Sunteți pe pagina 1din 12

ANGIOGENEZA N CARCINOAMELE GASTRICE STUDIU CLINIC, HISTOPATOLOGIC I IMUNOHISTOCHIMIC EPIDEMIOLOGIA I FACTORII DE RISC IMPLICAI N

CARCINOAMELE GASTRICE Cancerul gastric a fost descris nc din anii 3000 .Hr. n inscripiile egiptene antice. Prima analiz statistic major pentru incidena i mortalitatea cancerului gastric (utiliznd date colectate n Verona ntre 1760 i 1839) arta c cancerul gastric era cel mai frecvent i agresiv tip de cancer. A rmas unul dintre cele mai importante afeciuni maligne, cu diferene semnificative geografice, etnice i socioeconomice.[3] Incidena i mortalitatea n cancerul gastric a sczut dramatic n ultimele decenii. Cu toate acestea, cancerul gastric rmne o problem major de sntate public, fiind pe locul patru ca inciden i pe locul doi n ceea ce privete mortalitatea n cancer (fig 1).

Fig. 1 Variaii ale incidenei i mortalitii n cancer (dup Parkin) Cele mai frecvente localizri ale adenocarcinomul sunt poriunea proximal (cardia) i poriunea distal (non-cardia). Din 1970, s-a nregistrat o cretere a incidenei cancerelor proximale i o scdere a cancerelor gastrice distale, n special la brbaii din rile vestice. Fiecare tip predomin ntr-o anumit arie geografic, la rase diferite sau 1

grupe socio-economice diferite. Diferenele observate ntre cancerele gastrice din zone anatomice diferite sugereaz c sunt afeciuni distincte cu etiologie diferit. [1] n 2008, n lume, au fost diagnosticate 988 000 cazuri de cancer gastric. Incidena internaional are variaiuni largi. Cea mai crescut rat a incidenei este n Asia de Est (China, Japonia, Coreea, Mongolia), rata fiind estimat la 42 din 100 000 brbai i 18 din 100 000 femei. Rate crescute se nregistreaz i n Europa de Est i America de Sud, fiind de peste 20/100 000 la brbai, respectiv 9/100 000 la femei. Cea mai sczut inciden este estimat n Africa de Nord i de Sud. n 2008, n Uniunea European s-au estimat 83 000 cazuri noi de cancer gastric. Cea mai ridicat rat a incidenei s-a nregistrat la brbaii din Lituania i femeile din Estonia. Incidena cea mai sczut s-a nregistrat n Suedia, iar n Marea Britanie, incidena este medie (fig 2).[2]

Suedia Cipru Fran a Danemarca Marea Grecia Finlanda Belgia Olanda Malta Irlanda Luxembourg Austria Germania Cehia EU-27 Spania Polonia Romania Ungaria Italia Slovacia Bulgaria Slovenia Portugalia Letonia Estonia Lituania 0 8 16 24

Femei

Brba i

32

40

Fig 2. Rata incidenei standardizate pe vrst n Uniunea European (EU-27) estimat n 2008 Un studiu multicentric realizat n Romnia n 2003, care a cuprins 11 centre de gastroenterologie din ar, a concluzionat c Romnia se afl n rndul rilor cu risc

sczut de cancer gastric, cu o rat a incidenei de 2.9 la 100 000 de locuitori cu vrsta peste 18 ani , cu variaiuni largi pe regiuni (fig. 3).

Fig 3. Incidena cancerului gastric n diferite regiuni din Romania, n 2003 Datele demografice ale studiului au fost: 66,4% brbai, 33,6% femei, cu vrsta medie 63,0712.10 ani. 95.5% au prezentat la momentul diagnosticului cancer gastric n stadiu avansat, mai frecvent localizat la nivelul corpului gastric (40.1%) i antrului (33.8%). Conform clasificrii histologie, cel mai frecvent tip a fost cel intestinal, n proporie de 63.8%. Conform clasificrii Borrmann, 31.4% tip I vegetant, 25.1 % tip II ulcerativ,32.1% tip III ulcero-infiltrativ .[7] Consideraii patologice Aproximativ 90% dintre cancerele gastrice sunt adenocarcinoame, mprite n doua categorii: (1) bine difereniate sau tipul intestinal i (2) nedifereniate sau tipul difuz. Tipul intestinal se coreleaz cu gastrita corpului gastric cu atrofie gastric i metaplazia intestinal, n timp ce tipul difuz este relaionat cu pangastrita fr atrofie. Tipul intestinal este mai frecvent la barbai, rasa neagr i grupuri de varst naintat, n timp ce tipul difuz este aproximativ egal distibuit pe sexe i este mai frecvent la tineri. Tipul intestinal predomin n zonele cu risc nalt precum Asia de Est, Europa de Est, America de Sud i America Central. Tipul difuz are o rspndire geografic mai uniform.

Diminuarea incidenei tipului intestinal se bazeaz pe scderea general a cancerului gastric. n contrast, incidena tipului difuz, n special a celui cu celule n inel cu pecete , a crescut.[1] Tendine demografice Trenduri temporale n 1930, cancerul gastric a reprezentat cauza principal a mortalitii prin cancer n Europa i SUA. n ultimii 70 de ani, rata mortalitii a sczut dramatic n rile dezvoltate, n special datorit preveniei. Totui, n ultimii 30 de ani, incidena adenocarcinoamelor gastrice la nivelul cardiei a crescut de 5-6 ori n rile dezvoltate. Tumorile de la nivelul cardiei, reprezint acum aproape jumtate dintre cancerele gastrice n rndul brbailor din SUA i Marea Britanie. De asemenea, a crescut incidena adenocarcinoamelor esofagiene, ai cror factori etiologici principali sunt reprezentai de obezitate, boala de refux gastro-esofagian i esogagul Barrett. Adenocarcinamele cardiei mprtesc anumite trsturi epidemiologice cu adenocarcinoamele esofagiene distale i cu cele ale jonciunii gastro-esofagiene.[1] n Marea Britanie, incidena standardizat pe vrste s-a redus la mai mult de jumatate, de la 30/100 000 n anii 1975-1977 la 13/100 000 n 2006-2008. Tendina de scdere este similar pentru femei, estimndu-se de la 14/100 000 la 5/100 000.[2] Cancerul gastric a reprezentat prima cauz de mortalitate prin cancer n lume pna n anii 1980, cnd a fost depit de cancerul pulmonar.[3] Variaii geografice Incidena cancerului gastric are o variaie de pn la 10% pe glob. Aproape dou treimi apar n rile dezvoltate. Japonia i Coreea nregistreaz cele mai mari rate de pe glob. Zone cu inciden crescut a adenocarcinoamelor gastrice noncardiale sunt Asia de Est, Europa de Est, America Central i America de Sud. Zone cu inciden joas sunt Asia de Sud, Africa de Nord i Est, America de Nord, Australia i Noua Zeenland (fig. 4). n Japonia, cancerul gastric rmne cel mai comun tip de cancer att la brbai ct i la femei.

Fig. 4 Incidena cancerului gastric la brbai (dup Parkin i colab.) Tumorile distale predomin n Japonia, contrastnd cu creterea incidenei tumorilor proximale n rile vestice. Dar i n Japonia a crescut proporia cancerelor gastrice proximale la brbai, n ultimii ani. Emigranii din zonele cu risc nalt, cum ar fi Japonia, prezint o reducere marcat a riscului migrnd n regiuni cu inciden sczut, precum SUA. Generaiile urmtoare preiau modelul de risc al rii gazd. [1] Distribuia n funcie de sexe, ras i vrst Carcinoamele gastrice noncardiale prezint o proporie brbai:femei de 2:1. Incidena este semnificativ mai mare la rasa neagr, n rndul celor cu statut socioeconomic precar i n rile dezvoltate. Incidena crete direct proporional cu vrsta, avnd un vrf ntre 50 i 70 ani. Carcinoamele cardiei afecteaz brbaii de 5 ori mai frecvent dect femeile i rasa alb de 2 ori mai frecvent dect rasa neagr. Mai mult dect att, rata incidenei carcinoamelor proximale e relativ mai nalt n anumite grupe profesionale.[1] Supravieuire i prognostic n ultimele decenii, mortalitatea prin cancer gastric a cunoscut o scdere marcat la nivel global. Totui, cancerul gastric rmne o afeciune cu prognostic sumbru i 5

mortalitate crescut, fiind depit numai de cancerul pulmonar. n general, rile cu inciden crescut a cancerului gastric prezint o rat a supravieuirii superioar rilor cu inciden joas. Aceast asociere se datoreaz, n principal, diferenei de supravieuire bazat pe localizarea tumorii la nivelul stomacului. Astfel, tumorile situate la nivelul cardiei au un prognostic mai grav dect cele de la nivelul antrului piloric, avnd o supravieuire la 5 ani mai sczut i mortalitate perioperatorie crescut. De asemenea, posibilitatea screening-ului pentru detectarea precoce a cancerului a determinat o scdere semnificativ a mortalitii n zonele cu risc nalt. n Japonia, unde se folosesc n mas procedeele de screening, mortalitatea prin cancer gastric s-a njumtit fa de anii 1970. Cnd tumora se limiteaz la mucoas, supravieuirea la 5 ani este de aproximativ 95%. n SUA, puine cancere gastrice sunt descoperite n stadiu incipient, acest lucru ducnd la scderea supravieuirii la 5 ani sub 20%. Similar, n rile europene, supravieuirea variaz ntre 10 i 20%. De asemenea, factorii legai de gazd influeneaz prognosticul. Dup cum arat un studiu efectuat n SUA, cancerul gastric aprut la descendenii asiatici au un prognosostic mai bun dect la non-asiatici.[1] Factori de risc Cancerul gastric este o afeciune multifactorial. Variaiile geografice marcate, tendina n timp i efectul migrrii populaiei asupra incidenei cancerului gastric sugereaz faptul c mediul i stilul de via sunt factorii majori care contribuie la etiologia acestei afeciuni. Infecia cu Helicobacter pylori H. pylori este un bacil gram negativ care colonizeaz stomacul i ar putea fi cea mai rspndit infecie cronic de pe glob. rile cu inciden crescut a cancerului gastric prezint, tipic, i o prevalen crescut a infeciei cu H. pylori, iar scderea prevalenei H. pylori n rile dezvoltate este direct proporional cu scderea inicdenei cancerului gastric(fig 3). n SUA, prevalena infeciei cu H. pylori este <20% la vrsta de 20 ani i crete pn la 50% la 50 ani. n Japonia, prevalena la 20 ani este tot sub 20%, dar crete pn la 80% la 40 ani; iar n Coreea, 90% dintre adulii cu vrsta peste 20 ani sunt infectai cu H. Pylori (fig. 5).

Fig. 5 Prevalena infeciei cu H. Pylori la adulii asimptomatici (dup Parkin i colab.) Infecia cu H. Pylori este dobndit mai ales n copilrie, cel mai frecvent pe cale oral, persistnd toat viaa, n lipsa tratamentului. Prevalena este strns legat de factorii socio-economici, precum igien defectuoas. Asocierea dintre infecia cu H. Pylori i apariia cancerului gastric este bine stabilit. n 1994, Agenia Internaional de Cercetare a Cancerului a clasificat H. Pylori ca fiind un carcinogen de tip I (cert). n modelul Correa de carcinogenez gastric, infecia cu H. Pylori reprezint factorul trigger n dezvoltarea progresiv a leziunilor de la gastrit cronic, gastrit atrofic, metaplazie intestinal i , n final, adenocarcinom gastric. Cteva studii caz-control au demonstrat asocierea semnificativ dintre seropozitivitatea H. Pylori i cancerul gastric, cu o cretere a riscului ntre 2.1 i 16.7 comparativ cu indivizii seronegativi. Studii prospective au sugerat, de asemenea, relaia dintre infecia cu H. Pylori i cancerul gastric. Poate cea mai convingtoare dovad a legturii dintre H pylori i cancerul gastric vine dintr-un studiu prospectiv efectuat pe 1 526 indivizi japonezi; la 2.9% dintre cei infectai a aprul cancerul gastric, pe cnd la cei neinfectai nu a aprut niciun caz. Carcinoamele gastrice au fost depistate la 4.7% dintre indivizii infectai i cu dispepsie non-ulceroas. Majoritatea indivizilor infectai cu H pylori rmn asimptomatici, fr nicio manifestare clinic. Anumii cofactori fac ca persoanele infectate s prezinte un risc crescut de a dezvolta cancer gastric. Acetia includ factori care in de virulena bacterian i factori proinflamatori care in de gazd. 7 educaie sanitar precar, venituri mici, supraaglomerare,

Riscul de cancer gastric este augmentat de prezena unei tulpini de H pylori cu virulen crescut, tulpin purttoare a citotoxinei asociat genei A (CagA). Comparativ cu tulpinile CagA negative, tulpinile CagA pozitive au fost asociate cu un risc crescut de gastrit atrofic sever i de cancer gastric distal. n rile vestice, aproximativ 60% din izolatele de H pylori sunt CagA pozitive, n timp ce n Japonia aproape 100% prezint citotoxina CagA. Factorii care in de gazda asociai cu riscul crescut de cancer gastric includ polimorfismul genic, care duce la exprimarea citokinei proinflamatori (interleukina-1) la nivel crescut. Efectul H pylori asupra dezvoltrii cancerului gastric variaz n funcie de situarea anatomic. Scderea incidenei infeciei cu H pylori i a carcinomului gastric non-cardial din rile dezvoltate este diametral opus creterii rapide a incidenei adenocarcinoamelor gastrice de la nivelul cardiei. Avnd la baz o metaanaliz a studiilor de cohort prospective, infecia cu H pylori a fost asociat riscului de dezvoltare a cancerului gastric non-cardial, dar nu i a celui cardial. Alte studii au demonstrat o asociere invers ntre infecia cu H pylori (n special tulpinile CagA pozitive) i apariia adenocarcinoamelor esofagiene i gastrice cardiale. n rile occidentale, unde prevalena infeciei cu H pylori este n scdere, boala de reflux gastroesofagian(BRGE) i consecinele acesteia sunt n cretere. Studiile au demonstrat c gastrita atrofic sever i producia redus de acid asociate cu infecia cu H pylori reduc semnificativ riscul de BRGE. Totui, studii recente au gsit rezultate contradictorii despre creterea riscului de esofagit i adenocarcinom gastric cardial datorit terapiei de eradicare a H pylori. Aadar, efectul protector al H pylori mportiva tumorilor cardiale rmane controversat.[1] Dieta Este puin probabil ca numai H pylori s fie responsabil pentru dezvoltarea cancerului gastric. Mai degrab, acesta produce un mediu propice pentru carcinogenez i interacioneaz cu ali factori de mediu. Consumul crescut de alimente srate i al alimentelor care ce conin compui Nnitroso, alturi de consumul redus de fructe i legume proaspete duce la creterea riscului de apariie a carcinoamelor gastrice. Gastrita cu H pylori faciliteaz creterea bacteriilor care catalizeaz producerea compuilor carcinogeni N-nitroso. n plus, se tie c infecia cu H pylori inhib secreia gastric a acidului ascorbic, care are rol important n nlturarea compuilor N-nitroso i a radicalilor liberi de oxigen.

Alimentele conservate n sare i nitriii gsii n carnea conservat sunt poteniali carcinogeni. Creterea consumului de alimente srate poate determina creterea riscului de infecie cu H pylori i, de asemenea, poate aciona sinergic n iniierea dezvoltrii cancerului gastric. Pe modele animale, s-a observat c ingestia de sare produce gastrit i amplific efectul carcinogenilor gastrici. Alterarea mucoas indus de sare poate crete posibilitatea infeciei persistente cu H pylori. Cteva studii caz-control au demonstrat c ingestia exagerat de sare i alimente srate conservate este asociat cu risul de a face cancer gastric, dar n studiile prospective dovezile nu sunt clare. Compuii N-nitroso sunt considerai carcinogeni pe modelele animale, acetia se gsesc i n stomacul uman, rezultai din nitriii din alimente. Totui , studiile caz-control efectuate au artat o cretere slab, nesemnificativ a riscului de apariie a cancerului gastric n cazul aportului crescut vs. aportul sczut de nitrii[11]. Studii prospective au demonstrat o scdere a risului de a face cancer gastric datorat consumului de fructe i legume proaspete. Diminuarea riscului la nivel global se datoreaz , pe de o parte, refrigerrii alimentelor i, deci, consumului sczut de alimente conservate, i , pe de lat parte, se datoreaz consumului crescut de fructe i legume proaspete. Studii pe animale au artat c polifenolii coninui n ceaiul verde au efecte antitumorale i antiinflamatorii. n studii preclinice, polifenolii au aciune antioxidant i posibil aciune de inactivare a fenomenului de formare a compuilor nitrozaminici. Cu toate c numeroase studii caz-control au demonstrat aciunea benefic a polifenolilor din ceaiul verde, studii de cohort recente nu au demonstrat efectul protector al ceaiului verde asupra riscului de cancer gastric.[1] Consumul de tutun i alcoolul Studii prospective au demonstrat o legtur dependent de doz ntre fumul de igar i cancerul gastric. Efectul este mai intens pentru cancerul gastric distal.[1] Un studiu populaional efectuat n Shanghai, China, a inclus 18 244 brbai de vrst mijlocie, nrolai n studiu ntre 1986-1989 i urmrii timp de 20 ani. S-au descoperit 391 de cazuri de cancer gastric. Fumtorii de lung durat au exprimat un risc crescut, semnificativ statistic, de a face cancer gastric, comparativ cu nefumtorii, dup ajustarea ingestiei de alcool i a altor factori perturbani. Dintre fumtorii care nu consumau alcool, 80% au prezentat o cretere a incidenei cancerului gastric. Invers, cei care consumau cantiti mari de alcool au prezentat un risc nalt, semnificativ statistic n rndul tuturor subiecilor i o cretere de 80%, nesemnificativ printre nefumtori. 9

Concluzia studiului a fost c fumul de igar i consumul de alcool pot exercita efecte independente n dezvoltarea cancerului gastric n populaia cu risc crescut studiat.[4] Obezitatea Obezitatea este unul din factorii de risc principali ai adenoamelor gastrice ale cardiei. Obezitatea poate iniia boala de reflux gastroesofagian , care predispune la esofag Barrett (stare de metaplazie precursoare adenocarcinomului esofagian i al jonciunii gastroesofagiene ). Un studiu recent efectuat n SUA a demonstrat c Indicele de Mas Corporal (IMC) a fost asociat semnificativ cu creterea ratei mortalitii prin cancer gastric la brbai. Factori hormonali Factorii hormonali ar putea influena riscul de cancer gastrointestinal la femei. n Marea Britanie s-a efectuat un studiu pe 1 319 409 cu vrsta medie de 56 ani, dintre care 1186 au fost diagnosticate cu cancer esofagian i 1194 cu cancer gastric. Riscul pentru ambele tipuri de cancer a fost semnificativ mai mare la femeile n postmenopauz; iar dintre acestea riscul a fost mai mare la femeile la care menopauza s-a instalat mai devreme. S-a mai cercetat relaia ntre riscul de apariie a cancerului gastric i paritatea, vrsta primei sarcini, numrul de sarcini sau alptarea, dar nu s-au gsit dovezi suficiente. n concluzie, se pare c riscul de apariie a cancerul gastric este relaionat cu statusul menopauzal i cu vrsta de instalare a menopauzei.[5] Ali factori de risc Factori de risc mai puin comuni includ radiaiile, anemia pernicioas, grupa sanguin A, intervenii chirurgicale gastrice anterioare pentru afeciuni benigne, virusul Epstein-Barr. De asemenea, istoricul familial pozitiv este un factor de risc important, n special existena sindroamele genetice precum sindromul Li-Fraumeni i cancerul de colon ereditar nonpolipozic. [1] Preven ia cancerului gastric Modificarea stilului de via Principala strategie de mbuntire a rezultatelor clinice rmne prevenia primar. Aceasta se poate realiza prin scderea consumului de alimente conservate chimic, creterea consumului de vegetale proaspete, reducerea fumatului i, nu n ultimul

10

rnd, tratarea infeciei cu H pylori. Aadar, factorii de risc modificabili pot fi prevenii. [1] Antioxidan ii Aportul crescut de antioxidani, precum vitaminele C i E i -carotenul ar putea avea efecte protectoare. Un studiu efectuat n Shanghai, China, a observat asocierea dintre nivelurile serice crescute de -caroten, -caroten, licopen i vitamina C i riscul sczut de cancer gastric.[9] Alte dou studii efectuate n Finlanda i, respectiv, SUA nu au gsit o asociere ntre diferii antioxidani i diminuarea riscului de cancer gastric. S-ar putea, astfel, concluziona c antioxidanii ar juca un rol protector n populaia cu risc nalt. Inhibitorii de COX-2 Ciclooxigenaza-2 are rol n proliferarea celular, apoptoz i angiogenez i ar putea fi implicat n carcinogeneza gastric. Progresia de la gastrit atrofic la metaplazie intestinal i, mai apoi, la adenocarcinom gastric implic niveluri crescute de COX-2. Expunerea la fumul de igar, aciditatea crescut sau infecia cu H pylori induc exprimarea COX-2. [1] Aspirina i alte AINS se pare c inhib creterea celulelor neopazice n special prin inhibiia COX-2. O meta-analiz recent a demonstrat c utilizarea AINS este asociat cu scderea riscului de adenocarcinom gastric non-cardial[10]. Aadar, inhibitorii COX-2 ar putea asigura strategia profilactic mpotriva carcinogenezei gastrice. Screening-ul edoscopic Aceast strategie de prevenie a fost adoptat n Japonia, unde riscul de a face cancer gastric este foarte nalt. Screening-ul anual prin endoscopie i examen baritat n dublu contrast este recomandat persoanelor peste 40 ani. Prin scanarea n mas a populaiei, aproape jumtate din tumorile gastrice sunt descoperite n faza iniial la pacienii asimptomatici, iar mortalitatea a sczut marcat.[1] n concluzie, carcinoamele gastrice cardiale i non-cardiale prezint trsturi epidemiologice unice, caracterizate prin variaii geografice marcate, tendine variate n timp i diferene n funcie de sex, ras i statusul socio-economic. Infecia cu H pylori i factorii nutriionali par a fi agenii cauzali cei mai importani ai cancerului gastric distal, n timp ce obezitatea i boala de reflux gastroesofagian ar avea rol esenial n

11

cancerul gastric proximal. Indicaiile viitoare pentru prevenia primar, n populaia cu risc nalt, trebuie s inteasc factorii de risc modificabili. BIBLIOGRAFIE 1. Katherine D Crew, Alfred I Neugut, Epidemiology of gastric cancer, World J Gastroenterol 2006 January 21; 12(3): 354-362 2. Sasieni PD, Shelton J, Ormiston-Smith N, Thomson CS, Silcocks PB, What is the lifetime risk of developing cancer?: the effect of adjusting for multiple primaries. Br J Cancer, 2011. 105(3): p. 460-5. 3. Jemal A, Bray F, Center MM, et al. Global cancer statistics. CA Cancer J Clin 2011; 61:69. 4. Kristin A. Moy, Yunhua Fan, Renwei Wang, Yu-Tang Gao, Mimi C. Yu, and Jian-Min Yuan, Alcohol and tobacco use in relation to gastric cancer: a prospective study of men in Shanghai, China, 2010 5. Green J, Roddam A, Pirie K, Kirichek O, Reeves G, Beral V, Reproductive factors and risk of oesophageal and gastric cancer in the Million Women Study cohort . British Journal of Cancer advance online publication, 29 November 2011; 6. Pelayo Correa and Barbara G. Schneider, Etiology of Gastric Cancer: What in New? Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev 2005; 14: 1865-1868 7. Daniela Dobru, O. Pascu, M. Tan u, C. Gheorghe, A. Goldi , G. Blan, Felicia Coman, A. Frticiu, E. Dumitru, E. Miu escu, A. Sftoiu, V. Bacara, Romanian Journal of Gastroenterology, Vol 13, No. 4, 275-279, 2004 8. Office for National Statistics, Cancer Statistics registrations: Registrations of cancer diagnosed in 2008, England. Series MB1 no.39. 2010, National Statistics: London. 9. Yuan JM, Ross RK, Gao YT, Qu YH, Chu XD, Yu MC. Prediagnostic levels of serum micronutrients in relation to risk of gastric cancer in Shanghai, China. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2004; 13: 1772-1780 10. Wang WH, Huang JQ, Zheng GF, Lam SK, Karlberg J, Wong BC. Nonsteroidal anti-infl ammatory drug use and the risk of gastric cancer: a systematic review and meta-analysis. J NatlCancer Inst 2003; 95: 1784-1791 11. Lee SA, Kang D, Shim KN, Choe JW, Hong WS, Choi H. Effectof diet and Helicobacter pylori infection to the risk of early gastric cancer. J Epidemiol 2003; 13: 162-168

12