La histamina es una sustancia endgena que se sintetiza a partir de la histidina por medio de la L-histidina descarboxilasa.

La clula cebada es el sitio predominante de almacenamiento de la histamina en la mayora de los tejidos (principalmente en piel, mucosa bronquial y gastrointestinal); tambin se almacena en la sangre en los basfilos, en clulas de la epidermis, en las neuronas del SNC y en clulas de tejidos en regeneracin o proliferacin rpida. Cuando se lesionan las clulas se libera histamina por lo que hay dolor, vasodilatacin y edema. En los humanos se conocen tres subtipos de receptores de histamina denominados H1, H2 y H3, los cuales estn localizados a lo largo de la periferia y dentro del SNC. Los receptores de histamina H1 se localizan principalmente en msculo bronquial, cerebro y tracto gastrointestinal; predominantemente, estimulan los sntomas de la rinitis alrgica; se cree que tienen un papel de modulador en el SNC, interviniendo en funciones como el ciclo sueovigilia, la termorregulacin, el reflejo de la sed y la prevencin de convulsiones, por lo que el antagonismo de los receptores H1 pueden resultar en somnolencia y agitacin psicomotora. Los receptores H2 se encuentran localizados en la mucosa gstrica, tero y cerebro, y su principal actividad es la secrecin de cido gstrico, por lo tanto los antagonistas (como la Cimetidina, Ranitidina y Famotidina) inhiben dicha secrecin y subsecuentemente tratan y previenen la ulcera gstrica y duodenal sin compartir ningn efecto con los agentes antagonistas de receptores H1, no producen una intoxicacin significativa. Los receptores H3 se encuentran localizados en el cerebro y msculo liso y en bronquios, y estn involucrados en la vasodilatacin cerebral, el control de retroalimentacin negativo de la sntesis y liberacin de histamina. El trmino antihistamnico se reserva normalmente para los antagonistas de los receptores H1, los cuales, adems de ser medicamentos que se prescriben frecuentemente, son altamente susceptibles de la automedicacin. Se hallan a menudo en combinacin con otros antihistamnicos. Los antihistamnicos se usan como antialrgicos, sedantes, antinauseosos, anticinetsicos, antigripales y antitusgenos. Los antihistamnicos de primera generacin o antihistamnicos sedantes como Clorferinamina, Difenhidramina, Prometazina y Triprolidina, muestran una pobre selectividad y marcados efectos sedantes y anticolinrgicos, debido a que producen bloqueo en los receptores H1 del SNC. Los antihistamnicos de segunda generacin o no sedantes, poseen poco o casi nulo efecto de sedacin como la Terfenadina, Astemizol, Cetirizina y Loratadina, los cuales poseen mayor potencia, ms larga duracin y menores efectos adversos. Los antihistamnicos de tercera generacin son metabolitos activos y enantimeros de los antihistamnicos de segunda generacin, entre los que se encuentran la Levocetiricina, Fexofenadina y Desloratadina.

Los antihistamnicos H1 se absorben adecuadamente en vas gastrointestinales, dos horas luego de ingerirlos, alcanzan concentraciones plasmticas mximas y los efectos suelen durar de 4 a 6 horas, aunque algunos frmacos son de accin ms duradera. La ingestin de alimentos puede aumentar la absorcin de la Loratadina en un 40% y de su metabolito activo en un 15%; as mismo puede disminuir la velocidad pero no la extensin de absorcin de la Cetirizina. Adems, la coingesta con alimento disminuye los efectos adversos de los antihistamnicos sobre el tracto gastrointestinal (como la epigastralgia, anorexia, vmito, diarrea o constipacin). Los anti-H1 tienen un margen teraputico muy amplio y los sntomas aparecen entre 30 minutos y 2 horas despus de la ingesta. A pesar de que la absorcin de estos frmacos por va oral es buena, su biodisponibilidad es menor del 50%, debido a que son sometidos a un elevado fenmeno de primer paso. Del amplio metabolismo heptico se encarga el citocromo P450. Muchos de estos frmacos originan metabolitos activos que duplican la accin antihistamnica (Terfenadina y Astemizol).

Con la coingesta de antibiticos como Claritromicina o Ketoconazol, los cuales inhiben la biotransformacin del citocromo CYP3A4. Algunos anti-H1 no se someten a la extensiva primera fase en el metabolismo heptico en el sistema P450, como la Acrivastina, Cetirizina, Fexofenadina, Levocabastina, los cuales compiten menos por la eliminacin con otros medicamentos metabolizados por el citocromo P450; por lo tanto es menos posible que induzcan interacciones con otros medicamentos. Los antihistamnicos H1 son eliminados con mayor rapidez por nios que por adultos, y con mayor lentitud por personas con hepatopatas graves. Segn su estructura molecular, se dividen engrupos con unas caractersticas farmacolgicas propias. El grupo de las etanolaminas (p. e. difenhidramina, clemastina) y de las Fenotiacinas (p. e. Prometazina) son las que tienen ms efectos anticolinrgicos (por bloqueo de los receptores muscarnicos) y los antihistamnicos nonsedating (Astemizol, Azelastina, Cetirizina, Loratadina, Desloratadina, Fexofenadina, Terfenadina) son los que menor penetracin tienen al SNC. Por lo tanto, las intoxicaciones severas sern por productos con ms penetracin al SNC y con ms efectos anticolinrgicos y se manifestarn por signos y sntomas de estimulacin y/o depresin del SNC y/o como un sndrome anticolinrgico. Mecanismo de accin: Los efectos teraputicos de los antihistamnicos estn relacionados con su capacidad de unirse y bloquear los receptores de histamina de la vasculatura, los bronquiolos, las fibras miocrdicas, las fibras nerviosas sensitivas y la prevencin de la liberacin remota de histamina de los mastocitos y basfilos. Esta actividad resulta clnicamente en un efecto sedativo y en la disminucin de los efectos sistmicos de las reacciones alrgicas (bloqueo de la broncoconstriccin, vasodilatacin y edema). Dosis txica: En general la toxicidad ocurre despus de una ingesta de 3 a 5 veces la dosis diaria usual. Para el caso de la Difenhidramina se estima una dosis letal oral de 20 a 40 mg/kg. Los nios son ms susceptibles a los efectos txicos de los antihistamnicos que los adultos. Manifestaciones clnicas: La sobredosis puede manifestarse con signos y sntomas muy similares a la intoxicacin por anticolinrgicos (Sndrome anticolinrgico) como: mucosas secas y calientes, piel seca, enrojecida y caliente, no hay sudor, hay retencin urinaria, pupilas dilatadas, visin borrosa, diplopa, disfona, fiebre, taquicardia sinusal, hiper o hipotensin, paresia intestinal (que puede perpetuar los sntomas por absorcin retardada del txico), delirium, alucinaciones, disquinesias, movimientos mioclnicos o coricos. Otros como las convulsiones, rabdomiolisis y la hipertermia (ms frecuentes en nios que en adultos) pueden ocurrir en sobredosis severas. Se puede observar depresin del SNC o coma, seguido de agitacin y/o convulsiones, con depresin post ictal. En los nios es ms fcil hallar directamente la agitacin, mientras que los adultos pasan por una primera fase de depresin. Los antihistamnicos pueden causar arritmias, especialmente el Astemizol y la Terfenadina, que pueden causar prolongacin del QTc en ausencia de otros sntomas o torsade de pointes, razn por la cual fueron retirados del mercado. Otros efectos secundarios cardiacos incluyen taquiarrtmias ventriculares, bloqueo AV y fibrilacin ventricular. Se ha documentado que sobredosis masivas de Difenhidramina pueden causar aumento del complejo QRS y depresin miocrdica similar a la de la sobredosis por antidepresivos tricclicos. Laboratorio: ECG: se puede observar taquicardia sinusal, prolongacin del QRS, otras arritmias como torsade de pointes, taquiarritmias ventriculares, bloqueo AV y fibrilacin ventricular.

 Pulsioximetra y gases arteriales: se puede presentar acidosis respiratoria. Electrolitos: se puede documentar principalmente hiperkalemia. Hemograma: se ha descrito algn caso de anemia hemoltica y agranulocitosis. Parcial de orina: en intoxicaciones severas se hallara mioglobinuria por rabdomiolisis (en la intoxicacin por Doxilamina, por ejemplo). La determinacin del frmaco en sangre y/o en orina generalmente no est disponible y no es til para el tratamiento. Tratamiento: El grado de toxicidad por dosis es muy variable. Es ms importante la valoracin clnica en cada caso. 1. ABCD recomendado en el captulo correspondiente. 2. Monitorizar al paciente por lo menos 6-8 horas despus de la ingesta, con control cuidadoso del trazo electrocardiogrfico, la tensin arterial y los niveles de electrolitos (principalmente el potasio). 3. Administrar carbn activado a dosis de 1-2 gramos/kg de peso del paciente. Tener en cuenta que dosis repetidas de carbn activado (dilisis gastrointestinal) no son efectivas ya que los antihistamnicos no tienen recirculacin enteroheptica. 4. Considerar lavado gstrico si se sospecha ingesta masiva. Si se hace, debe ser en la primera hora postingesta. Contraindicado si se asocia a intoxicacin por otros productos como custicos e hidrocarburos, ante riesgo de perforacin, en intoxicaciones leves o moderadas o si la va area no est asegurada. 5. Tratamiento sintomtico: a. Convulsiones: Diazepam 0.25-0.4 mg/Kg IV o rectal (dosis mxima: 5 mg en nios de 1 mes a 5 aos, y 10 mg en mayores de 5 aos). Si no se logra el control de las convulsiones usar Fenitona 15-20 mg/kg IV (o fenobarbital). b. Taquicardia sinusal, prolongacin del QRS: Bicarbonato sdico 1-2 mEq/kg IV en bolo y repetir hasta conseguir la desaparicin de la arritmia o el complejo QRS normalizado o un pH entre 7,45-7,55. c. Taquicardia ventricular refractaria: Lidocana 1 mg/kg IV, seguido de 20-50 g/kg/minuto. d. Torsade de pointes: si el paciente se encuentra estable aplicar Sulfato de Magnesio 1-2 gr (adultos) o 25-50 mg/kg (nios) en 20-30 minutos. Si est hemodinmicamente inestable realizar cardioversin elctrica. e. Agitacin, distona: Diazepam 0.1-0.3 mg/kg IV. f. Hipotensin: expansores de plasma isotnicos 10-20 ml/kg IV. Dopamina o Noradrenalina en infusin continua si no responde. g. Hipertermia: medidas fsicas, evitar la agitacin; si no responde, emplear benzodiacepinas para inducir relajacin muscular. h. En intoxicaciones graves o insuficiencia renal aguda por rabdomiolisis: eliminacin extracorprea (hemodilisis, dilisis peritoneal o hemoperfusin). Dado el alto volumen de distribucin de estos frmacos, estos son mtodos poco eficaces para extraer el frmaco.

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