13507, 2009]. Um estudo de fase II avaliou a combinao de gencitabina com pemetrexede administrada de modo diferente. O grupo 1 recebeu gencitabina, 1.250 mg/m EV, nos D1 e D8, com pemetrexede administrado no D8 imediatamente antes dela, enquanto o outro grupo 2 recebeu gencitabina da mesma maneira, mas com pemetrexede administrado no D1 imediatamente antes dela. O grupo 1, com 56 pacientes, mostrou taxa de resposta de 26%, ao passo que o grupo 2, com 52 pacientes, apresentou resposta global de 17%. A SG e o tempo at progresso favoreceram o grupo 2. Entretanto, os resultados so considerados inferiores aos da combinao de pemetrexede e cisplatina [J Clin Oncol 26:1465, 2008]. Dois estudos de fase II avaliaram a adio de bevacizumabe QT, sendo um randomizado com adio de bevacizumabe a cisplatina e gencitabina e outro no randomizado com adio de bevacizumabe a cisplatina e pemetrexede. Nenhum dos dois demonstrou benefcio aparente com a adio de bevacizumabe QT [J Clin Oncol 25:abstr 7526, 2007; J Clin Oncol 27:abstr 7578, 2009]. Estudo fase II/III randomizado comparando cisplatina e pemetrexede, com ou sem a adio de bevacizumabe, mostrou taxa de controle de doena de 73,5% no brao com bevacizumabe versus 43,2% no brao de QT isolada, permitindo seu prosseguimento [J Clin Oncol 28:abstr 7020, 2010]. Pacientes anteriormente tratados podem ainda ter benefcio de QT de segunda linha. A combinao de vinorelbina e gencitabina promoveu resposta parcial em 10% e SG de 11 meses em um grupo de indivduos anteriormente tratados com pemetrexede [Cancer 112:1555, 2008]. O pemetrexede isolado proporcionou resposta parcial em 6 a 19% dos casos anteriormente tratados com outros esquemas [J Thorac Oncol
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1:506, 2006; J Clin Oncol 26:1698, 2008] e, quando combinado a cisplatina, 33% dos pacientes tiveram resposta parcial em um estudo [J Thorac Oncol 1:506, 2006]. Pacientes com recidiva tardia ps-tratamento prvio com cisplatina e pemetrexede podem se beneficiar do retratamento com pemetrexede [Lung Cancer 72:73, 2011]. A avaliao de resposta em pacientes com mesotelioma pleural complexa. Estudo italiano comparando TC e PET-TC mostrou que a resposta metablica (reduo de 25% no SUV) em duas semanas foi o que melhor se correlacionou ao tempo mediano para progresso [J Clin Oncol 24:4587, 2006]. Dados de um estudo suo confirmaram uma correlao entre SG com resposta anatmica e metablica (gliclise tumoral e no o SUV em PET-TC) em pacientes com mesotelioma avanado em tratamento com cisplatina e pemetrexede [Lung Cancer 67:311, 2010]. A alterao nos nveis sricos de mesotelina tambm vem sendo relacionada avaliao de resposta [J Clin Oncol 28:3316, 2010]. dica. A otimizao dos cuidados paliativos deve incluir a pleurodese para controle do derrame pleural. A talcagem eficaz no controle de derrame pleural em 90% dos pacientes [Thorac Cardiovasc Surg 45:16, 1997]. Habitualmente, a pleurodese precoce consegue melhor eficcia no controle do derrame pleural, j que mesmo pacientes com resposta clnica ficam sob o risco de encarceramento pulmonar. importante enfatizar que todos os pacientes tratados com pemetrexede devero iniciar cido flico, 0,4 a 1 mg VO/dia, e vitamina B12, 1.000 g IM, a cada 9 semanas, pelo menos 7 dias antes de iniciar a QT. Para prevenir rash cutneo, usar dexametasona, 4 mg VO, 1 dia antes, no dia do pemetrexede e 1 dia depois.
MEsotELioMA PEritoNEAL Estadiamento

No h um estadiamento formal para mesotelioma peritoneal. Entretanto, recentemente foi publicada uma proposta de estadiamento, a partir da anlise de registro multi-institucional, liderada por Sugarbaker et al. Todos os pacientes analisados foram submetidos peritonectomia com QT intraperitoneal (IP) no perodo perioperatrio [Cancer 117:1855, 2011]. t1: tumor com ndice de carcinomatose peritoneal (ICP) entre 1-10; t2: ICP entre 11-20; t3: ICP entre 21-30; t4: ICP entre 30-39. N0: sem comprometimento nodal; N1: com comprometimento nodal. M0: sem disseminao distncia; M1: tumor penetrando o diafragma ou com disseminao distncia.
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Agrupamento (TNM) Estdio i: T1N0M0; ii: T2-3N0M0; iii: T4qqNqqM, qqTN1qqM, qqTqqNM1.
Como estadiar
recomendao. Obter hemograma, DHL, creatinina, eletrlitos, radiografia de trax e TC de abdome e pelve. Nota. O uso de PET-TC foi avaliado em uma srie da Universidade de Columbia com 37 pacientes, e verificou-se mudana na orientao teraputica em 30% [J Clin Oncol 25:abstr 20519, 2007]. Entretanto, o mesotelioma uma neoplasia habitualmente confinada cavidade peritoneal, e consideramos o uso de PET-TC restrito. Um potencial benefcio a deteco de comprometimento ganglionar, que implica pior prognstico [Eur J Surg Oncol 32:948, 2006].
tratamento
recomendao. Favorecemos a estratgia preconizada pelo grupo do Dr. Sugarbaker, que consiste em peritonectomia com QT intraperitoneal (IP) durante o intraoperatrio, com cisplatina, 50 mg/m, e doxorrubicina, 15 mg/m, associada hipertermia de 41 a 41,5 C por um perodo de 90 minutos. Aps a cirurgia, os pacientes recebem paclitaxel, 20 mg/m/dia IP, por 5 dias consecutivos, a cada 4 semanas, por 6 ciclos, como tratamento adjuvante. Em pacientes nos quais a citorreduo cirrgica no parece tecnicamente possvel, recomendamos administrar QT pr-operatria (como descrito em Mesotelioma Pleural) ou simplesmente QT com intuito paliativo. Nota. No h uma abordagem-padro. A experincia histrica do Joint Center for Radiation Therapy com 10 pacientes tratados entre 1968 e 1985 sugeriu que o esquema envolvendo a citorreduo cirrgica agressiva seguida por QT IP com cisplatina e doxorrubicina e RT total para o abdome tinha potencial curativo [Cancer 59:1882, 1987]. Dos 10 pacientes includos nessa srie, 6 foram tratados com cirurgia, QT IP e RT e permaneceram livres da doena com acompanhamento de 19, 25, 36, 40, 45 e 78 meses. Portanto, em indivduos relativamente jovens, damos preferncia a uma estratgia mais agressiva. Resultados semelhantes foram observados por outro grupo com QT IP, cirurgia de citorreduo e QT IP com hipertemia, seguida de RT para abdome total [Am J Clin
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Oncol 31:49, 2008]. Outra srie de 15 pacientes do Roswell Park Cancer Institute (de 1964 at 1996) tambm sugeriu que cirurgia de citorreduo seguida de QT pode influenciar favoravelmente o prognstico [J Surg Oncol 70:6, 1999]. Nessa srie, 2 de 3 casos responderam cisplatina e ao paclitaxel. Na experincia de 10 anos do grupo do Dr. Sugarbaker com 51 pacientes com mesotelioma peritoneal, vrios tipos de tratamentos quimioterpicos foram usados [Semin Oncol 29:51, 2002]. Todos os indivduos foram submetidos peritonectomia, que consistia em omentectomia completa, peritonectomia subfrnica bilateral e peritonectomia plvica completa. Resseco de segmentos de ala foi frequentemente necessria. Durante o procedimento cirrgico, os pacientes recebiam QT IP com cisplatina, 50 mg/m, e doxorrubicina, 15 mg/m, associada hipertermia de 41 a 41,5 C por 90 minutos. Durante a perfuso, o cirurgio manualmente assegurava uma melhor distribuio da QT na cavidade abdominal. Mais recentemente, aps a cirurgia, os pacientes recebiam como tratamento adjuvante paclitaxel, 20 mg/m IP, por 5 dias consecutivos, a cada 4 semanas, por 6 ciclos. A sobrevida mediana dos 51 indivduos foi de 56 meses, e uma sobrevida de longo prazo foi observada em aproximadamente 1/3 deles, indicando um potencial curativo para esse tipo de estratgia [Semin Oncol 29:51, 2002]. Atualizao mais recente pelo grupo do Dr. Sugarbaker com 100 pacientes mostrou que a sobrevida de 93 pacientes sem envolvimento linfonodal foi de 50% em 5 anos e de 43% em 7 anos, enquanto todos os 7 pacientes com metstase linfonodal morreram em 2 anos [Eur J Surg Oncol 32:948, 2006]. Outro exemplo relatado envolveu 19 indivduos que receberam QT pr-operatria, seguida de resseco cirrgica agressiva, para receber ento QT IP com cisplatina + mitomicina C ou doxorrubicina por 60 a 90 minutos, associada perfuso IP a 42,5 C. Nesse grupo, a SG e a sobrevida livre de progresso foram de 69 e 66%, respectivamente [J Surg Oncol 83:147, 2003]. Publicao recente de um registro multi-institucional com 401 pacientes submetidos peritonectomia com QT IP, nos ltimos 20 anos, mostrou 46% de morbidade perioperatria e 2% de mortalidade. O esquema mais frequentemente utilizado foi a combinao de cisplatina e doxorrubicina com hipertemia (83%) e paclitaxel IP ps-operatrio (82%). A sobrevida mediana foi de 53 meses. A presena de linfonodos acometidos foi fator de pior prognstico [J Clin Oncol 36:6237, 2009]. Uma comparao entre cisplatina e mitomicina IP com hipertermia mostrou uma tendncia a melhor sobrevida com o uso da primeira droga [Ann Surg Oncol.17:2720, 2010]. No est claro qual o melhor esquema de QT para paliao. O programa de acesso expandido do pemetrexede avaliou a eficcia da QT com pemetrexede isolado, com cisplatina/pemetrexede e com carboplatina/pemetrexede em 109 pacientes com mesotelioma peritoneal no elegveis citorreduo cirrgica, observando-se taxas de resposta de 12,5%, 20% e 24,1%,
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respectivamente, com sobrevida mediana para todo o grupo de 10,3 meses [Lung Cancer 64:211, 2009]. Em uma reviso japonesa de 14 pacientes tratados com diversos esquemas baseados em cisplatina, foi observada taxa de resposta de 35,7% e sobrevida mediana de 20,1 meses. Nessa srie, a combinao com pemetrexede pareceu mais favorvel [Jpn J Clin Oncol 40:1031, 2010]. Um estudo de fase II, com 20 pacientes, mostrou taxa de resposta de 15% e tempo livre de progresso de 16,5 meses com a combinao de gencitabina e pemetrexede, que bem tolerada e representa uma opo a considerar em pacientes que no toleram cisplatina [J Clin Oncol 26:3567, 2008]. A avaliao de resposta ainda mais difcil no mesotelioma peritoneal, mas esses estudos sugerem um potencial benefcio no cenrio paliativo. dica. Pacientes com mesotelioma peritoneal devem ser tratados, se possvel, em centros de referncia, devido alta complexidade do tratamento. A experincia do Dr. Sugarbaker no tratamento de 70 indivduos com mesotelioma peritoneal com cirurgia de citorreduo e QT IP perioperatria teve 3% de mortalidade e 41% de complicaes, com necessidade de abordagem invasiva, nova cirurgia ou cuidados em terapia intensiva [Ann Surg Oncol 14:515, 2007].
XV
timoma e Carcinoma tmico
49. Timoma e Carcinoma Tmico, 690
49.

Marcelo Rocha Cruz, Rafael Schmerling, Fernando C. Maluf e Antonio C. Buzaid
C37
EstAdiAMENto. CLAssiFiCAo dE MAsAoKA [Cancer 48:2485, 1981]

i: encapsulado macroscopicamente e ausncia de invaso microscpica capsular (sobrevida em 5 anos: 95 a 100%); ii: invaso macroscpica do tecido adiposo ao redor do tumor ou da pleura mediastinal, invaso microscpica capsular (sobrevida em 5 anos: 70 a 95%); iii: invaso macroscpica de rgos adjacentes grandes vasos, pulmo (sobrevida em 5 anos: 50 a 56%); iV: disseminao pleural ou pericrdica (iVA) ou metstases distncia (iVB) (sobrevida em 5 anos: 11%). Nota. A classificao de Masaoka determinada pelos exames de imagem pr-operatrios, bem como pela impresso no intraoperatrio e pelo resultado anatomopatolgico obtido durante a resseco tumoral. Os resultados de sobrevida global (SG), de acordo com cada estdio, baseiam-se preferencialmente em pacientes com diagnstico de timoma. O prognstico dos carcinomas do timo varivel e depende principalmente de caractersticas histolgicas que incluem o grau de diferenciao da neoplasia, a presena ou ausncia de cpsula, o nmero de mitoses, a presena ou no do padro de crescimento lobular e o subtipo histolgico. Pacientes que apresentam carcinomas do timo de baixo grau, bem diferenciados, ou carcinomas mucoepidermoide ou basaloide, circunscritos, de padro de crescimento lobular, atingem taxas de sobrevida comparveis s daqueles com timoma. Por outro lado, quando fatores de prognstico desfavorvel esto presentes, a sobrevida , em geral, inferior a 1 ano [Cancer 67:1025, 1991; Ann Thorac Surg 89:912, 2010]. importante destacar a dificuldade na caracterizao das neoplasias tmicas quanto ao seu potencial maligno, principalmente nos tumores de menor grau (por exemplo, tumores de A a B1 da OMS) [Cancer 112:2780, 2008]. Dessa forma, a classificao de Suster e Moron torna-se mais atraente por sua praticidade e reprodutibilidade.
Timoma e Carcinoma Tmico
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Tradicional Fusocelular
Rico em Linfcitos Linfoepitelial Misto Epitelial -
OMS 2044
A AB B1 B2 B3 Carcinoma Tmico
Suster e Moron
Timoma Timoma Timoma Timoma Timoma Atpico Carcinoma Tmico
CoMo EstAdiAr
recomendao. Tomografia computadorizada (TC) de trax nos timomas. Em casos selecionados, ressonncia nuclear magntica (RNM) do mediastino pode ser til. Considerar TC de abdome e pelve para avaliar fgado, suprarrenal e linfonodos abdominais e plvicos nos carcinomas tmicos. Incluir cintilografia ssea caso haja elevao da fosfatase alcalina ou sintomas sseos. Nota. A presena de doena metasttica rara nos timomas; portanto, no se recomenda investigao de metstases em pacientes sem evidncia clnica de doena avanada. No h padronizao no estadiamento dos carcinomas tmicos, mas sugerimos a realizao de TC de abdome e de pelve, alm de cintilografia ssea quando clinicamente justificada. A tomografia computadorizada por emisso de psitrons (PET-TC) foi avaliada no sentido de diferenciar tumores tmicos de risco baixo (OMS A, AB e B1) dos de risco alto (B2, B3 e carcinoma tmico). Quatro pequenas sries observaram diferenas em parmetros da captao do SUV capazes de diferenciar os dois grupos. Entretanto, o pequeno nmero de pacientes e a variabilidade das medidas limitam a aplicabilidade clnica desse achado nesse momento [J Nucl Med 47:1628, 2006; Lung Cancer 61:350, 2008;Eur J Nucl Med Mol Imaging 36:1219, 2009;Ann Nucl Med 23:569, 2009].
trAtAMENto dA doENA iNiCiAL Estdio i

recomendao. Resseco cirrgica exclusiva.
692
Nota. O emprego de radioterapia (RT) ps-operatria no recomendado nos timomas em estdio I porque as taxas de recorrncia so inferiores a 5% [J Clin Oncol 6:1722, 1988; Ann Thorac Surg 51:152, 1991; Int J Radiat Oncol Biol Phys 76:440, 2010]. Anlise de 20 estudos utilizando RT adjuvante tambm favorece a conduta expectante nos timomas em estdio I [Cancer 85:1871, 1999]. Raramente os carcinomas tmicos so diagnosticados em estdio precoce; portanto, no existe conduta adjuvante estabelecida nesses casos, devendo-se individualizar o manejo teraputico de acordo com as caractersticas histolgicas da leso e os achados cirrgicos [Cancer 67:1025, 1991]. dica. A miastenia grave, manifestada por diplopia, ptose, fadiga, perda de fora muscular e disfagia, est frequentemente associada aos timomas, o que difere em relao aos carcinomas tmicos, nos quais essa associao incomum. Nos casos de timoma associado miastenia, a timectomia resulta em modesto impacto nos sintomas, com taxas de remisso completa do quadro miastnico de aproximadamente 8% [Arch Surg 128:855, 1993].
Estdio ii
recomendao. Resseco cirrgica exclusiva. RT ps-operatria deve ser realizada naqueles com resseco incompleta. Nota. A maior parte dos estudos sugere que a resseco exclusiva sem RT adjuvante suficiente para o tratamento dos estdios I e II submetidos cirurgia completa [Int J Radiat Oncol Biol Phys 76:440, 2010; Cancer 115:5413, 2009; Cancer 94:1405, 2002; Ann Thorac Surg 76:1635, 2003]. Entretanto, alguns autores sugerem benefcio com o uso da RT adjuvante especialmente quanto reduo na taxa de recorrncia local [Cancer 85:1871, 1999; Int J Radiat Oncol Biol Phys 76:440, 2010]. Caso ocorra resseco incompleta, a utilizao de RT ps-operatria imprescindvel devido ao importante impacto no decrscimo das taxas de recorrncia locorregional e ao possvel impacto na sobrevida [J Clin Oncol 17:2280, 1999; Ann Thorac Surg 60:908, 1995; Ann Surg 224:219, 1996; Ann Thorac Surg 51:152, 1991; Radiother Oncol 19:273, 1990; J Clin Oncol 6:1722, 1988; Ann Thorac Surg 39:165, 1985; Int J Radiat Oncol Biol Phys 76:440, 2010]. Uma pequena srie mostrou que, alm de controle local, a RT em dose superior a 45 Gy proporcionou maior sobrevida, mesmo em estdio II [Am J Clin Oncol 30:389, 2007].
Estdios iii e iVA

recomendao. Quimioterapia (QT) neoadjuvante, seguida de resseco cirrgica, RT ps-operatria e QT adjuvante (ou RT
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adjuvante aps QT adjuvante). Damos preferncia ao esquema CAPP do MD Anderson Cancer Center (MDACC), que consiste em ciclofosfamida, 500 mg/m EV, no D1, doxorrubicina, 20 mg/m/dia EV, em infuso contnua, do D1 ao D3 (total de 60 mg/m), cisplatina, 30 mg/m EV, do D1 ao D3, e prednisona, 100 mg VO/dia, do D1 ao D5, a cada 3 ou 4 semanas, por 3 ciclos, seguido de cirurgia. Posteriormente, iniciar RT na dose de 5.000 cGy, caso haja resposta patolgica completa, ou 6.000 cGy, caso haja tumor residual. Aps a RT, administrar 3 ciclos adicionais de CAPP adjuvante (com reduo para 80% da dose original de ciclofosfamida, doxorrubicina e cisplatina). Outras opes de regime de QT incluem PEE (esquema da Universidade de Roma), que consiste de cisplatina, 75 mg/m EV, no D1, epirrubicina, 100 mg/m EV, no D1, etoposdeo, 120 mg/m, nos D1, D3 e D5, a cada 3 semanas (sugerimos o uso de G-CsF com esse regime, devido importante mielotoxicidade), e o esquema da Universidade de Turim, AdoC, que consiste em doxorrubicina, 40 mg/m EV, no D1, cisplatina, 50 mg/m EV, no D1, vincristina, 0,6 mg/m EV, no D2, e ciclofosfamida, 700 mg/m EV, no D4, a cada 3 semanas. Nota. Caso haja sinais de irressecabilidade ou de componente invasivo tumoral com doena localmente avanada, recomendamos somente a bipsia para estudo patolgico e consideramos a terapia neoadjuvante. Diagnstico por citologia no recomendado como tratamento de rotina pela impossibilidade, em algumas situaes, de diferenciar timomas de linfomas [Diagn Cytopathol 16:460, 1997]. No h um esquema de QT claramente superior, e a quase totalidade dos estudos de natureza retrospectiva. A experincia do MDACC, em que 23 pacientes com timomas em estdios III ou IV foram tratados com a combinao de QT (CAPP), cirurgia e RT, reportou resposta global de 77% (resposta completa de 14%) e taxas de sobrevida livre de progresso e de SG, em 5 anos, de 77 e 95%, respectivamente. Dentre os 23 pacientes, 16 tiveram resseco completa. Nesse estudo, no foram includos pacientes com diagnstico de carcinoma tmico [Lung Cancer 44:369, 2004]. A experincia da Universidade de Roma com 21 pacientes em estdios III e IVA, usando QT com PEE neoadjuvante (resposta global de 100% e resposta patolgica completa de 14%), seguida de cirurgia, 3 ciclos de QT adjuvante e depois RT adjuvante, resultou em sobrevida de 76% em 5 anos [Ann Thorac Surg 64:1585, 1997]. O estudo da Universidade de Turim avaliou 16 pacientes em estdios III e IVA, utilizando o esquema AdoC, e relatou taxa de resposta global de 81% (resposta completa de 12%) e sobrevida global mediana de 47,5 meses [Br J Cancer 81:841, 1999]. Uma pequena srie japonesa avaliou o uso de dois pulsos de corticoide
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como induo pr-operatria. Dentre os 17 pacientes avaliados, 8 atingiram resposta objetiva [Cancer 106:1901, 2006], o que pode ser uma estratgia em indivduos sem possibilidade clnica de receber os esquemas de QT citados previamente. Outra srie japonesa tambm avaliou o uso de metilprednisolona, 1.000 mg, do D1 ao D4, e 500 mg, do D5 ao D6, associado a cisplatina, 20 mg/m, em infuso contnua, do D1 ao D4, e doxorrubicina, 40 mg/m, no D1 (esquema CAMP) neoadjuvante, em 14 pacientes com tumores tmicos em estdios III, IV ou recorrentes, demonstrando taxa de resposta de 92,9% [J Thorac Oncol 2:73, 2007]. A experincia do Memorial Sloan-Kettering Cancer Center (MSKCC) demonstrou que o tratamento agressivo pode resultar em sobrevida prolongada em pacientes com doena avanada. Dezoito pacientes em estdio IVA foram submetidos a neoadjuvncia com PAC seguido de cirurgia, e a taxa de resseco completa foi de 67%; 4 deles necessitaram de pneumectomia extrapleural e RT ps-operatria em hemitrax. A sobrevida em 5 anos foi de 78% [J Thorac Cardiovasc Surg 134:1477, 2007].
Estdio iVB
recomendao. Em pacientes sintomticos, recomendamos QT paliativa (CAPP, PEE, ou ifosfamida, 1,5 g/m/dia, do D1 ao D5, com mesna, 20% da dose de ifosfamida antes, 4 e 8 h depois desta, repetido a cada 3 semanas ver Estdios III e IVA). Em pacientes oligossintomticos ou com baixo ndice de desempenho e cujo tumor seja necessariamente positivo no Octreoscan, recomendamos octreotida, 0,5 mg SC, 3x/dia, ou lanreotida (octreotida de depsito), 30 mg IM/ms, associada prednisona, 0,6 a 1 mg/kg/dia. Nos pacientes oligossintomticos ou com baixo ndice de desempenho e que tenham Octreoscan negativo, considerar a combinao de carboplatina, AUC 2, e paclitaxel, 80 mg/m EV, nos D1, D8 e D15, a cada 4 semanas. Nota. Dois estudos de fase II avaliaram a combinao de octreotida com prednisona em pacientes portadores de tumores tmicos com Octreoscan positivo (timoma, carcinoma tmico e carcinoide tmico). A maioria tratada previamente com QT demonstrou taxas de resposta de 30,3% [J Clin Oncol 22:293, 2004] e 37% [Cancer 94:1414, 2002] com baixa toxicidade. A histologia timoma, a adio de prednisona e a alta captao no Octreoscan foram relacionadas a maiores taxas de resposta [J Clin Oncol 22:293, 2004; Ann Med 31:80, 1999; Clin Nucl Med 24:24, 1999]. Relatos de caso mostram respostas completas duradouras em associao resoluo de sndromes paraneoplsicas, como aplasia de clulas vermelhas, com a combinao de octreotida, 1,5 mg/dia SC, e prednisona, 0,6 mg/kg/dia
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[N Engl J Med 336:263, 1997]. A alta captao de octreotida ligada a radioistopo (Octreoscan) no tumor fator preditivo de resposta terapia com inibidores dos receptores da somatostatina [Ann Med 31:80, 1999; Clin Nucl Med 24:24, 1999]. Estudo intergrupo americano avaliou a eficcia de PAC (cisplatina, 50 mg/m EV, no D1, doxorrubicina, 50 mg/m EV, no D1, ciclofosfamida, 500 mg/m EV, no D1, a cada 3 semanas) por 3 ciclos, em 29 pacientes com timoma, e mostrou taxa de resposta global e completa de 50 e 10%, respectivamente, com sobrevida mediana de 38 meses [J Clin Oncol 12:1164, 1994]. O mesmo grupo avaliou o esquema ViP (cisplatina, ifosfamida, etoposdeo) em 28 indivduos, dos quais 20 tinham timoma e 8, carcinoma tmico. A taxa de resposta parcial em pacientes com timoma e carcinoma tmico foi de 35 e 25%, respectivamente. Nesse estudo, no se observaram respostas completas, e a sobrevida mediana foi de 32 meses [Cancer 91:2010, 2001]. Em vista de semelhante eficcia e maior toxicidade, damos preferncia ao regime PAC sobre o ViP. O esquema PEE da Universidade de Roma, que incluiu 7 pacientes com timomas avanados, mostrou resposta em todos os casos e duas respostas patolgicas completas [Cancer 68:706, 1991]. A toxicidade desse esquema, entretanto, alta. O grupo de Indiana tambm avaliou a eficcia da QT com carboplatina e etoposdeo em doses altas, seguida de transplante autlogo de medula ssea em 5 pacientes anteriormente tratados com QT (no refratrios platina). Com acompanhamento mediano de 21 meses, 3 indivduos permaneceram vivos aps 21, 27 e 32 meses, respectivamente, aps o incio do tratamento. Essa estratgia se mostrou factvel e com toxicidade aceitvel, embora no tenha sido demonstrada de maneira definitiva a sua superioridade em relao ao tratamento de resgate clssico [Bone Marrow Transplant 28:435, 2001]. Uma srie do Japo avaliou o esquema CodE (cisplatina, vincristina, doxorrubicina e etoposdeo), que consistia em cisplatina, 25 mg/m EV, semanalmente, vincristina, 1 mg/m EV, nas semanas 1, 2, 4, 6 e 8, doxorrubicina, 40 mg/m EV, nas semanas 1, 3, 5, 7 e 9, etoposdeo, 80 mg/m EV, por 3 dias consecutivos, nas semanas 1, 3, 5, 7 e 9, em pacientes com carcinoma tmico [Cancer 98:926, 2003]. Dentre 12 casos tratados, 5 tiveram resposta parcial com sobrevida mediana livre de progresso de 5 a 6 meses. Esse esquema representa mais uma opo a considerar em indivduos com carcinoma tmico. O mesmo regime foi reportado recentemente em pacientes com timoma em estdios III e IV. Dentre 27 pacientes em estdio IV, observou-se resposta global de 59% e, dentre 21 em estdio III, de 62% [Br J Cancer 101:1549, 2009]. Pacientes que apresentam baixo ndice de desempenho podem ser tratados com ifosfamida isolada (n=13, resposta global de 38% e completa de 8%) [J Clin Oncol 17:2737, 1999], ou ainda com a combinao de carboplatina e paclitaxel, avaliada em um estudo de fase II com 46 pacientes [J Clin Oncol 29:2060, 2011] com resultados similares ao do grupo japons [Lung Cancer 67:194, 2010]. importante ressaltar que a menor taxa
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de resposta (33% em 25 timomas; 24% em 21 carcinomas tmicos) e de sobrevida livre de progresso, quando comparada s sries que combinavam cisplatina e antracclicos, no faz desse esquema a primeira opo para pacientes com bom ndice de desempenho. O aumento da dose-intensidade avaliada em um estudo de fase II japons que usou cisplatina, vincristina, doxorrubicina e etoposdeo aparentemente no proporcionou benefcio sobre os regimes tradicionais [Br J Cancer 101:1549, 2009].
trAtAMENto dA doENA rECidiVAdA Locorregional (potencialmente ressecvel)

recomendao. Em casos selecionados, considerar resseco cirrgica de resgate, seguida de RT ps-operatria em pacientes sem histria de irradiao mediastinal anterior. Em indivduos no tratados anteriormente com QT, sugerimos considerar fortemente o uso de QT neoadjuvante (ver esquemas em Estdios III e IVA). Nota. Estudo retrospectivo, incluindo 28 pacientes com diagnstico de timoma anteriormente operados e irradiados, avaliou o papel da cirurgia de resgate. Em 19 casos nos quais a resseco cirrgica completa foi possvel, ocorreram somente trs recorrncias. Catorze pacientes receberam RT ps-operatria, e no houve recorrncias locais nesse grupo. A sobrevida em 5 e 10 anos, incluindo todos os indivduos do estudo, foi de 51 e 43%, respectivamente [Ann Thorac Surg 64:1593, 1997]. Em outro estudo, 22 de 67 pacientes com tumores tmicos recorrentes foram submetidos nova resseco. A sobrevida dos pacientes operados versus dos no operados, em 10 anos, foi de 70 e 35%, respectivamente [J Surg Oncol 95:40, 2007]. Os pacientes que mais se beneficiaram da cirurgia foram aqueles com recorrncias locais [Ann Thorac Surg 86:673, 2008]. Em indivduos relativamente jovens e com recorrncia locorregional, favorecemos a QT neoadjuvante, pois aproximadamente metade deles morre de doena sistmica com cirurgia exclusiva como tratamento de resgate.
Metstase distncia
recomendao. Em pacientes previamente tratados com esquemas tipo CAPP ou cisplatina/epirrubicina/etoposdeo, recomendamos pemetrexede, 500 mg/m EV, a cada 3 semanas, ou taxanos.
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Nota. Um estudo de fase II avaliou a eficcia de pemetrexede em pacientes com timoma ou carcinoma tmico previamente tratados. Dentre os 16 portadores de timoma, 2 tiveram resposta completa e 2, parcial (resposta global de 25%), mas nenhum dos 11 indivduos com carcinoma tmico teve resposta objetiva [J Clin Oncol 24:abstr 7079, 2006]. H tambm relatos de caso com resposta objetiva a taxanos tanto em timoma como em carcinoma tmico [Med Oncol 14:163, 1997; Jpn J Clin Oncol 32:262, 2002; Chemotherapy 50:279, 2004; Anticancer Res 26:4851, 2006], e a irinotecano [Anticancer Res 27:3005, 2007] em pacientes previamente tratados com QT. sunitinibe foi avaliado no tratamento do carcinoma tmico refratrio a terapias convencionais. Dentre 4 indivduos tratados, 3 obtiveram resposta pelo critrio RECIST e 1 apresentou doena volumetricamente estvel, mas com expressiva reduo da atividade metablica [Br J Cancer 103:196, 2010].
XVi
tumores Neuroendcrinos
50. Tumores Neuroendcrinos, 700
50.
Nivaldo Farias Vieira, Rodrigo Guedes e Antonio C. Buzaid
dEFiNio
Os tumores neuroendcrinos compreendem uma grande famlia de neoplasias de origem neuroectodrmica ou de clulas pluripotentes, caracterizadas pela presena de grnulos neurossecretores identificados por meio de microscopia eletrnica ou por estudo imuno-histoqumico (IHQ) para cromogranina, sinaptofisina, enolase neuroespecfica ou PGP 9.5.
CLAssiFiCAo
O termo tumor neuroendcrino no deve ser usado como sinnimo de tumor carcinoide. Na realidade, esses tumores englobam desde neoplasias bem diferenciadas com crescimento lento e potencial baixo de metstases, como os tumores carcinoides, at neoplasias pouco diferenciadas com crescimento rpido e potencial metasttico alto, como os tumores de pequenas clulas de pulmo ou de outros rgos. Devido raridade desses tumores, a classificao patolgica continua sendo a mais usada, embora outras classificaes tambm possam ser utilizadas.
Quanto s manifestaes clnicas

Clinicamente esses tumores podem ser divididos em funcionais e no funcionais. Os tumores funcionais apresentam manifestaes clnicas relacionadas aos hormnios ou neurotransmissores ativos secretados. Estes peptdeos podem ser no especficos, como histamina, hormnio antidiurtico ou peptdeo relacionado ao paratormnio, ou relativamente especficos para certos tipos de neoplasia. Por exemplo, os tumores de ilhota subdividem-se em glucagonomas, gastrinomas (Zollinger-Ellison), insulinomas e VIPomas (Werner-Morisson). Os tumores carcinoides clssicos tendem a produzir serotonina (sndrome carcinoide). Estes peptdeos podem ser identificados por meio de exames laboratoriais plasmticos e urinrios especficos. As neoplasias no funcionais secretam peptdeos ou neurotransmissores no ativos, como polipeptdeo pancretico, e, portanto, no produzem manifestaes clnicas.
tumores funcionais
Praticamente todos os tipos de tumores neuroendcrinos podem apresentar secreo de polipeptdeos clinicamente ativos. Os
Tumores Neuroendcrinos
701
peptdeos no especficos mais comuns so o hormnio antidiurtico e o peptdeo relacionado ao paratormnio e, mais raramente, histamina, serotonina e gastrina. Os tumores carcinoides funcionais, principalmente de intestino delgado ou metastticos para o fgado, podem produzir a sndrome carcinoide, caracterizada por diarreia, rubor facial (flushing), taquicardia, broncoespasmo e pelagra. Essa sndrome est associada a secreo anormal de serotonina (88%), catecolaminas (48%) e, raramente, histamina (sndrome carcinoide atpica). Carcinoides com tumor primrio em outros rgos, como pulmo, usualmente no apresentam sndrome carcinoide, mas existem excees. Os tumores funcionais de ilhota pancretica so classificados de acordo com os peptdeos produzidos: insulinomas: usualmente benignos, causam sintomas de hipoglicemia e so caracterizados por glicemia < 40 mg/dL, insulina srica > 6 UI/mL, peptdeo C > 0,2 mmol/L, pr-insulina > 5 UI/mL e teste de jejum prolongado por 72 h positivo em 99% das vezes. Gastrinomas: usualmente malignos, causam hipergastrinemia com lceras ppticas em locais diversos, dor abdominal ou retroesternal e diarreia (sndrome de Zollinger-Ellison). So caracterizados por pH gstrico < 2, gastrina srica > 10 vezes o nvel normal e teste da secretina positivo (elevao). Embora originados no pncreas em 37% das vezes, podem localizar-se tambm no duodeno (56%), no fgado (6%) e no ovrio (1%). Glucagonomas: so raros e usualmente malignos; podem ser assintomticos, mas normalmente causam eritema migratrio necroltico. ViPomas: so muito raros, causam diarreia secretria severa (clera pancretica ou sndrome de Werner-Morisson), hipocalemia, acloridria, acidose metablica e flushing. So tumores de localizao pancretica em 90% dos casos. somatostatimomas: poucos casos associados a esteatorreia e colelitase foram relatados na literatura.
Quanto histologia (organizao Mundial da sade oMs)

tumor endcrino bem diferenciado (carcinoide)*: estes tumores podem ser subdivididos em benignos ou de potencial maligno incerto (anteriormente denominados tumores carcinoides tpicos e atpicos). Carcinoma neuroendcrino bem diferenciado*: so tumores de baixo potencial de malignidade. Carcinoma neuroendcrino pouco diferenciado (pequenas ou grandes clulas)*: caracterizados pela presena de atipia severa, necrose central e ndice mittico elevado. So neoplasias de prognstico reservado. *observao. Os tumores bem diferenciados geralmente so localizados ao diagnstico (cerca de 75% das vezes), mas existem variaes conforme o stio primrio de doena (p. ex., tumores
702
pancreticos so metastticos ao diagnstico em cerca de 50% dos casos; tumores retais so metastticos ao diagnstico em cerca de 10% dos casos). Os tumores pouco diferenciados usualmente apresentam metstase j ao diagnstico inicial. Eles podem estar associados sndrome MEN tipo 1 (neoplasia endcrina mltipla tipo 1), caracterizada pela presena de hiperparatireoidismo, tumores da hipfise e tumores neuroendcrinos, especialmente os tumores pancreticos, ou MEN tipo 2, em que carcinomas medulares de tireoide e feocromocitomas so mais comuns. Mais raramente, os tumores neuroendcrinos esto associados sndrome de von Hippel-Lindau, caracterizada por carcinoma renal, hemangioblastoma do sistema nervoso central, feocromocitoma (raro) e tumor de ilhota pancretica (raro). Cerca de 1% dos tumores neuroendcrinos esto associados a cluster familiar. A avaliao por patologista experiente imprescindvel, pois, apesar de serem essenciais no planejamento teraputico, as caractersticas anatomopatolgicas acabam frequentemente omitidas do laudo final, dificultando a deciso clnica. O diagnstico deve ser efetuado com amostras de bipsias adequadas, devendo-se considerar nova bipsia toda vez que se observar mudana no comportamento da neoplasia, j que esses tumores podem evoluir para leses mais agressivas. Os tumores endcrinos bem diferenciados (tumores carcinoides) so a neoplasia neuroendcrina mais comum. Caractersticas como tamanho da leso, invaso tecidual grosseira, presena de metstase locorregional, invaso vascular, atipia nuclear ou presena de metstase distncia caracterizam a neoplasia como benigna, de potencial incerto ou maligna [Pancreas 39:707, 2010] e esto sumarizadas na Tabela a seguir. Classificao da OMS para tumores neuroendcrinos
Bem diferenciado Benigno Tamanho < 2 cm Mitose < 2/CGA Ki-67 < 2% Invaso vascular: no Indefinido Tamanho > 2 cm Mitose > 2CGA Ki-67 > 2% Invaso vascular: sim Indiferenciado Carcinoma (baixo grau) Invaso local presente Mitose 2-10 CGA Ki-67 > 5% Invaso vascular, metstase Carcinoma (alto grau) Pequenas clulas Mitose > 10 CGA Ki-67 > 15% Invaso vascular e perineural
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Quanto ao stio de origem embriolgica

intestino proximal (foregut): tumores brnquicos, gstricos, duodenais, pancreticos e de vescula biliar. intestino mdio (midgut): tumores do intestino delgado, apndice e clon ascendente. intestino distal (hindgut): tumores do clon transverso, descendente, sigmoide e reto.
CoMo EstAdiAr investigao hormonal

recomendao. Cromogranina A plasmtica em todos os tumores neuroendcrinos. Dosagem urinria do cido 5-hidroxi-indolactico (5-HIAA) em urina de 24 h nos tumores endcrinos bem diferenciados (tumores carcinoides) e peptdeos especficos, apenas se clinicamente justificvel, conforme sintomatologia. Tumores no funcionantes de ilhota usualmente apresentam polipeptdeo pancretico elevado. Em pacientes com carcinoma medular de tireoide, incluir antgeno carcinoembrinico (CEA) e calcitonina. Nota. A cromogranina A plasmtica est aumentada em cerca de 80% dos casos, independentemente de o tumor ser funcionante ou no. Este marcador se correlaciona bem com a secreo hormonal do tumor, podendo no estar relacionado com a massa tumoral. Sua elevao pode antecipar o crescimento do tumor detectado por exames de imagem. A dosagem urinria do 5-HIAA, metablito da serotonina, bastante til no seguimento de pacientes com tumores produtores de serotonina, sendo mais frequentemente aumentada nos tumores do intestino mdio (midgut). Embora possa ser dosada, a serotonina srica tem pouco valor clnico no acompanhamento desses indivduos. Nos tumores pancreticos funcionantes, devem-se dosar, preferencialmente, outros peptdeos especficos, como gastrina, VIP, glucagon, calcitonina e polipeptdeo pancretico, conforme o quadro clnico. Pesquisas de clcio e fsforo sricos, PTH e clcio urinrio para caracterizao de hiperparatireoidismo (presente em MEN1 em > 90% dos casos) devem ser realizadas ao diagnstico. dica. A dosagem de catecolaminas e metanefrinas pode ser alterada por diversas medicaes que o paciente esteja utilizando como antidepressivos tricclicos, inibidores da recaptao da serotonina (particularmente a venlafaxina) e paracetamol , inclusive pelo consumo excessivo de cigarro e cafena [N Engl J Med 364:2268, 2011].
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Exames de imagem
recomendao. Tomografia computadorizada (TC) de trax, abdome e pelve e ressonncia nuclear magntica (RNM) de fgado (para melhor avaliao de metstases hepticas, se necessrio). Nos tumores pancreticos, endoscopia digestiva alta com ultrassonografia (US) endoscpica auxilia na deteco de leses pequenas, possibilitando bipsia por agulha. Octreoscan importante exame de estadiamento e avaliao in vivo da expresso dos receptores de somatostatina tipo 2. Realizar mapeamento com metaiodobenzilguanidina (MIBG I-123) para estadiamento em casos de feocromocitoma. Realizar ecocardiograma em pacientes com sndrome carcinoide, com ateno vlvula tricspide. Naqueles com suspeita de MEN1, realizar US para avaliao de paratireoide. Nos indivduos com suspeita de MEN2, adicionar TC de cabea e pescoo para avaliar a tireoide. Acrescentar mapeamento tireoidiano com tecncio (99m TC) sestamibi em casos suspeitos. Cintilografia ssea deve ser realizada nos pacientes com suspeita de metstases sseas. Nota. A utilizao de cintilografia com octreotida marcada com In-111 ou MIBG I-123, em combinao com exames de imagem convencional (TC e RNM), tem melhorado a deteco de leses primrias e metastticas, alm de selecionar pacientes para terapias radioativas [Eur J Endocrinol 151:15, 2004]. A RNM do fgado usando a tcnica de short time inversion recovery (STIR) o exame com maior sensibilidade em termos de deteco de metstases hepticas [J Clin Oncol 23:70, 2005]. A tomografia computadorizada por emisso de psitrons (PET-TC) com fluordesoxiglicose (FDG) tem valor limitado em tumores e carcinomas neuroendcrinos bem diferenciados, mas demonstra, em geral, forte captao em carcinomas pouco diferenciados ou indiferenciados [Ann NY Acad Sci 1014:246, 2004]. O papel do exame por PET-TC com glio (Ga-68) na deteco do tumor neuroendcrino de stio primrio desconhecido tem sido estudado com resultados promissores. Estudo incluindo 59 pacientes com tumor neuroendcrino de stio primrio desconhecido e que foram submetidos a esse teste diagnstico identificou o stio primrio tumoral em 35 deles (59%), enquanto a TC convencional foi capaz de identificar a leso primria em apenas 12 indivduos (20%) [Eur J Nucl Med Mol Imaging 37:67, 2010]. Esse mtodo diagnstico ainda no est disponvel no Brasil. dica. Pacientes em tratamento com anlogos de somatostatina devem suspender o tratamento antes de realizar o octreoscan. No caso da octreotida SC, o tratamento deve ser suspenso por 24 h; nos pacientes
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em tratamento com octreotida LAr, o exame deve ser realizado logo antes da prxima dose (1 ms). Indivduos a serem submetidos ao exame de MIBG devem suspender algumas drogas anti-hipertensivas (das classes dos betabloqueadores, bloqueadores dos canais de clcio e inibidores da enzima conversora de angiotensina), que podem alterar a captao [Eur J Nucl Med Mol Imaging 30:BP132, 2003; Eur J Nucl Med Mol Imaging 37:2004, 2010].
trAtAMENto
Na prtica, os tumores neuroendcrinos bem diferenciados so abordados de acordo com a extenso: 1) tumores localizados e ressecveis, com ou sem metstases locorregionais; 2) tumores metastticos, porm ressecveis; 3) tumores metastticos e irressecveis, que podem ser sintomticos ou assintomticos. Do ponto de vista teraputico, os carcinomas neuroendcrinos pouco diferenciados ou indiferenciados (anaplsicos) devem ser considerados separadamente.
tumores ou carcinomas neuroendcrinos bem diferenciados

Tumores ressecveis localizados recomendao. Cirurgia exclusiva, com ou sem disseco linfonodal. Nota. A resseco cirrgica conservadora dos tumores neuroendcrinos relativamente bem diferenciados (p. ex., carcinoide tpico pulmonar, carcinoide gstrico associado gastrite atrfica crnica tipo CAG-A < 1 cm) curativa. Tumores com maior potencial de metstases locorregionais (> 2 cm, multifocais, presena de atipia) devem ser operados de forma mais radical, com disseco linfonodal [N Engl J Med 340:858, 1999]. Em alguns tumores pancreticos, resseces amplas (duodenopancreatectomias) podem ser necessrias para controle local. Como regra geral, a resseco completa das leses deve ser atingida sempre que possvel. No h dados que apoiem tratamento adjuvante nesses pacientes. dica. O carcinoide gstrico associado CAG-A < 1 cm pode ser ressecado por endoscopia, uma vez que < 10% dos casos do origem a metstases [N Engl J Med 340:858, 1999]. Nos pacientes em quem o tratamento com anlogos de somatostatina ou embolizao heptica pode ser utilizado no futuro, recomendamos colecistectomia profiltica no ato operatrio da resseco tumoral.
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Tumores ressecveis metastticos recomendao. Resseco do tumor primrio e das metstases. Nota. A resseco completa de metstases hepticas tem intuito curativo e deve ser reservada para tumores ressecveis, com boa reserva heptica. Essa abordagem est associada sobrevida, em 5 anos, de aproximadamente 70% [Surgery 130:677, 2001; Am J Surg 169:36, 1995; J Am Coll Surg 187:88, 1998; J Am Coll Surg 190:432, 2000; Cancer Control 9:67, 2002]. Nos tumores de intestino delgado, a disseco de linfonodos locorregionais e retroperitoneais importante. No h dados que deem suporte a tratamento adjuvante nesses pacientes. Tumores irressecveis assintomticos recomendao. Nos pacientes assintomticos e sem evidncia de progresso, recomendamos conduta expectante at sinais de progresso da doena (aparecimento de sintomas ou progresso radiolgica). Naqueles com tumor carcinoide de midgut e que tiverem progresso, considerar o uso de octreotida LAr, 30 mg IM, mensalmente, com o intuito de diminuir a taxa de progresso. Nota. A taxa de resposta objetiva com octreotida reconhecidamente muito modesta (< 10%) [Acta Oncol 30:503, 1991; Lancet 352:799, 1998; N Engl J Med 340:858, 1999]. Sua principal complicao a formao de clculos na vescula biliar. O uso de octreotida para diminuir a velocidade de crescimento tumoral era, at recentemente, altamente controverso. Entretanto, estudo alemo de fase III chamado PROMID, que randomizou 85 pacientes para octreotida LAr, 30 mg IM, mensalmente, versus observao, veio clarificar essa questo [J Clin Oncol 27:4656, 2009]. Todos os indivduos tinham tumor carcinoide de midgut bem diferenciado, sem tratamento prvio e eram considerados incurveis. O desfecho primrio do estudo foi o tempo livre de progresso. A despeito do pequeno nmero de pacientes includos, os investigadores observaram que aqueles tratados com octreotida LAr apresentaram reduo no risco de progresso de 66% (14,3 versus 6 meses; HR=0,34; IC de 95%: 0,20-0,59; p=0,000072). No houve diferena na sobrevida global (SG). Foi observada somente uma resposta objetiva em cada brao, e o grande impacto da octreotida foi produzir estabilizao prolongada. Os pacientes que mais se beneficiaram foram os que tiveram baixo volume de doena. dica. Pacientes sem sinais de doena consumptiva e assintomticos podem se beneficiar de conduta expectante, mesmo que apresentem
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doena metasttica extensa. Para isso, recomendamos, inicialmente, seguimento com exames de imagem em intervalos curtos (8 semanas). Caso no haja progresso de doena, aumenta-se progressivamente o intervalo dos exames de controle. Tratamento dos sintomas em tumores irressecveis recomendao. Nos tumores funcionais recomendamos uma das seguintes opes: lanreotida autogel, 90 mg SC, a cada 4 semanas, ou iniciar octreotida, 100 mcg SC, 3x/dia, ajustando a dose de acordo com sintomas at dose mxima diria de 1.500 mcg SC. Aps aproximadamente 2 semanas do uso de octreotida de ao curta, iniciar tratamento com octreotida LAr, 20 mg IM, 1x/ms, mantendo a dose de octreotida de ao curta por mais 2 semanas at a formulao octreotida LAr atingir nvel teraputico. Caso persistam os sintomas, escalonar dose de lanreotida autogel para 120 mg SC, a cada 4 semanas, ou octreotida LAr para 30 mg ou 40 mg IM, 1x/ms. Nota. Os anlogos da somatostatina (lanreotida e octreotida) controlam os sintomas da sndrome carcinoide e da maioria das sndromes hormonais relacionadas aos tumores neuroendcrinos, alm de promover significativa melhora de qualidade de vida em at 74,2% dos pacientes e respostas bioqumicas de at 51,4% [Aliment Pharmacol Ther 31:169, 2010; Aliment Pharmacol Ther 31:169, 2010]. No entanto, a diminuio radiolgica objetiva do tumor ocorre em < 10% dos casos [Acta Oncol 30:503, 1991; Lancet 352:799, 1998; N Engl J Med 340:858, 1999]. A formulao de longa durao da octreotida (octreotida LAr) bastante conveniente por ser administrada IM 1x/ms. Em estudo randomizado, octreotida LAr nas doses de 10, 20 e 30 mg mensais foi comparada a octreotida SC diria (0,3 a 0,9 mg/dia). A eficcia foi similar em todos os grupos em relao ao controle do nmero de episdios de diarreia (p>0,72), e a dose de 20 mg/ms apresentou o melhor controle de fogachos [J Clin Oncol 17:600, 1999]. O escalonamento da dose de octreotida LAr parece resgatar pacientes com doena inicialmente resistente [Eur J Endocrinol 151:107, 2004]. Para os indivduos que utilizem a lanreotida autogel no necessria a dose de ataque, uma vez que o controle dos sintomas pode ser atingindo desde o incio com a aplicao de longa ao. Embora os casos em que haja expresso dos receptores 2 e 5 da somatostatina apresentem maior resposta a octreotida, o tratamento no deve restringir-se a esses pacientes. A octreotida pode causar nusea, clicas abdominais, esteatorreia e flatulncia [Ann Oncol 15:966, 2004].
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dica. Pacientes com tumores neuroendcrinos secretores, submetidos a embolizao ou manipulao de leses hepticas (por radiofrequncia ou radioablao), tm risco de desenvolver crise carcinoide por liberao de excesso de serotonina na circulao. Em vista disso, deve-se iniciar dose extra de octreotida, 50 mcg/h EV IC, 12 h antes, durante e por 48 h aps o procedimento [Anaesthesia 42:627, 1987]. Em situaes emergenciais, deve-se aplicar octreotida, 500 mcg SC, 1 a 2 h antes do procedimento. Dependendo dos sintomas referidos pelo paciente, podem-se associar agentes antidiarreicos ao tratamento (p. ex., loperamida) e broncodilatadores para broncoespasmo leve. Nos pacientes que usam octreotida cronicamente, atentar para a formao de litase biliar, cuja incidncia de aproximadamente 50% [Cancer 79:830, 1997]. No existem diretrizes quanto frequncia do seguimento ultrassonogrfico seriado das vias biliares para indivduos em tratamento prolongado com octreotida. O uso do cido ursodesoxiclico, 10 mg/kg/dia, em duas a trs tomadas, pode ser benfico para diminuir a incidncia de litase biliar [J Clin Ultrasound 26:289, 1998]. Pacientes com sndrome carcinoide controlada com anlogos de somatostatina e que apresentam progresso hormonal ou radiolgica do tumor devem ser mantidos em tratamento com anlogo para no descompensar os sintomas clnicos durante o emprego de novas estratgias de tratamento. Pacientes com doena predominantemente heptica recomendao. Considerar como primeira opo embolizao heptica sem quimioterapia (QT) ou radioembolizao com trio 90 (Y-90) (se disponvel) ou citorreduo cirrgica (atingir resseco de at 90% do volume tumoral), se factvel. Considerar transplante heptico em pacientes relativamente jovens (< 50 anos), com doena heptica metasttica exclusiva e com tumores neuroendcrinos bem diferenciados. Nota. A embolizao de leses hepticas aplicada a tumores irressecveis com doena predominantemente heptica, mas sem comprometimento da funo. A embolizao pode ser realizada com ou sem QT (doxorrubicina, cisplatina e mitomicina C), uma vez que no existem estudos randomizados sugerindo que os resultados da quimioembolizao sejam superiores aos da embolizao. A experincia do MD Anderson Cancer Center (MDACC) sugere que a embolizao melhor que a quimioembolizao nos tumores carcinoides e que esta parece trazer benefcios de sobrevida para os tumores de ilhotas [Cancer 104:1590, 2005]. A embolizao promove controle de sintomas e de crescimento do tumor em 90% dos casos, levando a uma sobrevida, em 5 anos, de at 40% e a uma sobrevida mediana de at 32 meses
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[Cancer 71:2624, 1993; Surgery 116:1111, 1994; Am J Surg 175:408, 1998; Surgery 130:677, 2001; Eur Radiol 13:136, 2003; Br J Surg 96:517, 2009]. A radioembolizao com Y-90 demonstrou taxa de resposta objetiva de 50 e 63% em duas sries recentes e representa mais uma opo a ser considerada, se disponvel [Am J Clin Oncol 31:271, 2008; Cancer 113:921, 2008]. A citorreduo de metstases hepticas e do tumor primrio tem intuito paliativo para controle de sintomas, sendo aplicada para tumores em progresso que no podem ser completamente extirpados. Esse tratamento aumenta em trs a quatro vezes a sobrevida mediana, promove timo controle de sintomas (aproximadamente 80% de melhora sintomtica) e diminui a necessidade de terapia com octreotida [Surgery 111:48, 1992; World J Surg 20:908, 1996; Am Surg 68:667, 2002; J Gastrointest Surg 6:664, 2002]. O transplante heptico tem potencial curativo, mas, devido mortalidade associada ao procedimento (15 a 25%), deve ser reservado apenas para pacientes jovens, sem nenhuma evidncia de doena extra-heptica e com tumores de histologia bem diferenciada. Essa abordagem est associada a uma sobrevida em 5 anos de 30 a 70% [World J Surg 20:908, 1996; Ann Surg 225:347, 1997; Ann Surg 225:355, 1997; J Gastrointest Surg 8:208, 2004; Ann NY Acad Sci 1014:265, 2004; Liver Transpl 12:448, 2006; Transplant Proc 39:2302, 2007]. dica. Deve-se embolizar um lobo por sesso, e importante verificar a patncia da veia porta antes do procedimento. Febre, nusea e dor abdominal so comuns e devem ser tratadas com medicamentos sintomticos. A embolizao est contraindicada a pacientes com baixa reserva heptica, obstruo completa de veia porta ou reconstruo biliar [Gut 54:iv1, 2005]. Pacientes com tumores neuroendcrinos pancreticos e com doena predominantemente extra-heptica recomendao. Para pacientes com tumores neuroendcrinos pancreticos que no precisam de resposta objetiva rpida, recomendamos sunitinibe, 37,5 mg VO/dia continuamente, ou everolimo, 10 mg VO/dia continuamente (consistentemente com alimentao ou em jejum). Naqueles que necessitam de resposta objetiva rpida, recomendamos QT paliativa com uma das seguintes opes: estreptozocina, 400 mg/m EV, do D1 ao D5; doxorrubicina, 40 mg/m EV, no D1, e 5-FU, 400 mg/m EV bolus, do D1 ao D5, a cada 4 semanas, ou a combinao de capecitabina, 750 mg/m VO 2x/dia, do D1 ao D14, com temozolomida, 200 mg/m VO, do D10 ao D14, a cada 4 semanas, ou temozolomida, 150 mg/m/dia, em semanas alternadas, com talidomida, 50 a 400 mg/dia ao deitar, ou o
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esquema XELoX (capecitabina, 2.000 mg/m, divididos em duas tomadas a cada 12 h, por 14 dias, e oxaliplatina, 130 mg/m EV, no D1, repetidos a cada 3 semanas). Em pacientes mais debilitados, considerar dacarbazina como agente nico, 1.000 mg/m EV, a cada 3 semanas. Considerar lutcio radioativo (177-Lu-octreotato) para aqueles com octreoscan positivo. Nota. O maior estudo de fase III em portadores de tumores neuroendcrinos pancreticos, o RADIANT-3, randomizou 409 pacientes para everolimo, 10 mg/dia, versus placebo. O grupo que recebeu everolimo (n=207) apresentou reduo de risco de progresso de 65% e aumento da sobrevida livre de progresso em mais de 6 meses de 4,6 para 11 meses (HR=0,35; IC de 95%: 0,27-0,45; p<0,0001) [N Engl J Med 364:514, 2011]. O uso de octreotida foi considerado como medida de suporte e permitido em ambos os braos, tanto antes do incio do estudo quanto durante seu andamento. Em anlise reportada separadamente, o impacto do everolimo foi independente da adio de anlogo de somatostatina [J Clin Oncol 29:abstr 4010, 2011]. O estudo multicntrico internacional que avaliou o uso de sunitinibe em tumores neuroendcrinos pancreticos teve seu andamento interrompido em virtude do nmero excessivo de mortes no brao que recebeu placebo em comparao a sunitinibe, 37,5 mg/dia contnuo, com reduo da razo de risco de morte em 59% (HR=0,41; IC de 95%: 0,19-0,89; p=0,02) [N Engl J Med 364:501, 2011]. Tanto everolimo como sunitinibe foram recentemente aprovados pelo FDA para tumores neuroendcrinos pancreticos metastticos. Pazopanibe tambm mostrou atividade em tumores neuroendcrinos pancreticos em estudo de fase II, com taxa de resposta de 17% dentre 29 tratados [J Clin Oncol 28:abstr 4001, 2010]. Quando comparado com os tumores carcinoides, os neuroendcrinos pancreticos so relativamente responsivos aos agentes citotxicos, que devem ser a primeira opo para aqueles que precisam de resposta objetiva. Regimes combinando doxorrubicina e estreptozocina com ou sem 5-FU produzem taxas de resposta objetiva que variam de 36 a 69% [N Engl J Med 326:519, 1992; Eur J Cancer 40:515, 2004; J Clin Oncol 22:4762, 2004]. dacarbazina isolada em estudo conduzido pelo Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) reportou taxa de resposta de 33% em 42 pacientes com carcinoma de ilhota tratados [Ann Oncol 12:1139, 2001]. Em srie retrospectiva que avaliou regimes baseados em temozolomida, 18 de 34 pacientes (34%) apresentaram resposta objetiva [Clin Cancer Res 15:338, 2009]. Em estudo de fase II que avaliou a combinao de temozolomida com talidomida observou-se resposta objetiva global em 5 de 11 pacientes (45%) com tumores neuroendcrinos pancreticos [J Clin Oncol 24:401, 2006]. Nesse esquema, recomendamos fortemente a utilizao de profilaxia para
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pneumocistose e anticoagulao oral. Estudo retrospectivo incluindo 30 pacientes com tumores neuroendcrinos pancreticos avaliou a combinao em primeira linha de capecitabina com temozolomida, observando-se resposta objetiva em 21 deles (70%), com tempo livre de progresso de 18 meses [Cancer 117:268, 2011]. Vrios pequenos estudos avaliaram o papel da QT com FoLFoX ou CAPoX associado ou no a bevacizumabe em tumores neuroendcrinos pancreticos ou no pancreticos, e os resultados parecem promissores. Nessas sries, a taxa de resposta objetiva variou de 20 a 30%, com durao de resposta de 5 a 7 meses [Cancer Chemother Pharmacol 59:637, 2007; J Clin Oncol 26:abstr 15545, 2008; J Clin Oncol 28:abstr 4104, 2010; GIASCO:abstr 216, 2008; GIASCO:abstr 167, 2008]. Quanto ao uso de Y-90-octreotida ou 177-Lu-octreotato em pacientes com tumores neuroendcrinos pancreticos, veja NOTA de sesso a seguir. Pacientes com tumores neuroendcrinos no pancreticos (carcinoide) e com doena predominantemente extra-heptica recomendao. Everolimo, 10 mg VO/dia, em combinao com lanreotida autogel, 90 mg SC, a cada 4 semanas, ou octreotida LAr, 20 a 30 mg IM, mensalmente. Considerar interferon-alfa, 5 MU SC, 3x/semana, ou, de preferncia, interferon peguilado, 6 mcg/kg/semana SC como terapia isolada, combinada a octreotida LAr ou a 5-FU protrado, 200 mg/m/dia EV IC (ou capecitabina, 1.100 mg/m/dia VO). Em pacientes com octreoscan positivo, considerar lutcio radioativo (177-Lu-octreotato). Agentes citotxicos no so, em geral, recomendados para portadores de tumor carcinoide pois tm baixa atividade antitumoral. Nota. O uso de everolimo em tumores carcinoides foi avaliado no estudo RADIANT-2, em que 426 pacientes foram randomizados para everolimo, 10 mg/dia, versus placebo, com ambos os braos recebendo octreotida para controle de sintomas. O grupo tratado apresentou maior sobrevida livre de progresso (16,4 versus 11,3 meses; HR=0,77; p=0,026), com significncia estatstica limtrofe conforme determinada pelo estudo [Lancet, 2011, Epub ahead of print]. Diferentemente do que ocorre nos tumores neuroendcrinos pancreticos, a combinao de QT com estreptozocina e doxorrubicina em tumores neuroendcrinos no pancreticos (carcinoides) demonstra muito menor eficcia e no rotineiramente recomendada [J Clin Oncol 2:1255, 1984; Cancer 60:2891, 1987; Ann Oncol 12:S111, 2001]. Por exemplo, em estudo randomizado de fases II/III conduzido pelo ECOG com 249 portadores de carcinoide, comparando 5-FU/doxorrubicina versus 5-FU/estreptozocina, a
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taxa de resposta foi igual (16%) entre os grupos, embora o brao com 5-FU/estreptozocina tenha tido aumento de SG (24,3 versus 15,7 meses, p=0,02) [J Clin Oncol 23:4897, 2005]. Vale ressaltar que mais do que um tero dos pacientes tiveram toxicidade renal associada estreptozocina. dacarbazina isolada mostrou taxa de resposta de 16% em 63 indivduos em estudo conduzido pelo Southwest Oncology Group (SWOG) [Cancer 73:1505, 1994]. Em srie retrospectiva que avaliou vrios regimes baseados em temozolomida, somente 1 paciente (2%) de 44 teve resposta objetiva [Clin Cancer Res 15:338, 2009]. Em estudo de fase II que avaliou a combinao de temozolomida com talidomida, somente 1 dentre 15 pacientes com tumor carcinoide teve resposta objetiva [J Clin Oncol 24:401, 2006]. O interferon-alfa uma droga ativa em tumor neuroendcrino bem diferenciado no pancretico, com resposta objetiva em 8 a 18% dos casos, estabilizao da doena em 68% e respostas bioqumicas em 40 a 50%, associadas ao bom controle sintomtico. O tratamento com interferon-alfa promove sobrevida mediana > 80 meses, com aproximadamente 70% de sobrevida em 5 anos [Eur J Cancer 28A:1647, 1992; Scand J Gastroenterol 30:789, 1995; Ann Oncol 12:S111, 2001]. Estudo demonstrou que o interferon-alfa pode ser combinado a anlogos de somatostatina para melhor controle de sintomas, com 67% de taxa de inibio de crescimento tumoral, 69% de resposta bioqumica e sobrevida mediana de 68 meses [Am J Gastroenterol 94:1381, 1999]. Estudo de fase II avaliou a atividade de 5-FU protrado com interferon-alfa e mostrou 7 respostas objetivas em 15 pacientes avaliados com tumor carcinoide [J Clin Oncol 13:1486, 1995]. O uso de interferon peguilado favorecido em detrimento de interferon no peguilado devido sua melhor tolerabilidade [J Clin Oncol 20:3841, 2002; J Interferon Cytokine Res 26:8, 2006]. A combinao de interferon peguilado e bevacizumabe em portadores de tumores carcinoides foi avaliada em estudo de fase II com 44 pacientes inicialmente randomizados em dois braos, o primeiro com bevacizumabe isolado e o segundo com interferon peguilado. Aps 18 semanas ou no momento da progresso de doena (o que ocorresse primeiro), os pacientes seguiram com a combinao de bevacizumabe e interferon peguilado. Esse estudo sugere que o incio precoce do bevacizumabe traz vantagens de sobrevida livre de progresso de doena, que alcanou 66 semanas [J Clin Oncol 26:1316, 2008]. A hipercaptao no octreoscan indica a presena de receptores de somatostatina nos tumores neuroendcrinos, permitindo que estes sejam alvos para molculas radioativas acopladas a um anlogo de somatostatina (111-in-octreotida, Y-90-octreotida ou 177-Lu-octreotato) [revisado em Endocrinol Metab Clin North Am 40:173, 2011]. O grupo do Erasmus Medical Center, que tem a maior experincia da literatura, reportou o uso do 177-Lu-octreotato ou Y-90-octreotida ou a combinao de ambos em portadores de tumores neuroendcrinos gastroenteropancreticos [J Clin Oncol 23:2754, 2005; J Clin Oncol 26:abstr
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4517, 2008]. De 454 pacientes tratados, 7% tiveram resposta completa e 17% resposta parcial, com durao mediana de resposta que excede 36 meses. Indivduos com maior grau de captao pelo octreoscan, pequeno nmero de metstases hepticas e gastrinoma tiveram maior taxa de resposta. Aqueles com tumores neuroendcrinos no pancreticos e pancreticos tiveram resposta global de 15 e 17%, respectivamente. O tratamento foi bem tolerado, com toxicidade hematolgica graus 3 ou 4 em menos de 15% deles. Favorecemos, portanto, essa estratgia de tratamento em pacientes sintomticos e que apresentam tumores captantes pelo octreoscan. Outra srie recente, que avaliou o uso do Y-90-octreotida isolada em 90 pacientes, reportou taxa de resposta objetiva de 4,4% [J Clin Oncol 28:1652, 2010].
tumor ou carcinoma neuroendcrino pouco diferenciado (pequenas clulas, grandes clulas ou anaplsico)
recomendao. doena localizada: cirurgia para resseco completa seguida de tratamento adjuvante baseado em cisplatina, 25 mg/m EV, do D1 ao D3, e etoposdeo, 100 mg/m EV, do D1 ao D3, repetidos a cada 3 semanas, por 4 ciclos, ou carboplatina, AUC 6 EV, no D1, paclitaxel, 200 mg/m EV, em 3 h, no D1, e etoposdeo, 50 mg/dia, alternando com 100 mg/dia VO, do D1 ao D10, a cada 3 semanas, ou cisplatina, 30 mg/m EV, nos D1 e D8, e irinotecano, 60 mg/m EV, em 90 minutos, nos D1 e D8, a cada 21 dias. Considerar radioterapia (RT) adjuvante para o local do tumor primrio em pacientes com doena relativamente limitada, se factvel. Naqueles com doena metasttica, recomendamos tratamento quimioterpico sistmico exclusivo por 4 a 6 ciclos, como usado nos portadores de carcinoma de pulmo de clulas pequenas. Nota. As taxas de resposta em tumores neuroendcrinos indiferenciados combinao de cisplatina e etoposdeo variam entre 41 e 69%, mas geralmente so de curta durao, com mediana de sobrevida de 19 meses [Cancer 68:227, 1991; Digestion 62 (Suppl 1):73, 2000; Cancer 92:1101, 2001]. Os tumores neuroendcrinos indiferenciados de grandes clulas tm prognstico pior que os de pequenas clulas, por serem agressivos e menos responsivos QT. Alguns pacientes com tumores neuroendcrinos de grandes clulas em estdio precoce parecem beneficiar-se de QT adjuvante com cisplatina, etoposdeo e ciclofosfamida, mas esse benefcio na sobrevida no observado em estdios mais avanados [Cancer 92:1108, 2001]. A combinao de paclitaxel, carboplatina e etoposdeo mostrou resposta global de 53% em 78 pacientes avaliados, mas sem bvia vantagem sobre a combinao
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de um agente platinante e etoposdeo [J Clin Oncol 24:3548, 2006]. Em pequena anlise retrospectiva com somente 14 pacientes, o regime de irinotecano e cisplatina administrado por 2 semanas consecutivas, a cada 3 semanas, foi bem tolerado, com resposta completa de 7%, resposta parcial de 36% e doena estvel em 29% dos casos [Proc ASCO 22:abstr 1508, 2003]. Em tumores neuroendcrinos bem diferenciados, entretanto, esse esquema no mostrou atividade antitumoral [Dig Dis Sci 51:1033, 2006].
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dicas para tratamento da dor no Paciente com Cncer
51. Dicas para Tratamento da Dor no Paciente com Cncer, 716
51.

Erich T. Fonoff, Carlos E. Altieri, Joo Valverde Filho, Manoel Jacobsen Teixeira e Rogrio Tuma
trAtAMENto MEdiCAMENtoso dA dor Consideraes gerais

Atualmente, 50% dos pacientes que so diagnosticados com cncer (atingindo at 90% com doena avanada) certamente sentiro dor em algum grau, em alguma fase da doena [Cancer Chemother Rev 4:95, 2009]. Apesar de ser um sintoma subjetivo e eventualmente apresentado pelo paciente como um sintoma nico, a dor relacionada ao cncer inclui sndromes clnicas diversas, com etiologias, manifestaes clnicas, tratamentos e prognsticos distintos. Ademais, frequentemente de origem mista, abrangendo a dor nociceptiva de carter inflamatrio, a dor muscular de carter miofascial, a dor ssea e a dor neuroptica, entre outras. Seu tratamento deve sempre ser orientado pelo diagnstico com base na fisiopatologia das sndromes dolorosas presentes, pois os agentes farmacolgicos e os procedimentos teraputicos so dirigidos a cada uma delas especificamente. Alm disso, os prognsticos das sndromes dolorosas diferem entre si, assim como diverso o resultado esperado para cada tratamento [Can J Psychiatry 53:224, 2008].
dor ssea
descrio. A inervao do tecido sseo no est restrita ao peristeo. Considerando a densidade de terminaes nervosas, o peristeo seguido pelo osso esponjoso e depois o cortical. Sua etiologia est relacionada ao processo inflamatrio sseo, remodelao/destruio tecidual por ao de osteoclastos e compresso e sofrimento de estruturas neurais e vasculares do tecido sseo e do peristeo [J Support Oncol 3:15, 2005]. recomendao. O tratamento farmacolgico da dor ssea feito pela associao de anti-inflamatrios no hormonais (AINHs) e de inibidores seletivos da COX-2, opioides fracos e inibidores da reabsoro ssea (bisfosfonatos). O procedimento relacionado reduo da massa tumoral com quimioterapia
Dicas para Tratamento da Dor no Paciente com Cncer
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(QT) e radioterapia (RT) tambm tem importante papel no tratamento da dor, mesmo no visando cura. Em casos resistentes ao tratamento farmacolgico, mantm-se a indicao de procedimentos como estabilizao cirrgica de fraturas e interrupo de vias de conduo. Nota. O AINH que favorecemos a indometacina, 25 a 75 mg VO/dia, dividida em duas vezes; sua apresentao para uso retal possibilita ao mais rpida. O naproxeno, 500 mg VO 2 a 3x/dia, uma boa alternativa para pacientes com intolerncia gstrica a outros AINHs. Quando utilizados por longos perodos, os inibidores da COX-2 podem propiciar a ocorrncia de fenmenos trombticos; deve-se lembrar que a incidncia desses fenmenos em indivduos com cncer aumentada e, portanto, a aplicao da substncia, nesses casos, deve ser cuidadosa e por curtos perodos. O tramadol, 50 mg a 200 mg VO, dividido em at 4x/dia, o mais recomendado entre os opioides fracos [N Engl J Med 313:84, 1985]. Entre os bisfosfonatos, o zoledronato o mais recomendado [Am J Clin Oncol 25:10, 2002], por sua forma prtica de aplicao e maior eficcia (4 mg EV, uma vez a cada 4 semanas). Os casos de dor ssea localizada devem ser tratados com RT convencional antilgica. Os pacientes com dor ssea intratvel tm indicao de receber radioistopos como terapia sistmica [Bone 39:35, 2006]. Recomenda-se o uso de estrncio-89 ou samrio-153. A utilizao de esteroides em doses baixas como adjuvante justificada pela existncia de atividade inflamatria sensvel nos casos de metstases sseas; com a inibio e reverso desta, observa-se melhora sintomtica importante, principalmente em casos de cncer de prstata [J Clin Oncol 17:1654, 1999].
dor neuroptica
descrio. As anormalidades que afetam as estruturas do sistema nervoso responsveis por veicular a sensibilidade dolorosa podem produzir dor neuroptica, mesmo na ausncia dos fatores causadores da leso inicial [Neurol Sci 27:S179, 2006]. O paciente com cncer pode ter dor neuroptica na presena de estmulos de origem inflamatria ou compressiva gerados por infiltrao tumoral sobre receptores de dor e vias neurais sensoriais, ou com a destruio das estruturas do sistema supressor da dor por infiltrao neoplsica, ou por interao com substncias neuromodulatrias produzidas pelo tumor. Frequentemente o paciente com cncer apresenta tambm sndromes neuropticas relacionadas infeco pelo vrus Varicela-Zoster, que, felizmente, na menor parte dos indivduos causa a neuralgia ps-herptica. Essa neuropatia mais comum na regio torcica, mas pode acometer razes trigeminais (face ou regio ocular), cervicais ou lombossacrais.
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Frequentemente os doentes oncolgicos apresentam neuropatias perifricas que podem ser diagnosticadas como polineuropatias ou mononeuropatias mltiplas, em geral, relacionadas a questes metablicas exacerbadas pelo quadro consumptivo e a toxicidade de medicaes quimioterpicas que se adicionam s etiologias comuns populao geral. As pessoas que sofrem de dor neuroptica se queixam de dor em queimao, contnua e mal delimitada em determinado segmento do corpo, bem como paroxismos de dor intensa em choque. A qualificao da dor neuroptica fundamental na escolha dos medicamentos utilizados para seu controle, p. ex., pacientes com grande nmero de paroxismos de choque beneficiam-se ao serem submetidos a doses altas de anticonvulsivantes, enquanto aqueles com predomnio de dor contnua em queimao respondem melhor a antidepressivos tricclicos. recomendao. O tratamento farmacolgico da dor neuroptica no cncer feito com base na associao de antidepressivos tricclicos, anticonvulsivantes, neurolpticos e doses baixas de esteroides. Os antidepressivos tricclicos so estimuladores do sistema supressor da dor por sua ao serotoninrgica; recomendamos o uso de amitriptilina, 25 a 75 mg VO/dia, em dose nica, podendo tambm ser usados imipramina, nortriptilina e maprotilina, na mesma dose de amitriptilina. Os antiepilpticos so teis no controle da dor neuroptica paroxstica em choque, do tipo neurlgica; so recomendados carbamazepina, 300 a 1.200 mg VO/dia, fenitona 150 a 300 mg VO/dia, gabapentina, 300 mg VO/dia, aumentando para 1.800 mg VO/dia, pregabalina, 150 a 600 mg VO/dia, e topiramato, 25 mg VO/dia, aumentando para at 150 mg VO/dia, todos divididos em trs doses. A clorpromazina, cuja apresentao em gotas orais permite pequenos acertos de doses, o neurolptico mais usado como adjuvante no tratamento da dor neuroptica; seu efeito colateral mais comum a sonolncia. A dose recomendada de 3 gotas VO 4x/dia, aumentando para at 15 gotas 4x/dia, conforme a tolerncia do paciente. Nota. Mesmo em doses baixas, os antidepressivos tricclicos geram obstipao intestinal e reteno urinria, devendo, portanto, ser usados com cuidado em idosos. Seu efeito teraputico ocorre 7 a 15 dias aps o incio do tratamento, enquanto os efeitos colaterais so mais precoces; assim, deve-se orientar o paciente quanto a essas possveis reaes para evitar a no adeso ao tratamento. Em indivduos
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intolerantes a amitriptilina, recomendamos maprotilina, cuja ao e efeitos colaterais so mais leves. Entre os antidepressivos no tricclicos, apenas duloxetina e venlafaxina tm efeito analgsico sobre a dor neuroptica [Neurology 60:1284, 2003; N Engl J Med 352:1373, 2005]. Recomendamos 30 a 120 mg VO/dia de duloxetina em dose nica; venlafaxina deve ser usada em dose nica de 37,5 a 225 mg VO/dia. Sugerimos que esses dois medicamentos sejam usadas em pacientes com m tolerncia ou contraindicaes importantes aos antidepressivos tricclicos. A duloxetina, em especial, tem indicao mais precisa para indivduos com sndrome dolorosa miofascial associada dor neuroptica. Diferentemente dos antidepressivos, os anticonvulsivantes tm seu efeito teraputico observado logo aps o incio do tratamento, e seu uso vem crescendo nos ltimos anos, seja devido ao melhor conhecimento da forma de atuao dessas drogas na fisiopatologia da dor, seja pelo barateamento no custo do tratamento. Destacamos quatro medicamentos: gabapentina, lamotrigina, pregabalina e topiramato. Gabapentina a droga mais empregada e tem sua indicao no controle da dor neuroptica em queimao. Deve ser iniciada em doses baixas, 300 mg/dia, aumentando-se progressivamente para at 1.800 mg/dia, dividida em trs tomadas. Os efeitos colaterais mais comuns so sonolncia, vertigens e dificuldade de concentrao, especialmente com o uso de doses maiores [Rev Med Brux 25:429, 2004]. topiramato pode ser utilizado como coadjuvante no controle da dor neuroptica, tanto nos casos de dor em queimao quanto nas dores paroxsticas em choque. A dose inicial de 25 mg/dia e pode ser aumentada para at 150 mg/dia, dividida em trs doses. O efeito colateral mais comum a inapetncia; alguns pacientes desenvolvem depresso moderada durante o tratamento e, em casos raros, h necessidade de suspenso da droga [Neurology 64:21, 2005]. Lamotrigina pode ser usada como adjuvante no tratamento da dor neuroptica e, apesar de boa tolerncia, sua eficcia sobre o controle da dor inferior observada com o emprego de outros antiepilpticos [Neurology 59:S14, 2002]. Pregabalina tem sido utilizada mais recentemente em indivduos com dor neuroptica e sndrome dolorosa miofascial associada, situao comum em portadores de cncer [Pain Pract 5:95, 2005]. Os medicamentos acima citados devem ser utilizados com cautela em pacientes leucopnicos e hepatopatas. Nos casos de intolerncia, como alternativa a esses anticonvulsivantes, recomendamos clonazepan, 0,5 a 6 mg VO/dia, dividido em trs doses. Os esteroides agem sobre a dor neuroptica por meio de sua ao anti-inflamatria, estabilizando a membrana de neurnios hiperexcitados das vias neurais infiltradas por tumor [Am J Hosp Palliat Care 18:343, 2001]. A combinao de morfina com gabapentina superior ao uso de cada droga isolada no manejo da dor neuroptica [N Engl J Med 352:1324, 2005].
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dor visceral
descrio. Resulta da ativao de nociceptores pela infiltrao, compresso ou distenso de vsceras plvicas, torcicas ou abdominais. A dor mal localizada, descrita como profunda e em aperto; quando aguda, frequentemente est associada disfuno neurovegetativa, com reaes como nuseas e vmitos. As vsceras tm inervao confluente com territrios cutneos e grupamentos musculares especficos, que originam, alm do desconforto visceral, a referida dor nos territrios relacionados que no raramente so topograficamente distantes do local de afeco primria. A dor visceral frequentemente acompanhada por afeces miofasciais, que, quando tratadas em paralelo, conferem melhor resultado teraputico [Curr Opin Support Palliat Care 2:116, 2008]. recomendao. O tratamento medicamentoso da dor visceral feito associando-se AINHs e opioides. Estes podem ser combinados a adjuvantes como antidepressivos e neurolpticos nos casos de neuropatia associada [Crit Care Clin 6:393, 1990]. Recomendamos o uso de indometacina, 25 a 100 mg VO/dia ou VR/dia em duas doses, com medicamento opioide a escolher, conforme a intensidade dos sintomas. A escolha do opioide adequado deve ser feita com base na avaliao de intensidade da dor, tolerncia e vulnerabilidade do paciente a seus efeitos colaterais mais comuns (sonolncia, obstipao intestinal, nusea e vmito). Entre os opioides fracos, recomendamos tramadol, 50 a 200 mg VO, 1 a 4x/dia [Anaest Intensive Care 28:363, 2000]. A equivalncia da apresentao VO, em relao IM e EV, de 2:1. Entre os opioides fracos, o uso da combinao de codena e paracetamol/acetaminofeno muito comum na prtica mdica; lembramos a necessidade de limitar a dose diria desses medicamentos, devido ao txica cumulativa que o acetaminofeno pode exercer quando consumido em grande quantidade (10 a 12 g/dia ou mais). Em indivduos com dor visceral mais intensa, so recomendados os opioides de maior potncia, dos quais destacamos morfina, fentanila e hidromorfona. A morfina em sua apresentao VO pode ser usada em doses de 10, 30, 60 ou 100 mg, conforme a necessidade do paciente e sua tolerncia. Em casos de dor intensa, recomenda-se a apresentao injetvel SC em dose de 5 a 10 mg por aplicao. A hidromorfona no Brasil apresentada em doses de 8, 16 e 32 mg de liberao lenta e apenas uma dose diria. A fentanila em sua apresentao transdrmica recomendada queles que sofrem de dor intensa e tm
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intolerncia a outros opioides potentes, seja por sonolncia excessiva, intolerncia gstrica, obstipao ou alergia. As doses disponveis da fentanila transdrmica so de 12, 25, 50, 75 e 100 mcg/h, em forma de adesivos, a serem trocados a cada 48 a 72 horas. Nota. Por sua praticidade, a oxicodona e a hidromorfona de liberao lenta vm sendo cada vez mais utilizadas no controle da dor oncolgica; mais potentes que o tramadol e mais bem toleradas que a morfina, tm apresentao VO. Recomendamos para o controle da dor moderada, especialmente nos pacientes intolerantes aos opioides mais potentes. A dose inicial da oxicodona de 10 mg VO de 12/12 h e da hidromorfona de 8 mg 1x/dia. O uso em nefropatas deve ser cuidadoso. A metadona, tambm disponvel em apresentao VO e farmacologicamente de longa ao analgsica, pode ser a alternativa ao uso da oxicodona, causando, entretanto, mais sonolncia que a primeira. A fentanila transdrmica deve ser usada com cuidado em pacientes com febre, visto que, nesta condio, pode existir aumento de sua absoro. A intolerncia fentanila pode gerar vmitos por perodos prolongados.
dicas sobre uso de opioides

O tratamento com opioides pode promover alvio adequado em mais de trs quartos dos pacientes com cncer, justificando seu uso como droga de primeira linha em indivduos com dor moderada a intensa. Muitos dos que apresentam dores leves respondem bem quando submetidos a drogas no opioides. Apesar de a via oral ser regularmente utilizada, outras vias podem ser necessrias por diversas razes, como disfagia e alteraes gastrintestinais. Podem ser utilizadas outras modalidades de administrao de opioides, como fentanila transdrmica ou infuso IV contnua, subcutnea e espinal [Drugs 68:1711, 2008]. As doses iniciais de morfina variam conforme a intensidade da dor, exposio prvia a um opioide e condies clnicas do paciente. Nos usurios com experincia limitada a opioides, a dose inicial geralmente equivalente a 5 a 10 mg de morfina parenteral a cada 4 horas. Com base na experincia clnica, a dose para resgate varia entre 5 a 15% da dose diria total de morfina, ou 50% da dose da aplicao nos intervalos. Com dose oral, o intervalo mnimo entre as doses de resgate de 1 h 30 minutos a 2 h; esse perodo permite que o efeito mximo seja obtido antes da prxima administrao. Com infuso IV, o intervalo mnimo pode ser em torno de 10 a 15 minutos. No h dose mxima ou mnima. Na ausncia de controle da dor, as doses so acrescidas at que ocorra o alvio desta ou de seus efeitos colaterais. O incremento das doses normalmente o total das doses
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de resgate consumidas em 24 h ou 30 a 50% da dose diria (algumas vezes mais alta para dores intensas). Ateno para acrscimos acima de 50% da dose diria, pois os efeitos colaterais se tornam mais frequentes e mais intensos. As informaes sobre potncia relativa devem ser consideradas como tentativas. Elas so teis como dose de incio de tratamento, mas podem no representar a dose ideal. Quando h troca de um opioide por outro, a dose da nova droga geralmente ser reduzida em 30 a 50%, e maior (acima de 90%) quando a droga escolhida for metadona [CNS Drugs 1998:99, 1998]. Alguns pacientes no respondem bem aos opioides. Para estes, outras estratgias devem ser consideradas, entre elas medidas farmacolgicas e no farmacolgicas (bloqueios de nervos e procedimentos cirrgicos). A oxicodona um opioide semissinttico com alta biodisponibilidade oral-parenteral, duas vezes maior que a prpria morfina. Como outros opioides, no h dose teto de uso preconizada, ou seja, seu emprego deve ser limitado pelo efeito analgsico e eventuais efeitos colaterais que sejam incompatveis ao uso. A equivalncia de dose de oxicodona com morfina de 3:4 a 1:2. Sua tolerabilidade melhor que a da morfina, exceto para xerostomia e constipao. A apresentao de liberao lenta combina as vantagens relacionadas potncia analgsica com a possibilidade de administrao a cada 12 h [Pain Practice 8:287, 2008]. A hidromorfona, recentemente introduzida no Brasil, est disponvel em comprimidos contendo 8, 16 e 32 mg em liberao prolongada. No est indicada para tratamento de dor aguda ou ps-operatria, mas pode ser administrada aos pacientes com dor moderada a intensa decorrente de doena oncolgica ou doena crnica no decorrente de cncer. liberada de maneira controlada por todo o trato intestinal durante 24 h, o que a torna ideal para administrar-se uma vez ao dia.
tabela de converso de opioides [Pain 64:527, 1996]

Estudos para determinar doses equianalgsicas de opioides utilizam morfina IM como parmetro de comparao. Embora as vias EV e IM sejam consideradas equivalentes, EV a via de escolha na prtica clnica. Apesar de a relao VO/IM de morfina ser de 6:1 nos estudos com doses simples, outras observaes encontram relaes de 2 a 3:1 com doses repetidas. Fentanila (transdrmica ou EV) 25 mcg/h ~ 1 mg/h morfina EV.
Droga Morfina Codena VO (mg) 30 200 Parenteral (mg) 10 130 Meia-vida (h) 2a3 2a3 Tempo de ao (h) 2a4 3a6
Dicas para Tratamento da Dor no Paciente com Cncer Droga tramadol Metadona oxicodona VO (mg) 150 20 10 a 15 Parenteral (mg) 75 10 Meia-vida (h) 5a7 15 7a8
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Tempo de ao (h) 6 4a6 8 a 12
tabela de equivalncia de opioides de longa ao

Droga Morfina oxicodona Hidromorfona Fentanila Transdrmica Dose 30 mg 20 mg 8 mg 25 mcg/h Tempo de Ao (h) 8 a 12 8 a 12 24 48 a 72
ProCEdiMENtos iNVAsiVos Consideraes gerais

Com o desenvolvimento de drogas com maior seletividade, farmacocintica e farmacodinmica mais apropriadas, as indicaes de procedimentos cirrgicos para controle da dor tornaram-se menos frequentes. No entanto, a sobrevida aumentou sensivelmente com o tratamento oncolgico, exigindo mais dos procedimentos paliativos e de controle da dor. Portanto, pacientes que deixam de ter benefcio com agentes farmacolgicos ou que no toleram os efeitos colaterais ainda podem ter alvio da dor com procedimentos cirrgicos. [Mayo Clin Proc 69:473, 1994; Anesth Analg 80:290, 1995]. O exame neurolgico pormenorizado, para que seja definida a correta topografia da dor e possvel acometimento do sistema nervoso central ou perifrico, visceral ou somtico, fundamental para a escolha adequada do procedimento neurocirrgico funcional para tratamento da dor. As modalidades vo desde ablao ou bloqueio de pontos especficos das vias da dor, a implantes de sistemas de infuso intratecal de frmacos ou de neuroestimuladores que modulam a atividade neuronal sensitiva, abolindo a dor. O tratamento da dor de origem neuroptica pode ser feito por meio de mtodos neurocirrgicos, dependendo da complexidade e da etiologia do quadro lgico. No paciente com cncer, a indicao para a realizao de procedimentos mais invasivos destinados ao controle adequado da dor no deve ser postergada,
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visto que a obteno de controle ideal das algias complexas causa melhora significativa na qualidade de vida, especialmente naqueles que apresentam doena avanada e prognstico oncolgico reservado. A escolha da tcnica neurocirrgica a ser empregada deve ser feita a partir do conhecimento da fisiopatologia e da topografia das estruturas neurais envolvidas na dor, p. ex., os casos de dor visceral por infiltrao neoplsica do plexo celaco tm abordagem diferente daqueles em que a dor tem causa predominantemente ssea ou est relacionada afeco de nervos perifricos.
Cordotomia anterolateral
Os pacientes que apresentam dor unilateral no quadrante inferior do corpo, como trax, parede abdominal do flanco, regio lombar e membro inferior, em geral respondem bem cordotomia cervical percutnea por radiofrequncia. Quando o membro superior est acometido pela dor, juntamente com o trax, tambm pode ser utilizada a cordotomia cervical com pequenas alteraes tcnicas no procedimento. Essa interveno realizada com anestesia local, pois necessria a colaborao do paciente. Recentemente foi descrita a tcnica de cordotomia por endoscopia mantendo a pequena invasividade do mtodo percutneo [J Neurosurg 113:524, 2010]. Sequencialmente realizado o mapeamento fisiolgico intraoperatrio, o que torna o mtodo mais seletivo e seguro. A analgesia proporcionada pela cordotomia completa, pois o paciente passa a no mais sentir dor naquele territrio, ou seja, no hemicorpo contralateral leso e abaixo do nvel estabelecido como objetivo do procedimento. Aps uma cordotomia percutnea, o paciente sempre apresenta hipoestesia trmica e dolorosa contralateral leso, sndrome de Claude Bernard-Horner e incoordenao ipsilateral ao deambular nos primeiros dias. Quando so necessrios procedimentos bilaterais, complicaes indesejveis, como alteraes esfincterianas, paresia temporria de membro inferior e, raramente, alteraes respiratrias podem acontecer em 1 a 3% dos pacientes [J Clin Oncol 13:1509, 1995].
Neurlise do plexo celaco

O acometimento de vsceras tanto abdominais quanto retroperitoneais, sem incluso de territrios somticos, indica procedimentos neurolticos de plexos simpticos. O procedimento rpido e realizado sob anestesia geral. O alvio da dor, em geral, referido imediatamente aps a neurlise. Hipotenso e acelerao do ritmo intestinal so comuns, e derrame pleural assintomtico tambm pode acontecer. Nos casos em que h concomitncia da dor em dois territrios (visceral e somtico), podem ser necessrias cordotomia e lise do plexo
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simptico [JAMA 291:1092, 2004]. Nesses casos, uma opo o implante de sistemas de infuso de frmacos. Os indivduos com intolerncia a opioides continuam sendo candidatos ao uso de implantes, pois as doses utilizadas so menores, podendo ser associados a outras drogas na mesma soluo, como anestsicos locais e baclofeno [Acta Neurochir Suppl 87:37, 2003].
Procedimentos enceflicos
Quando a dor restrita ao membro superior, pescoo e face, os procedimentos enceflicos so os mais indicados. A talamomesencefalotomia proporciona controle da dor em vastos seguimentos do corpo e pode ser utilizada em dores predominantemente unilaterais. Utilizamos o mtodo estereotxico, provocando uma leso por radiofrequncia em locais restritos do tlamo e ao mesencfalo. Alm da analgesia potente, esse procedimento no causa hipoestesia de nenhuma modalidade. A cingulotomia tambm pode ser utilizada no tratamento da dor oncolgica, sendo em geral realizada bilateralmente e proporcionando controle de dores generalizadas de difcil controle clnico [J Neurosurg 75:747, 1991; Neurosurgery 46:1535, 2000].
Mielotomia extraleminiscal
As dores plvicas e viscerais tm boa resposta mielotomia extraleminiscal, pois as fibras da sensibilidade visceral so neutralizadas, impedindo que a dor tanto neuroptica quanto nociceptiva seja percebida sem que haja outros dficits sensitivos [Neurosurg Focus 2:5, 1997].
Adenlise de hipfise
Este procedimento utilizado no tratamento de dores por metstases sseas generalizadas, em geral por cncer de mama ou prstata. O paciente deixa a sala cirrgica sem dor, e a durao da analgesia prolongada [Anesth Analg 56:414, 1977].
infuso de frmacos no espao liqurico (intratecal)

O implante do sistema de infuso intratecal de frmacos, em geral, uma alternativa aos procedimentos ablativos. Inicialmente, promove-se um teste com medicao peridural de infuso contnua ou intermitente com as mesmas medicaes que sero utilizadas no sistema implantvel. Atualmente, os sistemas disponveis proporcionam autonomia entre 30 e 60 dias, mas podem atingir at 180 dias conforme
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a necessidade do paciente. A dose da medicao controlada pelo fluxo de infuso e sua concentrao. Os sistemas de infuso contnua so mais frequentemente utilizados, pois so mais simples e menos dispendiosos. Podem ser empregadas diversas drogas disponveis no mercado nacional, como morfina e seus derivados, anestsicos (bupivacana) locais em baixa concentrao, clonidina [J Pain Symptom Manage 28:599, 2004] e medicaes GABArgicas, como baclofeno [Neurosurg Clin N Am 14:381, 2003]. A ziconotida foi recentemente adicionada ao arsenal farmacolgico de administrao intratecal para o tratamento da dor e est indicada para neuropatias resistentes a outras medicaes intratecais. Deve ser utilizada com sistemas de infuso eletrnicos, pois a titulao das doses deve ser extremamente fina. Seu mecanismo de ao corresponde ao bloqueio de receptores de canais de clcio nos neurnios do corno posterior da medula espinhal, relacionados transduo e manuteno da dor crnica [Expert Rev Neurother 6:1423, 2006].
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diretrizes para rastreamento
52. Sndromes Hereditrias e Rastreamento para Diagnstico Precoce de Neoplasias, 728
52.
sndromes Hereditrias e rastreamento para diagnstico Precoce de Neoplasias

Simne Noronha
CNCEr dE MAMA E oVrio HErEditrios

Genes: BRCA1 e BRCA2 Neoplasias associadas: Mulheres aos 70 anos com mutaes deletrias no BRCA1 apresentam um risco de 65% de ter cncer de mama e de 39% de ter cncer de ovrio [Am J Hum Genet 72:1117, 2003]. Entretanto, o risco varia de acordo com a populao estudada. O risco de cncer de mama contralateral nas mulheres portadoras de mutaes no BRCA1 de 27% nos primeiros cinco anos aps o diagnstico do primeiro cncer de mama [J Clin Oncol 22:2328, 2004]. As mutaes no BRCA1 tambm esto relacionadas ao aumento de risco de cncer de mama em homens [J Natl Cancer Inst 99:1811, 2007], cncer de prstata [J Natl Cancer Inst 94:1358, 2002] e de pncreas [Cancer Genet Cytogenet 158:119, 2005]. Portadores de mutaes no gene BRCA2 tm um aumento do risco de cncer de mama em mulheres (45% aos 70 anos), cncer de ovrio (11% aos 70 anos) [Am J Hum Genet 72:1117, 2003] e 12% de cncer de mama contralateral nos 5 primeiros anos de diagnstico de um cncer de mama [J Clin Oncol 22:2328, 2004]. Outros tumores relacionados so: cncer de mama em homens (6% aos 70 anos), [Lancet 367:595, 2006], cncer de tuba uterina [Gynecol Oncol 80:341, 2001], pncreas, vescula biliar e cncer de prstata em homens jovens [J Natl Cancer Inst 91:1310, 1999], melanoma ocular e melanoma cutneo, alm de carcinoma basocelular [Fam Cancer 9:489, 2010]. rastreamento: Mulheres autoexame a partir dos 18 anos, exame clnico a cada 6-12 meses a partir dos 25 anos. Mamografia e ressonncia nuclear magntica (RNM) de mama a partir dos 25 anos ou 10 anos antes do caso de cncer de mama mais jovem na famlia. Ultrassonografia (US) transvaginal e CA 125 a cada 6 meses, comeando aos 35 anos ou 5 a 10 anos antes do caso de cncer de ovrio mais jovem. Homens autoexame das mamas e exames clnicos a cada 6-12 meses a partir dos 35 anos; considerar mamografia aos 40 anos e repetir o exame anualmente se ginecomastia. Considerar rastreamento para cncer de prstata a partir dos 40 anos [http://www.nccn.org/professionals/ physician_gls/pdf/genetics_screening.pdf].
Sndromes Hereditrias e Rastreamento para Diagnstico Precoce de Neoplasias
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sNdroME dE CoWdEN
Gene: PTEN Neoplasias associadas: Mulheres com mutaes no PTEN tm risco de cerca de 25 a 50% de desenvolver cncer de mama, com idade mdia ao diagnstico de 36 a 46 anos [Breast Dis 27:21, 2006; Clin Genet 29:222, 1986]. O risco de cncer de tireoide de aproximadamente 10% (geralmente neoplasia folicular, raramente papilfero e nunca medular) [Nat Rev Cancer 7:35, 2007] e o risco de cncer de endomtrio parece estar aumentado [J Med Genet 37:828, 2000]. A presena de plipos gastrointestinais hamartomatosos e mistos frequente e est relacionado ao aumento do risco de cncer colorretal [Gastroenterology 139:1927, 2010]. Na terceira dcada, 99% dos portadores de mutao no PTEN desenvolvero algum tipo de alterao cutnea caracterstica, como triquelimomas, ppulas papilomatosas ou ceratose acral ou plantar. rastreamento: Exame clnico completo anual a partir dos 18 anos ou 5 a 10 anos antes do caso de cncer mais jovem da famlia. Autoexame da mama a partir dos 18 anos. Exame clnico a cada 6-12 meses a partir dos 25 anos ou 5 a 10 anos antes do caso mais jovem da famlia. Mamografia anual e RNM de mama iniciando aos 30-35 anos ou 5 a 10 anos antes do caso de cncer mais jovem da famlia. US de tireoide anualmente iniciando aos 18 anos. Considerar colonoscopia a partir dos 35 anos e ento a cada 5 ou 10 anos se normal [Gastroenterology 139:1927, 2010]. Considerar exame dermatolgico anual. Orientar quanto a sintomas de cncer de endomtrio [http://www.nccn.org/professionals/physician_gls/ pdf/genetics_screening.pdf].
sNdroME dE Li-FrAUMENi
Gene: TP53 Neoplasias associadas: Sarcoma de partes moles (exceto sarcoma de Ewing), osteossarcoma, cncer de mama em mulheres jovens, tumores cerebrais (astrocitomas, glioblastomas, meduloblastomas e outros), carcinoma de adrenal [Ann Intern Med 71:747, 1969], cncer de clon [J Clin Oncol 27:1250, 2009] e cncer gstrico [Genet Med 13:651, 2011]. O risco de cncer de clon pode ser elevado [J Med Genet 47:421, 2010]. Pela alta incidncia de mutaes nos paciente com adenocarcinoma de adrenal ou carcinoma de plexo coroide, o teste gentico pode ser discutido nesses casos independente da histria familiar [Pediatr Blood Cancer, 2011, Epub ahead of print; Lancet Oncol 10:920, 2009].
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rastreamento: Autoexame das mamas a partir dos 18 anos, exame clnico a cada 6-12 meses a partir dos 20-25 anos ou 5 a 10 anos antes do caso mais jovem da famlia. Mamografia anual e/ou RNM de mama anual a partir dos 20-25 anos. Exame clnico completo desde a infncia, e colonoscopia a cada 2-5 anos partir dos 25 anos [Int J Cancer 15:973, 2009]. A endoscopia digestiva alta tambm pode ser recomendada [Genet Med 13:651, 2011].
sNdroME dE LYNCH (tAMBM CHAMAdA dE CNCEr dE CLoN HErEditrio No PoLiPoMAtoso - HNPCC)

Genes: hMLH1, hMSH2, hMSH6, hPMS1 e hPMS2 Neoplasias associadas: cncer de clon (risco de 52 a 82% com idade mdia ao diagnstico de 44 a 61 anos), ovrio (4 a 12% com idade mdia ao diagnstico de 42,5 anos), endomtrio (25 a 60% de risco com idade mdia de 48 a 62 anos), estmago (6 a 13% com idade mdia de 56 anos), intestino delgado (3 a 6%), trato hepatobiliar (1,4 a 4%), sistema nervoso central (1 a 3%, nestes casos chamada de Sndrome de Turcot), trato urinrio (1 a 4%) e tumores sebceos (1 a 9%, nestes casos chamada de Sndrome de Muir-Torre) [Int J Cancer 81:214, 1999; Anticancer Res 14:1675, 1994; Gastroenterology 129:415, 2005; J Invest Dermatol 126:2302, 2006; J Natl Cancer Inst 100:277, 2008; Gynecol Oncol 82:223, 2001; Clin Genet. 75:141, 2009; Gastroenterology 137:1621, 2009]. rastreamento: Colonoscopia a cada 1-2 anos a partir dos 20-25 anos. Para o rastreamento do cncer de endomtrio e ovrio podem se considerar bipsia anual de endomtrio e US transvaginal anual. Endoscopia digestiva alta com duodenoscopia a partir dos 30-35 anos a cada 2 ou 3 anos. Dados preliminares indicam que, se a bipsia gstrica evidenciar inflamao crnica, gastropatia atrfica ou metaplasia intestinal, o intervalo entre os exames deve ser diminudo. Se sinais de infeco pelo H. pylori, deve ser feito o tratamento. Considerar tambm o exame de urina anual [http://www.nccn.org/professionals/physician_gls/ pdf/colorectal_screening.pdf].
PoLiPosE AdENoMAtosA FAMiLiAr (FAP)

Gene: APC Neoplasias associadas: Cncer de clon em quase 100% dos portadores de mutaes aos 50 anos de idade relacionado presena de centenas a milhares de plipos intestinais exceto na FAP atenuada,
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onde so vistos poucas dezenas de plipos e uma incidncia menor de cncer de clon [Clin Gastroenterol Hepatol 6:46, 2008], tumores de partes moles e tumores desmoides [Jpn J Clin Oncol 30:82, 2000]. Os plipos podem estar presentes no estmago e duodeno [Am J Gastroenterol 101:385, 2006], e pode haver outros tumores relacionados, como o hepatoblastoma [Pediatr Blood Cancer 47:851, 2006]. rastreamento: Rastreamento anual do nascimento aos 6 anos de idade com US de abdome e alfafetoprotena para hepatoblastoma. Nos pacientes que no realizaram colectomia total, recomenda-se colonoscopia anual iniciando aos 10-15 anos e, depois, a cada 2 anos at os 34 anos, a cada 3 anos at os 44 anos e a partir da a cada 3 a 5 anos. Considerar esofagogastroduodenoscopia iniciando aos 30-35 anos a cada 3-5 anos e palpao anual da tireoide.
CNCEr GstriCo HErEditrio

Gene: CDH1 em 30 a 50% dos casos, outros genes ainda em investigao Neoplasias associadas: Cncer gstrico com risco de 83% aos 80 anos em mulheres e 67% em homens. Mulheres tm risco aumentado de cncer de mama lobular de 39% [Gastroenterology 121:1348, 2001]. rastreamento: Endoscopia digestiva alta a cada 6 a 12 meses para os indivduos que no foram submetidos a gastrectomia profiltica iniciando 5-10 anos antes do caso mais jovem da famlia. Rastreamento do cncer de mama: mesmas recomendaes para portadores de mutao nos genes BRCA1 ou BRCA2, comeando aos 35 anos ou 5 a 10 anos do caso de cncer de mama mais jovem da famlia. Apesar de o cncer de clon no ser considerado uma manifestao da sndrome do cncer gstrico hereditrio, pode se considerar a indicao de colonoscopia a cada 3 ou 5 anos a partir dos 40 anos ou 10 anos antes do caso mais jovem de cncer de clon nas famlias com as duas patologias [J Med Genet 47:436, 2010].
NEoPLAsiA ENdCriNA MLtiPLA tiPo 1 (MEN1)

Gene: MEN1 Neoplasias associadas: Tumores endcrinos em paratireoide, hipfise, gastroenteropancreticos (gastrinoma, insulinoma, glucagonoma, tumores secretores de vasopeptdeo intestinal) [Ann N Y Acad Sci 1014:13, 2004], tumores carcinoides [Endocr Pract 14:713, 2008]
732
e possivelmente tumores adrenocorticais [Worl J Surg Oncol 25:948, 2001]. Os tumores carcinoides tmicos acometem indivduos mais velhos, so mais agressivos e geralmente se apresentam como grandes massas mediastinais [World J Surg 33:1197, 2009]. rastreamento: Para indivduos com sndrome de MEN1 ou membros de famlia com diagnstico de mutao em MEN1, recomendam-se exames bioqumicos anuais e exames de imagem. Anualmente, recomendam-se dosagem de prolactina a partir dos 5 anos, clcio inico ou clcio total corrigido pela albumina a partir dos 8 anos, concentrao srica de gastrina em jejum a partir dos 20 anos e considerar a dosagem srica de PTH intacto em jejum. Os exames de imagem so recomendados a cada 3 a 5 anos ou na dependncia da evoluo clnica e dos exames laboratoriais. A RNM cerebral recomendada a partir dos 5 anos, e a tomografia computadorizada (TC) ou RNM de abdome a partir dos 20 anos. Considerar tambm a realizao de TC trax anual e a cintilografia do receptor de somatostatina (octreoscan). Para os indivduos com 50% de risco de terem a sndrome de MEN1 cujo status gentico da famlia desconhecido, recomendam-se exames bioqumicos anuais: dosagem srica de prolactina a partir dos 5 anos, clcio inico ou clcio srico total corrigido pela albumina a partir dos 10 anos, concentrao srica de gastrina em jejum a partir dos 20 anos se o indivduo apresentar sinais e sintomas da Sndrome de Zollingher-Ellison (refluxo ou diarreia) e a dosagem srica de PTH intacto em jejum a partir dos 10 anos [J Clin Endocrinol Metab 86:5658, 2001].
NEoPLAsiA ENdCriNA MLtiPLA tiPo 2 (MEN2)

Gene: RET Neoplasias associadas: A sndrome de MEN2 dividida em 3 subgrupos [Cancer Genet Cytogenet 203:30, 2010]: MEN2 A: aumento da incidncia de carcinoma medular de tireoide, feocromocitoma e adenoma e/ou hiperplasia de paratireoide. Carcinoma medular de tireoide familial: apenas casos de carcinoma medular de tireoide. MEN2 B: carcinoma medular de tireoide e leses benignas como mltiplos neuromas nos lbios, lngua, alteraes nos nervos da crnea, lbios aumentados e aspecto marfanoide. rastreamento: Na sndrome de MEN2 B, a relao gentipo fentipo bem conhecida e, assim sendo, o indivduo deve ser seguido e submetido a procedimentos profilticos de acordo com a mutao encontrada. O teste gentico indicado para crianas uma vez que
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algumas mutaes predispem ao aparecimento de tumores em idades muito precoces [Hormones (Athens) 8:23, 2009]. O rastreamento para carcinoma medular de tireoide deve ser realizado em todos os indivduos com mutaes no RET que no foram submetidos tireoidectomia. Os exames bioqumicos devem ser realizados anualmente e, caso haja alguma alterao, a cirurgia deve ser indicada imediatamente [Pediatrics 111:E132, 2003]. O rastreamento inclui a dosagem de calcitonina srica basal e, em seguida, estimulao com clcio ou outros estimuladores de secreo, como a pentagastrina. O nvel basal ou estimulado 100 pg/mL indicao de tireoidectomia [Thyroid 19:565, 2009]. Na sndrome de MEN2 B os exames devem ser feitos a partir dos 6 meses de idade e nas sndromes de MEN2 A e do carcinoma medular de tireoide familial (FMTC), a partir dos 3 a 5 anos. O rastreamento para feocromocitoma inclui exames bioqumicos a cada 6 meses, com a dosagem de metanefrinas livres no plasma ou na urina, seguidos de exames de imagem caso alterados, como a TC ou a RNM de abdome [J Intern Med 257:60, 2005]. Imagens funcionais devem ser feitas se houver alteraes nas imagens anatmicas, e a tomografia computadorizada por emisso de psitrons (PET-TC) com 18F-fluorodopamina o mtodo de escolha [Endocr Regul 43:89, 2009]. Nos indivduos com MEN2 A com mutaes nos cdons 630 e 634, iniciar o rastreamento anual aos 8 anos e, nas demais mutaes, aos 20 anos [J Intern Med 257:60, 2005]. Nos indivduos com FMTC, o rastreamento igual ao da MEN2 A uma vez que nem todas as famlias desenvolvero apenas o carcinoma medular de tireoide [Am J Med 101:635, 1996]. Nos indivduos com MEN2 B, iniciar rastreamento anual aos 8 anos [J Intern Med 257:60, 2005]. O rastreamento para adenoma de paratireoide ou hiperplasia de paratireoide na sndrome de MEN2 A deve iniciar aos 8 anos nos portadores de mutaes nos cdons 630 e 634, e aos 20 anos para indivduos com outras mutaes. Nas famlias com FMTC, deve-se iniciar o rastreamento aos 20 anos [Thyroid 19:565, 2009] e na sndrome de MEN2 B no necessrio porque seus portadores no tm aumento do risco de hiperparatireoidismo.
rEtiNoBLAstoMA HErEditrio
Gene: Rb Neoplasias associadas: Retinoblastoma (RB) (bilateral em 40% dos casos aos 15 meses). Pinealomas podem ocorrer no chamado retinoblastoma trilateral [J Clin Oncol 17:1829, 1999]. H aumento de incidncia de sarcomas e melanomas [Ophthalmic Genet 18:27, 1997].
734
rastreamento: No h um esquema universal de seguimento. As crianas devem ser avaliadas ao nascimento e, nos casos com diagnstico de retinoblastoma ou histria familiar positiva, deve ser feito o exame oftalmolgico a cada 4 semanas at 1 ano de idade, quando ento a frequncia pode ser diminuda.
MELANoMA FAMiLiAL
Genes: CDKN2 e CDK4 Neoplasias associadas: Melanoma, pncreas [Adv Exp Med Biol 685:134, 2010]. rastreamento: Dermatoscopia completa a partir dos 10 anos e, em seguida, a cada 6 a 12 meses. Autoexame mensal em busca de novas leses pigmentadas, especialmente na adolescncia e durante a gravidez.
XiX
interaes Medicamentosas
53. Interaes Medicamentosas em Oncologia, 736
53.
interaes Medicamentosas em oncologia

Maria Ins Rodrigues Gato, Patrcia Molina e Ana Cludia de Oliveira Pacientes oncolgicos apresentam um risco considervel de desenvolver interaes medicamentosas, uma vez que fazem uso de inmeros medicamentos. A importncia clnica das interaes com os antineoplsicos tem um impacto maior do que com as demais classes de medicamentos devido sua estreita faixa teraputica e ao grande potencial em produzirem efeitos adversos letais. Neste captulo, abordamos as potenciais interaes; ressaltamos que outras variveis devem ser consideradas ao determinar a relevncia de uma interao em particular, e que o grau de severidade pode diferir entre as referncias consultadas: Micromedex (http://www.thomsonhc.com/micromedex2/ librarian), a base de dados online (http://www.drugs.com), o BC Cancer Agency (http://www.bccancer.bc.ca), e as recomendaes dos fabricantes. Adotamos os critrios do Micromedex, que classifica a severidade das interaes em contraindicado, maior, moderada, menor, desconhecida, com um nvel de evidncia cientfica excelente, boa, pobre ou desconhecida. Selecionamos as com grau de severidade contraindicado, maior ou moderada e para as interaes no identificadas no Micromedex, porm consideradas de relevncia clnica, seguimos as recomendaes do (http://www.drugs.com), com nvel de evidncia cientfica identificado por NI (no informado). As severidades so classificadas como contraindicado quando a associao no indicada; maior quando a interao pode ser potencialmente fatal e/ou exigir interveno mdica para minimizar ou prevenir eventos adversos graves; e moderada quando a interao pode resultar em exacerbao da condio do paciente e pode requerer ou no uma alterao na terapia.
Frmacos
Mecanismo de Interao Efeito Severidade / Evidncia / Recomendao
ABirAtEroNA Maior / Boa / Evitar o uso concomitante. Se no for possvel, usar com cautela. Considerar reduo de dose. Maior / Pobre / Evitar o uso concomitante. Se no for possvel, usar com cautela. Considerar reduo de dose.
dextrometorfano
Inibio da CYP2D6.
Pode resultar em aumento da concentrao plasmtica de dextrometorfano.
tioridazina
Pode resultar em aumento da concentrao plasmtica da tioridazina.
Interaes Medicamentosas em Oncologia
Cetoconazol Claritromicina indinavir itraconazol Nefazodona ritonavir saquinavir telitromicina Voriconazol
Inibio da CYP3A4.
Pode resultar em aumento na concentrao plasmtica de abiraterona e risco aumentado de toxicidade.
Maior / Pobre / Usar com cautela se administrao concomitante e monitorar os sinais e/ou sintomas da toxicidade da abiraterona. Considerar reduo de dose.
Induo da CYP3A4.
Carbamazepina Fenitona Fenobarbital rifampicina
Pode ocorrer diminuio dos nveis e da eficcia da abiraterona.
737
Maior / Pobre / Se possvel, considerar outros tratamentos que no induzam a CYP3A4. Se uso concomitante, monitorar a eficcia da abiraterona. Considerar aumento de dose.
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Frmacos
Cido trANsrEtiNoiCo
cido aminocaproico Aprotinina cido tranexmico
Desconhecido.
Pode resultar em risco aumentado de trombose.
Maior / Boa / Monitorar de perto sinais ou sintomas de complicaes tromboemblicas.
Cetoconazol Fluconazol
Inibio do metabolismo do cido transretinoico.
Pode resultar em risco aumentado de toxicidade do cido transretinoico.
Moderada / Boa / Monitorar de perto sinais ou sintomas de toxicidade do cido transretinoico.
Voriconazol
Inibio da CYP450.
Pode resultar em risco aumentado de hipercalcemia.
Moderada / Boa / Se administrao concomitante, considerar o uso de um bisfosfonato. Moderada / Pobre / Monitorar o paciente para eficcia diminuda.
Glicocorticoides
Induo do metabolismo do cido transretinoico.
Pode resultar em eficcia diminuda do cido transretinoico.
Cido ZoLEdrNiCo
deferasirox
Sinergismo.
Risco aumentado de nefrotoxicidade.
Maior / NI / Monitorar de perto os valores de creatinina e do clearance. Considerar reduo de dose, interrupo ou suspenso quando creatinina elevada.
Frmacos
ALENtUZUMABE sem relevncia clnica ou desconhecida.
AZACitidiNA sem relevncia clnica ou desconhecida.
AMiNoGLUtEtiMidA
Aminofilina
Aumento do metabolismo da aminofilina.
Pode resultar em diminuio da eficcia da aminofilina.
Moderada / Boa / Se uso concomitante, monitorar os nveis de aminofilina.
dexametasona
Aumento do metabolismo da dexametasona.
Pode resultar em diminuio da eficcia da dexametasona.
Moderada / Boa / Optar pelo uso de hidrocortisona em substituio dexametasona.
Varfarina
Aumento do metabolismo da varfarina.
Pode resultar em diminuio da eficcia do anticoagulante.
Moderada / Boa / Monitorar o Tempo de Protrombina (TP) ou a Relao Internacional Normalizada (INR) para manter os nveis desejados de anticoagulao.
ANAstroZoL sem relevncia clnica ou desconhecida.
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740
Frmacos
APrEPitANto Contraindicado / Boa / contraindicado o uso concomitante.
terfenadina Pimozida Cisaprida
Pode resultar em aumento nas concentraes plasmticas destes frmacos.
Cetoconazol Claritromicina diltiazem
Pode resultar em aumento nas concentraes plasmticas de aprepitanto.
Maior / Boa / Considerar tratamento com agentes sem potencial de inibio enzimtica. Caso contrrio, usar com cautela.
Etoposdeo Everolimo imatinibe ifosfamida irinotecano Paclitaxel Vimblastina Vincristina
Inibio da CYP3A4.
Pode resultar em aumento nas concentraes plasmticas destes frmacos.
Maior / Boa / Considerar tratamento com agentes sem potencial de inibio enzimtica. Monitorar a toxicidade quando administrao concomitante.
Cabazitaxel
Moderada/ Pobre / Considerar tratamento com agentes sem potencial de inibio enzimtica. Monitorar a toxicidade quando administrao concomitante.
Frmacos
Mecanismo de Interao Efeito Severidade / Evidncia / Recomendao Moderada / Boa / Considerar tratamento alternativo.
rifampicina Carbamazepina
Induo da CYP3A4.
Pode resultar em diminuio da concentrao e da eficcia do aprepitanto.
Varfarina
Induo da CYP2C9.
Pode resultar em diminuio da concentrao plasmtica de varfarina.
Maior / Boa / Monitorar o INR para garantir que a anticoagulao permanea no nvel teraputico.
AsPArAGiNAsE Maior / Pobre / Administrar asparaginase aps a prednisolona.
Prednisolona
Desconhecido.
Risco aumentado da toxicidade da asparaginase.
BENdAMUstiNA Maior / Pobre / O significado clnico destas interaes desconhecido.
Ciprofloxacino Fluvoxamina
Inibio da CYP1A2 (forte).
Pode ocorrer aumento da concentrao srica da bendamustina e diminuio da concentrao de metablitos ativos.
omeprazol
Induo da CYP1A2 (forte).
Pode ocorrer diminuio da concentrao srica da bendamustina e aumento da concentrao de metablitos ativos.
Maior / Pobre / Considerar tratamento alternativo ao omeprazol. Mas usar com cautela se administrao concomitante. Monitorar o paciente para perda de eficcia da bendamustina e ajustar a dose, se necessrio.
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742
Frmacos
BiCALUtAMidA Maior / Pobre / Monitorar o INR e ajustar a dose de dicumarol, se necessrio.
dicumarol
Deslocamento do dicumarol dos stios de ligao proteica.
Risco aumentado de sangramento. Moderada / Pobre / Monitorar o INR e ajustar a dose de varfarina, se necessrio.
Varfarina
Deslocamento da varfarina dos stios de ligao proteica.
BLEoMiCiNA
Fenitona oral
Diminuio da absoro ou aumento do metabolismo da fenitona.
Provvel diminuio dos nveis plasmticos e da eficcia da fenitona.
Moderada / Boa / Monitorar os nveis plasmticos da fenitona, considerar o aumento de dose. Fenitona injetvel pode ser til em algumas situaes. Moderada / Pobre / Monitorar os nveis de digoxina. Ajustar a dose, se necessrio.
digoxina
Alteraes na mucosa intestinal.
Diminuio da absoro e do efeito da digoxina.
Frmacos
BortEZoMiBE Moderada / Excelente / Acompanhar de perto os pacientes caso administrao concomitante.
Cetoconazol
itraconazol
Moderada / Boa / Usar com cautela, se administrao concomitante. Acompanhar de perto os pacientes para ocorrncia de eventos adversos: trombocitopenia, neutropenia, neuropatia perifrica.
Inibio da CYP3A4.
Pode ocorrer aumento dos nveis e da toxicidade do bortezomibe.
Moderada / Pobre / Acompanhar de perto os pacientes caso bortezomibe e inibidores da CYP3A4 sejam administrados concomitantemente.
743
Atazanavir Claritromicina Eritromicina indinavir Nefazodona Nelfinavir ritonavir saquinavir telitromicina Verapamil
744
Frmacos
Aminoglutetimida Carbamazepina Fenitona Fenobarbital Nevirapina oxcarbazepina rifampicina rifapentina Moderada / Pobre / Acompanhar de perto os pacientes, caso bortezomibe e os indutores da CYP3A4 sejam administrados concomitantemente.
Induo da CYP3A4.
Pode ocorrer diminuio dos nveis e da eficcia do bortezomibe.
BUssULFANo
Metronidazol
Inibio da CYP3A4.
Pode ocorrer aumento dos nveis de bussulfano e risco aumentado de toxicidade.
Maior /Boa / Evitar o uso concomitante. Na impossibilidade, monitorar o paciente para um aumento da incidncia de reaes adversas devido ao bussulfano, principalmente mielossupresso.
itraconazol
Desconhecido.
Moderada / Excelente / Quando administrao concomitante, monitorar a ocorrncia de toxicidade e ajustar a dose de bussulfano, se necessrio. Quando indicado, fluconazol pode ser uma alternativa segura ao itraconazol.
Frmacos
Fenitona
Possvel induo do metabolismo do bussulfano.
Pode ocorrer diminuio da concentrao plasmtica do bussulfano.
Moderada / Boa / Evitar o uso concomitante. Se a terapia com fenitona no puder ser evitada, monitorar o paciente quanto eficcia do bussulfano.
Acetaminofeno
Possvel reduo da concentrao de glutationa para conjugao.
Pode ocorrer diminuio do clearance de bussulfano se administrado em menos de 72 h antes ou durante o uso de bussulfano.
Moderada / Pobre / Usar com cautela nas 72 h antes ou aps a terapia com bussulfano.
CABAZitAXEL
Cetoconazol Claritromicina indinavir itraconazol Nefazodona ritonavir saquinavir telitromicina Voriconazol
Inibio da CYP3A4.
Pode resultar em aumento na concentrao plasmtica de cabazitaxel.
Maior / Pobre / Usar com cautela se administrao concomitante e monitorar os sinais e/ou sintomas da toxicidade do cabazitaxel. Considerar ajuste de dose.
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Aprepitanto diltiazem Fluconazol Verapamil
Moderada / Pobre / Se uso concomitante, monitorar o aumento da intensidade dos eventos adversos devido ao cabazitaxel.
746
Frmacos Maior / Pobre / Se possvel, considerar outros tratamentos que no induzam a CYP3A4. Se uso concomitante, monitorar a eficcia do cabazitaxel.
Induo da CYP3A4.
Pode ocorrer diminuio dos nveis e da eficcia do cabazitaxel.
oxcarbazepina
Moderada / NI / Se possvel, considerar outros tratamentos no indutores. Se associados, monitorar a eficcia do cabazitaxel.
CAPECitABiNA
Varfarina
Desconhecido.
Alteraes nos parmetros de coagulao e/ou sangramento; este evento pode ocorrer dentro de vrios dias ou at 1 ms aps o incio da capecitabina e, em alguns casos, 1 ms aps a interrupo da capecitabina.
Maior / Excelente / Evitar o uso de varfarina ou, se no for possvel, monitorar de perto o INR e ajustar a dose de varfarina, se necessrio.
Fenitona
Desconhecido.
Provvel aumento nos nveis plasmticos de fenitona associado a toxicidade.
Moderada / Boa / Monitorar regularmente os nveis plasmticos de fenitona e acompanhar os pacientes que desenvolvem toxicidade durante a terapia concomitante.
Frmacos
CArBoPLAtiNA
Varfarina
Desconhecido; possvel diminuio de ligao s protenas ou do metabolismo da varfarina.
Risco aumentado de elevao do INR e sangramento.
Maior / Boa / Monitorar o INR durante e aps a terapia com carboplatina; ajustar a dose de varfarina, se necessrio, para manter o nvel de anticoagulao desejado.
Fenitona
Diminuio da absoro gastrintestinal da fenitona.
Diminuio dos nveis sricos da fenitona.
Moderada / Boa / Monitorar o nvel srico da fenitona durante e aps a terapia com carboplatina; ajustar a dose de fenitona, se necessrio. Considerar o uso de fenitona injetvel em algumas situaes.
Amicacina Estreptomicina Gentamicina Netilmicina tobramicina
Efeitos ototxicos aditivos.
Aumento do risco de ototoxicidade.
Moderada / Pobre / Usar com cautela durante a terapia concomitante. Considerar o uso de outra opo teraputica, que no seja aminoglicosdeos, se clinicamente aceitvel.
CArMUstiNA
Cimetidina
Possvel inibio do metabolismo da carmustina.
Provvel aumento da toxicidade devido carmustina, em especial a mielotoxicidade.
Maior / Pobre / Evitar o uso concomitante.
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748
Frmacos Moderada / NI / Monitorar os nveis da digoxina, ajustar a dose, se necessrio.
digoxina
Diminuio da absoro e do efeito da digoxina.
Fenitona
Diminuio da eficcia de fenitona.
Moderada / Pobre / Monitorar os nveis de fenitona durante e aps a terapia com carmustina, e ajustar a dose, se necessrio. Em algumas situaes, considerar o uso de fenitona injetvel.
CEtUXiMABE sem relevncia clnica ou desconhecida
CiCLoFosFAMidA
Cloranfenicol
Inibio da CYP2C8/9 e CYP3A4.
Provvel diminuio da ativao da ciclofosfamida.
Moderada / Pobre / Se possvel, evitar a combinao. Caso contrrio, monitorar a resposta clnica ciclofosfamida.
Nevirapina
Induo da CYP3A4.
Provvel decrscimo da concentrao plasmtica da ciclofosfamida.
Maior / Boa / Considerar o ajuste de dose da ciclofosfamida para uma possvel diminuio na resposta clnica.
Fenitona
Induo da CYP2B6.
Aumento do metabolismo da ciclofosfamida, com consequente aumento de seus principais metablitos ativos.
Moderada / NI / Evitar o uso concomitante e optar pelo uso de cido valproico, lamotrigina ou gabapentina, como alternativas teraputicas. Se for necessrio manter a fenitona, considerar a reduo de dose da ciclofosfamida.
Frmacos
Mecanismo de Interao Efeito Severidade / Evidncia / Recomendao Maior / Boa / Evitar o uso concomitante. Se associados, monitorar o aumento das reaes adversas, principalmente a mielossupresso.
Alopurinol
Prolongamento da meiavida da ciclofosfamida.
Provvel aumento na toxicidade devido ciclofosfamida: mielotoxicidade, nusea e vmito.
Varfarina
Desconhecido.
Risco aumentado para elevao do INR e sangramento.
Maior / Boa / Monitorar o INR e sinais de sangramento quando associados. Considerar ajuste de dose da varfarina para manter o nvel de anticoagulao desejado. Moderada / Boa / Usar com cautela, se associados. Moderada / Pobre / Monitorar o efeito reduzido da digoxina ou substituir a apresentao de digoxina comprimido pela lquida. Moderada / NI / Se possvel, evitar a combinao. Caso contrrio, monitorar a ocorrncia de tosse, dispneia ou qualquer sintoma respiratrio. Moderada / NI / Evitar o uso concomitante, considerar terapia anti-hipertensiva alternativa.
ondansetrona
Provvel decrscimo da concentrao plasmtica da ciclofosfamida.
digoxina
Provvel alterao da mucosa intestinal.
Diminuio do nvel srico da digoxina.
Amiodarona
Risco aumentado de fibrose pulmonar.
Desconhecido.
Hidroclorotiazida
Possvel prolongamento da leucopenia.
CiProtEroNA sem relevncia clnica ou desconhecida. 749
750
Frmacos
CisPLAtiNA
Furosemida
Aditivo ou Sinergismo.
Risco aumentado de ototoxicidade e/ou nefrotoxicidade.
Maior / Pobre / Administrar furosemida em doses baixas e com balano hdrico positivo. Se administrao concomitante, monitorar a funo renal e auditiva.
Aminoglicosdeos
Desconhecido.
Moderada / Boa / Usar com cautela durante ou logo aps a terapia com cisplatina. Se administrao concomitante, monitorar a funo renal.
Fenitona
Aumento do metabolismo da fenitona.
Provvel diminuio do nvel srico da fenitona.
Moderada / Boa / Monitorar o nvel srico da fenitona durante e aps a terapia com cisplatina; ajustar a dose, se necessrio.
Carbamazepina
Diminuio da absoro ou aumento da eliminao da carbamazepina.
Provvel diminuio do nvel srico da carbamazepina.
Moderada / Pobre / Monitorar os nveis anticonvulsivantes quando carbamazepina for associada. Considerar o aumento de dose.
Frmacos
CitArABiNA Moderada / NI / Monitorar a resposta s quinolonas. Ajustar a dose, se necessrio. Moderada / NI / Monitorar os nveis plasmticos da digoxina. Ajustar a dose, se necessrio.
Quinolonas orais
Provvel diminuio da absoro e da eficcia das quinolonas.
digoxina
Diminuio da absoro e dos nveis plasmticos da digoxina.
CLAdriBiNA sem relevncia clnica ou desconhecida.
CLorAMBUCiLA
Quinolonas orais
Moderada / NI / Durante o uso concomitante, monitorar o paciente. Ajustar a dose do antibitico, se necessrio.
CriZotiNiBE sem relevncia clnica ou desconhecida.
dACArBAZiNA Moderada / NI / Monitorar o paciente. Ajustar a dose da quinolona, se necessrio.
Quinolonas orais
dACtiNoMiCiNA Moderada / NI / Monitorar o paciente. Ajustar a dose da quinolona, se necessrio.
751
Quinolonas orais
752
Frmacos
dAsAtiNiBE
Posaconazol
Pode ocorrer aumento na concentrao plasmtica do dasatinibe e risco aumentado de prolongamento do intervalo QT.
Contraindicado / Pobre / Evitar o uso concomitante. Caso contrrio, considerar reduo de dose para o dasatinibe.
Cetoconazol
Maior / Excelente / Evitar o uso concomitante. Caso contrrio, considerar reduo de dose para o dasatinibe.
Inibio da CYP3A4.
Atazanavir Claritromicina Eritromicina indinavir itraconazol Nefazodona Nelfinavir ritonavir saquinavir telitromicina Voriconazol
Pode ocorrer aumento na concentrao plasmtica do dasatinibe.
Maior / Pobre / Evitar o uso concomitante. Caso contrrio, considerar reduo de dose para o dasatinibe.
Frmacos
rifampicina
Maior / Boa / Optar pelo uso de agentes alternativos com menor potencial para induo enzimtica. Caso contrrio, considerar aumento de dose do dasatinibe e monitorar a toxicidade.
Carbamazepina Fenitona Fenobarbital
Induo da CYP3A4.
Maior / Pobre / Optar pelo uso de agentes alternativos com menor potencial para induo enzimtica. Caso contrrio, considerar aumento de dose do dasatinibe e monitorar a toxicidade. Moderada / NI / Optar pelo uso de agentes alternativos com menor potencial para induo enzimtica. Caso contrrio, considerar aumento de dose do dasatinibe e monitorar a toxicidade. Maior / Excelente / Considerar o uso de anticidos como opo.
dexametasona oxcarbazepina
Pode ocorrer diminuio da concentrao plasmtica do dasatinibe.
Famotidina
Cimetidina Lansoprazol omeprazol Pantoprazol ranitidina
Solubilidade dependente do pH.
Maior / Pobre / Considerar como opo o uso de anticidos.
753
Anticidos
Reduo do efeito farmacolgico do dasatinibe.
Moderada / Excelente / Se necessrio, administrar o anticido ao menos 2 h antes ou 2 h aps o dasatinibe.
754
Frmacos
Mecanismo de Interao Efeito Severidade / Evidncia / Recomendao Moderada / Excelente / Considerar agentes alternativos e usar com cautela.
sinvastatina
Diminuio do metabolismo da sinvastatina.
Aumento do efeito farmacolgico e da toxicidade da sinvastatina, com aumento do prolongamento do intervalo QT.
dAUNorrUBiCiNA
Amiodarona Procainamida Quinidina sotalol
Aditivo.
Prolongamento do intervalo QT, com risco aumentado de arritmias ventriculares.
Maior / NI / Evitar a associao. Caso contrrio, recomenda-se o monitoramento clnico.
dolasetrona
Prolongamento do intervalo QT via metablito ativo. Moderada / NI / Monitorar o paciente. Ajustar a dose da quinolona, se necessrio.
Quinolonas orais
dAUNorrUBiCiNA LiPossoMAL
Aditivo.
dolasetrona
Prolongamento do intervalo QT via metablito ativo.
Frmacos Moderada / NI / Monitorar o paciente. Ajustar a dose da quinolona, se necessrio.
Quinolonas orais
dECitABiNA sem relevncia clnica ou desconhecida.
dEGArELiX
Antiarrtmicos Cisaprida dolasetrona Haloperidol Metadona
Efeitos aditivos no prolongamento do intervalo QT.
Pode resultar em risco aumentado de cardiotoxicidade.
Maior / NI / Usar com cautela. Monitorar de perto o prolongamento do intervalo QT.
dEXAMEtAsoNA Maior / Pobre / Considerar a titulao de dose gradual de 1.250 mg/dia at 4.500 mg/dia, dependendo da tolerabilidade
imatinibe
Pode resultar na diminuio dos nveis plasmticos de imatinibe.
Induo da CYP3A4.
Lapatinibe
Pode resultar na diminuio dos nveis plasmticos de lapatinibe.
Maior / Pobre / Optar pelo uso de alternativas com menor potencial indutor. Caso contrrio, considerar aumento de dose de lapatinibe de ao menos 50%.
755
756
Frmacos
sunitinibe
Induo da CYP3A4.
Pode resultar na diminuio dos nveis plasmticos de sunitinibe e de seus metablitos ativos.
Maior / Pobre / Optar pelo uso de alternativas com menor potencial indutor. Caso contrrio, considerar aumento de dose em incrementos de 12,5 mg a um mximo de dose diria de 87,5 mg. Maior / Pobre / Se uso concomitante, considerar aumento de dose de tensirolimo de 25 mg/ semana at 50 mg/semana.
tensirolimo
Pode resultar na diminuio dos nveis plasmticos de sirolimo, metablito ativo.
dEXrAZoXANE sem relevncia clnica ou desconhecida.
diEtiLEstiLBEstroL Moderada / NI / Evitar o uso concomitante. Caso contrrio, considerar ajuste de dose para o dietilestilbestrol. Moderada / NI / Considerar diminuio de dose se associados e monitorar a resposta farmacolgica.
Aprepitanto
Inibio da CYP3A4.
Pode resultar em aumento da concentrao plasmtica do dietilestilbestrol.
Corticosteroides / Glicocorticoides
Aumento da meia-vida de eliminao.
Pode resultar em aumento da toxicidade desses frmacos.
Frmacos
doCEtAXEL
Cetoconazol
Maior / Excelente / Se associados, considerar reduo de dose do docetaxel em 50%, monitorando de perto a toxicidade: febre, diarreia, anemia, leucopenia, trombocitopenia.
ritonavir
Maior / Boa / Se associados, considerar reduo de dose do docetaxel em 50%, monitorando de perto a toxicidade: febre, diarreia, anemia, leucopenia, trombocitopenia.
Inibio da CYP3A4.
Atazanavir Claritromicina indinavir itraconazol Nelfinavir Nefazodona saquinavir telitromicina Voriconazol
Pode resultar em risco aumentado de toxicidade do docetaxel.
Maior / Pobre / Se associados, considerar reduo de dose do docetaxel em 50%, monitorando de perto a toxicidade: febre, diarreia, anemia, leucopenia, trombocitopenia.
Ciclosporina Eritromicina terfenadina
Moderada / Pobre / Se associados, monitorar o paciente de perto para a toxicidade devido ao docetaxel.
757
758
Frmacos
Fenitona Carbamazepina Fenobarbital oxcarbazepina rifampicina Moderada / NI / Se associados, considerar aumento da dose de docetaxel.
Induo da CYP3A4.
Pode resultar em diminuio dos nveis e da eficcia do docetaxel.
doXorrUBiCiNA Maior / Boa / Usar com cautela, se associados, e somente quando o benefcio superar os riscos. Maior / Boa / Quando associados, recomenda-se reduo de dose de at 75% de doxorrubicina.
Estavudina
Inibio da fosforilao com diminuio do metablito ativo.
Pode resultar em diminuio da eficcia da estavudina.
Valspodar
Inibio da glicoprotena P.
Pode resultar em aumento da toxicidade da doxorrubicina.
Varfarina
Desconhecido.
Pode resultar em elevao do INR e sangramento.
Maior / Boa / Monitorar o INR e sinais de sangramento quando associados. Considerar o ajuste de dose de varfarina para manter o nvel de anticoagulao desejado. Maior / Pobre / Evitar o uso concomitante de doxorrubicina com glucosamina.
Glucosamina
Diminuio da expresso de topoisomerase II.
Diminuio da eficcia da doxorrubicina.
Frmacos
Zidovudina
Desconhecido.
Pode resultar em toxicidade hematolgica: neutropenia.
Maior / Pobre / Evitar a administrao concomitante, mas, se necessrio, considerar a retirada temporria ou reduo de dose de doxorrubicina e/ou zidovudina.
Aditivo.
Maior / NI / Evitar a associao. Se administrados, recomenda-se o monitoramento clnico.
dolasetrona
Prolongamento do intervalo QT via metablito ativo. Moderada / Boa / Monitorar os nveis plasmticos da fenitona; considerar o ajuste de dose. Moderada / Pobre / Monitorar a funo cardaca durante todo o tratamento.
Fenitona
Pode resultar na diminuio da eficcia da fenitona.
Bloqueadores do canal de clcio
Desconhecido.
Provvel aumento da cardiotoxicidade induzida pela doxorrubicina.
Carbamazepina
Diminuio da absoro ou aumento da eliminao da carbamazepina.
Pode resultar na diminuio da concentrao plasmtica de carbamazepina.
Moderada / Pobre / Monitorar os nveis de carbamazepina; considerar o aumento de dose.
759
760
Frmacos
Mecanismo de Interao Efeito Severidade / Evidncia / Recomendao Moderada / NI / Monitorar os nveis plasmticos de digoxina; ajustar a dose, se necessrio.
digoxina
Quinolonas orais
Diminuio da absoro e dos nveis plasmticos de digoxina.
doXorrUBiCiNA LiPossoMAL PEGUiLAdA
Varfarina
Desconhecido.
Pode resultar em elevao do INR e sangramento.
Maior / Boa / Monitorar o INR e sinais de sangramento, se associados. Considerar o ajuste de dose de varfarina para manter o nvel de anticoagulao desejado. Maior / Pobre / Evitar o uso concomitante de doxorrubicina lipossomal peguilada com glucosamina.
Glucosamina
Diminuio da eficcia da doxorrubicina lipossomal peguilada.
Aditivo.
Prolongamento do intervalo QT, com aumento de risco de arritmias ventriculares.
dolasetrona
Frmacos
Mecanismo de Interao Efeito Severidade / Evidncia / Recomendao Moderada / Pobre / Monitorar o paciente para os efeitos adversos decorrentes da doxorrubicina lipossomal peguilada.
Bloqueadores do canal de clcio
Desconhecido.
Pode resultar em aumento da concentrao plasmtica de doxorrubicina lipossomal peguilada.
Carbamazepina
Absoro diminuda ou aumento da velocidade de eliminao da carbamazepina.
Pode resultar na diminuio da concentrao plasmtica de carbamazepina.
Moderada / Pobre / Monitorar os nveis de carbamazepina; considerar o aumento de dose.
digoxina
Provvel diminuio da absoro e dos nveis plasmticos de digoxina.
Moderada / NI / Monitorar os nveis plasmticos de digoxina. Ajustar a dose, se necessrio. Moderada / Pobre / Monitorar os nveis plasmticos da fenitona, considerar o ajuste de dose. Moderada / NI / Monitorar o paciente. Ajustar a dose da quinolona, se necessrio.
Fenitona
Pode resultar na diminuio da eficcia da fenitona.
Quinolonas orais
761
762
Frmacos
EPirrUBiCiNA
Aditivo.
Maior / NI / Evitar a associao. Se administrao concomitante, recomenda-se o monitoramento clnico.
dolasetrona
Cimetidina
Desconhecido.
Pode resultar em aumento da toxicidade da epirrubicina, como mielossupresso e cardiotoxicidade.
Moderada / Boa / Descontinuar a cimetidina e escolher outra terapia alternativa, como a ranitidina. Moderada / NI / Monitorar o paciente. Ajustar a dose da quinolona, se necessrio.
Quinolonas Orais
EritroPoiEtiNA: sem relevncia clnica ou desconhecida.
Frmacos
ErLotiNiBE Moderada / Boa / Usar com cautela se associados. Considerar a diminuio da dose de erlotinibe na ocorrncia de toxicidade.
Cetoconazol
Atazanavir Ciprofloxacino Claritromicina Eritromicina indinavir itraconazol Nefazodona Nelfinavir ritonavir saquinavir telitromicina Verapamil Voriconazol
Inibio da CYP3A4.
Pode ocorrer aumento dos nveis do erlotinibe.
Moderada / Pobre / Monitorar o paciente para aumento na taxa de eventos adversos: diarreia, rash cutneo. Considerar a reduo de dose em decrementos de 50 mg ou a suspenso temporria da terapia na ocorrncia de toxicidade.
763
764
Frmacos
Mecanismo de Interao Efeito Severidade / Evidncia / Recomendao Maior / Boa / Evitar o uso concomitante. Se associados, considerar o aumento de dose do erlotinibe. Maior / Pobre / Se possvel, considerar outros tratamentos no indutores. Se associados, considerar o aumento de dose do erlotinibe. Moderada / NI / Se possvel, considerar outros tratamentos no indutores. Se associados, considerar o aumento de dose do erlotinibe. Maior / Boa / Evitar o uso concomitante. Considerar o uso de anticidos. Maior / Pobre / Evitar o uso concomitante. Considerar o uso de anticidos como opo.
rifampicina
Induo da CYP3A4.
Pode ocorrer diminuio dos nveis e da eficcia do erlotinibe.
Aminoglutetimida Nevirapina oxcarbazepina
omeprazol
Esomeprazol Lansoprazol Pantoprazol
Anticidos
Solubilidade reduzida dependente do pH.
Pode resultar em absoro reduzida do erlotinibe.
Moderada / Boa / O intervalo entre a administrao do erlotinibe e anticidos deve ser de vrias horas. Moderada / Boa / Evitar o uso concomitante. Considerar o uso de anticidos como opo. Moderada / Pobre / Evitar o uso concomitante. Considerar como opo o uso de anticidos.
ranitidina
Cimetidina Famotidina
Frmacos Moderada / Boa / Monitorar o INR e ajustar a dose de varfarina, se necessrio.
Varfarina
Desconhecido.
Pode resultar em aumento do INR e de sangramento.
EstrAMUstiNA Moderada / NI / Se associados, monitorar a glicemia. Considerar ajuste de dose para os hipoglicemiantes. Moderada / NI / Evitar a associao. Administrar com o estmago vazio.
Agentes hipoglicemiantes/ insulina
Interferncia com a glicose sangunea.
A eficcia destes agentes pode ser diminuda pela estramustina.
Alimentos, bebidas ou frmacos contendo clcio
Formao de um complexo de clcio fracamente solvel.
Diminuio da absoro da estramustina.
EstrEPtoZoCiNA Moderada / NI / Durante o uso concomitante, monitorar o paciente. Ajustar a dose de antibitico, se necessrio.
Quinolonas orais
Reduo da absoro e da concentrao plasmtica das quinolonas.
EtoPosdEo
Varfarina
Desconhecido.
Risco aumentado de elevao do INR e sangramento.
Maior / Boa / Monitorar o INR e sinais de sangramento se associados. Pode ser necessrio o ajuste de dose de varfarina para manter o nvel de anticoagulao desejado.
765
766
Frmacos
Mecanismo de Interao Efeito Severidade / Evidncia / Recomendao Maior / Boa / Pode ser necessria reduo de dose de at 66% de etoposdeo quando associados. Maior / Pobre / Se associados, monitorar a toxicidade: hepatoxicidade, mielossupresso, nusea, vmito, diarreia.
Valspodar
Aumento do risco de toxicidade do etoposdeo.
Aprepitanto
Inibio da CYP3A4.
Pode resultar em aumento dos nveis plasmticos do etoposdeo.
Carbamazepina Fenitona Fenobarbital oxcarbazepina
Induo da CYP3A4.
Pode resultar em diminuio dos nveis plasmticos do etoposdeo.
Moderada / NI / Se associados, monitorar a resposta alterada ou inadequada do etoposdeo e considerar ajuste de dose. Maior / Pobre / Evitar o uso concomitante de etoposdeo com glucosamina.
Glucosamina
Diminuio da eficcia do etoposdeo.
Frmacos
EVEroLiMo Maior / Boa / No recomendado o uso concomitante. Se associados, monitorar os sinais e/ou sintomas de toxicidade do everolimo.
Cetoconazol Eritromicina Verapamil Voriconazol
Inibio da CYP3A4.
Aprepitanto Claritromicina diltiazem indinavir itraconazol Nefazodona Nicardipino ritonavir telitromicina Fluconazol saquinavir
Pode resultar em aumento na concentrao plasmtica de everolimo e de toxicidade.
Maior / Pobre / No recomendado o uso concomitante. Se associados, monitorar os sinais e/ou sintomas de toxicidade do everolimo.
767
768
Frmacos
rifampicina
Maior / Boa / Se possvel, considerar outros tratamentos no indutores. Se associados, monitorar a eficcia do everolimo e considerar aumento de dose. Maior / Pobre / Se possvel, considerar outros tratamentos no indutores. Se associados, monitorar a eficcia do everolimo e considerar aumento de dose.
Induo da CYP3A4.
Pode ocorrer diminuio dos nveis e da eficcia do everolimo.
dexametasona
Moderada / Pobre / Se possvel, considerar outros tratamentos no indutores. Se associados, monitorar a eficcia do everolimo e considerar aumento de dose.
oxcarbazepina
Moderada / NI / Se possvel, considerar outros tratamentos no indutores. Se associados, monitorar a eficcia do everolimo e considerar aumento de dose.
Frmacos
Mecanismo de Interao Efeito Severidade / Evidncia / Recomendao Maior / Pobre / Se associados, monitorar a ocorrncia de rabdomilise.
Lovastatina
Inibio do metabolismo da lovastatina mediado pela CYP3A4.
Pode resultar em risco aumentado de toxicidade da lovastatina.
EXEMEstANo
Carbamazepina dexametasona Fenitona Fenobarbital oxcarbazepina rifampicina
Induo moderada da CYP3A4.
Pode ocorrer diminuio dos nveis e da eficcia do exemestano.
Moderada / NI / Considerar o aumento de dose para 50 mg de exemestano 1 vez/dia.
FiLGrAstiM sem relevncia clnica ou desconhecida.
FLUdArABiNA
dipiridamol e outros inibidores da captao de adenosina
Inibio da captao dos anlogos de adenina.
Reduo da eficcia teraputica da fludarabina.
Moderada / NI / Evitar a terapia concomitante.
769
770
Frmacos
FLUoroUrACiL
Varfarina
Sntese diminuda das enzimas do P4502C9.
Risco aumentado de sangramento.
Maior / Excelente / Monitorar o INR semanalmente durante a terapia e at 1 ms aps descontinuar o tratamento com fluorouracil. Aumentar a frequncia e durao do monitoramento se INR instvel. Ajustar a dose de varfarina, se necessrio. Considerar a anticoagulao com heparina de baixo peso molecular. Maior / Boa / Evitar o uso concomitante. Monitorar a toxicidade, caso sejam associados. Maior / Pobre / Evitar o uso concomitante. Monitorar a toxicidade, caso sejam associados. Moderada / Boa / Monitorar os nveis plasmticos de fenitona, acompanhar a resposta clnica no incio e ao trmino do tratamento. Moderada / Pobre / Considerar terapia antihipertensiva alternativa. Se associados, monitorar a mielossupresso.
Metronidazol
Provvel diminuio do metabolismo do fluorouracil.
Pode ocorrer aumento da concentrao plasmtica do fluorouracil.
tinidazol
Reduo do clearance do fluorouracil.
Fenitona
Provvel inibio do metabolismo da fenitona.
Pode ocorrer aumento nos nveis plasmticos de fenitona.
Clortalidona Hidroclorotiazida
Desconhecido.
Provvel risco de mielossupresso.
Frmacos
FLUtAMidA Moderada / NI / Monitorar o TP. Ajustar a dose de varfarina, se necessrio.
Varfarina
Diminuio do metabolismo da varfarina.
Aumento do TP.
FoLiNAto dE CLCio Moderada / Boa / Monitorar o paciente para o controle das convulses se altas doses de folinato de clcio so administradas.
Fenobarbital
Pode resultar em eficcia diminuda do fenobarbital.
Primidona
Desconhecido.
Pode resultar em eficcia diminuda da primidona.
Fenitona
Pode resultar em eficcia diminuda da fenitona.
Moderada / Pobre / Monitorar o paciente para o controle das convulses se altas doses de folinato de clcio so administradas.
FotEMUstiNA sem relevncia clnica ou desconhecida.
FULVEstrANto sem relevncia clnica ou desconhecida.
GEFitiNiBE Maior / NI / O uso concomitante contraindicado.
tioridazina
Inibio da CYP2D6.
Pode resultar em aumento na concentrao plasmtica do tioridazina e de seus metablitos ativos.
771
772
Frmacos
Cetoconazol Claritromicina Eritromicina itraconazol Nefazodona Verapamil
Inibio da CYP3A4.
Pode resultar em aumento dos nveis e da eficcia do gefitinibe.
Moderada / Boa / Usar com cautela na impossibilidade de suspender o uso dos inibidores. Considerar a diminuio da dose de gefitinibe na ocorrncia de toxicidade.
Aminoglutetimida Carbamazepina Fenitona Fenobarbital Nevirapina rifampicina
Induo da CYP3A4.
Pode ocorrer diminuio dos nveis e da eficcia do gefitinibe.
Moderada / Boa / Se possvel, considerar outros tratamentos no indutores. Caso contrrio, considerar aumento de dose de gefitinibe.
dexametasona oxcarbazepina
Moderada / NI / Se possvel, considerar outros tratamentos no indutores. Caso contrrio, considerar aumento de dose de gefitinibe.
Varfarina
Desconhecido.
Pode resultar em aumento do INR e de sangramento.
Moderada / Excelente / Monitorar o INR ou o TP, principalmente durante as 2 primeiras semanas aps incio da varfarina, e ajustar a dose, se necessrio.
Frmacos Moderada / Boa / Usar com cautela quando associados. Moderada / Pobre / Usar com cautela quando associados.
ranitidina
Cimetidina
Solubilidade dependente do pH.
Pode resultar em absoro reduzida do gefitinibe.
GENCitABiNA
Varfarina
Possvel diminuio do metabolismo da varfarina e da sntese heptica dos fatores de coagulao.
Risco aumentado de sangramento.
Moderada / Boa / Monitorar o INR durante e por 1-2 meses aps a terapia com gencitabina. Ajustar a dose de varfarina, se necessrio.
GossErrELiNA Moderada / NI / Se associados, monitorar a glicemia. Considerar ajuste de dose para os hipoglicemiantes.
Interferncia com a glicose sangunea.
A eficcia destes agentes pode ser diminuda pela gosserrelina.
GrANisEtroNA Maior / Pobre / Usar com cautela. Monitorar de perto o prolongamento do intervalo QT. Moderada / Boa / Se associados, considerar aumento da dose de granisetrona.
toremifeno
773
Fenobarbital
Induo do citocromo P450.
Pode resultar em aumento do clearance plasmtico do granisetrona.
774
Frmacos
HidroXiUrEiA Maior / Boa / Evitar o uso concomitante. Se necessrio, monitorar sinais e sintomas de toxicidade.
didadosina associada ou no a estavudina
Desconhecido.
Aumento do risco de neuropatia, hepatotoxicidade e pancreatite.
iBritUMoMABE
Anti-Inflamatrios No Esteroidais (AINE) cido Acetilsaliclico (AAs) Antagonistas da glicoprotena IIb/IIIa Clopidogrel ticlopidina
Alta incidncia de trombocitopenia associada ao ibritumomabe.
Maior risco de complicaes de sangramento.
Maior / NI / Recomenda-se acompanhar de perto, antes e aps terapia com ibritumomabe, as complicaes devido ao sangramento.
Varfarina
Interfere com a coagulao.
Aumento do risco de sangramento.
Maior / NI / Monitorar o INR e ajustar a dose do agente anticoagulante, se necessrio.
idArrUBiCiNA
Frmacos
Aditivo.
dolasetrona
Prolongamento do intervalo QT via metablito ativo. Moderada / NI / Monitorar o paciente. Ajustar a dose da quinolona, se necessrio.
Quinolonas orais
iFosFAMidA
Aprepitanto
Inibio da CYP3A4.
Pode resultar em aumento da concentrao plasmtica da ifosfamida.
Maior / Pobre / Considerar terapia alternativa. Se associados, monitorar o paciente para eventos adversos relacionados ifosfamida: leucopenia, trombocitopenia, efeitos no SNC, urotoxicidade, frequncia urinria.
Varfarina
Desconhecido.
Pode resultar em aumento do efeito anticoagulante da varfarina.
Moderada / Boa / Monitorar o TP ou o INR, periodicamente durante a terapia concomitante. Ajustar a dose de varfarina, se necessrio, para manter o nvel de anticoagulao desejado.
iMAtiNiBE
775
776
Frmacos
Mecanismo de Interao Efeito Severidade / Evidncia / Recomendao Maior / Pobre / Usar com cautela. Considerar a diminuio da dose de imatinibe na ocorrncia de toxicidade. Moderada / Excelente / Usar com cautela. Considerar a diminuio da dose de imatinibe na ocorrncia de toxicidade.
Aprepitanto
Cetoconazol
Inibio da CYP3A4.
Pode resultar em aumento dos nveis e da toxicidade do imatinibe. Moderada / Pobre / Usar com cautela. Considerar a diminuio da dose de imatinibe na ocorrncia de toxicidade.
Claritromicina diclofenaco Eritromicina Nefazodona Nicardipino Quinidina ritonavir itraconazol Verapamil Voriconazol
Frmacos
rifampicina
Maior / Excelente / Se possvel, considerar outros tratamentos no indutores. Se associados, considerar aumento na dose de imatinibe de ao menos 50%.
Fenitona
Induo da CYP3A4.
Pode resultar em diminuio dos nveis e da eficcia do imatinibe.
Maior / Boa / Se possvel, considerar outros tratamentos no indutores. Se associados, considerar aumento na dose de imatinibe de ao menos 50%. Maior / Pobre / Se possvel, considerar outros tratamentos no indutores. Se associados, considerar aumento na dose de imatinibe de ao menos 50%. Moderada / NI / Caso administrados concomitantemente, considerar ajuste de dose.
Carbamazepina dexametasona Fenobarbital
Aminoglutetimida Nevirapina oxcarbazepina
Varfarina
Desconhecido.
Pode ocorrer aumento dos valores de INR e de sangramento.
Maior / Boa / Monitorar o INR e, se necessrio, ajustar a dose de varfarina, ou considerar outras alternativas teraputicas (heparina de baixo peso molecular).
777
778
Frmacos
Mecanismo de Interao Efeito Severidade / Evidncia / Recomendao Moderada / Excelente / Monitorar a funo da tireoide durante o uso concomitante e ajustar a dose de levotiroxina, se necessrio. Moderada / Boa / Monitorar a toxicidade devido ao imatinibe. Considerar outra opo teraputica anlodipina.
Levotiroxina
Pode resultar em aumento do clearance heptico da levotiroxina.
Pode resultar em aumento do nvel do hormnio estimulante da tireoide e dos sintomas de hipotiroidismo.
Anlodipina
Desconhecido.
Pode resultar em aumento de toxicidade devido ao imatinibe.
sinvastatina
Diminuio do metabolismo da sinvastatina.
Aumento do efeito farmacolgico e da toxicidade da sinvastatina.
Moderada / Boa / Considerar agentes alternativos. Se usados concomitante, monitorar o paciente quanto a sinais e sintomas de toxicidade sinvastatina. Moderada / NI / Deve-se ter cautela no uso de acetaminofeno durante tratamento com imatinibe.
Acetaminofeno
Inibio do clearance do acetaminofeno.
Aumento da concentrao plasmtica do acetaminofeno e risco de falncia heptica.
iNtErFEroN-ALFA 2A Maior / NI / Usar com cautela se associados, e considerar ajuste de dose.
Bupropiona tramadol
Aditivo.
Aumento no risco de convulses.
Captopril Enalapril
Desconhecido.
Alta incidncia de granulocitopenia, trombocitopenia.
Frmacos
iNtErFEroN-ALFA 2B Maior / NI / Usar com cautela se associados, e considerar ajuste de dose.
Bupropiona tramadol
Aditivo.
Risco aumentado de convulses.
iNtErLEUCiNA 2 Maior / NI / Usar com cautela se associados, e considerar ajuste de dose.
Bupropiona tramadol
Aditivo.
Risco aumentado de convulses.
iPiLiMUMABE sem relevncia clnica ou desconhecida.
iriNotECANo Contraindicado / Boa / Caso o paciente j faa uso de cetoconazol, descontinuar ao menos 1 semana antes do incio do irinotecano.
Cetoconazol
Pode resultar em aumento nos nveis plasmticos de irinotecano.
Aprepitanto
Inibio da CYP3A4.
Maior / Pobre / Usar com cautela e monitorar o paciente para eventos adversos relacionados ao irinotecano: mielossupresso, nusea, vmito, diarreia e febre.
Citalopram
Pode resultar em risco aumentado de miopatia ou rabdomilise.
779
Moderada / Boa / Se associados, acompanhar paciente quanto a sinais e sintomas de toxicidade. Monitorar os nveis de creatina quinase (CK).
780
Frmacos
Induo da CYP3A4.
Pode diminuir os nveis e a eficcia do irinotecano.
Maior / Boa / Considerar substituir por um anticonvulsivante no indutor, como levetiracetam, ao menos 2 semanas antes do incio da terapia. Na impossibilidade de suspender o uso de anticonvulsivantes indutores, a dose de irinotecano deve ser significativamente aumentada. Maior / Pobre / Monitorar a eficcia do irinotecano. Considerar o aumento de dose para garantir a eficcia teraputica. Moderada/ NI / Monitorar a eficcia do irinotecano. Considerar o aumento de dose para garantir a eficcia teraputica. Moderada / Pobre / Se administrados concomitantemente, monitorar de perto a contagem de linfcitos e a glicose sangunea.
rifampicina
oxcarbazepina
dexametasona
Desconhecido.
Pode resultar em risco aumentado de linfocitopenia e/ou hiperglicemia.
Frmacos
iXABEPiLoNA
Cetoconazol
Maior / Boa / Usar com cautela se administrao concomitante e monitorar os sinais e/ou sintomas de toxicidade da ixabepilona. Considerar reduo de dose.
Claritromicina indinavir itraconazol Nefazodona ritonavir telitromicina saquinavir Voriconazol
Inibio da CYP3A4.
Pode resultar em aumento na concentrao plasmtica de ixabepilona e toxicidade.
Maior / Pobre / Usar com cautela se administrao concomitante e monitorar os sinais e/ou sintomas da toxicidade da ixabepilona. Considerar reduo de dose.
Eritromicina Fluconazol Verapamil
Moderada / Pobre / Usar com cautela se administrao concomitante e monitorar os sinais e/ou sintomas da toxicidade da ixabepilona. Considerar reduo de dose.
781
782
Frmacos
rifampicina
Maior / Boa / Se possvel, considerar outros tratamentos no indutores. Se uso concomitante, monitorar a eficcia da ixabepilona. Considerar aumento de dose gradual de ixabepilona.
Carbamazepina dexametasona Fenitona Fenobarbital
Induo da CYP3A4.
Pode ocorrer diminuio dos nveis e da eficcia da ixabepilona.
Maior / Pobre / Se possvel, considerar outros tratamentos no indutores. Se uso concomitante, monitorar a eficcia da ixabepilona. Considerar aumento de dose gradual de ixabepilona.
oxcarbazepina
Moderada / NI / Se possvel, considerar outros tratamentos no indutores. Se uso concomitante, monitorar a eficcia da ixabepilona. Considerar aumento de dose gradual de ixabepilona.
Frmacos
LAPAtiNiBE Contraindicado / Pobre / O uso concomitante contraindicado.
Posaconazol
Pode ocorrer aumento da concentrao plasmtica do lapatinibe e do risco de prolongamento do intervalo QT.
Cetoconazol
Maior / Excelente / Considerar a diminuio da dose de lapatinibe, na ocorrncia de toxicidade, de 1.250 mg/dia para 500 mg/dia. Se o inibidor for suspenso, considerar um perodo de washout de 1 semana, antes do ajuste de dose de forma ascendente para a dose indicada.
Inibio da CYP3A4.
Atazanavir Claritromicina indinavir itraconazol Nefazodona Nelfinavir ritonavir saquinavir telitromicina Voriconazol
Pode ocorrer aumento dos nveis e da toxicidade do lapatinibe.
Maior / Pobre / Considerar a diminuio da dose de lapatinibe, na ocorrncia de toxicidade, de 1.250 mg/dia para 500 mg/dia. Se o inibidor for suspenso, considerar um perodo de washout de 1 semana, antes do ajuste de dose de forma ascendente para a dose indicada.
783
diclofenaco Eritromicina isoniazida Nicardipino Verapamil
Moderada / NI / Considerar a diminuio da dose de lapatinibe na ocorrncia de toxicidade, de 1.250 mg/dia para 500 mg/dia. Se o inibidor for suspenso, considerar um perodo de washout de 1 semana, antes do ajuste de dose de forma ascendente para a dose indicada.
784
Frmacos
Carbamazepina
Maior / Excelente / Se uso concomitante, cogitar a titulao da dose do lapatinibe gradativamente, de 1.250 mg/dia at 4.500 mg/ dia, levando-se em conta a tolerabilidade.
dexametasona Fenitona Fenobarbital rifampicina
Induo da CYP3A4.
Pode ocorrer diminuio dos nveis e da toxicidade do lapatinibe.
Maior / Pobre / Se associados, considerar a titulao da dose do lapatinibe, gradativamente, de 1.250 mg/dia at 4.500 mg/dia, levando-se em conta a tolerabilidade. Moderada / NI / Se associados, considerar a titulao da dose do lapatinibe, gradativamente, de 1.250 mg/dia at 4.500 mg/dia, levando-se em conta a tolerabilidade.
Nevirapina oxcarbazepina
LENALidoMidA
digoxina
Desconhecido.
Pode resultar em aumento na concentrao plasmtica da digoxina.
Moderada / Boa / O uso concomitante resultou em 14% de aumento na concentrao mxima de digoxina. Se administrao concomitante, monitorar periodicamente os nveis plasmticos de digoxina.
LENoGrAstiM sem relevncia clnica ou desconhecida.
Frmacos
LEtroZoL Moderada / NI / Usar com cautela se administrao concomitante. Considerar reduo de dose. Moderada / NI / Considerar o ajuste de dose para o letrozol.
Aprepitanto
Inibio da CYP3A4.
Pode resultar em aumento na concentrao plasmtica do letrozol.
oxcarbazepina
Induo da CYP3A4.
Pode ocorrer diminuio dos nveis e da eficcia do letrozol.
LEUProLidA Moderada / NI / Se associados, monitorar a glicemia. Considerar ajuste de dose para os hipoglicemiantes.
Interferncia com o nvel de glicose sangunea.
A eficcia destes agentes pode ser diminuda pela leuprolida.
LoMUstiNA Maior / NI / Evitar o uso concomitante.
Cimetidina
Possvel inibio do metabolismo da lomustina.
Provvel aumento da toxicidade, em especial a mielotoxicidade.
MECLorEtAMiNA
Varfarina
Desconhecido.
Aumento de risco para elevao do INR e sangramento.
785
Maior / Boa / Monitorar o INR e sinais de sangramento se associados. Considerar o ajuste de dose de varfarina para manter o nvel de anticoagulao desejado.
786
Frmacos
MEGEstroL Contraindicado / Boa / O uso concomitante contraindicado.
dofetilida
Inibio da secreo tubular renal da dofetilida.
Risco aumentado de cardiotoxicidade.
Antifngicos azlicos Aprepitanto
Inibio da CYP3A4.
Pode ocorrer aumento dos nveis e do efeito do megestrol.
Moderada / NI / Durante a terapia concomitante, monitorar o paciente; ajustar a dose, se necessrio.
Carbamazepina dexametasona Fenitona Fenobarbital oxcarbazepina rifampicina
Induo da CYP3A4.
Pode ocorrer diminuio dos nveis e do efeito do megestrol.
Moderada / NI / Usar com cautela.
MELFALANA Moderada / Boa / Monitorar sinais e sintomas de enterocolite necrtica hemorrgica. Moderada / NI / Monitorar o paciente. Ajustar a dose da quinolona, se necessrio.
cido nalidxico
Desconhecido.
Pode resultar em aumento do risco de enterocolite necrtica hemorrgica.
Quinolonas orais
Frmacos
MErCAPtoPUriNA Maior / Boa / Reduzir a dose de mercaptopurina de 1/3 a 1/4 da dose-padro quando associados. Maior / Pobre / Evitar a administrao concomitante. Moderada / Boa / Monitorar os parmetros de coagulao. Ajustar a dose de varfarina, se necessrio. Moderada / NI / Monitorar o paciente. Ajustar a dose da quinolona, se necessrio.
Alopurinol
Inibio da xantina oxidase.
Aumento dos nveis plasmticos da mercaptopurina.
Azatioprina
Aditivo.
Possvel aumento dos nveis e da toxicidade da mercaptopurina.
Varfarina
Desconhecido.
Diminuio do efeito anticoagulante.
Quinolonas orais
MEsNA Moderada / Boa / Monitorar o INR ou o TP. Considerar ajuste de dose de varfarina.
Varfarina
Desconhecido.
Pode resultar em risco aumentado de sangramento.
MEtotrEXAto
Leflunomida
Desconhecido.
Risco aumentado de hepatoxicidade e toxicidade da medula ssea.
787
Maior / Excelente / Monitorar a contagem sangunea, se associados. Interromper o uso de leflunomida na evidncia de supresso medular, e introduzir colestiramina ou carvo vegetal para acelerar a eliminao do metablito ativo do plasma, o qual, de outro modo, pode levar at 2 anos.
788
Frmacos
sulfametoxazol / trimetropina
Reduo do clearance ou do deslocamento do metotrexato dos stios de ligao s protenas plasmticas.
Maior / Excelente / Evitar o uso concomitante. Se no for possvel, monitorar o paciente quanto ocorrncia de toxicidade hematolgica.
diclofenaco Cetoprofeno ibuprofeno indometacina Naproxeno Nimesulida tenoxicam
Reduo do clearance renal do metotrexato.
Aumento dos nveis plasmticos e da toxicidade do metotrexato.
Maior / Boa / Monitorar os nveis de metotrexato se administrados concomitantemente. O risco pode ser menor com o uso de inibidores seletivos da COX-2.
Cetorolaco
Maior / Pobre / Usar com cautela quando associados, devido ao risco de toxicidade.
doxiciclina
Salicilatos
Deslocamento do metotrexato dos stios de ligao s protenas plasmticas.
Maior / Boa / Monitorar a toxicidade do metotrexato, principalmente quando prescrito em doses altas. Considerar alternativa teraputica. Maior / NI / Se estes agentes forem associados, monitorar o paciente quanto a sinais e sintomas de supresso da medula ssea e nefrotoxicidade.
Frmacos Maior / Boa / Evitar o uso concomitante. Caso contrrio, considerar a diminuio de dose do metotrexato e monitorar os nveis plasmticos. Maior / Boa / Evitar o uso concomitante. Se associados, monitorar os nveis de metotrexato. Considerar o uso de antagonistas H2. Moderada / Boa / Monitorar a toxicidade se usados concomitante.
Amoxicilina Piperacilina ticarcilina
Inibio competitiva para secreo tubular do metotrexato.
Esomeprazol omeprazol Pantoprazol
Diminuio da eliminao do metotrexato.
Aumento dos nveis plasmticos e da toxicidade do metotrexato.
Amiodarona
Desconhecido.
Fenitona
Diminuio dos nveis plasmticos da fenitona e aumento do risco de toxicidade do metotrexato.
Maior / Boa / Monitorar os nveis de fenitona e a toxicidade devido ao metotrexato.
Varfarina
Desconhecido.
Risco para elevao do INR e sangramento.
Maior / Boa / Monitorar o INR e sinais de sangramento, se associados. Considerar o ajuste de dose da varfarina para manter o nvel de anticoagulao desejado. Moderada / Pobre / Monitorar a toxicidade heptica e os testes de funo heptica. Moderada / NI / Monitorar os nveis plasmticos de digoxina; ajustar a dose, se necessrio.
Azatioprina
Diminuio do metabolismo da azatioprina.
Aumento de risco de hepatoxicidade.
789
digoxina
790
Frmacos Moderada / NI / Monitorar os nveis de teofilina e sinais de toxicidade. Moderada / NI / Considerar terapia anti-hipertensiva alternativa.
teofilina
Diminuio do clearance da teofilina.
Provvel aumento dos nveis plasmticos da teofilina.
Tiazidas
Desconhecido.
Aumento da mielossupresso.
MitoMiCiNA C Moderada / NI / Monitorar o paciente. Ajustar a dose da quinolona, se necessrio.
Quinolonas orais
MitotANo
Espironolactona
Inibio dos efeitos adrenolticos.
Diminuio do efeito do mitotano.
Maior / NI / Monitorar a toxicidade aumentada do mitotano se a dose de espironolactona for diminuda ou suspensa. Evitar a terapia concomitante, se possvel. Moderada / NI / Monitorar o TP. Ajustar a dose de varfarina, se necessrio.
Varfarina
Possvel aumento do metabolismo da varfarina.
Diminuio da eficcia anticoagulante da varfarina.
MitoXANtroNA Maior / Boa / Recomenda-se reduo da dose de mitoxantrona de 20 a 60%, se associados.
Valspodar
Aumento do risco de toxicidade da mitoxantrona.
Frmacos Moderada / NI / Monitorar o paciente. Ajustar a dose da quinolona, se necessrio.
Quinolonas orais
NiLotiNiBE Contraindicado / Pobre / O uso concomitante contraindicado.
dronedarona
Pode resultar em aumento de risco de torsades de pointes.
Amiodarona Ciprofloxacino Cisaprida Claritromicina Cloroquina Haloperidol Metadona Moxifloxacino Pimozida Procainamida Quinidina sotalol
Pode ocorrer prolongamento do intervalo QT.
Maior / Pobre / Se administrados concomitantemente, monitorar de perto o intervalo QT.
791
792
Frmacos
Posaconazol
Pode ocorrer aumento da concentrao plasmtica do nilotinibe e risco aumentado de prolongamento do intervalo QT.
Contraindicado / Pobre / Se associados, considerar reduo de dose e monitorar de perto o intervalo QT.
Cetoconazol
Maior / Excelente / Recomenda-se a interrupo do nilotinibe se houver necessidade de iniciar o cetoconazol, porm, se associados, considerar reduo de dose e monitorar de perto a ocorrncia de intervalo QT longo.
Inibio da CYP3A4.
Atazanavir Claritromicina itraconazol indinavir Nefazodona Nelfinavir ritonavir saquinavir telitromicina Voriconazol
Pode ocorrer aumento dos nveis e da toxicidade do nilotinibe.
Maior / Pobre / Considerar o uso concomitante de medicamentos com nenhuma ou com mnima inibio da CYP3A4, ou, se associados, considerar reduo da dose do nilotinibe.
Frmacos
Midazolam
Inibio da CYP3A4 pelo nilotinibe.
Pode resultar em aumento na concentrao plasmtica do midazolam.
Maior / Boa / Se uso concomitante, monitorar o paciente quanto ocorrncia de eventos adversos: sedao excessiva, confuso, depresso respiratria. Moderada / NI / Evitar, se possvel, o uso concomitante.
Varfarina
Inibio da CYP3A4/ CYP2C9.
Diminuio do metabolismo da varfarina.
rifampicina
Maior / Excelente / Evitar o uso concomitante. Devido ao perfil farmacocintico no linear do nilotinibe, um aumento de dose, provavelmente, no compensar a perda de exposio. Maior / Pobre / Evitar o uso concomitante. Um aumento da dose de nilotinibe, provavelmente, no compensar a perda de exposio.
Induo da CYP3A4.
Pode ocorrer diminuio dos nveis e da eficcia do nilotinibe.
oxcarbazepina
Moderada / NI / Se possvel, considerar outros tratamentos no indutores. Se uso concomitante, monitorar a eficcia do nilotinibe.
793
794
Frmacos Moderada / Pobre / Se associados, monitorar o paciente quanto aos eventos adversos devido ao nilotinibe. Maior / Boa / Optar pelo uso de anticidos ou bloqueadores H2 e considerar um intervalo de vrias horas para administrao do nilotinibe. Maior / Pobre / Optar pelo uso de anticidos ou bloqueadores H2 e considerar um intervalo de vrias horas para administrao do nilotinibe. Moderada / Pobre / Considerar um intervalo de vrias horas entre a administrao do nilotinibe e de anticidos ou bloqueadores H2.
reserpina Verapamil
Pode ocorrer aumento dos nveis e dos efeitos do nilotinibe.
Esomeprazol
Lansoprazol omeprazol Pantoprazol
Reduo da solubilidade dependente do pH.
A supresso da secreo gstrica pode provocar uma diminuio da exposio ao nilotinibe.
Cimetidina Famotidina Anticidos
oCtrEotidA
Amiodarona Beta bloqueadores Bloqueadores dos canais de clcio
Aditivo.
Pode potencializar o efeito bradicrdico.
Moderada / NI / Monitorar o paciente se usados concomitantemente.
Frmacos
oNdANsEtroNA Contraindicado / Pobre / contraindicado o uso concomitante.
Mesoridazina Pimozida tioridazina
Amiodarona sotalol telitromicina toremifeno trixido Arsnico
Maior / Pobre / Usar com cautela. Monitorar de perto o prolongamento do intervalo QT.
Ciclofosfamida
Desconhecido.
Pode resultar em diminuio da exposio sistmica da ciclofosfamida.
Moderada / Boa / Usar com cautela se administrados concomitante.
oXALiPLAtiNA
Varfarina
Desconhecido.
Possvel aumento da toxicidade da varfarina. Pacientes com esquemas associados a fluorouracil so mais propensos a apresentar valores anormais de INR do que os que recebem somente fluorouracil ou outros agentes.
NI / NI / Monitorar o INR semanalmente durante e por um ms aps a terapia com oxaliplatina e fluorouracil. Aumentar a frequncia e a durao do monitoramento se o INR permanecer instvel. Ajustar a dose de varfarina se necessrio.
795
796
Frmacos
PACLitAXEL
Aprepitanto
Maior / Pobre / Se associados, monitorar o aumento da intensidade dos eventos adversos devido ao paclitaxel: neutropenia, trombocitopenia, anemia, mialgias.
Cetoconazol Claritromicina indinavir itraconazol Nefazodona ritonavir saquinavir
Inibio da CYP3A4.
Pode resultar em aumento na concentrao plasmtica de paclitaxel.
Moderada / Pobre / Usar com cautela se administrao concomitante e monitorar os sinais e/ou sintomas de toxicidade do paclitaxel. Considerar o ajuste de dose.
Buspirona Felodipino Lovastatina Midazolam sildenafil sinvastatina triazolam
Interferncia no metabolismo do paclitaxel mediado pela CYP3A4.
Pode resultar em alterao na concentrao plasmtica do paclitaxel.
Moderada / Pobre / Se uso concomitante, monitorar a teraputica e ajustar a dose, se necessrio.
Frmacos
Fenitona
Moderada / Boa / Se possvel, considerar outros tratamentos no indutores. Se associados, considerar a necessidade de aumento de dose do paclitaxel em 50%, porm monitorar a toxicidade.
Carbamazepina rifampicina
Induo da CYP3A4.
Pode resultar em diminuio dos nveis e da eficcia do paclitaxel.
Moderada / Pobre / Se possvel, considerar outros tratamentos no indutores. Se associados, considerar a necessidade de aumento de dose do paclitaxel em 50%, porm monitorar a toxicidade. Moderada / NI / Se possvel, considerar outros tratamentos no indutores. Se associados, considerar a necessidade de aumento de dose do paclitaxel em 50%, porm monitorar a toxicidade.
dexametasona Fenobarbital oxcarbazepina
deferasirox
Inibio da CYP2C8.
Pode resultar em aumento na concentrao plasmtica do paclitaxel.
Maior / Pobre / Usar com cautela e monitorar o paciente quanto ocorrncia de eventos adversos devido ao paclitaxel: supresso da medula ssea, nusea, vmito e neuropatia perifrica.
797
798
Frmacos
Mecanismo de Interao Efeito Severidade / Evidncia / Recomendao Moderada / Pobre / Se uso concomitante, monitorar a eficcia teraputica do paclitaxel.
repaglinida rosiglitazona
Interferncia no metabolismo do paclitaxel mediado pela CYP2C8. Maior / Boa / Reduo de dose de at 66% de paclitaxel pode ser necessrio quando associados.
Pode resultar em alterao na concentrao plasmtica do paclitaxel.
Valspodar
Risco aumentado da toxicidade do paclitaxel.
Verapamil
Diminuio do clearance do paclitaxel.
Pode ocorrer aumento na concentrao plasmtica do paclitaxel.
Moderada / Pobre / Monitorar o paciente quanto ocorrncia de eventos adversos do paclitaxel.
PAMidroNAto
deferasirox
Sinergismo.
Maior / NI / Monitorar de perto os valores de creatinina e do clearance. Considerar reduo de dose, interrupo ou suspenso quando creatinina elevada.
PALiFErMiNA sem relevncia clnica ou desconhecida.
PALoNosEtroNA sem relevncia clnica ou desconhecida.
PANitUMUMABE Nenhum estudo formal de interao droga-droga foi conduzido.
Frmacos
PAZoPANiBE Contraindicado / Pobre / contraindicado o uso concomitante.
dronedarona
Pode resultar em risco aumentado de torsades de pointes.
Cisaprida Mesoridazina
Amiodarona Eritromicina Fluconazol Fosfato de sdio Gatifloxacino Haloperidol Metadona Levofloxacino Moxifloxacino sotalol Voriconazol Ziprasidona
Efeitos aditivos no intervalo QT.
Pode resultar em risco aumentado de prolongamento do intervalo QT.
Maior / Pobre / Se uso concomitante, monitorar de perto o intervalo QT.
Ciprofloxacino
Moderada / NI / Se uso concomitante, monitorar de perto o intervalo QT.
799
800
Frmacos
tioridazina
Inibio da CYP2D6 e efeito aditivo no intervalo QT.
Pode resultar em aumento na concentrao plasmtica da tioridazina e risco aumentado de prolongamento do intervalo QT. Contraindicado / Pobre / contraindicado o uso concomitante.
Pimozida
Pode resultar em aumento na concentrao plasmtica da pimozida e risco aumentado de prolongamento do intervalo QT.
Quinidina
Inibio da CYP3A4 e efeito aditivo no intervalo QT.
Pode resultar em aumento na concentrao plasmtica da quinidina e risco aumentado de prolongamento do intervalo QT.
Maior / Pobre / No recomendado o uso concomitante.
Posaconazol
Claritromicina telitromicina
Pode resultar em aumento na concentrao plasmtica do pazopanibe e risco aumentado de prolongamento do intervalo QT.
Contraindicado / Pobre / O uso concomitante contraindicado, porm, se associados, considerar reduo de dose de pazopanibe para 400 mg/dia e monitorar de perto o intervalo QT. Maior / Pobre / Considerar o uso de agentes sem potencial de inibio. Se associados, considerar reduo de dose de pazopanibe para 400 mg/dia e monitorar de perto o intervalo QT.
Frmacos
Cetoconazol
Maior / Boa / Considerar o uso de agentes sem potencial de inibio. Se associados, considerar reduo de dose de pazopanibe para 400 mg/dia.
Pode resultar em aumento dos nveis e da toxicidade do pazopanibe.
Atazanavir Claritromicina indinavir itraconazol Nefazodona Nelfinavir ritonavir saquinavir
Inibio da CYP3A4.
Maior / Pobre / Considerar o uso de agentes sem potencial de inibio. Se associados, considerar reduo de dose de pazopanibe para 400 mg/dia.
Midazolam
Pode resultar em aumento nos nveis plasmticos do midazolam.
Moderada / Pobre / Usar com cautela e monitorar o paciente quanto ocorrncia de eventos adversos: sedao excessiva, confuso, depresso respiratria.
801
802
Frmacos Maior / Pobre / Recomenda-se a seleo de teraputica concomitante alternativa, sem ou com potencial mnimo de induo enzimtica. Moderada / NI / Recomenda-se a seleo de teraputica concomitante alternativa, sem ou com potencial mnimo de induo enzimtica.
Carbamazepina rifampicina
dexametasona Fenitona Fenobarbital Nevirapina oxcarbazepina
Induo da CYP3A4.
Pode ocorrer diminuio dos nveis e da eficcia do pazopanibe.
PEGiNtErFEroNA-2 sem relevncia clnica ou desconhecida.
PEMEtrEXEdE
AiNE
Reduo do clearance do pemetrexede.
Pode ocorrer aumento dos nveis plasmticos e da toxicidade do pemetrexede.
Maior / Pobre / Interromper a terapia 5 dias antes (AINE de meia-vida longa) e 2 dias antes (AINE de meia-vida curta), durante e 2 dias aps o uso de pemetrexede. Se associados, monitorar mielossupresso, toxicidade renal e gastrintestinal. Moderada / NI / Evitar a administrao concomitante. Se no for vivel, monitorar a funo renal.
Aminoglicosdeos sulfonamidas
Frmacos
PENtostAtiNA Moderada / Pobre / Monitorar o paciente quanto toxicidade aumentada inerente pentostatina e vidarabina.
Vidarabina
Desconhecido.
Pode resultar em toxicidade devido ao antiviral.
PLEriXAFor sem relevncia clnica ou desconhecida.
PrALAtrEXAto Moderada / Pobre / Se administrao concomitante, monitorar o paciente quanto a toxicidade sistmica.
sulfametoxazol / trimetoprima AiNE
Clearance renal diminudo.
Pode resultar em exposio aumentada de pralatrexato.
ProCArBAZiNA
Citalopram Fluoxetina Paroxetina
Inibio da Monoamino Oxidase (MAO).
Pode resultar em toxicidade do sistema nervoso central ou sndrome da serotonina: hipertenso, hipertermia, mudanas no status mental.
Contraindicado / Excelente / Esperar 2 semanas aps o uso de procarbazina para iniciar com os antidepressivos. Esperar cerca de 5 semanas aps o uso de fluoxetina, ou 2 semanas aps o uso de citalopram e paroxetina para iniciar a procarbazina.
803
804
Frmacos Contraindicado / Boa / contraindicado o uso concomitante.
Metildopa
Aumento do efeito hipertensivo da procarbazina.
Carbamazepina
Desconhecido.
Pode resultar em urgncia hipertensiva, hiperpirexia, convulses.
Contraindicado / Pobre / Descontinuar a procarbazina por ao menos 14 dias ou mais, se a situao clnica permitir, antes de iniciar a carbamazepina. Moderada / Pobre / Monitorar o paciente se administrados concomitantemente. Moderada / NI / Monitorar os efeitos farmacolgicos da digoxina. Ajustar a dose se necessrio.
Fenobarbital
Aumento ou prolongamento do efeito sedativo.
digoxina
Alteraes da mucosa intestinal.
Diminuio da absoro e do efeito farmacolgico da digoxina.
rALtitrEXEdE
cido flico, folinato de clcio ou vitaminas que contenham essas substncias
Pode interferir com a ao do raltitrexede.
Pode ocorrer reduo de eficcia do raltitrexede.
NI / NI / Evitar a administrao imediatamente antes ou durante a terapia com raltitrexede.
Frmacos
roMidEPsiN
Cetoconazol Claritromicina indinavir itraconazol Nefazodona ritonavir telitromicina saquinavir Voriconazol
Inibio da CYP3A4.
Pode resultar em aumento na concentrao plasmtica de romidepsin e risco aumentado de toxicidade.
Maior / Pobre / Usar com cautela se administrao concomitante e monitorar os sinais e/ou sintomas da toxicidade do romidepsin. Considerar reduo de dose.
Carbamazepina dexametasona Fenitona Fenobarbital rifampicina
Induo da CYP3A4.
Pode ocorrer diminuio dos nveis e da eficcia do romidepsin.
Maior / Pobre / Se possvel, considerar outros tratamentos no indutores. Se associados, monitorar a eficcia do romidepsin, considerando aumento de dose.
oxcarbazepina
Moderada / NI / Se possvel, considerar outros tratamentos no indutores. Se uso concomitante, monitorar a eficcia do romidepsin.
Varfarina
Desconhecido.
805
Pode resultar no prolongamento do TP e elevao do INR.
Moderada / Pobre / Se administrados concomitante, recomenda-se o monitoramento do TP e/ou INR.
806
Frmacos
ritUXiMABE sem relevncia clnica ou desconhecida.
sorAFENiBE Maior / Pobre / Usar com cautela se associados.
Neomicina
Desconhecido.
Carbamazepina dexametasona Fenitona Fenobarbital Nevirapina oxcarbazepina rifampicina
Induo da CYP3A4.
Pode ocorrer diminuio dos nveis e da eficcia do sorafenibe.
Moderada / Pobre / Usar com cautela se associados. Considerar aumento da dose de sorafenibe.
oxcarbazepina
Moderada / NI / Usar com cautela se associados. Considerar aumento da dose de sorafenibe. Moderada / Boa / Acompanhar regularmente sangramento e alteraes no INR ou no TP.
Varfarina
Inibio da CYP2C9.
Pode ocorrer aumento do efeito anticoagulante da varfarina.
Bupropiona sertralina
Inibio da CYP2B6. Moderada / NI / Usar com cautela e considerar ajuste de dose para estes frmacos.
Amiodarona Pioglitazona repaglinida rosiglitazona
Inibio da CYP2C8.
Pode resultar em aumento nos nveis e no efeito destes frmacos.
Frmacos
sUNitiNiBE Contraindicado / Pobre / contraindicado o uso concomitante.
dronedarona
Pode resultar em risco aumentado para torsades de pointes.
Pimozida tioridazina
Amiodarona Astemizol Cisaprida Fosfato de sdio Gatifloxacino Haloperidol Mesoridazina Metadona Levofloxacino Moxifloxacino Procainamida Quinidina sotalol terfenadina Ziprasidona
Maior / Pobre / Usar com cautela se administrao concomitante, monitorar periodicamente o intervalo QT e os nveis eletrolticos.
807
Ciprofloxacino
Moderada / NI / Se uso concomitante, monitorar de perto o prolongamento do intervalo QT e os nveis eletrolticos.
808
Frmacos
Posaconazol
Pode resultar em aumento na concentrao plasmtica do sunitinibe e risco aumentado de prolongamento do intervalo QT.
Contraindicado / Pobre / contraindicado o uso concomitante, porm, se associados, considerar reduo de dose do sunitinibe a um mnimo de 37,5 mg/dia para tumor estromal gastrintestinal (GIST) ou carcinoma renal avanado (CCR) ou 25 mg para tumor neuroendcrino pancretico (pNET) e monitorar de perto o prolongamento do intervalo QT. Maior / Boa / Optar por agentes sem potencial de inibio. Se associados, considerar reduo de dose de sunitinibe a um mnimo de 37,5 mg/dia para GIST ou CCR ou 25 mg para pNET.
Cetoconazol
Inibio da CYP3A4.
Pode resultar em aumento dos nveis de sunitinibe e de seu metablito ativo.
Maior / Pobre / Optar por agentes sem potencial de inibio. Se associados, considerar reduo de dose do sunitinibe a um mnimo de 37,5 mg/dia para GIST ou CCR ou 25 mg para pNET.
Eritromicina
Moderada / NI / Optar por agentes sem potencial de inibio. Se associados, considerar reduo de dose do sunitinibe a um mnimo de 37,5 mg/dia para GIST ou CCR ou 25 mg para pNET.
Frmacos
rifampicina
Maior / Boa / Recomenda-se o uso de agentes sem ou com potencial mnimo de induo. Se associados, considerar aumento de dose em incrementos de 12,5 mg at o mximo de 87,5 mg/dia de sunitinibe.
Induo da CYP3A4.
Pode ocorrer diminuio dos nveis do sunitinibe e de seu metablito ativo.
Maior / Pobre / Recomenda-se o uso de agentes sem ou com potencial mnimo de induo. Se associados, considerar aumento de dose em incrementos de 12,5 mg at o mximo de 87,5 mg/dia de sunitinibe.
Moderada / NI / Recomenda-se o uso de agentes sem ou com potencial mnimo de induo. Se associados, considerar aumento de dose em incrementos de 12,5 mg at o mximo de 87,5 mg/dia de sunitinibe.
tALidoMidA Maior / Pobre / Considerar a profilaxia para trombose venosa profunda (TVP) com heparina de baixo peso molecular ou anticoagulao oral. Moderada / Pobre / Monitorar o paciente quanto ocorrncia de eventos adversos, se uso concomitante.
darbepoetina
Desconhecido.
Pode resultar em aumento no estado trombognico de pacientes com sndrome mielodisplsica.
809
Midazolam
Induo da CYP3A5.
Pode resultar em aumento no metabolismo e no clearance do midazolam.
810
Frmacos Moderada / NI / Orientar os pacientes sobre o aumento das reaes sedativas.
Clorpromazina Fenobarbital reserpina
Pode resultar em aumento na atividade sedativa.
Efeitos aditivos.
Cloranfenicol dapsona didanosina Etambutol Etionamida Hidralazina isoniazida Metronidazol Nitrofurantona Zalcitabina
Pode potencializar o risco de neuropatia perifrica que pode ser irreversvel.
Moderada / NI / Utilizar com cautela com medicamentos associados ao desenvolvimento da neuropatia e monitorar clinicamente o paciente.
tAMoXiFENo Contraindicado / Boa / Se associados, considerar o uso de doses menores de varfarina e monitorar os valores de INR.
Varfarina
Desconhecido.
Aumento do efeito anticoagulante.
Nefazodona Quinidina
Inibio da CYP3A4.
Pode ocorrer aumento dos nveis plasmticos do tamoxifeno; a concentrao dos metablitos ativos pode ser afetada.
Moderada / Pobre / Considerar uma dose inicial menor quando associados e monitorar o paciente.
Frmacos
Induo da CYP3A4.
Pode ocorrer diminuio dos nveis plasmticos de tamoxifeno; a concentrao dos metablitos ativos pode ser afetada.
Moderada / Excelente / Optar por agentes no indutores enzimticos. Se uso concomitante, monitorar a resposta farmacolgica ao tamoxifeno e ajustar a dose, se necessrio.
Paroxetina
Inibio da CYP2D6.
Reduo da concentrao dos metablitos ativos do tamoxifeno.
Maior / Excelente / Considerar o uso de antidepressivos que no inibam ou que sejam inibidores fracos da CYP2D6: citalopram, escitalopram, venlafaxina. Maior / Pobre / Considerar o uso de antidepressivos que no inibam ou que sejam inibidores fracos da CYP2D6: citalopram, escitalopram, venlafaxina.
sertralina Fluoxetina
811
812
Frmacos
Amiodarona Cisaprida dolasetrona Gatifloxacino Haloperidol Mesoridazina Metadona Moxifloxacino Pimozida Procainamida Quinidina sotalol tioridazina Ziprasidona
Maior / NI / Usar com cautela se administrao concomitante. Monitorar periodicamente o intervalo QT e os nveis eletrolticos.
Frmacos
tENsiroLiMo
Cetoconazol
Maior / Boa / Optar por agentes sem potencial de inibio enzimtica. Caso contrrio, considerar a diminuio de dose de 25 mg para 12,5 mg/semana.
Inibio da CYP3A4.
Pode resultar em uma exposio aumentada do tensirolimo e uma concentrao mxima do sirolimo, metablito ativo.
Maior / Pobre / Optar por agentes sem potencial de inibio enzimtica. Caso contrrio, considerar a diminuio de dose de 25 mg para 12,5 mg/semana.
Eritromicina isoniazida Verapamil
Moderada / NI / Optar por agentes sem potencial de inibio enzimtica. Caso contrrio, considerar a diminuio de dose de 25 mg para 12,5 mg/semana.
813
814
Frmacos
rifampicina
Maior / Boa / Se um tratamento alternativo no puder ser usado, considerar uma dose intravenosa semanal de at 50 mg de tensirolimo. Maior / Pobre / Se tratamento alternativo no puder ser usado, considerar dose intravenosa semanal de at 50 mg de tensirolimo. Moderada / NI / Se tratamento alternativo no puder ser usado, considerar dose intravenosa semanal de at 50 mg de tensirolimo. Maior / NI / Monitorar para garantir que a anticoagulao permanea no nvel teraputico. Moderada / NI / Monitorar o paciente por at 2 meses.
Induo da CYP3A4.
Pode resultar em diminuio da concentrao do sirolimo, metablito ativo.
Anticoagulantes
Risco aumentado de sangramento intracerebral.
Inibidores de enzima conversora de angiotensina
Desconhecido.
Reaes tardias do tipo edema angioneurtico.
Frmacos
tEGAFUr E UrACiLA NI / NI / Monitorar os nveis de fenitona e a toxicidade. NI / NI / No usar concomitante ou em um perodo de 4 semanas aps a administrao de sorivudina.
Fenitona
Desconhecido.
Aumento do nvel plasmtico da fenitona.
sorivudina
Inibio do metabolismo da pirimidina fluorada.
Aumento do nvel plasmtico, com aumento da neuro e da mielotoxicidade.
tEMoZoLoMidA Moderada / NI / Monitorar o paciente; ajustar a dose da quinolona, se necessrio.
Quinolonas Orais
tENiPosdEo Maior /Boa / Evitar o uso concomitante. Considerar o aumento de dose do teniposdeo. Moderada / Pobre / Evitar o uso concomitante. Considerar o aumento de dose do teniposdeo. Maior / Pobre / Evitar o uso concomitante.
Fenobarbital
Induo da CYP3A4.
Fenitona
Pode ocorrer diminuio nos nveis e do efeito do teniposdeo.
Glucosamina
Pode resultar em eficcia reduzida do teniposdeo.
815
816
Frmacos
tioGUANiNA Moderada / Pobre / Usar com cautela se associados. Monitorar a contagem sangunea completa.
Mezilamina olsalazina sulfasalazina
Inibio da tiopurina metiltransferase (TPMT).
Risco aumentado de mielossupresso.
tiotEPA
Bupropiona
Inibio da CYP2B6.
Pode ocorrer aumento dos nveis plasmticos da bupropiona.
Moderada / Pobre / Usar com cautela se associados e monitorar o paciente quanto a aumento dos eventos adversos: agitao, ansiedade, insnia, alucinao.
Fenitona
Induo da CYP2B6.
Aumento da converso do tiotepa a TEPA, metablito ativo.
Moderada / NI / Evitar a associao e optar pelo uso de cido valproico, lamotrigina ou gabapentina como alternativas teraputicas. Se for necessrio manter a fenitona, considerar a reduo de dose do tiotepa.
toPotECANo Maior / Pobre / Caso o paciente j esteja fazendo uso de cetoconazol, descontinuar seu uso ao menos 1 semana antes do incio do topotecano.
Cetoconazol
Pode resultar em aumento na concentrao plasmtica de topotecano.
Frmacos
trABECtEdiNA No realizados estudos de interao in vivo.
Aprepitanto Cetoconazol Claritromicina Fluconazol
Inibio da CYP3A4.
Pode resultar em aumento na concentrao plasmtica de trabectedina.
NI / NI / Usar com cautela se associados e monitorar os sinais e/ou sintomas da toxicidade da trabectedina.
Fenobarbital rifampicina
Induo da CYP3A4.
Pode ocorrer diminuio dos nveis e da eficcia da trabectedina.
NI / NI / Se possvel, considerar outros tratamentos no indutores. Se associados, monitorar a eficcia da trabectedina.
trAstUZUMABE
Varfarina
Desconhecido.
Pode ocorrer aumento do sangramento.
Moderada / Boa / Monitorar o INR ao iniciar o trastuzumabe, ento a cada 2 semanas por 3 meses e, quando estabilizar, mensalmente. Ajustar a dose de varfarina, se necessrio.
817
818
Frmacos
triXido dE ArsNiCo
Bepridil Cisaprida dronedarona Foscarnete Mesoridazina Pimozida terfenadina tioridazina Ziprasidona Maior / Boa / O uso concomitante no recomendado.
Contraindicado / Pobre / contraindicado o uso concomitante.
Amiodarona sotalol
Efeitos aditivos cardacos.
Astemizol Claritromicina Cotrimoxazol dolasetrona Fenotiazinas Fluconazol Fluoxetina Haloperidol Metadona Moxifloxacino ondansetrona Procainamida Quinidina telitromicina
Maior / Pobre / O uso concomitante no recomendado.
Frmacos Maior / Pobre / Usar com cautela se administrados concomitante.
Diurticos
Induo de hipocalemia ou hipomagnesemia.
VANdEtANiBE
Carbamazepina dexametasona Fenitona Fenobarbital rifampicina
Induo da CYP3A4.
Pode resultar em diminuio da concentrao e da eficcia do vandetanibe.
Maior/ Pobre / Considerar um tratamento alternativo.
Frmacos que prolongam o intervalo QT
Aditivo.
Maior/ Pobre / Usar com cautela. Monitorar de perto o prolongamento do intervalo QT.
VEMUrAFENiBE Contraindicado / Pobre / contraindicado o uso concomitante.
tioridazina
Inibio da CYP2D6.
Pode resultar em prolongamento do intervalo QT e aumento do risco de torsades de pointes.
dextrometorfano
Pode resultar em aumento na concentrao plasmtica de dextrometorfano.
Moderada / Boa / Se associados, considerar o ajuste de dose do dextrometorfano.
819
820
Frmacos Contraindicado / Pobre / contraindicado o uso concomitante.
dronedarona Mesoridazina Ziprasidona
Pode resultar em prolongamento do intervalo QT e aumento do risco de torsades de pointes.
Amiodarona Eritromicina Fluconazol Fosfato de sdio Gatifloxacino Haloperidol Levofloxacino Metadona Moxifloxacino Paliperidona sotalol
Pode resultar em risco de prolongamento do intervalo QT.
Maior / Pobre / O uso concomitante no recomendado.
saquinavir
Claritromicina telitromicina Voriconazol
Inibio da CYP3A4 e efeitos aditivos no prolongamento do intervalo QT.
Pode resultar em aumento na concentrao plasmtica de vemurafenibe e risco aumentado do prolongamento do intervalo QT.
Contraindicado / Pobre / contraindicado o uso concomitante. Maior / Pobre / O uso concomitante no recomendado. Usar com cautela se associados. Monitorar o aumento do intervalo QT e a ocorrncia de outros eventos adversos.
Frmacos
Cetoconazol indinavir itraconazol Nefazodona Nelfinavir ritonavir
Inibio da CYP3A4.
Pode resultar em aumento na concentrao plasmtica de vemurafenibe.
Maior / Pobre / Se o uso concomitante necessrio, monitorar o aumento do intervalo QT e outros sinais de toxicidade devido ao vemurafenibe.
Pode resultar em diminuio na concentrao plasmtica de vemurafenibe.
Maior / Pobre / Usar com cautela se associados. Considerar o ajuste de dose.
Fentanila
Pode resultar em diminuio na concentrao do fentanila. Maior / Pobre / O uso associado no recomendado.
Induo da CYP3A4.
Pimozida
Pode resultar em diminuio na concentrao da pimozida.
Quinidina
Pode resultar em diminuio na concentrao da quinidina. Moderada / Boa / Usar com cautela se associados. Maior / Pobre / Se associados, considerar a diminuio de dose da teofilina.
Midazolam
Pode resultar em diminuio na concentrao do midazolam.
teofilina
821
Inibio da CYP1A2.
Pode resultar em aumento na concentrao plasmtica de teofilina.
822
Frmacos Moderada / Boa / Se associados, monitorar o INR.
Varfarina
Inibio da CYP2C9.
ViMBLAstiNA Maior / Boa / Considerar a diminuio da dose de vimblastina se utilizao concomitante. Monitorar o paciente quanto a sinais de toxicidade: constipao, neutropenia, neuropatia perifrica.
Cetoconazol Claritromicina Eritromicina Lopinavir ritonavir Nefazodona telitromicina
Inibio da CYP3A4.
Pode ocorrer aumento dos nveis plasmticos de vimblastina.
Aprepitanto
Maior / Pobre / Se associados, monitorar o aumento da intensidade dos eventos adversos: supresso tardia da medula ssea, leo paraltico, dor abdominal, febre. Maior / Excelente / Usar com cautela se associados. Considerar a diminuio da dose de vimblastina na ocorrncia de toxicidade. Moderada / Pobre / Monitorar os nveis sricos de fenitona se associados. Considerar aumento de dose. Fenitona injetvel pode ser til em algumas situaes.
itraconazol
Inibio da CYP3A4/ glicoprotena P.
Pode ocorrer risco aumentado de neurotoxicidade e leo paraltico.
Fenitona
Pode ocorrer diminuio da eficcia da fenitona.
Frmacos
Mecanismo de Interao Efeito Severidade / Evidncia / Recomendao Moderada / NI / Quando associados, monitorar o paciente quanto a sintomas de neuropatia. Considerar reduo de dose ou descontinuar os medicamentos na ocorrncia de toxicidade. Moderada / NI / Monitorar o paciente. Ajustar a dose da quinolona, se necessrio.
isoniazida
Aditivo.
Risco aumentado de neuropatia perifrica.
Quinolonas orais
Provvel diminuio da absoro e do efeito das quinolonas.
ViNCristiNA Maior / Excelente / Usar com cautela se associados. Considerar a diminuio da dose de vincristina na ocorrncia de toxicidade. Maior / Boa / Se uso concomitante, considerar o ajuste de dose de vincristina.
itraconazol
Voriconazol
Inibio da CYP3A4.
Risco aumentado da toxicidade da vincristina. Maior / Pobre / Usar com cautela na impossibilidade de suspender o uso de inibidores. Monitorar o paciente quanto ao desenvolvimento de toxicidade.
Amoxicilina Aprepitanto Cetoconazol Claritromicina Eritromicina indinavir ritonavir Nefazodona telitromicina
Valspodar
823
Risco aumentado da toxicidade da vincristina.
Maior / Boa / Considerar a reduo de dose de vincristina quando associados.
824
Frmacos
Varfarina
Desconhecido.
Risco aumentado para elevao do INR e sangramento.
Maior / Boa / Monitorar o INR e sinais de sangramento quando associados. Considerar o ajuste de dose de varfarina para manter o nvel de anticoagulao desejado.
Fenitona
Pode resultar em diminuio da eficcia da fenitona.
Moderada / Pobre / Monitorar os nveis sricos de fenitona se associados. Considerar aumento de dose. Fenitona injetvel pode ser til em algumas situaes. Moderada / NI / Monitorar os nveis plasmticos de digoxina. Ajustar a dose, se necessrio. Moderada / NI / Monitorar o paciente. Ajustar a dose de quinolona, se necessrio.
digoxina
Quinolonas orais
isoniazida
Aditivo.
Risco aumentado de neuropatia perifrica.
Moderada / NI / Quando associados, monitorar o paciente quanto a sintomas de neuropatia. Considerar reduo de dose ou descontinuar os medicamentos na ocorrncia de toxicidade.
Frmacos
ViNFLUNiNA
Cetoconazol itraconazol ritovanir NI / NI / Evitar o uso concomitante.
Inibio da CYP3A4.
Pode resultar em aumento na exposio sangunea vinflunina e seu metablito 4Odiacetil vinflunina (DVFL).
Carbamazepina Fenitona Fenobarbital rifampina
Induo da CYP3A4.
Pode resultar em diminuio na concentrao plasmtica da vinflunina e de seu metablito DVFL.
Frmacos que prolongam o intervalo QT
Aditivo.
Pode resultar em risco aumentado de arritmias ventriculares.
Contraindicado / NI / contraindicado o uso concomitante com frmacos que prolongam o intervalo QT. Usar com cautela em pacientes com risco proarrtmico aumentado.
825
826
Frmacos
ViNorELBiNA
Claritromicina
Inibio da CYP3A4 e da glicoprotena P.
Aumento da exposio a vinorelbina e mielotoxicidade.
Maior / Excelente / Se possvel, evitar o uso concomitante. No recomendado o uso de um macroldeo alternativo, por apresentar um similar potencial de interao. Considerar ajuste de dose se usados concomitantemente. Maior / Excelente / Usar com cautela se associados. Considerar a diminuio de dose de vinorelbina na ocorrncia de toxicidade. Maior / Boa / Se uso concomitante, considerar o ajuste de dose de vinorelbina.
itraconazol
Pode ocorrer risco aumentado de neurotoxicidade e leo paraltico.
Voriconazol
Inibio da CYP3A4.
Pode resultar em um aumento na concentrao plasmtica de vinorelbina.
VoriNostAt
cido valproico
Desconhecido.
Pode resultar em severa trombocitopenia e sangramento gastrintestinal.
Maior / Boa / Usar com cautela se administrao concomitante e monitorar contagem de plaquetas a cada 2 semanas durante os primeiros 2 meses de terapia. Moderada / Boa / Se administrados concomitantemente, recomenda-se o monitoramento do TP e/ou INR.
Anticoagulantes orais
Prolongamento do TP/ aumento do INR.
Cid
Classificao Internacional de Doenas, 828
Classificao internacional de doenas

A Classificao Internacional de Doenas (CID) publicada pela Organizao Mundial da Sade (OMS) e visa padronizar a codificao de doenas e outros problemas relacionados sade. Com o intuito de aumentar a funcionalidade do MOC, relacionamos, a seguir, os principais cdigos das doenas apresentadas no livro. Todos os cdigos tambm esto presentes nos respectivos captulos. A lista completa da CID est disponvel no site http://www.mocbrasil.com. Neoplasia Maligna do Lbio Neoplasia Maligna da Base da Lngua Neoplasia Maligna de Outras Partes e de Partes No Especificadas da Lngua C03 Neoplasia Maligna da Gengiva C04 Neoplasia Maligna do Assoalho da Boca C05 Neoplasia Maligna do Palato C06 Neoplasia Maligna de Outras Partes e de Partes No Especificadas da Boca C07 Neoplasia Maligna da Glndula Partida C08 Neoplasia Maligna de Outras Glndulas Salivares Maiores e as No Especificadas C09 Neoplasia Maligna da Amgdala C10 Neoplasia Maligna da Orofaringe C11 Neoplasia Maligna da Nasofaringe C12 Neoplasia Maligna do Seio Piriforme C13 Neoplasia Maligna da Hipofaringe C14 Neoplasia Maligna de Outras Localizaes e de Localizaes Mal Definidas, do Lbio, Cavidade Oral e Faringe C15 Neoplasia Maligna do Esfago C16 Neoplasia Maligna do Estmago C17 Neoplasia Maligna do Intestino Delgado C18 Neoplasia Maligna do Clon C20 Neoplasia Maligna do Reto C21 Neoplasia Maligna do nus e do Canal Anal C22.0 Carcinoma de Clulas Hepticas C22.1 Carcinoma de Vias Biliares Intra-hepticas C25 Neoplasia Maligna do Pncreas C26 Neoplasia Maligna de Outros rgos Digestivos e de Localizaes Mal Definidas no Aparelho Digestivo C34 Neoplasia Maligna dos Brnquios e dos Pulmes C37 Neoplasia Maligna do Timo C40 Neoplasia Maligna dos Ossos e Cartilagens Articulares dos Membros C00 C01 C02
Classificao Internacional de Doenas
829
C41 C43 C45 C49 C50 C51 C53 C54 C56 C58 C60 C61 C62 C64 C67 C71 C73 C74 C80 C81 C82 C83 C85 C90 C91 C91.0 C91.1 C91.2 C91.3 C91.4 C91.5 C91.7 C91.9 C92 C92.0 C92.1 C92.2 C92.3 C92.4 C92.5
Neoplasia Maligna dos Ossos e das Cartilagens Articulares de Outras Localizaes e de Localizaes No Especificadas Melanoma Maligno da Pele Mesotelioma Neoplasia Maligna do Tecido Conjuntivo e de Outros Tecidos Moles Neoplasia Maligna da Mama Neoplasia Maligna da Vulva Neoplasia Maligna do Colo do tero Neoplasia Maligna do Corpo do tero Neoplasia Maligna do Ovrio Neoplasia Maligna da Placenta Neoplasia Maligna do Pnis Neoplasia Maligna da Prstata Neoplasia Maligna dos Testculos Neoplasia Maligna do Rim, Exceto Pelve Renal Neoplasia Maligna da Bexiga Neoplasia Maligna do Encfalo Neoplasia Maligna da Glndula Tireoide Neoplasia Maligna da Glndula Suprarrenal (Glndula Adrenal) Neoplasia Maligna, Sem Especificao de Localizao Doena de Hodgkin Linfoma No Hodgkin Folicular (nodular) Linfoma No Hodgkin Difuso Linfoma No Hodgkin de Outros Tipos e de Tipo No Especificado Mieloma Mltiplo e Neoplasias Malignas de Plasmcitos Leucemia Linfoide Leucemia Linfoblstica Aguda Leucemia Linfoctica Crnica Leucemia Linfoctica Subaguda Leucemia Pr-linfoctica Leucemia de Clulas Pilosas Leucemia de Clulas T do Adulto Outras Leucemias Linfoides Leucemia Linfoide, No Especificada Leucemia Mieloide Leucemia Mieloide aguda Leucemia Mieloide Crnica Leucemia Mieloide Subaguda Sarcoma Mieloide Leucemia Pr-mieloctica Aguda Leucemia Mielomonoctica Aguda
C92.7 Outras leucemias Mieloides C92.9 Leucemia Mieloide, No Especificada d46 Sndromes Mielodisplsicas
ndice remissivo
ndice Remissivo, 832
832
ndice remissivo
A
Abiraterona, acetato de, 395, 398, 399 ABVD, linfoma de Hodgkin, 409, 474, 480, 481, 482, 496, 514, 515 Acetaminofeno, 453, 490, 493, 601, 720, 778 Aciclovir, 424, 466, 469 cido acetilsaliclico, 536 cido flico bexiga, 349, 523 linfomas, 513 mesotelioma 685 pulmo, 98, 100 cido ursodesoxiclico, 708 Actinomicina-D, 296-302 AIDS, linfomas, 508 Albumina, 200, 202, 352, 355, 461, 520, 597, 638, 679, 732 Alentuzumabe, 417, 449-454, 457, 458 Alopurinol leucemias, 423 linfomas, 501 testculos, 324 Alprostadil, 389 Amiodarona, 30 Amitriptilina, 718, 719 Amoxicilina, 517 Ampola de Vater, 144, 214, 216, 224, 226 Anastrozol mama, 10, 25-28, 30, 32, 33, 45, 48, 49, 63-65, 68, 69 prstata, 392 Angiossarcomas, 609, 621 Anrubicina, 108 Antgeno carcinoembrinico (CEA) clon, 156, 158, 168, 170, 177-180 estmago, 127 endcrinos, 667 mama, 5, 52
neuroendcrinos, 703 pncreas excrino, 182 prstata, 401 vias biliares, 217 Antgeno prosttico especfico (PSA) primrio desconhecido, carcinoma de local, 558, 566 prstata, 365-384, 386, 387, 393-395, 397-401 nus, 194, 304 como estadiar, 193 descrio, 192 estadiamento, 192 tratamento doena recorrente, 198 canal anal, 198 metstase inguinal metacrnica isolada, 199 seguimento, 199 doena residual mnima aps tratamento inicial, 198 inicial, 194 leso superficial (Tis-1 N0), 194 leso T2-4N0 ou N+, 194 metstase distncia (M1), 197 Aprepitanto, 602, 740, 741 Ara-C, ver citarabina. Asparaginase, 433, 741 Aspirina, 466 Astrocitoma alto grau, 575, 576, 579 baixo grau, 572-574 Atazanavir, 73 ATRA (cido all-trans-retinoico), 428-431 Atropina, 168 Autoexame melanoma, 734 rastreamento, 728
ndice Remissivo
833
sndrome de Cowden, 729 sndrome de Li-Fraumeni, 730 Axitinibe, 189, 361, 662 Azacitidina, 413, 416-419, 426, 427
B
Bacilo de Calmette-Gurin, 339 Baclofeno, 725, 726 Bendamustina, 449-451, 471, 485-498, 741 BEP ovrio, 245, 246, 248, 249, 251-253 primrio desconhecido, carcinoma de local, 563 testculo, 317-322, 324-326, 332-334 Bevacizumabe carcinomas uterinos, 264 crvice, 288 clon, 161, 164-174 esfago, 122 estmago, 136 gliomas, 578-581 hepatocarcinoma, 212 intestino delgado, 144 mama, 53, 54, 59-62, 69, 70 mesotelioma, 684 neuroendcrinos, 711, 712 ovrio, 233, 236-238, 240-242, 252, 253 pncreas excrino, 189 primrio desconhecido, carcinoma de local, 561, 562 pulmo, 89, 91, 92, 94, 96, 97 rim, 356-362, 364 sarcomas de partes moles, 609, 621, 622 testculo, 336 Bexaroteno, 515, 523, 524 Bexiga como estadiar, 338 estadiamento, 338
tratamento, 339 cirurgia de resgate, 350 estdio IV, 347 estdios clnicos 0 e I, 339 II a IV (T2-4 e/ou N+ e M0), 340 estdios patolgicos II (com invaso linfovascular e/ou margem cirrgica comprometida e/ ou T2B) a IV ( T3A e/ou N+), 343 II (T2AN0M0) sem invaso linfovascular e margens cirrgicas livres, 342 pacientes com funo renal adequada (CrCl > 60 ml/min), 347 comprometida (CrCl < 60 ml/min) ou contraindicao cisplatina, 348 pacientes que declinam ou so clinicamente impossibilitados para cirurgia radical, 345 quimioterapia de resgate, 349 seguimento, 346 Bicalutamida, 381, 385, 386, 392-394 Bleomicina nus, 198, crvice, 288 linfomas, 476, 478 melanoma, 604 nasofaringe, 550, 551 ovrio, 245, 246, 251, 252 pnis, 407, 408 primrio desconhecido, carcinoma de local, 563
834
ndice remissivo
sarcomas partes moles, de, 622 sseos, 647 testculo, 320, 321, 323, 324, 328, 334 vulva, 310 Bortezomibe, 743, 744 linfomas Hodgkin, de, 463-469, 471, 472 no Hodgkin, 500 Bupivacana, 726 Bupropiona, 30, 816 Bussulfano, 744, 745 linfoma, locais especiais, 506 sarcomas sseos de adulto, 657, 658 sndromes mielodisplsicas, 412
C
CA 15-3, 5 CA 19-9 estmago, 127, 128 pncreas excrino, 182, 183, 186, 191 rastreamento, 728 vias biliares, 217 CA 125 carcinomas uterinos, 254-256, 265 estmago, 127, 128 ovrio, 229, 236, 237, 239 primrio desconhecido, carcinoma de local, 565 Cabea e pescoo como estadiar, 532 estdios I e II, 532 estdios III e IVM0 (doena ressecvel e irressecvel), 533 estadiamento, 530 cavidade nasal e seios paranasais, 530 cavidade oral, 530
hipofaringe, 532 laringe (subgltica), 531 laringe (gltica), 531 laringe (supragltica), 531 orofaringe, 531 tratamento inicial, 534 esquemas de monoterapia, 543 esquemas de poliquimioterapia, 543 estdios I e II, 534 III e IV (doena ressecvel), 536 III e IVM0 (doena irressecvel), 541 IVM1 (metstase distncia), 542 paciente candidato preservao de rgo, 536 paciente operado com margens livres, linfonodos negativos ou linfonodo nico 3 cm sem invaso extracapsular e T3 no volumosos, 539 paciente operado com margem comprometida, > N1 ou N+ com extenso extracapsular ou T3 volumoso ou T4, 540 paciente com doena em estdios III e IV e no candidato preservao de rgo com radioquimioterapia baseada em cisplatina por idade avanada e/ ou comorbidades e/ ou contraindicao cisplatina, 540
ndice Remissivo
835
recorrncia distncia, 545 locorregional, 544 Calcitriol, 399 Capecitabina nus, 194, 195 crvice, 286, 290 clon, 157-160, 164, 165, 168, 176, 177 esfago, 122 estmago, 129-134, 136 hepatocarcinoma, 211, 212 intestino delgado, 143, 144 mama, 14, 43, 46, 48, 54, 59-62, 69-71, 73-76 neuroendcrinos, tumores, 709-711 pncreas excrino, 184, 185, 188-190 primrio desconhecido, carcinoma de local, 562 rastreamento, 746 reto, 147, 149, 151 vias biliares, 220-223, 225, 226 Carbamazepina 73, 212, 358, 578, 718, 750, 759, 761, 804 Carboplatina, 747 nus, 198 bexiga, 344, 347-349 cabea e pescoo, 537, 539, 542 carcinoma de nasofaringe, 551 carcinomas uterinos, 257-261, 263-265 crvice, 283, 284, 286, 288-290 doena trofoblstica gestacional, 297 esfago, 116, 118-120 glndula salivar, 556 linfomas Hodgkin, de, 480 no Hodgkin, 497 mama, 20, 22, 55, 57, 74-76 melanoma, 600
mesotelioma, 680, 681, 683, 684, 687 neuroendcrinos, 713 ovrio, 230- 240, 245, 246, 249 primrio desconhecido, carcinoma de local, 560, 561, 563, 564 prstata, 398, 400, 401 pulmo, 83, 85-96, 102, 105, 106, 109 rim, 363 sarcomas sseos, 648, 649, 658 uterinos, 271, 274 testculo, 322, 325-327, 330, 331 timoma e carcinoma tmico, 694, 695 vias biliares, 225 Carcinomas uterinos como estadiar, 254 estadiamento (FIGO)/ TNM (AJCC, 2010), 254 seguimento, 265 tratamento, 255 classificao de risco das pacientes com carcinoma de endomtrio estdio I, 255 doena recorrente local exclusiva, 264 estdio clnico IVB, 262 estdios clnicos III e IVA, 261 estdio patolgico I de risco alto e estdio patolgico II (no seroso-papilfero e no clulas claras), 257 I de riscos baixo e intermedirio (no seroso-papilfero e no clulas claras), 255 I e II (exceto IA restrito ao endomtrio
836
ndice remissivo
sem doena residual na pea de histerectomia) seroso-papilferos ou clulas claras, 259 III, 260 pacientes com grau histolgico I ou II e oligossintomticas e/ ou doena indolente com receptores de progesterona presentes, 262 pacientes com grau histolgico 3, com sintomas importantes, doena de comportamento agressivo, com receptores de progesterona ausentes, e/ou progresso primeira ou segunda linha hormonal, 263 Carmustina (BCNU), 747, 748 gliomas, 578 linfoma de Hodgkin, 480 melanoma, 597, 599, 603 Cavidade, 228, 229, 243, 473, 629, 632, 633, 686, 687 nasal, 530, 534, 535, 546 oral, 530-532, 534-537, 539, 540 CCNU, ver lomustina. CEA, verantgeno carcinoembrinico CEA surge, 168 Cefepima, 602 Celecoxibe, 30 Crvice classificao patolgica do risco, 279 como estadiar, 277 estadiamento (FIGO)/ TNM (AJCC, 2010), 277 tratamento, 279
estdio clnico IA1, 279 IA2 e IB1, 280 IB2 e IIA, 281 IIB, III e IVA, 284 estdio patolgico IA2 e IB de risco baixo, 282 IB de risco intermedirio, 282 IB de risco alto e IIB, 283 estdio IVB ou recidiva, 287 pacientes com bom ndice de desempenho e/ou sintomas intensos e/ou envolvimento visceral e/ ou recidiva locorregional no passvel de tratamento local em rea previamente irradiada, 289 recidiva locorregional aps tratamento com intuito curativo, 290 pacientes oligossintomticas, com baixo ndice de desempenho ou com importantes comorbidades associadas, 287 recidiva para-artica (rea no irradiada) aps tratamento com intuito curativo, 291 Cetoconazol, 779, 792, 816 endcrinos, tumores, 671 mama, 73 prstata, 394, 395, 399 rim, 358 Cetuximabe nus, 198 cabea e pescoo, 540, 541, 542, 543
ndice Remissivo
837
clon, 161, 163, 164, 167, 169-172, 174-177 esfago, 122 pncreas excrino, 189 pulmo, 89, 92 vias biliares, 212, 226 CHOP leucemias, 452 linfomas locais especiais, 508, 510-513, 515, 519, 520, 523, 525-528 no Hodgkin, 486-489, 493-496, 498-500 Ciclofosfamida, 748, 749, 795 doena trofoblstica gestacional, 299, 300, 301 endcrinos, 674, 675 glndula salivar, 555, 556 leucemias, 433, 434, 448, 450, 451, 454, 457-459 linfomas Hodgkin, de, 478, 480 locais especiais, 506, 508, 509, 519 no Hodgkin, 485-489, 493, 494, 497-501 mama, 10, 15-17, 20, 46, 56, 70 mesotelioma, 681 mieloma, 463 neuroendcrinos, 713 ovrio, 231, 240, 241, 253 prstata, 397 pulmo, 103, 105 sarcomas sseos, 647, 649, 656-658 sndromes mielodisplsicas, 412, 419 testculo, 326 timoma e carcinoma tmico, 693, 695 Ciclosporina, 417, 457, 458 Cimetidina, 30, 241, 762 Cinacalcet, 30, 669, 670
Ciprofloxacino, 16, 20, 536, 541-543 Ciproterona, 385-387 Cisplatina, 750 nus, 194-196, 198, 199 bexiga, 340, 341, 343-348, 350 cabea e pescoo, 536, 537-545 carcinoma de nasofaringe, 548-552 carcinomas uterinos, 257, 258, 260-264 doena trofoblstica gestacional, 282-291, 296, 303 esfago, 116, 118-120, 122 estmago, 129, 131, 133-137 glndula salivar, 554-556 hepatocarcinoma, 208, 209, 211 intestino delgado, 143, 144 linfomas Hodgkin, de, 480 no Hodgkin, 497 mama, 46, 48, 62, 70, 72, 75-77 melanoma, 597, 602-604 neuroendcrinos, tumores, 708, 713, 714 ovrio, 231-234, 239, 240, 245-249, 251, 252 pncreas excrino, 187, 189 pnis, 401, 407, 408 primrio desconhecido, carcinoma de local 560-564 pulmo, 83-89, 91, 92-97, 102, 104-106 rim, 363, 364 sarcomas sseos, 645-647, 650, 651, 653, 654 uterinos, 271, 274 testculo, 320, 322, 326, 327, 329, 334-336
838
ndice remissivo
timoma e carcinoma tmico, 661, 663, 664, 665, 672-675, 680-688, 693-696 vias biliares, 220-225 vulva, 308-310 Citalopram 30, 803, 811 Citarabina (ara-C) leucemias, 439, 444, 453 linfomas locais especiais, em, 506 no Hodgkin, 497-502 sndromes mielodisplsicas, 419 Cladribina leucemias, 454-456, 458 linfoma, locais especiais, 519 Claritromicina linfoma, locais especiais, 517, 527 mama, 73 rim, 358 Claude Bernard-Horner, sndrome de, 724 Clindamicina, 176 Clofarabina, 426-428 Clonazepan, 719 Clonidina, 29, 726 Clorambucila doena trofoblstica gestacional, 300 leucemias, 449-451 linfomas locais especiais, 518, 519 no Hodgkin, 486, 488 Clorpromazina, 30, 718 Codena, 720 Colangiocarcinoma, 214, 216, 218, 225 distal, 223 extra-heptico, 215, 217, 218, 223, 226 hilar, 222, 226 intra-heptico, 215, 221, 223, 226
Clon acompanhamento sugerido, 179 como estadiar, 156 estadiamento, 155 tratamento, 156 consideraes gerais, 163 doena irressecvel KRAS selvagem (sem possibilidade de cirurgia curativa), 164 KRAS mutado (sem possibilidade de cirurgia curativa), 169 doena ressecvel, 170 estdios 0 e I, 156 estdio II, 157 estdio III, 160 estdio IV, 163 regimes quimioterpicos de resgate, 173 terapia de converso em doena inicialmente irressecvel, 171 rastreamento, 729-731 situaes especiais, 177 deficincia de DPD, 177 metstases hepticas e pulmonares, 177 recidiva locorregional, 178 CEA em elevao, sem doena detectvel por mtodos convencionais, 178 carcinomatose peritoneal exclusiva, 179 Crtex suprarrenal, carcinoma de, 670 Creon, 186 Cushing, sndrome de, 666, 670, 671
D
Dacarbazina endcrinos, 669, 670, 674, 675, 710
ndice Remissivo
839
linfoma de Hodgkin, 476 melanoma, 592, 598, 601 sarcomas de partes moles, 619, 621, 624, 627, 628 Dactinomicina melanoma, 593 ovrio, 253 sarcomas sseos, 647, 656 partes moles, de, 612 Dalteparina, 577 Dasatinibe, 752, 753 GIST, 638, 640 leucemias, 436, 438-440, 443, 444 Daunorrubicina leucemias, 424-426, 428, 429, 433 Decitabina, 413, 415, 417-419, 426, 427 Denileucina diftitox, 523-525 Denosumabe, 66, 388, 396, 398, 654 Desvenlafaxina, 30 Dexametasona, 739 endcrinos, 671 leucemias, 430, 433, 434 linfomas Hodgkin, de, 480 locais especiais, 504 no Hodgkin, 490, 493, 497, 499 hepatocarcinoma, 212 mama, 20, 73 mesotelioma, 685 mieloma mltiplo, 462, 463, 464, 466, 467, 468, 471, 472 ovrio, 241 prstata, 394 pulmo, 98, 102 rim, 358 Dietilestilbestrol (DES), 756 mama, 66 prstata, 387, 394, 397 Difenidramina leucemias, 453
linfomas no Hodgkin, 490, 493 melanoma, 601 ovrio, 241 Dipirona, 602 Docetaxel, 757, 758 bexiga, 349 cabea e pescoo, 536, 537, 538, 541, 542 carcinoma de nasofaringe, 548, 549, 550, 551, 552 doena trofoblstica gestacional, 290 endcrinos, 665 estmago, 134, 135, 137 mama, 10, 15-20, 22, 23, 43, 44, 46, 47, 54-62, 67, 68, 73-75 ovrio, 233, 241 pnis, 407 primrio desconhecido, carcinoma de local, 560, 561 prstata, 396, 397, 398, 399, 400, 401 pulmo, 84, 87, 89-95, 97-100 sarcomas sseos, 649, 651 partes moles, de, 609, 618-621, 627 uterinos, 271-273, 276 Doxorrubicina, 758-761 nus, 198 bexiga, 340, 341, 344 carcinomas uterinos, 257, 258, 260-264 endcrinos, 663-665, 669, 672, 673 glndula salivar, 556 hepatocarcinoma, 208-212 intestino delgado, 144 leucemias agudas, 433-434 linfoma Hodgkin, de, 476, 478, 481, 482 locais especiais, em, 508, 509, 515, 519, 523 no hodgkin, 486, 493, 494, 497-499, 501
840
ndice remissivo
mama, 10, 15-17, 19, 20, 22, 42, 69, 70 mieloma mltiplo, 466, 468, 471 neuroendcrinos, 708-711 ovrio, 231, 233, 236-238, 240-242 pulmo, 105 rim, 362, 363 sarcomas sseos, 645-647, 650, 651, 653, 654, 656, 657 partes moles, de, 609, 610, 614-616, 618-622, 624-628 uterinos, 271, 273, 274, 276 timoma e carcinoma tmico, 681, 683, 684, 686, 687, 693-696 Doxorrubicina lipossomal peguilada, 69, 70, 236-238, 240242, 264, 274, 471, 481, 523, 618, 621, 622, 624, 626-628, 684, 760 Droperidol, 601 Duloxetina, 30, 719
E
EMA-CO, 299-303 Endcrinos, 702, 703 cncer de tireoide anaplsico, 663 bem diferenciado, 660 carcinoma crtex suprarrenal, 670 medular da tireoide, 666 paratireoide, 669 feocromocitoma, 673 Endomtrio, cncer de, vercarcinomas uterinos Enoxaparina, 191, 466 Epirrubicina, 762 carcinomas de nasofaringe, 550 endcrinos, 669 estmago, 129, 131, 134 mama, 15, 16, 17, 23 pulmo, 103
sarcomas partes moles, de, 614-616, 618, 619, 625 uterinos, 271, 272, 275 testculo, 334 timoma e carcinoma tmico, 693, 696 Eritropoietina, 93, 390, 412, 416, 417, 472 Erlotinibe, 763, 764 hepatocarcinoma, 212 intestino delgado, 144 pncreas excrino, 188, 190 primrio desconhecido, carcinoma de local, 561, 562 pulmo, 89, 91, 94-100 rim, 362 vias biliares, 226 Escitalopram, 30, 811 Esfago como estadiar, 113 estadiamento, 112 situaes especiais, 123 fstula traqueoesofgica, 124 margem de resseco positiva, 124 paliao de disfagia, 123 recidiva local, 124 tratamento, 115 Esponja de polivinil, 603 Estmago como estadiar, 127 estadiamento, 126 situaes especiais, 138 carcinomatose peritoneal, 139 doena residual ou irressecvel psgastrectomia, 138 recidiva, 138 tratamento, 128 Estradiol, 26, 28, 59, 63, 66, 393 Estramustina, 396, 397, 401, 765 Estreptozocina, 709- 712 Estrncio-89, 400, 717
ndice Remissivo
841
Etoposdeo, 766 bexiga, 344 doena trofoblstica gestacional, 296, 297, 299, 300, 302, 303 endcrinos, 672, 673 leucemias, 412, 428 linfomas Hodgkin, de, 478, 480 locais especiais, em, 506, 509, 512 no Hodgkin, 497, 501 neuroendcrinos, tumores, 713, 714 ovrio, 240, 241, 245, 246, 248, 249, 251 primrio desconhecido, carcinoma de local, 560, 561, 563, 564 prstata, 401 pulmo, 84, 86-88, 102, 104-106 sarcomas sseos, 648, 649, 656-658 uterinos, 272, 273 sndromes mielodisplsicas, 412 testculo, 321, 325-327, 334, 335 tinoma e carcinoma tmico, 693, 695, 696 Everolimo, 65, 72, 360, 361, 638, 640, 709-711, 767, 768 Exemestano, 26, 30, 32, 33, 45, 48, 49, 63-65, 242, 769
F
Fenitona, 73, 212, 358, 578, 718, 742, 745-748, 750, 759, 761, 770, 771, 789, 815, 816, 822, 824 Fenobarbital, 73, 358, 578, 771 Fenoxibenzamina, 674 Fentanila, 720, 721, 821 Feocromocitoma, 673 descrio, 666, 670, 673, 674 neuroendcrinos, 702, 704 rastreamento, 732, 733
tratamento, 667, 670, 673, 674, 675 Filgrastim, 20 Fluconazol, 424, 744 Fludarabina, 419, 428, 448-454, 456-458, 482, 487, 488, 490, 498, 500, 519, 524, 769 Fludrocortisona, 672, 673 Fluorouracil (5-FU), 770, 795 nus, 194-199 bexiga, 345, 346, 348 cabea e pescoo, 536-539, 541-544 carcinoma de nasofaringe, 548-551 crvice, 283, 285 clon, 157-161, 164-168, 171, 174, 176, 177 doena trofoblstica gestacional, 302 endcrinos, 669, 674, 675 esfago, 116, 118-120, 122 estmago, 129-131, 133-137 glndula salivar, 556 hepatocarcinoma, 211 intestino delgado, 143, 144 mama, 10, 15-17, 46, 75-77 neuroendcrinos, tumores, 709-712 ovrio, 253 pncreas excrino, 184, 185, 187, 188, 190 pnis, 403, 407 reto, 149, 151, 152 testculo, 308-311 vias biliares, 219-223, 226 Fluoxetina, 30, 803 Flutamida, 373, 386, 393, 394 FOLFIRI, 137, 144, 164, 166, 167-172, 174, 175, 348 Fotemustina, 595, 596, 602, 603 Fulvestranto, 63-65, 240, 242, 263 Furosemida, 339, 472, 750
842
ndice remissivo
G
Gabapentina, 388, 718, 719, 748, 816 Gardner, sndrome de, 624 Gefitinibe, 89, 90, 94, 95, 98-100, 561, 771-773 Gencitabina, 773 bexiga, 340, 344, 347, 348, 349 carcinoma de nasofaringe, 551 carcinomas uterinos, 264 crvice, 284, 285, 288, 289 endcrinos, tumores, 661, 663 hepatocarcinoma, 211 intestino delgado, 144 linfomas Hodgkin, de, 480, 481 locais especiais, em, 524 no Hodgkin, de, 497, 498 mama, 43, 46-48, 59, 62, 70, 72-77 mesotelioma, 682-684, 688 ovrio, 236, 238, 240, 241, 248, 249 pncreas excrino, 184-191 primrio desconhecido, carcinoma de local, 560-562 pulmo, 84, 89, 91-96, 109 rim, 362-364 sarcomas sseos, 649, 651 partes moles, de, 609, 618-621, 627, 628 uterinos, 271-273, 276 testculo, 334-336 vias biliares, 220-226 Gentuzumabe ozogamicina (GO), 430 GIST (tumor estromal do trato gastrintestinal), 808 como estadiar, 606 consideraes gerais, 629 prognstico, 629 tratamento, 633
doena localizada e ressecvel, 633 doena localizada avanada ou metasttica ressecada, 634 doena metasttica, 636 doena recorrente, 638 Glndula salivar como estadiar, 553 estadiamento, 553 tratamento, 554 Gliomas do adulto classificao, 572 tumores baixo grau astrocitoma, oligodendroglioma e oligoastrocitoma, 572 alto grau astrocitoma anaplsico e glioblastoma multiforme, 575 Gluconato de clcio, 162 GM-CSF, 104, 457 Gosserrelina, 27, 28, 63, 373, 386, 773 Granisetrona, 102, 592, 773
H
Haloperidol, 30 Heparina, 66, 159, 191, 578, 770, 777, 809 Hepatocarcinoma acompanhamento de pacientes de risco, 213 avaliao prognstica do paciente, 202 como estadiar, 200 estadiamento, 200 tratamento, 204 Child-Pugh C (BCLC D), 213 pacientes inoperveis, doena irressecvel, trombose de veia porta
ndice Remissivo
843
ou doena metasttica (BCLC C), 210 pacientes inoperveis, doena localizada (BCLC A), 207 pacientes operveis, doena irressecvel (BCLC B), 208 pacientes operveis, doena ressecvel (BCLC 0 e A), 206 Hidrocortisona, 394, 739 Hidroxiureia, 285, 423, 444, 544, 578, 580 Hipofaringe, cncer de, 532 Hyper-CVAD 424, 432, 434-436, 444, 452, 458, 498, 499, 502, 512
I
Ibandronato, 29, 33 Ibritumomabe tiuxetana, 488 Idarrubicina, 419, 425, 426, 428, 429, 444 Ifosfamida, 775 bexiga, 344, 348, 349 cabea e pescoo, 543, 544 carcinoma uterino, 263, 264 crvice, 288, 289 linfomas Hodgkin, de, 480 no hodgkin, 497, 501 ovrio, 240, 247-249 pnis, 407 primrio desconhecido, carcinoma de local, 563 pulmo, 98, 105, 109 sarcomas sseos, 646-650, 656-658 partes moles, de, 609, 610, 614-616, 618-621, 625-628 uterinos, 271-276 testculo, 321, 334, 335 timoma e carcinoma tmico, 694, 695
Imatinibe, 755, 776-778 GIST, 630, 633-640 gliomas, 580 leucemias, 435, 436, 439, 440, 443, 444 melanoma, 601 endcrinos, 664 sarcomas partes moles, de, 611, 623, 624 uterinos, 276 sndromes mielodisplsicas, 412 Imipramina, 718 Imiquimode, 403, 404, 587, 593 Indinavir, 73, 358 Indometacina, 717, 720 Interferon (IFN) hepatocarcinoma, 207, 211 leucemias, 439 linfomas locais especiais, 515, 522, 523 no Hodgkin, 498, 499 melanoma, 588-592, 597, 599, 604 neuroendcrinos, tumores, 711, 712 rim, 352, 355-359, 361 sarcomas sseos, 654 Interferon peguilado neuroendcrinos, tumores, 711, 712 Interleucina-2 (IL-2) linfoma, locais especiais, 507, 524 melanoma, 593, 597, 599, 600, 602 rim, 352, 355, 356, 358 Intestino delgado, cncer de como estadiar, 140 estadiamento, 140 tratamento, 142 estdios I e II, 142 estdio III, 142 tumor irressecvel ou estdio IV, 143
844
ndice remissivo
Iodo radioativo (I), 661-664, 668, 674, 675 Irinotecano, 779, 780 nus, 198 crvice, 288 clon, 161, 164, 165, 168, 171, 173-175, 177 esfago, 116, 118, 119, 122 estmago, 129, 133-135, 137 gliomas do adulto, 578-580 mama, 74, 75 mesotelioma, 683, 684 neuroendcrinos, 713, 714 ovrio, 234 pncreas excrino, 187 primrio desconhecido, carcinoma de local, 560-562 prstata, 401 pulmo, 105, 106, 108, 109 reto, 153 sarcomas sseos, 658 testculo, 334 timoma e carcinoma tmico, 697 vias biliares, 226 Isoniazida, 453 Itraconazol, 73, 358, 744 Ixabepilona, 75, 76, 781, 782
K
Krukenber, tumor de, 139
L
Lamivudina, 205, 490, 494 Lamotrigina, 578, 719, 748, 816 Lanreotida, 694, 707, 711 Lapatinibe, 755, 783, 784 mama, 44, 45, 54, 68, 70-73 Laringe, 473, 531-535, 537-539, 541, 660 gltica, 531 subgltica, 531 supragltica, 531
Leiomiossarcomas, 268-272, 609, 618-621, 627, 628 Lenalidomida, 212, 413, 416, 417, 419, 450, 452, 462-469, 471, 472 Lenograstim, 20 Letrozol, 785 mama, 26, 30-32, 45, 48, 49, 58, 63, 64, 68 ovrio, 242 Leucemias aguda classificao das leucemias agudas segundo a organizao mundial da sade (OMS), 420 como diagnosticar, 421 tratamento, 423 crnica classificao, 437 leucemia de linfcitos grandes granulares, 457 diagnstico, 457 tratamento, 457, 458 leucemia linfoctica crnica, 445 diagnstico, 445 estadiamento: sistema de RAI modificado, 446 tratamento inicial, 447 leucemia prolinfoctica crnica de clulas B, 454 tratamento, 454 leucemia prolinfoctica crnica de clulas T, 456 tratamento, 456 tricoleucemia (hairy cell leukemia), 454 tratamento, 454 Leucovorin (cido folnico) clon, 157-161, 164-167, 171 doena trofoblstica gestacional, 296-301 esfago, 116, 118, 119, 122 estmago, 130-132, 134, 135
ndice Remissivo
845
intestino delgado, 143 leucemias, 434 linfomas locais especiais, 504, 505 no Hodgkin, de, 499, 501 pncreas excrino, 185, 187, 188, 190 reto, 149, 152 sarcomas sseos, 645, 646 Leuprolida, 785 Leuproldeo, acetato de, 253 Levotiroxina, 661, 663, 668, 778 Linfomas cutneo primrio de clulas B, 525 clulas B da perna, 526 clulas B da zona marginal, 525 clulas foliculares, 525 estmago, 516 como estadiar, 516 tratamento, 517 Hodgkin classificao histolgica (OMS), 474 como estadiar, 474 estadiamento, 474 tratamento, 476 no Hodgkin baixo grau classificao, 483 como estadiar, 483 estadiamento, 483 ndice prognstico internacional para linfoma folicular (FLIPI), 484 tratamento, 484 intermedirio e alto classificao, 491 como estadiar, 491 estadiamento, 492 ndice prognstico internacional (IPI), 492
tratamento, 493 linfomas Burkitt, 500 clulas do manto, 498 difuso de clulas grandes, 493 grandes clulas B mediastinal, 496 recidivados, 496 regimes de resgate, 497 no Hodgkin relacionado AIDS (exceto do SNC), 508 como estadiar, 508 tratamento, 508 primrio de pele, 520 como estadiar, 520 estadiamento, 521 micose fungoide (MF), 521 tratamento do estdio IA, 521 primrio do sistema nervoso central, 503 como estadiar, 503 tratamento de pacientes imunocompetentes, 504 tratamento de pacientes com AIDS, 507 tireoide, de, 527 como estadiar, 527 tratamento dos estdios IE e IIE, 527 Lipiodol I-131, 207-209 Lipossarcoma, 606-608, 614-616, 618, 620, 627 Lomustina (CCNU), 785 nus, 198 gliomas, 572, 573 linfoma, locais especiais, 506 melanoma, 599 vulva, 310, Loperamida clon, 160 melanoma, 602 neuroendcrinos, 708
846
ndice remissivo
Lutcio, 710, 711 Lynch, sndrome de, 730 intestino delgado,141
M
MACOP-B, 495, 496 Mama, cncer de doena localmente avanada como estadiar, 39 estadiamento, 39 tratamento, 40 recorrncia local pscirurgia conservadora e RT adjuvante, 50 recorrncia local ps-mastectomia, 50 situaes especiais, 50 tumores HER-2 negativos, 46 tumores HER-2 positivos, 42 doena metasttica como estadiar, 52 tratamento de primeira linha, 53 tratamento de segunda ou terceira linha, 70 tipos histolgicos raros, 35 tratamento adjuvante como estadiar, 4 estadiamento, 2 tratamento adjuvante sistmico, 8 papel do Oncotype DX na seleo do tratamento, 8 definio de categorias de risco, 11 orientao diettica aps diagnstico de cncer de mama, 12 quimioterapia, 12
hormonioterapia, 24 tratamento local cirurgia, 6 radioterapia, 7 Mamografia, 565, 728 Manitol melanoma, 602 sarcomas sseos, 645 testculo, 334 Maprotilina, 718, 719 Marimastate, 189 MDV 3100, 400 Medroxiprogesterona, 387 Megestrol, acetato de carcinomas uterinos, 262, 263 mama, 63, 64 ovrio, 252, 253 prstata, 387 sarcomas uterinos, 270, 274, 275 Melanoma cutneo, 584 como estadiar, 585 estadiamento, 584 tratamento estdios I a III, 587 estdio IV, 595 ocular, 602 doena localizada no globo ocular, 602 doena avanada com doena significativa extra-heptica, 603 doena avanada predominantemente heptica, 602 Melfalana linfoma de Hodgkin, 480, 482 melanoma, 593, 603 mieloma mltiplo, 463, 464, 467-469 sarcomas sseos, 650, 657, 658 partes moles, de, 612, 613 sndromes mielodisplsicas, 412
ndice Remissivo
847
Meloxicam, 624 Meperidina, 601 Mercaptopurina, 429, 433, 434, 787 Mesna bexiga, 348, 349 cabea e pescoo, 544 crvice, 288 leucemias, 433, 434 linfomas Hodgkin, de, 480 no Hodgkin, 497, 499, 501 ovrio, 240, 247, 248 pnis, 407 sarcomas sseos, 648, 656 partes moles, de, 618, 619, 625-627 uterinos, 271-276 tinoma e carcinoma tmico, 694 testculo, 334, 335 Mesotelioma peritoneal, 685 como estadiar, 686 estadiamento, 685 tratamento, 686 pleural, 678 como estadiar, 679 estadiamento, 678 tratamento, 680 estdio I, 680 estdios II e III, 681 estdio IV, 682 Metadona, 721, 722 Metilprednisolona leucemias, 434, 449-451 linfoma no Hodgkin, 497, 499 timoma e carcinoma tmico, 694 Metoclopramida, 592 Metopirona, 671 Metotrexato, 788, 789 cabea e pescoo, 543 doena trofoblstica gestacional, 296-303 leucemias, 429, 432-434, 457, 458
linfoma locais especiais, em, 504 no Hodgkin, 498, 499, 501, 502 mama, 10, 15 pnis, 407, 408 rim, 340, 341, 346, 348, 363 sarcomas sseos, 645-648, 650, 651 partes moles, de, 624 vulva, 310 Micrometstases, 2, 3, 584 Mieloma mltiplo definio, 460 estadiamento, 461 ndice de estadiamento internacional (ISS), 461 tratamento auxiliar, 472 inicial, 463 plasmocitoma solitrio, 473 recidiva e da doena refratria, 470 Minociclina, 176 Mitolactol, 288 Mitomicina C nus, 194-199 bexiga, 339, 340, 345, 346 clon, 176, 179 esfago, 117 hepatocarcinoma, 209 intestino delgado, 144 mesotelioma, 687 neuroendcrinos, 708 ovrio, 234 pulmo, 93 vias biliares, 220 vulva, 309, 311 Mitotano, 671-673, 790 Mitoxantrona, 790 endcrinos, tumores, 669 leucemias, 428, 457 linfomas no Hodgkin, 486-488, 500 prstata, 396-400
848
ndice remissivo
Mola hidatiforme, 292-295, 303 invasiva, 292, 295 Morfina, 719-722, 726 Mostarda nitrogenada, 478, 521, 522 Motesanibe, 662 Muramyl tripeptdeo, 647 N Nab-paclitaxel, 60, 89, 93 NaHCO3 linfoma, locais especiais, 507 sarcomas sseos, 645 Naproxeno, 592, 717 Nasofaringe, carcinoma de como estadiar, 546 estadiamento, 546 seguimento aps tratamento inicial, 550 tratamento inicial, 547 estdios I e II, 547 estdios III e IV, 548 tratamento da recorrncia, 550 doena distncia, 550 doena locorregional exclusiva, 551 Nefazodona, 73 Nelfinavir, 73, 358 Neuroendcrinos, classificao, 700 como estadiar, 703 definio, 700 tratamento, 705 pacientes com doena predominantemente heptica, 708 pacientes com tumores neuroendcrinos no pancreticos (carcinoide) e com doena predominantemente extra-heptica, 711 pacientes com tumores neuroendcrinos
pancreticos e com doena predominantemente extra-heptica, 709 sintomas em tumores irressecveis, 707 tumores ou carcinomas neuroendcrinos, 713 tumores irressecveis assintomticos, 706 bem diferenciados, 705 pouco diferenciado (pequenas clulas, grandes clulas ou anaplsico), 713 tumores ressecveis localizados, 705 metastticos, 706 Nilotinibe, 792-794 GIST, 638, 640 leucemias, 436, 439, 440, 443 Nilutamida, 385, 393, 394 Noradrenalina, 602 Nortriptilina, 718
O
Octreotida clon, 160 endcrinos, 668 neuroendcrinos, tumores, 704-713 timoma e carcinoma tmico, 694, 695 Ofatumumabe, 451, 452 Oligodendroglioma alto grau, 581, 582 baixo grau, 572-574 Omeprazol, 517, 741 Oncotype DX, 8-11 Ondansetrona, 592 Ovrio, cncer de, cordo sexual como estadiar, 250
ndice Remissivo
849
doena persistente ou recorrente, 252 estadiamento, 250 estdios patolgicos IA (risco alto) a IV, 251 epitelial como estadiar, 229 estadiamento, 228 tratamento inicial, 230 resgate, 236 tumores germinativos como estadiar, 243 doena persistente ou recorrente, 247 estadiamento, 243 estdios patolgicos I a IV, 245 Oxaliplatina, 795 clon, 157, 159-168, 171-175, 177 endcrinos, 661, 663 esfago, 116, 118, 119, 122 estmago, 129, 130, 133-137 hepatocarcinoma, 211 intestino delgado, 143, 144 leucemias, 453 linfomas no Hodgkin, 497, 498 neuroendcrinos, 710, ovrio, 239, 248, 249 pncreas excrino, 187, 189, 190 primrio desconhecido, carcinoma de local, 562 reto, 147, 149, 151, 153 testculo, 334, 335 timoma e carcinoma tmico, 680, 683, 684 vias biliares, 225 Oxcarbazepina 73 Oxicodona 721, 722
P
Paclitaxel,796-798 bexiga, 340, 344, 347-349 cabea e pescoo, 537, 538, 543-545 carcinoma de nasofaringe, 551 carcinomas uterinos, 257-265 crvice, 283, 284, 286-290 doena trofoblstica gestacional, 303 endcrinos, 664, 665, 674, 675 esfago, 116, 118-120, 122 estmago, 137 glndula salivar, 556 mama, 16, 17, 18, 20, 21, 23, 42-44, 46-48, 54-57, 59, 60, 62, 69, 70, 72-75 melanoma, 600 mesotelioma, 681, 686, 687 neuroendcrinos, 713 ovrio, 230-235, 237, 240-242, 247-249 pnis, 407 primrio desconhecido, carcinoma de local, 560-564 prstata, 401 pulmo, 83, 85, 86, 88-96, 104, 105, 108, 109 rim, 363, 364 sarcomas partes moles, de, 621, 622 uterinos, 271, 273, 274 testculo, 334, 335 timoma e carcinoma tmico, 694, 695 vulva, 310 Pamidronato, 654, 669, 670 Pncreas excrino, cncer de como estadiar, 181 estadiamento, 181 seguimento, 191 tratamento, 183
850
ndice remissivo
doena clinicamente ressecvel (T1-3N0-1M0), 183 doena clinicamente irressecvel (T3-4N0-1M0), 186 estdio IV, 187 Panitumumabe, 144, 163, 164, 167-169, 171, 174-176 Paracetamol, 703, 720 Paratireoide, carcinoma de 669, 670 Paroxetina, 803 mama, 29 melanoma, 592 Pazopanibe, 800-802 endcrinos, 661, 662, neuroendcrinos, 710 rim, 352, 356-361 sarcomas partes moles, de, 619, 626, 627 Pegfilgrastim leucemias, 451, 453 mama, 16, 20 Pele nus, 192, 194 cabea e pescoo, 530, 531, 545 clon, 176 glndula salivar, 553 linfoma, locais especiais, 515, 520-526 mama, 2, 7, 46 melanoma, 584, 585, 599, 601 primrio desconhecido, carcinoma de local, 568 rim, 357, 358 sarcomas partes moles, de, 611 uterinos, 273 Pemetrexede, 802 bexiga, 349 crvice, 288 mesotelioma, 680-685, 687, 688 ovrio, 240, 241
pulmo, 84, 89, 90, 92, 93, 96-100 timoma e carcinoma tmico, 696, 697 Pnis, cncer de como estadiar, 402 conduta aps tratamento do tumor primrio, 404 conduta para o tumor primrio, 403 estdio clnico estdios clnicos 0 (Tis e Ta) e I (T1a), 404 estdio clnico II (T1bN0, T2N0, T3N0), 404 estdios IIIa e IIIb (linfonodo clinicamente positivo), 406 estdio clnico IV (sem metstase distncia), 406 estdio clnico IV (com metstase distncia), 408 estadiamento, 402 Pentostatina, 803 leucemias, 450, 455-458 linfoma, locais especiais, 524 Pirarrubicina, 555 Plasmocitoma extramedular solitrio, 460, 473 extrasseo, 462 sseo solitrio, 461, 473 Prazosina, 674 Prednisolona, 741 linfomas no Hodgkin, 486 Prednisona endcrinos, 672 leucemias, 433-436, 443, 444 linfomas Hodgkin, de, 478 locais especiais, 508, 509, 519 no Hodgkin, 485, 486, 493, 494, 497
ndice Remissivo
851
mieloma mltiplo, 464, 467, 468 prstata, 394, 396-400 timoma e carcinoma tmico, 693, 694 Pregabalina, 718, 719 Primrio desconhecido, carcinoma de local como estadiar, 558 consideraes sobre patologia, 559 tratamento, 560 adenocarcinoma com caracteres anatomopatolgicos e clnicos sugestivos de neoplasia de clon, 567 em homens com elevao de antgeno prosttico especfico ou imunohistoqumica positiva para PSA, 566 metasttico para linfonodos axilares em mulheres, 565 sem caractersticas especiais, 560 carcinomas e adenocarcinomas pouco diferenciados e indiferenciados, 562 carcinomas neuroendcrinos, 563 carcinomatose peritoneal em mulheres, 565 carcinoma epidermoide metasttico para linfonodos cervicais, 567 carcinoma epidermoide metasttico para linfonodos inguinais, 569
sndrome do tumor de clulas germinativas extragonadal, 563 Primidona, 578, 771 Procarbazina, 803, 804 gliomas, 572, 573, 579 linfomas Hodgkin, 478 locais especiais, em, 504, 506 Propranolol, 674 Prstata doena localizada, estadiamento, 365 recorrncia bioqumica aps prostatectomia radical, 376 radioterapia externa, 381 tratamento, 366 doena metasttica dependente de andrognio tratamento da doena clnica metasttica, 384 anemia, 389 alterao cognitiva, 390 disfuno sexual, 389 fogachos, 387 manejo dos efeitos colaterais, 387 osteoporose, 388 outros efeitos colaterais, 390 pacientes que progridem ps bloqueio andrognico total, 394 com anlogos de LHRH e orquiectomia, 393 perda de massa muscular, 389 tratamento alternativo sem supresso dos nveis de testosterona, 391
852
ndice remissivo
primeira linha, 384 segunda linha, 393 doena metasttica independente de andrognio, 396 regimes aps docetaxel na primeira linha, 398 regimes de primeira linha, 396 tratamento em situaes especiais, 400 histologia neuroendcrina e/ou pequenas clulas, 401 indicao de radioistopo, 400 indicao de radioterapia localizada, 400 Pulmo, cncer de clulas no pequenas como estadiar, 81 estadiamento, 80 tratamento adjuvante, 83 definitivo, 86 manuteno, 96 primeira linha, 88 segunda ou terceira linha, 98 clulas pequenas como estadiar, 101 estadiamento, 101 regimes de salvamento, 107 agentes isolados, 107 combinaes quimioterpicas, 108 tratamento, 102 doena limitada, 102 doena extensa, 104
R
Rabeprazol, 517 Raltitrexed, 804 clon, 177 mesotelioma, 683, 684 reto, 153 Ranitidina, 762 Rastreamento para Diagnstico Precoce de Neoplasias, Sndromes Hereditrias e, cncer gstrico hereditrio, 731 cncer de mama e ovrio hereditrios, 728 melanoma familial, 734 neoplasia endcrina mltipla tipo 1 (MEN1), 731 neoplasia endcrino mltipla tipo 2 (MEN2), 732 polipose adenomatosa familiar (FAP), 730 retinoblastoma hereditrio, 733 sndrome de Cowden, 729 sndrome de Li-Fraumeni, 729 sndrome de Lynch (tambm chamada de cncer de clon hereditrio no polipomatoso), 730 Receptores hormonais, cncer de mama negativos HER-2 negativo, 59, 69 HER-2 positivo, 55, 67 positivos HER-2 negativo, 62 HER-2 positivo, 58, 68 Reto, cncer de reto como estadiar, 145 estadiamento, 145 seguimento, 154 tratamento inicial, 146 estdios II e III (T3N0 ou T1-4N1-2), 148 estdio IV, 153
Q
Quinidina, 30, 800, 821
ndice Remissivo
853
tumores de risco baixo (T1-2N0), 147 tratamento da recidiva local, 154 Richter, sndrome de, 453 Rifabutina, 73 Rifampicina, 73, 212, 358 Rim, cncer de como estadiar, 351 estadiamento, 351 tratamento, 353 Risedronato 33 Rituximabe leucemias, 435, 445, 448-456 linfomas locais especiais, 506, 508-510, 518-520, 525-528 no Hodgkin, 485-490, 492-500, 502 R-MCP, 486
S
S-1, 130, 132, 136, 189 Samrio-153, 400, 717 So Joo, erva de, 73, 212, 358 Saquinavir, 73, 358 Sarcomas de partes moles do adulto (exceto GIST) classificao e caractersticas principais, 608 angiossarcoma (hemangio e linfangiossarcoma), 609 dermatofibrossarcoma protuberans, 611 leiomiossarcoma, 609 lipossarcoma, 608 mixofibrossarcoma, 608 sarcomas alveolar, 610 clulas claras, 610 epitelioide, 610 Kaposi, 611 pleomrfico, 608 sinovial, 609
tumor desmoide, 611 tumor maligno de bainha neural perifrico, 610 como estadiar, 606 estadiamento, 606 tratamento angiossarcomas, 621 cirurgia, 612 dermatofibrossarcoma protuberans, 623 leiomiossarcomas, 619 lipossarcoma, 618 quimioterapia adjuvante, 614 quimioterapia neoadjuvante, 616 quimioterapia paliativa para doena metasttica, 617 radioterapia adjuvante, 613 regimes de segunda linha, 626 sarcomas alveolar, 623 Kaposi, 622 sinovial, 619 pleomrfico, 618 seguimento, 617 tumor desmoide, 623 Sarcomas sseos do adulto 641, 642 clulas gigantes (TCG), tumores de, 653 tratamento, 653 doena localizada, 653 doena metasttica ou irressecvel, 654 condrossarcoma, 652 estadiamento, 642 fibro-histiocitoma maligno (FHM) primrio do osso, 650 tratamento, 651 osteossarcoma, 642 como estadiar (apenas intramedulares), 644 intramedulares, 643
854
ndice remissivo
justamedulares, 644 secundrios, 644 tratamento, 645 osteossarcoma com metstase pulmonar ao diagnstico (20% dos casos), 648 osteossarcoma com recorrncia pulmonar, 648 osteossarcoma no metasttico intramedular, 645 pacientes candidatos amputao, 650 sarcoma de Ewing, tumores da famlia do, 655 como estadiar, 655 tratamento, 656 doena localizada, 656 doena metasttica inicial, 657 recidiva, 658 Sarcomas uterinos como estadiar, 267 estadiamento, 266 carcinossarcomas (tambm chamados tumores mllerianos mistos malignos), 266 leiomiossarcomas, 266 sarcomas estromais endometriais e adenossarcomas, 266 tratamento da doena precoce, 268 estdio patolgico I, 268 estdios patolgicos I a IV, 270 estdios patolgicos II a IV, 269 sarcomas de baixo grau, 268 sarcomas de alto grau, 270 tratamento da doena metasttica ou recorrente, 272
carcinossarcoma, 273 leiomiossarcoma, 272 sarcoma estromal endometrial, 274 sarcomas indiferenciados e sarcoma estromal endometrial refratrio a hormnio, 275 Sentinela, linfonodo crvice, 279 mama, 40 melanoma, 585-590, 594 pnis, 405, 406 vulva, 305 Sertralina, 30, 388 Szary, sndrome de, 524 Sildenafila, 389 Sistema nervoso central, linfoma primrio do como estadiar, 503 tratamento de pacientes com AIDS, 507 tratamento de pacientes imunocompetentes, 504 Sdio, acetato de, 625-627 Sdio, bicarbonato de, 507 Sorafenibe, 806 endcrinos, 661, 662, 664, 665, 667, 668 hepatocarcinoma, 208, 210-213 rim, 352, 355, 357-364 sarcomas, partes moles, de, 609, 621, 623, 624, 638, 640 Stewart-Treves, sndrome de, 609 Sulfato de magnsio, 162, 625 Sulindaco, 623, 624 Sunitinibe, 756, 808, 809 endcrinos, 661, 667, 673-675 GIST, 638, 639, 640 melanoma, 604 neuroendcrinos, 709, 710 rim, 352, 353, 355-364 sarcomas partes moles, de, 610, 619, 623
ndice Remissivo
855
timoma e carcinoma tmico, 697
T
Tadalafila, 389 Talidomida, endcrinos, 674, 675 linfomas, locais especiais, 515 no Hodkin, 500 melanoma, 596 mieloma mltiplo, 463-469, 471, 472 neuroendcrinos, 709, 710, 712 sarcomas partes moles, de, 628 uterinos, 273 testculo, 334 Tamoxifeno, 810, 811 carcinomas uterinos, 262, 263 mama, 5, 7-10, 13, 15, 18, 25-32, 48, 50, 58, 63-66 melanoma, 597 ovrio, 240, 242 prstata, 391, 392 sarcomas partes moles, de, 623, 624 uterinos, 267 Taxanos bexiga, 326 crvice, 273 carcinomas uterinos, 263, 264 estmago, 129, 137 mama, 10, 13, 17, 18, 41, 46, 51, 54, 56-59, 61, 70-77 melanoma, 599 ovrio, 232, 234, 252, 253 prstata, 396, 397, 400 sarcomas partes moles, de, 609, 621, 622 timoma e carcinoma tmico, 696, 697 Telitromicina, 73 Temozolomida dicas para tratamento da dor, 709, 710-712
endcrinos, 674, 675 gliomas, 572, 574-582 linfoma em locais especiais, 506 melanoma, 595-597, 599, 600 neuroendcrinos, 709-712 sarcomas sseos, 658 partes moles, de, 624, 627, 628 uterinos, 272, 273 Teniposdeo, 815 Tensirolimo, 359-362, 756, 813, 814 Testculo, tumor germinativo de, classificao prognstica (IGCCCG*, 1997), 314 como estadiar, 315 histologia (OMS, 1994), 314 tratamento esquemas de quimioterapia, 334 neoplasia germinativa intratubular (NIT), 336 paliativo, 334 seminoma, 330 tumor no seminomatoso, 315 Testosterona, 328, 337, 368, 369, 371-376, 384-387, 389-393, 670 Ticlopidina, 30 Timoma e carcinoma tmico como estadiar, 691 estadiamento. classificao de Masaoka, 690 tratamento doena inicial, 691 estdio I, 691 estdio II, 692 estdios III e IVA, 692 estdio IVB, 694 doena recidivada, 696 locorregional (potencialmente ressecvel), 696 metstase distncia, 696 Tinidazol, 517 Tioguanina, 433
856
ndice remissivo
Tionavir, 73 Tiotepa, 459, 506, 816 Tipifarnibe, 189 Tireoide, cncer de, 729 anaplsico, 663 como estadiar, 664 estadiamento, 664 tratamento, 664 bem diferenciado, 660 estadiamento, 660 tratamento, 661 carcinoma medular da tireoide, 666 como estadiar, 667 estadiamento, 666 tratamento, 667 TNF, 593, 612, 613, 650 Topiramato, 578, 718, 719 Topotecano, 107, 108, 240, 241, 263, 264, 272, 289, 419, 658, 816 Tositumomabe, 488 Trabectedina, 77, 236, 238, 272, 273, 616, 618-620, 627, 628, 817 Tramadol, 717, 720, 721 Trastuzumabe, 817 esfago, 122 estmago, 133, 136 mama, 8, 20-24, 41-45, 52-58, 67-73 primrio desconhecido, carcinoma de local, 566 Treossulfano, 658 Tricoleucemia, 437, 455, 456 Trimetoprina/Sulfametoxazol (TMP/SMZ), 449, 453, 466, 469, 477, 578, 788, 803 Trixido de arsnio (ATO), 429, 430, 431
V
Valaciclovir, 424, 449, 453 Vancomicina, 602 Vandetanibe, 667, 668, 819 Vardenafila, 389 Varfarina, 739, 741, 742, 746, 747, 749, 758, 760, 765, 770-775, 777, 785, 787, 789, 790, 793, 795, 805, 806, 810, 817, 822, 824 Venlafaxina, 29, 163, 387, 703, 719, 811 Vescula biliar, carcinoma de, 214, 219, 220, 223, 226 Vias biliares, 828 como estadiar, 217 diagnstico, 216 estadiamento, 214 ampola de Vater, 216 carcinoma de vescula biliar, 214 colangiocarcinoma extra-heptico (distal), 215 colangiocarcinoma extraheptico (peri-hilar), 215 colangiocarcinoma intra-heptico, 215 tratamento ampola de Vater, 224 carcinoma de vescula biliar, 218 colangiocarcinoma distal, 223 colangiocarcinoma hilar, 222 colangiocarcinoma intra-heptico, 221 doena metasttica ou irressecvel, 224 doena no metasttica, 218 leso qqTN0-1M0, 221, 222 leso T1NXM0, 218 leso T2-4N0-1M0, 219 tumor irressecvel, 223
U
UFT (Tegafur e Uracila) clon, 157, 159, 160, 177 estmago, 132 reto, 149
ndice Remissivo
857
tumor ressecvel (qqTN0-1M0), 223, 224 Vibramicina, 176 Vimblastina, 740, 822 bexiga, 340, 341, 346, 348 linfomas, 476, 478, 510 melanoma, 597, 599, 604 ovrio, 248, 252 pulmo, 84, 93 rim, 363 sarcomas partes moles, de, 624 testculo, 335 Vincristina, 741, 823 doena trofoblstica gestacional, 299, 301, 302 endcrinos, 672, 674, 675 gliomas, 572, 573 leucemias, 433-435, 444 linfomas Hodgkin, de, 478 locais especiais, 504, 506, 508-510, 519 no Hodgkin, 485, 486, 493, 495, 49-499, 501 mieloma, 463 sarcomas sseos do adulto, 647, 656, 657 partes moles, de, 622 pnis, 407, 408 pulmo, 103, 105, timoma e carcinoma tmico, 693, 695, 696 Vindesina, 84 Vinflunina, 349, 825 Vinorelbina, 826 cabea e pescoo, 543 crvice, 287-289, glndulas salivar, 556 linfoma de Hodgkin, 481 mama, 22, 43, 46, 47, 55, 57, 59, 70, 74-76 mesotelioma, 683, 684
ovrio, 240, 241 prstata, 398, 400 primrio desconhecido, carcinoma de local, 561 pulmo, 84, 85, 89, 92-95, 98 sarcomas partes moles, de, 627, 628 vulva, 310 Vitamina B12, 98,100, 349, 412, 413, 513, 523, 686 Vitamina D, 33, 34, 388, 389 Vitamina E, 388 Von Hippel-Lindau, sndrome de, 673, 702 Von Recklinghausen, sndrome de, 629 Voriconazol, 73, 424 Vorinostat, 523 Vulva, 829 como estadiar, 305 estadiamento, 304 tratamento inicial, 305 estdio clnico IA, 305 estdio clnico IB, 306 estdio clnico II, 308 estdios clnicos III e IVA, 309 estdio clnico IVB, 310 doena recorrente locorregional, 311 recorrncia locorregional em rea irradiada, 311 recorrncia locorregional em rea no irradiada, 311
W
Werner-Morisson, sndrome de, 701
X
XELOX clon, 160-162, 164, 166, 167, 169-172 estmago, 130-133
858
ndice remissivo
hepatocarcinoma, 212 intestino delgado, 142-144 neuroendcrinos, 710 ovrio, 234 pncreas excrino, 188, 190 primrio desconhecido, carcinoma de local, 562 reto, 149
Z
Ziconotida, 726 Zoledronato, 29, 33, 66, 67, 669, 670, 717 Zoledrnico, cido bexiga, 347, 348 carcinoma de nasofaringe, 551 mama, 27, 28, 29, 35 mieloma mltiplo, 463, 465-467, 469, 472 prstata, 388, 393, 396, 398 sarcomas sseos, 653, 654 Zollinger-Ellison, sndrome de, 701

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Manual de Oncologia Clnica do Brasil

Fernando Cotait Maluf

Editor CoNVidAdo Caio M. rocha Lima

Ana Cludia de oliveira

Antonio Carlos Buzaid

Caio M. rocha Lima

Carlos Gil Ferreira

Carlos Henrique Andrade teixeira

Clarissa serdio Baldotto

Elias Abdo Filho

Fernando Cotaif Maluf

Fernando sabino M. Monteiro

Joo Valverde Filho

Juliana Martins Pimenta

Manoel Jacobsen teixeira

Marcelo rocha Cruz

Marcos Andr Costa

Maria ins rodrigues Gato

Nivaldo Farias Vieira

rodrigo de souza Barroso

Vinicius Carrera souza

William Nassib William Jnior

renata dAlpino Peixoto

Prstata. Doena Metasttica Independente de Andrognio, 396 Pnis, 402

Mama. tratamento Adjuvante

EstAdiAMENto CLNiCo (AJCC, 2010)

Mama. Tratamento Adjuvante

Agrupamento tNM simplificado

Mama. Tratamento Adjuvante

trAtAMENto LoCAL Consideraes gerais

Mama. Tratamento Adjuvante

trAtAMENto AdJUVANtE sistMiCo Consideraes gerais

Papel do Oncotype DX na seleo do tratamento

Mama. Tratamento Adjuvante

RS prognstico RS prognstico e preditivo (alto RS se beneficia de QT)

N-, RE+ (>80%)

N-, N+, RE+

RS prognstico em N- e N+ RS prognstico e preditivo (alto RS se beneficia de QT) RS prognstico em N- e N+

N-, N+, RE+

RP alto e Ki67 < 10%

RP baixo e Ki67 >10%

Tratar como RS baixo

Mandar para Oncotype DX

Tratar como RS alto

Mama. Tratamento Adjuvante

definio de categorias de risco

orientao diettica aps diagnstico de cncer de mama

Mama. Tratamento Adjuvante

Cncer de mama HEr-2 negativo

Mama. Tratamento Adjuvante

Mama. Tratamento Adjuvante

Mama. Tratamento Adjuvante

Cncer de mama HEr-2 positivo com t > 1 cm ou LN+

Mama. Tratamento Adjuvante

Mama. Tratamento Adjuvante

Mama. Tratamento Adjuvante

Mama. Tratamento Adjuvante

Mama. Tratamento Adjuvante

Inibidores fracos ou no inibidores

Mama. Tratamento Adjuvante

Mama. Tratamento Adjuvante

T score -2,0 Sem fatores de risco

T score < -2,0