CLNICAS MDICAS DE NORTEAMRICA

SAUNDERS

Med Clin N Am 91 (2007) 617 637

Tromblisis en el infarto agudo de miocardio: estado actual

Thomas J. Kiernan, MD, MRCPI, y Bernard J. Gersh, MB, ChB, DPhil*
Division of Cardiovascular Diseases, Mayo Clinic, 200 First Street SW, Rochester, MN 55905, USA

A pesar de las mejoras en el tratamiento, el infarto agudo de miocardio con elevacin del segmento ST (IAMEST) sigue siendo un gran problema de sanidad pblica en los pases industrializados, y las tendencias recientes destacan los efectos crecientes de esta enfermedad en el mundo en desarrollo [1]. Se calcul que 700.000 personas en Estados Unidos tendran un primer infarto agudo de miocardio (IAM) en 2006, y que alrededor de 500.000 tendran ataques recurrentes [2]. Los clculos del porcentaje de pacientes con un sndrome coronario agudo con un IAMEST oscilan entre el 30 y el 45% [3]. Durante la ltima dcada, se ha producido un aumento progresivo en la proporcin de pacientes que presentan un IAMSEST en comparacin con un IAMEST [4]. No obstante, el riesgo de mortalidad asociada con el IAMEST aumenta por cada 30 minutos transcurridos hasta que se identifica y trata el trastorno del paciente [5]. Adems, se supone que la mayora de muertes cardacas sbitas tienen una base isqumica [6]. El mecanismo fisiopatolgico ms generalmente aceptado subyacente al IAM comporta la erosin o ruptura sbita de una cubierta aterosclertica que se ha debilitado por actividad de las metaloproteinasas internas [7]. La exposicin de la sangre al colgeno y otros elementos de la matriz estimula la adhesin, activacin y agregacin plaquetaria, y la formacin de trombina y de fibrina. El vasoespasmo coronario desempea un papel contribuyente variable. Cuando estos procesos conducen a la reduccin o interrupcin del flujo coronario, el IAM es la consecuencia habitual. Estudios post mrtem de IAM han demostrado trombombolos y aterombolos distales en pequeas arterias intramiocrdicas en una alta proporcin de casos [8]. Los modelos animales han

*Autor para la correspondencia. Direccin electrnica: gersh.bernard@mayo.edu (B.J. Gersh). 617

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demostrado que las clulas miocrdicas empiezan a morir a los 15 minutos de la oclusin coronaria, y siguen rpidamente en un frente de onda del endocardio al epicardio [9]. La reperfusin oportuna (en alrededor de 3 horas) consigue salvar parcialmente el miocardio, y el grado de necrosis se modifica por las demandas metablicas y el aporte sanguneo colateral. Actualmente, el consenso general es que la intervencin coronaria percutnea primaria (ICPP) es el mtodo preferido al tratamiento de reperfusin cuando se realiza en centros con experiencia [10]. La administracin rpida de un tratamiento fibrinoltico se asocia con excelentes resultados, y puede ser el tratamiento preferido en pacientes que acuden muy pronto (en 2 horas) tras el inicio de los sntomas [11]. Puede ser difcil ofrecer una ICPP a todos los pacientes, especialmente con las limitaciones geogrficas existentes entre regiones. Es importante conocer la relacin dinmica entre reperfusin, miocardio salvado y reduccin de la mortalidad (fig. 1) para seleccionar la estrategia de reperfusin correcta, especialmente si no se dispone de centros de ICPP [12].

Fibrinlisis coronaria: perspectiva histrica

En 1933, Tillet y Garner [13] aislaron una sustancia fibrinoltica a partir de una especie de Streptococcus -hemoltico, denominada posteriormente estreptocinasa. Rentrop et al [14] utilizaron la angiografa coronaria para demostrar que la administracin intracoronaria de estreptocinasa produca una lisis de los trombos coronarios en pacientes con un IAM. En 1971, un grupo de trabajo europeo [15] dirigido por Marc Verstraete mostr, en un ensayo multicntrico, que el uso de estreptocinasa en el IAM disminuy la tasa de mortalidad hospitalaria del 26,3 al 18,5%. Markis et al [16] demostraron en 1981 que la administracin intracoronaria de estreptocinasa salv el miocardio isqumico en pacientes con un IAM en evolucin. A principios de la dcada de 1980, Rijken et al [17] pudieron purificar, a partir de lneas celulares de melanoma, una sustancia denominada activador del plasmingeno extrnseco humano que, posteriormente, se renombr activador del plasmingeno tisular (tPA). En 1984, el tPA derivado del melanoma se prob en 7 pacientes con un IAM; se produjo una tromblisis inmediata en 6 de ellos [18].

Fibrinolticos
La fibrinlisis est mediada por la plasmina, una serina proteasa inespecfica que degrada la fibrina y el fibringeno asociados al cogulo, alterando el trombo en evolucin. Los trombolticos son activadores del plasmingeno, que convierten directa o indirectamente la proenzima plasmingeno en plasmina. La plasmina degrada varias protenas, como la fibrina, el fibringeno, la protrombina y los factores V y VII. Los trombolticos utilizados con mayor frecuencia en todo el mundo son la estreptocinasa (Streptase), tenecteplasa (TNKase) y reteplasa (Retavase) (tabla 1). La estreptocinasa es una protena bacteriana de 415 aminocidos. La estreptocinasa, el fibrinoltico ms econmico y an ampliamente utilizado globalmente, se administra en perfusiones a corto plazo. Sin embargo, esta enzima es antignica, tiene poca especificidad por la fibrina y causa efectos lticos sistmicos importantes en dosis clnicas.

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100 Desviaciones de los resultados potenciales con diferentes estrategias teraputicas De A a B Ningn beneficio De A a C Beneficio De B a C Beneficio De D a B Dao De D a C Dao

Reduccin de la mortalidad, %

80

60 C 40

20

B Extensin del miocardio salvado

0 0 4 8 12 16 20 24 Tiempo entre el inicio de los sntomas y el tratamiento de reperfusin, h

Perodo crtico dependiente del tiempo Objetivo: miocardio salvado Perodo independiente del tiempo Objetivo: abrir la arteria relacionada con el infarto

Fig. 1. Constructo hipottico de la relacin entre la duracin de los sntomas de un IAM antes del tratamiento de reperfusin, la reduccin de la mortalidad y la extensin de miocardio salvado. La reduccin de la mortalidad como un beneficio del tratamiento de reperfusin es mayor en las 2 a 3 horas siguientes al inicio de los sntomas, principalmente como resultado del miocardio salvado. La duracin exacta de este perodo inicial crtico puede modificarse por varios factores, como la presencia de arterias coronarias colaterales funcionantes, preacondicionamiento isqumico, demandas miocrdicas de oxgeno y duracin de la isquemia sostenida. Despus de este perodo inicial, la magnitud del beneficio sobre la mortalidad es muy reducida y, a medida que se aplana la curva de reduccin de la mortalidad, el tiempo transcurrido hasta el tratamiento de la reperfusin es menos crtico. Si una estrategia teraputica puede volver a desplazar a los pacientes hacia la curva, se espera un efecto beneficioso. El beneficio de una desviacin de los puntos A o B al punto C sera sustancial, pero el beneficio de una desviacin del punto A al punto B sera pequeo. Una estrategia teraputica que retrasa el tratamiento durante el perodo crtico inicial, como el traslado del paciente para someterlo a una intervencin coronaria percutnea, sera perjudicial (desviacin del punto D al punto C o B). Entre 6 y 12 horas despus del inicio de los sntomas, el objetivo principal del tratamiento de reperfusin es abrir la arteria relacionada con el infarto, y se prefiere la intervencin coronaria percutnea primaria sobre el tratamiento fibrinoltico. No se muestra la posible contribucin en la reduccin de la mortalidad de la abertura de la arteria relacionada con el infarto, independiente del miocardio salvado. (De Gersh BJ, Stone GW, White HD, et al. Pharmacological facilitation of primary percutaneous coronary intervention for acute myocardial infarction: is the slope of the curve the shape of the future? JAMA 2005;293(8):97986; con permiso. Copyright 2004, American Medical Association. Todos los derechos reservados.)

Debido a que la estreptocinasa es producida por estreptococos hemolticos, siempre se desarrollan anticuerpos antiestreptoccicos en pacientes tratados con estreptocinasa, hecho que excluye su readministracin. La tenecteplasa es una versin genticamente modificada del tPA (alteplasa) con una triple sustitucin que aumenta la semivida plasmtica, la unin a la fibrina y la resistencia al inhibidor del activador del plasmingeno 1. Su aclaramiento plasmtico ms lento permite la administracin en bolo nico, y la tenecteplasa tiene mayor especificidad por la fibrina que los dems trombolticos. Actualmente, es el frmaco ms utilizado en Estados Unidos. La reteplasa, un tromboltico de segunda generacin, tambin es una

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Tabla 1 Comparacin de fibrinolticos Caractersticas

Frmaco 23 1,5 MU en 30-60 min No

Inmunogenicidad

Especificidad Semivida Activador relativa por plasmtica del plasmingeno la fibrina (min) Posologa Resistencia a PAI-1

Alteracin gentica del tPA natural

Estreptocinasa

Directo

Alteplasa + 18 DES

No

Directo

++

4-6

No

No relacionado con tPA natural; producido por estreptococos -hemolticos No; versin recombinante S; delecin de finger, EGF y regiones kringle-1

Reteplasa

No

Directo

Tenecteplasa

No

Directo

+++

20

Bolo de 15 mg + perfusin de 90 min hasta 85 mg 10 MU + bolo doble de 10 MU, con 30 min de diferencia 0,5 mg/kg en bolo nico S

THOMAS J. KIERNAN Y BERNARD J. GERSH

Lanoteplasa

DES

Directo

37

Bolo nico de 120 kU/kg

DES

S; 2 sustituciones nicas de AA en kringle-1 y sustitucin de 4 AA en dominio cataltico S; delecin de finger y regiones de EGF, lugares de glucosilacin en dominio kringle-1 modificado

AA: aminocido; DES: desconocido; EGF: factor de crecimiento epidrmico; kU: miles de unidades; MU: millones de unidades; PAI-1: inhibidor del activador del plasmingeno 1.

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versin mutante del tPA, pero, a diferencia de la tenecteplasa, tiene una mutacin de delecin de una cadena. La delecin disminuye el aclaramiento plasmtico, permitiendo la administracin de un bolo doble. La especificidad por la fibrina es menor que la de la tenecteplasa por la eliminacin del dominio finger.

Fibrinolticos en investigacin seleccionados

La saruplasa (Rescupase) es una forma no glucosilada recombinante de la prourocinasa humana que tiene menos especificidad por la fibrina y menos estabilidad que la prourocinasa glucosilada [19]. Estudios clnicos comparativos de saruplasa frente a estreptocinasa y tPA han demostrado tasas de permeabilidad coronaria precoz mayores que la estreptocinasa y similares a las de perfusiones de tPA en 3 horas, pero las tasas de hemorragia intracraneal (HIC) con saruplasa fueron mayores que con la estreptocinasa [20]. La lanoteplasa (nPA) es otro mutante del tPA, pero el desarrollo de este frmaco ha finalizado por las elevadas tasas de HIC en los primeros estudios clnicos. La estafilocinasa es una protena unicatenaria de 136 aminocidos secretada por cepas de Staphylococcus aureus y fabricada por tecnologa de ADN recombinante para uso clnico [21]. La estafilocinasa es antignica, induciendo anticuerpos neutralizantes en una semana. Debe destacarse que se ha producido una variante de estafilocinasa con cuatro dominios: un dominio de activador del plasmingeno derivado de la estafilocinasa, un dominio de afinidad por la fibrina que contiene un motivo K2 derivado del tPA, un dominio antiplaquetario con secuencias Arg-Gly-Asp, y un dominio anticoagulante derivado de la hirudina [22]. Esta variante se ha probado in vitro y sigue siendo un frmaco ltico tericamente atractivo, aunque no se ha probado clnicamente.

Efectos sobre la mortalidad

En la tabla 2 se resumen los principales ensayos de tromblisis desde la dcada de 1980, que examinaban la mortalidad [23]. El estudio GISSI-1 (Gruppo Italiano per lo Studio della Streptochinasi nellInfarto Miocardico-1) [24] fue el primer megaensayo prospectivo que mostr de forma convincente que el tratamiento tromboltico disminua las tasas de mortalidad en el IAM. Este ensayo mostr una reduccin relativa del 18%, estadsticamente significativa, en las tasas de mortalidad intrahospitalaria global en pacientes tratados con estreptocinasa en las 12 horas siguientes al inicio de los sntomas [24]. El ensayo ISIS-2 (Second International Study of Infarct Survival) mostr que la tasa de mortalidad cardaca a los 35 das disminuy un 23% con cido acetilsaliclico solo, un 25% con estreptocinasa sola y un 42% con cido acetilsaliclico y estreptocinasa combinados [25]. El ensayo AIMS (effect of intravenous APSAC on mortality after acute myocardial infarction: preliminary report of a placebo-controlled trial) de complejo activador anisoilado de plasmingeno y estreptocinasa (APSAC) mostr descensos en las tasas de mortalidad a los 30 das del 12,2 al 6,4%, y de las tasas de mortalidad a un ao del 17,8 al 11,1% con el uso de APSAC [26]. El FTT (Fibrinolytic Therapy Trialists) Collaborative Group [27] agrup datos de nueve ensayos controlados de pacientes con sospecha

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Tabla 2 Ensayos de mortalidad precoz de estreptocinasa, tPA y APSAC

Caractersticas

Ensayo 1,5 MU/1 h 1,5 MU/1 h 30 U/5 min 100 mg/3 h 2/84-6/85 3/85-12/87 9/85-10/87 11/86-2/88 No S S S

N. de centros

Frmaco

Dosis/duracin

Fechas de inclusin

Placebo/ enmascaramiento

Criterios de edad (aos) Todos Todos < 75 < 75

Duracin de los sntomas (h) < 12 < 24 <6 <5

GISSI-1 [24] (n = 11.806) ISIS-2 [25] (n = 17.187) AIMS [26] (n = 1.258) ASSET [23] (n = 5.011)

176 417 39 52

SK SK APSAC tPA

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APSAC: complejo activador anisoilado de plasmingeno y estreptocinasa; MU: millones de unidades; SK: estreptocinasa.

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de IAM. Los 45.000 pacientes que presentaron una elevacin del segmento ST o un bloqueo completo de rama izquierda tuvieron una reduccin de la mortalidad absoluta de 30 por 1.000 por un tratamiento en las primeras 6 horas, de 20 por 1.000 por un tratamiento en las 7 a 12 horas siguientes, y una reduccin estadsticamente indeterminada de 13 por 1.000 por un tratamiento despus de 12 horas (fig. 2). Estos grandes ensayos aportaron pruebas clnicas de que la reperfusin inducida por trombolticos, y administrados oportunamente, mejor la mortalidad ms que con placebo.

14 12

13,0 10,7

60 12,7 11,511,1 9,7 8,2 50 10,5 10,0 Beneficio absoluto 40

35(11)

10 Mortalidad, % 8 6 4 2 0

9,5

30
25(5)

20 10

19(5)

16(6) 5(6)

0 10

0-1 2-3 4-6 7-12 13-24 Duracin de los sntomas, h

0-1

2-3 4-6 7-12 13-24 Duracin de los sntomas, h

Fig. 2. Resultados del tratamiento fibrinoltico segn la duracin de los sntomas antes del tratamiento. (A) El grfico muestra el efecto del tratamiento fibrinoltico (barras negras) frente al placebo (barras blancas) sobre la mortalidad en pacientes clasificados segn la duracin de los sntomas antes del tratamiento. (B) El grfico muestra el beneficio absoluto del tratamiento fibrinoltico (vidas salvadas por 1.000 pacientes tratados, desviacin estndar entre parntesis) con intervalos de confianza. (De Fibrinolytic Therapy Trialists (FTT) Collaborative Group. Indications for fibrinolytic therapy in suspected acute myocardial infarction: collaborative overview of early mortality and major morbidity results from all randomised trials of more than 1000 patients. Lancet 1994;343(8893):31122. Errata en: Lancet 1994;343(8899):742A; con permiso.)

Fibrinlisis prehospitalaria
El beneficio de la fibrinlisis es mayor cuando se administra poco despus del comienzo de los sntomas, y disminuye rpidamente al cabo de unas horas [28]. Un metaanlisis de 6 ensayos con 6.434 pacientes mostr un descenso de la mortalidad hospitalaria por cualquier causa con fibrinlisis prehospitalaria frente a la tromblisis intrahospitalaria [29]. Los datos agrupados fueron insuficientes para mostrar una diferencia estadsticamente significativa en la mortalidad a ms largo plazo, a los 1 o 2 aos. No obstante, los resultados del seguimiento del estudio GREAT (Grampian Region Early Anistreplase Trial) [30] mostraron que el efecto beneficioso de la tromblisis prehospi-

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talaria se mantena a los 5 aos en pacientes tratados fuera del hospital, en los que los tiempos de traslado hasta el hospital fueron prolongados. Kalla et al [31] mostraron recientemente que, en las primeras 2 horas de inicio de los sntomas, el tratamiento tromboltico se asociaba con una menor tasa de mortalidad (5,1%) que la ICPP (7,8%), aunque la diferencia no fue estadsticamente significativa (p = 0,37). De los 1.053 pacientes consecutivos evaluados en este registro, 34 recibieron tratamiento tromboltico prehospitalario una media de 76 minutos despus del inicio de los sntomas [31]. Este resultado se corresponde con los de los ensayos aleatorios PRAGUE-2 (Primary Angioplasty in Patients Transferred From General Community Hospitals to Specialized PTCA Units With or Without Emergency Thrombolysis) [32] y CAPTIM (Comparison of Angioplasty and Prehospital Thrombolysis in Acute Myocardial Infarction) [33]. Los resultados hasta la fecha de la tromblisis prehospitalaria para el IAM son ciertamente alentadores, pero la aplicacin de las estrategias clnicas correspondientes est sujeta a las limitaciones logsticas de los diferentes sistemas sanitarios y regiones geogrficas de todo el mundo.

Primeros ensayos comparativos con fibrinolticos

Tras establecer la utilidad general de la fibrinlisis en el IAMEST, los ensayos clnicos se centraron en la comparacin de nuevos regmenes farmacolgicos. En la tabla 3 se presentan las principales caractersticas de los primeros ensayos de resultados comparativos. Los estudios GISSI-2 [34] y ISIS-3 [35] no mostraron diferencias en la mortalidad entre estreptocinasa y tPA. El estudio GUSTO-1 (Global Use of Streptokinase and tPA for Occluded Coronary Arteries-1) [36] mostr un mnimo efecto beneficioso del tPA sobre la estreptocinasa en cuanto a mortalidad, con una reduccin del riesgo del 14%.

Ensayos comparativos con fibrinolticos en bolo

El ensayo ASSENT-2 (Assessment of the Safety and Efficacy of a New Thrombolytic-2) [37] mostr que la mortalidad a los 30 das y las tasas de HIC fueron idnticas al
Tabla 3 Ensayos comparativos iniciales con fibrinolticos Caractersticas Ensayo GISSI-2 [34] (n = 20.891) ISIS-3 [35] (n = 40.775) Frmacos probados SK tPA SK tPA APSAC SK tPA SK + tPA Mortalidad a los 30 das (%) 8,5 8,9 10,6 10,3 10,5 7,3 6,3 7,0 Tasa de HIC (%) 0,3 0,4 0,2 0,7 0,6 0,5 0,7 0,9

GUSTO-1 [36] (n = 41.021)

APSAC: complejo activador anisoilado de plasmingeno y estreptocinasa; SK: estreptocinasa.

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comparar tenecteplasa ajustada al peso y tPA acelerado (tabla 4). El ensayo GUSTO-III [38] no mostr ninguna ventaja en la supervivencia entre el doble bolo de reteplasa y el tPA acelerado. El ensayo In-TIME II (Intravenous nPA for Treating Infarcting Myocardium Early-2) [39] mostr que las tasas de mortalidad a los 30 das fueron similares con el uso de lanoteplasa o tPA, pero se observ una tasa de HIC significativamente ms alta en los pacientes tratados con lanoteplasa, ahora retirada del mercado.
Tabla 4 Ensayos comparativos con fibrinolticos en bolo Caractersticas Ensayo ASSENT-2 [37] (n = 16.949) Frmacos utilizados Mortalidad a los 30 das (%) 6,15 6,18 7,24 7,47 6,61 6,75 Tasa de HIC (%) 0,94 0,93 0,87 0,91 0,64 1,12

tPA Tenecteplasa GUSTO-III [38] (n = 15.059) tPA Reteplasa In TIME-II [39] (n = 15.060) tPA Lanoteplasa

Por tanto, en cuanto a eficacia, los fibrinolticos en bolo no han superado al tPA acelerado, aunque tenecteplasa y reteplasa mostraron una eficacia equivalente a la del tPA. La fcil administracin de estos frmacos, especialmente de la tenecteplasa, y las menores necesidades de transfusin abrieron el camino para que estos frmacos en bolo fueran el tratamiento estndar del tratamiento tromboltico.

Combinaciones de tratamiento fibrinoltico e inhibidores plaquetarios o heparinas de bajo peso molecular Fibrinolticos e inhibidores de la glucoprotena IIb/IIIa
Varios ensayos clnicos han evaluado la adicin de inhibidores de la glucoprotena IIb/IIIa o heparinas de bajo peso molecular (HBPM) al tratamiento tromboltico. La hiptesis era que la fibrinlisis combinada y una gran inhibicin plaquetaria mejoraran la mortalidad a los 30 das. Estudios como TIMI-14 [40] y SPEED (Strategies for Patency Enhancement in the Emergency Department) [41] utilizaron tPA y reteplasa, respectivamente, junto con abciximab (ReoPro). En estos ensayos, el tratamiento combinado se asoci con tasas de flujo ms altas en la arteria relacionada con el infarto, pero estos ensayos carecan del poder suficiente para estudiar la mortalidad. Sin embargo, esta mejora del flujo TIMI 3 apareci a expensas de una mayor tasa de complicaciones hemorrgicas mayores y transfusiones. Dos de los ensayos ms extensos publicados respecto a la combinacin de fibrinlisis e inhibicin de la glucoprotena IIb/IIIa son el ensayo GUSTO-V en IAM [42] y el ensayo ASSENT-3 (tabla 5) [43]. Estos ensayos mostraron que los pacientes tratados con dosis reducidas de fibrinolticos junto con abci-

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Tabla 5 Ensayos comparativos de resultados con tratamiento combinado con fibrinolticos e inhibidores de la glucoprotena IIb/IIIa Mortalidad Tasa de a los 30 das (%) HIC (%) 6,2 5,9 6,0 5,4 6,6 0,6 0,6 0,93 0,88 0,94 Tasa de hemorragia mayor (%) 2,3 4,6 2,2 3,0 4,3

Ensayo GUSTO V [42] (n = 16.588) ASSENT-3 [43] (n = 6.095)

Frmacos utilizados Reteplasa Mitad de dosis de reteplasa + abciximab Tenecteplasa + heparina Tenecteplasa + enoxaparina Mitad de dosis de tenecteplasa + abciximab

ximab tuvieron menos complicaciones isqumicas despus de un IAM, aunque sin ningn beneficio mayor sobre la mortalidad. Sin embargo, la incidencia de complicaciones hemorrgicas aument, especialmente con el uso de abciximab como frmaco de combinacin. En ASSENT-3 [43], tambin se observ una mayor tasa de hemorragia con tenecteplasa ms enoxaparina (Lovenox), en comparacin con tenecteplasa/heparina de control.

Fibrinolticos y cido acetilsaliclico

Con una dosis de 162 mg o ms, el cido acetilsaliclico produce un rpido efecto antitrombtico clnico por una inhibicin inmediata y casi total de la produccin de tromboxano A2. El ensayo ISIS-2 [25] mostr de forma concluyente la eficacia del cido acetilsaliclico solo para el tratamiento de un IAM en evolucin, con una diferencia de riesgo absoluto en la mortalidad a los 35 das del 2,4% (reduccin del riesgo relativo, 23%). Cuando se combin cido acetilsaliclico con estreptocinasa, la diferencia de riesgo absoluto en la mortalidad fue del 5,2% (reduccin del riesgo relativo, 42%). El uso de cido acetilsaliclico est contraindicado en pacientes con hipersensibilidad al salicilato. En pacientes con alergia real al cido acetilsaliclico (habones, plipos nasales, broncoespasmo o anafilaxia), puede administrarse clopidogrel o ticlopidina.

Fibrinolticos y clopidogrel
En el ensayo CLARITY-TIMI 28 [44], los pacientes tratados con clopidogrel y HBPM en las 12 horas siguientes al IAMEST tuvieron tasas especialmente bajas de muerte cardiovascular (3,2%) e IAM recurrente (3,0%), sin un aumento significativo de hemorragia mayor o menor. El ensayo COMMIT (Clopidogrel and Metoprolol in Myocardial Infarction Trial) [45], que incluy a 45.852 pacientes ingresados en las 24 horas siguientes a una sospecha de IAM, tambin mostr un descenso proporcional muy significativo del 9% en los criterios de valoracin compuestos de muerte, reinfarto o ictus con clopidogrel. Por tanto, el clopidogrel es un adyuvante importante en el tratamiento del IAMEST.

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Fibrinolticos y HBPM
El ensayo recientemente publicado ExTRACT-TIMI 25 [46] mostr un descenso significativo del 33% en el riesgo relativo de reinfarto de miocardio a los 30 das con enoxaparina frente a heparina no fraccionada, dato que indica que el efecto antitrombtico de este frmaco es superior al conseguido con el rgimen actualmente recomendado de heparina no fraccionada. Sin embargo, a pesar de ajustar la dosis de enoxaparina segn la edad y la funcin renal, su uso se asoci con un aumento significativo de episodios hemorrgicos mayores. En un anlisis del subestudio del ensayo CLARITYTIMI 28 [47], el tratamiento con HBPM, en comparacin con la heparina no fraccionada, se asoci con un aumento de la permeabilidad tarda y una menor tasa de muerte cardiovascular o IAM recurrente, sin un aumento significativo de hemorragia mayor o menor. Se ha demostrado que la HBPM es til en cuanto a eficacia con respecto a los criterios de valoracin cardiovasculares mayores, pero an est justificado advertir de la asociacin con hemorragia mayor, especialmente en ancianos y pacientes con una insuficiencia renal establecida.

Tratamiento fibrinoltico y antitrombinas directas

Los ensayos TIMI 9A [48] y HIT-III (Hirudin for Improvement of Thrombolysis-III) [49] se centraron en pacientes con IAMEST, probando la desirudina, antitrombina directa (Iprivask) frente a la heparina. Estos ensayos finalizaron prematuramente por las tasas inaceptables de hemorragia grave, especialmente HIC. El ensayo HERO-2 [50] distribuy aleatoriamente a 17.073 pacientes con IAM para recibir heparina no fraccionada o bivalirudina; la mortalidad a los 30 das, el criterio de valoracin principal, no vari entre los grupos de bivalirudina y heparina (10,8 frente a 10,9%). Sin embargo, el reinfarto adjudicado a los 30 das disminuy con bivalirudina (2,8 frente a 3,6%, p = 0,004) a expensas de un aumento de hemorragia de moderada a grave y de un aumento de la HIC. En el ensayo PRIME (Promotion of Reperfusion in Myocardial Infarction Evolution) [51], el efegatrn no pareci ofrecer ninguna ventaja clara sobre la heparina como complemento de la tromblisis en el IAMEST. Los inhibidores directos de la trombina se asocian con una tasa aumentada de hemorragia adversa.

Riesgos y efectos adversos de la tromblisis Hemorragia

La hemorragia es el principal riesgo del tratamiento tromboltico. La HIC es el riesgo hemorrgico ms temido, y se produce en alrededor del 0,5 al 1,0% de los pacientes sometidos a tratamiento tromboltico, con un riesgo sustancial de mortalidad o discapacidad [52]. El riesgo de hemorragia no cerebral se ha beneficiado de una mayor selectividad por la fibrina, pero no la hemorragia cerebral. Los cuatro factores predictivos independientes de mayor riesgo de HIC son edad mayor de 65 aos, peso menor de 70 kg, hipertensin al ingresar y sexo femenino (fig. 3) [53].

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5
4,40

4 Incidencia de HIC, % Incidencia de HIC, %

3
2,22 2,03 1,57

3
2,46

2
1,39 1,09 1,17

1
0,25 0,07 0,35 0,47

0,65 0,75

0,83 0,64 0,63 0,58 0,40 0,42 0,42

0
42 43-4748-52 53-57 58-62 63-6768-7273-77 78

0 Edad, aos

<52 57-61 67-71 77-81 87-91 97-101 52-56 62-66 72-76 82-86 92-93 > 101

Peso, kg

Fig. 3. Factores de riesgo de hemorragia intracraneal (HIC). (A) Incidencia de HIC en funcin del grupo de edad. (B) Incidencia de HIC en funcin del peso corporal. (De Van de Werf F, Barron HV, Armstrong PW, et al, ASSENT-2 Investigators. Assessment of Safety and Efficacy of a New Thrombolytic. Incidence and predictors of bleeding events after fibrinolytic therapy with fibrin-specific agents: a comparison of TNK-tPA and rt-PA. Eur Heart J 2001; 22(24):225361; con permiso.)

Alergia, hipotensin y fiebre

La estreptocinasa es antignica y puede ser alergnica, pero la anafilaxia grave o la broncoconstriccin raramente se asocian con su empleo (incidencia de < 0,2 a 0,5%) [25]. En el ensayo ISIS-3 [35], se describi una reaccin de tipo alrgico en el 3,6% de los pacientes tratados con estreptocinasa y en el 0,8% de los tratados con tPA. Raramente se han descrito casos de edema angioneurtico y periorbitario, vasculitis por hipersensibilidad y erupciones cutneas purpricas, especialmente despus de la administracin repetida, y la exposicin previa (ms de 5 das antes) o una reaccin alrgica previa son contraindicaciones relativas al uso de la estreptocinasa [26]. Si se produce un efecto adverso antignico, debe utilizarse un frmaco basado en alteplasa o no estreptocinasa si en el futuro se necesita tromblisis. En el cuadro 1 se indican las contraindicaciones y precauciones del empleo de la fibrinlisis en el IAMEST [54]. En el cuadro 2 se detallan las directrices del American College of Cardiology/American Heart Association para utilizar los fibrinolticos en el IAM (a partir de 2004) [54].

Fibrinlisis en los ancianos

Datos recientes de un metaanlisis de 11 ensayos clnicos aleatorios publicados sobre fibrinlisis en el IAMEST concluyeron que, a pesar de las reducciones de la mortalidad con la fibrinlisis, en comparacin con los pacientes ms jvenes, los ancianos an tienen un ries-

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Cuadro 1. Contraindicaciones y precauciones de la fibrinlisis en el IAMEST Contraindicaciones absolutas de la tromblisis: Cualquier HIC previa Lesin cerebrovascular estructural conocida (p. ej., malformacin arteriovenosa) Neoplasia intracraneal maligna conocida (primaria o metastsica) Ictus isqumico en 3 meses, excepto ictus isqumico agudo en 3 horas Sospecha de diseccin artica Hemorragia activa o ditesis hemorrgica (excepto menstruacin) Contraindicaciones relativas de la tromblisis: Antecedentes de hipertensin crnica, grave, mal controlada Hipertensin grave no controlada a la presentacin (presin arterial sistlica > 180 mmHg o presin arterial diastlica > 110 mmHg) Reanimacin cardiopulmonar traumtica o prolongada (> 10 min) o ciruga mayor (en < 3 semanas) Hemorragia interna reciente (en 2 a 4 semanas) Punciones vasculares no compresibles Para estreptocinasa/anistreplasa: exposicin previa (> 5 das) o reaccin alrgica previa a estos frmacos Embarazo lcera pptica activa Antecedentes de ictus isqumico previo (> 3 meses), demencia o patologa intracraneal conocida no incluida en las contraindicaciones absolutas Uso actual de anticoagulantes: a mayor INR, mayor riesgo de hemorragia
De Antman EM, Anbe DT, Armstrong PW, et al, American College of Cardiology, American Heart Association, Canadian Cardiovascular Society. ACC/AHA guidelines for the management of patients with ST-elevation myocardial infarction: executive summary. A report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. J Am Coll Cardiol 2004;44(3):671719. Errata en J Am Coll Cardiol 2005;45(8):1376; con permiso. Copyright 2004, American Heart Association, Inc.

go tres a cuatro veces mayor de mortalidad y acontecimientos adversos cuando se tratan con fibrinlisis y un tratamiento antitrombina [55]. En los ensayos se han hallado resultados variables y contradictorios a lo largo del tiempo respecto al tratamiento fibrinoltico en los ancianos. Un anlisis de Medicare sugiri que el tratamiento fibrinoltico incluso podra ser

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Cuadro 2. Directrices actuales para utilizar la fibrinlisis en el IAM, American College of Cardiology/American Heart Association 2004 Clase I 1. En ausencia de contraindicaciones, el tratamiento fibrinoltico debe administrarse a pacientes con un IAMEST con un inicio de los sntomas en las 12 horas previas y elevacin del segmento ST > 0,1 mV en por lo menos dos derivaciones precordiales contiguas o al menos dos derivaciones adyacentes de las extremidades (nivel de prueba: A) 2. En ausencia de contraindicaciones, el tratamiento fibrinoltico debe administrarse a pacientes con un IAMEST con un inicio de los sntomas en las 12 horas previas o un bloqueo de rama izquierda nuevo o supuestamente nuevo (nivel de prueba: A) Clase IIa 1. En ausencia de contraindicaciones, es razonable administrar el tratamiento fibrinoltico a pacientes con un IAMEST con un inicio de los sntomas en las 12 horas previas y hallazgos en el electrocardiograma de 12 derivaciones compatibles con un IAM posterior real (nivel de prueba: C) 2. En ausencia de contraindicaciones, es razonable administrar el tratamiento fibrinoltico a pacientes con un IAMEST que ha empezado de 12 a 24 horas antes, con sntomas isqumicos continuos y elevacin del segmento ST > 0,1 mV en por lo menos dos derivaciones precordiales contiguas o al menos dos derivaciones adyacentes de las extremidades (nivel de prueba: B) Clase III 1. El tratamiento fibrinoltico no debe administrarse a pacientes asintomticos cuyos sntomas iniciales del IAMEST empezaron ms de 24 horas antes (nivel de prueba: C) 2. El tratamiento fibrinoltico no debe administrarse a pacientes cuyo ECG de 12 derivaciones muestra slo una depresin del segmento ST, salvo si se sospecha un IAM posterior real (nivel de prueba: A)
De Antman EM, Anbe DT, Armstrong PW, et al, American College of Cardiology, American Heart Association, Canadian Cardiovascular Society. ACC/AHA guidelines for the management of patients with ST-elevation myocardial infarction: executive summary. A report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. J Am Coll Cardiol 2004;44(3):671719. Errata en J Am Coll Cardiol 2005;45(8):1376; con permiso. Copyright 2004, American Heart Association, Inc.

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perjudicial en los mayores de 75 aos [56]. Por contraste, un gran registro sueco hall una reduccin del riesgo del 12% en el criterio de valoracin compuesto de hemorragia cerebral y mortalidad al cabo de un ao en ancianos tratados con trombolticos [57]. De forma similar, la visin global del FTT de datos de ensayos aleatorios en pacientes mayores de 75 aos describi una disminucin de la tasa de mortalidad a los 35 das con tratamiento fibrinoltico [27]. El consenso es que nunca debe negarse el tratamiento de reperfusin a los pacientes de edad avanzada slo por su edad, pero los riesgos de hemorragia estn significativamente aumentados, especialmente en algunos grupos de pacientes.

Tratamientos complementarios Nitratos

Los efectos fisiolgicos de los nitratos incluyen un descenso de precarga y poscarga por dilatacin perifrica arterial y venosa, relajacin de las arterias coronarias epicrdicas para mejorar el flujo coronario y dilatacin de los vasos colaterales, creando potencialmente un ndice de flujo subendocrdico/epicrdico ms favorable. La vasodilatacin inducida por nitratos tambin puede tener una utilidad concreta en los pocos pacientes con espasmo coronario que presentan un IAMEST. Sin embargo, los grandes ensayos GISSI-3 [58] y ISIS-4 [59] no mostraron ningn efecto beneficioso sobre la mortalidad en pacientes tratados con nitratos.

-bloqueadores
Los investigadores del ISIS-1 mostraron que el uso de atenolol se asoci con un descenso del 15% de la mortalidad vascular durante el perodo de tratamiento agudo [60]. En el ensayo TIMI-II, en el que todos los pacientes recibieron alteplasa intravenosa, en los asignados aleatoriamente para recibir metoprolol intravenoso seguido de metoprolol oral diario se observ un descenso en la incidencia de reinfarto no mortal e isquemia recurrente posterior, en comparacin con los tratados inicialmente con metoprolol oral 6 das despus del episodio agudo [61]. El ensayo COMMIT [45] asign aleatoriamente a 45.852 pacientes ingresados en las 24 horas siguientes de un IAM a metoprolol intravenoso inicial, seguido de metoprolol oral, frente a placebo. El metoprolol en pacientes con un IAM no disminuy significativamente la mortalidad hospitalaria. Sin embargo, disminuy los riesgos absolutos de reinfarto y fibrilacin ventricular en un 5. Globalmente, el metoprolol aument el riesgo de shock cardigeno en un 11. En el IAM, es esencial empezar con un tratamiento con -bloqueadores cuando el paciente est hemodinmicamente estable, y luego continuar el tratamiento a largo plazo. El tratamiento intravenoso con -bloqueadores no debe aplicarse rutinariamente en el IAM, sino que debe considerarse y evaluarse para cada paciente individualmente desde un punto de vista hemodinmico.

Magnesio
El ensayo MAGIC (Magnesium in Coronaries) [62] incluy a 6.213 pacientes de alto riesgo con un IAM, definidos como pacientes de 65 aos o ms o no adecuados para el

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tratamiento agudo de reperfusin. Se administr magnesio o placebo en las 6 horas siguientes al inicio de los sntomas, pero no se observ ningn efecto beneficioso del magnesio sobre la insuficiencia cardaca, las arritmias ventriculares o la mortalidad. El artculo concluy que la administracin rutinaria de magnesio intravenoso no representaba ningn papel en el tratamiento de pacientes de alto riesgo con un IAM.

Inhibidores de la enzima conversora de la angiotensina

El estudio CONSENSUS II [63], en el que se administr enalapril intravenoso 24 horas o menos despus de un IAM, no mostr ninguna mejora en la supervivencia durante los 180 das siguientes al infarto. Otros estudios han demostrado que los pacientes de alto riesgo post-IAM se benefician definitivamente del tratamiento con inhibidores de la enzima conversora de la angiotensina [64]. Los datos indican que la inhibicin de la enzima conversora de la angiotensina por va intravenosa en las primeras 24 horas del IAMEST no es beneficiosa, pero que el tratamiento oral iniciado pronto y continuado tiene un gran efecto beneficioso, especialmente en los pacientes de alto riesgo.

Potenciales estrategias poslticas

Los pacientes con elevacin persistente del segmento ST que no responden al tratamiento tromboltico deben identificarse pronto y deben ser trasladados pronto para someterse a una angioplastia de rescate a un centro con las instalaciones adecuadas (fig. 4). Los pacientes estables pueden someterse a una angiografa en cualquier momento durante la estancia hospitalaria, segn los sntomas o los resultados de la evaluacin

Potenciales estrategias poslticas Tromblisis

Traslado Inestable ACTP de rescate Estable Angiografa Angiografa dirigida ICP facilitada de urgencia por la isquemia Estrategia farmacoinvasiva electiva de rutina

Fig. 4. Potenciales estrategias poslticas. Las estrategias potenciales despus de la tromblisis incluyen el rpido traslado de los pacientes con una elevacin persistente del segmento ST o dolor torcico en curso, a un centro para someterse a angioplastia coronaria transluminal percutnea (ACTP) de rescate. Los pacientes que estn estables y ya han recibido tromblisis pueden ser trasladados para someterse a una angiografa inmediata y, si la anatoma coronaria lo permite, una intervencin coronaria percutnea (ICP) facilitada. Otros pacientes estables pueden ser enviados para la realizacin de una angiografa en una fase posterior, segn los resultados de la prueba de esfuerzo o sntomas anginosos en curso.

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funcional, como una electrocardiografa de esfuerzo. Esta estrategia es bsicamente diferente a utilizar una ICP facilitada, en la que los pacientes son trasladados inmediatamente despus de una tromblisis para angiografa e ICP si es anatmicamente adecuado; en efecto, estudios recientes [65] han demostrado que la ICP facilitada asociada al tratamiento tromboltico puede ser ineficaz e insegura.

Resumen
Actualmente, el tratamiento tromboltico an tiene mucho que ofrecer, especialmente cuando se administra pronto en la ventana de oro, en las primeras 3 horas despus de iniciarse los sntomas. El posterior desarrollo de regmenes fibrinolticos prehospitalarios podr ser beneficioso en el futuro tratamiento del IAMEST. La ICPP puede ser an la opcin teraputica preferida para el IAMEST en el mundo moderno, pero globalmente no todos los pacientes con un IAMEST tienen acceso a esta prestacin. Por tanto, es probable que el tratamiento tromboltico siga siendo parte de la prctica clnica diaria en un futuro prximo y a medio plazo.

Agradecimiento
La edicin, correccin y comprobacin bibliogrfica fueron realizadas por la Section of Scientific Publications, Mayo Clinic.

Bibliografa

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