VARIABLE 1

ANEMIA EN LA GESTANTE
I.

DEFINICIN:
La anemia se define como la disminucin de la concentracin de hemoglobina por debajo de unos lmites considerados como normales para una determinada poblacin de la misma edad, sexo y condiciones medioambientales (Tabla N 1). La diferente concentracin de hemoglobina entre varones y mujeres se explica por el deferente efecto andrognico sobre la eritropoyesis.

Aunque la anemia se acompaa siempre de una disminucin de la masa eritrocitaria, no es obligado el descenso del nmero de eritrocitos, de manera que pueden darse situaciones en las que la disminucin de la hemoglobina se acompaa de una cifra normal o aumentada de eritrocito y a la inversa, cifras disminuidas de eritrocitos pueden coexistir con una concentracin de hemoglobina normal. Otro aspecto que ha de tenerse en cuenta en la interpretacin del valor de la concentracin de hemoglobina es la posible variacin del volumen plasmtico, por cuanto existen circunstancias diversas que pueden ser

causa de falsos aumentos o disminuciones de sta por hemoconcentracin o hemodilucin, respectivamente(1). La funcin de los hemates es transportar oxgeno a los tejidos. Por tanto, en trminos fisiolgicos la anemia puede definirse como una reduccin de la capacidad de transporte de oxgeno de la sangre. Como en muchos casos la disminucin de esta capacidad es consecuencia de un dficit de hemates, la anemia puede definirse como una disminucin por debajo de los lmites normales de la masa total de hemates circulantes. Sin embargo, este valor no es fcilmente mensurable y por eso la anemia se define como una reduccin por debajo de la normalidad del volumen de hemates concentrados medido por hematocrito o una reduccin en la concentracin de hemoglobina en la sangre. Es importante sealar que la retencin de lquidos puede expandir el volumen plasmtico y que la prdida de lquidos puede concentrarlo, ocasionando falsas alteraciones en los valores utilizados(2). Este estado en que se reduce la capacidad de transporte de oxgeno de la sangre hace que la persona se siente fatiga y no tolere el fro, fenmenos relacionados con la falta del oxgeno necesario para la produccin de ATP y calor. Adems, la piel esta plida, ello debido al bajo contenido de la hemoglobina rojiza que circula en los vasos sanguneos cutneos(3). II. CONCENTRACIN DE HEMATES EN LA SANGRE. En los varones normales, el nmero medio de hemates por milmetro cbico 5 200 000 (mas menos 300 000) y en las mujeres normales4 700 000 (mas menos 300 000)

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MINSA. MANUAL DE PROCEDIMIENTO, PARA EL DIAGNOSTICO DE ANEMIA POR

HEMOGLOBINMETRO. Lima. Primera edicin. Editorial talleres de grfica Atine S.A. 65 pp. 1997.
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COTRAN, Kumar Robbins. PATOLOGA ESTRUCTURAL Y FUNCIONAL. Espaa. Cuarta

edicin. Editorial Graw- Hill- Interamericana S.A.1549 pp. 1990.

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TORTORA, Grabowski. PRINCIPIOS DE ANATOMIA Y FISIOLOGIA. Buenos Aires.

Novena edicin. Editorial Oxford. 1177 pp. 1999.

CANTIDAD DE HEMOGLOBINA EN LAS CLULAS. Los hemates tienen la capacidad de concentrar la hemoglobina en el lquido celular hasta unos34 g/dL de clulas. La concentracin nunca se eleva por encima de este valor porque constituye un lmite metablico del mecanismo de formacin de hemoglobina en la clula. Adems, en las personas normales, el porcentaje de hemoglobina es casi siempre cercano al mximo en todas las clulas. Sin embargo, cuando la formacin de hemoglobina en la mdula sea es deficiente, el porcentaje de hemoglobina en las clulas puede reducirse considerablemente por debajo de este valor, y el volumen de los hemates reducirse tambin debido a la menor cantidad de hemoglobina que llena la clula. Cuando el hematocrito (el porcentaje de sangre que est en las clulas, normalmente un 40 a un 50 %) y la cantidad de hemoglobina de cada clula son normales, la sangre completa de los varones contiene una media de 16 gramos de hemoglobina por decilitro y la de las mujeres y media de 14 g/dL cada gramo de hemoglobina pura es capaz de combinarse con aproximadamente 1.39 mililitros de oxgeno. Por lo tanto, en el varn normal, se pueden transportar ms de 21 mililitros de oxgeno combinados con la hemoglobina por cada decilitro de sangre, y en la mujer normal, 19 mililitros de oxgeno(4). Se utilizan los valores de hemoglobina (Hb), hematocrito (Hto) y el recuento de glbulos rojos (Gr). En la (tabla N 2) se observan los valores normales en adultos de ambos sexo. Existe anemia cuando los valores son inferiores a dos desvos estndar de la media. Por tanto, un Hto menos de 40% y /o una Hb menos de 13 g/dL representa anemia en el hombre y valores por debajo d 36% y 12 g/dL, respectivamente, representan anemia en la mujer. En situaciones que evolucionan con expansin de volumen plasmtico, puede haber reduccin

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GAYTON, Hall. TRATADO DE FISIOLOGIA MEDICA. Mxico. Novena edicin. Editorial.

Interamericana Mc - Hill S.A DEC.V. 1179 pp. 1997.

de los valores de Hto y Hb con masa eritrocitaria normal, sin verdadera anemia, con ocurre en el embarazo. TABLA N2 VALORES HEMATOLGICOS NORMALES Hemoglobina (g/dL) Hematocrito (%) Eritrocitos ( millones/uL) Reticulocitos (%) Reticulocitos (absoluto/uL) VCM (fL) HCM (pg) CHCM (%) RDW (%) HOMBRES 13 17 42 45 4,5 5,8 0,3 1,5 25.000 75. 000 80 100 27 33 33,4 35,5 12 14 MUJERES 12 - 15 36 46 45

VCM: volumen corpuscular medio HCM: hemoglobina corpuscular media CHCM: concentracin de hemoglobina corpuscular media RDW: rango de distribucin de tamao de los eritrocitos(5)

La anemia en el embarazo se asocia con un conjunto del riesgo de mortalidad mater, de parto de pre trmino y de bajo peso al nacer. Las anemias ms caractersticas de la etapa del embarazo son las anemias nutricionales: Anemias por dficit de hierro.
Anemias por dficit de vitaminas: folatos vitaminas B12.

Sin embargo, todos los tipos de anemia conocidos en las clnicas pueden existir durante el embarazo. Anemias hemolticas: congnitas y adquiridas. Anemias aplsticas. Anemias asociadas a enfermedades crnicas y enfermedades de mdula sea.

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ARGENTE, lvarez. SEMIOLOGIA MDICA, ENSEANZA BASICA EN EL PACIENTE.

Buenos Aires. Segunda Edicin. Editorial Mdica Panamericana. 1620 pp. 2010.

Estas ocurren con similares prevalecas que en la poblacin general de mujeres en edad frtil En los nios y las mujeres la causa ms comn de anemia es la deficiencia de hierro. Cuando los depsitos de hierro del organismo estn bajos, siendo la hemoglobina an normal, se denomina deficiencia sin anemia(6) Los valores de hemoglobina comienzan a disminuir, a partir de la semana 10a, dependiendo sobre todo de las reservas de hierro del organismo. El hierro es uno de los elementos orgnicos de ms dficit reposicin. Es por ello que existen importantes depsitos de hierro en el organismo y delicados mecanismos de recuperacin. En las embarazadas la absorcin intestinal est aumentada, por intervienen adems el cido flico y vitamina B12. El incremento de las necesidades frricas de la unidad fetoplacentaria determina una constante expoliacin materna de hierro de unos 1 200mg que no alcanzan a ser cubiertos con la ingesta. Esto obliga, normalmente a la embarazada a utilizar los depsitos frricos existentes ya mencionados. En mujeres bien nutridas, esta movilizacin del hierro es suficiente pudiendo reducirse los valores de hemoglobina hasta 11%, pero en embazadas depsitos escasos de hierro se producir el cuadro de anemia hipocrmica. Por ello la OMS recomienda administrar desde el diagnstico de embarazada 30 a 60 mg de hierro y 500 mg de cido flico por da durante todo el embarazo y hasta que finalice el amamantamiento. Debe tenerse en cuenta que el 30% de las embarazadas no tienen reservas adecuadas de hierro. En las mujeres bien nutridas, el depsito alcanza valores de 500 a 600 mg(7)
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lo que

estas cifras alcanzan valores entre 1,5 y 2,6 mg. En su metabolismo

SCHWARCZ- SALA- DUVERGEZ. OBSTETRICA. Buenos Aires. Sexta edicin Editorial

El Ateneo. 725 pp.2005.

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Williams. OBSTETRICIA DE WILLIAMS. Mxico. Vigsimo segunda edicin Editorial Mc- Graw- Hill/Interamericana editores S.A DE C.V. 710pp. 2006.

Tener en cuenta: que la anemia constituye una de las causas ms frecuentes de la consulta, por tres motivos principales: a) Su elevada incidencia en mujeres jvenes y en determinadas poblaciones con problemas nutricionales ( dficit de hierro y cido flico principalmente) b) Suele acompaar a numerosas situaciones patolgicas del organismo en las que constituye una manifestacin del trastorno subyacente; y
c) Su elevada frecuencia en determinados grupos tnicos ( talasemias,

hemoglobinopatas, paludismo)(1) Es importante recordar que los valores de hemoglobina miden

indirectamente el depsito de hierro, ya que cada gramo representa aproximadamente 150 mg de hierro de depsito (14 g/dL es equivalente a 600 mg). De acuerdo con ello, 4 g menos, o sea valores de 10 g de hemoglobina, indicaran tambin un agotamiento de reservas. Deber tenerse en cuenta que los requerimientos de hierro durante el embarazo son de 0,8 mg diarios hasta la 20a semana, de 4,4 mg hasta la semana 36a y 8,4 mg hasta el trmino. De acuerdo con ello, si los depsitos son normales una ingesta de hierro dira de 0.50 mg bastara para proporcionar la cantidad adicional requerida. De lo contrario, los requerimientos de hierro no podran ser satisfechos, producindose la anemia ferropnica. Por lo antedicho, se considera anmica a toda embarazada cuyo recuento de eritrocito de valores por debajo de 3 5000 000 por mm3, con hematocrito inferior al 32% y cuyos niveles de hemoglobina no alcancen los 11 g %, con concentracin hemoglobnica corpuscular media (CHCM) inferior al 30%.(7) PRODUCCIN DE HEMATIES
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MINSA. MANUAL DE PROCEDIMIENTO, PARA EL DIAGNOSTICO DE ANEMIA POR

HEMOGLOBINMETRO. Lima. Primera edicin. Editorial talleres de grfica Atine S.A. 65 pp. 1997.

reas del organismo que producen hemates: En las primeras semanas de vida embrionaria, los hemates primitivos nucleados se producen en el saco vitelino. Durante el segundo trimestre de gestacin, el hgado es el principal rgano de produccin de los hemates, aunque tambin se produce un nmero razonable de ellos en el bazo y en los ganglios linfticos. Despus, durante el ltimo mes de gestacin y tras el nacimiento, los hemates se producen de forma exclusiva en la mdula sea. Combinacin de la hemoglobina con el oxgeno: Las caractersticas ms importante de la molcula de hemoglobina es su capacidad de combinarse de forma laxa y reversible al oxgeno, porque la funcin bsica de la hemoglobina en el organismo depende de la capacidad de combinarse con el con el oxgeno en los pulmones y de liberarlo despus en los capilares tisulares, donde la tensin gaseosa del oxgeno es mucho menos que en los pulmones.(4)

III.

EPIDEMIOLOGIA: Un estudio de la OMS indica que hasta un 35 % de las mujeres y un 20 % de los hombres pueden padecer anemia y el 50 % de estos casos son de causa ferropnica. Las anemias de causa carencial constituyen un problema de salud pblica en los pases subdesarrollados(5).

IV.

SINTOMATOLOGA: La anemia conduce a ciertas manifestaciones clnicas cuando es suficientemente intensa. Los pacientes aparecen plidos. La debilidad, el

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Williams. OBSTETRICIA DE WILLIAMS. Mxico. Vigsimo segunda edicin Editorial Mc- Graw- Hill/Interamericana editores S.A DE C.V. 710pp. 2006.
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GAYTON, Hall. TRATADO DE FISIOLOGIA MEDICA. Mxico. Novena edicin. Editorial.

Interamericana Mc - Hill S.A DEC.V. 1179 pp. 1997.

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ARGENTE, lvarez. SEMIOLOGIA MDICA, ENSEANZA BASICA EN EL PACIENTE.

Buenos Aires. Segunda Edicin. Editorial Mdica Panamericana. 1620 pp. 2010.

malestar general y el cansancio fcil son quejas comunes. La disminucin del contenido de oxgeno de la sangre circulante co0nduce a disnea de ejercicio leve. Las uas se pueden convertir en frgiles, pierden su convexidad usual y asumen una forma de cuchara cncava (coiloniquia). La anoxia puede causar degeneracin grasa en el hgado, el miocardio, y el rin. Si los cambios grasos del miocardio son suficientemente graves, se puede desarrollar insuficiencia cardiaca, y complicarse la dificultad respiratoria causada por el transporte de oxgeno reducido. En ocasiones la hipoxia miocardica se manifiesta como angina de pecho, en particular si se complica con arteriopata coronaria preexistente. En caso de prdida aguda de sangre y shock, se pueden desarrollar oliguria y anuria debidas a hipoperfusin renal. La hipoxia del sistema nervioso central puede causar cefalea, visin nublada y desvanecimiento(8)

V.

ETIOPATOGENIA: Se puede producir anemia por tres mecanismos independientes, en ocasiones combinados entre s (Tabla N 3) Estos mecanismos son:
V.1.Disminucin de la produccin de GR: Normalmente se destruyen

alrededor del 1% de los GR, los cuales circulan 110-120 das en la sangre. Si estos GR no son reemplazados por nuevos eritrocitos, se produce una anemia secundaria a la produccin insuficiente de GR, tambin llamada anemia hipoproliferrativa o arregenerativa. Al estar causada por insuficiencia medular, en varios de estos procesos la citopenia compromete tambin a la seria blanca (leucopenia) y/o a la serie megacarioctica (plaquetopenia) y ocasiona bicitopenia o pancitopenia.

El compromiso medular puede ser primario, como en la aplasia medular, la eritroblastopenia (aplasia roja) y las granulomas, fibrosa y leucemias (mielotisis). La carencia de factores de maduracin (vitamina B12 y
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ROBBINS Y CONTRAN. PATOLOGIA ESTRUCTURAL Y FUNCIONAL. Espaa. Sptima

edicin. Editorial El Servier. S.V. 1459 pp. 2005.

folatos) y el descenso de los niveles hormonales de eritropoyetina (EPO), hormonas tiroides y andrgenos tambin provoca anemias arregenerativas. Las anemias secundarias a enfermedades agudas y crnicas son primariamente hematolgicas (anemia de trastorno crnicos) se deben tambin a disminucin de la produccin por alteracin en la reutilizacin del Fe y otros mecanismos menos conocidos.

V.2.Aumento de la destruccin de lo GR: Los eritrocitos circulan durante

110-120 das. El descenso de la vida media por debajo de 100 das define la presencia de hemlisis. En este contexto, aparece anemia cuando la mdula sea no puede compensar con un aumento en la produccin de GR. Puede haber estados hemolticos compensacin de la mdula sea sin anemia. Estos procesos hemolticos compensados habitualmente son asintomticos y slo demostrables con pruebas de laboratorio.

Las anemias hemolticas se clasifican por su causa en congnitas o adquiridas, y por su mecanismo patognico en intracorpusculares (alteraciones dentro del GR o en su membrana) y extracorpusculares (anomalas externa al GR). Pueden presentarse en forma de crisis hemolticas agudas o de procesos crnicos y larvados

V.3.Prdida hemticas: Constituyen la causa ms frecuente de anemia. La

hemorragia puede ser aguda, sub aguda o crnica, macroscpica y evidente o microscpica y oculta. La hemorragia aguda ocasiona cuadros de hipovolemia con posterior anemia (al producirse hemodilucin), mientras que en la prdida crnica de sangre la anemia es secundaria a la ferropenia cuando se agotan los depsitos medulares de hierro. Esto ocurre en lo hombres despus de prdida de 1 200 mL o ms en mujeres. Los sitios ms frecuentes de prdida son el aparato

digestivo (superior e inferior) en ambos sexos y el tracto genital femenino. Con menor frecuencia la hematuria de distintas causas ocasiona ferropenia(5). TABLA N 3 ETIOPATOGNIA DE LA ANEMIA 1) Disminucin de la produccin de GR Aplasia medular global). Eritroblastopenia ( aplasia roja pura) Infiltracin medular (mielotisis): leucemia, lifoma, mielona, carcinoma, fibrosis, granulomas. Dficit de factores de maduracin vitamina B12, cido flico Dficit de Fe. Dficit de eritropoyetina: insuficiencia renal aguda y crnica. Enfermedades crnicas: endocrinas, neoplsicas, infecciosas, inflamatorias, inmunolgicas. 2) Aumento de la destruccin de lo GR Hemolisis de causa extracorpuscular: infecciones, anticuerpos, destruccin mecnica, frmacos, agentes qumicos y fsicos. Hemolticos de causa intracorpuscular: hereditarias (dficit enzimticos, hemoglobinopatas, anomalas de membrana) y adquiridas (hemoglobinuria paroxstica nocturna, intoxicacin por plomo. 3) Prdida hemticas Hemorragias agudas. Hemorragias crnicas (ferropenia)

VI.

RIESGO Influencia de las anemias sobre el embarazo, depender del grado y tipo de anemia. Se considera como embarazo de alto riesgo aquel en que las concentraciones de hemoglobina son inferiores a 11g% y el hematocrito se halla por debajo de 32%, pues esta favorecer la hipoxia fetal. Suele haber
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ARGENTE, lvarez. SEMIOLOGIA MDICA, ENSEANZA BASICA EN EL PACIENTE.

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retardo dl crecimiento (alrededor de 20% de los fetos de trmino pesan menos de 2 500g) y partos prematuros. Las concentraciones de hemoglobina menor de 6g% llevan al doble as cifras de mortalidad perinatal. Hay aumento de la incidencia de preeclampsia e infecciones urinarias y el riesgo de infeccin puerperal es tres veces mayor. La placentacin es anormal, sobre todo en las deficiencias de folatos, lo cual entraa la elevacin del ndice de desprendimiento placentario. Por otro lado, las anemias graves repercuten desfavorablemente en las afecciones cardiacas y en la insuficiencia pulmonar e incrementan su incidencia negativa sobre la gestacin(7) VII. MANIFESTACIONES CLNICAS DEL SNDROME ANMICO Las manifestaciones clnicas de la anemia (sndrome anmico) son consecuencia de la puesta en marcha de diversos mecanismos de compensacin ante el descenso de la oxigenacin (hipoxia) de los tejidos y dependen, principalmente, de la edad del paciente, de la rapidez de su instauracin y del estado del sistema cardiovascular. Las principales manifestaciones clnicas son: Palidez Sintomatologa general Astenia Disnea de esfuerzo Fatiga Muscular Manifestaciones cardiocirculatorias Taquicardia Palpitaciones Soplo sistlico funcional Transtornos neurolgicos
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 Alteraciones de la visin Cefalea Alteraciones de la conducta Insomnio Alteraciones del ritmo menstrual Amenorrea Alteraciones renales Edemas Transtornos digestivos Anorexia Constipacin

EXMENES DE LABORATORIO La confirmacin de una anemia requiere demostrar el descenso de la concentracin de hemoglobina en sangre. La determinacin de la hemoglobina es uno de los procedimientos diagnsticos ms fiables tanto por la elevada precisin del mtodo colorimtrico de la cianometahemoglobina, recomendado por el Comit Internacional de Estandarizacin en Hematologa (ICSH), como por la existencia de un Patrn de Referencia Internacional que garantiza la exactitud. En la actualidad, este mtodo ha sido incorporado a prcticamente todos los equipos automticos de anlisis, por lo que el margen de variacin de la concentracin de hemoglobina entre diversos equipos bien calibrados es muy pequeo. Una vez demostrada la existencia de anemia, lo que procede es determinar su causa o diagnstico etiolgico. Para ello, la pauta de exmenes complementarios que han de realizarse debe venir determinada por la integracin de los datos aportados por la clnica y el laboratorio (Tabla N 4).

Aunque para cada tipo de anemia el nmero y caractersticas de las pruebas varan considerablemente, desde el punto de vista hematolgico existen cuatro pruebas de realizacin obligada y otras opcionales. Las pruebas obligadas se refieren siempre a los parmetros hematimtricos generales, entre los que destacan el Volumen Corpuscular Medio (VCM), el examen morfolgico del frotis sanguneo, el recuento de reticulocitos y la Velocidad de Sedimentacin Globular (VSG). Las pruebas opcionales son el examen morfolgico de la mdula sea y la biopsia sea.
VIII.

CLASIFICACIN: Segn su mecanismo fisiopatolgico las anemias pueden clasificarse en dos tipos:

1) Arregenerativas o de Origen "Central", y 2) Regenerativas o de Origen "Perifrico".

1. Anemia Arregenerativa: Obedece a un trastorno situado en la mdula

sea (origen central), siendo escaso nulo el efecto compensador de la estimulacin eritropoytica. Este tipo de anemia se caracteriza fundamentalmente por un descenso del nmero de reticulocitos en sangre perifrico y sus posibles mecanismos etiopatolgicos pueden situarse a diferentes niveles de la lnea celular eritropoytica (Tablas N 5). Las causas de anemia ms frecuentes en el Per son las de tipo nutricional (deficiencia de hierro, vitamina B12 y cido flico).

2. Anemias Regenerativas: Obedecen a una prdida perifrico de

hemates por hemorragia hemlisis. En este tipo de anemia el estmulo eritropoytico medular secundario a la hipoxia adquiere gran importancia, por lo que suele ir acompaado de una intensa regeneracin eritroblstica y un aumento del nmero de reticulocitos en la sangre perifrico (Tabla N 6)(1)

Existen innumerables clasificaciones de la anemia. Una de ellas, basada en los mecanismos subyacentes, se presenta en la Tabla N 7. Una segunda estrategia til clasifica las anemias de acuerdo con las alteraciones en la morfologa de los hemates, que muchas veces guarda relacin con la causa de la deficiencia de clulas rojas o hemates. Las caractersticas morfolgicas que proporcionan indicios etiolgicos comprenden
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el

tamao

de

los

hemates

(anemia

normoctica,

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microctica, macroctica); el grado de hemoglobinizacin, reflejado en el calor de los hemates (normocrmica o hipocrmica), y otras caractersticas especiales. TABLA N 7 CLASIFICACIN DE LAS ANEMIAS DE ACUERDO CON EL MECANISMO SUBYACENTE
a) Prdida de sangre:

Aguda: traumatismo Crnica: lesiones ginecolgicas

del

tracto

gastrointestinal,

anomalas

b) Destruccin aumentada (anemias hemolticas):

Anomalas intrnsecas (intracorpuscular) de los hemates Hereditarias Trastorno de la membranas de hemates Trastorno del citoesqueleto de la membrana: esferocitosis eliptocitosis. Trastorno de la sntesis de lpidos: aumento selectivo de la lecitina de la membrana. Deficiencia de enzimas de los hemates Enzimas glicolticas: deficiencia de piruvato cinasa, deficiencia de hexocinasa. Enzimas de corticircuito de los monofosfatos de hexosa: G6PD, glutatin sintetasa. Trastorno de la sntesis de hemoglobina Sntesis de globina deficiencia: sndrome de talasemia. Sntesis de globina estructuralmente anormal (hemoglobinopatas): anemia drepanoctica, hemoglobina inestables. Adquiridas Defectos de la membrana: hemoglobinuria paraxstica nocturna Anomalas extrnsecas ( extracorpusculares) Mediadas por anticuerpos Isohemaglutininas: reacciones transfusiones, eritroblastosis fetal. Autoanticuerpos: idioptica (primaria), asociada con frmacos, lupus eritematoso sistemtico, neoplasia malignas,

infeccin por micoplasmas. Traumatismo mecnico de los hemates Anemias hemolticas microangiopticas: prpura trombtica trombocitopnica, coagulacin intravascular diseminada. Anemia hemoltica traumtica cardiaca. Infecciones: paludismo, uncinarias. Lesiones qumicas: saturnismo Secuestro en el sistema fagoctico mononuclear: hiperesplenismo.

c) Produccin de hemates alterada:

Trastorno de la proliferacin y la diferenciacin de las clulas madre: Anemias aplsica, aplasia eritocitaria pura, anemia de la insuficiencia renal, anemia de los trastornos endocrinos. Trastorno de la proliferacin y la maduracin de los eritroblastos. Sntesis defectuosa de DNA: deficiencia o uso alterado de vitamina B12 y cido flico (anemias megaloblsticas) Sntesis de hemoglobina defectuosa Sntesis deficiente de hemo: deficiencia de hierro. Sntesis deficiencia de globina: talasemias. Mecanismos desconocidos o mltiples: anemia sideroblstica, anemia de las infecciones crnicas, anemias mieloptsicas debidas a infiltracin medular(8)

Tambin podemos clasificar la anemia en:

1. Anemia sideroprivas o ferropnicas (hipocrmicas microcticas):

Se caracterizan fundamentalmente por la carencia de hierro. Los primeros cambios ocurren por deplecin de los depsitos medulares y hepatoesplnicos, seguida por deplecin del hierro srico. Los glbulos rojos se vuelven pequeos (microcticos) e hipocrmicos. Esta disminucin puede deberse a aparte insuficiente, el aumento de la prdida de hierro o tambin a un trastorno en su absorcin y metabolismo.

(8)

ROBBINS Y CONTRAN. PATOLOGIA ESTRUCTURAL Y FUNCIONAL. Espaa. Sptima

edicin. Editorial El Servier. S.V. 1459 pp. 2005.

Costumbres dietticos inadecuados, bajo nivel socioeconmico con hipoalimentacin sobre todo proteica, prdidas hemticas reiteradas, como menstruaciones abundantes (poli e hipermenorreas) y embarazos repetidos son factores que contribuyen al descenso de las reservas de hierro.

a. Anemia sideropnica genuina o esencial: se caracteriza por disminucin de los valores de la hemoglobina circulante y deplecin de hierro en los depsitos (puede haber dficit de hierro en los depsitos sin anemia, pero en estos casos las cifras de sideremia y hemoglobina son normales.
b. Anemia

por

trastorno

metablico

del

hierro

nefropatas-

preeclampsia): Se las encuentran sobre todo en las nefropatas y en la preeclampsia sobre agregada. c. Anemia microctica hipocrmica grave del embarazo: Constituye la forma ms comn de anemia durante la gestacin, y es predominante ferropnica. Una siderema baja, con un ndice de saturacin de transferrina menor del 16%, es sugestiva de dficit de hierro. El tratamiento de las anemias ferropnicas del embarazo debe hacerse con hierro bivalente en forma de sulfatos, gluconatos, fumaratos o lactatos ferroso a razn de 100 a 200 mg diarios.

2. Anemias por dficit de cido flico y/o vitaminas B 12 (normo o

macrocticas-megaloblsticas):

a. Anemia perniciosa genuina macroctica de Biermer b. Anemia megaloblstica seudoperniciosa

c. Componente por dficit de folato o de vitamina B12 en otras anemias

Se encuentran en estos casos una notable oligocitemia, con cifras de hematocrito excesivamente bajas. No hay diferencias morfolgicas significativas en las clulas hemticas, que pueden ser normo o macrocticas. La aparicin de megaloblastos y neutrfilos hipersegmentados en sangre perifrica ocurre solamente en casos muy graves, por lo que la mayora de las veces el examen debe ser efectuado en mdula sea(7) La prdida de la vitamina B12, el cido flico y el factor intrnseco de la mucosa gstrica puede dar lugar a una reproduccin lenta de los eritroblastos en la mdula sea. Como resultado de ello, stos crecen demasiado grandes, con formas extraas y se llaman megaloblastos. De este modo la atrofia de la mucosa gstrica, como sucede en la anemia perniciosa, o la prdida de todo el estmago, por una gastrectoma total, pueden provocar la anemia megaloblstica(4) La anemia megaloblstica puede originar por deficiencia de cido flico o vitamina B12.

Deficiencia de cido flico: comnmente es una anemia mixta,

pues se asocia al dficit de hierro. Las dos terceras partes de las pacientes anmicas por falta de folato tienen reservas de hierro. Si no se las provee de ambos constituyen, la respuesta hemtica al tratamiento ser insuficiente. El 50% de las anemias ferropnicas son mixtas por dficit comnmente de cido flico, un 20% por dficit asociado de cido flico y vitamina B12 y solamente un 10% por deficiencia de vitamina B12.

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Williams. OBSTETRICIA DE WILLIAMS. Mxico. Vigsimo segunda edicin Editorial Mc- Graw- Hill/Interamericana editores S.A DE C.V. 710pp. 2006.
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GAYTON, Hall. TRATADO DE FISIOLOGIA MEDICA. Mxico. Novena edicin. Editorial. Interamericana Mc - Hill S.A DEC.V. 1179 pp. 1997.

La anemia perniciosa genuina macroctica de Biemer es muy rara. Durante el embarazo, el dficit de folatos obedece al incremento de las demandas maternas, que pueden llegar al doble lo que hace que el ingreso oral sea en general inadecuado. En los embarazos gemelares hay un aumento de la frecuencia de 8 veces. Constituyen las anemias megaloblsticas seudoperniciosas del embarazo.

El requerimiento diario de folatos es d 150 a 300 ug, por lo que es menester administrar entre 500 ug y 1 mg diario. Debe tenerse en cuenta que los depsitos de folatos alcanzan solamente para 6 semanas, y que se requieren 18 semanas de carencia en la dieta para que aparezca una anemia megaloblstica.

Deficiencia de vitamina B12: La cianocobalamina es el principio

activo que contiene cobalto y que promueve la transformacin de un derivado del cido flico (cido preflico A) en la coenzima activa. Las dos terceras partes de las anemias por falta de vitaminas B12 son anemias mixtas por falta de folatos y/o hierro. Se sospecha una anemia mixta cuando hay una respuesta inadecuada a la teraputica con hierro y en la aspiracin medular se comprueba disminucin significativa de sus reservas. En la anemia por deficiencia medular relativa por enfermedades crnicas, sobre todo infecciones urinarias o enfermedad periodontal crnica, la diferencia est en que se mantienen las reservas de hierro.

3.

Anemias hipoplsicas o aplsicas:

a. Anemias aplsicas del embarazo b. Anemias hipoplsicas txicas c. Panmielopata gravdica En una pequea parte de las embarazadas anmicas (8 al 13%) existen anemias refractarias al tratamiento con productos combinados de hierro, folatos y cianocobalamina, por falta de respuesta del sistema eritropoytico. El estudio de la mdula sea muestra, en la cariometra, trastornos de la divisin nuclear, generalmente hay detencin de la divisin en la zona de eritroblastos K. A estos estados aplsicos del sistema eritropoytico se les pueden agregar de los sistemas trombocitopoytico y granulocitopoytico, lo cual conforma una panmielopata de mal pronstico(7)
4. Anemias hemolticas: Diferentes alteraciones de los hemates, muchas

de las cuales son hereditarias, hacen a las clulas frgiles, de forma que se rompen con facilidad cuando pasan por los capilares, especialmente en el bazo. Aunque el nmero de hemates formados sea normal, o incluso mucho mayor de lo normal, en algunas enfermedades hemolticas su vida es tan corta que se produce una anemia grave(4)

Obedecen al acortamiento del plazo vital de 120 das de los hemates, por ser congnitamente defectuosos o bien por estar lesionados secundariamente. Por ende, se verifica una mayor destruccin perifrica de hemates mientras que la actividad de la mdula sea se conserva intacta. Puede haber formas congnitas y adquiridas.

a. Congnitas (hemoglobinopatas): En las que los glbulos rojos

tienen alterada genticamente su conformacin, entre ellas:

(7)

Williams. OBSTETRICIA DE WILLIAMS. Mxico. Vigsimo segunda edicin Editorial Mc- Graw- Hill/Interamericana editores S.A DE C.V. 710pp. 2006.
(4)

GAYTON, Hall. TRATADO DE FISIOLOGIA MEDICA. Mxico. Novena edicin. Editorial. Interamericana Mc - Hill S.A DEC.V. 1179 pp. 1997.

talasemia, anemia de clulas falciformes, de clula esfricas, eliptoctica, enfermedad de la hemoglobina C.

Talasemia:

Es

una

hemoglobinopata

hereditaria,

caracterizada por un defecto gentico de los glbulos rojos con malformaciones, hemoglobina en ribete, etc. Hay disminucin de la capacidad de fijacin del O2 mayor proclividad, tendencia a la pielonefritis y esplenomegalia. Presenta formas heterocigota (talasemia menor) y homocigota (talasemia mayor). En estos casos, la administracin de hierro puede estar contraindicada, por la tendencia a la hemosiderosis. Se recurrir a la cortisona y a trasfusiones pequeas de concentrados de hemates lavados, tratamiento de llevar los tenores de hemoglobina por encima del nivel peligroso de 9g%

Anemia de clulas falciformes o drepanoctica:

Frecuente

en la raza negra, en esta enfermedad los eritrocitos toman una forma caracterstica en hoz de la presencia de hemoglobina. Otras hemoglobinopatas: Como anemia esteroctica,

eliptoctica enfermedad de la hemoglobina C, etc., son muy pocos frecuentes durante el embarazo

b. Adquiridas por anticuerpos autoagresivos, por sustancias

txicas, por parsitos ( anemias hemolticas parasitarias y serognicas)

 Por anticuerpos autoagresivos Por sustancias txicas. Varias sustancias pueden actuar como txico y originar anemias hemolticas de distinta gravedad, como la fenilhidrazina, resorcina, tiramina, sulfonamidas, quininas, nitrofurantona, etc.
Parasitaria (paludismo, scaris, anquilostoma, uncinaria)(7)

IX. METABOLISMO DE HIERRO Debido a que el hierro es importante para la formacin de hemoglobina, la mioglobina, y otras sustancias como los citocromos, la citocromos oxidasa, la peroxidasa y la catalasa, es esencial comprender cmo utiliza el organismo de hierro. La cantidad total de hierro en el cuerpo es de una media de 4 a 5 gramos, de los que aproximadamente el 65% estn en forma de hemoglobina. Aproximadamente un 4% est en forma de mioglobina, un 1 % en forma de varios compuestos hem que favorecen la oxidacin intracelular, el 0.1% se combina con la protena transferrina en el plasma sanguneo, y el 15 al 30% se almacenan principalmente en ferritina. Transporte y almacn de hierro: Cuando el hierro se absorbe del intestino delgado, se combina inmediatamente en el plasma sanguneo con una globulina beta, la apotransferrina, para formar transferrina, que despus se transporta en el plasma. El hierro se combina dbilmente con la molcula de globulina y en consecuencia, se puede liberar a cualquier clula tisular en cualquier punto del cuerpo. El exceso de hierro se deposita en todas las clulas del organismo, pero especialmente en los hepatocitos y menos en las clulas reticuloendoteliales de la mdula sea. En el citoplasma celular, se combina sobre todo con una protena, la apoferritina, para formar ferritina. La apoferritina tiene un peso molecular de aproximadamente 460 000, y se pueden combinar cantidades variables de
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Williams. OBSTETRICIA DE WILLIAMS. Mxico. Vigsimo segunda edicin Editorial Mc- Graw- Hill/Interamericana editores S.A DE C.V. 710pp. 2006.

hierro en grupos de radicales de hierro con esta gran molcula; por tanto, la ferritina puede contener slo una pequea cantidad o una gran cantidad de hierro. Este hierro almacenado como ferritina se llama hierro de depsito. Cantidades menores de hierro en la reserva de depsito se almacenan en una forma extremadamente insoluble llamada hemosiderina. Esto es especialmente cierto cuando la cantidad total de hierro en el organismo es mayor que lo que la reserva de depsito de apoferritina puede acomodar. La hemosiderina forma grupos especialmente grandes en las clulas y, en consecuencia, puede teirse y observarse con el microscopio como partculas grandes en cortes de tejido mediante tcnicas histolgicas. La ferritina tambin se puede teir, pero las partculas de ferritina son tan pequeas y estn tan dispersas que slo se pueden ver habitualmente con microscopio electrnico. Cuando la cantidad de hierro en el plasma disminuye mucho, el hierro se separa de la ferritina muy fcilmente pero mucho menos de la hemosiderina. El hierro se transporta entonces en forma de transferrina en el plasma hasta las partes del organismo donde es necesario. Una caracterstica nica de la molcula de transferrina es que se une fuertemente a receptores en las membranas celulares de los eritroblastos en la mdula sea. Despus junto al hierro unido, los eritroblastos la ingieren por endocitosis. All la transferrina deja el hierro directamente en la mitocondria, donde se sintetiza el hem. En las personas que no tienen cantidades adecuadas de transferrina en la sangre, la incapacidad de transportar el hierro a los eritroblastos puede provocar una anemia hipocrmica grave, es decir, un nmero menor de hemates que contienen menos hemoglobina de lo normal. Cuando los hemates han cumplido su ciclo vital y son destruidos, la hemoglobina que contiene menos hemoglobina de lo normal. Cuando los hemates han cumplido su ciclo vital y son destruidos, la hemoglobina liberada es ingerida por otras clulas del sistema macrfagomonoctico. All se libera el hierro libre, y despus se almacena principalmente en la reserva de ferritina, o se vuelve a utilizar para la formacin de nueva hemoglobina.

Prdida diaria de hierro: Un varn excreta aproximadamente 1 miligramo de hierro al da, principalmente en las heces. Se pierden cantidades adicionales de hierro siempre que se produce una hemorragia. Para una mujer, la prdida menstrual de sangre lleva la prdida de hierro a un valor medio de uno 2 mg/da.(4) Requerimiento de hierro: Los requerimientos de hierro durante el embarazo normal alcanzan casi 1 000mg en total. Alrededor de 300mg se transporta de manera activa al feto y la placenta y casi 200mg se pierden durante las diversas vas de excrecin, sobre todo el tubo digestivo. Esas son prdidas obligatorias y ocurren incluso cuando la madre tiene deficiencia de hierro. El incremento promedio del volumen total de eritrocitos circulantes, casi 450ml durante la gestacin cuando se dispone de hierro, hace uso de otros 500mg de hierro porque 1 mL de eritrocitos contiene 1.1mg de hierro. Prcticamente todo el hierro para esos propsitos se usa durante la segunda mitad del embarazo. Por tanto, los requerimientos de hierro aumentan mucho durante la segunda mitad de la gestacin, en promedio de 6 a 7 mg/da. Debido a que esa cantidad no est disponible en las reservas corporales de la mayora de las mujeres, el incremento deseado del volumen eritroctico y la masa de hemoglobina maternos no se presentar a menos que se administre hierro exgeno en cantidades adecuadas. En ausencia de complementos de hierro, la concentracin de hemoglobina y el hematocrito decrecen de modo notorio conforme aumenta el volumen sanguneo materno. Sin embargo, la produccin de hemoglobina en el feto no se ve alterada porque la placenta contiene hierro de la madre incluso cuando sta presenta anemia grave por deficiencia de hierro. La cantidad de hierro absorbido de la dieta junto con el extrado de las reservas suele ser insuficiencia para cubrir las demandas maternas impuestas por el embarazo. Si la embarazada sin anemia no recibe hierro complementario, su concentracin de hierro y ferritina sricos declina durante la segunda mitad de embarazo. Los incrementos algo inesperados
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GAYTON, Hall. TRATADO DE FISIOLOGIA MEDICA. Mxico. Novena edicin. Editorial. Interamericana Mc - Hill S.A DEC.V. 1179 pp. 1997.

del hierro y la ferritina sricos en el embarazo temprano se crecen debidos a las mnimas demandas de hierro durante el primer trimestre, as como a un equilibrio positivo de hierro por amenorrea(6) Absorcin de hierro del tubo digestivo: El hierro se absorbe en todas las partes del intestino delgado, sobre todo mediante los siguientes mecanismos. El hgado secreta cantidades moderadas de apotransferrina en la bilis, que fluye a travs del conducto biliar al duodeno. En el intestino delgado, la apotransferrina se une al hierro libre y a algunos compuestos de hierro como la hemoglobina y la mioglobina de la carne, dos de las fuentes ms importantes de hierro en la dieta. Esta combinacin se llama transferrina, y es atrada y se une a los receptores de las membranas de las clulas del epitelio intestinal. Posteriormente, mediante pinocitosis, la molcula de transferrina, que lleva su depsito de hierro, se absorbe en las clulas epiteliales, y despus se libera en lado de estas clulas prximo a la sangre en forma de transferrina plasmtica. La absorcin de hierro es extremadamente lenta, con una intensidad mxima de solo nos pocos miligramos al da. Esto significa que cuando hay cantidades muy grandes de hierro en lo alimentos, slo se pueden absorber porciones pequeas del mismo. Regulacin del hierro corporal total mediante el control de la intensidad de la absorcin: Cuando el organismo se ha saturado de hierro de forma que esencialmente toda la apoferritina de las reas de depsito de hierro se ha combinado ya con l, la intensidad de la absorcin de hierro en el intestino delgado se reduce mucho. Por otra parte, cuando los depsitos de hierro se han vaciado, la intensidad de la absorcin puede acelerarse probablemente cinco o ms veces hasta que los depsitos de hierro se saturan. De este modo, el hierro corporal total est regulado en gran medida por la alteracin de la intensidad de la absorcin. Mecanismo de retroaccin para regular la absorcin de hierro: Dos mecanismos que desempean al menos algn papel en la regulacin de la
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SCHWARCZ- SALA- DUVERGEZ. OBSTETRICA. Buenos Aires. Sexta edicin Editorial

El Ateneo. 725 pp.2005.

absorcin del hierro son los siguientes: 1. Cuando casi toda la apoferritina del cuerpo se ha saturado con hierro, es difcil para la transferrina liberar hierro a los tejidos. En consecuencia, la transferrina, que normalmente slo se satura en una tercera parte con el hierro, de forma que ya prcticamente no acepta ms hierro de las clulas mucosas. Entonces, como estadio final de este proceso, el exceso de hierro en las propias clulas mucosas deprime la absorcin activa de hierro de la luz intestinal.
2. Cuando el cuerpo tiene ya depsitos excesivos de hierro, el hgado

reduce

la

formacin

de

apotransferrina,

disminuyendo

as

la

concentracin de esta molcula trasportada del hierro en el plasma y en la bilis. Por tanto, el mecanismo de la apotransferrina intestinal absorbe entonces menos hierro, y transferrina plasmtica puede transportar menos hierro a partir de las clulas del epitelio intestinal.

A pesar de estos mecanismos de control por retroaccin para regular la absorcin de hierro, cuando una persona ingiere cantidades extremadamente grandes de compuestos de hierro, el exceso del hierro entra en la sangre y puede provocar un depsito muy intenso de hemosiderina en las clulas reticuloendoteliales de todo el cuerpo. A veces, esto puede ser lesivo(4).
X. FACTORES

ALIMENTARIOS

QUE

INHIBEN

FAVORECEN

LA

ABSORCIN DE HIERRO: El hierro es un mineral fundamental en el organismo porque participa en la oxigenacin de la sangre al formar parte de la hemoglobina. Su ingesta con los alimentos resulta muy importante pero ms relevante an es su disponibilidad, es decir, la cantidad de hierro que se absorbe del total que ingerimos. Por eso, a continuacin de contamos cules son los factores alimentarios que afectan la absorcin del hierro.
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GAYTON, Hall. TRATADO DE FISIOLOGIA MEDICA. Mxico. Novena edicin. Editorial. Interamericana Mc - Hill S.A DEC.V. 1179 pp. 1997.

En condiciones normales el intestino se encarga de regular la absorcin del hierro y tambin influye en sta el estado de los depsitos. Sin embargo, hay algunos factores alimentarios que pueden facilitar o inhibir la disponibilidad del mineral, como se muestran en la siguiente tabla: FACTORES FACILITADORES FACTORES INHIBIDORES Hierro Hem Sustancia alcalinas Vitamina C Fosfatos Fibra alimentaria Taninos Oxalatos El hierro hem que slo se encuentra en las carnes, puede favorecer la absorcin del hierro no hem contenido en otros alimentos, como el huevo, cereales, legumbres, vegetales. Entonces, combinando un poco de carne con acelga por ejemplo, aprovechamos mejor el hierro de esta ltima por efecto del hierro hem, lo mismo sucedera si combinamos lentejas con carne. Otro factor facilitador es la vitamina C que ya hemos nombrado muchas veces y que permite incrementar la absorcin de hierro no hem si se consume simultneamente a ste, por ejemplo: combinar garbanzos con zumo de limn, espinacas con pimiento fresco, cereales con zumo de naranja recin exprimido o fruta fresca. Entre los factores que inhiben la absorcin del hierro encontramos las sustancias alcalinas que neutralizan la secrecin cida del estmago y por ello no permite que el hierro se conserve en estado ferroso para su absorcin, entre los principales alimentos que alcalinizan la secrecin gstrica encontramos los lcteos, excepto la leche humana. Los fosfatos presentes por ejemplo en cereales integrales como cido ftico o en la soja como lecitina tambin pueden disminuir la disponibilidad de hierro en el organismo y reducir la absorcin del mineral que ofrece la dieta. Entre la fibra alimentaria destaca el efecto de la lignina que se encuentra en semillas, vegetales de hoja y en algunas frutas secas y que no permiten que

se absorba el hierro en el intestino al formar compuestos insolubles con el mineral que se eliminan por heces. Los taninos del t, caf, vino tinto y cerveza oscura tambin reducen la absorcin del hierro y la disminucin est relacionada con el volumen de ingesta. Asimismo, los oxalatos de las verduras de hojas verdes o de la remolacha, tambin inhiben la absorcin del hierro. Entonces, para incrementar la disponibilidad de hierro de la dieta no hace falta eliminar los factores que reducen su absorcin sino que no deben presentarse en exceso ni en mayor cantidad que aquellos factores que facilitan la absorcin. Asimismo, podemos contrarrestar el efecto de los inhibidores consumindolos en presencia de factores facilitadores. Adems, el hierro hem de las carnes no resulta afectado por factores inhibidores, por lo tanto, incluyendo estos alimentos podemos cubrir las necesidades de hierro del organismo con ayuda de la dieta y las combinaciones de alimentos.(9)
XI.

BIODISPONIBILIDAD DEL HIERRO:

Biodisponibilidad del hierro no hemnico:

El

porcentaje

de

absorcin

del

hierro

no

hemnico

depende

exclusivamente del efecto concomitante de los alimentos ingeridos. Debido a la gran cantidad de factores que pueden determinar el porcentaje de absorcin, la tasa vara entre el 2 y el 20%. Si bien es cierto que en algunas dietas puede presentarse el 2%de absorcin, su biodisponibilidad puede incrementarse inclusive hasta cuatro veces ms, si se vigilan adecuadamente los factores dietticos. Tambin es importante mencionar que el nivel de las reservas corporales de este mineral incide definitivamente en el porcentaje de absorcin. Investigaciones han demostrado que sujetos con deficiencias
(9)

GABRIELA,

Gottau

13

de

junio

de

2011.

http://www.vitonica.com/minerales/factores-alimentarios-que-afectan-la-absorcion-dehierro.

severas de hierro desarrollan la capacidad de elevar el porcentaje de absorcin, con respecto a personas en condiciones normales. En las mujeres embarazadas anmicas, tambin se presenta este fenmeno y se logra incrementar la tasa de absorcin entre un 5 y un 13 %.
Biodisponibilidad del hierro hemnico:

El hierro hemnico (derivado de hemoglobina y mioglobina de tejidos animales), es una importante fuente diettica de hierro porque es absorbido con mucha mayor eficiencia que el hierro no hemnico y ms an, porque potencia la absorcin de este ltimo. Su elevado porcentaje de absorcin obedece a la estructura hemo, que le permite entrar directamente en la clulas de la mucosa del intestino en forma de complejo hierro-porfirina, es as como la presencia de sustancias inhibidoras o potenciadoras prcticamente no afectan su absorcin, a excepcin del calcio, que en condiciones muy especiales, puede ser un inhibidor hasta de la tercera parte del hierro hemnico ingerido. El porcentaje de absorcin del hierro hemnico tambin est relacionado de manera inversa con la reserva corporal de hierro. A menor reserva aumenta la absorcin, por lo que el porcentaje vara desde 15 hasta 25%en sujetos normales y de 25 hasta 35%en personas con deficiencia de hierro. El tipo de coccin tambin influye en la biodisponibilidad. Estudios han mostrado que el horneo o la fritura por tiempos prolongados reducen la absorcin de hierro hemnico hasta en 40%. Modelos Para el Clculo de la Biodisponibilidad del Hierro: El primer modelo propuesto para calcular la biodisponibilidad del hierro, fue el modelo de Monsen, en 1978, donde se calculaba el hierro biodisponible por tiempo de comida. En 1992, Murphy y colaboradores, propusieron un nuevo modelo, realizando una adaptacin del modelo de Monsen y de uno propuesto por la Organizacin Mundial de la Salud.
a.

Clculo del hierro hemnico.

El hierro hemnico se calcular con el 40% del contenido de hierro reportado para la carne, el pollo y/o el pescado. De este 40%el cuerpo puede absorber un 25%.
b.

Clculo del hierro no hemnico: El porcentaje de absorcin del hierro hemnico se calcular de acuerdo con la informacin del siguiente cuadro:

(10)

(10)

Roco Gonzlez Urrutia. Revista Costarricense de Salud Pblica. Edicin Asociacin

Costarricense de Salud Pblica. 2012. http://www.scielo.sa.cr/scielo.php? pid=S140914292005000100003&script=sci_arttext.