Geni e molecole del Complesso Maggiore di Istocompatibilit.

Geni e molecole del sistema immunitario

Le molecole MHC della superficie cellulare MHC Classe I

2 1
2

MHC Classe II
microglobulina
1 1 2

Dominio TM

Dominio citosolico catena catena

Le molecole MHC sono coinvolte nel riconoscimento dellantigene nel corso della risposta immunitaria: le molecole di classe I sono espresse sulla superficie di tutte le cellule somatiche nucleate, e sono importanti nella tolleranza o nel rigetto dei trapianti. Le molecole di classe II sono espresse solo in alcune cellule del sistema immunitario.

I geni MHC sul braccio corto del cromosoma 6

3.000 kb
DP e DQ e DR e 21-idrossilasi

G H F

Geni Classe II

Geni Classe I

I geni MHC sono altamente polimorfici nelle popolazioni umane: per ciascun locus esistono numerosi alleli: ad oggi, Per il locus A, 123 definiti serologicamente e 282 come DNA A Per il locus B, 272 definiti serologicamente, 540 come DNA B Per il locus C, almeno 8 definiti serologicamente, 136 come DNA C Per i loci E, F e G, 23 alleli definiti a livello di DNA G Per aggiornamenti in tempo reale, visitare comunque il link http://www.ebi.ac.uk/imgt/hla/

La VARIABILITA delle molecole MHC quindi GENETICA, legata cio alla presenza GENETICA per ciascun locus di alleli che si esprimono in maniera codominante.
B2 C12 A7 B4 C15 A6

x
B5 C8 A3 B6 C9 A1

B6 C9

B2 C12

B5

B4 C15

B6
C9

B5 C8

B4 C15

B2

C8

C12

Figli

A1

A7

A3

A6

A1

A3

A6

A7

A causa del linkage fra i 3 loci, le combinazioni alleliche tendono ad essere tramandate ai figli preferenzialmente nella disposizione parentale, cio come APLOTIPO. APLOTIPO

Naturalmente, occasionalmente possono verificarsi eventi di crossing-over che danno origine a gameti ricombinanti.
B6 C9 B2 C12

A1

A7

B6 C9

B6 C9

B2 C12

B2 C12

A1

A7

A1

A7

Parentale

Ricombinante

Ricombinante

Parentale

Dunque le molecole MHC di classe I espongono regioni degli antigeni estranei espressi attivamente dalle cellule somatiche e fanno s che queste possano essere riconosciute ed eventualmente uccise dalle cellule killer del sistema immunitario.

Le molecole MHC di classe II espongono regioni degli antigeni estranei catturati per endocitosi da cellule specializzate e fanno s che queste possano interagire con le cellule del sistema immunitario per indurre la produzione di anticorpi specifici.

Geni delle immunoglobuline

La variabilit generata dal caso ed clonotipica

La diversit dei recettori antigene-specifici viene generata nei linfociti B attraverso un meccanismo di riarrangiamento genico casuale che produce una variet praticamente infinita di recettori dotati di sti combinatori diversi (il repertorio immunologico). Questo repertorio distibuito in maniera clonale (ogni linfocita esprime un solo tipo di recettore).

geni V
V1 V2 V3 V4 V5 V6 Vn D1 D2

geni D
D3 D4 D5 D6 D7 D8 J1

geni J
J2 J3 J4 J5

regione C

Riarrangiamenti genici
V3 D4 J2

DNA Trascrizione, splicing mRNA Traduzione

V3 D4 J2

Regione costante

VH CH1 CH2 CH3

Catene pesanti

Proteina

geni V
V1 V2 V3 V4 V5 V6 Vn J1

geni J
J2 J3 J4 J5

regione C

Riarrangiamenti genici
V1 V2 V3 V4 V5

DNA
V6 J5

Trascrizione, splicing mRNA Catene leggere

VL CL

Traduzione Proteina

La molecola viene assemblata allinterno della cellula e le regioni VH e VL contribuiscono a formare il sito combinatorio
VH sito combinatorio CH1 VL CL CH2 CH3 CL VL sito combinatorio

Ciascun sto combinatorio espresso sulla superficie delle cellule immunocompetenti sotto forma di RECETTORI CLONOTIPICI: un determinato antigene favorir la CLONOTIPICI proliferazione e la differenziazione di pochi cloni.

Epitopi

10

11

12

13

14

15

................

clone 14 clone 2

clone 9 clone 11 PC 2 PC 9

mem 2 mem 9
Ab 2 Ab 9

mem 14 mem 11
Ab 11

PC 11

PC 14

Ab 14

La variabilit dei recettori per lantigene sui linfociti T anchessa clonotipica. La natura casuale del meccanismo di generazione della diversit implica che il repertorio immunologico debba contenere recettori in grado di riconoscere sia luniverso degli antigeni esterni, sia quello degli antigeni interni.

Funzioni dei geni MHC

Le molecole MHC di classe I sono espresse su tutte le cellule somatiche nucleate. Ciascun soggetto esprime, in maniera codominante, due alleli per ciascun locus. Le molecole MHC di classe I hanno un ruolo determinante nella risposta immunitaria cellulo-mediata (infezioni da virus, rigetto dei trapianti) e nella determinazione del repertorio immunologico di ciascun individuo (Self-Not Self).

Repertorio infinito

Infinito - self

OLP

TIMO

T H + TK Self TReg

Questo paradigma presuppone che i linfociti T subiscano un processo di delezione clonale attraverso il quale quelli potenzialmente autoreattivi vengono o eliminati fisicamente (apoptosi) oppure resi incapaci di funzionare (anergia). La definizione del repertorio avverrebbe solo nelle primissime fasi dello sviluppo dellindividuo.

Affinit intermedia Non affini o poco affini (deleti)

OK

Troppo affini (deleti)

Affinit per il s
Solo linfociti capaci di riconoscere il s inteso come MHC con affinit intermedia completano il loro percorso maturativo nel timo e vengono immessi in circolo.

frammento dellantigene

2m

Recettore per lantigene sul linfocita T

Molecola MHC che presenta lantigene

Il riconoscimento dellantigene da parte del linfocita T genera un segnale che determina la proliferazione e lattivazione clonale. I linfociti autoreattivi sono stati deleti nel timo, non si ha quindi risposta contro gli antigeni propri. I linfociti maturi hanno recettori che riconoscono il diverso da s, quindi vengono attivati.