Cursuri IMBTF

Universitatea de Vest Vasile Goldi Arad Facultatea de Medicin, Farmacie i Medicin Dentar Disciplina: Industria medicamentului i biotehnologii farmaceutice
Curs
Cap. 1. INTRODUCERE
Disciplina Industria medicamentului i biotehnologii farmaceutice are ca scop prezentarea: - activit ilor specifice domeniului industriei farmaceutice; - regulilor de Bun Practic de Fabrica ie (B.P.F.) sau GMP (Good Manufacturing Practice) i de Bun Practic de Laborator (B.P.L.) sau GLP (Good Laboratory Practice); - modului de preparare a diferitelor forme farmaceutice i clase de medicamente la nivel industrial, a condi iilor specifice de preparare, utilajele folosite i parametrii de proces. Industria medicamentului sau industria farmaceutic este aceea ramur a industriei care se ocup cu formularea, prepararea i marketingul medicamentelor. Industria farmaceutic are 2 subramuri principale: - prepararea de substan e sau ingrediente farmaceutice active (IFA) sau API (active pharmaceutical ingredients); - prepararea medicamentelor sub diferite forme farmaceutice. Aceast ramur a industriei este guvernat de o serie de legi i reguli stricte. Regulile de baz care guverneaz aceast ramur a industriei sunt Regulile de Bun Practic de Fabrica ie (R.B.P.F. sau GMP). Ultima edi ie a R.B.P.F. a fost legiferat prin Hotrrea Consiliului tiin ific al Agen iei Na ionale a Medicamentului (ANM) Nr. 1 din 27.03.2009 i este constituit din 2 pr i + anexe: - partea I: Cerin e de baz pentru medicamente; - partea a II-a: Cerin e de baz pentru substan ele active folosite ca materii prime; - anexe de la 1 la 20. Medicamentele preparate la nivel industrial trebuie s fie autorizate pentru punerea pe pia de ctre ANM pe baza unei documenta ii foarte detaliate a asupra calit ii, eficien ei i siguran ei acestora. Orice unitate industrial farmaceutic trebuie s aib autorizare de func ionare de la ANM, respectiv s aib: - autoriza ie de fabrica ie pentru fiecare flux tehnologic de producere a medicamentelor; - autoriza ie de B.P.F. pentru fiecare flux tehnologic de producere a unor IFA/API sau medicamente. Medicament este orice substan sau combina ie de substan e: - care au propriet i pentru tratarea sau prevenirea bolilor la om; - care se poate administra la om pentru restabilirea, corectarea sau modificarea func iilor fiziologice prin exercitarea unei ac iuni farmacologice, imunologice sau metabolice, fie pentru stabilirea unui diagnostic medical. Medicamentul de origine vegetal este un medicament care con ine ca ingrediente active material exclusiv vegetal i/sau preparate vegetale.
Curs
Medicamentul radiofarmaceutic este orice medicament care la administrare con ine ncorporat n scopuri medicale unul sau mai mul i radionuclizi (izotopi radioactivi). Ingredientul farmaceutic activ (IFA) este orice substan sau amestec de substan e care se inten ioneaz a fi folosite n fabrica ia unui medicament i care, cnd se folosete la fabrica ia unui medicament devine ingredientul su activ. Trebuie s aib ac iune farmacologic sau efect n diagnosticare, vindecare, ameliorare, tratament sau prevenirea unor boli sau s afecteze structura i func ionarea organismului.
Cap.1.1. ISTORICUL REGULILOR DE BUN PRACTIC DE FABRICA IE

Medicamentele sunt acele produse care au ca scop prevenirea, tratarea, vindecarea sau diagnosticarea unor boli. Din aceast cauz calitatea, eficacitatea i siguran a acestora este o problem foarte important. n acest domeniu mici deficien e de calitate pot aduce daune mari n ceea ce privete folosirea lor. Din aceast cauz a existat o preocupare la nivel mondial de a se crea un set de reguli de baz pentru industria de medicamente care s fie unanim acceptat i respectat Prima versiune a unui ghid de B.P.F. apare n 1938 n SUA, emis de FDA (Food and Drug Administration), n sec iunea 501.B a legii privind alimentele, medicamentele i produsele cosmetice - 21USC351. Regulile B.P.F. emise de ctre OMS (Organiza ia Mondial a Snt ii) sunt acceptate i folosite n mai multe de 100 de ri n ntreaga lume. La nivelul Uniunii Europene s-a emis aa numitul EU-GMP de ctre EMEA (European Medicines Agency) i care au fost preluate de ctre Agen iile Na ionale de Medicamente care au emis regulile sau ghiduri de B.P.F. la nivelul fiecrei ri. n Anglia apare prima dat n legea medicamentului din 1968. O serie de ri din ntreaga lume au dezvoltat i stabilit asemenea reguli: Canada, Japonia, Australia, etc. Din 1999 printr-un act emis de Conferin a Interna ional de Armonizare (ICH), la care particip SUA, Uniunea European i Japonia apare un ghid de B.P.F i pentru substan ele sau ingredientele farmaceutice active. Acest ghid a fost preluat de o serie de alte ri. Azi aceste reguli sunt similare n toat lumea i cnd se vorbete de reguli GMP to i folosesc un limbaj i principii asemntoare, am putea spune identice. Regulile de B.P.F. n Romnia se emit de ctre Agen ia Na ional a Medicamentului (ANM). - 1997 apare prima versiune - 2001 octombrie se realizeaz o revizuire o Se introduc noi anexe referitoare la calificare i validare, eliberarea parametric i se scoate anexa referitoare la produsele homeopatice o Se modific semnificativ i glosarul
Universitatea de Vest Vasile Goldi Arad Facultatea de Medicin, Farmacie i Medicin Dentar Disciplina: Industria medicamentului i biotehnologii farmaceutice -
Curs
2003 iunie o Se fac primele revizuiri n acord cu legisla ia de la nivel european o Se introduce anexa cu certificarea de ctre persoana calificat i eliberarea seriei o Se introduce anexa referitoare la Regulile de B.P.F. pentru substan e farmaceutice active 2006 septembrie o Se fac revizuiri n vederea alinierii la legisla ia european i noua lege privind reforma n domeniul snt ii o Se reorganizeaz regulile sub forma unui ghid urmnd modelul ghidului european o Se introduce anexa cu probe de referin i contraprobe 2009 martie o Se actualizeaz o serie de capitole i anexe: Managementul Calit ii Fabrica ia substan elor farmaceutice active Fabrica ia medicamentelor sterile Fabrica ia medicamentelor radiofarmaceutice Fabrica ia medicamentelor de origine vegetal Managementul riscului cu privire la calitate
Structura ultimului Ghid de B.P.F.: - Glosar - Partea I Cerin e de baz pentru medicamente o Cap. 1 Managementul Calit ii o Cap. 2 Personalul o Cap. 3 Localurile i echipamentele o Cap. 4 Documenta ia o Cap. 5 Fabrica ia o Cap. 6 Controlul calit ii o Cap. 7 Contractul de fabrica ie i control o Cap. 8 Reclama iile i retragerea produsului o Cap. 9 Autoinspec ia - Partea II Cerin e de baz pentru substan ele active folosite ca materii prime o Cap. 1 Introducere o Cap. 2 Managementul Calit ii o Cap. 3 Personal o Cap. 4 Cldiri i facilit i o Cap. 5 Echipamente de proces o Cap. 6 Documenta ie i nregistrri o Cap. 7 Managementul materialelor o Cap. 8 Produc ia i controalele n proces o Cap. 9 Ambalarea i etichetarea pentru identificarea IFA i a produselor intermediare o Cap. 10 Depozitare i distribu ie o Cap. 11 Controale de laborator
3
Curs
Cap. 12 Validarea Cap. 13 Controlul schimbrii Cap. 14 Respingerea i refolosirea materialelor Cap. 15 Reclama ii i retrageri Cap. 16 Fabrican i sub contract Cap. 17 Agen i, intermediari, comercian i, distribuitori, reambalatori i reetichetatori o Cap. 18 Reguli specifice pentru IFA fabricate prin culturi de celule / fermenta ie o Cap. 19 IFA folosite n studii clinice o Cap. 20 - Glosar Anexe o Anexa 1 Fabrica ia medicamentelor sterile o Anexa 2 Fabrica ia medicamentelor biologice de uz uman o Anexa 3 Fabrica ia medicamentelor radiofarmaceutice o Anexa 4 Fabrica ia medicamentelor de uz veterinar, altele dect cele imunologice o Anexa 5 Fabrica ia medicamentelor imunologice de uz veterinar o Anexa 6 Fabrica ia gazelor medicinale o Anexa 7 Fabrica ia medicamentelor de origine vegetal o Anexa 8 Prelevarea materiilor prime i a materialelor de ambalare o Anexa 9 Fabrica ia lichidelor, cremelor i unguentelor o Anexa 10 Fabrica ia medicamentelor sub form de aerosoli presuriza i pentru inhalat, cu valv dozatoare o Anexa 11 Sisteme computerizate o Anexa 12 Utilizarea radia iilor ionizante n fabrica ia medicamentelor o Anexa 13 Fabrica ia medicamentelor pentru investiga ie clinic o Anexa 14 Fabrica ia medicamentelor derivate din snge i plasm umane o Anexa 15 Calificarea i validarea o Anexa 16 Certificarea de ctre o persoan calificat i eliberarea seriei o Anexa 17 Eliberarea parametric o Anexa 19 Probe de referin i contraprobe o Anexa 20 Managementul riscului n domeniul calit ii o o o o o o
Cap.1.2. TERMENI SPECIFICI

Fabricantul este posesorul unei autoriza ii de fabrica ie conform art.748 din Legea 95/2006 privind reforma n domeniul snt ii, titlul XVII Medicamentul. Orice fabricant trebuie s dispun de un sistem de asigurarea calit ii. Fabricantul sub contract este un fabricant acre execut anumite etape ale fabrica iei n numele fabricantului original.
Curs
Asigurarea calit ii (AC) este un concept larg care cuprinde toate subiectele care, individual sau colectiv, pot influen a calitatea unui produs; reprezint un ansamblu de msuri care urmresc ob inerea de produse a cror calitate s corespund scopului pentru care au fost concepute. Din punctul de vedere al IFA, AC este suma acordurilor stabilite n scopul asigurrii c toate IFA au calitatea cerut de folosirea lor i c toate sistemele de calitate sunt respectate. Controlul calit ii (CC) este acea parte din B.P.F. care se ocup de prelevarea probelor, specifica ii, testare i procedurile de organizare, documentare i eliberare care garanteaz c testele necesare i relevante au fost efectuate, c materialele nu sunt eliberate spre folosire i produsele finite nu sunt eliberate spre vnzare sau distribu ie pn cnd calitatea lor nu a fost declarat ca fiind corespunztoare. Unitatea de calitate / control este o unitate organiza ional independent de produc ie care ndeplinete responsabilit ile de AC i CC. Procedurile sunt documente care descriu opera iile care trebuie efectuate, precau iile care trebuie luate i msurile care trebuie aplicate i care sunt direct sau indirect legate de fabrica ia unui medicament. Specifica ia este un document care descrie n detaliu cerin ele pe care trebuie s le ndeplineasc produsele sau materialele folosite sau ob inute n timpul fabrica iei i servesc ca baz pentru evaluarea calit ii. Standardul de referin primar este o substan pentru care s-a demonstrat c este un material original de puritate nalt. Standardul de referin secundar este o substan de calitate i puritate stabilit prin compara ie cu un standard de referin primar i care se folosete n verificrile de laborator ca standard. Criteriul de acceptabilitate este o limit numeric, interval sau orice alte msuri corespunztoare pentru acceptarea rezultatelor testului. nregistrarea este un document care furnizeaz istoricul fiecrei serii de produs, incluznd i distribu ia, precum i toate celelalte situa ii relevante care influen eaz calitatea produsului. Semntura este nregistrarea persoanei care a efectuat o anumit opera ie sau verificare. Materialul este un termen general pentru materii prime, adjuvan i, produse intermediare, IFA, materiale de ambalare. Materia prim este orice substan utilizat la fabrica ia unui medicament, excluznd materialele de ambalare.
Curs
Plant medicinal este planta ntreag sau pr i ale acesteia care sunt utilizate n scopuri farmaceutice. Materia prim pentru IFA este o matrie prim, produs intermediar sau un IFA care este folosit la fabricarea unui IFA i care este ncorporat ca un fragment structural semnificativ n structura IFA. Adjuvan ii de proces sunt materiale, excluznd solven ii, folosite ca i adjuvan i n fabrica ia unui IFA care nu particip ele nsele ntr-o reac ie chimic sau biologic. Ex. filtru suplimentar, crbune activat, etc. Solventul este un lichid folosit drept vehicul pentru prepararea solu iilor sau suspensiilor. Materialul de ambalare este orice material utilizat la ambalarea unui medicament, excluznd ambalajul exterior destinat transportului sau expedi iei. Ele sunt primare acele materiale care intr n contact direct cu medicamentul respectiv secundare acele materiale care nu intr n contact direct cu medicamentul. Produsul intermediar este un material par ial procesat care mai trebuie s treac i prin alte etape de fabrica ie nainte de a deveni produs vrac. Produsul vrac este orice produs care a trecut prin toate etapele de fabrica ie cu excep ia ambalrii finale. Produsul finit este un medicament care a trecut prin toate etapele de produc ie incluznd i ambalarea n recipientul final. Data de expirare este data inscrip ionat pe recipientul/eticheta unui produs indicnd timpul n care produsul rmne n specifica iile stabilite dac este pstrat n condi ii corespunztoare i dup care nu mai trebuie folosit. Data de retestare este data la care un material trebuie reexaminat pentru a asigura c este nc adecvat pentru folosire. Seria sau lotul este o cantitate definit dintr-o materie prim, material de ambalare sau produs procesat ntr-un singur proces sau serie de procese, astfel nct s poat fi considerat omogen. Ex. toate unit ile unei forme farmaceutice, fabricate din aceeai cantitate ini ial de materie prim i care a suferit aceleai serii de opera ii de fabrica ie. Numrul de lot sau serie este o combina ie caracteristic de cifre i/sau litere care identific n mod specific o serie. Infectat nseamn contaminat cu agen i biologici externi, capabil s rspndeasc o infec ie. Sterilitatea este starea caracterizat prin absen a organismelor vii.
6
Curs
Impuritatea este orice component prezent ntr-un produs care nu este entitatea dorit. Profilul impurit ilor este o descriere a impurit ilor identificate i neidentificate perzente ntr-un produs. ncrctura microbian este nivelul i tipul de microorganisme care pot fi prezente n materii prime, produse intermediare i finite i nu reprezint o contaminare, dect dac depete anumite limite. Carantina este statutul materiilor prime, materialelor de ambalare, produselor intermediare, vrac sau finite, separate fizic sau prin alte mijloace eficiente, n ateptarea unei decizii asupra eliberrii sau respingerii lor. Fabrica ia reprezint toate opera iile privind achizi ionarea de materiale i produse, produc ie, ambalare, controlul calit ii, eliberarea, depozitarea, distribu ia medicamentelor sau IFA, precum i controalele asociate. Produc ia reprezint toate opera iile implicate n prepararea unui medicament de la recep ia materialelor trecnd prin procesare i ambalare pn la ob inerea produsului finit. Ambalarea constituie toate opera iile, incluznd umplerea i etichetarea, pe care le suport un produs vrac pentru a deveni un produs finit. Critic este no iunea care descrie o etap din proces, o condi ie din proces, o cerin a unui test sau orice alt parametru sau articol relevant, care trebuie s fie controlate n cadrul unor criterii predeterminate, pentru a asigura c produsul i ndeplinete specifica iile. Controlul n proces reprezint verificrile efectuate n timpul fabrica iei n vederea monitorizrii i, dac este necesar, a adaptrii procesului , pentru a se asigura c produsul este conform specifica iilor sale. Ex. controlul mediului ambiental, controlul echipamentelor poate fi considerat tot un control n proces. Contaminarea este introducerea nedorit a impurit ilor de natur chimic, microbiologic sau a altor materiale strine ntr-o materie prim, IFA, produs intermediar sau finit n timpul produc iei, prelevrii, ambalrii sau reambalrii, depozitrii sau transportului. Contaminarea ncruciat este contaminarea unui material sau produs cu un alt material sau un alt produs. Devia ia este abaterea de la o instruc iune sau un standard stabilit.
Curs
Recuperarea este introducerea unei serii de produs ntr-o alt serie i la un stadiu definit al fabrica iei, n totalitate sau n parte, astfel nct la final s se ob in un produs calitativ corespunztor. Reprocesarea este ac iunea de a repeta anumite opera ii de produc ie de la o anumit etap de produc ie a unei serii de produs necorespunztor calitativ astfel nct la final calitatea s poat fi considerat corespunztor. Reprelucrarea este supunerea unui produs intermediar care nu se conformeaz specifica iei la una sau mai multe etape de produc ie pentru a ob ine un produs calitativ corespunztor. Reconcilierea este o compara ie fcut, innd cont de varia iile normale, ntre cantitatea de produs sau materiale teoretic i cea produs sau utilizat n mod real. Este un tip de bilan . Randamentul scontat este cantitatea de material sau procentul din randamentul teoretic anticipat ntr-o etap de produc ie pe baza datelor anterioare. Randamentul teoretic este cantitatea care va fi produs ntr-o etap de produc ie pe baza cantit ii de material care va fi folosit, n abesn a unor pierderi sau erori de produc ie. Validarea este ac iunea prin care se dovedete, n concordan cu principiile de B.P.F., c orice procedur, proces, echipament, material, activitate sau sistem conduce n mod real la rezultatele ateptate. Protocolul de validare este un plan scris care precizeaz modul n care va fi efectuat validarea i definete criteriile de acceptabilitate. Returnarea este napoierea la productor sau distribuitor a unui medicament care prezint sau nu o neconformitate de calitate. Calibrarea este un set de opera ii sare stabilete, n condi ii specifice, rela ia dintre valorile indicate de ctre un instrument sau sistem de msur sau valorile reprezentate printr-o msur material i valorile corespunztoare cunoscute ale unui standard. Demonstrarea c un anumit instrument sau dispozitiv produce rezultate n limitele specificate, prin compara ie cu cele produse de o referin sau un standard. Calificarea este ac iunea prin care se demonstreaz c un echipament func ioneaz corect i conduce n mod real la rezultatele ateptate. Uneori este inclus n conceptul de validare. Sistemul computerizat este un sistem care include introducerea de date, procesarea electronic i furnizarea informa iei destinat a fi utilizat pentru raportare sau pentru control automat.
Curs
Sasul este un spa iu nchis, cu dou sau mai multe ui, care este interpus ntre dou sau mai multe camere, cu scopul de a controla fluxul de aer ntre acele camere cnd trebuie s se intre. Ex. ntre spa ii cu clase diferite de cur enie, poate fi proiectat pentru personal sau produse. Zona controlat este o zon construit i utilizat astfel nct s permit controlul introducerii unei posibile contaminri i al consecin elor unei eliberri accidentale a unor organisme vii. O condi ie minim este ca n astfel de zone s se men in o presiune negativ fa de cea a mediului extern i s permit o ndeprtare eficient a cantit ilor mici de contaminan i purta i de aerul filtrat de clasa D. Zona curat este o zon cu control definit al mediului sub aspectul numrului de particule i al contaminrii microbiene, construit i utilizat astfel nct s reduc introducerea, generarea i re inerea contaminan ilor n interiorul zonei. Zona curat / izolat este o zon construit i utilizat astfel nct s ndeplineasc condi iile de zon curat i de zon izolat. Zona izolat este o zon construit i utilizat astfel nct s previn contaminarea mediului extern cu agen i biologici din interiorul zonei.
Cap. 1.3. ORGANIZAREA UNEI FABRICI DE MEDICAMENTE

O unitate de industrie farmaceutic este compus din: - Departament de Aprovizionare - Depozite de materii prime i ambalaje o Sas la intrare/ieire o Zon de recep ie o Zon de carantin o Zon de depozitare o Zon de produse respinse o Zone speciale pentru materii prime cu regim special (ex. toxice, stupefiante, etc.) o Zon de expedi ie - Zone de produc ie cu flux separat pentru fiecare form farmaceutic n parte o Sasuri la intrri i de comunicare ntre zone avnd clase de cur enie diferite o Fiecare utilaj sau opera ie n box separat o Condi ii speciale ambientale n func ie de tipul de medicament o Fluxul de personal, cel de materiale i cel de produs nu trebuie s se intersecteze - Depozit de produse finite Vnzri (cu depozit propriu-zis i birouri) o Sas la intrare o Zon de recep ie o Zon de carantin
9
Universitatea de Vest Vasile Goldi Arad Facultatea de Medicin, Farmacie i Medicin Dentar Disciplina: Industria medicamentului i biotehnologii farmaceutice o Zon de depozitare o Zon de produse respinse o Zon de expedi ie Controlul calit ii (laboratoare, camer contraprobe) Asigurarea calit ii (birouri) Departament de Mentenan sau Asisten Tehnic (ateliere) Departament de Cercetare-Dezvoltare +/- nregistrri Departament de Marketing Zon administrativ + Financiar-contabilitate
Curs
10
Curs
Cap. 2 MATERII PRIME I AMBALAJE PENTRU INDUSTRIA FARMACEUTIC
Cap. 2.1. MATERIILE PRIME

Materiile prime folosite n industria farmaceutic sunt: - IFA o Origine chimic o Origine animal o Origine vegetal o Snge o Provenit din biosintez - Solven ii - Excipien ii Toate materiile prime folosite n industria farmaceutic trebuie s fie de calitate farmaceutic, s corespund cerin elor din farmacopei sau unor specifica ii care s demonstreze indubitabil c sunt pure sau impurit ile existente sunt sub limitele n care ar putea avea efecte negative asupra organismului. IFA de origine chimic: Ex. substan ele medicamentoase de sintez paracetamol, aspirin, algocalmin, enalapril, etc. n cazul lor este foarte important s se verifice posibilele impurit i provenite din sintez, produi de degradare, compui nrudi i, etc. Nivelul acestora trebuie s se situeze sub o anumit valoare (s existe n urme). IFA de origine animal: Ex. glande, organe, esuturi provenite de la anumite animale. Recoltarea acestor materii prime trebuie efectuat n condi ii speciale, ferit de contaminare, animalele trebuie s fie sntoase clinic i trebuie pstrate astfel nct s nu se altereze (nghe are, srare, prelucrare imediat, mai rar uscarea). IFA de origine vegetal: Ex. plante sau pr i de plante uscate sau proaspete, extracte lichide sau uscate din plante, etc. Plantele trebuie uscate la anumite temperaturi astfel nct s se men in compuii activi. Plantele proaspete trebuie prelucrate imediat sau n maxim 6 ore de la recoltare, altfel intr n ac iune reac ii enzimatice de degradare. Plantele trebuie recoltate dup ce s-a uscat roua, dar nu pe soare torid. Solven ii i excipien ii trebuie s respecte aceeai rigurozitate n ceea ce privete calitatea ca i IFA. Este important s se verifice posibilele impurit i care pot exista i care trebuie s fie sub anumite valori.
11
Curs
Caracteristici ale aspectelor B.P.F. la IFA Tipul de Aplicarea prezentului ghid la etapele (figurate n gri) folosite n fabrica ie acest tip de fabrica ie Producerea Izolarea i Procesare Fabrica ia Producerea Introducerea produsului/ chimic materiei purificarea a fizic i materiei prime produselor prime pentru ambalarea pentru IFA n intermediar/ IFA proces intermediare IFA provenind din surse animale Colectarea organelor, fluidelor sau esuturilor Tierea, amestecarea i/sau procesarea ini ial Tierea i extrac ia/extrac i-ile ini ial/ini iale Tierea i extrac ia ini ial Tierea/ mrun irea Introducere Izolarea i Procesare a materiei purificarea a fizic i prime ambalarea pentru IFA n proces Introducere Izolarea i a materiei purificarea prime pentru IFA n proces Extrac ia avansat Procesare a fizic i ambalarea Procesare a fizic i ambalarea Procesare a fizic i ambalarea
IFA extrase din surse vegetale
Colectarea plantelor
Extracte vegetale Colectarea folosite ca IFA plantelor IFA reprezentate de plante mrun ite sau pulverizate Biotehnologie: fermenta ie/cultur de celule Colectarea plantelor i/sau cultivarea i recoltarea Stabilirea bncii de celule standard i a bncii de celule de lucru Stabilirea bncii de celule
ntre inerea bncii de celule de lucru
Cultura de Izolarea i Procesare celule purificarea a fizic i i/sau ambalarea fermenta ia
Fermenta ia ,,clasic pentru a produce IFA
ntre inerea bncii de celule
Introducere Izolarea i Procesare a celulelor purificarea a fizic i n ambalarea fermenta ie
Cresc cerin ele BPF
IFA de origine chimic se ob in prin diferite procese de sintez, folosind diferite tipuri de reac ii i opera ii elementare.
12
Curs
Sinteza chimic a unei IFA se poate realiza prin diferite reac ii: a. Reac ii de oxidare care se realizeaz sub influen a unor oxidan i acizi, bazici sau neutrii o Ex. de oxidan i: oxigenul molecular O2, ozonul O3, bioxidul de selen SeO2, acidul azotic HNO3, permanganatul de potasiu KMnO4, etc. o n multe cazuri se folosesc i catalizatori ex. metale: Ag, Cu, Bi, Ti, Sn, Sb, Mo, W, V, Fe, Co, Ni, Pt, Pd sau oxizi metalici: V2O5, MoO3, WO3, etc. b. Reac ii de reducere sau hidrogenrile o Ex. de agen i de reducere: hidrogenul H2, acidul clorhidric cu fier (HCl + Fe), metale: Na, Al, Zn cu ap sau alcooli, etc. o n multe cazuri se folosesc catalizatori metalici, mai ales Ni Raney, dar i Pd, Os, etc. c. Reac ii de halogenare o Ca i agen i de halogenare se folosesc n general halogenii X2, hidroacizii halogenilor HX, tri- respectiv pentahalogenurile de fosfor, hipoclori ii alcalini, etc. d. Reac ii de nitrare mai ales cu acid azotic sau amestec sulfonitric. e. Reac ii de transpozi ie intra sau intermoleculare o Transpozi ia benzilic o Degradarea Hoffmann al amidelor care se transform n amine f. Reac ii de condensare o Condensri carbonilice o Condensri esterice o Condensri nitrilice n general sintezele chimice au loc n reactoare de diferite tipuri n func ie de condi iile de reac ie necesare sau alte criterii: - Reactoare n func ie de reac ia realizat o De oxidare o De hidrogenare o De clorurare o De sulfonare o De nitrare - Reactoare n func ie de construc ie o Tip autoclav o Tip turn o Tip schimbtor de cldur o Tip cuptor - Reactoare n func ie de procesul tehnologic o Pentru procese n sisteme omogene o Pentru procese n sisteme eterogene
13
Universitatea de Vest Vasile Goldi Arad Facultatea de Medicin, Farmacie i Medicin Dentar Disciplina: Industria medicamentului i biotehnologii farmaceutice Ex. un reactor de clorurare
Curs
Opera ii unitare n ob inerea unui IFA sau a unui medicament: a. Opera ii mecanice Divizarea = mpr irea n unit i mai mici Clasarea i sortarea = eliminarea pr ilor necorespunztoare calitativ sau a impurit ilor Sedimentarea = separarea unei faze solide de o faz lichid Se realizeaz n turnuri de sedimentare Filtrarea = eliminarea depunerilor sau a particolelor solide dintr-o solu ie care astfel devine limpede Se realizeaz cu filtre de diferite tipuri Amestecarea = opera ia de omogenizare a 2 componente Se realizeaz cu omogenizatoare, agitatoare b. Opera ii termice Comprimare nclzire-rcire Se realizeaz de obicei cu un fluid care circul prin mantaua ntre pere ii dublii ai recipientului Fierbere condensare Presupune ca lichidul evaporat s se condenseze Se folosesc condensatoare n echicurent, contracurent, barometric Evaporare concentrare Evaporarea presupune eliminarea unui lichid (solvent) care este adus la temperatura de fierbere cnd trece din
14
Curs
faza lichid n faza gazoas, iar substan a din solu ie devine mai concentrat Se folosesc evaporatoare cu manta, orizontale, verticale sau cu pelicul, cu efect simplu sau multiplu
Cristalizare Precipitarea unei substan e dintr-o solu ie sau topitur Se folosesc cristalizoare basculante sau rotative Uscare Eliminarea umidit ii Usctoarele pot fi de diferite tipuri: cu doi cilindrii, cu camer, tip tunel, atomizor
15
Curs
Distilare i rectificare Este opera ie de separare pe baza diferen ei de volatilitate Distilatoare sublimare c. Opera ii de difuziune Adsorb ie Absorb ie Extrac ie n schemele de flux i instala ii ale sintezelor chimice ale IFA se folosesc o serie de simboluri pentru conexiuni, opera ii i utilaje specifice.
16
Curs
17
Curs
Cteva exemple de sinteze a unor substan e medicamentoase: 1. Sinteza fenacetinei Fenacetina este un derivat de p-aminofenol, cu ac iune antipiretic i analgezic i care se regsete n medicamente ca: FASCONAL, CODAMIN P, ANTINEVRALGIC.
Fenacetina se ob ine pornind de la fenol prin: - nitrozare folosind azotit de sodiu n mediu de acid sulfuric; - oxidare cu acid azotic (ob inndu-se nitrofenolul); - etilare cu clorur de etilen n mediu bazic; - reducere cu hidrogen pe catalizator de nichel; - acilare cu anhidrid acetic
18
Curs
Se observ din scheme c fiecare etap de sintez poate fi urmat de o opera ie unitar de filtrare, cristalizare sau distilare care au scopul de a separa intermediarii sau IFA din amestecul de sintez sau recupereaz anumi i reactivi. Schema de flux a sintezei fenacetinei arat 16 etape fa de cele 5 etape de sintez, prin acesta dorind s subliniez importan a nu numai a reac iilor, dar i ale opera iilor necesare separrii diferi ilor compui pe parcursul etapelor de sintez. 2. Sinteza fenilbutazonei Fenilbutazona este un derivat de pirazolidindion cu efect antiinflamator fiind compusul activ din supozitoare i unguente.
Fenilbutazona se ob ine prin alchilarea esterului malonic urmat de condensare cu hidrazobenzen, etapele de sintez fiind: - ob inerea agentului de alchilare prin bromurare n mediu acid - ob inerea butoxidului de sodiu prin substitu ie - alchilarea butilmalonatului - condensarea cu hidrazobenzen
19
Curs
Se observ schema de instala ii cu reactoare, coloane de distilare, separatoare, condensatoare i filtre.
20
Universitatea de Vest Vasile Goldi Arad Facultatea de Medicin, Farmacie i Medicin Dentar Disciplina: Industria medicamentului i biotehnologii farmaceutice 3. Sinteza aspirinei Aspirina este cel mai cunoscut derivat de acid salicilic cu efect antiinflamator, antipiretic i analgezic.
Curs
Aspirina se sintetizeaz prin acetilarea acidului salicilic, sinteza putnd decurge discontinuu sau continuu.
Procedeul discontinuu are un singur reactor i mai multe etape de purificare, cristalizare, filtrare.
n cazul procedeului continuu exist mai multe reactoare n cascad care asigur randamentul bun al etapei de acetilare, iar cristalizarea are loc continuu pornind de la un schimbator de cldur. Pentru randament mai bun i pentru cristalizare exist mai multe recipiente n cascad.
21
Curs
4. Sinteza propranololului Propranololul este un beta-blocant, derivat de ariloxipropanolamin, recomandat pentru afec iuni ale sistemului cardio-vascular.
Propranololul se ob ine prin mai multe reac ii de adi ie.
Etapele de sintez sunt urmate de opera ii unitare de filtrare sau extrac ie pentru separarea compuilor de adi ie.
22
Curs
5. Sinteza acenocumarolului Acenocumarolul este un anticoagulant din clasa cumarinelor.
23
Universitatea de Vest Vasile Goldi Arad Facultatea de Medicin, Farmacie i Medicin Dentar Disciplina: Industria medicamentului i biotehnologii farmaceutice Sinteza se realizeaz n 3 etape: a. Ob inerea benzalacetonei (condensare) b. Nitrarea benzalacetonei c. Condensarea cu 4-hidroxi-cumarina Reac iile i opera iile sunt:
Curs
24
Curs
25
Curs
Cap. 2.2. Aspecte particulare ale regulilor de Bun Practic de Fabrica ie pentru IFA
Regulile care guverneaz sinteza de substan e medicamentoase active sunt similare cu regulile de B.P.F. de la medicamente, dintre care cele mai importante sunt: - s existe un sistem de asigurarea calit ii func ional implementat; - toate materiile prime folosite s fie calitativ corespunztoare monografiilor din farmacopeele existente n vigoare; - trebuie luate toate msurile ca riscurile de contaminare s fie reduse la minim; - toate etapele trebuie corespunztor documentate i verificate; - trebuie men inut o igien corespunztoare; - materialele de construc ie ale instala iilor de sintez i ambalajele pentru IFA trebuie s fie inerte fa de compusul cu care vine n contact. n cazul IFA trebuie s existe o unitate/unit i de calitate, care este/sunt independent/independente de produc ie i care ndeplinete/ndeplinesc att responsabilit ile asigurrii calit ii (AC), ct i pe cele ale controlului calit ii (CC). Aceasta poate fi sub forma unor unit i separate de AC i CC sau a unei singure unit i sau grup, n func ie de mrimea i structura organiza iei. Responsabilit ile unit ii/unit ilor de calitate: - trebuie s fie implicat/implicate n toate problemele legate de calitate. - trebuie s analizeze i s aprobe toate documentele corespunztoare referitoare la calitate. - principalele responsabilit i ale unit ii/unit ilor de calitate independente nu trebuie s fie delegate. Aceste responsabilit i trebuie s fie scrise i trebuie s includ, dar nu neaprat s se limiteze la: 1. Eliberarea sau respingerea tuturor IFA. Eliberarea sau respingerea produselor intermediare pentru folosire n afara controlului unit ii de produc ie; 2. Stabilirea unui sistem de eliberare sau respingere a materiilor prime, produselor intermediare, materialelor de ambalare i etichetare; 3. Verificarea nregistrrilor complete ale seriei de produc ie i ale controlului de laborator al etapelor critice din proces, naintea eliberrii IFA pentru distribu ie; 4. Asigurarea c devia iile critice sunt investigate i rezolvate; 5. Aprobarea tuturor specifica iilor i a instruc iunilor standard de produc ie; 6. Aprobarea tuturor procedurilor cu impact asupra calit ii produselor intermediare sau IFA; 7. Asigurarea c sunt efectuate audituri interne (autoinspec ii); 8. Aprobarea fabrican ilor sub contract pentru produsele intermediare i IFA; 9. Aprobarea schimbrilor care pot avea un impact asupra calit ii produsului intermediar sau IFA; 10. Verificarea i aprobarea protocoalelor i rapoartelor de validare; 11.Asigurarea c reclama iile referitoare la calitate sunt investigate i rezolvate; 12. Asigurarea c se folosesc sisteme eficiente pentru ntre inerea i calibrarea echipamentelor critice;
26
Curs
13. Asigurarea c materialele sunt testate corespunztor i c rezultatele sunt raportate; 14. Asigurarea c exist date de stabilitate care s sus in datele de retestare sau de expirare i condi iile de depozitare pentru IFA i/sau produsele intermediare (cnd este necesar); i 15. Analiza calit ii produsului. n cazul IFA se pot angaja consultan i care ofer consiliere cu privire la fabrica ia i controlul produselor intermediare sau IFA. Ei trebuie s aib suficient calificare, instruire i experien pentru a oferi sfaturi asupra subiectului pentru care sunt solicita i.Trebuie pstrate nregistrrile care s con in numele, adresa, calificarea i tipul de serviciu oferit de aceti consultan i. n cazul fabrica iei unui IFA trebuie definite zone sau alte sisteme de control pentru urmtoarele activit i: Recep ie, identificare, prelevare i carantina materiilor prime pn la eliberare sau respingere; Carantin naintea eliberrii sau respingerii produselor intermediare i a IFA; Prelevarea de produse intermediare i IFA; Pstrarea materialelor respinse pn la alt dispozi ie (de ex. returnare, reprocesare sau distrugere); Depozitarea materialelor eliberate; Opera ii de produc ie; Opera ii de ambalare i etichetare; i Opera ii de laborator. Pentru fabrica ia IFA, ca i pentru medicamente apa este o facilitate deosebit de important. Trebuie s se demonstreze c apa folosit n fabrica ia IFA este corespunztoare utilizrii propuse.Dac nu se justific altfel, apa folosit n proces trebuie s ndeplineasc, cel pu in, cerin ele de calitate pentru apa potabil prevzute de Standardul na ional. n cazul n care calitatea IFA impune, se vor stabili pentru apa potabil specifica ii de calitate pentru parametrii fizico/chimici, numrul total de microorganisme, contaminan i i/sau endotoxine. Cnd apa folosit n proces este tratat de ctre fabricant pentru a atinge o calitate definit, procesul de tratare trebuie s fie validat i monitorizat cu limite de ac iune corespunztoare. Cnd fabricantul unui IFA nesteril sus ine c aceasta este corespunztor pentru a fi folosit n procesul de fabrica ie al unui medicament steril, apa folosit n etapele finale de izolare i purificare trebuie s fie monitorizat i controlat sub aspectul numrului total de microorganisme, contaminan ilor i prezen ei endotoxinelor. Echipamentul de control, cntrire, msurare, monitorizare i testare, care este critic pentru asigurarea calit ii produsului intermediar sau a IFA trebuie s fie calibrat n acord cu proceduri scrise i dup un program stabilit.Calibrrile echipamentului trebuie s fie realizate folosind standarde identificabile conform standardelor certificate, dac exist.
27
Curs
Trebuie s se pstreze nregistrrile acestor calibrri. Statutul curent al calibrrii echipamentului critic trebuie s fie cunoscut i verificabil. Instrumentele care nu ndeplinesc criteriile de calibrare nu trebuie folosite. Devia iile instrumentelor critice de la standardele aprobate de calibrare a trebuie s fie investigate pentru a determina dac acestea ar fi putut avea un impact asupra calit ii produselor intermediare sau a IFA fabricate folosind acest echipament de la ultima calibrare. nregistrrile utilizrii, cur rii, igienizrii i/sau sterilizrii i ntre inerii principalelor echipamente trebuie s con in data, ora (dac e cazul), denumirea produsului i numrul fiecrei serii procesate n echipament i persoana care a efectuat cur area i ntre inerea. Dac n instruc iunea standard de produc ie unt specificate limite de timp, aceste limite de timp trebuie s fie respectate pentru a asigura calitatea produselor intermediare i a IFA. Devia iile trebuie s fie documentate i evaluate. Limitele de timp nu sunt necesare cnd se proceseaz pn la o valoare int (ex. ajustarea pHului, hidrogenarea, uscarea conform specifica iei predeterminate), deoarece realizarea reac iilor sau a etapelor din proces este determinat de prelevarea i testarea n proces. n cazul IFA amestecarea este definit ca procesul de combinare a materialelor conform aceleiai specifica ii pentru a produce un produs intermediar sau IFA omogene. Amestecarea n timpul procesului a frac iunilor din serii individuale (ex. colectarea ctorva ncrcturi de centrifug dintr-o singur serie de cristalizare) sau combinarea frac iunilor din cteva serii pentru o procesare ulterioar, sunt considerate a fi parte a procesului de produc ie i nu este considerat amestecare. Seriile cu rezultate n afara specifica iilor nu trebuie amestecate cu alte serii n scopul respectrii specifica iilor. Fiecare serie introdus n amestec trebuie s fie fabricat utiliznd un proces stabilit, trebuie s fie testat individual i s ndeplineasc specifica iile nainte de amestecare. Opera iile de amestecare acceptabile includ, dar nu se limiteaz la: Amestecarea seriilor mici pentru creterea mrimii seriei; Amestecarea cozilor (cum ar fi cantit i relativ mici dintr-un material izolat) din serii ale aceluiai produs intermediar sau IFA pentru a forma o singur serie. Procesele de amestecare trebuie controlate i documentate adecvat, iar seria amestecat trebuie testat pentru verificarea conformit ii cu specifica iile stabilite, cnd este cazul. nregistrarea seriei corespunztoare cu procesul de amestecare trebuie s permit trasabilitatea pn la seriile individuale care formeaz amestecul. Cnd propriet ile fizice ale unei IFA sunt critice (de ex. IFA care se inten ioneaz a fi folosite pentru forme solide orale sau suspensii), opera iile de amestecare trebuie validate pentru a demonstra omogenitatea seriei combinate. Validarea trebuie s includ testarea propriet ilor critice (ex. distribu ia mrimii particulelor, densitatea nainte i dup tasare), care pot fi afectate de procesul de amestecare. Dac amestecarea poate influen a negativ stabilitatea, trebuie s se efectueze testarea stabilit ii seriilor amestecate final.
28
Curs
Data de expirare sau de retestare a unui IFA trebuie s se bazeze pe evaluarea datelor derivate din studiile de stabilitate. Practica obinuit este de a se folosi o dat de retestare, nu o dat de expirare. Data de expirare sau de retestare a seriei amestecate trebuie s se bazeze pe data de fabrica ie a celei mai vechi cozi sau serii din amestec. Materialele reziduale pot fi preluate n serii succesive ale aceluiai produs intermediar sau IFA, dac exist un control adecvat. Exemplele includ reziduul care ader de peretele micronizatorului, stratul rezidual de cristale umede rmas n centrifug dup descrcare i descrcarea incomplet de fluide sau cristale din vasele folosite n proces la transferul materialului n etapa urmtoare de proces. Aceste reziduuri nu trebuie s conduc la contaminarea cu agen i de degradare sau microbian, care pot altera n mod negativ profilul stabilit al impurit ilor IFA. Opera iile de produc ie trebuie efectuate astfel nct s se previn contaminarea produselor intermediare sau a IFA de ctre alte materiale. La manipularea IFA dup purificare trebuie s se ia msuri de precau ie pentru evitarea contaminrii. Trebuie s fie folosite proceduri pentru reconcilierea cantit ilor de etichete emise, folosite i returnate i pentru evaluarea discrepan elor gsite ntre numrul recipientelor etichetate i numrul etichetelor emise. Asemenea discrepan e trebuie investigate, iar investiga ia trebuie aprobat de unitatea/unit ile de calitate. Toate etichetele n plus, avnd incrip ionate numerele de serie sau alte elemente specifice seriei, trebuie distruse. Etichetele returnate trebuie s fie pstrate i depozitate astfel nct s se previn amestecrile i s se permit identificarea corespunztoare. IFA i produsele intermediare trebuie eliberate pentru distribu ie ctre ter i numai dup ce au fost eliberate de ctre unitatea/unit ile de calitate. IFA i produsele intermediare pot fi transferate n carantin ntr-o alt unitate sub controlul acestei companii, cnd exist autorizarea unit ii/unit iilor de calitate i dac se efectueaz controale i se ntocmete documenta ie adecvat. IFA i produsele intermediare trebuie transportate astfel nct s nu fie afectat n sens negativ calitatea acestora. Pe etichet trebuie men ionate condi iile speciale de transport sau de depozitare pentru un IFA sau un produs intermediar. Productorul trebuie s se asigure c beneficiarul de contract (contractor) pentru transportul IFA sau al produselor intermediare cunoate i respect condi iile corespunztoare de transport i depozitare. Trebuie stabilit un sistem prin care distribu ia fiecrei serii de produs intermediar i/sau IFA s poat fi uor determinat astfel nct s se permit retragerea ei. Trebuie elaborat un program documentat de testare continu, pentru a monitoriza stabilitatea caracteristicilor IFA, iar rezultatele trebuie folosite pentru confirmarea condi iilor corespunztoare de depozitare i a datelor de retestare sau expirare. Procedurile de testare folosite n testele de stabilitate trebuie validate i trebuie s indice stabilitatea. Probele pentru stabilitate trebuie pstrate n recipiente care
29
Curs
simuleaz recipientul comercializat. De exemplu, dac IFA este comercializat n saci introdui n butoaie, probele de stabilitate pot fi ambalate n saci din acelai material i n butoaie la scar mai mic dintr-un material cu compozi ie similar sau identic cu cei comercializa i. n mod normal, primele trei serii de fabrica ie comerciale trebuie incluse n programul de monitorizare a stabilit ii pentru a confirma data de retestare sau de expirare. Totui, acolo unde datele din studiile anterioare arat c IFA rmne stabil cel pu in doi ani, pot fi folosite mai pu in de trei serii. n consecin , cel pu in o serie pe an din IFA fabricat, (cu excep ia cazului cnd nu se produce nici o serie pe an), trebuie adugat programului de monitorizare a stabilit ii i testat cel pu in anual, pentru a confirma stabilitatea. Pentru IFA cu perioad de valabilitate scurt, testarea trebuie s se efectueze mai des. De exemplu, pentru IFA biotehnologice/biologice i pentru alte IFA cu valabilitate de un an sau mai pu in, probele de stabilitate trebuie testate lunar n primele trei luni i la intervale de trei luni dup aceea. Cnd exist date care confirm c stabilitatea IFA nu este compromis, poate fi luat n considerare eliminarea intervalelor specifice de testare (de ex. testare la nou luni). Trebuie s se stabileasc un sistem oficial de control al schimbrii pentru a evalua toate schimbrile care pot afecta produc ia i controlul produselor intermediare sau al IFA. Trebuie s existe proceduri scrise care s asigure identificarea, documentarea, analiza corespunztoare i aprobarea schimbrilor pentru materii prime, specifica ii, metode analitice, facilit i, sisteme auxiliare, echipamente (inclusiv hardware-ul computerului), etape de proces, materiale de etichetare i ambalare i pentru softwareul computerului. Orice propunere pentru schimbri relevante n BPF trebuie schi at, verificat i aprobat de ctre unitatea organizatoric adecvat, i trebuie verificat i aprobat de ctre unitatea/unit ile de calitate. Trebuie s fie evaluat impactul posibil al schimbrii propuse asupra calit ii produsului intermediar sau a IFA. O procedur de clasificare poate fi util n determinarea nivelului de testare, validare i documentare necesare pentru a justifica schimbrile ntr-un proces validat. Schimbrile pot fi clasificate (de ex. ca minore sau majore) n func ie de natura i mrimea lor, i de efectele pe care aceste schimbri le pot avea asupra procesului. Printr-un ra ionament tiin ific trebuie s se determine ce studii de testare i validare suplimentare sunt adecvate pentru a justifica o schimbare ntr-un proces validat. La implementarea schimbrilor aprobate trebuie s se ia msuri pentru a se asigura c toate documentele afectate de schimbri sunt revizuite. Dup ce schimbarea a fost implementat, trebuie s existe o evaluare a primelor serii produse sau testate dup schimbare. Trebuie s fie evaluat posibilitatea ca schimbrile critice s afecteze datele de retestare sau de expirare stabilite. Dac este necesar, probe din produsul intermediar sau IFA produse prin procesul modificat pot fi introduse ntr-un program accelerat de stabilitate i/sau pot fi adugate programului de monitorizare a stabilit ii. Productorii curen i de forme dozate trebuie s fie anun a i n legtur cu schimbrile procedurilor de produc ie i control stabilite, care pot avea impact asupra calit ii IFA.
30
Curs
Trasabilitatea IFA i a produselor intermediare distribuite Agen ii, intermediarii, comercian ii, distribuitorii, reambalatorii i reetichetatorii trebuie s men in trasabilitatea complet a IFA i a produselor intermediare pe care le distribuie. Documentele care trebuie s fie pstrate i disponibile includ: Identitatea fabricantului original; Adresa fabricantului original; Ordine de achizi ie; Documenta ia de transport; Documente de recep ie; Numele IFA sau a produsului intermediar; Seria produsului dat de fabricant; nregistrrile transportului i distribu iei; Toate certificatele de analiz autentice, inclusiv cele ale productorului original Data de retestare sau expirare. Agen ii, intermediarii, comercian ii, distribuitorii, reambalatorii sau reetichetatorii trebuie s stabileasc, s documenteze i s implementeze un sistem eficient de management al calit ii, aa cum se specific n Sec iunea 2. Reambalarea, reetichetarea i pstrarea IFA i a produselor intermediare trebuie s se efectueze sub controale de BPF adecvate, pentru evitarea amestecrilor i a pierderii identit ii sau purit ii IFA sau a produsului intermediar. Reambalarea trebuie s se efectueze n condi ii de ambient corespunztoare, pentru evitarea contaminrii sau a contaminrii ncruciate. Dac IFA sau produsul intermediar sunt reambalate ntr-un tip de recipient diferit de cel folosit de fabricantul IFA sau produsului intermediar, trebuie s se efectueze studii de stabilitate pentru a justifica datele de expirare sau de retestare stabilite. Agen ii, intermediarii, distribuitorii, reambalatorii i reetichetatorii trebuie s transfere toate informa iile referitoare la calitate sau la reglementri primite de la un fabricant de IFA sau de produs intermediar clientului i, de la client la fabricantul de IFA sau de produs intermediar. Agentul, intermediarul, comerciantul, distribuitorul, reambalatorul sau reetichetatorul care furnizeaz IFA sau produsul intermediar clientului, trebuie s transmit numele productorului original al IFA sau al produsului intermediar i numrul/numerele seriei furnizate. Agentul trebuie, de asemenea, s furnizeze autorit ilor, la cerere, identitatea productorului original al IFA sau al produsului intermediar. Productorul original poate s rspund autorit ii na ionale direct sau prin agen ii si autoriza i, n func ie de rela ia juridic dintre agen ii autoriza i i productorul original al IFA sau al produsului intermediar (n acest context ,,autoriza i se refer la autoriza i de ctre fabricant). Agen ii, intermediarii, comercian ii, distribuitorii, reambalatorii sau reetichetatorii trebuie s pstreze nregistrri ale reclama iilor i retragerilor, aa cum se specific n Sec iunea 15, pentru toate reclama iile i rechemrile care le sunt supuse aten iei. Dac situa ia justific, agen ii, intermediarii, comercian ii, distribuitorii, reambalatorii sau reetichetatorii trebuie s verifice reclama ia mpreun cu fabricantul original al IFA sau al produsului intermediar, pentru a stabili dac trebuie s se ini ieze o ac iune ulterioar, fie cu al i clien i care au primit acest IFA sau produs intermediar,
31
Curs
fie cu autoritatea na ional, fie cu ambii. Investiga ia cauzei reclama iei sau retragerii trebuie s fie condus i documentat de ctre o persoan potrivit. Cnd o reclama ie se refer la fabricantul original al IFA sau al produsului intermediar, nregistrarea pstrat de agen i, intermediari, comercian i, distribuitori, reambalatori sau reetichetatori trebuie s con in orice rspuns primit de la fabricantul original al IFA sau produsului intermediar (inclusiv date i informa ii furnizate). Agen ii, intermediarii, comercian ii, distribuitorii, reambalatorii sau reetichetatorii trebuie s pstreze documenta ia privind IFA i produsele intermediare returnate.
Cap. 2.2. APA PENTRU INDUSTRIA FARMACEUTIC

Apa are un rol deosebit de important n industria farmaceutic. Apa este folosit pentru: - Preparare - Igienizare - Fluid de rcire sau nclzire. Apa natural are diferite impurit i fizice, chimice i microbiologice. Apa natural trece printro serie de etape de filtrare i purificare pentru a ajunge ap potabil. La prepararea IFA i a medicamentelor se folosete ap purificat ob inut din ap potabil prin distilare, deionizare i/sau osmoz invers. Apa purificat astfel va avea un nivel redus de ioni de Ca, Mg, azota i/azoti i respectiv de substan e reductoare. Se mbunt ete semnificativ i calitatea microbiologic. Apa purificat trebuie s corespund cerin elor din Farmacopee. Dintre modalit ile de purificare enumerate cea mai eficient este cea prin osmoz invers care asigur o puritate microbiologic foarte bun. Sistemele cele mai eficiente la ora actual sunt obligatoriu prevzute cu membrane de osmoz invers, capabile s re in ionii de Ca, Mg, silicea i chiar unele bacterii. Pentru ob inerea i men inerea calit ii microbiologice sistemele au n mod obligatoriu lmpi de UV bactericide i bacteriostatice. Apa sta ionar mai mult de 6 ore va depune film microbian i va creea mediu propice pentru dezvoltarea bacteriilor. Din aceast cauz n industria farmaceutic sistemele de ap purificat i cile de distribu ie a lor sunt prevzute cu bucl de ntoarcere care asigur prin intermediul unor pompe recircularea apei din conducte la fiecare maxim 4 ore evitnd astfel depunerea filmului microbian. Un sistem eficient de ob inere a apei purificate con ine urmtoarele sisteme de purificare a apei: - prefiltre separarea particolelor n suspensie, re inerea majorit ii ionilor care dau duritatea, re in fierul i al i ioni; - membrana de osmoz invers re ine ionii, siliciul i unele bacterii; - sistem de deionizare poate fi i electrodeionizare elimin ionii rmai (mai ales de sodiu); - lamp UV bactericid. Tancurile de stocare sunt obligatoriu prevzute cu lamp UV bacteriostatic.
32
Curs
1 1
2 3 3
2 3
Cartu de prefiltrare
33
Curs
Cartu cu membrana de osmoz invers
Na+ Anode H+ Cl
-
Cl
Na+ OH
-
Cathode
Cl Na H
+
OH OH
-
H+
-
OH H+
H+
OH
OH
Waste Product
A - Anion Membrane C - Cation Membrane
Sistemul de electrodeionizare 34
Curs
Pentru preparatele parenterale se folosete apa purificat pentru solu ii injectabile care pe lng caracteristicile apei purificate mai trebuie s fie i apirogen (adic lipsit de toxine). Aceast ap se ob ine prin purificare microbiologic suplimentar mai ales prin metode termice i se men ine la 800C pentru a rmne apirogen. Apa folosit la igienizarea utilajelor i a spa iilor este ap potabil. La utilaje ultimele cltiri se realizeaz obligatoriu cu ap purificat sau dac este necesar cu ap apirogen. Apele de rcire nclzire trebuie s fie tratate astfel nct s se mpiedice formarea de depuneri de piatr sau de alt natur n mantalele reactoarelor sau pe conducte.
Cap. 2.3. AMBALAJELE

Materialele de ambalare se clasific n: - Materiale de ambalare primare = cele care vin n contact direct cu IFA sau medicamentul; - Materiale de ambalare secundare = cele care nu vin n contact direct cu IFA sau medicamentul. Ambalajul asigur integritatea produsului, l apr de factorii duntori din mediul exterior. Materialele alese pentru confec ionarea ambalajelor trebuie: - S protejeze preparatul de factorii externi, - S nu reac ioneze cu produsul (iner ie), - S nu i mprumute gust sau miros, - S fie netoxic, - S fie din materiale de uz farmaceutic, - S se preteze la aparatura de preparare a ambalajelor, - S fie rezistent. n func ie de modul de administrare n afar de ambalajul primar obinuit la medicamente se pot ataa diferite dispozitive de administrare / dozare. i aceste dispozitive intr n categoria ambalajelor primare. Deoarece materialele de ambalare primare vin n contact direct cu produsul calitatea acestora i materialul din care sunt construite e foarte important. Materialul ambalajului primar trebuie s fie compatibil cu produsul pe toat perioada de valabilitate a acestuia, nu trebuie s cedeze particole sau s adsoarb ceva din produs. Cele mai folosite materiale pentru ambalaje primare sunt: - Sticla, - Metale ca staniul i aluminiul, - Materiale plastice, - Elastomeri. Sticla este un material de ambalare cu multe avantaje din care se confec ioneaz flacoane de diferite capacit i: - Este inert, - Este transparent, - Se spal uor, - Asigur rigiditate, - Se pot nchide bine. Dar este casant, fragil i greu.
35
Curs
Farmacopeea European ed. 6 prevede urmtoarele tipuri de sticl care poate fi folosit n pentru flacoane farmaceutice: - Sticla incolor; - Sticla colorat ob inut prin adugarea unor cantit i mici de oxizi metalici; - Sticla neutr este sticla borosilicat cu con inut mare de oxizi de bor, aluminiu i alte metale alcaline sau alcalino-pmntoase. Are rezisten hidrolitic mare i rezisten mare la ocuri termice. - Sticla sodic care con ine oxizi de metali alcalini (Na) i alcalino-pmntoi (Ca), cu rezisten hidrolitic moderat. Rezisten a hidrolitic se refer la rezisten a la eliberarea de substan e minerale solubile n ap i se evalueaz prin titrare. - Sticla cu clasa hidrolitic I din sticl neutr, cu rezisten hidrolitic mare, folosit pentru orice tip de medicamente, inclusiv pentru cele de uz parenteral; - Sticla cu clasa hidrolitic II din sticl sodic, cu rezisten hidrolitic mare datorit tratrii suprafe ei, folosit pentru solu ii apoase, acide sau neutre, inclusiv cele de uz parenteral; - Sticla cu clasa hidrolitic III din sticl sodic, cu rezisten hidrolitic moderat, folosit pentru solu ii neapoase de uz parenteral, pulberi de uz parenteral i produse neparenterale. Pentru uz parenteral de obicei se folosete sticl incolor, dar dac substan a medicamentoas este sensibil la lumin se poate folosi i sticl colorat. Flacoanele de sticl, mai pu in cele cu clasa hidrolitic I, nu se refolosesc. n cazul flacoanelor de sticl folosite pentru solu ii apoase de uz parenteral se determin ca i impuritate arsenul. Staniul i aluminiul au fost folosite pentru confec ionarea de recipiente rigide, dar i pentru folii de blisterizare. Avantajul acestor materiale este impermeabilitatea bun la mirosuri, umiditate, lichide, bacterii precum i faptul c sunt rezistente la temperaturi extreme. Aluminiul este folosit i pentru confec ionarea de tuburi pentru unguente, creme respectiv pentru flacoane cu aerosoli. Materiale plastice au o utilizare din ce n ce mai mare n domeniul industriei farmaceutice. Dezavantajul major a acestor materiale este iner ia mai sczut, ei pot extrage, adsorbi anumite componente din produs respectiv pot ceda compui n solu ii. Unele materiale plastice au permeabilitate relativ mare la gaze. Farmacopeea European ed. 6 prevede urmtoarele tipuri de materiale plastice care pot fi folosite pentru ambalaje primare: - Polietilena cu i fr aditivi; - Polipropilena; - Policlorura de vinil; - Politereftalatul de etilen; - Poliacetatul de vinil etilen. n cazul materialelor plastice n func ie de modul de ob inere al ambalajului i utilizarea final a ambalajului se pot aduga diferi i aditivi: - Antioxidan i - Stabilizatori - Plastifian i - Lubrifian i - Coloran i - Modificatori de impact. Componen ii folosi i trebuie s fie netoxici. Din materiale plastice se ob in flacoane, dopuri, aplicatoare, pungi, filme, etc. 36
Curs
n recipiente din material plastic se pot ambala (dac sunt compatibile i men in calitatea produsului) solu ii apoase pentru transfuzii, snge i produse din snge, diferite solu ii parenterale i neparenterale, sterile sau nesterile. Ex. - Pentru snge i produse din snge se folosete de obicei policlorur de vinil plasticizat. - Pentru preparate oftalmice i produse parenterale se folosete polietilen cu sau fr aditivi respectiv polipropilen. - Pentru solu ii apoase neinjectabile, forme orale solide se poate folosi policlorura de vinil neplasticizat. - Pentru produse neparenterale se poate folosi i politereftalatul de etilen. Farmacopeea European prevede testele de identificare / dozare i limitele de aditivi n cazul fiecrei tip de material plastic. Uneori recipientul din material plastic se poate ob ine imediat nainte de umplerea lui cu produsul medicamentos. Elastomerii sunt polimeri cu propriet i elastice de tipul cauciucului natural sau sintetic. Elastomerii sunt folosi i pentru confec ionarea de dopuri pentru preparate parenterale sub form de pulbere. Farmacopeea European ed. 6 prevede posibilitatea folosiri de polimeri siliconici pentru dopuri i tuburi. Ambalarea n blistere a comprimatelor i capsulelor are ca scop mpr irea unit ilor n alveole individuale ajutnd astfel administrarea. Blisterizarea const n nchiderea unit ilor ntre 2 filme. Una are o plasticitate mai mare i sub influen a cldurii i a unei matri e va forma alveole n care intr unit ile, iar a doua folie acoper prima, nchiznd etan produsul. Blisterele se confec ioneaz din policlorur de vinil folia care formeaz alveolele, iar folia de nchidere poate fi din aluminiu sau material plastic (ex. poliester). Ambalajele secundare sunt de obicei de hrtie sau carton, rar din material plastic. Ele con in o serie de date necesare informrii asupra produsului i con in i un design specific fiecrui produs. Azi exist sisteme linii de ambalare cu automatizri multiple astfel nct ambalarea s se desfoare ct mai repede i n condi ii de siguran .
37
Curs
Cap. 3. PERSONALUL
Stabilirea i men inerea unui sistem mul umitor de asigurare a calit ii i fabrica ia corect a medicamentelor se bazeaz pe personal. De aceea, trebuie s existe personal suficient, calificat corespunztor, pentru a ndeplini toate sarcinile care sunt responsabilitatea fabricantului. Ierarhia n cadrul unei societ i se poate observa din organigram care este un document obligatoriu de ntocmit. Organigrama unei organiza ii este o structur care se poate reprezenta grafic printr-o schem n nodurile creia sunt posturile, iar liniile care unesc nodurile sunt rela iile (de ordonare sau subordonare) dintre membri. Rela iile dintre posturi apar i n fia postului. Dup forma organigramei sunt mai multe tipuri de organiza ii (exemplu: piramidale - cum ar fi cele politice, militare sau religioase). Responsabilit ile individuale trebuie s fie clar descrise n fia postului i trebuie s fie n elese i nsuite de fiecare persoan. Fia postului este un document care descrie: - cerin ele postului, - inter-rela iile postului pe vertical i orizontal, - responsabilit ile i atribu iile, - performan ele ateptate, - materialele pe care angajatorul pune la dispozi ia angajatului n postul respectiv, - aspecte legate de securitatea i sntate n munc i responsabilit i speciale n caz de situa ii de urgen . Personalul trebuie s fie n numr suficient, cu calificare i experien a practic necesare. Nu trebuie s existe lipsuri sau suprapuneri nejustificate n responsabilit ile personalului care se ocup cu aplicarea bunei practici de fabrica ie. Personalul cheie include eful produc iei, eful controlului calit ii i, dac cel pu in una din aceste persoane nu este responsabil cu sarcinile descrise n art. 760 din Legea 95/2006 privind reforma n domeniul snt ii, Titlul XVII - Medicamentul, persoana/persoanele calificat/calificate desemnat/desemnate n acest scop. Posturile cheie trebuie s fie ocupate de personal cu norm ntreag. efii produc iei i controlului calit ii trebuie s fie independen i unul fa de cellalt. Sarcinile persoanei/persoanelor calificate sunt: a) pentru medicamentele fabricate n Romnia sau Comunitatea European, o persoan calificat trebuie s asigure c fiecare serie a fost fabricat i testat/verificat n acord cu legisla ia na ional i autoriza ia de punere pe pia ; b) pentru medicamentele fabricate n afara Romniei sau Comunit ii Europene, o persoan calificat trebuie s asigure c fiecare serie importat a fost
38
Curs
supus, n ara importatoare, testrii specificate n art. 760 alin. (1) lit. b) din Legea nr. 95/2006; c) o Persoan Calificat trebuie s certifice ntr-un registru sau document echivalent, pe msur ce opera iile sunt efectuate i nainte de orice eliberare, c fiecare serie de produs ndeplinete cerin ele prevzute n art. 760 din Legea nr. 95/2006. Persoanele responsabile cu aceste sarcini trebuie s ndeplineasc cerin ele de calificare prevzute de art. 758 al Legii nr. 95/2006 i trebuie s fie permanent i continuu la dispozi ia de intorului autoriza iei de fabrica ie pentru a-i ndeplini responsabilit ile. Responsabilit ile sale pot fi delegate, dar numai unei/unor alte persoane calificate. eful produc iei are, n general, urmtoarele responsabilit i: s garanteze c produsele sunt fabricate i depozitate n concordan cu documenta ia adecvat, n vederea ob inerii calit ii cerute; s aprobe instruc iunile cu privire la opera iile de fabrica ie i s asigure stricta lor aplicare; s se asigure c nregistrrile referitoare la fabrica ie sunt verificate i semnate de o persoan autorizat, nainte ca ele s fie trimise la controlul calit ii; s verifice ntre inerea departamentului su, a localurilor i echipamentelor; s se asigure c sunt efectuate validrile corespunztoare; s se asigure c instruirea necesar, ini ial i continu a personalului din departamentul su este efectuat i este adaptat necesit ilor. eful controlului calit ii are, n general, urmtoarele responsabilit i: s aprobe sau s resping, aa cum consider necesar, materiile prime, materialele de ambalare, produsele intermediare, vrac i finite; s verifice nregistrrile seriei; s se asigure c toate testrile necesare au fost efectuate; s aprobe specifica iile, instruc iunile de prelevare a probelor, metodele de testare i alte proceduri ale controlului calit ii; s aprobe i s verifice orice testare efectuat pe baz de contract; s verifice ntre inerea departamentului su, a localurilor i a echipamentului; s se asigure c sunt efectuate validrile corespunztoare; s se asigure c instruirea necesar, ini ial i continu a personalului din departamentul su este efectuat i este adaptat necesit ilor. efii produc iei i controlului calit ii au unele responsabilit i comune referitoare la calitate: autorizarea procedurilor scrise i altor documente, incluznd modificrile; monitorizarea i controlul mediului nconjurtor fabrica iei; igiena locului de fabrica ie; validarea de proces; instruirea; aprobarea i monitorizarea furnizorilor de materiale; aprobarea i monitorizarea fabrican ilor care lucreaz sub contract; stabilirea i verificarea condi iilor de depozitare a materialelor i a produselor; pstrarea nregistrrilor;
39
Curs
verificarea respectrii cerin elor bunei practici de fabrica ie; inspec ia, investigarea i prelevarea probelor n vederea verificrii factorilor care pot influen a calitatea produsului. Fabricantul trebuie s asigure instruirea ntregului personal care i desfoar activitatea n zonele de produc ie sau n laboratoarele de control (incluznd personalul tehnic, de ntre inere i de cur enie) i a oricror alte persoane care, prin activitatea lor, ar putea influen a calitatea produselor. ntregul personal trebuie s-i nsueasc principiile bunei practici de fabrica ie specifice locului de munc i s beneficieze att de o instruire ini ial, ct i de o instruire continu, care s cuprind i regulile de igien corespunztoare activit ii efectuate. Instruirea trebuie s fie continu i eficacitatea ei practic trebuie s fie evaluat periodic. Programele de instruire, aprobate de eful produc iei sau de eful controlului calit ii, dup caz, trebuie s fie disponibile. nregistrrile instruirilor trebuie s fie pstrate. Personalul care lucreaz n zonele cu risc de contaminare, de exemplu zonele curate sau zonele unde sunt manipulate materiale puternic active, toxice, cu poten ial infec ios sau sensibilizant, trebuie s beneficieze de o instruire specific. Vizitatorii sau personalul neinstruit nu trebuie s intre n zonele de produc ie i de control al calit ii; dac acest lucru nu poate fi evitat, acetia trebuie s fie informa i, n prealabil, despre practicile de igien, mbrcmintea de protec ie necesar i s fie ndeaproape supraveghea i. Trebuie s fie stabilite programe detaliate de igien, care s fie adaptate diferitelor cerin e din unitatea de fabrica ie. Ele trebuie s includ proceduri referitoare la starea de sntate, practicile de igien i de mbrcminte a personalului. Aceste proceduri trebuie s fie n elese i respectate strict de ctre fiecare persoan ale crei ndatoriri sunt legate de zonele de produc ie i de control. Programele de igien trebuie s fie sus inute de ctre conducerea unit ii de produc ie i discutate pe larg n timpul instruirilor. Sunt interzise: mncatul, butul, mestecatul, fumatul sau depozitarea de alimente, butur, igri, medica ie personal n zonele de fabrica ie sau de depozitare. n general, trebuie s fie interzis orice practic neigienic n interiorul zonelor de fabrica ie sau n orice alt zon unde produsul poate fi afectat. Trebuie evitat contactul direct ntre minile operatorilor i produsul expus, ct i cu orice parte a echipamentului care vine n contact direct cu produsul. Personalul trebuie instruit s foloseasc instala iile sanitare pentru splarea minilor. Este obligatorie examinarea medical a personalului la angajare. Fabricantul are responsabilitatea de a avea instruc iuni clare, care s garanteze c problemele de sntate care pot afecta calitatea produselor vor fi aduse la cunotin fabricantului. Dup prima examinare medical trebuie efectuate examinri ulterioare ori de cte ori este necesar, n vederea protejrii fabrica iei i snt ii personalului. Trebuie luate toate msurile practice posibile care s asigure c n fabricarea medicamentelor nu este angajat nici o persoan afectat de o boala infec ioas sau avnd leziuni deschise pe suprafa a expus a corpului.
40
Curs
Exist cerin e speciale n ceea ce privete personalul care lucreaz n zone de produc ie a produselor sterile, medicamente biologice i radiofarmaceutice. - n zonele curate trebuie s fie prezent numai numrul minim de personal necesar. Acest aspect este deosebit de important n timpul procesrii aseptice. Inspec iile i controalele trebuie s se realizeze din afara zonelor curate ori de cte ori este posibil. - ntreg personalul (inclusiv cel responsabil de cur enie i ntre inere) angajat pentru aceste zone trebuie s fie instruit regulat n domeniile relevante pentru fabrica ia corect a produselor sterile. Aceast instruire trebuie s includ referiri la igien i la elementele de baz de microbiologie. - Cnd personalul din afara unit ii de produc ie, care nu a primit o astfel de instruire (de exemplu: contractorii de construc ii sau ntre inere), trebuie s fie adus n interiorul zonei curate, este necesar s se ia msuri speciale pentru instruirea i supravegherea lor. - Personalul care este angajat pentru procesarea de materiale din esuturi animale sau de culturi de microorganisme, altele dect cele folosite n mod curent n procesul de fabrica ie, nu trebuie s intre n zonele de fabrica ie a produselor sterile, pn cnd nu au fost urmate proceduri de acces riguroase i clar definite. - Sunt esen iale standarde nalte de igien personal i cur enie. - Personalul implicat n fabrica ia produselor sterile trebuie s fie instruit s raporteze despre orice situa ie care ar putea conduce la cedarea unui numr sau a unor tipuri anormale de contaminan i; este recomandat s se fac verificri periodice ale strii de sntate pentru asemenea situa ii. Ac iunile care trebuie ntreprinse n legtur cu personalul care ar putea s induc o contaminare microbiologic excesiv trebuie s fie decise de o persoan competent desemnat. - Ceasurile de mn, fardurile i bijuteriile nu sunt acceptate n zona curat. - Schimbarea hainelor i splarea trebuie s urmeze proceduri scrise care s reduc la minim contaminarea echipamentului de protec ie pentru zona curat sau transportul contaminan ilor ctre zona curat. - Activitatea de preparare a remediilor homeopatice trebuie efectuat numai de personal instruit n acest sens. Personalul nu trebuie s fie fumtor, trebuie s foloseasc deodorante i cosmetice de igien personal fr agen i de parfumare. - Personalul implicat n produc ie, control analitic i eliberarea produselor radiofarmaceutice trebuie s fie instruit adecvat n aspecte de management al calit ii specifice acestui tip de produse. Persoana calificat trebuie s de in ntreaga responsabilitate privind eliberarea produselor. - ntregul personal (inclusiv cel implicat n cur enie i ntre inere), angajat n zonele unde sunt fabricate produse radioactive trebuie s primeasc o instruire suplimentar, adaptat acestei clase de produse i verificrile medicale trebuie s aib n vedere riscurile la care personalul este expus n timpul orelor de lucru. Accesul n zonele de fabrica ie trebuie s se fac printr-o zon de echipare iar accesul trebuie restric ionat la personalul autorizat. Orice persoan care intr n zonele de fabrica ie trebuie s poarte mbrcminte de protec ie adecvat opera iilor care se efectueaz.
41
Curs
Echipamentul de protec ie i calitatea acestuia trebuie s fie corespunztoare tipului de proces i gradului de cur enie al zonei de lucru. Trebuie s fie folosit de aa manier nct s protejeze produsul de contaminare. Echipamentul personalului trebuie s fie ct mai simplu posibil, cu minim de buzunare unde se poate acumula murdrie, fr manete i cute, fr gulere. De obicei se utilizeaz salopete sau costume (pantaloni i jachet). Pe jachet se aplic modelul nasturilor ascuni sau se folosete fermoar. Echipamentul trebuie s fie uor de mbrcat i dezbrcat. Personalul implicat direct n produc ia de medicamente trebuie s poarte echipamentul exclusiv n interiorul zonei de produc ie. Descrierea echipamentului cerut pentru fiecare clas este dat mai jos: Clas D: Prul i, unde este cazul, barba trebuie s fie acoperite. Trebuie s fie folosit un costum de protec ie general i ncl minte corespunztoare. Trebuie luate msuri corespunztoare pentru a preveni orice contaminare provenit din afara zonei curate. Clas C: Prul i, unde este cazul, barba i musta a trebuie s fie acoperite. Trebuie s fie folosit un costum cu pantalon dintr-o singur pies sau din dou piese, strns la ncheieturile minilor i cu guler nalt i ncl minte corespunztoare sau echipament protector pentru ncl minte. Ele nu trebuie s cedeze nici o fibr sau particul material. Clas A/ B: Prul i, unde este cazul, barba i musta a, trebuie s fie acoperite complet cu o bonet; aceasta trebuie s fie introdus n gulerul costumului; trebuie s se poarte o masc de fa pentru a preveni cderea de picturi de transpira ie. Trebuie purtate mnui, corespunztor sterilizate, din cauciuc sau din material plastic, nepudrate i ncl minte sterilizat sau dezinfectat. Partea inferioar a pantalonului trebuie s fie introdus n interiorul ncl mintei i mnecile n mnui. Echipamentul nu trebuie s cedeze nici o fibr sau particul material i trebuie s re in particulele cedate de corp. mbrcmintea de exterior nu trebuie s fie adus n vestiarele care conduc n zonele de clas B i C. Fiecrui operator dintr-o zon de clas A/B, trebuie s i se dea, pentru fiecare ciclu de activitate, echipament de protec ie curat i steril (sterilizat sau igienizat corespunztor). Mnuile trebuie s fie dezinfectate regulat n timpul opera iilor. Mtile i mnuile trebuie schimbate cel pu in pentru fiecare ciclu de activitate. Echipamentul de protec ie pentru zona curat trebuie s fie astfel cur at i manipulat nct s nu se ncarce cu contaminan i suplimentari care pot fi ceda i ulterior. Aceste opera ii trebuie s urmeze proceduri scrise. Este de dorit s existe facilit i separate de splare pentru astfel de mbrcminte. Un tratament necorespunztor al echipamentului va deteriora fibrele i poate mri riscul cedrii de particule. Echipamente de protec ie speciale necesare la procesarea diferitelor tipuri de medicamente: - Personalul care lucreaz n zone cu eliberarea de praf trebuie s fie echipate corespunztor pentru a evita inhalarea (mti speciale cu filtre, ochelari).
42
Curs
Trebuie avut n vedere protejarea personalului cu echipament special de protec ie (mnui, masc) cnd se lucreaz cu plante toxice, iritante, poten ial alergene. Personalul implicat n actul preparrii remediilor homeopatice, ct i cel ce execut opera iile de ambalare trebuie s poarte un echipament de protec ie a muncii compus din: halat alb, bonet, masc i ncl minte de interior. Personalul care este implicat n fabrica ia de radiofarmaceutice trebuie s poarte echipament de protec ie special pentru prevenirea iradierilor.
43
Curs
Cap. 4. LOCALURILE DIN INDUSTRIA FARMACEUTIC

Zonele de fabrica ie trebuie s fie construite astfel nct s mpiedice acumularea de murdrie, s fie uor de cur at i s fie compatibil cu procesul care se va desfura n ncperea respectiv. Toate materialele trebuie s nu elibereze particole i s fie antistatice. Cteva reguli de baz: - pere ii s fie acoperi i cu material plastic sau rin epoxidic; - s nu existe col uri unde murdria se poate acumula i cur a greu realizarea de scafe la toate col urile; - podeau s fie acoperit de material plastic sau rin epoxidic antiderapant; - gurile de canalizare s fie mascate i prevzute cu sisteme antireflux; - s nu existe conducte i cabluri nemascate unde murdria se poate acumula; - iluminatoarele s fie etanate; - n camerele curate uile i ferestrele trebuie s fie speciale, fr asperit i; - ferestrele s fie fixe (nu se deschid); - gurile de intrare i evacuare a aerului s fie etanate; - tot mobilierul trebuie s aib ct mai pu ine asperit i i s fie pe ro i astfel nct s se poat deplasa uor pentru a realiza igienizarea spa iului. Iluminatul, temperatura, umiditatea i ventila ia trebuie s fie corespunztoare, astfel nct s nu aib efecte nedorite, directe sau indirecte, nici n timpul fabrica iei i depozitrii medicamentelor, nici asupra bunei func ionri a echipamentelor. Localurile trebuie s fie proiectate i dotate astfel nct s asigure protec ie maxim mpotriva ptrunderii insectelor sau a altor animale. Trebuie luate msuri pentru a mpiedica intrarea persoanelor neautorizate.
Zona de fabrica ie Pentru a reduce la minim riscul unor accidente medicale grave datorate contaminrii ncruciate, fabrica ia anumitor medicamente con innd materiale puternic sensibilizante (de exemplu penicilinele) sau preparate biologice (de exemplu
44
Curs
medicamentele ob inute din microorganisme vii) trebuie s se efectueze n localuri autonome dedicate. Fabricarea altor medicamente cum ar fi: anumite antibiotice, anumi i hormoni, anumite citotoxice, anumite medicamente puternic active sau produse nemedicamentoase nu trebuie s se efectueze n aceleai facilit i. Fabricarea substan elor chimice periculoase, cum ar fi pesticidele i erbicidele, nu trebuie s fie permis n localurile unde se fabric medicamente. Este preferabil ca localurile s fie amplasate astfel nct s permit efectuarea fabrica iei n ordinea logic a etapelor de fabrica ie i a nivelurilor de cur enie impuse. Spa iile destinate fabrica iei i depozitrii n timpul fabrica iei trebuie s permit amplasarea n ordine i n mod logic a echipamentelor i a materialelor, astfel nct s se reduc la minim riscurile de confuzie ntre diferite medicamente sau ntre constituen ii acestora, s se evite contaminarea ncruciat i s se reduc la minim riscul omiterii sau aplicrii incorecte a unei etape de fabrica ie sau de control. Cnd materiile prime, materialele de ambalare primar, produsele intermediare sau produsele vrac sunt n contact direct cu mediul nconjurtor, suprafe ele interioare (pere i, plafoane i pardoseli) trebuie s fie netede, lipsite de fisuri sau crpturi i nu trebuie s elibereze particule; ele trebuie s permit o cur are uoar i eficient i, unde este necesar, dezinfec ia. Conductele, instala iile de iluminat, de ventila ie i alte instala ii trebuie s fie proiectate i situate astfel nct s se evite formarea de locuri greu accesibile, dificil de cur at. Ele trebuie s permit, pe ct posibil, ntre inerea lor din afara zonei de fabrica ie. Canalele de evacuare trebuie s fie de mrime adecvat i s fie prevzute cu sifoane anti-retur. Canalele deschise trebuie s fie evitate, pe ct posibil, dar, dac este necesar, trebuie s fie pu in adnci pentru a permite cur area i dezinfec ia. Zonele de fabrica ie trebuie s fie eficient ventilate, cu facilit i de control al aerului (incluznd: temperatura i, unde este necesar, umiditatea i filtrarea) adecvate att produselor manipulate, opera iilor efectuate n interior ct i mediului exterior. Cntrirea materiilor prime trebuie s se efectueze de obicei ntr-o camer de cntrire separat, destinat acestui scop. n cazurile cnd se elibereaz praf (de ex. prelevare de probe, cntrire, amestecare i opera ii de prelucrare, ambalare a produselor uscate) trebuie luate msuri speciale pentru evitarea contaminrii ncruciate i uurarea cur eniei. Localurile pentru ambalarea medicamentelor trebuie s fie special proiectate i realizate astfel nct s se evite amestecrile i contaminarea ncruciat. Zonele de fabrica ie trebuie s fie bine iluminate, n mod deosebit atunci cnd se efectueaz controale vizuale pe flux. Fabrica ia medicamentelor se realizeaz n zone numite zone curate sau zone albe care sunt clasificate n func ie de numrul maxim de particole i microorganisme admise n aer. Zonele care nu sunt clasificate din acest punct de vedere se numesc zone gri. Fabrica ia medicamentelor trebuie s se efectueze n zone curate, accesul n aceste zone realizndu-se prin sas-uri pentru personal i/sau pentru echipamente i materiale. Zonele curate trebuie s fie men inute la un standard de cur enie corespunztor i
45
Universitatea de Vest Vasile Goldi Arad Facultatea de Medicin, Farmacie i Medicin Dentar Disciplina: Industria medicamentului i biotehnologii farmaceutice alimentate cu aer care este trecut prin filtre de eficien corespunztoare.
Curs
n zonele curate, toate suprafe ele expuse trebuie s fie netede, impermeabile i fr fisuri n vederea reducerii la minim a cedrii sau acumulrii de particule sau microorganisme i trebuie s permit aplicarea repetat a agen ilor de splare i, dup caz, a dezinfectan ilor. Pentru a reduce acumularea prafului i pentru a uura cur enia trebuie s nu existe col uri greu de cur at i s existe ct mai pu ine margini, rafturi, dulapuri i echipamente. Uile trebuie s fie astfel proiectate nct s nu prezinte locuri greu de cur at; din acest motiv nu sunt recomandate uile glisante. Plafoanele false trebuie s fie montate etan pentru a preveni contaminarea din spa iul de deasupra lor. Conductele, evile i alte utilit i trebuie s fie astfel instalate nct s nu creeze col uri, deschideri neetaneizate i suprafe e care s fie dificil de cur at. Chiuvetele i canalele de scurgere trebuie s fie interzise n zonele de clas A/B folosite pentru fabrica ia aseptic. n alte zone gurile de aer trebuie s fie montate ntre echipament sau chiuvet i conductele de scurgere. Canalele de scurgere din camerele cu clas de cur enie sczut trebuie s aib montate trape sau refluxuri pentru a preveni refularea. Vestiarele trebuie s fie proiectate ca sas-uri i folosite n vederea separrii fizice a diferitelor etape ale echiprii i pentru a diminua astfel contaminarea microbian i cu particule a echipamentelor de protec ie. Aceste zone trebuie s fie splate eficient cu jet de aer filtrat. Ultima parte a vestiarului trebuie s fie, n stare de repaus, de aceeai clas de cur enie ca i zona n care se intr. Este preferabil uneori folosirea de vestiare distincte pentru intrarea i ieirea din zonele curate. n general, facilit ile pentru splarea minilor trebuie s fie instalate numai n prima parte a vestiarelor.
46
Curs
Cele dou ui ale sas-ului nu trebuie s fie deschise simultan. Trebuie s existe un Sistem de blocare alternativ sau un sistem de avertizare vizual i/ sau sonor pentru a preveni deschiderea a mai mult de o u la un moment dat. O surs de aer filtrat trebuie s men in o presiune pozitiv pentru toate condi iile de operare, care s spele n mod eficient zona i un flux de aer de un grad de cur enie inferior pentru zonele nconjurtoare. ntre camerele adiacente cu clase diferite de cur enie trebuie s existe o presiune diferen ial de 10-15 pascali (valori orientative). O aten ie deosebit trebuie acordat protec iei zonei cu cel mai mare risc, care este cea n care un produs i componentele curate care vin n contact cu produsul sunt expuse. Diversele recomandri privind sursele de aer i presiunile diferen iale pot fi modificate cnd este necesar re inerea unor materiale, de exemplu: materiale sau produse patogene, de nalt toxicitate, radioactive, virale vii sau bacteriene. Pentru unele opera ii poate fi necesar decontaminarea facilit ilor i tratarea aerului care prsete o zon curat. Trebuie s se demonstreze c direc ia de circula ie a aerului nu prezint un risc de contaminare, de exemplu, trebuie avut n vedere ca fluxurile de aer s nu determine transferul particulelor de la o persoan, opera ie sau main generatoare de particule, ctre o zon de risc nalt pentru produs. Trebuie s existe un sistem de avertizare pentru a indica orice defec iune a sursei de aer. ntre zonele unde diferen ele de presiune sunt importante trebuie monta i indicatori de presiune. Aceste diferen e de presiune trebuie s fie nregistrate cu regularitate sau consemnate ntr-un alt mod. Zonele curate pentru fabrica ia medicamentelor sterile sunt clasificate conform caracteristicilor cerute mediului. Pentru fiecare opera ie de fabrica ie este necesar un anumit nivel de cur enie a mediului n stare de operare, n vederea reducerii la minim a riscurilor de contaminare cu particule sau microbian a produsului sau a materialelor care sunt manipulate. n vederea ndeplinirii condi iilor n stare de operare aceste zone trebuie s fie astfel proiectate nct s ating anumite nivele de cur enie a aerului specificate pentru ,,starea de repaus. Prin ,,stare de repaus se n elege situa ia n care instala ia este montat i func ioneaz, echipamentul de produc ie este complet, dar personalul nu este prezent. Prin ,,stare de operare se n elege situa ia n care instala ia func ioneaz n modul de operare definit, cu numrul specificat de personal n activitate. ,,Starea de repaus i ,,starea de operare trebuie definite pentru fiecare ncpere curat sau grup de ncperi curate. Pentru fabrica ia de medicamente pot fi diferen iate patru clase de cur enie. Clasa A: Punct de lucru pentru opera ii cu nalt grad de risc, ca de exemplu zona de umplere, zona de aplicare a dopurilor, fiole i flacoane deschise, realizarea conexiunilor aseptice. n mod normal, aceste condi ii sunt asigurate printr-o box cu flux de aer laminar.
47
Curs
Sistemele cu flux de aer laminar trebuie s asigure o vitez omogen a aerului de 0,36 0,54 m/s (valoare orientativ) la punctul de lucru, ntr-o camer curat deschis. Men inerea laminarit ii trebuie demonstrat i validat. Pot fi folosite un flux de aer unidirec ional i viteze mai mici n cazul izolatoarelor nchise i al izolatoarelor cu mnui. Clasa B: Pentru prepararea i umplerea aseptic, clasa B reprezint mediul nconjurtor pentru zona de clas A. Clasa C/D: Zone curate pentru efectuarea etapelor mai pu in critice, n fabrica ia produselor sterile i a restului de medicamente de uz intern sau oral (solu ii, capsule, comprimate, unguente, supozitoare, etc.) Camerele curate i dispozitivele pentru aer curat trebuie clasificate n acord cu EN ISO 14644 1. Clasificarea trebuie clar diferen iat de monitorizarea mediului n
48
Curs
timpul desfurrii procesului. Numrul maxim permis de particule pentru fiecare clas este prezentat n tabelul urmtor. Numr maxim admis de particule/ m3 egal cu sau mai mare Clasa A B C D Stare de repaus 0,5 m 5 m 3 520 20 3 520 29 352 000 2 900 3 520 000 29 000 Stare de operare 0,5 m 5 m 3 520 20 352 000 2 900 3 520 000 29 000 nedefinit nedefinit
Pentru clasificarea zonelor de clas A, pentru fiecare loc de prelevare trebuie luat o prob de aer cu un volum de minim 1 m3. Pentru clasa A, clasificarea particulelor este ISO 4.8 determinat de limita particulelor 5,0 m. Pentru clasa B (n stare de repaus), clasificarea particulelor este ISO 5 pentru ambele mrimi de particule luate n considerare. Pentru clasa C (n stare de repaus i de operare), clasificarea particulelor este ISO 7 i respectiv ISO 8. Pentru clasa D (n stare de repaus), clasificarea particulelor este ISO 8. n scopul clasificrii, metodologia EN ISO 146441 definete att numrul minim de locuri de prelevare ct i mrimea probei pe baza limitei clasei pentru cea mai mare dimensiune a particulelor luat n considerare i pe baza metodei de evaluare a datelor colectate. Pentru clasificare, trebuie utilizate numrtoare de particule portabile cu un bra scurt al tubului de prelevare din cauza ratei relativ mari de precipitare a particulelor 5,0 m n sisteme de prelevare cu lungime mare a tubulaturii. Pentru sisteme cu flux de aer unidirec ional, trebuie utilizate capete de prelevare izocinetic. Clasificarea n stare de operare poate fi demonstrat n timpul opera iilor normale, opera iilor simulate sau n timpul umplerii cu mediu, deoarece pentru acest lucru este necesar simularea cazului cel mai ru. EN ISO 14644-2 d informa ii cu privire la testarea necesar pentru demonstrarea continu a conformit ii cu clasificarea stabilit a clasei de cur enie. Camerele curate i dispozitivele pentru aer curat trebuie monitorizate de rutin n operare iar locurile pentru monitorizare trebuie alese pe baza unui studiu de analiz de risc i pe baza rezultatelor ob inute n timpul clasificrii camerelor i/sau dispozitivelor de aer curat. Pentru zonele de clas A, numrtoarea de particule trebuie fcut pe toat durata procesrii critice, incluznd montarea echipamentului, cu excep ia situa iilor justificate de contaminan i n proces care ar putea defecta numrtorul de particule sau n cazul prezen ei de pericole, de ex. organisme vii i pericole radiologice. n aceste cazuri, monitorizarea trebuie fcut n timpul opera iilor de rutin de montare a echipamentului, naintea expunerii la risc. De asemenea, trebuie efectuat monitorizarea i n timpul opera iilor simulate. Zona de clas A trebuie monitorizat cu o asemenea frecven i pe probe de mrime adecvat astfel nct toate interven iile, evenimentele tranzitorii i orice deteriorare a sistemului s fie detectate i s declaneze alarma dac limitele de alert sunt depite. Este acceptabil c nu
49
Curs
este posibil ntotdeauna s se demonstreze un nivel sczut al numrului de particule 5m la punctul de umplere atunci cnd se desfoar umplerea, din cauza generrii de particule sau picturi de produs. Se recomand ca s fie folosit un sistem similar i pentru zonele de clas B, dei frecven a prelevrilor poate fi mai sczut. Importan a sistemului de monitorizare a particulelor trebuie determinat de eficacitatea separrii dintre zonele de clas A i B adiacente. Zonele de clas B trebuie s fie monitorizate cu o asemenea frecven i pe probe de mrime adecvat astfel nct schimbrile n nivelul de contaminare i orice deteriorare a sistemului s fie detectate i s declaneze alarma dac limitele de alert sunt depite. Sistemul de monitorizare a particulelor poate fi format din numrtoare de particule independente; o re ea de puncte de prelevare accesate secven ial conectate la un singur numrtor de particule sau o combina ie a celor dou. Sistemul ales trebuie s fie adecvat pentru mrimea de particule luat n considerare. Atunci cnd se utilizeaz sisteme de prelevare la distan , lungimea tubulaturii i raza oricrui cot a tubului trebuie luate n considerare n contextul pierderii de particule n tubulatur. Selec ia sistemului de monitorizare trebuie s in seama de orice risc pe care l prezint materialele utilizate n procesul de fabrica ie, de exemplu acelea care implic organisme vii sau radiofarmaceutice. Mrimea probei luate pentru monitorizare utiliznd sisteme automate va fi n mod obinuit n rela ie cu viteza de prelevare a sistemului utilizat. Nu este necesar ca volumul probei luate s fie la fel cu cel utilizat pentru clasificarea formal a camerelor curate i dispozitivelor de aer curat. n zonele de clasa A i B monitorizarea concentra iei de particule 5m are o importan deosebit deoarece este un instrument de detectare timpurie a eecurilor. Indicarea ocazional a numrului de particule 5m poate fi fals din cauza zgomotului electronic, a luminii parazite, a coinciden elor etc. Totui, numrarea consecutiv i regulat a unor nivele sczute este un indicator al unei posibile contaminri i trebuie investigat. Astfel de evenimente pot indica timpuriu un eec al sistemului IVAC, al echipamentului de umplere sau poate de asemenea s fie un diagnostic pentru practici necorespunztoare n timpul montrii echipamentului i al opera iei de rutin. Condi iile prezentate n tabel privind numrul de particule pentru ,,starea de repaus trebuie s fie realizate dup o scurt perioad de ,,epurare de 15-20 minute (valoare orientativ) fr personal, dup terminarea opera iilor. Monitorizarea zonelor de clas C i D n operare trebuie efectuat n acord cu principiile managementului riscului calit ii. Cerin ele i limitele de alert/ac iune vor depinde de natura opera iilor efectuate, dar perioada recomandat pentru epurare trebuie men inut. Alte caracteristici, cum ar fi temperatura i umiditatea relativ, depind de produs i de natura opera iilor efectuate. Aceti parametri nu trebuie s interfere cu standardele de cur enie definite. Exemple de opera ii care trebuie efectuate n diferite clase de cur enie Exemple de opera ii pentru produsele sterilizate n recipientul final Clasa A Umplerea produsului, dac exist riscuri neobinuite C Prepararea solu iilor, dac exist riscuri neobinuite. Umplerea
50
Universitatea de Vest Vasile Goldi Arad Facultatea de Medicin, Farmacie i Medicin Dentar Disciplina: Industria medicamentului i biotehnologii farmaceutice produselor Prepararea solu iilor i componentelor pentru umplere ulterioar Exemple de opera ii pentru preparatele aseptice Prepararea i umplerea aseptic Prepararea solu iilor care vor fi filtrate Manipularea componentelor dup splare
Curs
Clasa A C D
Acolo unde sunt efectuate opera ii aseptice, monitorizarea trebuie s fie frecvent, folosind metode cum ar fi metoda plcilor de sedimentare, prelevarea volumetric de probe de aer i prelevarea de probe de pe suprafe e (de exemplu, metoda tampoanelor i a plcilor de contact). Metodele folosite pentru prelevarea probelor n timpul operrii nu trebuie s interfere cu protec ia zonei. Atunci cnd se revizuiete documenta ia seriei n vederea eliberrii produsului finit, trebuie s se in seama de rezultatele nregistrate n timpul monitorizrii. Suprafe ele i personalul trebuie s fie monitorizate dup fiecare opera ie critic. Suplimentar, monitorizarea din punct de vedere microbiologic este de asemenea cerut n afara opera iilor de produc ie, de exemplu, dup validarea sistemelor, cur are i igienizare. Limitele recomandate pentru monitorizarea contaminrii microbiene din zonele curate n timpul operrii sunt: Limite recomandate pentru contaminare microbian Clasa Proba de aer Plci de sedimentare Plci de contact 3 u.f.c./ m (diametru 55 mm) (diametru 90 mm) u.f.c./ 4 ore u.f.c./ plac A B C D <1 10 100 200 <1 5 50 100 <l 5 25 50
Amprenta mnuii cu 5 degete u.f.c./ mnu <1 5 -
Trebuie s fie stabilite limitele de alert i ac iune pentru rezultatele monitorizrii numrului de particule i pentru monitorizarea din punct de vedere microbiologic. Dac aceste limite sunt depite, se vor aplica msurile corective prevzute n procedurile standard de operare. Cerin e speciale pentru diferitele tipuri de medicamente: - Pentru zonele de fabrica ie trebuie luate msuri specifice n timpul opera iilor de prelevare, cntrire, amestecare i procesare a substan elor i preparatelor de origine vegetal, ori de cte ori se produce praf, pentru a uura cur area i a evita contaminarea ncruciat, ca de exemplu extrac ia prafului, localuri dedicate etc.
51
Curs
Medicamentele homeopatice de uz oral sau extern se prepar n zone de clasa D, iar cele injectabile n clasa B sau A. n laboratoarele de preparare i ambalare a medicamentelor homeopatice este obligatorie lipsa curen ilor de aer, lipsa oricrui miros i o temperatur constant. Produsele radioactive trebuie s fie fabricate i controlate n zone controlate (din punct de vedere al mediului i al radioactivit ii). Toate etapele de fabrica ie trebuie s se desfoare n facilit i nchise dedicate pentru medicamente radiofarmaceutice. Este important ca datele ob inute prin monitorizarea localurilor i proceselor s fie riguros nregistrate i evaluate ca parte a procesului de eliberare.
Zonele de depozitare Trebuie s fie de capacitate adecvat pentru a permite pstrarea n ordine a diferitelor categorii de materiale i produse: materii prime i materiale de ambalare, produse intermediare, vrac i finite, produse n carantin, eliberate, respinse, returnate sau retrase. Trebuie s fie concepute sau adaptate astfel nct s se asigure condi ii bune de pstrare. n mod deosebit, ele trebuie s fie curate i uscate i cu o temperatur men inut n limite acceptabile. Cnd sunt necesare condi ii speciale de pstrare (de exemplu temperatur, umiditate), acestea trebuie s fie asigurate, controlate i verificate. Zonele de recep ie i de expediere trebuie s asigure protec ia materialelor i a produselor fa de intemperii. Zonele de recep ie trebuie s fie proiectate i dotate corespunztor pentru a permite, dac este necesar, cur irea recipientelor cu materiale, naintea depozitrii lor. n situa ia n care carantina este asigurat prin depozitare n zone separate, ele trebuie s fie clar marcate i n aceste zone nu este admis dect personal autorizat. Oricare alt sistem, care nlocuiete carantina fizic, trebuie s ofere o siguran echivalent. Prelevarea probelor de materii prime trebuie s se efectueze ntr-o zon separat. Dac prelevarea probelor este efectuat n zona de depozitare, aceast opera ie trebuie s se fac astfel nct s se evite contaminarea sau contaminarea ncruciat. Trebuie s se asigure zone separate pentru depozitarea produselor sau materialelor respinse, retrase sau returnate. Materialele i produsele puternic active trebuie s fie depozitate n zone sigure. Materialele de ambalare imprimate sunt considerate elemente critice pentru conformitatea medicamentelor i trebuie s fie depozitate n condi ii de maxim securitate. n cazul plantelor medicinale i medicamentele pe baza acestor plante sunt anumite cerin e speciale: - Plantele brute (neprelucrate) trebuie s fie depozitate n zone separate. Zona de depozitare trebuie s fie dotat astfel nct s ofere protec ie mpotriva ptrunderii insectelor sau a altor animale, n special a roztoarelor. - Trebuie s fie luate msuri eficiente pentru a preveni rspndirea oricror animale i microorganisme aduse de plantele brute i pentru a preveni fermentarea sau creterea mucegaiului i a contaminrii ncruciate.
52
Curs
- Trebuie utilizate zone delimitate pentru carantina substan elor de origine vegetal care intr i pentru substan ele de origine vegetal aprobate. - Zona de depozitare trebuie s fie bine ventilat iar recipientele trebuie pozi ionate astfel nct s permit libera circula ie a aerului. - O aten ie deosebit trebuie s se acorde cur eniei i bunei ntre ineri a zonelor de depozitare, n mod special atunci cnd se produce praf. - Depozitarea substan elor i preparatelor de origine vegetal poate s necesite condi ii speciale de umiditate, temperatur sau de protec ie mpotriva luminii; aceste condi ii trebuie s fie asigurate i monitorizate. Zone de control al calit ii Laboratoarele de control trebuie s fie separate de zonele de fabrica ie. Aceasta are o importan deosebit pentru laboratoarele de control a produselor biologice, microbiologice i a radioizotopilor, care de asemenea, trebuie s fie separate unele de altele. Laboratoarele de control trebuie s fie proiectate corespunztor opera iilor ce se vor desfura n ele. Ele trebuie s fie suficient de spa ioase pentru a se evita amestecrile i contaminarea ncruciat. Trebuie s fie prevzute cu un spa iu de depozitare corespunztor pentru probe i nregistrri. Pot fi necesare camere separate pentru a proteja aparatele sensibile la vibra ii, interferen e electrice, umiditate etc. Zone anexe Camerele de odihn trebuie s fie separate de celelalte zone. Vestiarele i grupurile sanitare trebuie s fie uor accesibile i adecvate numrului de utilizatori. Grupurile sanitare nu trebuie s comunice direct cu zonele de fabrica ie sau cu zonele de depozitare. Atelierele de ntre inere trebuie s fie izolate, pe ct posibil, de zonele de fabrica ie. Ori de cte ori sunt pstrate piese i ustensile n zona de fabrica ie, acestea trebuie s fie inute n camere sau dulapuri destinate acestui scop. Vivariul trebuie s fie bine izolat de celelalte zone, cu intrare separat (accesul pentru animale) i cu facilit i de tratare a aerului. Localurile trebuie s fie cur ate i, unde este cazul, dezinfectate conform unor proceduri scrise, detaliate. Igienizarea zonelor curate are o importan deosebit. Acestea trebuie s fie cur ate minu ios, n concordan cu un program scris i efectuarea trebuie nregistrat. Cnd sunt folosi i dezinfectan i, acetia trebuie s fie de mai multe tipuri. Monitorizarea trebuie s fie efectuat cu regularitate, n vederea detectrii dezvoltrii unor tulpini rezistente. Dezinfectan ii i detergen ii trebuie s fie monitoriza i cu regularitate din punct de vedere al contaminrii microbiene; dilu iile lor trebuie s fie pstrate n recipiente cur ate n prealabil i trebuie pstrate numai pe perioade limitate, dac nu sunt sterilizate. Dezinfectan ii i detergen ii folosi i n zonele curate de clas A i B trebuie s fie sterili nainte de folosire. Fumiga ia zonelor curate poate fi de folos pentru reducerea contaminrii microbiene n locurile inaccesibile.
53
Curs
Igienizarea localurilor de preparare a remediilor homeopatice se va face cu un dezinfectant fr agent de parfumare avizat de Ministerul Snt ii. Mobilierul trebuie s fie uor de ntre inut prin dezinfectare zilnic.
54
Curs
Cap. 5. ECHIPAMENTELE / UTILAJELE DE LUCRU

Utilajele i echipamentele folosite n industria farmaceutic trebuie s fie construite din materiale inerte/compatibile fa de produsele cu care vin n contact. Ele nu trebuie: - s elibereze particule n produsul medicamentos, - s absoarb sau adsoarb din produsul medicamentos, - s se corodeze sub influen a solven ilor, adjuvan ilor sau a altor materiale auxiliare folosite pe parcursul procesului tehnologic. Utilajele trebuie: - s se constituie din suprafe e netede, - suprafe e fr asperit i pentru a elimina orice surs unde s-ar putea acumula murdrie, produs anterior, etc. , - s aib ct mai pu ine zone critice unde cur area s se efectueze cu dificultate; - s fie uor de cur at i dezinfectat. Cel mai mult folosit material pentru utilaje este o elul inoxidabil. n industria farmaceutic se folosete o elul AISI 316 L care este foarte rezistent la coroziune, nemagnetic, iar compozi ia este: max. 0.03 % C, max. 2 % Mn, max. 1 % Si, max. 0,045 % P, max. 0,03 % S, 10-14 % Ni, 16-18 %Cr i 2-3 % Mo. O elul inoxidabil este una dintre cele mai inerte materiale rezistnd la condi ii extreme de temperatur, pH, corozivitate, etc. Este folosit la construirea de reactoare, vase de depozitare, utilaje de amestecare, mrun ire, uscare, comprimare, divizare, etc. Dezinfectarea acestor utilaje se poate realiza att chimic ct i termic. Se mai poate folosi i sticla neutr sau cu spurafa a tratat pentru intertizare. Este tot un material inert, dar marele dezavantaj este casabilitatea lui. Sticla este folosit mai ales la subansamble sau ca i componente la utilaje pentru mrimi de serii mici. Dezinfectarea se poate realiza chimic sau termic. Se mai folosesc i materiale plastice de diferite feluri: polietilene, polipropilene i mai pu in cauciucuri. Aceste materiale plastice trebuie s aib calitatea pentru industria farmaceutic care presupune folosirea n anumite limite a unor aditivi respectiv faptul c s-au realizat studii de compatibilitate cu diferite substan e i productorul echipamentelor din materiale plastice poate da indica ii dac materialul plastic n cauz poate fi folosit sau nu la o anumit aplica ie. Materialele plastice se pot folosi doar n anumite condi ii de temperatur, presiune i pH pentru a nu adsoarbe din produs sau a nu ceda particole n produs, respectiv pentru a nu se degrada. Anumite materiale plastice se pot steriliza prin autoclavare, dar n multe cazuri echipamentele din materiale plastice sunt de unic folosin . Pentru garnituri se folosesc azi din ce n ce mai mult materiale plastice teflonate care au rezisten superioar i iner ie mai bun.
55
Universitatea de Vest Vasile Goldi Arad Facultatea de Medicin, Farmacie i Medicin Dentar Disciplina: Industria medicamentului i biotehnologii farmaceutice Ca i filtre se pot folosi: - membrane din material plastic autoclavabile sau de unic folosin ; - hrtie presat inclus sau nu n carcase; - material textil.
Curs
Echipamentul de fabrica ie trebuie s fie proiectat, instalat i ntre inut astfel nct s corespund scopului propus. Opera iile de repara ie i de ntre inere nu trebuie s prezinte niciun risc pentru calitatea produselor. Echipamentul trebuie astfel instalat nct s se evite orice risc de eroare sau contaminare. Echipamentul de fabrica ie nu trebuie s prezinte nici un risc pentru produse. Pr ile echipamentului de fabrica ie care vin n contact cu produsul nu trebuie s reac ioneze cu acesta, s cedeze sau s absoarb impurit i astfel nct s afecteze calitatea produsului i, astfel, s prezinte vreun risc. Din punct de vedere al echipamentelor de fabrica ie trebuie folosite pe ct posibil sisteme nchise de fabrica ie i transfer, n vederea protejrii produsului mpotriva contaminrii. Zonele de fabrica ie n care produsele sau recipientele curate, neacoperite, sunt expuse trebuie, n mod normal, s fie ventilate eficient cu aer filtrat. Zonele n care se poate produce praf trebuie foarte bine ventilate sau echipamentele trebuie s aib sisteme de deprfuire. Rezervoarele, recipientele trebuie s fie proiectate i instalate astfel nct s poat fi uor cur ate i, dac este necesar, igienizate. n particular, proiectul echipamentului trebuie s includ un minim de spa ii moarte sau locuri unde s-ar putea acumula reziduuri care s contribuie la proliferarea microbian. Utilizarea aparaturii din sticl trebuie s fie evitat oriunde este posibil. O elul inoxidabil de calitate superioar este adesea materialul de elec ie pentru pr ile care vin n contact cu produsele. Pentru opera iile de fabrica ie i de control trebuie s fie disponibile balan e i echipament de msurare, n domeniul i de precizia adecvat. Echipamentul de msurare, de cntrire, de nregistrare i de control trebuie s fie calibrat i verificat la intervale definite prin metode corespunztoare. nregistrrile corespunztoare acestor teste trebuie s fie pstrate. Conductele fixe trebuie s fie clar etichetate, indicndu-se vehiculul i, unde este cazul, sensul de curgere. Conductele de ap distilat i deionizat i, unde este necesar, alte conducte de ap trebuie s fie dezinfectate conform unor proceduri scrise care s detalieze limitele de ac iune pentru contaminarea microbiologic i msurile care trebuie luate. Echipamentul defect trebuie s fie ndeprtat din zonele de fabrica ie i de control, dac este posibil, sau cel pu in s fie clar etichetat ca defect. Trebuie s existe dovezi disponibile pentru a sus ine i verifica parametrii de func ionare i limitele parametrilor critici ai echipamentului. Acestea se realizeaz prin calificare.
56
Curs
n plus, trebuie s existe proceduri referitoare la calibrare, cur are, ntre inere preventiv, operare i de instruire a operatorilor, iar nregistrrile trebuie s fie documentate. Calificarea presupune cteva etape: A. Calificarea proiectului este primul element n validarea noilor facilit i, sisteme sau echipamente, poate fi calificarea proiectului (CPr). Trebuie demonstrat i documentat, conformitatea proiectului cu BPF. B.Calificarea instalrii (CI) trebuie efectuat att pentru facilit ile, sistemele sau echipamentele noi ct i pentru cele modificate. Trebuie s includ, dar s nu se limiteze la, urmtoarele: a) instalarea echipamentului, a tubulaturii, a utilit ilor i instrumentelor prevzute n proiectele i specifica iile curente; b) colectarea i verificarea instruc iunilor de operare i utilizare de la furnizor i a cerin elor privind ntre inerea; c) cerin ele privind calibrarea; d) verificarea materialelor de construc ie. C. Calificarea opera ional (CO) trebuie s urmeze dup calificarea la instalare. Trebuie s includ, dar s nu se limiteze la, urmtoarele: a) teste care au rezultat din cunoaterea proceselor, sistemelor i a echipamentelor; b) teste care s includ o condi ie sau un set de condi ii care s cuprind limitele de operate inferioare i superioare, denumite uneori condi iile ,,celui mai ru caz. Cazul cel mai ru este o condi ie, sau un set de condi ii care include limitele superioare i inferioare i circumstan ele procesrii, prevzute n procedurile standard de operare, care asigur cea mai mare ans de eec a procesului sau a produsului, n compara ie cu condi iile ideale. Astfel de condi ii nu induc neaprat un eec de proces sau produs. Efectuarea cu succes a calificrii opera ionale trebuie s permit finalizarea procedurilor de calibrare, de operare i cur are, a instruirii operatorilor i a cerin elor de ntre inere preventiv. Aceasta trebuie s permit o aprobare oficial a facilit ilor, sistemelor i a echipamentelor. D. Calificarea performan ei (CP) trebuie s urmeze dup finalizarea reuit a CI i CO. Trebuie s includ, dar s nu se limiteze la, urmtoarele: a) teste, folosind materiale din fabrica ie, substituen i califica i sau produse simulate, care au rezultat din cunoaterea procesului i a facilit ilor, sistemelor sau echipamentelor; b) teste care s includ o condi ie, sau un set de condi ii, care s cuprind limitele de operare superioare i inferioare. Dei CP este descris ca opera ie separat, aceasta, n unele cazuri, se poate desfura mpreun cu CO. Echipamentul de fabrica ie trebuie s fie proiectat astfel nct s permit o cur are uoar i complet. Acesta trebuie s fie cur at conform unor proceduri detaliate i scrise i trebuie pstrat numai curat i uscat. Echipamentul de splat i de cur at trebuie s fie ales i folosit astfel nct s nu constituie o surs de contaminare.
57
Curs
Igienizarea spa iilor i a echipamentelor de proces presupune cur area i dezinfec ia acestora i se poate realiza: - manual; - automatizat. Dac n trecut s-a folosit mult igienizarea manual, azi exist numeroase echipamente speciale de igienizare, iar anumite echipamente de proces sunt echipate cu dispozitive de igienizare proprii, aa-numitele dispozitive clean-in place. Indiferent de modul de realizare a igienizrilor eficien a acestora trebuie demonstrat prin validare. Aceast eficien depinde foarte mult de: - detergentul-dezinfectantul folosit, - eficien a instrumentelor de igienizare, - apa folosit la splare respectiv cltire. Acestea nu trebuie s reprezinte surse de contaminare. Opera iile de igienizare trebuie executate cu frecven a i n conformitate cu metodele descrise n documentul specific pentru fiecare echipament tehnologic, cuprinznd instruc iunile care trebuie expuse ntr-un loc vizibil sau n orice caz la ndemna personalului n sarcina cruia revin aceste opera ii. n mod special, nainte de nceperea opera iilor, trebuie verificat starea de cur enie a echipamentelor i zonelor respectiv nregistrrile legate de igienizare unde se men ioneaz care este ultimul produs prelucrat, pentru a aplica n consecin procedeul specific prescris de metoda de igienizare. Fiecare igienizare trebuie nregistrat i verificat de o a doua persoan. Toate uneltele, materialele i produsele utilizate trebuie reaezate dup cur are la locul lor. Procedurile opera ionale de igienizare trebuie ntocmite pentru toate echipamentele tehnologice considerate critice. Ele vor con ine urmtoarele capitole: - Descrierea succint a echipamentului, cu trimitere la instruc iunile de lucru; - Frecven a igienizrii; - Descrierea modului de igienizare, care va cuprinde: o Descrierea materialelor de igienizare, modul de folosire i planul de prelevare din apele de splare pentru determinarea urmelor de detergent-dezinfectant i produs prelucrat; o Descrierea metodei de lucru: Instruc iuni pentru eliberarea zonei de seria de produs fabricat anterior; Instruc iuni pentru dezasamblarea echipamentului; Igienizarea propriu-zis; Instruc iuni pentru asamblarea echipamentului; Verificarea strii de cur enie nainte i dup asamblarea echipamentului; - Instruc iuni pentru protec ia echipamentului curat, nainte de utilizare i verificarea strii de cur enie nainte de utilizare;
58
Curs
Stabilirea timpului maxim care se poate scurge ntre ncheierea procesrii i igienizarea echipamentului i n care echipamentul poate fi considerat curat; nregistrarea efecturii opera iilor de igienizare; Precau ii speciale conform legisla iei de securitate i sntate n munc.
Detergen ii dezinfectan ii folosi i n industria farmaceutic trebuie s fie avizate n acest sens. Alegerea unui detergent-dezinfectant corespunztor va duce la o igienizare eficient a utilajelor. Detergen ii i dezinfectan ii trebuie s corespund urmtoarelor cerin e: s fie aviza i pentru industra farmaceutic; s satisfac cerin ele specifice ale domeniului de activitate al firmei (ex. n domeniul homeopatiei s nu aib agen i de parfumare); s nu prezinte ac iune coroziv asupra materialelor supuse igienizrii; absen sau nivel minim de reziduuri solide (care trebuie s fie n orice caz uor de ndeprtat prin opera iile normale de limpezire); stabilitate fizico-chimic; nivel sczut de toxicitate pentru om; timp de ac iune ct mai scurt. n ceea ce privete dezinfectan ii, n mod special, se are n vedere: viteza de ac iune; activitatea germicid ridicat (chiar i n prezen a substan elor organice sau detergen ilor); spectru antimicrobian larg. Aceste cerin e calitative, pe ct posibil cuantificate, trebuie cuprinse n respectivele condi ii de cerin e ctre un furnizor sau productor de astfel de produse. Faptul c anumi i furnizori pot oferi garan ii specifice privind aceste aspecte, poate constitui titlu preferen ial de alegere a furnizorului. Alegerea fiecrui produs trebuie n mod obligatoriu precedat de analize de conformitate, documentate n mod adecvat. n cazul opera iilor de igienizare supuse validrii, validarea constituie n mod automat aprobare pentru materialele utilizate. Dezinfectan ii trebuie folosi i pe baza unui program (aprobat de CC) care prevede utilizarea prin rota ie a dou sau mai multe tipuri diferite. Toate solu iile de detergen i i dezinfectan i trebuie s con in pe etichet cel pu in urmtoarele informa ii: datele de identificare (denumire, productor); compozi ia (cel pu in calitativ); metode i condi ii de utilizare; eventualele incompatibilit i; data de expirare (eventual); indica ii de periculozitate.
59
Curs
Instrumentele de igienizare pentru igienizare manual sau automat sunt de asemenea importante pentru o igienizare eficient. n cazul igienizrilor manuale se folosesc: - Mturi din material plastic care nu cedeaz particole sau scame - Gle i din material plastic de culori diferite pentru solu ia de detergent (ex. albastru) i apa de limpezire (ex. rou); - Mop adsorbant, care nu cedeaz particole i scame; - Material textil - lavete, care nu cedeaz particole i scame (pentru mobilier); - Perii din material plastic de duritate medie, care nu cedeaz particole. Ex. - pentru echipamente i recipiente din inox i aluminiu perii de duritate medie; - pentru echipamente din alte metale perii de duritate nalt; - pentru echipamente din material plastic perii de duritate joas. Se pot folosi pentru igienizare i anumite aparate mai mult sau mai pu i automatizate: - Aspiratoare, mai ales cu filtrare n ap pentru a reduce emisiile de praf; - Maini de igienizat spa iile; - Dispozitive clean-in place (CIP) pentru echipamentele de process. Continua expansiune a capacit ilor de produc ie i de cerin e a necesarului de calitate, cer o extindere n automatizarea produc iei farmaceutice. Aceasta nseamn reducerea influen ei umane n operarea i controlul procesului care duc la inducerea erorilor n manipulare. n actuala situa ie de criz este imperios necesar introducerea sistemelor automatizate n procesul de igienizare care pot lucra cu diferite substan e, temperaturi i presiuni. Calitatea produsului depinde de echipamentul de igienizare din timpul procesului. Igienizarea este primul i ultimul pas n produc ie. CIP nseamn cur irea sistemului fr a trebui dezmembrat i fr a face schimbri semnificative n modul de folosire a sistemului. Sunt patru factori esen iali de influen care trebuiesc lua i n considerare ntr-un proces de igienizare a echipamentului: Temperaturile solu iilor de cur enie Efectul mecanic al solu iilor de cur enie n urma pomprii Efectul clinic al solutiilor de cur enie Timpul total de ac iune al solutiilor de cur enie. Apa folosit la igienizarea utilajelor trebuie s fie ap potabil. Acesta se folosete pentru diluarea detergen ilor, dar i pentru splarea grosier a reziduurilor precum i la primele cltiri. n mod obligatoriu ultimele cltiri se efectueaz cu ap purificat. Fiecare echipament are anumite puncte care sunt mai greu de atins sau piese care sunt principalele pr i care vin n contact direct cu produsul prelucrat. Aceste puncte sau piese se numesc puncte sau piese critice. Igienizarea acestor pr i sau piese sunt esen iale fiindc reprezint poten iale surse de contaminare. Un alt punct critic al igienizrii este alegerea detergentului care s satisfac toate cerin ele legate de igienizarea unui spa iu sau echipament de proces. Aici e vorba nu
60
Curs
numai de eficien a cur irii reziduurilor, dar i de ndeprtarea uoar a urmelor de detergent. Alegerea dezinfectan ilor trebuie s fie un alt punct critic. Dezinfectan ii trebuie s aib un spectru larg bactericid i un timp de men inere a dezinfectrii ct mai lungi, iar timpul de ac iune ct mai scurt. Folosirea de ap de splare respectiv de cltire adecvat aplica iei pe care n are echipamentul de lucru n cauz este un alt punct critic al igienizrii. Efectuarea corect a opera iilor de igienizare conform procedurii stabilite i validate va duce la succesul igienizrii. Acesta trebuie nregistrat i verificat continuu. Cunoaterea produsului anterior folosit, a timpului de igienizare respectiv a datei igienizrii poate s ne furnizeze informa ii referitoare la riscurile de contaminare respectiv la posibilele cauze ale eecului de prelucrare a unui produs. Validarea cur rii trebuie fcut pentru a confirma eficacitatea procedurii de cur are. Argumenta ia n alegerea limitelor urmelor de produs, de agen i de cur are i de contaminare microbian trebuie s se bazeze n mod logic pe materialele folosite. Limitele trebuie s poat fi realizabile i verificabile. Trebuie s se foloseasc metode analitice validate a cror sensibilitate s permit detectarea reziduurilor sau contaminan ilor. Limita de detec ie pentru fiecare metod analitic trebuie s fie suficient de sensibil pentru a detecta nivelul stabilit de reziduu sau de contaminant acceptat. Prelevarea trebuie s includ dup caz, tamponarea , cltirea sau metode alternative (de ex. Extrac ia direct), pentru a detecta att reziduurile insolubile ct i pe cele solubile. Metodele de prelevare folosite trebuie s fie capabile sa msoare cantitativ nivelurile de reziduuri rmase pe suprafa a echipamentului dup cur are. Prelevarea prin tamponare poate fi nepractic cnd suprafe ele care intr n contact cu produsul nu sunt uor accesibile din cauza proiectrii echipamentului i/sau a limitrilor procesului (de ex. Suprafa a interioar a tuburilor , evile de transfer, tancurile reactoarelor cu orificii mici sau care manipuleaz material toxice, i echipamente mici complicate, precum micronizatoarele i microfluidizatoarele). Trebuie validate numai procedurile de cur are pentru suprafe ele echipamentelor care vin n contact cu produsul. Trebuie luate n considerare i pr ile echipamentului, care nu vin n contact cu produsul. Trebuie validate att intervalele ntre utilizare i cur are, ct i cele dintre cur are i reutilizare. Trebuie determinate intervalele i metodele de cur are. n cazul produselor i proceselor similare pentru procedurile de cur are se accept selectarea unei game de produse si procese similare. Se va face un singur studiu de validare folosind situa ia celui mai ru caz, care s in cont de punctele critice. n mod normal trebuie efectuate i dovedite a fi reuite trei aplicri consecutive ale procedurii de cur are pentru a dovedi ca metoda este validat. Testarea pn este curat nu se consider o alternativ corespunztoare pentru validarea igienizrii. Se pot utiliza n mod excep ional produse care simuleaz propriet ile fizico-chimice ale substan elor care trebuie ndeprtate, n locul substan elor respective, dac acestea sunt toxice sau periculoase.
61
Curs
Procedurile de cur are trebuie sa fie monitorizate la intervale corespunztoare dup validare, pentru a conferi siguran a c aceste proceduri sunt eficiente cnd sunt folosite n produc ia de rutina. Cur area echipamentului poate fi monitorizat prin testare analitic i examinare vizual, cnd este posibil. Inspec ia vizual poate sa permit detectarea contaminrii grosiere concentrat n spatii mici, care altfel ar putea sa nu fie detectat prin prelevare i/sau analiza. Validarea procesului de igienizare trebuie efectuat n mod obligatoriu n urmtoarele situa ii: - concomitent cu validarea unui utilaj nou sau validarea procesului de fabrica ie al unui produs nou; - cu ocazia oricrei modificri semnificative a unui utilaj sau proces de fabrica ie; - cu ocazia oricrei modificri semnificative a procedurilor de igienizare. Validarea opera iilor de igienizare se bazeaz n principal pe verificarea c, dup efectuarea igienizrii respective, pe pr ile interesate ale aparaturii nu rmn resturi de produs sau de detergen i (utiliza i pentru igienizare) n cantitate mai mare dect o limit prestabilit. Trebuie elaborate toate instruc iunile operative necesare pentru executarea corect a probelor de validare. Acesta se refer n mod special la descrierea opera iilor: - prin trimitere la procedura de igienizare care constituie obiectul validrii, trebuie definite i descrise: fiecare faz corespunztor creia trebuie efectuate probele; toate opera iile de executat n cursul fiecreia dintre probe: n mod excep ional n cadrul probelor de validare pot fi adoptate modificri ale procedurii de igienizare examinate, de natur s creeze situa ii nefavorabile fa de condi iile operative standard, ca de exemplu un ciclu de splare redus (este logic s se presupun c dac se ob in rezultate pozitive n condi ii nefavorabile, cu att mai mult ele vor fi ob inute n condi ii de func ionare normal); numrul de repetri de efectuat (de regul trei); responsabilitatea pentru executarea diferitelor opera ii. Criteriul alegerii pozi iilor celor mai nefavorabile: Pe parcursul probelor de validare trebuie identificate pr ile cel mai dificil de cur at, fie datorit conforma iei, fie pozi iei: pe acestea trebuie efectuate probele destinate s verifice eficacitatea cur irii; este logic s se presupun c dac opera iile de cur ire i igienizare se dovedesc eficiente fa de aceste pr i sau pozi ii (locuri) nefavorabile, cu att mai mult vor avea eficien a fa de restul aparaturii. Dac pr ile alese n acest mod sunt demontabile i se pot cur a separat de corpul utilajului, i de aa natur nct s fie uor de mnuit n laborator, probele se vor efectua direct pe acestea (piese mobile, detaabile). Dac ns sunt fixe (de exemplu n cazul unei pr i a suprafe ei interne alese datorit pozi iei mai greu accesibile (mai nefavorabile) sau prea voluminoase, se pot adopta dou solu ii alternative:
62
Curs
Utilizarea unor piese martor, din material identic cu piesa examinat, de preferin cu suprafa a plan i prevzute cu accesorii adecvate pentru a fi fixate ct mai aproape posibil de partea examinat i care s poat fi deci scoase pentru tratamentele urmtoare; Dac partea (locul) aleas pentru examinare este accesibil cu mna, se recomand folosirea unor tampoane din hrtie de filtru pentru ndeprtarea reziduurilor de pe partea examinat a utilajului; n general se efectueaz pe suprafe e cu o dimensiune de 5 X 5 cm care se terg cu un anumit numr de tampoane de circa 2 X 2 cm, n prealabil muiate n solu ia prescris (de obicei ap purificat).
Criteriul alegerii produsului cel mai nefavorabil n cazul aparaturii utilizate pentru mai multe produse diferite, trebuie s se identifice acela care con ine principiul activ cel mai greu de ndeprtat prin opera ia de cur are prevzut: n acest scop se alege acela mai pu in solubil n ap (pe baza probelor experimentale directe sau a datelor cuprinse n farmacopee sau publica ii similare). Toate probele descrise n continuare trebuie efectuate utiliznd eantioane din acest produs, care va fi numit n continuare produsul mn (unde mn = mai nefavorabil), con innd principiul activ cel mai pu in solubil, care va fi numit n continuare principiul activ mn (dac opera iile de igienizare se dovedesc eficiente fa de acesta, este logic s se presupun c sunt cu att mai eficiente fa de al i ingredien i). Controale i condi ii de acceptare Trebuie stabilite i cuprinse urmtoarele indica ii: o Analizele de laborator de efectuat: n general se determin resturile din principiul activ mn i, atunci cnd se utilizeaz, resturile de detergen i; o Instruc iunile detaliate pentru executarea acestora (metoda de analiz), cuprinznd urmtoarele indica ii: aparatura i reactivii care se folosesc; mostra produsului mn de folosit i eventuala lui pretratare; acesta trebuie s fie n stare lichid, n solu ie sau suspensie pregtit ntr-un anumit mod, sau n forma sa obinuit de fabrica ie; tratamentul preliminar care trebuie aplicat pr ilor aparaturii, pieselor martor sau tampoanelor de examinat; procedeul de determinare a reziduurilor din principiul activ mn; procedeul de determinare a reziduurilor de detergent (n general prin analiza conductometric a apelor de splare); numrul de repetri de efectuat (de regul trei); metodele de calcul ale rezultatelor. Toate metodele de analiz adoptate trebuie n prealabil validate i trebuie s aib o sensibilitate compatibil cu criteriile de acceptare. o Criteriile de acceptare pentru fiecare analiz: Pentru principiul activ mn se stabilete n general ca limit sensibilitatea metodei de analiz utilizat, care trebuie s fie de
63
Curs
mrimea dozei maxime ineficace (creia nu-i corespunde nici o reac ie farmacologic sau de 1/1000 din doza farmacologic (doza minim creia i corespunde un efect terapeutic), func ie de care dintre cele dou este mai sczut. Referirea la doza maxim ineficace este n mod special important n cazul produselor toxice. pentru detergen i, dac se utilizeaz metode conductometrice, limita este n mod normal de ordinul a c iva S. este de asemenea prevzut o examinare vizual a pr ilor i/sau a pieselor martor la care trebuie s se constate absen a oricrei urme vizibile de impurit i. Criteriul de acceptare a validrii: n general validarea se aprob numai dac toate testele efectuate, n toate repetrile prevzute, au dat rezultate conforme criteriilor de acceptare prevzute la punctul precedent. Probe experimentale Pe parcursul elaborrii regulamentului de validare trebuie identificate eventualele opera ii care trebuie supuse unor experimentri preliminare, cu scopul de a standardiza modalit ile de efectuare a probelor de validare. De exemplu, aceste probe preliminare pot fi necesare pentru punerea la punct a opera iilor descrise n paragrafele care urmeaz i, n acest caz, trebuie efectuate (cel pu in de dou ori) pe baz de instruc iuni scrise. Tratamentul preliminar al pr ilor aparaturii sau a pieselor martor Proba de validare se bazeaz n mod esen ial pe determinarea reziduurilor din principiul activ mn i a eventualului detergent pe pr ile (mobile i/sau fixe) aparaturii prestabilite sau pe piesele martor, supuse splrii dup ce n prealabil au fost murdrite cu cantit i suficiente din substan ele a cror determinare trebuie fcut. i aceast opera ie trebuie efectuat astfel nct s se creeze o situa ie nefavorabil fa de condi iile normale de lucru: n acest scop, utiliznd metodele cele mai convenabile pentru fiecare caz n parte, se depune pe pr ile respective sau pe piesele martor examinate, o cantitate determinat din produsul mn i din eventualul detergent (aceast cantitate trebuie s fie suficient i superioar celei prevzute a exista n condi ii normale de lucru); se las s se usuce cel pu in 48 ore, reproducnd astfel condi iile similare sau mai proaste dect cele ale unui utilaj oprit pentru o perioad egal (de exemplu un weekend) nainte de a fi cur it. Verificarea posibilit ilor de recuperare Acest test are scopul de a verifica acurate ea probelor n ceea ce privete principiul activ mn (se aplic la detergen i numai n cazul n care este prevzut determinarea printr-o alt metod dect analiza conductometric a apelor de splare). n acest scop, pr ile mobile sau piesele martor murdrite conform celor descrise mai sus, se trateaz cu solu ia prevzut de regulament (n mod normal ap purificat), iar n lichidul de splare se determin cantitatea din principiul activ mn; aceast cantitate nu trebuie s rezulte inferioar unui procent prestabilit din cea con inut de mostra depus pe pr ile sau piesele martor examinate: de regul se
64
Curs
consider acceptabil o recuperare de minimum 75 % ob inut la toate repetrile efectuate. n toate cazurile cnd este prevzut utilizarea tampoanelor experimentarea are scopul de a determina cte tampoane sunt necesare pentru ndeprtarea de pe pr ile fixe murdrite a unui procent determinat din principiul activ mn (care i n acest caz nu poate fi mai mic de 75 %). Verificarea eficien ei ciclului de splare Proba de validare comport aplicarea unui ciclu de splare redus fa de cel prevzut de procedeul standard (de exemplu cu o cantitate mai mic de ap i/sau o durat inferioar). Experimentarea are drept scop de a pune la punct un ciclu de splare redus, de aa natur nct dup aplicarea acestuia pe pr ile i/sau piesele martor murdrite conform celor descrise mai sus, cantit ile rmase din principiul activ mn i din detergentul utilizat s se ncadreze n criteriile de acceptare prevzute. Toate rezultatele (chiar i cele neconforme) ob inute n probele descrise mai sus trebuie nregistrate corect i transmise spre evaluare pe baza criteriilor de acceptare prestabilite i va ine cont de acestea n faza de finalizare a regulamentului de validare. n cazul rezultatelor neconforme, trebuie aprobate modificrile regulamentului de validare, care vor trebui supuse unei ulterioare verificri experimentale. n cazul CIP exist anumite cerin e speciale la validarea igienizrilor: - Ciclul de splare este n general compus din mai multe faze (presplare, splare, limpezire), pentru fiecare dintre acestea trebuind s se standardizeze parametrii operativi optimi (durata, debitul apei de splare, temperatura, cantitatea de detergent, etc.). - Trebuie s se verifice i s se rezolve urmtoarele aspecte critice: - Debitul apei de splare i de limpezire: pompele utilajului trebuie s asigure constant debitul stabilit, n interiorul tubulaturii supuse splrii, n aa fel nct acestea s fie complet pline pe parcursul tratamentului; n acest scop are o importan deosebit verificarea metrologic i etalonarea manometrelor i debitmetrelor cu care trebuie dotat utilajul. - Dispozitivele de stropire trebuie dimensionate i amplasate astfel nct s garanteze c apa de splare ajunge pe toate pr ile interesate ale utilajului. - n interiorul utilajului supus splrii nu trebuie s existe puncte de stagnare a apei. - Pe parcursul fazelor de splare n care este prevzut utilizarea detergen ilor, trebuie s se asigure o concentra ie constant a acestora. - Temperatura apei pe parcursul diferitelor faze de splare trebuie s se men in ntre valorile prestabilite (n general ntre 60o 80o C). n acest scop o aten ie special trebuie acordat sistemului de reglare a temperaturii, precum i instrumentelor de msur i control aferente. - n cazul n care func ionarea instala iei de splare este asigurat de un sistem computerizat, acesta la rndul su trebuie validat.
65
Curs
Un protocol de validare a igienizrii trebuie s con in: Abrevieri i defini ii Descrierea aparaturii care constituie obiectul opera iei de cur ire, completat dac este necesar de diagrame, scheme etc.; Dac utilajul este dotat cu dispozitiv clean-in-place, trimitere la calificarea acestuia Descrierea procedurii de cur are (sau trimitere la aceasta, dac este deja codificat) care constituie obiectul validrii. Descrierea detaliat a regulamentului de validare; n special trebuie clar specificate urmtoarele informa ii: - descrierea ciclului de splare redus care trebuie aplicat; - pr ile i/sau pozi iile cele mai nefavorabile asupra crora trebuie efectuate probele de validare, cu descrierea criteriilor adoptate pentru alegerea acestora; - descrierea eventualelor piese martor i/sau tampoane de utilizat; - produsul mn i principiul activ mn de utilizat, cu documentarea criteriului adoptat (experimental sau bibliografic) pentru alegerea acestora; - metodele de depunere a eantioanelor din produsul mn (i unde este cazul, de detergent) pe pr ile sau/i pe piesele martor examinate; - metode de analiz care trebuie folosite pentru determinarea principiului activ mn i a detergentului cu indicarea sensibilit ii metodei i indicarea validrii acestora; - numrul de repetri de efectuat (de regul cel pu in trei). Probe experimentale Condi ii de acceptare Competen e i responsabilit i Revalidare Documente anexate
Un raport de validare a igienizrii con ine cel pu in urmatoarele informa ii: Descrierea schematic a probelor efectuate i rezultatele ob inute; Descrierea detaliat i justificarea eventualelor abateri/devia ii Concluzii Periodic, facilit ile, sistemele, echipamentele i procesele, inclusiv cur area, trebuie evaluate pentru a se confirma c acestea rmn validate. Acolo unde nu s-au fcut modificri semnificative fa de statutul validat, este suficient pentru revalidare o verificare a eviden elor, pentru a se stabili dac facilit ile, sistemele, echipamentele i procesele ndeplinesc cerin ele pentru a fi revalidate. Repetarea procesului de validare asigur c schimbrile n proces/echipament, introduse n acord cu procedurile de control al schimbrilor, nu afecteaz negativ caracteristicile procesului i calitatea produsului.
66
Curs
Cerin e speciale pentru echipamentele folosite la fabrica ia produselor sterile O band transportoare nu trebuie s treac printr-o por iune dintre o zon de clas A sau B i o zon de procesare cu clas inferioar de cur enie a aerului, dect dac banda transportoare nsi nu este continuu sterilizat (de exemplu: ntr-un tunel sterilizant). n msura n care este posibil, echipamentele, accesoriile i punctele de interven ie pentru ntre inere trebuie s fie astfel proiectate i instalate nct opera iile, ntre inerea i repara iile s poat fi efectuate n afara zonei curate. Dac este necesar sterilizarea, aceasta trebuie s se efectueze ori de cte ori este posibil, dup reasamblarea complet. Cnd ntre inerea echipamentului s-a efectuat n interiorul zonei curate, zona trebuie s fie cur at, dezinfectat i/ sau sterilizat cnd este cazul, naintea relurii etapelor de procesare, dac nu au fost men inute n timpul lucrului standardele de cur enie i/ sau asepsie cerute. Instala iile de tratare a apei i sistemele de distribu ie trebuie s fie astfel proiectate, construite i ntre inute nct s asigure o surs de ncredere care s furnizeze ap de o calitate corespunztoare. Acestea nu trebuie s fie folosite peste capacitatea lor proiectat. Apa pentru preparatele injectabile trebuie s fie produs, pstrat i distribuit ntr-o manier care s previn creterea microbian, de exemplu printr-o circula ie constant la o temperatur mai mare de 70o C. Toate echipamentele cum ar fi sterilizatoarele, sistemele de tratare i filtrare a aerului, ventilele de aer i filtrele de gaz, sistemele de tratare, generare, pstrare i distribu ie a apei trebuie s fie subiect de validare i ntre inere planificat; refolosirea lor trebuie s fie aprobat. Tehnologia izolatorului Folosirea tehnologiei izolatorului n vederea reducerii la minim a interven iilor umane n zonele de procesare poate conduce la o scdere semnificativ a riscului de contaminare microbian din mediul nconjurtor a medicamentelor fabricate pe cale aseptic. Exist multe proiecte posibile de izolatoare i dispozitive de transfer. Izolatorul i mediul nconjurtor adiacent trebuie astfel proiectate nct s se ndeplineasc cerin a referitoare la calitatea aerului din zonele respective. Izolatoarele sunt construite din materiale diferite, mai mult sau mai pu in predispuse la perforare i pierderi prin scurgere. Dispozitivele de transfer pot s varieze de la dispozitive cu ua simpl sau dubl, pn la sisteme etane, ce ncorporeaz mecanisme de sterilizare.
67
Curs
Transferul de materiale n i din izolator este una dintre cele mai mari surse de contaminare posibile. n general, aria din interiorul izolatorului este zona pentru manipulrile cu cel mai mare risc, dei este recunoscut faptul c fluxul de aer laminar poate s nu existe n zona de lucru a tuturor dispozitivelor de acest fel.
68
Curs
Clasa de cur enie a aerului necesar pentru mediul nconjurtor al izolatorului depinde de proiectarea izolatorului i de folosirea lui. Clasa de cur enie trebuie s fie controlat i, pentru prelucrri aseptice, s fie de cel pu in clas D. Izolatoarele trebuie s fie instalate numai dup o validare corespunztoare. Validarea trebuie s ia n considerare to i factorii critici pentru tehnologia izolatorului, de exemplu calitatea aerului din interiorul i exteriorul izolatorului (mediul nconjurtor), igienizarea izolatorului, procesul de transfer i integritatea izolatorului. Monitorizarea trebuie s se efectueze n mod regulat i s includ frecvent testarea pierderii prin scurgere i testarea sistemului mnuilor/mnecilor de manipulare. Tehnologia suflrii / umplerii / nchiderii etane Unit ile de suflare/umplere/nchidere etan sunt maini concepute special pentru formarea de recipiente dintr-un granulat termoplastic, umplerea i nchiderea etan a acestora, toate opera iile efectundu-se ntr-un proces continuu i ntr-o singur main automat. Echipamentul de suflare/umplere/nchidere etan folosit pentru fabrica ia pe cale aseptic, care este dotat cu un du de aer de clas A, eficient, poate fi instalat ntr-un mediu de cel pu in clas C, cu condi ia ca echipamentul de protec ie folosit s fie de cel pu in clas A/B. Condi iile de mediu trebuie s se ncadreze n limitele de particule viabile i ne-viabile n starea de repaus i numai n limita de particule viabile n timpul operrii. Echipamentul de suflare/umplere/nchidere etan pentru fabrica ia de medicamente destinate s fie sterilizate n recipientul final, trebuie s fie instalat ntr-un mediu nconjurtor de cel pu in clas D. Datorit acestei tehnologii speciale, o aten ie deosebit trebuie s se acorde cel pu in urmtoarelor aspecte: proiectarea i calificarea echipamentului validarea i reproductibilitatea opera iilor de cur are i de sterilizare la locul de amplasare mediul nconjurtor n care este amplasat echipamentul instruirea i echiparea operatorului interven iile n zona critic a echipamentului, incluznd orice asamblare aseptic dinaintea nceperii umplerii.
Cerin e speciale pentru remedii homeopatice Echipamentele care intr n contact cu medicamentele homeopatice trebuie s fie din sticl neutr sau inox alimentar i s foloseasc exclusiv la prepararea i/sau ambalarea remediilor homeopatice. Urmele de produs anterior trebuie distrus prin nclzire la 180 grade C timp de 30 minute. Astfel eventualele urme sunt distruse. Pentru dezinfectare se poate folosi i autoclavul, sterilizarea cu aer umed, la 121 grade C timp de minim 20 minute.
69
Curs
Cap. 6. ACHIZI IONAREA PRODUSELOR I DEPOZITAREA

Achizi ionarea materiilor prime i a altor materiale trebuie realizat numai de la furnizori autoriza i, dac se poate direct de la fabricant. Eliminarea intermediarilor este favorabil nu numai financiar, dar i pentru a ob ine produse calitativ corespunztoare respectiv pentru rezolvarea mai uoar a problemelor sau a eventualelor reclama ii. Achizi iile trebuie s se fac pe baza unor specifica ii care prevd caracteristicile de calitate ale produselor n cauz. Clientul din industria farmaceutic trebuie s aib la dispozi ie o serie de informa ii referitoare la condi iile de ob inere a fiecrei materii prime i modul de realizare a verificrilor calit ii acestora. Ca urmare este foarte important o rela ie i direct cu fabricantul care poate furniza aceste informa ii. Trebuie s existe o procedur de autorizare i confirmare a furnizorilor care s descrie toate etapele necesare pentru acceptarea unui furnizor, periodicitatea i modul de evaluare a furnizorilor i responsabilit ile diferitelor departamente ale unei fabrici de medicamente n acest proces. n industria farmaceutic este foarte important verificarea prin inspec ie sau audit al furnizorului. n general furnizorii pot fi: - furnizori unici (se evit aceast situa ie fiindc paote duce la o pozi ie de monopol al furnizorului); - furnizori de ncredere; - furnizori cu antecedente de reclama ii. n cazul furnizorilor de ncredere se pot efectua verificri pe probe compuse, prelevate din fiecare recipient i amestecate. n industria farmaceutic nici chiar n cazul unui furnizor de ncredere nu se admite lipsa analizelor de controlul calit ii la fiecare serie livrat. n cazul furnizorilor cu antecedente de reclama ii se efectueaz analize pe fiecare recipient. Etapele autorizrii/confirmrii unui furnizor sunt: - Faza de evaluare preliminar const n culegerea de informa ii generale despre furnizori (structur, situa ia economic, principalele produse furnizate, principalii clien i, etc.) direct de la firmele respective sau indirect. - Faza de evaluare, verificarea mostrelor, eventual inspectarea firmei. - Faza de autorizare sau confirmare care presupune pornirea unei rela ii de colaborare. n faza de evaluare preliminar trebuie stabilit rspunsul la urmtoarele cerin e: A. furnizorul este i productor al materialelor solicitate; n cazul unui revnztor acesta trebuie s aib, la rndul su, o confirmare (documenta ie) a subfurnizorilor si.
70
Curs
B. furnizorul trebuie s func ioneze pe baza unui sistem de calitate certificat de o unitate competent i/sau atestat de un manual al calit ii redactat pe baza normativelor de calitate na ionale i/sau interna ionale (n special trebuie aplicat gestiunea pe serii). C. furnizorul este dispus s accepte vizite de inspec ie. D. furnizorul garanteaz conformitatea materialelor furnizate. E. furnizorul trebuie s asigure punctualitatea livrrilor (cronologic i cantitativ). F. furnizorul este de acord ca seriile de marf s fie nso ite de certificatul de analiz (condi ie obligatorie pentru materii prime). G. Furnizorul trebuie s fie de acord cu obliga ia de a nu modifica procesul de produc ie fr preaviz. Documentul de confirmare trebuie s con in urmtoarele indica ii: - date de identificare i adresa furnizorului; - lista de produse obiect al confirmrii; - atestarea conformit ii furnizorului; - referire la rezultatele analizelor sau inspec iei; - condi ii pentru rennoirea confirmrii; - condi ii de suspendare i revocare. La fiecare livrare, recipientele trebuie verificate din punct de vedere al integrit ii ambalajului i sigiliului i al coresponden ei ntre factura de livrare i eticheta furnizorului. Aceasta este prima etap al recep iei. Recep ia este ansamblul de opera ii efectuate cu toate produsele primite, verificate i intrate n gestiunea firmei. nainte de descrcarea mrfii trebuie s se verifice urmtoarele: - Conformitatea documentelor nso itoare - ntreaga documenta ie tehnic ( certificat sau buletin de analiz, certificat de calitate, declara ie de conformitate, etc.) i administrativ ( factur, aviz de nso ire, declara ie de transport, etc.) care nso ete produsul trebuie preluat i pstrat n vederea predrii ulterioare; - n ceea ce privete documenta ia tehnic (specifica ii analitice, certificate de analiz, certificate de conformitate, etc.) trebuie verificat existen a documentelor nscrise n fia furnizorului; La descrcarea mrfii trebuie s se verifice urmtoarele: - Existen a eventualelor mostre solicitate; - Confruntarea identit ii i cantit ii produselor prin compararea datelor din documentele nso itoare cu cele nscrise pe ambalaje. Orice anomalie ntlnit n cursul acestor verificri va trebuie semnalat serviciilor aprovizionare i controlul calit ii, care vor proceda conform competen elor respective. Verificrile efectuate pe parcursul recep iei sunt: - verificarea identit ii; - verificare cantit ii prin numrare i/sau cntrire; - controlul vizual al aspectului i gradului de cur enie a ambalajelor exterioare; - verificarea integrit ii; - verificarea condi iilor de depozitare.
71
Curs
Recep ia trebuie nregistrat pe documente specifice, fiecare produs intrat trebuie s aib un cod unic de identificare sau serie intern. Dac o livrare de materie prim este constituit din serii diferite, fiecare serie trebuie s fie tratat separat n ceea ce privete prelevarea, testarea i eliberarea. Etichetele materiilor prime depozitate trebuie s con in cel pu in urmtoarele informa ii: - numele desemnat al produsului i codul intern de referin , dac este cazul; - numrul de serie atribuit la primire; - unde este cazul, statutul con inutului recipientului (de exemplu: n carantin, n curs de testare, eliberat, respins); - unde este cazul, data de expirare sau o dat dup care se impune retestarea. Trebuie s existe proceduri sau msuri corespunztoare care s asigure identitatea con inutului fiecrui recipient de materie prim. Recipientele cu produs vrac din care au fost prelevate probe trebuie s fie identificate. Numai materiile prime care au fost eliberate de departamentul controlul calit ii i care sunt n perioada de valabilitate pot fi folosite n fabrica ie. Trebuie s se acorde aceeai aten ie ca i n cazul materiilor prime, achizi ionrii, manipulrii i controlului materialelor de ambalare primar i materialelor imprimate. O aten ie deosebit trebuie s se acorde materialelor imprimate. Acestea trebuie s fie depozitate n condi ii de securitate corespunztoare, pentru a se mpiedica orice acces neautorizat. Etichetele tiate i celelalte materiale imprimate rmase trebuie s fie depozitate i transportate n cutii individuale nchise pentru a se evita orice amestecare. Materialele de ambalare trebuie eliberate pentru folosire numai de ctre persoane autorizate, n conformitate cu o procedur documentat i aprobat. Fiecare livrare sau fiecare serie de materiale de ambalare primar sau de materiale imprimate trebuie s primeasc un numr de referin specific sau s fie identificate printr-o alt modalitate. Materialele de ambalare primar sau materialele imprimate perimate sau ieite din uz, trebuie s fie distruse i aceast opera ie trebuie s fie nregistrat. Produsele finite trebuie pstrate n carantin, n condi iile stabilite de fabricant, pn la eliberarea definitiv a seriei. Dup eliberare, produsele finite constituind stocul curent trebuie s fie pstrate n condi iile stabilite de fabricant. Produsele i materialele respinse trebuie s fie clar marcate ca atare i depozitate separat, n zone special destinate. Ele trebuie s fie returnate furnizorilor sau, unde este cazul, reprocesate sau distruse. Indiferent de msurile care se vor lua, acestea trebuie aprobate i nregistrate de o persoan autorizat. Materialele expirate trebuie depozitate n zona produselor respinse care urmeaz a fi distruse, casate. La fel ca produsele respinse trebuie s fie marcate cu eticheta de statut roie. Produsele returnate se pastreaz tot n zona produselor respinse.
72
Curs
Stupefiantele i toxicele trebuie depozitate n zone speciale, securizate, cu accesul permis doar persoanelor autorizate n acest sens. Materialele recep ionate i produsele finite trebuie s fie puse n carantin, fizic sau administrativ, imediat dup recep ie sau procesare, pn n momentul n care sunt eliberate pentru a fi folosite sau distribuite. Produsele intermediare i vrac, achizi ionate ca atare, trebuie tratate la recep ie ca i cum ar fi materii prime. Toate materialele i produsele trebuie depozitate n condi ii corespunztoare, stabilite de fabricant, ntr-un stil ordonat care s permit separarea seriilor i rota ia stocurilor.
73
Curs
Cap. 7. PRODUC IA
Fabrica ia trebuie efectuat i supravegheat de ctre persoane competente. Orice manipulare a materialelor i produselor, cum ar fi recep ia i carantina, prelevarea probelor, depozitarea, etichetarea, divizarea, procesarea, ambalarea i distribu ia, trebuie efectuat n conformitate cu proceduri sau instruc iuni scrise i, unde este necesar, nregistrat. Recipientele care intr n depozite sau sec iile de produc ie trebuie s fie cur ate, dac este necesar i etichetate cu datele stabilite dinainte. Deteriorarea recipientelor, precum i orice alte probleme care pot afecta calitatea unui material trebuie investigate, nregistrate i raportate departamentului de control al calit ii. Trebuie s se verifice, cnd este cazul, randamentele i reconcilierea cantit ilor, pentru a asigura c nu sunt abateri fa de limitele acceptate. Nu trebuie s se desfoare opera ii de fabrica ie pentru produse diferite, simultan sau consecutiv, n aceeai ncpere, dect dac nu exist nici un risc de amestecare sau contaminare ncruciat. n fiecare etap a procesrii, produsele i materialele trebuie s fie protejate mpotriva contaminrii microbiene sau de alt natur. Cnd se lucreaz cu materiale i produse uscate trebuie luate msuri speciale de protec ie pentru a preveni generarea i rspndirea prafului. Aceast prevedere se aplic n mod deosebit la manipularea materialelor puternic active sau sensibilizante. n orice etap de procesare, toate materialele, recipientele cu produse vrac, pr ile cele mai importante ale echipamentului i, unde este cazul, ncperile folosite, trebuie s fie etichetate sau identificate prin alt mijloc, n aa fel nct s fie indicat numele produsului sau al materialului care se proceseaz, concentra ia acestuia (unde este cazul), i numrul seriei. De asemenea, unde este cazul, se va indica i etapa de fabrica ie. Fabricarea altor produse dect medicamentele n zonele i cu echipamentul destinat fabrica iei de medicamente trebuie s fie evitat. Contaminarea unei materii prime sau a unui produs cu un alt material sau produs trebuie s fie evitat. Riscul contaminrii ncruciate survenite accidental are la origine eliberarea necontrolat a prafului, gazelor, vaporilor, aerosolilor sau organismelor din materialele i produsele n curs de fabrica ie, din reziduurile provenite de la echipamente i din mbrcmintea operatorilor. Printre contaminan ii cei mai periculoi se afl materialele puternic sensibilizante, preparatele biologice con innd organisme vii, anumi i hormoni, citotoxice i alte materiale puternic active. Produsele pentru care evitarea contaminrii este deosebit de important sunt cele injectabile i cele administrate n doze mari i/ sau timp ndelungat.
74
Curs
Contaminarea ncruciat trebuie s fie evitat prin msuri tehnice sau organizatorice adecvate, cum sunt: a) fabricarea n zone separate (cerut pentru produse ca: peniciline, vaccinuri vii, preparate bacteriene vii i alte produse biologice) sau n campanie (separare n timp), urmat de o cur are corespunztoare; b) existen a unor sas-uri i sisteme de extrac ie a aerului, corespunztoare; c) reducerea la minim a riscului de contaminare provocat de recircularea sau reintrarea aerului netratat sau insuficient tratat; d) purtarea echipamentului de protec ie n zonele n care sunt fabricate produsele cu risc major de contaminare ncruciat; e) folosirea unor proceduri de cur are i de decontaminare cu eficien cunoscut, o cur are insuficient a echipamentului fiind o surs obinuit de contaminare ncruciat; f) folosirea de ,,sisteme nchise de fabrica ie; g) verificarea absen ei reziduurilor i folosirea de etichete privind starea de cur enie a echipamentelor. Etichetele aplicate pe recipiente, echipamente sau localuri trebuie s fie clare, fr ambiguit i i n forma agreat de unitatea de fabrica ie. n afara informa iilor de pe etichete, este adesea util s se foloseasc culori pentru a se indica statutul (de exemplu: n carantin, eliberat, respins, curat etc.). Trebuie s se verifice dac toate conductele i alte echipamente folosite pentru transportul produselor dintr-o zon n alta sunt corect conectate. Accesul n zonele de fabrica ie trebuie s fie permis numai persoanelor autorizate. Materiile prime pot fi cntrite numai de persoane desemnate n acest scop i numai pe baza unei proceduri scrise, pentru a asigura c materialele corecte sunt cntrite sau msurate cu exactitate, n recipiente curate i corect etichetate. Fiecare material cntrit, greutatea sau volumul su, trebuie s fie independent verificate i aceast verificare nregistrat. Materialele cntrite pentru fiecare serie trebuie s fie pstrate mpreun i etichetate ca atare, n mod vizibil. naintea nceperii oricrei opera ii de procesare trebuie luate msuri care s asigure c zona de fabrica ie i echipamentele sunt curate; orice materie prim, produs, reziduu sau document care nu este necesar trebuie s fie ndeprtate. Orice control n proces necesar i controlul mediului nconjurtor trebuie efectuate i nregistrate. Orice devia ie de la instruc iuni sau proceduri trebuie evitat, pe ct posibil. n cazul unei devia ii, aceasta trebuie aprobat n scris de o persoan competent, cu implicarea departamentului de control al calit ii, dac este cazul. Orice devia ie semnificativ de la randamentul scontat trebuie nregistrat i investigat. Reprocesarea produselor respinse se face numai n cazuri excep ionale. Aceasta va fi permis numai n situa ia n care calitatea produsului finit nu este afectat, dac
75
Curs
specifica iile sunt respectate ntocmai, iar opera ia este efectuat n conformitate cu o procedur definit i autorizat, dup evaluarea riscurilor posibile. nregistrarea reprocesrii trebuie s fie pstrat. Recuperarea total sau par ial a seriilor anterioare care corespund calit ii cerute, prin ncorporarea ntr-o serie a aceluiai produs ntr-o anumit etap de fabrica ie, trebuie autorizat n prealabil. Recuperarea trebuie fcut n acord cu o procedur definit, dup evaluarea riscurilor eventuale, incluznd orice posibil efect asupra termenului de valabilitate. nregistrarea recuperrii trebuie s fie pstrat. Departamentul de controlul calit ii trebuie s aib n vedere necesitatea efecturii unor testri suplimentare pentru toate produsele finite care au fost reprocesate sau n care a fost ncorporat un produs recuperat. Produsele returnate de pe pia , care au ieit de sub controlul fabricantului, trebuie distruse dac nu dovedesc calitatea satisfctoare, dincolo de orice ndoial; acestea pot fi luate n considerare pentru revnzare, reetichetare sau recuperare ntro serie ulterioar numai dup ce au fost evaluate critic de ctre departamentul de controlul calit ii, conform unei proceduri scrise. n aceast evaluare trebuie s se in cont de natura produsului, condi iile speciale de depozitare, starea produsului, istoricul i timpul scurs de cnd a prsit unitatea de fabrica ie. Cnd apare cea mai mic ndoial n privin a calit ii produsului, acesta nu poate fi luat n considerare drept corespunztor pentru reeliberare sau refolosire, chiar dac poate fi posibil o reprocesare chimic pentru recuperarea substan elor active. Orice ac iune efectuat trebuie corect nregistrat. Procesele critice trebuie s fie validate. Studiile de validare trebuie s consolideze buna practic de fabrica ie i trebuie s fie conduse n conformitate cu proceduri definite. Rezultatele i concluziile trebuie s fie nregistrate. n cazul adoptrii unei noi formule de fabrica ie sau a unei noi metode de preparare, trebuie s se ia msuri pentru a demonstra reproductibilitatea procesului de fabrica ie pentru procesarea de rutin. Procesul definit, care folosete materialele i echipamentele specificate trebuie s demonstreze ob inerea sistematic a unui produs de calitatea cerut. Orice modificare important a procesului de fabrica ie, inclusiv modificarea unor echipamente sau materiale, care poate afecta calitatea produsului i/ sau reproductibilitatea procesului, trebuie validat. Periodic, procesele i procedurile trebuie supuse unei revalidri critice n vederea confirmrii c acestea rmn capabile s conduc la rezultatele scontate. Toate activit ile de validare trebuie planificate. Elementele cheie ale programului de validare trebuie clar definite i documentate ntr-un plan standard de validare (PSV) sau n documente echivalente. PSV trebuie s fie un document rezumat scurt, concis i clar i s con in date despre cel pu in urmtoarele: a) politica de validare; b) structura organizatoric a activit ilor de validare; c) o prezentare concis a facilit ilor, sistemelor, echipamentelor i proceselor care vor fi validate; d) tipizate pentru documente: tipizatul folosit pentru protocoale i rapoarte; e) planificri i programe;
76
Curs
f) controlul schimbrilor; g) referiri la documentele existente. Trebuie s existe un protocol scris prin care s se specifice cum vor fi conduse calificarea i validarea. Protocolul trebuie s fie verificat i aprobat. Protocolul trebuie s men ioneze etapele critice i criteriile de acceptabilitate. Trebuie pregtit un raport care face referire la protocolul de calificare i/sau validare, care s prezinte pe scurt rezultatele ob inute, comentarii asupra devia iilor observate, concluziile rezultate, incluznd recomandrile pentru schimbrile care se impun pentru a corecta deficien ele. Orice schimbare fa de planul definit n protocol trebuie documentat i justificat corespunztor. n mod normal, validarea procesului trebuie s fie terminat naintea distribu iei i vnzrii medicamentului (validare prospectiv). n cazuri excep ionale, cnd acest lucru nu este posibil, poate fi necesar s se valideze procesele n timpul fabrica iei de rutin (validare concurent). Procesele folosite de un anume timp trebuie de asemenea validate (validare retrospectiv). Facilit ile, sistemele i echipamentele care vor fi folosite trebuie s fie calificate, iar metodele de testare analitic trebuie s fie validate. Personalul care ia parte la activitatea de validare trebuie s fie instruit corespunztor. Validarea prospectiv trebuie s includ, dar s nu se limiteze la, urmtoarele: a) descrierea pe scurt a procesului; b) rezumatul etapelor critice de procesare care trebuie s fie investigate; c) lista echipamentelor/facilit ilor care trebuie s fie utilizate (incluznd echipamentul de msurare/monitorizare/nregistrare), mpreun cu statutul lor referitor la calibrare; d) specifica iile produsului finit, pentru eliberare; e) lista metodelor analitice, dup caz; f) controalele n proces propuse, cu criteriile lor de acceptabilitate; g) testri suplimentare care trebuie s fie realizate, cu criterii de acceptabilitate i validarea analitic, dup cum este cazul; h) planul de prelevare; i) metode pentru nregistrarea i evaluarea rezultatelor; j) func ii i responsabilit i; k) calendarul propus. Decizia privind efectuarea unei validri concurente trebuie justificat, documentat i aprobat de personal autorizat. Documenta ia necesar pentru validarea concurent este aceeai cu cea specificat pentru validarea prospectiv. Validarea retrospectiv trebuie s se bazeze pe date istorice. Paii urma i necesit pregtirea unui protocol specific i raportarea rezultatelor verificrii datelor, care trebuie s conduc la o concluzie i o recomandare. Sursa datelor necesare pentru aceast validare trebuie s includ, dar s nu se limiteze la, nregistrrile de fabrica ie i de ambalare ale seriei, graficele de control ale procesului, registrele de ntre inere a echipamentelor, nregistrrile schimbrilor de personal, studii privind eficien a procesului, datele referitoare la produsul finit, incluznd eviden ele tendin elor i rezultatele stabilit ii n timpul depozitrii. Seriile selectate pentru validarea retrospectiv trebuie s fie reprezentative pentru toate seriile de produse fabricate n perioada aleas pentru verificare, incluznd oricare din seriile care nu au fost conforme cu specifica iile i trebuie s fie suficiente ca numr pentru a demonstra consecven a procesului. Pot fi necesare teste
77
Curs
suplimentare pe contraprobe, pentru a ob ine cantitatea necesar sau categoria de informa ii necesare pentru a valida retrospectiv procesul. n general, pentru validarea retrospectiv, trebuie s fie examinate datele a 10 pn la 30 de serii consecutive, pentru a evalua consecven a procesului, dar, dac se justific, se pot examina i mai pu ine serii. Etapele validrii propriu-zise a unui proces sunt urmtoarele: - Elaborarea i aprobarea Protocolului de Validare; - Efectuarea procesului de validare (validarea propriu-zis):prelevarea probelor conform protocolului de validare; Analizarea probelor prelevate; Evaluarea rezultatelor; - Elaborarea Raportului de Validare; Toate etapele validrii sunt coordonate de ctre echipa de validare. Principalele capitole din Protocolul de validare sunt: - n cte etape se desfoar validarea; - Obiectivul validrii: - descrierea motivului efecturii validrii; - descrierea detaliat a etapelor critice ale procesului de fabrica ie i a succesiunii lor /componentele instala iei (anexe i schi e explicative dac este cazul), - nr.de serii sau perioada mpr it n etape pe care se efectuaz validarea pentru procesele care cer o urmrire pe o perioad mai lung de timp, etc; - Planul de prelevare a probelor i determinrile care se efectueaz - pentru fiecare etap de fabrica ie se stabilete metoda de prelevare a probelor i punctele de prelevare, modul de realizare a analizei i criteriile de acceptare cu trimitere la documenta ia respectiv (standarde, proceduri, schi e, anexe), - descrierea competen elor i responsabilit ilor pentru fiecare dintre activit ile legate de probele de validare; - Criteriile de acceptabilitate Raportul de Validare care va con ine date referitoare la : - n cte etape s-a desfurat validarea/ perioada de validare, data nceperii i terminrii validrii; - Date referitoare la procesul supus validrii: - nr. de serii, - mrimea seriilor, - randamente pe faze de lucru, - toate nregistrrile efectuate pe parcursul validrii precum i rezultatele analizelor pentru probele efectuate (la Raportul de validare se anexeaz certificate de calitate de la Controlul n proces i Controlul Calit ii precum i alte teste i nregistrri rezultate pe parcursul procesului de validare). - Echipa de validare examineaz toate rezultatele i ncadrarea acestora n limitele pre-determinate i ntocmete; - Concluziile referitoare la procesul de validare incluznd i recomandrile care se impun pentru corectarea deficien elor.
78
Curs
Cnd se stabilete un program pentru opera iile de ambalare trebuie s se acorde o aten ie deosebit reducerii la minim a riscurilor de contaminare ncruciat, amestecare sau substituire. Nu trebuie s fie ambalate produse diferite n locuri apropiate unele de altele, n afar de cazurile n care exist o separare fizic ntre ele. naintea nceperii oricrei opera ii de ambalare, trebuie s se verifice dac zona de lucru, liniile de ambalare, mainile de imprimat i orice alt echipament sunt curate i lipsite de orice produse, materiale sau documente folosite anterior, care nu mai sunt necesare pentru opera iunea curent. Eliberarea liniei de ambalare se va face conform unei liste de verificri corespunztoare. Numele i numrul seriei fiecrui produs manipulat trebuie indicate pe fiecare linie sau post de ambalare. Toate produsele i materialele de ambalare care vor fi folosite trebuie s fie controlate la livrarea n sec ia de ambalare, n ceea ce privete cantitatea, identitatea i conformitatea cu instruc iunile de ambalare. Recipientele pentru umplere trebuie s fie curate nainte de umplere; trebuie verificat absen a oricrui contaminant, ca de exemplu fragmente de sticl sau particule metalice. Etichetarea trebuie efectuat ct de repede posibil dup umplere i nchidere. n caz contrar, trebuie aplicate proceduri corespunztoare pentru a se evita amestecrile i erorile de etichetare. Realizarea corect a oricrei opera ii de imprimare (ca de exemplu: numere de cod, date de expirare) care se efectueaz separat sau n cursul ambalrii trebuie verificat i nregistrat. Trebuie acordat o aten ie deosebit imprimrii manuale care trebuie reverificat la intervale regulate. Trebuie efectuate verificri, astfel nct s asigure c fiecare cititor electronic de coduri, numrtor de etichete sau dispozitiv similar opereaz corect. Informa iile imprimate sau marcate pe materialele de ambalare trebuie s fie distincte i rezistente la tergere sau decolorare. Controalele produselor pe linia de ambalare trebuie s includ cel pu in urmtoarele verificri: a) aspectul general al ambalajelor; b) dac ambalajul este complet; c) dac se folosesc produse i materiale de ambalare corecte; d) dac orice supraimprimare este corect; e) func ionarea corect a dispozitivelor de control de pe linie. Probele prelevate de pe linia de ambalare nu se mai returneaz seriei. Produsele care au constituit obiectul unor situa ii neobinuite vor fi reintroduse n procesul de ambalare numai dup o verificare special, investigare i aprobare de ctre persoane autorizate. Trebuie s se pstreze nregistrrile detaliate ale acestei opera ii. Orice diferen semnificativ sau neobinuit observat n timpul reconcilierii ntre cantitatea de produs vrac, numrul de materiale de ambalare imprimate i numrul de unit i produse trebuie s fie investigat i justificat satisfctor nainte de eliberarea seriei. Dup finalizarea unei opera ii de ambalare, orice material de ambalare nefolosit i care poart numr de serie trebuie distrus i opera ia de distrugere nregistrat. Dac
79
Curs
materiale imprimate fr numrul seriei se returneaz n stoc, trebuie s fie urmat o procedur documentat. Aspecte de fabrica ie specifice diferitelor forme farmaceutice A. Preparate nesterile n ceea ce privete fabrica ia calitatea chimic i microbiologic a apei folosite trebuie s fie specificat i controlat. Trebuie avut n vedere ntre inerea cu grij a sistemelor de ap, pentru a evita orice risc de proliferare microbian. Dup orice igienizare chimic a sistemelor de ap trebuie urmat o procedur de splare validat care s garanteze c agentul de igienizare a fost ndeprtat eficient. Calitatea materialelor primite n rezervoare vrac trebuie s fie controlat naintea ca acestea s fie transferate n rezervoarele de stocare a produselor vrac. Trebuie avut grij ca atunci cnd transferul materialelor se face prin conducte, s se asigure c acestea sunt transportate la destina ia lor corect. Materialele susceptibile de a ceda fibre sau al i contaminan i (de exemplu: cartonul sau pale ii din lemn) nu trebuie s ptrund n zonele unde produsele sau recipientele curate sunt expuse. Trebuie s se men in omogenitatea amestecurilor n timpul umplerii. Procesele de amestecare i umplere trebuie s fie validate. Trebuie avut o grij deosebit la nceputul unui proces de umplere, dup ntreruperi i la sfritul procesului, pentru a asigura men inerea omogenit ii. Cnd produsul finit nu este ambalat imediat, perioada maxim de depozitare i condi iile de depozitare trebuie s fie specificate i respectate. B. Preparate parenterale Trebuie luate precau ii n timpul tuturor etapelor de procesare, inclusiv n etapele care preced sterilizarea, n vederea reducerii la minim a contaminrii. Preparatele de origine microbian nu trebuie s fie realizate sau umplute n zonele folosite pentru procesarea altor medicamente; totui, vaccinurile din organisme inactivate sau din extracte bacteriene pot fi umplute, dup inactivare, n aceleai localuri cu alte medicamente sterile. Pentru orice mrime a seriei de testat, incidente intermitente de contaminare microbian pot fi un indiciu al unui nivel sczut de contaminare care trebuie s fie investigat. Investiga ia eecurilor mari trebuie s includ impactul poten ial asupra asigurrii sterilit ii seriilor fabricate de la ultimul test de simulare efectuat cu succes. Orice validare trebuie s fie fcut cu aten ie, ca s nu compromit procesul de fabrica ie. Sursele de ap, echipamentele de tratare a apei i apa tratat trebuie s fie monitorizate n mod regulat sub aspectul contaminrii chimice i biologice i, dac este necesar, sub aspectul prezen ei endotoxinelor. nregistrrile rezultatelor monitorizrii i ale oricrei msuri luate trebuie s fie pstrate. Activit ile trebuie s fie reduse la minim n zonele curate i n special cnd opera iile aseptice sunt n desfurare, iar deplasarea personalului trebuie s fie controlat i ordonat, pentru a evita cedarea excesiv de particule i microorganisme datorate unei activit i intense. Din cauza tipului de echipament de protec ie, temperatura i umiditatea mediului ambiant nu trebuie s fie excesiv de ridicate.
80
Curs
Contaminarea microbian a materiilor prime trebuie s fie minim. Specifica iile trebuie s includ prevederi privind calitatea microbiologic, cnd aceast cerin a fost indicat n urma monitorizrii. Recipientele i materialele susceptibile de a genera fibre trebuie reduse la minim n zonele curate. Cnd este oportun, trebuie luate msuri de a reduce la minim contaminarea cu particule a produsului finit. Dup procesul de cur are final, componentele, recipientele i echipamentele trebuie s fie manipulate astfel nct s nu se recontamineze. Intervalul dintre splarea, uscarea i sterilizarea componentelor, recipientelor i echipamentelor, ca i cel dintre sterilizarea i folosirea lor, trebuie s fie redus la minim i s fie limitat ca timp, conform cu condi iile de depozitare. Intervalul de timp dintre nceperea preparrii unei solu ii i sterilizarea sa sau filtrarea printr-un filtru care re ine microorganismele trebuie s fie redus la minim. Trebuie s fie stabilit un timp maxim admis pentru fiecare produs, care s in cont de compozi ia sa i de metoda de pstrare indicat. ncrctura microbian trebuie s fie monitorizat naintea sterilizrii. Trebuie s existe limite de lucru privind contaminarea imediat nainte de sterilizare, limite care sunt corelate cu eficacitatea metodei care urmeaz a fi folosit. Testarea ncrcturii microbiene trebuie efectuat pentru fiecare serie, att pentru produsele umplute aseptic ct i pentru cele sterilizate final. Atunci cnd parametrii de sterilizare pentru distrugere excesiv sunt stabili i pentru produsele sterilizate final, ncrctura microbian poate fi monitorizat numai la intervale de timp programate adecvat. Pentru sistemele de eliberare parametric, testarea ncrcturii microbiene trebuie efectuat pentru fiecare serie i considerat ca un test in proces. Cnd este necesar, trebuie s fie controlat absen a pirogenelor. Toate solu iile, i n special lichidele perfuzabile n volume mari, trebuie s fie trecute printr-un filtru care re ine microorganismele, situat, dac este posibil, imediat naintea umplerii. Componentele, recipientele, echipamentele i orice alt articol necesar ntr-o zon curat unde are loc activitate n condi ii aseptice, trebuie s fie sterilizate i transferate n zon prin sterilizatoare cu sistem de deschidere la ambele capete montat etan n perete, sau printr-un procedeu care s ating acelai obiectiv de neinducere a contaminrii. Gazele necombustibile trebuie s fie trecute prin filtre care re in microorganisme. Eficacitatea oricrei noi proceduri trebuie s fie validat i validarea verificat la intervale regulate, pe baza istoricului performan ei sau cnd se efectueaz o schimbare semnificativ n proces sau echipament. Sterilizarea Toate procesele de sterilizare trebuie s fie validate. O aten ie deosebit trebuie s se acorde metodelor de sterilizare adoptate care nu sunt descrise n edi ia n vigoare a Farmacopeii Europene sau atunci cnd metoda este folosit pentru un produs care nu este o solu ie simpl apoas sau uleioas. Cnd este posibil, se alege metoda sterilizrii prin cldur. n toate cazurile, procedeul de sterilizare trebuie s fie n concordan cu autoriza iile de fabrica ie i de punere pe pia . nainte de adoptarea unui proces de sterilizare, trebuie s se demonstreze prin msurtori fizice i prin indicatori biologici dac este cazul, c procesul este corespunztor pentru produs i este eficace n atingerea condi iilor de sterilizare
81
Curs
dorite n toate punctele fiecrui tip de ncrctur care se va procesa. Validitatea procesului trebuie s fie verificat la intervale regulate, cel pu in o dat pe an i ori de cte ori sunt efectuate modificri semnificative ale echipamentului. nregistrrile rezultatelor trebuie pstrate. Pentru o sterilizare eficient, ntreg materialul trebuie s fie supus tratamentului cerut i procesul trebuie s fie astfel conceput nct s asigure atingerea acestui scop. Pentru toate procesele de sterilizare trebuie s fie stabilite modele de ncrcare validate. Indicatorii biologici trebuie s fie considera i o metod suplimentar pentru monitorizarea sterilizrii. Ei trebuie s fie pstra i i folosi i n concordan cu instruc iunile fabrican ilor i calitatea lor trebuie verificat prin martori pozitivi. Dac sunt folosi i indicatori biologici, trebuie luate precau ii stricte pentru a evita transferul contaminrii microbiene de la acetia. Trebuie s existe mijloace clare de diferen iere a produselor care nu au fost sterilizate, fa de cele care au fost. Fiecare co, tav sau alt mijloc de transport al produselor sau componentelor trebuie s fie clar etichetat cu numele materialului, numrul de serie i o indica ie dac a fost sau nu sterilizat. Cnd este cazul, indicatori, cum ar fi banda pentru autoclav, pot fi folosi i pentru a indica dac o serie (sau subserie) a trecut sau nu printr-un proces de sterilizare, dar ei nu dau o indica ie sigur c acea serie este, de fapt, steril. Pentru fiecare ciclu de sterilizare trebuie s fie disponibile nregistrrile sterilizrii. Ele trebuie s fie aprobate ca parte a procedurii de eliberare a seriei. Sterilizarea prin cldur Fiecare ciclu de sterilizare prin cldur trebuie s fie nregistrat pe o diagram timp/ temperatur cu o scal suficient de larg sau printr-un alt echipament corespunztor, cu acurate e i precizie adecvate. Pozi ia sondelor folosite pentru controlul i/ sau nregistrarea temperaturii trebuie s fie determinat n timpul validrii i, unde este posibil, trebuie verificat fa de o a doua sond de temperatur independent plasat n aceeai pozi ie. Pot fi folosi i, de asemenea, indicatori chimici sau biologici, dar acetia nu trebuie s nlocuiasc msurtorile fizice. nainte de nceperea msurrii timpului necesar sterilizrii trebuie s se aloce timp suficient, pentru ca ntreaga ncrctur s ating temperatura cerut. Acest timp trebuie s fie determinat pentru fiecare tip de ncrctur care trebuie s fie procesat. Dup faza de temperatur maxim a unui ciclu de sterilizare prin cldur, trebuie luate precau ii mpotriva contaminrii ncrcturii sterilizate, n timpul rcirii. Orice lichid sau gaz de rcire care vine n contact cu produsul trebuie s fie sterilizat, dac nu se poate demonstra c nici un recipient fisurat nu va fi acceptat pentru folosire. Cldur umed Pentru monitorizarea procesului trebuie s se foloseasc att temperatura, ct i presiunea. Instrumentele de control trebuie s fie, n mod normal, independente de instrumentele de monitorizare i de diagramele de nregistrare. Cnd pentru aceste aplica ii se folosesc sisteme automate de control i monitorizare, ele trebuie s fie validate pentru a asigura c sunt ndeplinite cerin ele critice ale procesului. Defec iunile sistemului i ale ciclului trebuie s fie nregistrate de sistem i observate
82
Curs
de operator. Citirea indicatorului de temperatur independent trebuie s fie verificat cu regularitate comparativ cu diagrama nregistrat n timpul perioadei de sterilizare. Pentru sterilizatoarele prevzute cu o conduct de evacuare la baza camerei, poate fi, de asemenea, necesar nregistrarea temperaturii n aceast pozi ie, de-a lungul perioadei de sterilizare. Trebuie s fie efectuate frecvent teste de etaneitate a camerei atunci cnd o faz de vid este parte a ciclului. Articolele care trebuie sterilizate, altele dect produsele n recipiente etane, trebuie s fie nfurate ntr-un material care permite ieirea aerului i penetrarea vaporilor, dar care previne recontaminarea dup sterilizare. Toate pr ile ncrcturii trebuie s fie n contact cu agentul de sterilizare la temperatura prevzut, pe perioada de timp necesar. Trebuie luate msuri pentru a se asigura c vaporii folosi i pentru sterilizare sunt de calitate corespunztoare i nu con in adjuvan i la un nivel care ar putea cauza contaminarea produsului sau a echipamentului. Cldura uscat Procesul folosit trebuie s includ circula ia aerului n interiorul camerei i men inerea unei presiuni pozitive pentru a preveni intrarea aerului nesteril. Aerul admis trebuie s fie trecut printr-un filtru HEPA. Atunci cnd se inten ioneaz ca procesul s ndeprteze i pirogenele, testele de provocare folosind endotoxine trebuie s fie folosite ca parte a validrii. Sterilizarea prin iradiere Sterilizarea prin iradiere este folosit n principal pentru sterilizarea materialelor i produselor sensibile la cldur. Multe medicamente i anumite articole de ambalare sunt sensibile la radia ii, astfel nct aceast metod este permis numai cnd absen a efectelor distructive asupra produsului a fost confirmat experimental. Iradierea cu ultraviolete nu este acceptat n mod normal ca metod de sterilizare. n timpul procedurii de sterilizare trebuie msurat doza de iradiere. n acest scop trebuie s se foloseasc indicatori dozimetrici care sunt independen i de doz, oferind o msurare cantitativ a dozei primite de ctre produsul nsui. Dozimetrele trebuie s fie introduse n ncrctur n numr suficient i destul de aproape unul de cellalt pentru a asigura c exist ntotdeauna un dozimetru n dispozitiv de iradiere. Cnd se folosesc dozimetre din plastic, acestea trebuie s fie folosite n intervalul de timp limit al calibrrii lor. Absorban ele dozimetrelor trebuie s fie citite ntr-un interval scurt de timp dup expunerea la iradiere. Pot fi folosi i indicatori biologici ca un control suplimentar. Procedurile de validare trebuie s asigure c efectele varia iilor n densitate ale ambalajelor au fost luate n considerare. Procedurile de manipulare a materialelor trebuie s previn amestecarea materialelor iradiate cu cele neiradiate. De asemenea, trebuie s se foloseasc discuri colorate radiosensibile pe fiecare ambalaj, n vederea diferen ierii ambalajelor care au fost de cele care nu au fost supuse iradierii. Doza total de iradiere trebuie s fie administrat pe parcursul unui interval de timp predeterminat.
83
Curs
Sterilizarea cu oxid de etilen Aceast metod trebuie s fie folosit numai cnd nici o alt metod nu poate fi aplicat. n cursul procesului de validare trebuie s se demonstreze c nu exist efecte negative asupra produsului i c, att condi iile, ct i timpul prevzute pentru degazare permit scderea con inutului de gaz rezidual i de produi de reac ie, pn la limitele acceptabile, definite pentru tipul de produs sau material. Contactul direct ntre gaz i celulele microbiene este esen ial; trebuie luate precau ii pentru a se evita prezen a organismelor susceptibile s fie incluse n material, cum ar fi cristale sau proteine deshidratate. Natura i cantitatea materialelor de ambalare pot s influen eze procesul n mod semnificativ. naintea expunerii la gaz, materialele trebuie s fie aduse la umiditatea i temperatura cerute de proces. Timpul cerut pentru aceasta trebuie s fie echilibrat cu nevoia de a micora timpul de dinaintea sterilizrii. Fiecare ciclu de sterilizare trebuie s fie monitorizat cu indicatori biologici corespunztori, folosind un numr adecvat de piese test distribuite n ntreaga ncrctur. Informa iile astfel ob inute trebuie s fac parte din nregistrrile seriei. Pentru fiecare ciclu de sterilizare trebuie s se nregistreze timpul destinat efecturii unui ciclu complet, presiunea, temperatura i umiditatea din camer n timpul procesului, concentra ia gazului i cantitatea total de gaz folosit. Presiunea i temperatura trebuie s fie nregistrate pe o diagram, pe ntreaga durat a ciclului. nregistrarea/ nregistrrile trebuie s fac parte din nregistrrile seriei. Dup sterilizare, ncrctura trebuie s fie pstrat ntr-un mod controlat n condi ii de ventila ie, pentru a permite gazului rezidual i produilor de reac ie s scad pn la nivelul definit. Acest proces trebuie s fie validat. Opera iile finale de fabrica ie a produselor sterile Flacoanele de liofilizat par ial nchise trebuie men inute n condi ii de clas A tot timpul pn cnd dopul este complet nchis. Recipientele trebuie s fie nchise prin metode corespunztoare, validate. Recipientele nchise prin fuziune, de exemplu fiolele din sticl sau plastic, trebuie s fie supuse n propor ie de 100% testului de integritate. Probe din alte recipiente trebuie s fie verificate din punct de vedere al integrit ii conform unor proceduri corespunztoare. Sistemul de nchidere a recipientelor pentru flacoane umplute aseptic nu este complet pn cnd capacul din aluminiu nu a fost nchis pe flaconul cu dop. nchiderea capacului din aluminiu trebuie s fie efectuat ct de repede posibil dup inserarea dopului. Deoarece echipamentul utilizat pentru nchiderea capacului din aluminiu poate genera cantit i mari de particule non-viabile, acesta trebuie pozi ionat ntr-un loc separat dotat cu un sistem de extragere a aerului adecvat. Punerea capacului din aluminiu poate fi efectuat ca un proces aseptic cnd se utilizeaz capace sterilizate sau ca un proces curat n afara pr ii centrale aseptice. Atunci cnd se adopt aceast a 2-a variant, flacoanele trebuie protejate de condi ii de clas A pn la momentul n care prsesc zona de procesare aseptic iar apoi flacoanele nchise trebuie protejate de un flux de aer de clas A pn cnd capacul din aluminiu este nchis. Flacoanele cu dopuri lips sau puse greit trebuie respinse nainte de punerea capacului din aluminiu. Atunci cnd la locul de punere a capacului este necesar
84
Curs
interven ia uman, trebuie utilizat o tehnologie adecvat pentru a preveni contactul direct cu flacoanele i pentru a micora contaminarea microbian. Barierele pentru restric ionarea accesului i izolatoarele pot fi benefice pentru a asigura condi iile necesare i pentru a micora interven iile umane directe n timpul opera iei de punere a capacului. Recipientele nchise etan sub vid trebuie s fie testate pentru a demonstra pstrarea vidului dup o perioad corespunztoare, predeterminat. Recipientele umplute cu produse parenterale trebuie s fie verificate individual n ceea ce privete contaminarea exterioar sau alte defecte. Cnd verificarea se efectueaz vizual, aceasta trebuie s se fac n condi ii corespunztoare, controlate, de iluminare i fond. Operatorii care efectueaz verificarea trebuie s fac examene oftalmologice regulate, s foloseasc ochelarii (dac poart) i s fac pauze frecvente n timpul verificrii. Cnd sunt folosite alte metode de verificare, procesul trebuie s fie validat i performan a echipamentului s fie verificat la intervale determinate. Rezultatele trebuie s fie nregistrate.
85
Curs
Cap. 8. CONTROLUL CALIT II

Controlul calit ii nu se limiteaz la activit ile de laborator, ci trebuie s participe la toate deciziile care pot interesa calitatea produselor. Independen a controlului calit ii n raport cu produc ia este un element fundamental pentru buna sa func ionare. Acest departament trebuie s fie condus de o persoan cu calificare i experien corespunztoare, care are la dispozi ia sa unul sau mai mult laboratoare de control. Departamentul de controlul calit ii trebuie s dispun de resurse suficiente pentru a asigura c cerin ele sunt realizate efectiv i corect. Evaluarea produselor finite trebuie s ia n considerare to i factorii relevan i, incluznd condi iile de fabrica ie, rezultatele controalelor n proces, verificarea documentelor de fabrica ie (inclusiv de ambalare), conformitatea cu specifica ia produsului finit i examinarea ambalajului final. Documenta ia laboratorului: - specifica ii; - proceduri de prelevare a probelor; - proceduri de testare i nregistrri (incluznd documente de lucru folosite n timpul testrilor i/sau caiete de laborator); - rapoarte analitice i/ sau certificate; - date cu privire la monitorizarea mediului, atunci cnd aceasta e necesar; - nregistrrile validrilor metodelor de testare, dac este cazul; - proceduri i nregistrri cu privire la calibrarea instrumentelor i ntre inerea echipamentelor. Orice documenta ie a controlului calit ii cu privire la o serie trebuie s fie pstrat un an dup data de expirare a seriei i cel pu in 5 ani dup certificarea la care se face referire n art. 760 alin. (3) din Legea 95/2006 privind reforma n domeniul snt ii, Titlul XVII - Medicamentul. Se recomand pstrarea anumitor date (ca rezultatele testelor analitice, randamente, datele de monitorizare a mediului etc.) n aa fel nct s fie posibil studiul evolu iei lor n timp. n plus fa de informa ia care face parte din nregistrrile seriei, trebuie s fie pstrate i alte date originale, cum sunt caietele i/sau nregistrrile de laborator, care s fie uor disponibile. Ca i n cazul fabrica iei n cazul unui laborator independent sau chiar i n cazul laboratoarelor de fabric trebuie s existe un sistem de asigurarea calit ii bine pus la punct care s asigure verificarea tuturor detaliilor legate de analize, veridicitatea rezultatelor, folosirea unor metode de analize validate i a unor aparate calibrate i existen a unei documenta ii bine ntocmite. RBP pentru laborator (RBPL) = GLP (Good Laboratory Practice) se refer la diferite activit i: RBPL pentru laborator analitic RBPL pentru studii clinice
86
Universitatea de Vest Vasile Goldi Arad Facultatea de Medicin, Farmacie i Medicin Dentar Disciplina: Industria medicamentului i biotehnologii farmaceutice RBPL are capitole similare cu RBPF referindu-se n principal la: - personal - sistemul de asigurarea calit ii - localuri i echipamente (aparatur) - documenta ie - reclama ii
Curs
Personalul care deservete laboratoarele analitice trebuie s aib instruire specific n domeniul analizelor pe care laboratorul respectiv le efectueaz. Pentru fiecare aparat analitic trebuie s existe un local separat astfel nct s se poat realiza condi iile de mediu specifice. Diferitele localuri din cadrul laboratoarelor analitice trebuie dispuse astfel nct probele de analizat s poat parcurge un flux normal. n ceea ce privete localurile trebuie avut n vedere: balan ele trebuie plasate pe mese speciale, monobloc care contracareaz trepida iile, n zone lipsite de curen i de aer aparatele analitice trebuie plasate n zone n care se poate men ine temperatura normal i umiditatea s nu fie excesiv aparatele care se nclzesc trebuie plasate pe suprafe e izolante toate opera iile care degaj pulberi, vapori trebuie efectuate sub ni de exhaustare (protejnd astfel personalul de irita ii, intoxica ii) laboratoarele de microbiologie trebuie s fie plasate n zone curate, clasele A D Aparatura analitic folosit trebuie s fie calificat, programul de software ale acestor aparate trebuie s con in protocoale de siguran pentru a nu se putea modifica rezultatele ob inute i trebuie s fie la rndul su calificat. Periodic anual sau la 2 ani se realizeaz i recalificarea aparatelor analitice. nainte de folosire aparatele trebuie calibrate sau verificate astfel nct rezultatele ob inute s aib siguran a veridicit ii. Toate calibrrile i verificrile trebuie s fie nregistrate. ntre inerea obligatorie i n caz de defec iune trebuie realizat de firme de service sau personal special instruit. Verificrile de ntre inere obligatorie se practic de obicei la 6 luni. Vesela i instrumentele, dispozitivele de laborator, dac este cazul trebuie s aib buletin de calibrare. Mai ales sticlria volumetric (pipete, baloane cotate, etc.). Toate metodele analitice folosite trebuie s fie validate pentru a se asigura exactitatea i repetabilitatea rezultatelor. Reactivii i materialele consumabile folosite trebuie s aib calitatea cerut de metod. Folosirea sau prepararea, determinarea concentra iei lor trebuie detaliat nregistrat. Trebuie avut n vedere folosirea doar a reactivilor care sunt n termen de valabilitate. n cazul solu iilor preparate n laborator trebuie determinat stabilitatea i termenul de valabilitate n care poate fi folosit. Cnd este necesar, trebuie s se indice pe flacon data primirii oricrei substan e folosite pentru opera iile de testare (de exemplu, n cazul reactivilor i substan elor de referin ). Trebuie s fie respectate instruc iunile de utilizare i depozitare. n anumite cazuri, poate fi necesar efectuarea unei identificri i/sau a altor testri, la primirea reactivilor sau nainte de utilizarea lor.
87
Curs
Animalele folosite pentru testarea componentelor, materialelor sau produselor trebuie s fie, dac este cazul, inute n carantin nainte de folosire. Ele trebuie s fie inute i supravegheate astfel nct s corespund utilizrii prevzute. Animalele de laborator trebuie s fie identificate i s fac obiectul unor nregistrri adecvate, care s indice istoricul folosirii lor. nregistrrile - protocoalele de control (descrierea detaliat a analizelor), rapoartele de analiz i buletinele / certificatele de analiz trebuie pstrate minim 5 ani. Buletinele /certificatele de analiz se emit n duplicat, un exemplar rmnnd pentru arhivare la laborator. Fiecare opera ie efectuat de o persoan trebuie verificat de o a doua persoan pentru evitarea i eliminarea posibilelor erori. Toate documentele trebuie semnate att de persoana care a efectuat analiza ct i de cea care a efectuat verificarea. Prelevarea probelor trebuie s se efectueze n conformitate cu proceduri scrise i aprobate care s descrie: - metoda de prelevare; - echipamentul utilizat; - cantitatea de prob prelevat; - instruc iuni cu privire la subdivizarea probelor, dac este necesar; - tipul i statutul recipientului de prelevare utilizat; - identificarea recipientelor din care s-au prelevat probe; - oricare precau ii speciale care trebuie respectate, mai ales cele cu privire la prelevarea materialelor sterile sau periculoase; - condi iile de depozitare; - instruc iuni pentru cur area i depozitarea echipamentului pentru prelevare. Personalul departamentului de control al calit ii trebuie s aib acces n zonele de produc ie pentru prelevarea probelor i efectuarea investiga iilor necesare. Prob de referin : o prob dintr-o serie de materie prim, material de ambalare sau produs finit, care este pstrat cu scopul de a fi analizat n cazul n care aceast necesitate apare n timpul perioadei de valabilitate a seriei respective. n cazul n care stabilitatea permite, trebuie pstrate probe de referin din etapele intermediare critice (de ex. cele care necesit testare analitic i eliberare) sau din produsul intermediar care este transportat n exterior, ieind de sub controlul fabricantului. Contraprob: o prob constnd ntr-o unitate complet ambalat dintr-o serie de produs finit. Este pstrat n scopuri de identificare. De exemplu, modul de prezentare, ambalare, etichetare, prospectul cu informa ii pentru pacient, numrul seriei, data de expirare dac aceast necesitate apare n perioada de valabilitate a seriei respective. Pot exista circumstan e excep ionale, cnd aceast cerin poate fi ndeplinit fr pstrarea de probe duble, de exemplu atunci cnd cantit i mici dintro serie sunt ambalate pentru pie e diferite sau cnd se fabric medicamente foarte scumpe. Probele de referin trebuie s fie reprezentative pentru seria materialelor sau produselor din care au fost luate. Alte probe pot fi de asemenea prelevate pentru a supraveghea cele mai sensibile etape ale unui proces (de exemplu nceputul sau sfritul procesului de fabrica ie).
88
Curs
Recipientele con innd probele prelevate trebuie s fie etichetate men ionndu-se con inutul, numrul seriei, data prelevrii i recipientele din care au fost prelevate acestea. Probele de referin din fiecare serie a produselor finite trebuie s fie pstrate un an dup data de expirare. Produsele finite trebuie s fie pstrate de obicei n ambalajul lor final i n condi iile recomandate. Probele de materii prime (cu excep ia solven ilor, gazelor i apei) trebuie s fie pstrate cel pu in doi ani dup eliberarea produsului, dac stabilitatea lor o permite. Aceast perioad poate fi scurtat dac din specifica ia produsului respectiv rezult c acestea sunt mai pu in stabile. Probele de referin trebuie s fie pstrate n cantitate suficient, pentru a permite cel pu in o retestare complet. Personalul care preleveaz probe trebuie s fie instruit ini ial i periodic de continuitate n disciplinele relevante pentru prelevarea corect. Aceast instruire trebuie s includ: planuri de prelevare; proceduri scrise de prelevare; tehnicile i echipamentele de prelevare; riscurile contaminrii ncruciate; precau iile care trebuie luate n legtur cu substan ele instabile i/ sau sterile; importan a lurii n considerare a aspectului materialelor, recipientelor i etichetelor; importan a nregistrrii oricror evenimente neprevzute sau neobinuite. Identitatea unei serii complete de materii prime poate fi garantat n mod normal numai dac se preleveaz probe individuale din toate recipientele care con in aceeai serie i se efectueaz un test de identificare pe fiecare prob. Este permis s se preleveze numai dintr-o parte din recipiente, atunci cnd a fost stabilit o procedur validat pentru a garanta c nici un recipient cu materii prime nu a fost etichetat incorect. Aceast validare trebuie s in seama cel pu in de urmtoarele aspecte: tipul, statutul fabricantului i al furnizorului i n elegerea cerin elor BPF pentru industria farmaceutic, de ctre acetia; sistemul de asigurare a calit ii al fabricantului de materii prime; condi iile de fabrica ie i de control ale materiilor prime; natura materiilor prime i a medicamentelor pentru care acestea vor fi folosite. n aceste condi ii, este posibil ca o procedur validat care scutete de la testarea identit ii fiecrui recipient cu materie prim s poat fi acceptat, pentru: materii prime care provin de la un fabricant, care realizeaz un singur produs; materii prime care provin direct de la un fabricant sau ntr-un recipient sigilat de fabricant, cnd exist un istoric referitor la ncrederea n fabricant i audituri regulate privind sistemul de asigurare a calit ii al fabricantului, conduse de ctre achizitor (fabricantul medicamentului) sau de ctre un organism oficial acreditat. Este improbabil ca o astfel de procedur s poat fi validat satisfctor pentru: materii prime furnizate prin intermediari cum sunt brokerii, unde sursa de fabrica ie este necunoscut sau nu este auditat; materii prime folosite pentru medicamentele parenterale.
89
Curs
Calitatea unei serii de materii prime poate fi evaluat prin prelevarea i testarea unei probe reprezentative. Probele luate pentru testarea identit ii pot s fie folosite n acest scop. Numrul probelor prelevate pentru ob inerea unei probe reprezentative trebuie determinat statistic i specificat ntr-un plan de prelevare. Numrul probelor individuale care pot fi amestecate pentru a forma o prob medie trebuie s fie definit de asemenea, innd seama de natura materialului, de cunoaterea furnizorului i de omogenitatea probei medii. Planul de prelevare a materialelor de ambalare trebuie s in seama cel pu in de urmtoarele elemente: - cantitatea primit, - calitatea necesar, - tipul materialului (de exemplu: materiale de ambalare primar i/sau materiale de ambalare imprimate), - metodele de fabrica ie i ceea ce se cunoate despre sistemul de asigurarea calit ii al fabricantului materialelor de ambalare, pe baza auditurilor. Numrul de probe prelevate trebuie s fie determinat statistic i specificat ntr-un plan de prelevare. n func ie de tipul de produs i tipul de analize de efectuat se pot aplica diferite metode de prelevare: - Prelevarea N se poate aplica tuturor produselor care provin de la furnizori de ncredere, avnd calificativul bun sau foarte bun. n acest caz de prelevare se efectueaz analizele pe o prob compus, ob inut prin amestecarea probelor par iale, prelevate din zone sau recipiente diferite. Numrul de probe prelevate n cazul acestei metode este N1/2+1, unde N este numrul de unit i. Dac rezultatul este un numr frac ionar se rotunjete valoarea n sus la un numr ntreg. - Prelevarea V se aplic produselor provenite de la furnizori nc netesta i suficient. De exemplu se poate aplica primelor 5 serii provenite de la un furnizor nou. n acest caz identificrile se efectueaz pe fiecare prob par ial, iar pe proba compus se ob in restul rezultatelor analitice. Numrul de probe de prelevat n cazul acestei metode este 2xN1/2, unde N este numrul de unit i. Dac rezultatul este un numr frac ionar se rotunjete valoarea n sus la un numr ntreg. - Prelevarea R se aplic produselor preovenite de la mono-productori, de total ncredere. n acest caz toate analizele sunt efectuate separat pe fiecare prob. Este metoda aplicat determinrii greut ilor pe recipient. Numrul de probe de prelevat n cazul acestei metode este 0,4xN1/2, unde N este numrul de unit i. Dac rezultatul este un numr frac ionar se rotunjete valoarea n sus la un numr ntreg. Testele efectuate trebuie s fie nregistrate i nregistrrile trebuie s includ cel pu in urmtoarele date: a) numele materialului sau produsului i, unde este cazul, forma farmaceutic; b) numrul seriei i, unde este cazul, numele fabricantului i/sau al furnizorului; c) referiri la specifica iile i la procedurile de testare relevante; d) rezultatele testelor, incluznd observa iile i calculele, precum i referiri la certificatele de analiz; e) datele de efectuare a testrii;
90
Curs
f) identitatea persoanelor care au efectuat testarea/testrile; g) identitatea persoanelor care au verificat testrile i calculele, dac este cazul; h) o decizie clar a acceptrii sau respingerii (sau orice alt decizie privind statutul produsului), semntura persoanei responsabile desemnate i data. Pe baza analizelor efectuate controlul calit ii stabilete statutul calitativ al seriilor de produse. Func ie de posibilitatea utilizrii lui, starea unei serii este definit de trei nivele diferite, marcate de culori conven ionale specifice: (1) Carantina (sau n curs de analiz) - GALBEN; (2) Admis - VERDE; (3) Respins - ROU; Sunt n carantin toate seriile pentru care controlul calit ii nu a emis nc buletinul de analiz, deci: - toate produsele aprovizionate (materii prime, materiale de ambalare sau auxiliare) sunt supuse carantinei din momentul prelurii lor; - toate produsele intermediare pentru care este prevzut controlul calit ii nainte de trecerea la faza urmtoare de prelucrare sau rezultate din faze de lucru n timpul crora s-au petrecut evenimente neobinuite; - produse vrac i intermediare stocate n depozite; - materii prime depozitate care nu au fost reverificate pn la termenul stabilit; - toate produsele finite; - toate seriile (chiar i cele anterior admise sau respinse) pentru care se impun controale ulterioare. Seriile n carantin nu se pot utiliza pn la admiterea lor de ctre CC. Toate materiile prime, ambalajele, produsele intermediare, vrac i finite care n urma analizelor i verificrilor nu sunt corespunztoare trec de la statutul de carantin la respins. Produsele returnate i rechemate au statutul de respins pn se decide reverificarea lor. Toate materiile prime, ambalajele, produsele intermediare, vrac i finite care n urma analizelor i verificrilor sunt corespunztoare trec de la statutul de carantin la admis. Cu statutul admis se vor gsi: - materiile prime i ambalajele depozitate sau pe fluxul de produc ie; - produsele intermediare nainte de intrare pe etapa urmtoare; - produsele vrac nainte de ambalare; - produsele finite depozitate. Este recunoscut faptul c un set cuprinztor de teste i controale n proces poate furniza o siguran mai mare c produsul finit ndeplinete specifica ia, dect testarea produsului finit. Eliberarea parametric poate fi autorizat pentru anumi i parametri specifici ca o metod alternativ la testarea de rutin a produselor finite. Autorizarea pentru eliberarea parametric trebuie acordat, refuzat sau retras n comun de ctre cei responsabili cu evaluarea produselor i inspectorii BPF. Se folosete n cazul produselor sterile.
91
Curs
Toate controalele n proces, inclusiv cele realizate n zona de fabrica ie de ctre personalul din fabrica ie trebuie realizate conform metodelor aprobate de controlul calit ii i rezultatele trebuie s fie nregistrate. Toate aceste controale au n principal scopul de a verifica corecta executare a opera iilor de produc ie i ambalare i n mod normal sunt de competen a att a personalului din produc ie ct mai ales personalului de la controlul n proces, care poate apar ine controlului calit ii sau poate fi un departament independent. Principalele atribu ii ale controlului n proces sunt : - trebuie s fie n permanen prezen i la locul unde se desfoar fabrica ia, acordndu-i acesteia toat aten ia necesar pentru verificarea executrii ei corecte ; - n cazul constatrii unor anomalii, trebuie s fie n msur s evalueze posibilit ile de interven ie imediat i fie s ac ioneze n consecin , fie s anun e imediat eful direct (toate situa iile anormale precum i ac iunile ntreprinse trebuie nregistrate n dosarul de fabrica ie) ; - rspund de corecta gestionare a nregsitrrilor de fabrica ie pe toat perioada procesului de fabrica ie (sau ciclului de produc ie de care rspund). Principalele controale n proces sunt: A. nainte de nceperea prelucrrii, trebuie verificat conformitatea tuturor instrumentelor care urmeaz a fi folosite, prin consultarea etichetelor de statut, iar, unde este cazul, prin verificare metrologic i etalonare. B. La trecerea prelucrrii de la o serie la alta se verific starea de cur enie a zonelor i a echipamentelor tehnologice. Se verific i eliberarea zonei de materiale i documente care nu apar in seriei prelucrate. C. Controlul asupra microclimatului ambiental se refer la nregistrri sau monitorizri de temperatur, umiditate i presiune din zonele de fabrica ie. Rezultatele acestor controale (manuale sau automate) trebuie nregistrate. D. Controale asupra produselor, indiferent de competen a cui sunt, trebuie efectuate pe baza unor condi ii de admisibilitate i metode de analiz stabilite n specifica ie, care trebuie s fie la dispozi ia personalului executant. La constatarea oricrui rezultat neconform trebuie imediat informat eful direct, care va lua msurile necesare. Toate rezultatele acestor controale trebuie nregistrate n dosarul de fabrica ie sau pe anexele acesteia; de asemenea n cazul instrumentelor automate, se vor anexa la fia de fabrica ie nregistrrile efectuate de instrumentele respective. Sistemele de control automat trebuie dotate cu dispozitive (alarm, blocare, expulzare, oprirea mainii, etc.) care s permit punerea n eviden imediat a eventualelor rezultate neconforme. Controale pe flux: - Verificarea datelor de identificare a produselor prelucrate. - Verificarea existen ei talonului verde cu statutul admis pe materiile prime, ambalajele folosite respectiv produse intermediare. - Verificarea rezultatelor datelor analitice pentru a lua hotrri n ceea ce privete evolu ia ulterioar a procesului de produc ie pentru un anumit produs. - Verificarea aspectului produselor.
92
Curs
- n cazul controalelor n serie asupra produselor n unit i distincte (umplere flacoane, ambalare, etc.) este indicat adoptarea unui sistem care s permit, cu aproxima ia minim posibil, identificarea diferitelor frac iuni de serie de produse ntre un control (sau grup de controale) i urmtorul, n aa fel nct s se poat stabili legtura dintre fiecare frac iune de serie i secven a controalelor. Controale realizate n laborator: n afar de cele descrise, pot exista analize care din motive metodologice sau de importan (criticitate), se efectueaz n laboratoare (de exemplu controalele barier) i intr deci n directa competen a CC. Pentru controale manuale, limitele de acceptare trebuie clar men ionate pe documentele respective de nregistrare (dosar de fabrica ie, etc.).n cazul introducerii directe a datelor n calculator, programele respective trebuie s permit eviden ierea clar i imediat a eventualelor rezultate neconforme. Toate mostrele sau probele prelevate n cursul acestor controale nu pot fi reintroduse pe linie (flux) i trebuie ndeprtate. Toate rezultatele acestor controale trebuie nregistrate.
93
Curs
Cap. 9. ASIGURAREA CALIT II

Fiecare unitate de produc ie din industria medicamentului trebuie s dispun de un sistem de management al calit ii care s asigure ca produsele s nu prezinte nici un risc pentru pacien i datorate siguran ei, calit ii sau eficacit ii necorespunztoare. Acest sistem trebuie s porneasc de la managementul de vrf al unei societ i, necesit participarea i implicarea conducerii tuturor departamentelor, de la toate nivelele. Sistemul de asigurarea calit ii trebuie s fie: - corect conceput i pus n practic, - bazat pe conceptele regulilor de B.P.F, Controlul Calit ii, managementul riscului n domeniul calit ii, - bine documentat, - eficient monitorizat. Trebuie s aib: - resurse adecvate, - personal competent, - localuri, echipamente i facilit i corespunztoare i suficiente. Sistemul de Asigurarea Calit ii (AC) trebuie s asigure: - conceperea i producerea medicamentelor n conformitate cu cerin ele Bunei practici de fabrica ie i ale Bunei practici de laborator; - descrierea clar a opera iilor de produc ie i control i respectarea Bunei practici de fabrica ie; - definirea clar a responsabilit ilor manageriale; - existen a unor prevederi privind fabricarea, aprovizionarea i folosirea materiilor prime i materialelor de ambalare corecte; - efectuarea tuturor controalelor necesare pentru produse intermediare, efectuarea controalelor n proces i a tuturor validrilor; - fabricarea i controlul produselor finite n conformitate cu procedurile stabilite; - interdic ia vnzrii sau distribuirii medicamentelor nainte ca persoana calificat s certifice c fiecare serie de produc ie a fost fabricat i controlat conform cerin elor din autoriza ia de punere pe pia i conform oricror alte reglementri referitoare la produc ia, controlul i eliberarea medicamentelor; - luarea msurilor corespunztoare astfel nct depozitarea, expedierea i manipularea ulterioar a medicamentelor s se realizeze n condi ii care s asigure pe ct posibil men inerea calit ii acestora pe perioada de valabilitate; - existen a unei proceduri de autoinspec ie i/sau audit de calitate care evalueaz n mod regulat aplicarea i eficacitatea sistemului de asigurare a calit ii. Asigurarea calit ii se ocup n principal cu: - conceperea i ntocmirea documentelor de baz care asigur buna desfurare a proceselor de fabrica ie conform unor standarde i norme bine stabilite (Ghidul de BPF, autoriza iile de punere pe pia , etc.), documente care stau la baza restului documenta iilor;
94
Curs
coordonarea i aprobarea ntocmirii documenta iilor specifice fiecrui departament; coordonarea proceselor de calificare i validare; coordonarea tuturor investiga iilor legate de calitatea produselor, inclusiv a reclama iilor; implementarea prin instruire i evaluarea implementrii sistemului de asigurarea calit ii prin inspec ii la furnizori i interne; coordonarea evalurilor legate de analiza periodic a calit ii produselor; evaluarea riscurilor legate de calitatea produselor i propunerea de msuri corective i preventive pentru scderea riscurilor.
Analiza calit ii produselor trebuie s se efectueze, periodic, n scopul verificrii consisten ei procesului existent, corectitudinii specifica iilor curente, att pentru materiile prime ct i pentru produsul finit, pentru a sesiza orice tendin i pentru a identifica modalit ile de mbunt ire a produsului i procesului. Astfel de analize se efectueaz de obicei anual, innd cont de evalurile anterioare i trebuie s includ cel pu in: - o evaluare a materiilor prime i materialelor de ambalare folosite n fabrica ia produsului, n special n cazul celor care provin din surse noi; - o evaluare a rezultatelor controalelor critice, n proces i ale produsului finit; - o evaluare a tuturor seriilor care nu s-au ncadrat n limitele specifica iei i a investigrii lor; - o evaluare a tuturor devia iilor sau neconformit ilor semnificative, a investigrii lor i a eficacit ii rezultatelor ac iunilor corective i preventive ntreprinse; - o evaluare a tuturor schimbrilor survenite n procese sau n metodele analitice; - o evaluare a varia iilor la autoriza ia de punere pe pia propuse/aprobate/refuzate, inclusiv a celor din dosarele pentru ri ter e (numai pentru export); - o evaluare a rezultatelor programului de monitorizare a stabilit ii i a oricror tendin e negative; - o evaluare a tuturor produselor returnate, retrase i a reclama iilor datorate neconformit ilor de calitate, precum i a investiga iilor efectuate la momentul respectiv; - o evaluare a juste ii oricrei ac iuni corective ntreprinse privind procesul sau echipamentele folosite pentru produsul anterior; - o evaluare a angajamentelor post-autorizare, n cazul noilor autoriza ii de punere pe pia i varia ii; - statutul calificrilor echipamentelor i utilit ilor relevante, de ex. nclzire, ventila ie, aer condi ionat (IVAC), ap, gaze comprimate, etc. - o evaluare a contractelor/acordurilor tehnice, pentru a garanta c acestea sunt actualizate. n urma acestor analize se pot trage o serie de concluzii, se pot decide efectuarea unor ac iuni corective, preventive sau de revalidare. Modul de implementare, urmrire i verificare trebui s fie procedurat (documentat). De obicei, n cadrul autoinspec iilor se pot verifica implementarea unor astfel de msuri.
95
Curs
n cazul n care de intorul autoriza iei de punere pe pia (APP) nu este i fabricantul aceste analize trebuie efectuate mpreun i stabilite clar responsabilit ile fiecruia, respectiv termenele de implementare a deciziilor luate n urma acestor analize. Persoana calificat i de intorul APP trebuie s asigure analiza calit ii produselor i implementarea corect a deciziilor luate n urma acestor analize. Managementul riscului n domeniul calit ii este un proces sistematic pentru evaluare, control, comunicare i trecere n revist a riscurilor asupra calit ii medicamentului. Se poate aplica att prospectiv ct i retrospectiv. Principiile de management al riscului sunt folosite eficient n multe domenii de afaceri i de stat, incluznd domeniul financiar, cel de asigurri, securitatea muncii, sntate public, farmacovigilen precum i de ctre autorit ile de reglementare n aceste domenii economice. n ceea ce privete medicamentele, n ciuda diversit ii pr ilor interesate, de la pacien i i medici pn la stat i industrie, protec ia pacientului prin managementul riscului n domeniul calit ii trebuie considerat ca fiind de cea mai mare importan . Fabricarea i utilizarea unui medicament, inclusiv a componentelor acestuia, implic n mod inevitabil un anumit grad de risc. Riscul cu care se confrunt calitatea acestuia este doar una dintre componentele riscului global. Este important de n eles c, n cazul medicamentului, calitatea acestuia trebuie men inut pe toat durata sa de via , astfel nct caracteristicile importante pentru calitatea acestuia s nu difere de cele utilizate n studiile clinice. O abordare eficient de management al riscului n domeniul calit ii poate asigura ulterior calitatea superioar a medicamentului pentru pacient, prin asigurarea de mijloace proactive de identificare i control al problemelor de calitate care pot aprea n timpul dezvoltrii i fabrica iei. n plus, utilizarea managementului riscului n domeniul calit ii poate mbunt i procesul de luare a deciziilor n cazul apari iei problemelor de calitate. Un management eficient al riscului n domeniul calit ii poate facilita luarea de decizii precum i mbunt i calitatea acestora, poate spori ncrederea autorit ilor de reglementare n capacitatea companiei de solu ionare a riscurilor poten iale i poate influen a pozitiv amploarea i nivelul de supraveghere din partea autorit ii de reglementare. Utilizarea unui proces formalizat de management al riscului (care s foloseasc instrumente recunoscute i/sau proceduri interne, ca de ex. proceduri standard de operare) nu este ntotdeauna adecvat i nici necesar, fiind acceptabil i punerea n practic a unor procese informale de management al riscului (care s foloseasc instrumente empirice i/sau proceduri interne). Utilizarea adecvat a managementului riscului n domeniul calit ii poate uura ndeplinirea obliga iilor industriei de a se conforma cerin elor de reglementare, dar nu clarific i nu se substituie unei comunicri adecvate ntre industrie i autorit ile de reglementare.
96
Curs
Dou dintre principiile fundamentale ale managementului riscului n domeniul calit ii: - Evaluarea riscului n domeniul calit ii trebuie s se bazeze pe cunoatere tiin ific i s se raporteze n final la protec ia pacientului; - Nivelul de efort, formalizare i documentare a procesului de management al riscului n domeniul calit ii trebuie s fie propor ional cu nivelul de risc. Prezentarea general a unui proces tipic de management al riscului n domeniul calit ii. Diagrama nu nf ieaz i nodurile de decizie deoarece acestea se pot lua n orice punct al procesului. Exemple de astfel de decizii pot fi revenirea la pasul anterior i strngerea de informa ii suplimentare pentru ajustarea modelelor de risc sau chiar stoparea procesului de management al riscului pe baza informa iilor care sus in o astfel de decizie.
97
Curs
Activit ile de management al riscului n domeniul calit ii se desfoar n cadrul unor echipe multidisciplinare. Atunci cnd se formeaz echipele, acestea trebuie s includ exper i din domeniile corespunztoare (de ex. din departamentul pentru calitate, cel de dezvoltare, mecanic, de reglementare, opera ii de produc ie, vnzri i marketing, juridic, statistic i clinic) n afar de persoanele care cunosc procesul de management al riscului n domeniul calit ii. Deciden ii trebuie: - s i asume responsabilitatea pentru coordonarea managementului riscului n domeniul calit ii transversal prin diferite func iuni i departamente ale organiza iei; - s se asigure de definirea, implementarea i evaluarea procesului de management al riscului n domeniul calit ii precum i de disponibilitatea resurselor adecvate. Printre etapele posibile ale demersului de ini iere i proiectare a unui proces de management al riscului n domeniul calit ii sunt urmtoarele: - definirea problemei i/sau a riscului, precum i formularea de ipoteze pertinente pentru identificarea poten ialului de risc - strngerea de informa ii de baz i/sau de date cu privire la poten ialul pericol, risc sau impact asupra snt ii publice relevante pentru estimarea riscului; - identificarea unui lider i a resurselor necesare; - specificarea unor termene, a tipului de rezultate ateptate i a nivelului adecvat de luare a deciziilor pentru procesul de management al riscului. Estimarea riscului n domeniul calit ii debuteaz cu descrierea unei probleme bine definite sau a unui aspect de risc. Dac riscul este bine definit, este mai uor de identificat un instrument adecvat de management al riscului i tipurile de informa ii necesare pentru abordarea problemei de risc. Urmtoarele trei ntrebri fundamentale sunt adesea utile pentru definirea clar a riscului/riscurilor) n scopul estimrii riscului: 1. Ce ar putea s nu se desfoare cum trebuie? 2. Ce probabilitate exist ca lucrurile s nu se desfoare cum trebuie? 3. Care sunt consecin ele (gravitatea)? Identificarea riscului const din utilizarea sistematic a informa iilor pentru identificarea pericolelor care se pot atribui problemei de risc sau caracterizarea problemei. Informa iile pot include date istorice, analize teoretice, opinii informate i temeri ale pr ilor interesate. Identificarea riscului se refer la ntrebarea Ce ar putea s nu se desfoare cum trebuie?, i include identificarea posibilelor consecin e. Aceasta constituie baza pentru urmtoarele etape ale procesului de management al riscului n domeniul calit ii.
98
Curs
Analiza riscului nseamn aprecierea riscului asociat cu pericolele identificate, procesul calitativ sau cantitativ de stabilire a legturii dintre probabilitatea apari iei aspectului nociv i gravitatea acestuia. n cadrul anumitor instrumente de management al riscului, capacitatea de depistare a aspectelor nocive reprezint i un factor de apreciere a riscului. Evaluarea riscului realizeaz o compara ie ntre riscul identificat i analizat i unele criterii de risc date. Evaluarea riscului ia n considerare ponderea rspunsurilor la toate cele trei ntrebri fundamentale. Pentru o estimare eficient a riscului, precizia setului de date este important deoarece determin calitatea rezultatului. Formularea ipotezelor i precizarea unor surse logice de incertitudine sporesc ncrederea n rezultat i/sau ajut la identificarea limitrilor acestuia. Incertitudinea este rezultatul combina iei dintre cunoaterea incomplet a unui proces i variabilitatea prevzut sau neprevzut a acestuia. Printre sursele tipice de incertitudine sunt lacunele cunoaterii tiin ifice, ale tiin ei farmaceutice i de n elegere a procesului, sursele generatoare de inconveniente (de ex. modurile n care poate eua un proces, sursele de variabilitate ) i probabilitatea depistrii problemelor. Rezultatul estimrii riscului este fie o apreciere cantitativ, fie o descriere calitativ a unui domeniu de risc. Atunci cnd riscul este exprimat cantitativ, se utilizeaz o probabilitate numeric. n mod alternativ, riscul poate fi exprimat folosind descriptori calitativi, precum superior, mediu sau inferior, care trebuie defini i ct se poate de detaliat. Cteodat se utilizeaz o scar de risc pentru a defini n continuare descriptori de ierarhizare a riscului. n estimarea cantitativ a riscului, o estimare a riscului dezvluie probabilitatea unei consecin e specifice, pornind de la un set de condi ii generatoare de risc. n mod alternativ, unele instrumente de management al riscului utilizeaz o msur de risc relativ pentru combinarea mai multor nivele de gravitate i probabilitate i ob inerea unei estimri generale a riscului relativ. Etapele intermediare din cadrul unui proces de ierarhizare pot uneori folosi estimarea cantitativ a riscului. Controlul riscului const n luarea deciziilor n vederea reducerii i/sau acceptrii riscurilor. Scopul controlului riscului este de a reduce riscul la un nivel acceptabil. Pentru a n elege nivelul optim de control al riscului, deciden ii pot utiliza procese diferite, printre care i analiza beneficiu-cost. Controlul riscului s-ar putea concentra pe urmtoarele ntrebri: - Riscul se situeaz deasupra unui nivel acceptabil? - Ce se poate face pentru reducerea sau eliminarea riscurilor? - Care este echilibrul corespunztor ntre beneficii, riscuri i resurse? - Controlul riscurilor identificate genereaz noi riscuri?
99
Curs
Reducerea riscului se concentreaz pe procesele de micorare sau evitare a riscului n domeniul calit ii atunci cnd acesta depete un nivel specificat (acceptabil). Reducerea riscului poate consta din ac iuni de reducere i probabilit ii de apari ie a aspectului nociv. Procesele care mbunt esc posibilitatea de depistare a pericolelor i riscurilor n domeniul calit ii pot fi utilizate i n cadrul strategiei de control al riscului. Punerea n practic a msurilor de reducere a riscului poate genera noi riscuri n sistem sau accentua importan a altor riscuri deja existente. De aici rezult c, dup punerea n practic a unui proces de reducere a riscului, poate fi indicat s se reia estimarea riscului pentru a se putea identifica i evalua posibilele modificri ale riscului. Acceptarea riscului reprezint o decizie de a accepta riscul. Acceptarea riscului poate fi o decizie oficial de a accepta riscurile reziduale sau o decizie pasiv, n care riscurile reziduale nu sunt specificate. n cazul anumitor tipuri de aspecte nocive, este posibil ca i cele mai bune practici de management al riscului n domeniul calit ii s nu elimine n totalitate riscul. n astfel de condi ii, se poate conveni c s-a aplicat o strategie adecvat de management al riscului n domeniul calit ii i c riscul n domeniul calit ii este redus la un nivel specificat (acceptabil). Acest nivel acceptabil (specificat) depinde de mul i parametri i trebuie decis de la caz la caz. Comunicarea riscului reprezint schimbul de informa ii cu privire la risc i gestionarea acestuia ntre deciden i i al ii. Pr ile pot comunica n orice etap a procesului de management al riscului. Rezultatul procesului de management al riscului n domeniul calit ii trebuie comunicat i documentat adecvat Informa iile incluse pot avea legtur cu existen a, natura, forma, probabilitatea, gravitatea, acceptabilitatea, controlul, tratarea, caracterul depistabil sau alte aspecte ale riscului n domeniul calit ii. Acceptarea riscului nu necesit ntotdeauna realizarea unei comunicri. ntre industrie i autorit ile de reglementare, comunicarea care implic decizii referitoare la managementul riscului n domeniul calit ii se poate realiza prin canalele existente conform specificrilor din reglementri i ghiduri. Managementul riscului trebuie s fie un demers permanent al procesului de management al calit ii. Trebuie implementat un mecanism care s re-examineze sau s monitorizeze evenimentele. Rezultatele procesului de management al riscului trebuie re-examinate pentru a introduce n ecua ie noile cunotin e i experien e. Dup declanarea procesului de management al riscului, acesta trebuie s fie aplicat n continuare asupra unor evenimente cu posibil impact asupra deciziei ini iale de management al riscului, indiferent dac aceste evenimente sunt planificate (de ex. rezultate ale evalurii produsului, ale inspec iilor, auditurilor i controlului schimbrilor) sau neplanificate (de ex. cauza primar descoperit n urmare a investigrii eecurilor, retrageri). Frecven a oricrei re-examinri trebuie s se
100
Curs
bazeze pe nivelul de risc. Re-examinarea riscului poate presupune reconsiderarea deciziilor de acceptare a riscului. n mod tradi ional, riscurile din domeniul calit ii au fost evaluate i gestionate ntr-o gam divers de modalit i neoficiale (proceduri empirice i/sau interne) bazate de exemplu pe compila ia de observa ii, tendin e i alte informa ii. Astfel de abordri continu s furnizeze informa ii utile care ar putea fi de folos n rezolvarea de reclama ii, neconformit i de calitate, devia ii i alocarea resurselor. n plus, industria farmaceutic i autorit ile de reglementare pot evalua i gestiona riscul folosind instrumente recunoscute de management al riscului i/sau proceduri interne (de ex. proceduri standard de operare). - metode de facilitare a managementului riscului de baz (diagrame de flux, foi de verificare etc.); - analiza efectelor modalit ilor de eec (FMEA); - analiza efectelor i caracterului critic al modalit ilor de eec (FMECA); - analiza arborelui eecului (FTA); - analiza pericolelor i punctele critice de control (HACCP); - analiza operabilit ii eecului (HAZOP) - analiza pericolelor preliminare (PHA); - ierarhizarea i filtrarea riscurilor; - instrumente statistice de sprijin. Metodele de management al riscului n domeniul calit ii i instrumentele statistice ajuttoare pot fi utilizate n combina ie (de ex. Evaluarea Probabilistic a Riscului). Gradul de rigurozitate i formalizare ale managementului riscului n domeniul calit ii trebuie s reflecte cunotin ele disponibile i trebuie s fie propor ionale cu complexitatea i/sau nivelul critic al problemei crora li se adreseaz. Instruirea personalului angajat att n industrie ct i n cadrul autorit ilor de reglementare cu privire la procesele de management al riscului n domeniul calit ii asigur o mai bun n elegere a proceselor decizionale i d ncredere n rezultatele managementului riscului n domeniul calit ii. Managementul riscului n domeniul calit ii trebuie integrat n opera iile existente i trebuie documentat adecvat. Reclama ii i retragerea produselor Trebuie desemnat o persoan responsabil pentru examinarea reclama iilor i care s decid msurile ce se impun, mpreun cu personal suficient care s-o ajute. Dac aceast persoan nu este persoana calificat, aceasta din urm trebuie s fie inut la curent cu orice reclama ie, investiga ie sau retragere. Trebuie s se stabileasc proceduri scrise, care s descrie msurile ce trebuie luate, inclusiv nevoia de a lua n considerare o retragere n cazul unei reclama ii privind un produs cu posibile neconformit i. Orice reclama ie referitoare la un produs necorespunztor trebuie s fie nregistrat cu toate detaliile originale i investigat cu aten ie deosebit. Persoana responsabil cu controlul calit ii trebuie s fie implicat n mod normal n studiul unor astfel de probleme.
101
Curs
Dac este descoperit sau exist suspiciunea unei neconformit i de calitate la o serie de produs, trebuie luat n considerare necesitatea verificrii i altor serii din acel produs, pentru a stabili dac i acestea sunt afectate. n particular, trebuie s fie investigate alte serii care pot con ine reprelucrri ale seriei cu deficien e de calitate. Toate deciziile i msurile adoptate ca rezultat al unei reclama ii trebuie nregistrate i trebuie men ionate n nregistrrile seriei respective. nregistrrile reclama iilor trebuie s fie reexaminate periodic pentru a observa orice indica ie cu privire la probleme specifice sau repetate care necesit aten ie i care ar putea determina o retragere a produselor de pe pia . Fabricantul trebuie s informeze Agen ia Na ional a Medicamentului atunci cnd trece la ac iune ca urmare a unei eventuale greeli n fabrica ie, a degradrii unui produs sau a oricrei alte probleme serioase de calitate. Trebuie desemnat o persoan responsabil cu executarea i coordonarea retragerilor i aceasta trebuie s fie sprijinit de personal suficient pentru solu ionarea tuturor aspectelor legate de retrageri ntr-o perioad adecvat nivelului de urgen . n mod normal, aceast persoan responsabil trebuie s fie independent de serviciile comercial i marketing. Dac aceast persoan nu este persoana calificat, aceasta din urm trebuie anun at cu privire la orice opera ie de retragere. Pentru organizarea activit ilor de retragere trebuie s fie stabilite proceduri scrise care trebuie s fie periodic verificate i actualizate, cnd este cazul. Opera iile de retragere trebuie s poat fi efectuate rapid i n orice moment. Dac se inten ioneaz o retragere a produselor din cauza unei neconformit i dovedite sau suspectate, trebuie s fie informate rapid toate autorit ile competente din toate rile n care produsele ar fi putut fi distribuite. nregistrrile distribu iei trebuie puse rapid la dispozi ia persoanei responsabile cu retragerile i trebuie s con in informa ii suficiente privind distribuitorii i consumatorii aproviziona i direct (adres, nr. de telefon, n timpul sau n afara orelor de serviciu, seriile i cantitatea vndut), incluznd pe acelea pentru export i mostrele medicale. Produsele retrase trebuie identificate i depozitate separat ntr-o zon sigur, n ateptarea deciziei privind soarta lor. Derularea procesului de retragere trebuie nregistrat i trebuie emis un raport final care s includ reconcilierea dintre cantit ile de produse distribuite i cele recuperate. Eficien a msurilor luate pentru efectuarea retragerilor trebuie evaluat periodic. Autoinspec ia Autoinspec iile trebuie s fie efectuate astfel nct s verifice implementarea i concordan a cu principiile BPF i s propun msuri corective necesare. Autoinspec iile trebuie s fie efectuate n mod independent i riguros de ctre persoanele competente desemnate de unitatea de fabrica ie. Se pot dovedi utile auditurile independente efectuate de ctre exper i externi. Toate autoinspec iile trebuie s fie nregistrate. Rapoartele trebuie s con in toate observa iile fcute n timpul inspec iilor i, atunci cnd este cazul, propuneri privind msurile corective. De asemenea, trebuie nregistrate i toate ac iunile efectuate ulterior.
102
Curs
Problemele privind personalul, localurile, echipamentul, documenta ia, produc ia, controlul calit ii, distribu ia medicamentelor, msurile privind solu ionarea reclama iilor, retragerile i autoinspec iile trebuie s fie examinate periodic pe baza unui program prestabilit, astfel nct s poat fi verificat conformitatea lor cu principiile de asigurarea calit ii. Ghidul de B.P.F. face referire i la sistemele computerizate. Introducerea sistemelor computerizate n sistemele de fabrica ie, incluznd depozitarea, distribuirea i controlul calit ii, nu presupune omiterea aplicrii prevederilor relevante din ghidul BPF. Cnd un sistem computerizat nlocuiete o opera ie manual nu trebuie s rezulte o scdere a calit ii produsului sau a asigurrii calit ii. Trebuie luat n considerare riscul pierderii anumitor aspecte ale sistemului anterior prin reducerea implicrii operatorilor.
103
Curs
Cap. 10. DOCUMENTA IA

O bun documenta ie constituie o parte esen ial a sistemului de asigurare a calit ii. O documenta ie scris clar previne erorile unei comunicri verbale i permite refacerea istoricului unei serii de fabrica ie. Specifica iile, formula de fabrica ie i instruc iunile, procedurile i nregistrrile trebuie s nu con in erori i s fie disponibile n scris. Lizibilitatea documentelor este de maxim importan . Documentele trebuie s fie concepute, pregtite, revizuite i distribuite cu grij; trebuie s corespund cu pr ile relevante ale dosarelor de autorizare de fabrica ie i de punere pe pia . Documentele trebuie s fie aprobate, semnate i datate de persoane competente i autorizate. Con inutul documentelor nu trebuie s fie ambiguu; titlul, tipul i scopul documentelor trebuie s fie clar exprimate, prezentate ntr-un mod ordonat i trebuie s fie uor de verificat. Documentele reproduse trebuie s fie clare i uor de citit. Reproducerea documentelor de lucru din documentele standard nu trebuie s permit nicio eroare. Documentele trebuie s fie revizuite cu regularitate i actualizate. Atunci cnd un document este revizuit, trebuie s existe un sistem care s previn folosirea versiunilor anterioare ale acestuia. Documentele nu trebuie s fie scrise de mn; totui, cnd documentele necesit introduceri de date, acestea pot fi scrise de mn, dar clar, cite i de neters. Spa iul rezervat acestor date trebuie s fie suficient. Orice corectur adus unui document trebuie s fie semnat i datat; corectura trebuie s permit citirea informa iei originale. Dac este cazul, trebuie s fie nregistrat motivul corecturii. Principalele documente sunt: - nregistrrile - specifica iile - procedurile - instruc iunile de procesare i ambalare - formulele de fabrica ie nregistrrile trebuie s fie efectuate sau completate n momentul n care fiecare ac iune a fost realizat i n aa fel nct toate opera iile semnificative privind fabrica ia medicamentelor s poat fi reconstituite. Ele trebuie s fie pstrate cel pu in un an dup data de expirare a produsului finit. Datele pot fi nregistrate cu ajutorul sistemelor electronice de prelucrare a datelor, prin fotografiere sau prin alte mijloace de ncredere; n aceste cazuri, procedurile detaliate privind func ionarea sistemului folosit trebuie s fie disponibile i exactitatea nregistrrilor trebuie s fie verificat. Dac documentele sunt prelucrate prin sisteme electronice de procesare a datelor, numai persoanele autorizate pot introduce sau modifica datele n computer i trebuie s existe nregistrri ale modificrilor i anulrilor fcute; accesul trebuie s fie protejat prin parole sau alte mijloace i rezultatul introducerii datelor critice trebuie s fie verificat independent.
104
Curs
Dosarele seriei stocate electronic trebuie s fie protejate prin transfer pe suport magnetic, microfilm, hrtie sau oricare alt mijloc. n special, este important ca datele s fie uor disponibile pe toat perioada pstrrii lor. Trebuie s existe specifica ii aprobate i datate corespunztor pentru materii prime, materiale de ambalare i produse finite; dac este cazul, ele trebuie s fie de asemenea disponibile pentru produse intermediare i produse vrac. Specifica iile pentru materii prime i materiale de ambalare primar sau imprimate trebuie s con in, dac este cazul: a) descrierea materialelor, inclusiv: - numele folosit n unitatea de fabrica ie i numrul de cod intern de referin ; - referin a, dac este cazul, la o monografie din Farmacopee; - numele furnizorului aprobat i, dac este posibil, al fabricantului original al produselor; - o mostr din materialele de ambalare imprimate; b) instruc iuni de prelevare i testare sau referire la procedurile corespondente; c) caracteristici calitative i cantitative, cu limite de admisibilitate; d) condi ii de depozitare i precau ii; e) perioada maxim de depozitare naintea reexaminrii. Specifica iile pentru produsele intermediare i pentru produsele vrac trebuie s fie disponibile atunci cnd acestea sunt cumprate sau livrate sau cnd datele ob inute pentru aceste produse sunt folosite la evaluarea produsului finit. Aceste specifica ii trebuie s fie similare cu cele ale materiilor prime sau ale produselor finite, dup caz. Specifica iile pentru produsele finite trebuie s con in: a) numele folosit n unitatea de fabrica ie i, dac este cazul, numrul de referin (codul); b) formula sau referire la aceasta; c) descrierea formei farmaceutice i a detaliilor privind ambalarea; d) instruc iuni de prelevare i testare sau referire la procedurile corespondente; e) caracteristici calitative i cantitative, cu limite de admisibilitate; f) condi ii de depozitare i precau ii speciale de manipulare, dac este cazul; g) perioada de valabilitate. Pentru fiecare produs i pentru fiecare mrime de serie de fabrica ie trebuie s existe formula i instruc iunile de procesare autorizate. Aceste dou documente sunt adesea reunite ntr-unul singur. Formula de fabrica ie trebuie s con in: a) numele produsului cu codul de referin din specifica ia sa; b) o descriere a formei farmaceutice, concentra ia produsului i mrimea seriei; c) o list a tuturor materiilor prime care intr n fabrica ie, cu cantitatea fiecreia, cu numele desemnat i codul de referin care este unic acelui material; se men ioneaz orice substan care poate s dispar n cursul fabrica iei; d) o declara ie a randamentului final estimat, cu limitele admise i a randamentelor intermediare relevante, dac este cazul.
105
Curs
Instruc iunile de procesare trebuie s con in: a) declararea locului de procesare i principalele echipamente care se vor folosi; b) metodele sau referirea la metodele care urmeaz s fie folosite pentru pregtirea echipamentului critic (de exemplu cur are, asamblare, calibrare, sterilizare); c) instruc iuni detaliate pentru fiecare etap de procesare (de exemplu verificarea materialelor, pre-tratamente, secven a de adugare a materialelor, timpi de amestecare, temperaturi); d) instruc iuni pentru oricare controale n proces, cu limitele lor; e) unde este cazul, cerin ele referitoare la depozitarea produselor vrac cuprinznd informa ii asupra recipientului, etichetrii i condi iilor speciale de depozitare dac este necesar; f) orice precau ie special care trebuie respectat. Instruc iunile de ambalare trebuie s fie redactate i aprobate oficial pentru fiecare produs, pentru fiecare tip i mrime de ambalaj. n mod normal acestea trebuie s con in sau s fac referire la urmtoarele: a) numele produsului; b) descrierea formei farmaceutice i, dac este cazul, concentra ia; c) mrimea ambalajului exprimat n numr de unit i, greutate sau volum de produs n recipientul final; d) o list complet a tuturor materialelor de ambalare cerute pentru mrimea standard a seriei de fabrica ie cuprinznd cantit i, mrimi i tipuri, cu codul sau numrul de referin din specifica ia fiecrui material de ambalare; e) dac este cazul, un model sau o copie a materialelor de ambalare imprimate relevante i specimenele indicnd locul unde se aplic numrul de serie i perioada de valabilitate a produsului; f) precau ii speciale care trebuie avute n vedere, incluznd examinarea atent a zonei i a echipamentului, cu scopul de a confirma eliberarea liniei de ambalare nainte de nceperea opera iilor; g) o descriere a opera iei de ambalare, cuprinznd oricare opera ii semnificative secundare i echipamentul care va fi folosit; h) detalii ale controalelor n proces, cu instruc iuni de prelevare i limite de admisibilitate. naintea nceperii oricrei procesri, trebuie s existe verificri nregistrate din care s rezulte c echipamentele i zonele de lucru sunt lipsite de orice produs folosit anterior, de documente sau materiale care nu sunt necesare pentru procesul programat i c echipamentele sunt curate i corespunztoare pentru folosire. n timpul procesrii, urmtoarele informa ii trebuie s fie nregistrate n timpul fiecrei msuri luate i, dup completare, nregistrrile trebuie s fie datate i semnate de ctre persoana responsabil pentru opera iile de procesare: a) numele produsului; b) datele i orele de ncepere a procesrii, a etapelor intermediare importante i cele de ncheiere a fabrica iei; c) numele persoanei responsabile pentru fiecare etap de fabrica ie; d) ini ialele operatorilor pentru fiecare etap important a fabrica iei i, dac este cazul, ale persoanei care a verificat fiecare din aceste opera ii (de exemplu cntrirea);
106
Curs
e) numrul seriei, i/sau numrul buletinului de analiz i cantit ile din fiecare materie prim cntrit n mod efectiv (incluznd numrul de serie i cantitatea oricrui material recuperat sau reprocesat care a fost adugat); f) orice opera ie de procesare sau eveniment important i principalele echipamente folosite; g) o nregistrare a controalelor n proces i ini ialele persoanelor care le-au efectuat, precum i rezultatele ob inute; h) randamentul produsului ob inut n diferitele etape relevante ale fabrica iei; i) note detaliate privind orice problem special, cu aprobare semnat pentru orice devia ie de la formula de fabrica ie i instruc iunile de procesare. naintea nceperii oricrei opera ii de ambalare, trebuie s existe verificri nregistrate din care s rezulte c echipamentele i zona de lucru sunt lipsite de orice produs ambalat anterior, de documente sau materiale care nu sunt necesare pentru opera iile de ambalare programate i c echipamentele sunt curate i corespunztoare pentru folosire. Urmtoarele informa ii trebuie s fie notate n timpul efecturii fiecrei msuri luate i, dup completare, nregistrrile trebuie s fie datate i semnate de ctre persoana/persoanele responsabil/responsabile cu opera iile de ambalare: a) numele produsului; b) data/datele i orele opera iilor de ambalare; c) numele persoanei responsabile cu opera iile de ambalare; d) ini ialele operatorilor diferitelor etape importante; e) nregistrri ale verificrilor identit ii i conformit ii cu instruc iunile de ambalare, cuprinznd rezultatele controalelor n proces; f) detaliile opera iilor de ambalare efectuate, care s cuprind referiri la echipamentul i liniile de ambalare folosite; g) oricnd este posibil, mostre de materiale de ambalare imprimate folosite, cu modele de coduri de serie, date de valabilitate i orice alt inscrip ionare; h) note privind orice problem special sau evenimente neobinuite, incluznd detalii, cu aprobare semnat pentru orice devia ie fa de formula de fabrica ie i instruc iunile de procesare; i) cantit ile i numrul de referin sau identificarea tuturor materialelor de ambalare imprimate, ct i a produselor vrac eliberate, folosite, distruse sau returnate n stoc i cantit ile de produs ob inut, astfel nct s se realizeze o reconciliere adecvat. Trebuie s existe proceduri scrise i nregistrri privind recep ia fiecrei livrri de materie prim sau material de ambalare primar sau imprimat. nregistrrile de recep ie trebuie s con in: a) numele materialului nscris pe nota de livrare i pe recipiente; b) numele dat materialului n unitatea de fabrica ie (dac este diferit de cel prevzut la punctul a) i/sau codul su; c) data recep iei; d) numele furnizorului i dac este posibil, numele fabricantului; e) numrul seriei de fabrica ie sau numrul de referin ; f) cantitatea total i numrul de recipiente primite; g) numrul de serie atribuit produsului dup recep ia sa; h) orice comentariu relevant (de exemplu starea recipientelor).
107
Curs
Etichetarea intern, carantina, depozitarea materiilor prime, materialelor de ambalare i altor materiale, dup caz, trebuie s fac obiectul procedurilor scrise. Trebuie s existe proceduri scrise pentru prelevare, care s includ persoana/persoanele autorizat/autorizate s preleveze probe, metodele i echipamentul care se vor folosi, cantit ile de prelevat i orice precau ie care trebuie luat n vederea evitrii contaminrii materialului sau a oricrei deteriorri a calit ii acestuia. Trebuie s existe proceduri scrise pentru testarea materialelor i produselor n diferite etape de fabrica ie, detaliindu-se metodele i echipamentul folosit. Testele efectuate trebuie s fie nregistrate. Trebuie s existe proceduri scrise pentru acceptarea i respingerea materialelor i produselor i, n special, pentru eliberarea produsului finit spre vnzare de ctre persoana/persoanele calificat/calificate. Trebuie pstrate nregistrri privind distribu ia fiecrei serii de produs finit, pentru a uura retragerea seriei n caz de necesitate. Trebuie s existe proceduri scrise i nregistrri privind msurile luate i rezultatele ob inute, dac este cazul, pentru: validare; instalarea echipamentelor i calibrarea lor; ntre inere, cur are i dezinfec ie; problemele personalului, incluznd instruirea, echiparea i igiena; monitorizarea mediului nconjurtor; controlul duntorilor; reclama ii; retrageri; returnri. Trebuie s existe proceduri de folosire clare pentru cele mai importante echipamente de fabrica ie i testare. Trebuie s fie pstrate caiete de eviden pentru fiecare echipament important sau critic, nregistrndu-se, dup caz, orice validare, calibrare, opera ie de ntre inere, de cur are sau de repara ie, incluznd data i identitatea persoanelor care au realizat aceste opera ii, precum i nregistrarea n ordine cronologic a folosiri echipamentelor importante sau critice i zonele n care produsele au fost procesate.
108
Curs
Cap. 11. FABRICA IA EXTRACTELOR VEGETALE

Conform Ph. Eur. extractele sunt preparate avnd consisten lichid (extractele lichide, uleiurile volatile, apele aromatice i tincturile), semisolid (extractele moi i oleorezinele) sau solide (extracte uscate) ob inute din materii prime vegetale sau material animal, de obicei n stare uscat. Clasificarea extractelor vegetale: - dup metoda de ob inere i natura solventului o prin dizolvare extractiv folosind ca solvent: apa: macerate, infuzii, decocturi alcoolul: tincturi ulei de floarea soarelui: digestii o prin dizolvare extractiv i evaporare/concentrare extracte fluide extracte moi extracte uscate - dup consisten o forme lichide: solu iile extractive apoase, alcoolaturi, tincturi i extracte fluide o forme semisolide: extracte moi o forme solide: extracte uscate - dup forma farmaceutic: o solu ii extractive apoase: macerate, infuzii, decocturi o solu ii extractive uleioase: digestii o solu ii extractive alcoolice: tincturi, alcoolaturi o solu ii extractive concentrate: extracte fluide o reziduuri ale solu iilor extractive: extracte moi i uscate n monografia de extracte din Ph.Eur. exist o serie de prevederi generale. n aceeai monografie sunt incluse i extractele ob inute din materii prime de origine animal care trebuie s satisfac i cerin ele monografiei referitoare la siguran a viral. Exist diferite tipuri de extracte: - extracte standardizate la care compuii activi sunt adui n anumi i parametrii cu ajutorul unui material inert sau amestecul diferitelor serii; - extracte cuantificate la care compuii sunt ajusta i prin amestecul diferitelor serii; - extracte definite prin procesul de produc ie i specifica ia lor: starea materialului vegetal sau animal, solventul, condi iile de extrac ie. Ob inerea extractelor se realizeaz prin diferite metode adecvate, folosind alcool etilic sau alt solvent. Materialul vegetal sau animal poate suferi un proces de pretratare, ex: - inactivarea enzimatic, - mrun ire, - degresare,
109
Universitatea de Vest Vasile Goldi Arad Facultatea de Medicin, Farmacie i Medicin Dentar Disciplina: Industria medicamentului i biotehnologii farmaceutice eliminarea componentelor nedorite.
Curs
Materialele vegetale , animale, solven ii folosi i trebuie s corespund monografiilor din Ph. Eur. Solven ii recupera i la procesul de ob inere al extractelor moi sau uscate se pot refolosi numai dup o verificare atent i numai dac corespund standardelor men ionate. De obicei se folosete ap purificat conform monografiei de Ap purificat n vrac din Ph. Eur. Ob inerea consisten ei dorite se realizeaz de obicei prin aplicarea de presiuni i temperaturi joase care vor pstra nealterate compuii activi sau degradrile sunt reduse la minim. Se pot aduga: - diferi i solven i pentru mbunt irea procesului tehnologic - stabilizatori - conservan i antimicrobieni Teste obligatorii: - calitatea microbiologic (unde este necesar) - metale grele - aflatoxine - reziduu de pesticide - identificarea - dozarea (unde este necesar) Etichetarea: - numele materialului vegetal sau animal folosit - tipul de extract (consisten ) - concentra ia n cazul extractelor standardizate i cuantificate - raportul materie prim extract ob inut - solventul de extrac ie - dac s-a folosit materie prim proaspt - alte substan e adugate - procentul de reziduu la evaporare, unde se aplic. Exist mai multe monografii n Ph.Eur. care se refer la extracte din plante: - Extracte lichide - Tincturi - Extracte moi - Oleorezine - Extracte uscate - Uleiuri grase vegetale - Uleiuri volatile Extracte lichide Se ob in n raport de 1 parte extract la 1 parte materie prim. Se ob in prin extrac ie din materiale vegetale sau animale sau dizolvarea extractelor moi sau uscate. Pot prezenta slabe depuneri care nu afecteaz calitatea lor. Teste obligatorii: - densitatea relativ - con inutul de etanol
110
Universitatea de Vest Vasile Goldi Arad Facultatea de Medicin, Farmacie i Medicin Dentar Disciplina: Industria medicamentului i biotehnologii farmaceutice - con inutul de metanol i izopropanol - reziduu la evaporare Se pstreaz ferit de lumin. Pe etichet se marcheaz concentra ia alcoolic.
Curs
Tincturi Se ob in prin extrac ie n raport materie prim solvent 1 la 10 sau 1 la 5. Se pot ob ine prin: - macerare - percolare - dizolvarea de extracte moi sau uscate Solventul de extrac ie sau dizolvare este alcool etilic de o anumit concentra ie stabilit. Macerarea se realizeaz prin amestecarea plantei cu solventul un timp definit. Extractul se separ prin decantare sau presare. Percolarea const n introducerea unui amestec de materie prim i solvent n percolator n care se realizeaz extrac ia cu un debit de extract i ntr-un timp bine definit. Teste obligatorii: - densitatea relativ - con inutul de etanol - con inutul de metanol i izopropanol - reziduu la evaporare Se pstreaz ferit de lumin. Pe etichet se marcheaz concentra ia alcoolic i raportul materie prim extract final. Extracte moi (spissum) Se ob in prin evaporarea par ial a solventului de extrac ie. Teste obligatorii: - solven ii reziduali - reziduu la evaporare Se pstreaz ferit de lumin. Oleorezine Sunt extracte semisolide formate din rin n amestec cu ulei volatil sau ulei gras i se ob in prin evaporarea solventului folosit la extrac ia lor. Teste obligatorii: - umiditatea - solven ii reziduali Se pstreaz ferit de lumin, bine nchise. Extracte uscate (siccum) Se ob in prin evaporarea solventului de extrac ie. Pierderea la evaporare maxim poate fi de 5 %. Teste obligatorii: - umiditatea - solven ii reziduali
111
Universitatea de Vest Vasile Goldi Arad Facultatea de Medicin, Farmacie i Medicin Dentar Disciplina: Industria medicamentului i biotehnologii farmaceutice - pierdere la evaporare Se pstreaz ferit de lumin, bine nchise.
Curs
Uleiuri grase vegetale Sunt n general trigliceride sau acizi grai solide sau lichide con innd i mici cantit i de ceruri, acizi grai liberi, gliceride par iale i materiale nesaponificabile. Se ob in din semin e, fructe sau pericarpul diferitelor plante prin presare sau extrac ie cu solven i. Ele ulterior se pot rafina sau hidrogena. Se poate aduga un antioxidant. Uleiul virgin: se ob ine din materie prim de o anumit calitate prin presare la rece sau centrifugare. Uleiul rafinat: se ob ine prin presare sau extrac ie cu solvent i apoi este supus rafinrii alcaline sau rafinrii fizice. Ulei hidrogenat: uleiul ob inut prin diferite proceduri se supune rafinrii i apoi hidrogenrii. La preparatele parenterale uleioase se pot folosi doar uleiuri supuse rafinrii alcaline. Uleiuri volatile Sunt produse cu miros persistent, avnd compozi ie complex, ob inute din plante prin distilare cu vapori, distilare uscat sau proces mecanic fr nclzire. Exist: - ulei volatil deterpenizat: s-au separat par ial sau complet hidrocarburile monoterpenice - ulei volatil deterpenizat i desescviterpenizat: s-au separat par ial sau complet hidrocarburile monoterpenice i sescviterpenice - ulei volatil rectificat: uleiul volatil s-a supus distilrii frac ionate pentru eliminarea anumitor componente - ulei volatil liber de x: s-au separat par ial sau complet anumite componente Uleiurile volatile se ob in: - din material vegetal uscat sau proaspt, ntreg sau fragmentat - prin distilare cu vapori folosind un generator extern de vapori de ap sau materialul vegetal se imerseaz n ap, din vaporii condensa i se separ prin decantare apa de uleiul volatil - prin distilare uscat se nclzete materialul vegetal fr adaos de vapori de ap - prin proces mecanic presare la rece (ex. Citrice) Teste obligatorii: - caracteristicile organoleptice - identitatea cromatografie pe strat sub ire i de gaze - densitatea relativ - indice de refrac ie - rota ia optic - uleiuri grase i uleiuri volatile rezinificate - punctul de nghe are - indicele de aciditate - indicele de peroxid - esteri strini - reziduu la evaporare
112
Curs
- apa - solubilitatea n alcool - eventuale falsificri (gaz-cromatografic) Pstrare: - bine umplute i nchise, protejat de lumin Etichetare: - denumirea tiin ific a plantei, inclusiv tipul sau chemotipul dac se poate - metoda de ob inere - antioxidan i aduga i (dac este cazul) Plantele prezint 3 monografii generale n Ph.Eur.: - preparate din plante medicinale - plante medicinale - ceaiuri din plante Preparatele din plante medicinale se ob in din plante supuse extrac iei, distilrii, presrii, frac ionrii, purificrii, concentrrii sau fermentrii. Includ plantele medicinale, tincturile, extractele, uleiurile volatile, sucurile i exudatele. Plantele medicinale sunt formate din pr i de plante, alge, ciuperci sau licheni ntregi, fragmentate sau mcinate , ntr-o form neprocesat, n stare proaspt sau uscat. Ele se definesc prin numele tiin ific n sistem binomial gen, specie, varietate i autor. Ele se ob in prin cultivare sau recoltare din flora spontan. Trebuie s fie pe ct posibil lipsite de impurit i, sol, praf, contaminan i fungici, insecte, etc. Decontaminarea lor nu trebuie s afecteze calitatea plantei i nici s nu rmn reziduuri. Nu se poate folosi la decontaminarea plantelor oxidul de etilen. Identificarea lor se realizeaz macro- i microscopic, uneori i cromatografic prin cromatografie pe strat sub ire. Teste obligatorii: - materiale strine - pierdere la uscare - ap - pesticide - contaminare microbian - cenua - cenua insolubil n acid clorhidric - materiale extractibile - indice de mbibare - indice de amreal - metale grele - aflatoxine - contaminare radioactiv - dozare (unde este cazul) Se pstreaz ferit de lumin.
113
Curs
Ceaiurile din plante medicinale sunt formate din una sau mai multe plante i care se administreaz oral dup prepararea unui decoct, infuzie sau macerat. Acestea sunt ambalate vrac sau la plic. Plantele folosite trebuie s satisfac cerin ele monografiei de plante medicinale din Ph. Eur. La testele obligatorii se determin i uniformitatea masei. Se pstreaz ferit de lumin. Materia prim principal la ob inerea extractelor vegetale este planta. Ca urmare calitatea extractelor va fi determinat n mod esen ial de acestea. Planta va fi cea n func ie de care se va alege solventul de extrac ie i modul de ob inere al extractelor. Pentru asigurarea unei calit i consistente a substan ei vegetale pot fi cerute mai multe informa ii detaliate referitoare la produc ia sa agricol. Selec ia semin elor, condi iile de cultivare i recoltare reprezint aspecte importante ale calit ii substan ei de origine vegetal i pot influen a consisten a produsului finit. Regulile necesare cultivrii sau colectrii plantelor din flora spontan sunt reunite n ghidul B.P.A.C. Ghidul de bun practic agricol i de colectare pentru materii prime de origine vegetal Clasificarea BPF a materialului de origine vegetal este dependent de utilizarea care i este dat de ctre de intorul autoriza iei de fabrica ie. Materialul poate fi clasificat ca substan activ, produs intermediar sau produs finit. Este responsabilitatea fabricantului medicamentului s se asigure c se aplic clasificarea BPF adecvat. Activitate Bune practici agricole i de colectare (BPAC) Partea II a ghidului BPF Partea I a ghidului BPF
Cultivarea, colectarea i recoltarea de plante, alge, fungi i licheni i colectarea de exudate Tierea i uscarea plantelor, algelor, fungilor, lichenilor i exudatelor Presarea plantelor i distilarea Pulverizarea, procesarea exudatelor, extrac ia din plante, frac ionarea, purificarea, concentrarea sau fermentarea substan elor de origine vegetal Procesarea ulterioar ntr-o form dozat inclusiv ambalarea ca medicament
114
Curs
Fabrican ii trebuie s se asigure c etapele de tiere i uscare sunt efectuate n acord cu autoriza ia de punere pe pia . Pentru acele etape ini iale care au loc pe cmp, aa cum se justific n autoriza ia de punere pe pia , sunt aplicabile standardele de Bun practic agricol i de colectare (BPAC). BPF este aplicabil etapelor ulterioare de tiere i uscare. Referitor la presarea plantelor i distilare, dac este necesar ca aceste activit i s fie o parte integral a recoltrii pentru a men ine calitatea produsului conform specifica iilor aprobate, este acceptabil ca acestea s se realizeze pe cmp, cu condi ia ca aceast cultivare s se desfoare n acord cu BPAC. Aceste circumstan e trebuie considerate excep ionale i trebuie justificate n documenta ia relevant pentru autorizarea de punere pe pia . Pentru activit ile desfurate pe cmp, trebuie asigurate o documentare corespunztoare, control i validare n acord cu principiile BPF. Autorit ile de reglementare pot efectua inspec ii BPF pentru a evalua conformitatea acestor activit i. Ghidul B.P.A.C. prevede o serie de reguli: Pentru plante cultivate - selectarea materialului sditor care trebuie s provin de la un furnizor autorizat care poate certifica identitatea botanic a acestuia i calitatea de dezvoltare a plantelor din acestea; - materialele sditoare trebuie s fie nso ite de documenta ii care s sus in calitatea acestora - selectarea solului potrivit pentru cultivare; - zona de cultivare trebuie s fie la minim 1 km de zone intens circulate i s nu aib n mprejurime poten iale surse de poluare - se pot aplica doar anumite tipuri de ngrminte pentru industria farmaceutic se prefer ngrmintele naturale, provenite de la ferme Bio (pe ct posibil), altfel va trebui determinate eventualele reziduuri de ngrminte sintetice care se vor regsi n plante; - nu se admite pesticidarea dect cu pesticide naturale exist plante cu propriet i antibiotice ex. tutun, crizanteme, etc. care pot ine la deprtare anumi i duntori; - trebuie avut grij ca utilajele mecanice folosite la diferite activit i agricole s nu aib scurgeri de ulei sau material combustibil care ar putea impurifica plantele; - irigarea trebuie realizat cu ap potabil; - recoltarea trebuie realizat n perioada optim de dezvoltare a plantei, cnd principiile active sunt la maxim de concentra ie; - recoltarea se realizeaz pe timp frumos, dup ce roua s-a uscat de pe plante i nainte ca soarele s fie dogoritor; - nu se realizeaz recoltare pe timp ploios; - toate activit ile legate de cultivare trebuie documentate ntr-un document de tipul dosarului de serie. Pentru plante colectate din flora spontan: - selectarea zonei de recoltare presupune anumite verificri - zona la minim 1 km deprtare de zone intens circulate; - se verific lipsa poten ialelor surse de poluare din zon; - se verific periodic nivelul de reziduu de pesticide, metale grele, contaminarea radioactiv a solului, astfel nct s se evite colectarea de plante dac a intervenit poluare;
115
Curs
- se inventariaz toate speciile existente n zon, inclusiv se apreciaz cantitativ; - recoltarea va trebui efectuat astfel ca ecosistemul s nu fie afectat i nici specia respectiv s nu ajung sa dispar; - se respect regulile de recoltare de la plantele cultivate. Plantele proaspete au fost folosite n general n homeopatie i pentru ob inerea unor uleiuri volatile. Azi s-a recunoscut faptul c prin uscare plantele pot pierde anumi i compui i s-a nceput folosirea pe scar mai larg a plantelor proaspete. Marea majoritate a extractelor de diferite tipuri se ob in din plante uscate. Plantele proaspete prezint o serie de enzime care pot duce n prima faz a uscrii la fermenta ie i alterarea compozi iei chimice, de aceea plantele nainte de uscare se stabilizeaz. Stabilizarea se realizeaz: - cu vapori de alcool sau aceton prin autoclavare la 100-105 grade C timp de 1-5-10 minute urmat apoi de uscare rapid la 40-45 grade ;
tratamentul succesiv a plantei cu vapori de ap i alcool, la autoclav, urmat de uscare; - folosirea de substan e chimice care inhib ac iunea enzimelor; - inactivarea enzimelor prin nclzire rapid la temperatura de inactivare. Uscarea are loc de obicei la temperatura camerei sau la maxim 40 grade C, astfel se elimin riscul de pierdere sau degradare a unor principii active. Uscarea poate avea loc: - natural - la soare - usctoare cu aer cald
116
Curs
Umiditatea plantei va influen a calitatea lui i procesul de extrac ie. Se admite o umiditate de 3 15 %. n cazul unor umidit i mai mari contaminarea fungic i microbian poate fi semnificativ. Gradul de mrun ire a plantei va influen a procesul de extrac ie. Plantele trebuie suficient de fin mrun ite ca suprafa a de contact plant solvent s fie mare, dar nu att de fin ca la final s nu poat fi uor filtrat extractul. Conform FR X gradul de mrun ire a plantelor trebuie s fie astfel: - flori, frunze, ierburi, rdcina de Althaea: sita I - rdcini, rizomi, scoar e: sita II - fructe, semin e: sita III - produse cu alcaloizi i glicozide: sita V Umectarea produsului vegetal mrun it poate avea un rol esen ial deoarece va favoriza difuzia i solubilizarea compuilor care se extrag. Extracte ob inute la nivel industrial: - tincturile, - digestiile, - extractele fluide, moi i uscate, - extractele selective, - uleiurile volatile. Procesul de ob inere a acestor extracte sunt supuse prevederilor speciale din anexa 7 a Ghidului de B.P.F. cu Fabrica ia medicamentelor de origine vegetal. Instruc iunile de procesare trebuie s descrie diferitele opera ii la care sunt supuse substan ele de origine vegetal, cum sunt uscarea, mrun irea i cernerea i s includ timpul i temperaturile de uscare i metodele folosite pentru controlul mrimii fragmentelor sau particulelor. Trebuie s existe mai ales instruc iuni i nregistrri scrise, care s asigure c fiecare recipient de substan e de origine vegetal este examinat cu aten ie pentru a detecta orice modificare/substitu ie sau prezen a de materii strine, cum ar fi metale sau buc i din sticl, pr i de animale sau excremente, pietre, nisip etc. sau mucegai i semne de putrezire. Instruc iunile de procesare trebuie de asemenea, s descrie cernerea de siguran sau alte metode folosite pentru eliminarea materiilor strine i procedurile corespunztoare pentru cur area/selectarea plantelor nainte de depozitarea substan elor de origine vegetal aprobate sau nainte de nceperea fabrica iei. Pentru produc ia de preparate de origine vegetal, instruc iunile trebuie s includ detalii cu privire la materialul vegetal sau solventul, timpul i temperaturile de extrac ie, detalii despre fazele de concentrare i metodele folosite. Echipamentul, materialele de filtrare etc. utilizate n procesul de fabrica ie trebuie s fie compatibile cu solventul utilizat la extrac ie, pentru a preveni orice eliberare sau absorb ie nedorit a unei substan e care poate afecta produsul. Parametrii de proces critici: - raportul de produs vegetal solvent extrac ia este un proces care tinde spre echilibru, are loc pn cnd concentra ia compuilor din solu ie este mai mic dect n produsul vegetal, adic n celule. Solventul trebuie s fie n cantitate suficient astfel nct s se realizeze o extrac ie ct mai complet a
117
Curs
compuilor, materialul vegetal s fie ct mai bine epuizat i astfel randamentul este suficient de mare. timpul de extrac ie/agitare difuzia compuilor din plant n solvent se realizeaz foarte lent dac nu exist agitare i acesta datorit saturrii cu compui de extrac ie a stratului de lichid din vecintatea particulei de plant. Agitarea va aduce n contact cu planta por iuni de solvent nou care nu e saturat cu compui de extrac ie i poate extrage o cantitate nou de compui. temperatura de extrac ie: temperatura crescut accelereaz procesul de difuziune, dar temperaturile prea mari pot duce i la degradarea unor compui activi. De obicei se urmrete folosirea unei temperaturi ct mai sczute, apropiat de normal pentru a scade riscul de degradri. Se poate folosi temperatura n cazul extrac iei unor compui termostabili sau cnd pere ii celulari sunt greu de impregnat cu solvent.
La solu iile extractive apoase s-au stabilit urmtoarele perioade i temperaturi de extrac ie: o macerate: 30 minute, agitare de 5-6 ori, temperatura camerei o infuzii: 30 minute + 5 minute de umectare, la temperatura apei fierbin i o decoct: 30 minute + 5 minute de umectare, la 100 grade C Tincturile ob inute prin macerare se agit repetat timp de minim 10 zile, la temperatura camerei. Tincturile ob inute prin percolare nu se agit. Timpul de ob inere este n func ie de cantitatea de plant i raportul de extrac ie. Debitul de ob inere a extractului trebuie s fie de 1,5 ori cantitatea de plant pe zi. Temperatura de ob inere este temperatura normal. Digestiile Digestia este o opera ie de dizolvare extractiv prin care materialul vegetal mrun it este men inut n contact cu lichidul extractiv la o temperatur sub cea de fierbere pentru un timp prelungit de la cteva ore la cteva zile. Solven i: apa, alcoolul, ulei de floarea soarelui (umectare cu alcool). Temperatura de extrac ie: 40 90 grade C. Tincturile Sunt extracte hidroalcoolice, cu concentra ie mare de principii active, dozabile, cu stabilitate mare de la 1-2 la 5 ani. Raportul material vegetal solvent: 1:10 sau 1:5 (n cazul plantelor cu principii puternic active). Solven i: alcool etilic 96 % vol., alcool etilic 70 % vol., alcool acidulat, alte concentra ii de etanol. Metode de preparare: - macerare - macerarea repetat - percolarea - percolarea repetat sau cu alte modificri - extrac ia n contracurent - extrac ia n curent continuu
118
Curs
Mrun irea produsului vegetal se realizeaz de obicei n mori coloidale sau alte tipuri de mori prevzute cu site adecvate pentru ob inerea fragmentrii corespunztoare. Umectarea poate fi realizat n prealabil, de obicei cu alcool etilic de diferite concentra ii. Este o etap obligatorie la percolare, extrac ia n contracurent i n curent continuu. Dizolvarea extractiv Solventul ac ioneaz prin 2 mecanisme principale: dizolvarea i extrac ia. Dizolvarea se realizeaz prin contactul direct al solventului cu compuii elibera i din celulele sfrmate. Extrac ia propriu-zis este un proces mai complex, solventul ac ionnd asupra celulelor integre. Solventul mbib i permeabilizeaz peretele celular n scopul extragerii compuilor din interior. Solventul ptrunde n celule, dizolv compuii i apoi difuzeaz prin peretele celular n afara celulei. Extrac ia este favorizat de agita ie care va ajuta men inerea la nivelul peretelui celular a diferen ei de concentra ie de compui n sensul difuziei n afara celulei. Macerarea - macerarea simpl - macerarea repetat - macerarea cu agita ie turbo- i vibroextrac ia
119
Curs
Macerarea simpl se aplic la tincturi i extracte i are loc la temperatura camerei. Planta mrun it se ine n contact cu alcool de anumit concentra ie un timp variabil, ntr-un container nchis. - De obicei timpul de macerare este ntre 4 i 10 zile, amestecul agitndu-se zilnic. - Dup acest timp lichidul se decanteaz, planta se preseaz pentru finalizarea extrac iei, lichidul ob inut adugndu-se la lichidul decantat. - Tinctura ob inut se pstreaz n repaus cteva zile (2-5 zile). - Ultima etap este filtrarea. - Dac este necesar tinctura se mai poate dilua pentru a fi adus n parametrii prevzu i de concentra ie a principiilor active. Randamentul nu este foarte bun. Macerarea repetat se poate realiza ca macerare dubl sau macerare multipl. Practic planta mrun it este tratat cu cantit i succesive de solvent. Dup fiecare etap de macerare are loc separarea lichidului i presarea plantei, urmat de adugarea peste plant a unei noi cantit i de solvent. Macerarea cu agitare Agitarea din timpul macerrii va ajuta extrac ia mai rapid i cu randament mai bun. Macerarea cu agitare se realizeaz n extractoare cu agitatoare: - extractor cu agitator mecanic
120
Universitatea de Vest Vasile Goldi Arad Facultatea de Medicin, Farmacie i Medicin Dentar Disciplina: Industria medicamentului i biotehnologii farmaceutice extractor centrifugal
Curs
turboextractor extractor cu tura ie mare 10.000 12.000 tura ii/minut a unor cu ite fixate pe axul agitatorului vibroextractor agitarea se realizeaz prin vibra ii electromagnetice de frecven mare i amplitudine mic
extrac ia n Ultra-turax are loc aspira ia amestecului ntr-o camer de turbulen care produce vibra ii, deci agitare extrac ia cu ultrasunete agitarea este realizat de ultrasunete
Percolarea Se urmrete epuizarea progresiv a plantei prin scurgere repetat, lent i regulat a solventului prin materialul vegetal. Are randament mai bun ca macerarea i epuizeaz mai bine planta. Percolatoarele industriale pot fi cilindrice sau cilindro-conice.
121
Curs
122
Curs
Materialul vegetal mrun it trebuie umectat cu o cantitate mic de solvent astfel nct s rmn pulverulent i se las n repaus timp de 2-4 ore. Raportul optim de umectare este de 1:1 sau 1:2. Materialul umectat este introdus pe placa perforat a percolatorului peste un material filtrant. Materialul vegetal este presat uor pentru a forma un strat uniform prin care solventul va putea curge uniform. Apoi se acoper cu un filtru, cu o alt plac perforat peste care se depune un strat de nisip sau granule de sticl. Se ncepe adugarea de solvent cu robinetul de scurgere a percolatului / extractului deschis. Dup ce se observ c ncepe s se scurg extract se nchide robinetul i se mai adaug solvent astfel nct s acopere stratul de plant cu 2-3 cm. Se nchide percolatorul i se las la macerat totul pentru 24-48 ore. Percolarea propriu-zis ncepe cu deschiderea robinetului i reglarea debitului. Debitul de adugare de solvent respectiv de colectare de extract trebuie astfel reglat nct s se colecteze zilnic o cantitate de extract egal cu 1,5 ori cantitatea de material vegetal. Durata extrac iei prin percolare este de de cca 6 zile, urmat de un repaus de 2-6 zile apoi extractul se filtreaz. Pentru randamente mai bune se poate folosi percolarea frac ionat sau repercolarea. Repercolarea se folosete la ob inerea extractelor fluide din plante cu ulei volatil. Practic se mparte cantitatea de plant n mai multe frac iuni i se introduce n 3 percolatoare separate, iar extractul de la percolatorul precedent este folosit ca i solvent pentru percolatorul urmtor. n industrie acest principiu se folosete la percolatoarele n curent continuu i contact multiplu.
123
Universitatea de Vest Vasile Goldi Arad Facultatea de Medicin, Farmacie i Medicin Dentar Disciplina: Industria medicamentului i biotehnologii farmaceutice Repercolarea se poate realiza i cu solvent nclzit.
Curs
Diacolarea Este extrac ia sub ac iunea presiunii. Este o variant de percolare la care solventul trece prin materialul vegetal sub presiune.
Evacolarea este extrac ia sub influen a vidului. Materialul vegetal i solventul se introduce ntr-o parte a unui tub, iar pe cellalt este aspirat extractul cu ajutorul vidului. Mucolarea este evacolarea repetat.
124
Curs
Extrac ia n contracurent Este o metod cu randament mare. Materialul vegetal i solventul de extrac ie se deplaseaz n sens contrar realiznd un contact multiplu. Extrac ia n contracurent se poate realiza n: - sistem baterie ca i repercolarea - sistem spiral materialul vegetal este transportat de un sistem n spiral
Extrac ia n curent continuu Se folosete mai ales cnd principiile active sunt termolabile. Func ioneaz pe principiul aparatului Soxhlet. Practic se realizeaz o distilare continu a solventului care intr ntr-un circuit. Randamentul este mare i se folosesc cantit i mici de solvent (recirculrii). Practic solventul se recircul de 10-15 ori pentru epuizarea produsului vegetal, care anterior se umecteaz i se macereaz 24 ore.
Tincturile se ambaleaz n sticle brune de capacitate mic. Se divizeaz pe linii asemntoare cu solu iile.
125
Curs
Uleiurile volatile Se ob in de obicei din frunze i flori, pr i de plant avnd concentra ii semnificative de ulei volatil. Ele au compozi ie complex format din compui ai clasei terpenelor. Ob inerea clasic se realizeaz prin antrenare cu vapori de ap sau hidrodistilare, dar uleiul volatil astfel ob inut are caracteristicile aromatice modificate fa de cea din planta proaspt datorit degradrilor care au loc n perioada de uscare a plantei respectiv sub efectul termic al distilrii. Metodele industriale de antrenare cu vapori de ap sunt: - distilarea cu ap - distilarea cu vapori de ap - distilarea cu vapori de ap din generator de aburi Antrenarea cu vapori de ap are loc la temperaturi de sub 100 grade C i se ob in amestecuri binare din 2 lichide nemiscibile care distil la temperaturi sub temperatura lor de fierbere. Par ial uleiul volatil se va dizolva n ap formnd ap aromatic, dar mare parte se va separa datorit nemiscibilit ii i va putea fi colectat separat ca i ulei volatil. Consumul de vapori de ap este influen at de compozi ia restului de compui din plant. Pentru a scade acest consum care necesit i energie planta se umecteaz (macereaz) anterior prelucrrii cu amestec alcool ap pentru 12 ore ajutnd astfel difuzia uleiului volatil din plant. Macerarea poate avea loc direct n vasul de distilare, de obicei cu 1 parte alcool sau 2 pr i de amestec alcool ap, iar n func ie de plant poate dura de la 6 la 24 ore.
126
Curs
Aparatele de antrenare cu vapori de ap sunt construite din o el inoxidabil, dar mai exist i instala ii vechi din cositor sau fier galvanizat. Componentele: - distilatorul forma i dimensiunile sunt n func ie de planta folosit - condensatorul eav n spiral din aluminiu mbrcat n o el inoxidabil, func ioneaz pe principiul schimbtorilor de cldur - vasul colector func ioneaz pe principiul vasului florentin
127
Curs
Distilarea cu ap sau metoda rural Planta se introduce direct n blazul de distilare, n ap, iar blazul se nclzete direct. Dezavantaje: - planta poate adera de pere ii vasului i datorit nclzirii se carbonizeaz - dizolvarea unor compui n ap duce la formarea de amestecuri azeotrope - temperatura ridicat poate duce la hidroliza unor compui care vor altera mirosul i vor modifica compozi ia uleiului volatil ob inut - este un proces discontinuu cu consum energetic mare Pentru a reduce degradrile datorate supranclzirii plantei acesta se poate aeza pe o plac perforat situat deasupra pere ilor i astfel nu vine n contact direct cu suprafe ele nclzite. Distilarea cu vapori de ap Materialul vegetal se introduce ntr-un co sau sac care este introdus n n blaz, deasupra apei care prin nclzire va genera aburi. Doar vaporii de ap vor intra direct n contact cu planta, nu i apa, iar planta nu va veni n contact cu suprafe e nclzite. Dezavantaje: - condensarea vaporilor de ap pe plant poate duce la extrac ia unor compui nedori i - proces discontinuu
128
Curs
Distilarea cu vapori de ap proveni i de la un generator Avantaje: - un generator de aburi poate alimenta o baterie de distilatoare - se nltur pericolul supranclzirii plantei - proces continuu
129
Curs
Separarea uleiului volatil de ap se poate realiza n mai multe feluri: - dac uleiul formeaz picturi sau emulsie serie de colectoare sau separatoare speciale multisec ionali - uleiul este par ial dizolvat n apa o cohoba ia distilare repetat o extrac ia cu solvent nevolatil i distilarea cu vapori de ap o adsorb ia pe crbune activ urmat de desorb ia prin distilare cu vapori de ap sau extrac ia cu solven i volatili Ambalarea uleiurilor volatile se realizeaz n flacoane de sticl, la fel ca i solu iile. De obicei se folosesc flacoane de capacitate mic pn la 1000 ml. Extractele Extractele moi i uscate nu sunt folosite ca atare ci transformate ntr-o form farmaceutic solu ii, comprimate, capsule, forme pentru administrare parenteral sau de uz extern. Extractele moi con in maxim 20 % material volatil, iar cele uscate maxim 5 %.
Etapa de concentrare este cea care se regsete doar la ob inerea extractelor moi i uscate. De obicei concentrarea are loc prin evaporarea solventului i eventual uscarea reziduului.
130
Curs
Extractele fluide se ob in prin percolare, cnd se pot ob ine la concentra ia dorit direct. Extractele moi i uscate dup ob inerea solu iei extractive prin macerare sau percolare sunt supuse unei distilri pe presiune i temperatur redus (sub 50 grade C).
Concentrarea extractelor fluide se realizeaz n evaporatoare rotative.
131
Curs
Extractele moi i uscate se pot ob ine ntr-o baterie de percolatoare, n contracurent.
Se pot folosi pentru extrac ie i sisteme Soxhlet, iar concentrarea s se realizeze prin congelare treptat, separarea i evaporarea ghe ii formate.
132
Universitatea de Vest Vasile Goldi Arad Facultatea de Medicin, Farmacie i Medicin Dentar Disciplina: Industria medicamentului i biotehnologii farmaceutice Pentru uscare se pot folosi i usctoare cu val uri care au suprafa a nclzit:
Curs
Sisteme mai moderne de uscare sunt: - liofilizatoarele folosesc principiul criodesicrii - nebulizatoarele pulverizarea se realizeaz sub presiune sau centrifugare
n cazul extractelor moi i uscate trebuie avut n vedere riscul mare de contaminare microbian. Ele se mucegiesc foarte uor, deci trebuie preparate i pstrate astfel nct acest risc s fie redus la minim.
133
Curs
Extracte selective Azi se urmrete s se ob in pentru diferitele aplica ii extracte selective, care s concentreze doar anumite principii active din plante. Aceste extrac ii se realizeaz prin metode speciale i echipament special, complex. Se poate realiza o extrac ie selectiv prin presare sau extrac ie cu solven i, dar solven ii folosi i ar putea s fie destul de toxici. De aceea s-au dezvoltat chiar i la nivel industrial diferite metode noi de extrac ie care s nu foloseasc solven i toxici. Extrac ia i frac ionarea cu dioxid de carbon n stare supercritic Starea supercritic este cea de-a patra stare de agregare cunoscut azi. Este o stare caracterizat att prin fluiditatea unui lichid ct i prin permeabilitatea unui gaz. Dioxidul de carbon la o temperatur de peste 32 grade C i presiune de peste 73 bari se gsete n stare supercritic.
Avantajele dioxidului de carbon: - nu este toxic - se poate uor elimina din extract prin scderea presiunii, fr a lsa urme n reziduul rmas Metoda s-a aplicat pentru decofeinizarea cafelei, denicotinizarea igrilor, ob inerea de oleorezine sau alte uleiuri vegetale speciale. Avantajele metodei: - solventul folosit este relativ ieftin i lipsit de impurit i periculoase - temperatura folosit este sczut - extractul ob inut nu are reziduu de solvent - propriet ile principiilor active separate sunt men inute, nu sunt deteriorate - este posibil extrac ia selectiv i frac ionarea extractului primar - solventul se poate recircula par ial Dezavantajul este costul mare al instala iei.
134
Curs
Extrac ia cu solven i asistat de microunde Apa con inut de plante absoarbe radia ia de microunde i l transform n energie termic. Emisia de energie termic difuzeaz prin masa de produs vegetal realiznd un gradient din mijloc spre exterior, adic n sens invers fa de conduc ia termic. nclzirea mijlocului particulelor de plant explic difuzia rapid a componen ilor din interior spre exterior. Acesta este contrar extrac iei clasice solid-lichid i astfel gradientul dinspre plant n solvent nu mai constituie un factor limitativ. n acest caz cantitatea de solvent care trebuie folosit este mic. Se poate aplica pentru ob inerea de compui pentru cosmetice, parfumuri, aditivi alimentari i compui bioactivi pentru suplimente alimentare sau industria farmaceutic.
135
Curs
Hidrodistilarea cu vid asistat de microunde Aceast extrac ie se bazeaz tot pe absorb ia radia iei de microunde de ctre apa din plante. nclzirea asistat de microunde combinat cu aplicarea vidului duce la evaporarea apei la temperaturi joase. Odat cu evaporarea apei compuii volatili din plant sunt antrena i formnd un amestec azeotrop. Avantajele metodei: - folosete planta proaspt, nghe at - profilul aromatic a uleiului volatil separat este cvasi identic cu cel din planta proaspt, alterrile datorat temperaturii fiind minime - solventul folosit este chiar apa de constitu ie a plantei Metoda se aplic mai ales aromelor din industria alimentar i uleiurilor volatile pentru industria cosmetic. Practic se ob ine n prima faz o ap aromatic foarte concentrat. Cerin e legate de personal Sunt cerin ele generale. Trebuie avut n vedere protejarea personalului cu echipament special de protec ie (mnui, masc) cnd se lucreaz cu plante toxice, iritante, poten ial alergene. Cerin e legate de zone Anumite opera ii legate de extractele vegetale pot s intre sub inciden a pr ii de ghid B.P.F. referitor la IFA. n acest caz nc nu se cer zone de fabrica ie clasificate, dar n momentul n care se ajunge ca un extract sau preparat vegetal s fie folosit pentru ob inerea de medicamente se respect zona de clasa cerut de forma farmaceutic. Plantele brute (neprelucrate) trebuie s fie depozitate n zone separate. Zona de depozitare trebuie s fie dotat astfel nct s ofere protec ie mpotriva ptrunderii insectelor sau a altor animale, n special a roztoarelor. Trebuie s fie luate msuri eficiente pentru a preveni rspndirea oricror animale i microorganisme aduse de plantele brute i pentru a preveni fermentarea sau creterea mucegaiului i a contaminrii ncruciate. Trebuie utilizate zone delimitate pentru carantina substan elor de origine vegetal care intr i pentru substan ele de origine vegetal aprobate. Zona de depozitare trebuie s fie bine ventilat iar recipientele trebuie pozi ionate astfel nct s permit libera circula ie a aerului. O aten ie deosebit trebuie s se acorde cur eniei i bunei ntre ineri a zonelor de depozitare, n mod special atunci cnd se produce praf. Depozitarea substan elor i preparatelor de origine vegetal poate s necesite condi ii speciale de umiditate, temperatur sau de protec ie mpotriva luminii; aceste condi ii trebuie s fie asigurate i monitorizate. Pentru zonele de fabrica ie trebuie luate msuri specifice n timpul opera iilor de prelevare, cntrire, amestecare i procesare a substan elor i preparatelor de origine vegetal, ori de cte ori se produce praf, pentru a uura cur area i a evita contaminarea ncruciat, ca de exemplu extrac ia prafului, localuri dedicate etc.
136
Curs
Cerin e legate de documenta ie Fabrican ii de medicamente de origine vegetal trebuie s se asigure c utilizeaz numai materii prime de origine vegetal fabricate n acord cu BPF i dosarul de Autorizare de punere pe pia . Trebuie s fie disponibil o documenta ie cuprinztoare cu privire la auditurile efectuate la furnizorii de materii prime de origine vegetal efectuate de ctre, sau n numele fabricantului medicamentului de origine vegetal. Trasabilitatea substan ei active este fundamental pentru calitatea materiei prime. Fabricantul trebuie s se asigure c furnizorii de substan e/preparate de origine vegetal sunt n conformitate cu BPAC. n afara datelor generale specifica iile pentru plantele medicinale brute trebuie s includ, pe ct posibil: - numele tiin ific binar al plantei (gen, specie, subspecie/varietate cu numele autorului clasificrii de exemplu Linnaeus); alte informa ii relevante cum ar fi numele cultivatorului i chemotipul trebuie de asemenea furnizate dac este cazul - detalii asupra provenien ei plantei ( ara sau regiunea de origine i, unde este cazul, cultivarea, timpul de recoltare, procedurile de colectare, posibile pesticide folosite etc.); - dac se folosete planta ntreag sau numai o parte; - cnd se cumpr o plant uscat, trebuie specificat sistemul de uscare; - descrierea plantei i examinarea sa macro- i microscopic; - teste de identificare adecvate, incluznd, unde este cazul, teste de identificare pentru substan ele active cunoscute sau pentru markeri; sunt necesare teste specifice distinctive atunci cnd o substan de origine vegetal este posibil s fie modificat/substituit. Trebuie s fie disponibil o prob de referin autentic n scopul identificrii; - con inutul de ap pentru substan ele de origine vegetal, determinat n acord cu Farmacopeea European; - dozarea, unde este cazul, a constituen ilor cu activitate terapeutic cunoscut; - metodele adecvate pentru a determina o eventual contaminare cu pesticide n acord cu metodele din Farmacopeea European sau, n absen a acestora, cu o metod adecvat validat, dac nu se justific altfel; - testele de determinare a contaminrii fungice i/ sau microbiene, incluznd aflatoxinele i infestrile cu duntori, i limitele admise; - testele pentru metale toxice i pentru eventualii contaminan i i falsifican i; - testele pentru materiale strine; - orice alt test adi ional n acord cu monografia general pentru substan e de origine vegetal din Farmacopeea European sau cu monografia specific pentru substan a de origine vegetal, dup caz Orice tratament folosit pentru reducerea contaminrii fungice/ microbiene sau a altei infestri trebuie s fie documentat. Specifica iile pentru astfel de procedee trebuie s fie disponibile i trebuie s includ detalii despre proces, teste i limite pentru reziduuri.
137
Curs
Cerin e legate de Controlul Calit ii Datorit faptului c plantele medicinale/substan ele de origine vegetal sunt un complex de plante individuale i con in un element de heterogenitate, prelevarea lor trebuie s se realizeze cu grij deosebit de ctre personal cu experien a necesar. Fiecare serie trebuie s fie identificat prin documenta ia sa proprie. Este necesar s se pstreze o prob de referin a plantelor, n special n acele cazuri n care substan a de origine vegetal nu este descris n Farmacopeea European sau ntr-o alt Farmacopee a unui Stat Membru. Dac se utilizeaz pulberi, sunt necesare probe de plante nemcinate. Personalul implicat n controlul calit ii trebuie s aib experien specific n domeniul substan elor de origine vegetal, preparatelor de origine vegetal i/sau medicamentelor de origine vegetal, pentru a putea efectua testele de identificare i a recunoate falsificarea, prezen a proliferrii fungilor, infestrile, neuniformitatea la o livrare de plante brute etc. Identitatea i calitatea substan elor de origine vegetal, preparatelor de origine vegetal trebuie determinat cu privire la calitatea i specifica iile medicamentului de origine vegetal i, unde este relevant, cu monografiile specifice din Farmacopeea European.
138
Curs
Cap. 12 FABRICA IA REMEDIILOR HOMEOPATICE

Remediile homeopatice sunt medicamente care con in cantit i foarte mici de principii active (cantit i infinitezimale) ob inute prin diluri succesive i poten are. Datorit cantit ilor mici de compus activ practic n medicament rmne doar amprenta energetic a acestuia, preluat de ctre solvent, i din aceast cauz produsele finite nu pot fi analizate prin metode analitice. Remediile homeopatice se clasific: - forme farmaceutice clasice pentru remedii homeopatice o solu ii o granule o comprimate (ob inute prin impregnare) o tritura ii - forme farmaceutice noi o practic exist medicamente homeopatice n orice form farmaceutic solu ii injectabile comprimate ob inute prin metode clasice de comprimare unguente supozitoare picturi pentru ochi picturi pentru nas, etc. - dup numrul de sue din compozi ie o remedii homeopatice unitare o remedii homeopatice complexe - dup scala de poten are o remedii decimale D, DH sau X o remedii centezimale C, CH (hahnemannian) sau CK (korsakowian), M (mile) o remedii cincizecimilezimale - LM n Europa exist 3 farmacopei cu foarte multe monografii de sue homeopate: - Farmacopeea Homeopat German peste 600 monografii, peste 50 de metode generale - Farmacopeea Francez peste 150 monografii - Farmacopeea Herbal a Marii Britanii La introducerea capitolului de Preparate homeopatice n Ph. Eur. s-au preluat cele mai importante metode i forme farmaceutice din Farmacopeea Homeopat German. Exist 4 monografii generale i mai multe monografii individuale reunite n capitolul Preparate homeopatice din Ph. Eur. Monografiile generale se refer la: - plante pentru remedii homeopatice - tincturi mam homeopatice - preparate homeopatice - metode de preparare a suelor i dilu iilor homeopatice
139
Curs
Suele sunt extractele primare care constituie materii prime pentru ob inerea dilu iilor homeopatice. Plantele folosite pentru remedii homeopatice pot fi plante ntregi, fragmentate sau mrun ite, pr i de plante, alge, fungi, licheni, n general sub form proaspt, dar unele i sub form uscat. Partea de plant i starea ei sunt definite n monografiile individuale. Ph.Eur. are n jur de 20 de monografii individuale de remedii homeopatice din care doar cca 10 sunt pentru sue din plante, restul fiind sue de origine animal sau chimic. Plantele pentru remedii homeopatice pot proveni din culturi sau mai ales din flora spontan. Trebuie, pe ct posibil, s fie libere de orice impuritate: sol, praf, contaminan i fungici, provenite de la insecte sau animale i nu trebuie s fie ofilite sau degradate. Dac trebuie utilizat o decontaminare acesta nu trebuie s afecteze planta sau s lase reziduu. Oxidul de etilen nu poate fi folosit ca decontaminant. Modul de pstrare a plantelor pn la prelucrare va influen a n mod direct calitatea suelor. Plantele proaspete trebuie prelucrate ct mai repede posibil pentru a nu se ofili. Se recomand conservarea lor n alcool etilic 96 % vol. pn se termin verificrile i produsul poate intra la prelucrare. Trebuie luate msuri pentru a proteja calitatea microbiologic a preparatelor homeopatice ob inute din plante. Teste obligatorii: - identitatea botanic (macro- i microscopie, analize CSS) - material strin - cenua (plante uscate) - indice de amreal - pierdere la uscare - reziduu de pesticide - metale grele - aflatoxine - contaminare radioactiv - dozare principii active Plantele uscate se pstreaz ferit de lumin. Tincturile mam homeopatice sunt extracte lichide ob inute de obicei din plante proaspete cu un solvent adecvat. Prepararea se poate realiza prin macerare, digestie, infuzie, decoc ie sau fermenta ie folosind un alcool de concentra ie determinat. De obicei se folosete un raport plant solvent influen at de umiditatea plantei. Tincturile mam pot prezenta depuneri care se accept, dac compozi ia extractului nu este modificat. Cea mai utilizat metod de ob inere a tincturilor mam este macerarea care se realizeaz prin amestecarea plantei cu solventul, men inerea acestora n contact un timp definit sub agitare periodic, urmat de presare i filtrare. Dac este necesar se poate aduga solvent sau alt tinctur mam din aceeai plant pentru a aduce extractul la concentra ia necesar (= reglaj). Teste obligatorii:
140
Universitatea de Vest Vasile Goldi Arad Facultatea de Medicin, Farmacie i Medicin Dentar Disciplina: Industria medicamentului i biotehnologii farmaceutice - identitatea CSS - densitatea relativ - con inut de etanol - con inut de metanol i izopropanol - reziduu la uscare - reziduu de pesticide - dozarea principiilor active Se pstreaz ferit de lumin. Pe etichet se marcheaz faptul c extractul este tinctur mam prin TM sau .
Curs
Preparatele homeopatice sunt produse ob inute din sue printr-o metod de ob inere homeopatic. Etapele de ob inere a unui medicament homeopatic respect etapele formei farmaceutice respective. Etapele specifice preparrii homeopate sunt: - prepararea suei - prepararea dilu iei homeopatice sau a seriei de dilu ii din su i solvent - poten area, 100 x succusare - impregnarea (dac este vorba de granule sau comprimate) Materiile prime pot fi de origine: - chimic - animal o agen i infec ioi o organe i lichide din organism o esuturi o exudate i organe afectate patologic - vegetal Solventul poate fi: - ap purificat - alcool etilic de diferite concentra ii - glicerin - lactoz Suele pot fi: - tincturi mam - macerate glicerinice - materii prime de origine animal - materii prime de origine chimic Poten area este procesul de diluare sau triturare succesiv i succusare prin care din sue se ob in dilu iile sau tritura iile. Exist urmtoarele scale de poten are: - decimal = 1 parte su + 9 pr i solvent, se noteaz cu D, X sau DH - centezimal = 1 parte su + 99 pr i solvent, se noteaz cu C sau CH - cincizecimilezimale, notate LM
141
Curs
Forme dozate de remedii homeopatice: - solu ii - granule granulele pot fi ob inute din zahr, lactoz sau amestecul lor i devin granule homeopatice prin impregnare cu dilu ie homeopatic, se administraz oral sau sublingual - tablete pot fi ob inute prin comprimare sau impregnare, iar tabletele inerte pot fi ob inute din zaharoz, lactoz sau alt excipien i, se administreaz oral sau sublingual. n Farmacopeea Homeopat German exist i alte forme farmaceutice de remedii homeopatice. Materiile prime pentru remedii homeopatice sunt suele care pot avea diferite origini. a). Origine vegetal (marea majoritate): plante ntregi sau pr i de plant (rdcin, herba, frunze, flori, fructe, semin e). Din acestea se pot ob ine tincturi mam sau tritura ii. ex.: Valeriana officinalis (rdcin),Calendula officinalis, Arnica montana (herba nflorit), Betula alba (frunze), Rosa canina (flori), Crataegus oxyacantha (fructe), Foeniculum (semin e), etc. Exist aproximativ 1500 sue de origine vegetal, folosite pn n prezent, cu o patogenezie mai mult sau mai pu in studiat. Principalele materii prime sunt tincturile mam ob inute din plante. Se pot folosi plante proaspete sau uscate, ntregi sau pr i de plante. Acestea trebuie s con in ct mai pu ini contaminan i: murdrie, sol, praf, etc. Plantele trebuie s fie sntoase, fr insecte, fungi, etc. Dac este necesar plantele se spal cu o cantitate minim de ap. Plantele proaspete pot fi conservate n etanol pn la prelucrare, dar aceast cantitate va trebui sczut din cantitatea necesar prelucrrii. Perioada de recoltare a diferitelor pr i de plante: - plante ntregi sau herba la nflorire; - frunze i tulpin dup dezvoltarea plantei; - flori imediat dup deschidere; - scoar e tot anul; - rdcinile, rizomii plantelor anuale la maturarea semin elor; - rdcinile, rizomii plantelor perene primvara; - fructe i semin e la maturare (coacere); - ciuperci dup dezvoltarea complet a corpului ciupercii. Plantele proaspete se pot conserva fr mrun ire sau dup o mrun ire par ial sau o mrun ire corespunztoare prelucrrii. Dac din plante trebuie ob inut suc atunci acestea trebuie prelucrate imediat. Conservarea plantelor n alcool se realizeaz cu etanol 90 % vol., la 1 parte plant 0,5 pr i de alcool etilic 90 % vol. Aceast conservare se poate realiza maxim 180 zile, n containere bine nchise i la temperatura camerei. Plantele uscate trebuie, n general, s corespund unei monografii. Tincturile mam din plante proaspete i uscate se ob in, n general, prin macerare, cu agitri periodice, timp de 10 30 zile, urmat de decantare i presare, stabilizare (repaus) i filtrare.
142
Curs
Din aceast clas fac parte i maceratele glicerinice ob inute din esuturi tinere de plante (muguri, mldi e, etc.) i care se extrag n raport 1 parte plant uscat la 20 pr i amestec glicerin etanol. Aceste pr i de plante se prelucreaz proaspete.
b). Origine animal: - animale ntregi: Apis (albin), Tarentula (pianjen), Formica rufa (furnica roie); - pr i de animal: Lapis cancri (ochi de crab); - excre ii: Mephitis putorius (excre ia dihorului); - secre ii: Sepia (cerneala de sepie). Bufo rana (serozitatea galben din pustulele de pe broasca rioas cnd animalul este supus la ocuri electrice); - veninuri de erpi: Naja, Lachesis, Vipera; - Ambra grisea: produs morbid al caalotului (probabil un calcul biliar). Exist i materii prime de origine animal din care se ob in tincturi mam. Aceste materii prime trebuie s fie atent verificate pentru a nu fi contaminate cu agen i patogeni. Lipsa acestora trebuie documentat. Dac este necesar folosirea de
143
Curs
insecte sau animale vii acestea se trateaz nainte cu dioxid de carbon. Se evit folosirea de eter etilic sau cloroform. c). Substan e chimice: organice, anorganice: - Arsenicum album (anhidrida arsenioas); - Mercurius vivus (mercur); - metale: Ferrum metallicum, Cuprum metallicum, Aurum metallicum, Zincum metallicum; - sruri ale metalelor: Cuprum arsenicosum, Zincum valerianicum, Aurum muriaticum. Acestea trebuie s corespund unor monografii. d). Substan e nedefinite chimic: - Calcarea carbonica (ostrearum) sau Calcium carbonicum Hahnemannii triturat din cochilie de stridie; - Causticum hahnemanni se ob ine din hidroxid de calciu (ap de var preparat extempore) i bisulfit de potasiu prin distilare; - Hepar sulfuris calcinarea n pr i egale de floare de sulf i cochilie de stridie. e). Substan e farmaceutice: patologii declanate de medicament sau cu un tablou asemntor: Diazepam, Haloperidol, Fenilbutazon, etc. f). Minerale (homeopatie de orientare antropozofic): Apatit, Argentit, Quarz, Pyrit, Fluorit, etc. g). Bioterapice produse nedefinite chimic (secre ii, excre ii patologice sau nu, produse de origine microbian. Se mpart n trei categorii: - bioterapice clasice ob inute din seruri, vaccinuri, toxine, anatoxine ex. Vaccinotoxinum vaccin antivariolic, Staphylotoxinum anatoxin stafilococic, Diphterotoxinum toxin difteric, Influenzinum vaccin antigripal - bioterapice simple ob inute din culturi microbiene pure ex. Enterococcinum lizat de culturi de Streptococcus fecalis, Streptococcinum lizat de culturi de Streptococcus pyogenes, Staphylococcinum lizat de culturi de Staphylococcus aureus, Colibacillinum - lizat de culturi de Escherichia coli - bioterapice complexe (Nosode) - ob inute plecnd de la secre ii sau excre ii patologice. Dintre acestea esen iale sunt cele patru nosode care definesc miasmele sau diatezele homeopatice: - Luesinum lizat de serozit i de Treponema pallida - Medorrhinum lizat de secre ii uretrale blenoragice - Psorinum - lizat de serozit i din leziuni de rie - Tuberculinum K tuberculin brut (culturi de Mycobacterium tub. de origine bovin sau uman) Un alt nosod foarte studiat din punct de vedere homeopatic: Carcinozinum esut canceros mamar Alte ex.: - Pertussinum lizat de expectorat de tuse convulsiv - Morbillinum lizat de exudat buco-faringian de la om bolnav de rujeol - Anthracinum lizat de ficat de iepure crbunos
144
Curs
Tuberculinum Aviare tuberculin brut de origine aviare Tuberculinum R (residum) solu ie glicerinic cu care se extrag principiile insolubile n ap ale bacilului Koch - Pyrogenium autolizat brut de carne de vac, porc sau placent uman dup un proces de descompunere. Tot n grupa bioterapicelor intr produsele patologice sau nepatologice (snge, urin) recoltate de la bolnav pentru a i se administra lui nsusi. Aceste preparate se numesc isoterapice. Prepararea isoterapicelor presupune conditii deosebite de asepsie si o filtrare aseptic a dilutiei homeopatice la un anumit grad de deconcentrare pentru ca remediul ce se obtine s nu fie toxic. Nosodele sunt ob inute din secre ii patologice sau organe patologice de la om sau animale. Prelucrarea acestora trebuie realizat n condi ii de igien corespunztoare, astfel nct s nu se produc infectare. Culturile de microorganisme care se prelucreaz trebuie s fie inactivate nainte. De obicei solventul folosit la aceste produse este glicerina 85 %, iar tincturile mam se sterilizeaz la autoclav timp de 20 minute la 133 grade C. h). Organoterapice: organe, tesuturi, glande (realizeaz n homeopatie o terapie de substitutie). Solven ii i substan ele auxiliare principale folosite sunt: - alcool etilic de diferite concentra ii, - glicerina, - celuloza microcristalin - drojdie - lactoza - clorura de sodiu - parafina lichid - uleiuri - zaharoza - dioxid de siliciu - amidon - ap purificat - ap purificat pentru produse injectabile - lanolina sau alcooli de ln Cerin e legate de personal Activitatea de preparare a remediilor homeopatice trebuie efectuat numai de personal instruit n acest sens. Personalul implicat n actul preparrii remediilor homeopatice, ct i cel ce execut opera iile de ambalare trebuie s poarte un echipament de protec ie a muncii compus din: halat alb, bonet, masc i ncl minte de interior. Personalul nu trebuie s fie fumtor, trebuie s foloseasc deodorante i cosmetice de igien personal fr agen i de parfumare. Cerin e legate de zone i echipamente Medicamentele homeopatice de uz oral sau extern se prepar n zone de clasa D, iar cele injectabile n clasa B sau A.
145
Curs
n laboratoarele de preparare i ambalare a medicamentelor homeopatice este obligatorie lipsa curen ilor de aer, lipsa oricrui miros i o temperatur constant. Igienizarea localului se va face cu un dezinfectant fr agent de parfumare avizat de Ministerul Snt ii. Mobilierul trebuie s fie uor de ntre inut prin dezinfectare zilnic. Echipamentele care intr n contact cu medicamentele homeopatice trebuie s fie din sticl neutr sau inox alimentar i s foloseasc exclusiv la prepararea i/sau ambalarea remediilor homeopatice. Urmele de produs anterior trebuie distrus prin nclzire la 180 grade C timp de 30 minute. Astfel eventualele urme sunt distruse. Pentru dezinfectare se poate folosi i autoclavul, sterilizarea cu aer umed, la 121 grade C timp de minim 20 minute. Cerin e legate de fabrica ie Prepararea seriilor de dilu ii homeopatice care vor forma diluiteca trebuie s fie considerat ca fiind etapa cea mai important n actul preparrii remediilor homeopatice. Flacoanele din dilutec trebuie s fie etichetate att pe corpul flaconului, ct i pe capac. Pe capac se va nota dilu ia pentru a nu exista riscul inversiunii dopurilor la preparare. Primele dilu ii trebuie s aibe specificate i datele referitoare la tinctura mam (seria i data expirrii). Valabilitatea tincturii mam influen eaz dilu iile mici, unde exist nc molecule de substan activ. Aceste dilu ii trebuie s respecte termenul de valabilitate al tincturii mam. Se folosesc numai materii prime de nalt puritate, eventualele impurit i putnd fi aduse n mediul de preparare (solu ie sau tritura ie), modificnd ac iunea terapeutic. Se evit orice impurificare sau contaminare de natur chimic sau de alt natur, date fiind dozele infinitezimale de principiu activ. Pentru acesta se lucreaz ntr-o box steril sau zon curat. Toate materiile prime i solven ii trebuie s fie de calitate farmaceutic. Impregnarea granulelor inerte se face n aa fel nct s se asigure o acoperire corespunztoare a suportului inert cu solu ia de remediu homeopatic. Impregnarea trebuie s fie nu numai de suprafa ci i de profunzime. Uscarea granulelor impregnate se face la o temperatur sub 400C. Ambalarea remediilor homeopatice se face n ambalaje de calitate farmaceutic. Prepararea remediilor homeopatice dup Farmacopeea Homeopat German Cerin e generale de preparare La ob inerea tincturilor mam macerarea dureaz minim 10 zile i maxim 30 zile, dar poate fi prelungit de conservare la 60 respectiv 180 zile. Tincturile mam din plante proaspete se ob in n general prin metodele 1, 2 i 3, iar cele din plante uscate prin metoda 4a. Metoda 4b este metoda de ob inere a tincturilor din animale. Pentru o extrac ie bun plantele uscate trebuie mrun ite astfel: - frunzele, florile, herba mai grosier, la granual ie de sub 4000 microni; - lemnul, scoar ele i rdcinile mai grosier, la granula ie de sub 2800 microni; - fructele i semin ele mai fin, la granula ie de sub 2000 microni; - plantele care con in alcaloizi foarte fin, pulbere, la granula ie de sub 710 microni.
146
Curs
Poten area se realizeaz prin agitare puternic de minim 10 ori. Poten area se repet la fiecare etap de diluare. Metoda de diluare este cea a flacoanelor multiple sau metoda hahnemannian. Metodele de preparare Metoda 1a. Tincturi mam din sucuri de plante Metoda 1b. Tincturi mam din latex Metodele 2 3 Tincturi mam din plante proaspete Metoda 4a. Tincturi mam din plante uscate Metoda 4b. Tincturi mam din materiale de origine animal Metoda 5 Solu ii Metodele 6 7 Tritura ii Metoda 8 Solu ii din tritura ii Metoda 9 Comprimate Metoda 10 Granule Metoda 11 Produse parenterale, solu ii injectabile Metoda 12 Solu ii de uz extern Metoda 13 Unguente Metoda 14 Supozitoare Metoda 15 Picturi de ochi Metoda 16 Amestecuri Metoda 17 Dilu iile LM Metodele 18 20 Tincturi mam ob inute prin procedee la cald Metodele 21 22 Tincturi mam Rh se ob in din suc de plante supuse unui tratament ritmic de cald rece Metodele 23 24 Tincturi mam apoase ob inute prin procedee la cald Metodele 25 26 Tincturi mam Spagyrische dup Zimpel metod care presupune folosirea de drojdie Metodele 27 30 Tincturi mam Spagyrische dup Krauss metod care presupune folosirea de drojdie Metoda 32 Tincturi mam apoase tamponat Metodele 33 37 Tincturi mam apoase ob inute prin nclzire i fermentare Metoda 38 Tincturi mam apoase ob inute prin procedee la rece Metoda 39 Globule acoperite Metoda 40 Amestecuri poten ate mpreun Metodele 41 42 Organoterapice Metodele 43 44 Nosodele Metoda 45 Picturi de nas Metoda 46 Dilu ii cu vin Metoda 47 Tincturi mam Spagyrische dup Pekana Metoda 48 Unguente cu pulberi metalice Metoda 49 Tincturi mam apoase Metoda 50 Tincturi mam, unguente dup Strathmeyer Metoda 51 Tincturi mam apoase ob inute prin nclzire i fermentare Metoda 52 Tincturi mam distilate Metoda 53 Tincturi mam fermentate Metoda 54 Tincturi mam dup Gluckselig
147
Universitatea de Vest Vasile Goldi Arad Facultatea de Medicin, Farmacie i Medicin Dentar Disciplina: Industria medicamentului i biotehnologii farmaceutice Metoda 56 Metoda 57 Metoda 58 Tincturi mam, distilate i amestecuri dup Bernus Remedii n parafin lichid Tincturi mam dup Spengler antigene / antitoxine
Curs
Metoda 1: Sua: 1a. Se folosete n cazul plantelor care con in cel pu in 70 % suc extractibil i nu con in ulei volatil, mucilagii sau rini. Metoda const n presarea plantei proaspete i amestecarea sucului ob inut cu alcool etilic 90 % vol. n raport 1 parte suc la 1 parte solvent. Amestecarea trebuie realizat imediat dup presarea plantei pentru a se mpiedica fermentarea sucului. Amestecul ob inut se pstreaz n containere nchise, la maxim 200C, minim 5 zile apoi se filtreaz. Dac este cazul concentra ia de principii active sau reziduul la evaporare se poate aduce n parametrii prin diluarea (=reglaj). Acest reglaj se realizeaz dup determinarea dozajului sau a reziduului la evaporare folosind urmtoarea formul: Cantitatea de alcool 50 % vol. = masa de tinctur mam filtrat x (Nr N0)/N0 unde Nr este valoarea dozajului sau a reziduului la evaporare a tincturii mam filtrate; N0 este valoarea dozajului sau a reziduului la evaporare la care trebuie s se ajung. Dup reglaj tinctura mam diluat se las n repaus timp de minim 5 zile la maxim 200C apoi, dac este necesar, se mai filtreaz. 1b. Dac planta con ine latex, atunci se procedeaz la fel ca n cazul metodei 1a, dar la 1 parte latex proaspt se adaug 2 pr i de alcool etilic 36 % vol. Reglajul se efectueaz la fel, dar folosind alcool etilic 36 % vol. Dilu iile homeopatice: D1: 2 pr i TM + 8 pr i alcool etilic 50 % vol. D2: 1 parte D1 + 9 pr i alcool etilic 50 % vol. D3: 1 parte D2 + 9 pr i alcool etilic 50 % vol., i se procedeaz la fel n cazul dilu iilor urmtoare. CH1: 2 pr i TM + 98 pr i alcool etilic 50 % vol. CH2: 1 parte CH1 + 99 pr i alcool etilic 50 % vol. CH3: 1 parte CH2 + 99 pr i alcool etilic 50 % vol., i se procedeaz la fel n cazul dilu iilor urmtoare. n cazul dilu iilor ob inute pornind de la TM conform metodei 1b se folosete alcool etilic 36 % vol. Fiecare etap de diluare este urmat de o etap de poten are. Metoda 2: Sua: 2a. Se folosete pentru plante care con in maxim 70 % suc extractibil i minim 60 % umiditate, dar nu con in ulei volatil sau rini. TM se prepar prin macerare care poate dura minim 10 zile pn la maxim 30 zile. Macerarea poate fi prelungit la 60 respectiv 180 zile, dac se demonstreaz c propriet ile TM nu se vor modifica. Macerarea se desfoar la maxim 250C. Macerarea se desfoar sub agitare periodic.
148
Curs
Planta mrun it, la care s-a determinat umiditatea la etuv 2-5 g la 100-1050C timp de 2 ore, se amestec cu alcool etilic 90 % vol. Cantitatea de alcool folosit e n func ie de umiditate i se determin cu rela ia: Cantitatea de solvent = masa plantei x Umiditatea [%]/ 100 Dup perioada de macerare se preseaz planta, iar dup minim 5 zile de repaus TM ob inut se filtreaz. Eventualul reglaj se poate realiza n mod identic cum s-a descris la metoda 1a, solventul folosit fiind alcool etilic 50 % vol. 2b. Se folosete pentru plante care con in maxim 70 % suc extractibil i minim 60 % umiditate, dar nu con in ulei volatil sau rini. TM se ob ine tot prin macerare, dar solventul folosit este alcool etilic 70 % vol. La eventualul reglaj se folosete alcool etilic 36 % vol. Dilu iile homeopatice: D1: 2 pr i TM + 8 pr i alcool etilic 50 % vol. D2: 1 parte D1 + 9 pr i alcool etilic 50 % vol. D3: 1 parte D2 + 9 pr i alcool etilic 50 % vol., i se procedeaz la fel n cazul dilu iilor urmtoare. CH1: 2 pr i TM + 98 pr i alcool etilic 50 % vol. CH2: 1 parte CH1 + 99 pr i alcool etilic 50 % vol. CH3: 1 parte CH2 + 99 pr i alcool etilic 50 % vol., i se procedeaz la fel n cazul dilu iilor urmtoare. n cazul dilu iilor ob inute pornind de la TM conform metodei 2b se folosete alcool etilic 36 % vol. Fiecare etap de diluare este urmat de o etap de poten are. Metoda 3: Sua: 3a. Se folosete pentru plante care con in maxim 60 % umiditate i pot con ine ulei volatil sau rini. TM se prepar prin macerare la fel ca la metoda 2. Planta mrun it, la care s-a determinat umiditatea la etuv 2-5 g la 100-1050C timp de 2 ore, se amestec cu alcool etilic 90 % vol. Cantitatea de alcool folosit e n func ie de umiditate i se determin cu rela ia: Cantitatea de solvent = 2 x masa plantei x Umiditatea [%]/ 100 Dup perioada de macerare se preseaz planta, iar dup minim 5 zile de repaus TM ob inut se filtreaz. Eventualul reglaj se poate realiza n mod identic cum s-a descris la metoda 1a, solventul folosit fiind alcool etilic 70 % vol. 3b. Se folosete pentru plante care con in maxim 60 % umiditate i pot con ine ulei volatil sau rini. TM se ob ine tot prin macerare, dar solventul folosit este alcool etilic 80 % vol. La eventualul reglaj se folosete alcool etilic 50 % vol. 3c. Se folosete pentru plante care con in maxim 60 % umiditate. TM se ob ine tot prin macerare, dar solventul folosit este alcool etilic 50 % vol. La eventualul reglaj se folosete alcool etilic 36 % vol. Dilu iile homeopatice 3a: D1: 3 pr i TM + 7 pr i alcool etilic 70 % vol. D2: 1 parte D1 + 9 pr i alcool etilic 70 % vol. D3: 1 parte D2 + 9 pr i alcool etilic 70 % vol.
149
Curs
D4: 1 parte D3 + 9 pr i alcool etilic 50 % vol., i se procedeaz la fel n cazul dilu iilor urmtoare. CH1: 3 pr i TM + 97 pr i alcool etilic 70 % vol. CH2: 1 parte CH1 + 99 pr i alcool etilic 50 % vol. CH3: 1 parte CH2 + 99 pr i alcool etilic 50 % vol., i se procedeaz la fel n cazul dilu iilor urmtoare. Dilu iile homeopatice 3b: D1: 3 pr i TM + 7 pr i alcool etilic 50 % vol. D2: 1 parte D1 + 9 pr i alcool etilic 36 % vol. D3: 1 parte D2 + 9 pr i alcool etilic 18 % vol., i se procedeaz la fel n cazul dilu iilor urmtoare. Dilu iile homeopatice 3c: D1: 3 pr i TM + 7 pr i alcool etilic 36 % vol. D2: 1 parte D1 + 9 pr i alcool etilic 18 % vol., i se procedeaz la fel n cazul dilu iilor urmtoare. Fiecare etap de diluare este urmat de o etap de poten are. Metoda 4: Sua: 4a. Se folosete pentru plante uscate. TM se poate ob ine prin macerare sau percolare folosind 1 parte plant cu 10 pr i solvent care poate fi: alcool etilic 96 % vol., 90 % vol., 80 % vol., 70 % vol., 50 % vol., 36 % vol. sau 18 % vol. La TM preparat prin macerare se procedeaz la fel ca la metoda 2 sau 3. n cazul percolrii se respect etapele de proces: umectare, macerare, percolare propriu-zis. Eventualul reglaj se poate realiza n mod identic cum s-a descris la metoda 1a, solventul folosit fiind alcool etilic de concentra ia prevzut la metoda de preparare. 4b. Se folosete pentru materii prime de origine animal. TM se poate ob ine prin macerare sau percolare folosind 1 parte plant cu 10 pr i solvent care poate fi: alcool etilic 96 % vol., 90 % vol., 80 % vol., 70 % vol., 50 % vol., 36 % vol. sau 18 % vol. La TM preparat prin macerare se procedeaz la fel ca la metoda 2 sau 3. n cazul percolrii se respect etapele de proces: umectare, macerare, percolare propriu-zis. Eventualul reglaj se poate realiza n mod identic cum s-a descris la metoda 1a, solventul folosit fiind alcool etilic de concentra ia prevzut la metoda de preparare. 4c. Se folosete pentru plante, n stare uscat sau proaspt. TM se ob ine prin macerare. Alcoolul etilic poate fi de diferite concentra ii i trebuie astfel calculat nct s se ob in un raport planta TM de 1 la 10. Filtrarea se realizeaz dup un repaus de 48 ore. 4d. Se folosete n general la materii prime de origine animal. TM se ob ine prin macerare i solventul trebuie astfel calculat nct s se ob in din 1 parte materie prim 20 pr i TM. Filtrarea se realizeaz dup un repaus de 48 ore. Dilu iile homeopatice 4a, 4b: D1: este chiar TM=D1 D2: 1 parte D1 + 9 pr i alcool etilic de concentra ia prevzut la preparare D3: 1 parte D2 + 9 pr i alcool etilic de concentra ia prevzut la preparare
150
Curs
D4: 1 parte D3 + 9 pr i alcool etilic 50 % vol., i se procedeaz la fel n cazul dilu iilor urmtoare. CH1: 10 pr i TM + 90 pr i alcool etilic de concentra ia prevzut la preparare CH2: 1 parte CH1 + 99 pr i alcool etilic 50 % vol., i se procedeaz la fel n cazul dilu iilor urmtoare. Dilu iile homeopatice 4c, 4d: D1: 1 parte TM + 9 pr i alcool etilic de concentra ia prevzut la preparare D2: 1 parte D1 + 9 pr i alcool etilic de concentra ia prevzut la preparare, i se procedeaz la fel n cazul dilu iilor urmtoare. CH1: 1 parte TM + 99 pr i alcool etilic de concentra ia prevzut la preparare CH2: 1 parte CH1 + 99 pr i alcool etilic de concentra ia prevzut la preparare, i se procedeaz la fel n cazul dilu iilor urmtoare. Fiecare etap de diluare este urmat de o etap de poten are. Metoda 5. Solu ii Se refer la solu ii ob inute prin dizolvarea unor substan e chimice solubile. Ca i solvent se poate folosi alcool etilic, ap purificat sau glicerin. Dac este necesar se poate aduce solu ia la un pH care s i confere stabilitate. n general dac e nevoie de alcool etilic 18 % vol. acesta se prepar ex tempore. Solu iile apoase nu se pot conserva, trebuie trecute imediat n dilu ii alcoolice. Dilu iile se ob in astfel: D2: 1 parte D1 + 9 pr i alcool etilic 50 % vol. CH2: 1 parte CH1 + 99 pr i alcool etilic 50 % vol. Dilu iile lichide se pot ob ine prin 2 metode: - metoda hahnemannian metoda prin cntrire sau metoda flacoanelor multiple o este cea mai mult folosit metod o este o metod precis deoarece se realizeaz prin cntrire o se folosete pentru scala D i C o practic se cntrete solventul, apoi dilu ia anterioar celei pe care se dorete s se prepare. Se adaug dilu ia anterioar peste solvent i nu invers. Dup adugare urmeaz etapa de succusare (poten are) care const n agitri repetate, de 100 ori, n ritmul natural al inimii. Agitarea se realizeaz prin bti pe o suprafa tare, dar i pu in elastic. o Etapa de cntrire, adugare dilu ie anterioar peste solvent i succusare se repet pentru fiecare dilu ie n parte. Fiecare dilu ie se prepar n flacon separat.
151
Curs
metoda korsakowian metoda flaconului unic o metod mai simpl, care nu necesit cntrire o este mai pu in precis o se aplic doar la scala C, dilu iile fiind notate cu CK o practic se arunc solu ia din flaconul n care exist dilu ia anterioar i acesta se reumple cu solvent. Etapa de reumplere se continu cu o etap de succusare, n mod identic ca la metoda hahnemannian. o Pentru fiecare dilu ie se repet aruncarea solu iei anterioare, reumplerea cu solvent i succusarea. Dilu iile repetate se ob in n aceeai flacon. Opera ia se poate efectua manual sau automatizat.
152
Curs
Poten area se poate realiza manual sau automatizat, existnd aparate de dinamizare (sin. Poten are). La poten area manual succusarea se realizeaz de 100 ori. Pentru o poten are corect flacoanele trebuie s fie umplute 2/3.
153
Curs
Metoda 6. Tritura ii Prepararea de tritura ii se aplic n general substan elor insolubile n ap i etanol. Triturarea se poate realiza manual sau la main, dar principiul este acelai. Solventul de triturare este lactoza. Raportul materie prim solvent va fi dictat de scala de dilu ie: 1 + 9 pentru decimale sau 1 + 99 pentru centezimale. Metoda: Lactoza cntrit este mpr it n 3 pr i egale. Prima cantitate de lactoz se tritureaz n mojar (dac se poate de agat) astfel nct s umple porii mojarului. Se adaug apoi materia prim mrun it i se tritureaz totul 6 minute, apoi se rade amestecul de pe pistil cca 4 minute. Se repet triturarea de 6 minute urmat de rzuire 4 minute. Se adaug a doua cantitate de lactoz i repet tritura iile ca la etapa anterioar. Se adaug i a treia cantitate de lactoz i se repet tritura iile. Timpul total de triturare pentru o dilu ie este de minim 1 or. Triturarea repetat fiind considerat poten area dilu iilor. Se repet diluarea / triturarea cu lactoz n raport 1 la 9 sau 1 la 99 pn la ob inerea dilu iei dorite. Substan ele insolubile trebuie trecute n tritura ie pn la dilu iile D4 sau CH4.
Metoda 7. Tritura ii ob inute din tincturi mam Tritura iile pot fi folosite pentru a umple capsule sau a ob ine comprimate i uneori este necesar s se treac tincturi n form de tritura ie. Metoda se realizeaz ca la metoda 6, dar dup adugarea i triturarea tincturii mame cu prima cantitate de lactoz acesta trebuie lsat s se usuce. Metoda 8. Solu ii din tritura ii Substan ele insolubile pot fi trecute n solu ie trecnd prin tritura ii. Astfel se pot ob ine dilu ii stabile D6 pornind de la tritura ii D4. D6: 1 parte D4 tritura ie + 9 pr i ap purificat + poten are = D5 1 parte D5 + 9 pr i alcool etilic 36 % vol. + poten are = D6 La fel se poate trece de la tritura ie D6 la solu ie D8 sau n scar centezimal de la CH4 la CH6 respectiv CH6 la CH8. Dilu iile n solu ie D9 i CH9 se prepar cu alcool etilic 50 % vol.
154
Curs
Metoda 9. Comprimate Comprimatele homeopatice se pot ob ine prin impregnare cu dilu ii preparate cu alcool etilic 70 % vol. sau prin comprimare. Impregnarea se realizeaz pe comprimate inerte de lactoz. Comprimatele pot con ine: - amidon max. 10 % - behenat de calciu sau stearat de magneziu max. 2 % - celuloz microcristalin max. 7,5 % - dioxid de siliciu max. 3 % Dac comprimarea trebuie realizat prin granulare atunci se folosete lactoz, amidon i alcool etilic. Comprimatele uzuale sunt de 100 mg sau 250 mg. Dilu iile din comprimate se ob in prin triturare, iar gradul de dilu ie trebuie s corespund scalei decimale sau centezimale. Metoda 10. Granule Granulele homeopatice se ob in prin impregnarea cu dilu ia homeopatic. Granulele sunt de obicei din zaharoz (Farmacopeea Homeopat German) sau amestec de zaharoz lactoz (Farmacopeea Francez) ob inute prin granulare umed, n mai multe straturi. Conform Farmacopeei Homeopate Germane se folosesc granule de zahr avnd mrimea ntre 1 i 10, cel mai adesea cele nr. 3 (cca 100-110 buc./g) sau nr. 6 (cca 22 26 buc. /g). Impregnarea se realizeaz cu dilu ia corespunztoare preparat cu alcool etilic 70 % vol. n raport de minim 1 % fa de cantitatea de granule. Granulele se ususc astfel c alcoolul etilic din dilu ie este eliminat n procesul de impregnare. Impregnarea se realizeaz prin pulverizarea repetat a dilu iei peste granulele care se nvrt ntr-un vas de sticl, vas care este nclzit slab cu ajutorul unei suflante de aer cald (max. 35-400C). Cantitatea final de solu ie care se pulverizeaz n 3 etape trebuie s reprezinte min. 1 % din greutatea granulelor. Impregnarea se poate face manual folosind cristalizoare sau cutii Petrii i pipete. Practic granulele se pun n vas i peste ele se picur din pipet dilu ia. Vasul cu granule se agit permanent cu mna. Metoda nu va da o impregnare uniform. Impregnarea se poate realiza automat cu aparate de impregnat care prezint un soft care n func ie de greutatea granulelor i cantitatea de dilu ie pulverizat un timp determinat va regla automat pulverizarea dilu iei peste granule. Pulverizarea se realizeaz cu capete de pulverizare care vor forma picturi foarte fine. Vasul de sticl n form de lalea n care se pun granulele n aparat se nvrte cu vitez determinat tot timpul. Sub vasele lalea se gsesc gurile suflantelor de aer cald.
155
Curs
Metoda 11. Produse parenterale, solu ii injectabile Aceste produse se ob in n ser fiziologic, la pH de stabilitate. Practic dilu iile alcoolice se poten eaz i se amestec cu ap pentru preparare injectabile. Se adaug apoi clorur de sodiu pentru a se izotoniza solu ia. Se pot prepara dilu ii decimale sau centezimale. Pentru substan e insolubile se poate aduga glicerin 85 % pn la o concentra ie de 30 %. Solu iile injectabile se ambaleaz n fiole de sticl.
156
Curs
Metoda 13. Unguente Baza de unguente poate con ine antioxidan i i stabilizatori. Hidrogelurile i cremele hidrofile nu pot con ine conservan i. Practic se ncorporeaz n baza de unguent tinctura mam sau dilu ia 1 parte la 10 pr i pentru scala decimal i 1 parte la 100 pr i pentru scala centezimal. Metoda 14. Supozitoare Se pot folosi ca i substan e auxiliare: celuloz, dioxid de siliciu, miere. Nu se pot folosi conservan i sau coloran i. Practic se ncorporeaz n baza de supozitoare tinctura mam sau dilu ia 1 parte la 10 pr i pentru scala decimal i 1 parte la 100 pr i pentru scala centezimal. Metoda 15. Picturi de ochi Picturile de ochi sunt dilu ii apoase cu un rest de etanol de maxim 1 %. Pot con ine conservan i, izotonizan i (clorur de sodiu), stabilizatori de pH. Se folosete ap pentru preparate injectabile. Se poate aduga glicerin 85 % pn la o concentra ie de 30 %. Metoda 16. Amestecuri Se pot amesteca dilu ii preparate sau dilu ii, substan e auxiliare i solven i. Diluarea lor se face de obicei cu vin. Pentru amestecare de obicei se folosesc dilu iile anterioare dilu iei pe care vrem s-l regsim n amestecul final. Amestecul se poten eaz la final, toate dilu iile mpreun. Metoda 17. Dilu iile LM Dilu iile LM se ob in pornind de la tritura ii CH3 i au raportul de diluarea 1 la 50.000. LM1: 60 mg tritura ie CH3 se dizolv n 20 ml etanol 18 % vol. (cca 500 picturi) 1 pictur de solu ie (cca. 0,04 ml) se amestec cu 2,5 ml alcool etilic 90 % vol. (cca 100 picturi) i se poten eaz energic de 100 ori Se impregneaz cu aceast solu ie 100 g de granule nr.1 (cca 50.000 buc.) = granule LM1 1 granul LM1 se dizolv n 10 ml alcool etilic 18 % vol. i se poten eaz de min. 10 ori= solu ie LM1 LM2: 1 granul LM1 se dizolv n 1 pictur ap purificat (cca 0,04 ml), se adaug 2,5 ml alcool etilic 90 % vol. (cca 100 picturi) i se poten eaz energic de 100 ori Se impregneaz cu aceast solu ie 100 g de granule nr.1 (cca 50.000 buc.) = granule LM2 1 granul LM2 se dizolv n 10 ml alcool etilic 18 % vol. i se poten eaz de min. 10 ori= solu ie LM2 Se procedeaz identic pentru poten ele urmtoare.
157
Curs
158
Curs
Metodele 41, 42. Organoterapice Organele animale trebuie recoltate i prelucrate n condi ii sterile, iar animalele trebuie s fie perfect sntoase, pe ct posibil provenite de la o ferm Bio. Macerarea organelor se poate realiza cu glicerin sau glicerin care con ine clorur de sodiu. Met. 41: 1 parte organe mrun ite + 5 pr i solu ie de clorur de sodiu 15 sau 40 sau 80 g/kg n ap + 95 pr i glicerin + macerare 7 21 zile, ferit de lumin + centrifugare i decantare Acest tip de prelucrare se folosete apoi la prepararea solu iilor injectabile. Met. 42: 1 parte organe mrun ite + 9 (=D1) sau 99 (=CH1) pr i glicerin 85 % + macerare/agitare + filtrare D2: 1 parte TM=D1 + 9 pr i glicerin 85 % sau etanol 18 % vol. D3: 1 parte D2 + 9 pr i etanol 18 % vol. CH2: 1 parte TM=CH1 + 99 pr i etanol 18 % vol. Metodele 43, 44. Nosodele Met. 43 folosete organe sau pr i de organe afectate patologic de la om sau animale 1 parte materie prim mrun it + 10 pr i glicerin 85 % + macerare min. 5 zile + filtrare D2: 1 parte TM=D1 + 9 pr i alcool etilic 36 % vol. D3: 1 parte D2 + 9 pr i alcool etilic 50 % vol. CH1: 10 pr i TM=D1 + 90 pr i alcool etilic 36 % vol. CH2: 1 parte CH1 + 99 pr i alcool etilic 50 % vol. Met. 44 folosete microorganisme, virui, secre ii patologice de la animale sau om Microorganismele trebuie s fie inactivate prin sterilizare la 133 grade C, iar concentra ia admis la microorganisme este de 107 CFU/g. 1 parte materie prim + 9 pr i glicerin 85 % - amestecare i agitare + min.5 zile macerare + filtrare D2: 1 parte TM=D1 + 9 pr i alcool etilic 36 % vol. D3: 1 parte D2 + 9 pr i alcool etilic 50 % vol. CH1: 10 pr i TM=D1 + 90 pr i alcool etilic 36 % vol. CH2: 1 parte CH1 + 99 pr i alcool etilic 50 % vol. Metoda 45. Picturi de nas Picturile de nas sunt dilu ii apoase cu un rest de etanol de maxim 1 %. Pot con ine conservan i, izotonizan i (clorur de sodiu), stabilizatori de pH, agen i de cretere a vscozit ii. Se folosete ap purificat.
159
Curs
Parametrii critici de proces - folosirea de sue calitativ bune acesta i solventul vor conferi calitatea remediilor homeopatice finale o numai solven ii i suele se pot verifica analitic, produsul finit con innd cantit i foarte foarte mici de compus nu mai poate fi identificat analitic - pstrarea corespunztoare a seriilor de dilu ii astfel nct s fie uor identificabile (dilutec) - verificarea atent a fiecrei etape de preparare i ambalare pentru a se asigura calitatea corespunztoare a medicamentului finit o la preparare se va verifica prin metoda triplei verificri identitatea suei care se folosete (etichet corp flacon, etichet dop, pozi ie din dilutec) o etichetarea tuturor flacoanelor pentru identificare fr ambiguit i - igienizarea vaselor o vasele de preparare trebuie corect igienizate, toate urmele de produs anterior sau detergent trebuie complet ndeprtate pentru a nu impurifica dilu iile n cantit i infinitezimale o distrugerea amprentelor produsului anterior se realizeaz prin etuvare la 1800C timp de 30 minute o seriile de dilu ii se prepar n flacoane complet noi, sterilizate o ambalarea produselor se realizeaz n flacoane noi, sterilizate Ambalarea Remediile homeopatice n form de solu ie se ambaleaz n flacoane de sticl brune, de calitate farmaceutic, clasa hidrolitic III. Toate componentele aparatelor de divizare care vin n contact direct cu produsul homeopat trebuie s poat fi sterilizate corespunztor. Remediile homeopatice sub form de granule sunt ambalate n flacoane / tuburi de plastic sau flacoane de sticl cu sistem de dozare a granulelor astfel nct pacientul s nu le ating. Divizarea n flacoane se poate realiza manual, la volum, pe plci de divizare n care se introduc tuburile. Plcile de divizare sunt asemntoare gelulierelor. Divizarea se poate realiza i automat cu aparate de divizat granule la gramaj sau la numr. Toate componentele aparatelor sau dispozitivelor de divizare care vin n contact direct cu produsul homeopat trebuie s poat fi sterilizate corespunztor.
160
Curs
Cap. 13. ETAPELE DEZVOLTRII UNUI MEDICAMENT NOU I AUTORIZAREA DE PUNERE PE PIA A MEDICAMENTELOR
Medicamentul parcurge un drum lung de la concepere pn ajunge s fie administrat pacien ilor. Costurile legate de cercetarea i dezvoltarea unui medicament nou presupune resurse financiare imense i un timp foarte lung, 10-12 ani de cercetare n laboratoare i dezvoltarea industrial. Etapele conceperii i produc iei industriale a unui medicament sunt: - cercetarea i dezvoltarea - realizare n faz pilot - produc ia industrial Descoperirea, evaluarea i dezvoltarea unei noi molecule presupune o platform tehnic complex. Pn ce o molecul ajunge s fie medicament sunt testate sute de compui izomeri, nrudi i, deriva i de la o anumit entitate chimic. Azi exist i posibilitatea de modelare a unor compui cu poten ial efect terapeutic folosind soft-uri de simulare. Dezvoltarea unui medicament nou are dou etape: - dezvoltarea preclinic - dezvoltarea clinic Dezvoltarea preclinic presupune: - analiza substan ei pentru o caracterizare fizico-chimic complet, evaluarea posibilelor impurit i, produi de degradare, etc. - determinarea biodisponibilit ii substan ei i a formei farmaceutice - calcule de cost - produc ia la nivel micro - evaluarea d.p.d.v. legislativ a viitorului medicament - evaluri de marketing - evaluarea eficacit ii - evaluarea stabilit ii caracteristicilor analitice i cinetice - evaluri toxicologice Preformularea este o etap esen ial n dezvoltarea unui medicament nou. n aceast etap se definitiveaz, pe baza propriet ilor fizico-chimice, forma i compozi ia medicamentului final. Formularea i optimizarea presupune alegerea compozi iei, formei farmaceutice i a cii de administrare respectiv optimizarea modului de formulare astfel nct s corespund cerin elor prevzute de standarde, dar i a celor ale pacientului sau medicului. n urma acestei etape se contureaz tehnologia de producere a medicamentului. Dezvoltarea preclinic este reunit ca i documenta ie n modulele 3 i 4 ale dosarului de autorizare. Dup ce s-a stabilit prin studiile din cadrul dezvoltrii preclinice nivelul de siguran i eficacitate se poate trece la studii clinice: - faza I: studii de farmacocinetic pe voluntari sntoi
161
Universitatea de Vest Vasile Goldi Arad Facultatea de Medicin, Farmacie i Medicin Dentar Disciplina: Industria medicamentului i biotehnologii farmaceutice faza II: studii pe voluntari bolnavi i pentru a demonstra eficacitatea posologiei propuse - faza III: studii de eficacitate i acceptare la un numr mare de bolnavi (evaluarea efectelor secundare) - faza IV: studii comparative pe numr mare de bolnavi Rezultatele acestor studii vor intra n modulul 5 al documenta iei de autorizare. -
Curs
Dezvoltarea unor medicamente noi pe baz de plante urmeaz aceeai etape. n acest caz studiile preliminare urmresc separarea i identificarea diferitelor componente din diferitele pr i de plant, ob inerea diferitelor tipuri de extracte i verificarea ac iunii lor terapeutice. Azi se ncearc eviden ierea compusului sau compuilor responsabili de efectul terapeutic i eventual sinteza lor. Totui s-a observat c substan ele sintetizate, dei au structur chimic identic, ar putea avea efect terapeutic diferit, mai ales ca intensitate. n acest domeniu exist nc multe pete albe care urmeaz s fie studiate, majoritatea plantelor ateptnd nc s li se deslueasc efectele terapeutice i compusul sau compuii responsabili de acestea precum i mecanismul de ac iune. Autorizarea de punere pe pia a medicamentelor este eliberat de Agen ia Na ional a Medicamentului pe baza unei documenta ii detaliate. Documenta ia const din 5 module: - modulul 1 con ine o parte administrativ, o rezumatul caracteristicilor produsului o machete de etichete, cutii ambalaje secundare o prospectul i studiul de lizibilitate a prospectului o partea de impact asupra mediului o partea de farmacovigilen - modulul 2 con ine raportul exper ilor la partea chimico-farmaceutic, preclinic i clinic - modulul 3 reprezint partea de documenta ie chimico-farmaceutic i biologic con ine o date referitoare la materii prime (compozi ie, mod de ob inere, specifica ii, buletine de analiz) o date referitoare la ambalajele primare o date referitoare la produsul finit (compozi ie, procesul de ob inere, specifica ie, buletine de analiz, excipien i i studii de stabilitate) o la metodele de analiz i procesele de ob inere se ataeaz i detalii referitoare la validare - modulul 4 se refer la studiile farmacotoxicologice i farmacologice con ine o studii de toxicitatea acut i cronic, toxicitate asupra aparatului genital, mutagenitate, carcinogenitate, etc. o studiile farmacologice se refer la studii farmacocinetice biodisponibilitate i farmacodinamice - modulul 5 se refer la studiile clinice o aceste studii trebuie aprobate ca i protocoale mai nti i vizate de comisia de etic
162
Curs
n cazul medicamentelor generice trebuie efectuate i studii de bioechivalen fa de produsul princeps, adic trebuie demonstrat dac au eficien a i siguran a asemntoare cu a primului produs care a con inut molecula de medicament sau formula respectiv. n cazul medicamentelor pe baz de plante autorizarea se poate realiza prin metod simplificat dac planta are o aplica ie tradi ional. n acest caz studiile farmacotoxicologice, farmacologice i clinice se pot baza exclusiv pe date de literatur. n cazul medicamentelor homeopatice care nu au indica ii exist la fel o metod de autorizare simplificat, unde modulul 4 este nlocuit de date din literatur, iar modulul 5 nu mai trebuie ntocmit, dac se demonstreaz caracterul homeopat al suelor. Azi exist o serie de ghiduri la nivel de EMEA care ajut productorii s ntocmeasc documenta iile de autorizare. Medicamentele care au fost autorizate i n alte ri ale UE se autorizeaz prin metoda recunoaterii mutuale ntre statele membre. Unele medicamente se pot depune n aceeai timp n mai multe ri prin procedura centralizat. Medicamentele homeopate nu se autorizeaz prin procedurile de recunoatere mutual sau centralizat.
163
Curs
Cap. 14. INFORMA II PENTRU PACIEN I I PROFESIONITI DIN DOMENIUL SNT II

Principalele informa ii referitoare la un medicament sunt furnizate de ctre etichet i mai ales prospect. Ca urmare modul de redactare a acestora este foarte important. Azi exist o cerin uniformizat la nivel EU n ceea ce privete modul de ntocmire a prospectelor i etichetelor pentru medicamente. Prospecte nu mai sunt simple liste de informa ii ci se ncearc s se adreseze ntr-un mod mai direct pacien ilor. Modul de structurare unitar a etichetelor sau cutiilor respectiv a propectelor este dat n Hotrrea Consiliului tiin ific al ANM nr. 2 din 2006. Etichetele sau cutia medicamentelor au o suprafa mai mic, limitat. Informa iile obligatorii pe care trebuie s le con in sunt: - denumirea comercial a medicamentului cu forma farmaceutic, concentra ia i substan a(ele) activ(e); - substan a sau substan ele active - excipien ii - forma farmaceutic i concentra ia - modul i calea sau cile de administrare o aici se poate face referire la prospect - aten ionri speciale - data expirrii - condi iile speciale de pstrare - precau ii privind distrugerea sau eliminarea medicamentului - numele i adresa de intorului de APP - numrul APP - seria - clasificarea privind modul de eliberare - instruc iuni de utilizare - informa ii n Braille Pe un blister sau folie trebuie s fie incluse n mod obligatoriu: - denumirea produsului - data expirrii - numele de intorului de APP - seria - instruc iuni de folosire Pe ambalajele primare mici trebuie incluse: - denumirea produsului - modul i calea sau cile de administrare - data expirrii - seria - con inutul pe mas, volum sau unitate de doz
164
Curs
Prospectul, avnd o suprafa practic nelimitat, poate con ine mai multe informa ii, n form mai detaliat, este structurat pe o parte general, con inut, 6 capitole i informa ii referitoare la APP. Structura unui prospect este: - informa ii generale referitoare la importan a prospectului, pot avea 2 formate Citi i cu aten ie i n ntregime acest prospect nainte de a ncepe <s lua i> <s utiliza i> acest medicament. Pstra i acest prospect. S-ar putea s fie necesar s-l reciti i. Dac ave i orice ntrebri suplimentare, adresa i-v <medicului dumneavoastr> <sau> <farmacistului>. <Acest medicament a fost prescris pentru dumneavoastr. Nu trebuie s-l da i altor persoane. Le poate face ru, chiar dac au aceleai simptome cu ale dumneavoastr.> Dac vreuna dintre reac iile adverse devine grav sau dac observa i orice reac ie advers nemen ionat n acest prospect, v rugm s-i spune i <medicului dumneavoastr ><sau> <farmacistului>.> Citi i cu aten ie i n ntregime acest prospect, deoarece el con ine informa ii importante pentru dumneavoastr. Acest medicament este disponibil fr prescrip ie medical. Cu toate acestea, este necesar s <lua i> <utiliza i> X cu aten ie, pentru a ob ine cele mai bune rezultate. Pstra i acest prospect. S-ar putea s fie necesar s-l reciti i. ntreba i farmacistul dac ave i nevoie de mai multe informa ii sau sfaturi. Trebuie s v adresa i medicului dac simptomele dumneavoastr se nrut esc sau nu se mbunt esc <dup {numrul de}zile.> Dac vreuna dintre reac iile adverse devine grav sau dac observa i orice reac ie advers nemen ionat n acest prospect, v rugm s-i spune i <medicului dumneavoastr> <sau> <farmacistului>.> - con inutul n acest prospect gsi i: 1. Ce este X i pentru ce se utilizeaz 2. nainte s <lua i> <utiliza i> X 3. Cum s <lua i> <utiliza i> X 4. Reac ii adverse posibile 5. Cum se pstreaz X capitolul 1 se refer la indica ii i tipul de medicament capitolul 2 se refer la aten ionri speciale legate de o posibilele alergii, sensibilit i o dac i cum se poate administra cu diferite medicamente sau alimente o cum se poate administra n sarcin i alptare o dac se poate conduce autivehicole i manipula utilaje dup administrarea medicamentului n cauz o componente cu poten ial sensibilizant
165
Curs
Nu <lua i> <utiliza i> X <dac sunte i alergic (hipersensibil) la {substan a(ele) activ(e)} sau la oricare dintre celelalte componente ale X.> <dac .> Ave i grij deosebit cnd utiliza i X <dac dumneavoastr> <cnd> <naintea tratamentului cu X, > <Folosirea> <Utilizarea> altor medicamente <V rugm s spune i <medicului dumneavoastr> <sau> <farmacistului> dac lua i sau a i luat recent orice alte medicamente, inclusiv dintre cele eliberate fr prescrip ie medical.> <Folosirea> <Utilizarea> X cu alimente i buturi Sarcina i alptarea <Adresa i-v <medicului dumneavoastr> <sau> <farmacistului> pentru recomandri nainte de a lua orice medicament.> Conducerea vehiculelor i folosirea utilajelor <Nu conduce i vehicule <deoarece>.> <Nu folosi i utilaje.> Informa ii importante privind unele componente ale X capitolul 3 se refer la modul de administrare, supradozri, cum trebuie ac ionat n diferite cazuri <Lua i> <utiliza i> <ntotdeauna X exact aa cum v-a spus medicul dumneavoastr. Trebuie s discuta i cu <medicul dumneavoastr> <sau> <cu farmacistul> dac nu sunte i sigur.> <Doza uzual este de > Dac <lua i> <utiliza i> mai mult dect trebuie din X Dac uita i s <lua i> <utiliza i> X <Nu lua i o doz dubl pentru a compensa <doza> <comprimatul> <> uitat(uitat).> Dac nceta i s <lua i> <utiliza i> X <Dac ave i orice ntrebri suplimentare cu privire la acest produs, adresa i-v <medicului dumneavoastr> <sau> <farmacistului>.> - capitolul 4 se refer la posibilele reac ii adverse Ca toate medicamentele, X poate provoca reac ii adverse, cu toate c nu apar la toate persoanele. Dac vreuna dintre reac iile adverse devine grav sau dac observa i orice reac ie advers nemen ionat n acest prospect, v rugm s spune i <medicului dumneavoastr> <sau> <farmacistului>. - capitolul 5 se refer la modul de pstrare A nu se lsa la ndemna i vederea copiilor. Nu utiliza i X dup data de expirare nscris pe <etichet> <cutie> <flacon> <> <dup {abreviere folosit pentru exprimarea datei de expirare}.> <Data de expirare se refer la ultima zi a lunii respective.> <Nu utiliza i X dac observa i {descrierea semnelor vizibile de deteriorare}.> -
166
Curs
<Medicamentele nu trebuie aruncate pe calea apei menajere sau a reziduurilor menajere. ntreba i farmacistul cum s elimina i medicamentele care nu v mai sunt necesare. Aceste msuri vor ajuta la protejarea mediului.> capitolul 6 se refer la informa ii speciale n ceea ce privete compozi ia, aspectul i modul de prezentare Ce con ine X Substan a(ele) activ(e) este(sunt) Cellalt(celelalte) component(e) este(sunt) Cum arat X i con inutul ambalajului - ultima parte se refer la informa ii asupra APP De intorul autoriza iei de punere pe pia i productorul(ii) {Nume i adres} <{telefon}> <{fax}> <{e-mail}> Acest prospect a fost aprobat n {LL/AAAA}. La avizarea medicamentelor trebuie depuse la documenta ie machete ale ambalajelor secundare structurate n modul prezentat mai sus. Azi se pune o mare importan asupra accesului la informa ie indiferent de condi iile omului. Astfel din 2008 la orice medicament nou avizat i din 2013 la toate medicamentele de pe pia exist obligativitatea de a fi inscrip ionate i n limbaj Braille pentru persoanele nevztoare sua cu deficien de vedere. Braille este un sistem interna ional de scriere i citire pentru nevztori i persoane cu deficien de vedere. Este un aranjament de puncte care alctuiesc literele alfabetului, numerele i semnele de punctua ie. Obligativitatea incrip ionrii Braille a fost introdus prin Hotrrea Consiliului tiin ific nr. 12 din 2007. Pentru inscrp ionarea Braille se recomand folosirea caracterelor Marburg Medium. Elemente obligatorii s fie inscrip ionate Braille: - denumirea medicamentului cu concentra ia sau doza - se mai pot inscrip iona: o forma farmaceutic o clasa de vrst o data expirrii n cazul medicamentelor din plant este suficient denumirea s fie inscrp ionat Braille. Limbajul Braille nu este o limba special, ci formeaz literele i cuvintele n fiecare limb. Ca urmare dac ambalajul este multilingv trebuie s fie inscrp ionat Braille n fiecare limb. Sunt scutite de obligativitatea inscrip ionrii Braille mostrele i medicamentele care se pot administra numai de ctre profesioniti. Firmele pot pune la dispozi ia pacien ilor, la cerere, i prospectele n limbaj Braille, dar nu sunt obliga i s pun n fiecare produs. Prospectul poate fi n form imprimat sau pe suport audio.
167
Curs
Prin Hotrrea Consiliului tiin ific nr. 8 din 2009 s-a aprobat un ghid referitor la lizibilitatea, claritatea i uurin a n utilizare a informa iilor referitoare la medicamente. Acest ghid d cteva linii directoare referitoare la modul de redactare a prospectelor i etichetelor, norme de care trebuie inut cont. n cazul prospectelor este foarte important redactarea clar care s permit n elegerea de ctre orice persoan avnd orice tip de pregtire. Pentru acesta se sugereaz folosirea a unor propozi ii scurte, clare, concise n locul unora lungi. Uneori este util chiar folosirea unor pictograme sua simboluri sugestive. Pentru a putea fi uor citibil trebuie s se foloseasc caractere simple, nestilizate, la care s se poat realiza distinc ia dintre i, l i 1. Caraterele trebuie s fie suficient de mari. Se recomand folosirea caracterelor TNR minim 9 cu 3 mm distan minim ntre rnduri.
TNR i l 1
Pentru a putea mai uor citi textul i de a gsi mai uor anumite informa ii nu trebuie folosite caractere cursive sau sublinieri, dar se pot folosi caractere aldine. Scrierea cursiv se poate folosi exclusiv la texte n limba latin. Se pot folosi majuscule pentru informa ii speciale, fr a face exagerri. Se pot folosi i diferite mrimi de caractere mai ales pentru titluri caractere mai mari. Textul trebuie organizat n coloane, n format tip vedere, cu delimitri suficient de mari ntre textele scrise n limbi diferite. Titlurile trebuie s fie la fel aliniate. De obicei nu trebuie folosit alinierea pe ambele margini. Imprimarea se poate face ntr-o culaore sau mai multe culor, dar trebuie s existe un contrast mare ntre fond i scriere. De obicei fondul este deschis i scrierea nchis. Hrtia folosit nu trebuie s fie transparent, s nu reflecte lumina, dar s fie suficient de sub ire astfel ca la ndoire s nu se distrug informa ie imprimat. n ceea ce privete limbajul acesta trebuie s fie de dialog. Nu se recomand folosirea de abrevieri i acronime. Reac iile adverse se n eleg cel mai bine dac se prezint n ordine scderii frecven ei. La orice ac iune propus trebuie dat i motivarea. n cazul etichetelor se recomand caractere de minim 7 cu spa ii ntre rnduri de minim 3 mm. Denumirea, concentra ia i calea de administrare se recomand s ntre ntr-un singur cmp vizual. La toate concentra iile acesta trebuie exprimat identic, pe ct posibil fr numere frac ionate. Pentru a se asigura buna n elegere a informa iilor din prospecte trebuie efectuate consultri ale grupurilor int n ceea ce privete lizibilitatea i inteligibilitatea acestor informa ii. La autorizarea unui medicament trebuie depuse rapoartele acestor consultri. Prin Hotrrile Consiliului tiin ific al ANM nr. 21 i 22 din 2008 s-au aprobat ghidurile privind consultrile cu grupurile int. Aceste ghiduri dau liniile directoare a modului de realizare a acestor consultri care se mai numesc i studii de lizibilitate. Studiul de lizibilitate se efectueaz pe minim 10 persoane cu studii medii i prin teste gril se evalueaz modul de n elegere a textului prospectului. Numai dac minim 80-90 % din persoane au n eles prospectul acesta poate fi depus pentru autorizare. Dac
168
Curs
procentul este mai sczut se propun modificri ale textului i apoi se reiau testele pe textul modificat. Consultrile pot avea forma unor testri ale opiniei prin care se evalueaz msura n care un grup de subiec i sunt capabili s n eleag un specimen dintr-un prospect. Consultrile se pot realiza n mai multe limbi, dar se poate realiza i numai n limba englez i s se traduc foarte exact i concis, pe un limbaj corespunztor textul englez. Raportul de prezentare a rezultatelor trebuie s con in: - descrierea medicamentului - detalii referitoare la consultare sau testare o metoda o explicarea modului de alegere a subiec ilor o limba - chestionarele - prospectele original i revizuit - rezultatele i comentariile o rspunsurile o problemele identificate o rectificrile propuse - concluzii n cazul prospectelor suficient de asemntoare ca i form de prezentare i con inut se poate aplica rezultatul unor teste anterioare. n acest caz prospectul care a fost testat se numete prospect mam, iar cel la care se extinde testarea de la prospectulmam se numete prospect fiic. n acest caz raportul trebuie s con in i rezultatele de la testarea prospectului mam.
169
Curs
Cap. 15. MEDICAMENTE PENTRU INVESTIGA IE CLINIC

Medicamentele pentru investiga ie clinic trebuie s fie fabricate conform principiilor i liniilor directoare detaliate de BPF pentru medicamente i trebuie luate n considerare alte linii directoare publicate de Comisia European. Procedurile trebuie s fie flexibile, pentru a face schimbri pe msur ce cunotin ele despre proces avanseaz, corespunztor etapei de dezvoltare a medicamentului. n studiile clinice poate exista un risc suplimentar pentru subiec ii participan i, comparativ cu pacien ii trata i cu medicamente autorizate de punere pe pia . Aplicarea BPF n fabrica ia medicamentelor pentru investiga ie clinic urmrete s se asigure c subiec ii studiului nu sunt expui riscului i c rezultatele studiilor clinice nu sunt afectate de siguran a, calitatea sau eficacitatea necorespunztoare provenite din fabrica ia nesatisfctoare. n egal msur, urmrete s se asigure c exist consecven ntre seriile aceluiai medicament pentru investiga ie clinic folosit n acelai studiu clinic sau n studii diferite i c schimbrile din timpul dezvoltrii unui medicament pentru investiga ie clinic sunt documentate i justificate corespunztor. Fabrica ia medicamentelor pentru investiga ie clinic implic o complexitate sporit n compara ie cu medicamentele autorizate de punere pe pia , prin lipsa de rutin, varietatea proiectelor de studii clinice, a machetelor de ambalaje ulterioare, adesea necesitatea de randomizare i codificare prin procedeul orb i riscul crescut de contaminare ncruciat a medicamentului i de amestecare. Mai mult, cunotin ele privind activitatea i toxicitatea medicamentului pot fi incomplete, poate exista o lips a validrii ntregului proces sau pot fi folosite medicamente autorizate de punere pe pia care au fost reambalate sau modificate ntr-un anumit fel. Complexitatea crescut n opera iile de fabrica ie necesit un sistem al calit ii foarte eficient. Codul de randomizare este o list prin care este identificat tratamentul distribuit fiecrui subiect prin procesul de randomizare. Investigatorul este un medic sau o persoan care exercit o profesiune agreat n Romnia n vederea desfurrii studiilor clinice, pe baza cunotin elor tiin ifice i a experien ei n domeniul ngrijirii pacien ilor pe care le necesit aceasta; investigatorul este responsabil de desfurarea studiului clinic ntr-un loc de studiu, iar dac studiul este realizat de o echip, investigatorul este conductorul echipei i poate fi numit investigator principal Medicamentul pentru investiga ie clinic este o form farmaceutic a unei substan e active sau placebo care se testeaz sau se utilizeaz ca referin ntr-un studiu clinic, inclusiv medicamentele avnd deja autoriza ie de punere pe pia , dar care sunt utilizate pentru o indica ie neautorizat, sau n vederea ob inerii de informa ii mai ample asupra formei autorizate.
170
Curs
,,Procedeul orb este procedeul prin care una sau mai multe pr i implicate n studiul clinic nu este informat/nu sunt informate despre repartizarea tratamentului. Procedeul ,,simplu-orb const n general n neinformarea subiec ilor studiului, iar procedeul ,,dublu-orb n neinformarea subiec ilor, investigatorilor, monitorilor i, n unele cazuri, a analitilor de date, despre medicamentul care se administreaz. n legtur cu un medicament pentru investiga ie clinic, prin procedeu orb se n elege ascunderea deliberat a identit ii medicamentului, n conformitate cu instruc iunile sponsorului. Prin decodificare se n elege dezvluirea identit ii medicamentelor codificate. Medicamentul de referin este un medicament folosit ntr-o investiga ie clinic, ca medicament comparator sau deja autorizat de punere pe pia (de ex. martor activ) sau placebo, folosit ca referin ntr-un studiu clinic. Randomizarea este procesul de repartizare a subiec ilor studiului n grupurile pentru tratament sau pentru control, prin folosirea unui element de hazard, care s reduc posibilitatea de influen are a rezultatelor studiilor prin eroare sistematic. Studiul clinic este orice investiga ie efectuat asupra subiec ilor umani, pentru a descoperi sau a confirma efectele clinice, farmacologice i/ sau alte efecte farmacodinamice ale unui sau mai multor medicamente pentru investiga ie clinic i/ sau pentru a identifica orice reac ie advers la unul sau mai multe medicamente pentru investiga ie clinic, i/sau pentru a studia absorb ia, distribu ia, metabolismul i eliminarea unuia sau mai multor medicamente pentru investiga ie clinic, cu scopul evalurii siguran ei i/ sau eficacit ii lor. Tot personalul implicat n activit i cu medicamente pentru investiga ie clinic trebuie s fie instruit corespunztor cu privire la cerin ele specifice pentru aceste tipuri de medicamente. Persoana calificat trebuie s se asigure, n special, c exist sisteme care ndeplinesc cerin ele prezentei anexe i, de aceea, trebuie s aib cunotin e vaste despre dezvoltarea farmaceutic i procesele studiilor clinice. Toxicitatea, activitatea i poten ialul sensibilizant pot s nu fie deplin n elese n cazul medicamentelor pentru investiga ie clinic i acest fapt ntrete nevoia de a reduce la minim toate riscurile de contaminare ncruciat. Proiectarea echipamentelor i localurilor, metodele de verificare/testare i limitele de acceptabilitate care se vor folosi dup cur are trebuie s reflecte natura acestor riscuri. Cnd este cazul, trebuie s se ia n considerare activitatea n campanie. Trebuie s se in seama de solubilitatea medicamentului, n luarea deciziilor privind alegerea solventului de cur are. Specifica iile (pentru materii prime, materiale de ambalare primar, produse intermediare, vrac i finite), formulele de fabrica ie i instruc iunile de procesare i ambalare trebuie s fie ct se poate de cuprinztoare, date fiind cunotin ele actuale. Aceste documente trebuie s fie reevaluate periodic n timpul dezvoltrii i actualizate, dac este necesar. Fiecare nou versiune trebuie s in cont de ultimele date, de tehnologia actual folosit, de cerin ele reglementrilor i de cele prevzute n Farmacopee i trebuie s permit trasabilitatea la documentul anterior. Orice schimbri trebuie efectuate n conformitate cu o procedur scris, care trebuie s se in cont de orice implica ii asupra calit ii medicamentului, de exemplu asupra
171
Curs
stabilit ii i bioechivalen ei. Motivele schimbrilor trebuie nregistrate, iar consecin ele schimbrii asupra calit ii medicamentului i asupra studiilor clinice n derulare trebuie s fie investigate i documentate. Medicamentele pentru investiga ie clinic sunt n mod obinuit ambalate ntr-un mod individual pentru fiecare subiect inclus n studiul clinic. Numrul de unit i care urmeaz a fi ambalate trebuie specificat nainte de nceperea opera iilor de ambalare, incluznd unit ile necesare pentru efectuarea controlului calit ii i orice contraprobe care vor fi pstrate. Trebuie s se fac un numr suficient de reconcilieri, pentru a se asigura c n fiecare etap de procesare s-a ob inut cantitatea corect din fiecare produs cerut. nregistrrile seriei trebuie pstrate suficient de detaliate pentru ca secven a de opera ii s fie determinat cu exactitate. Aceste nregistrri trebuie s con in orice observa ii relevante care justific procedurile folosite i orice schimbri fcute, trebuie s creasc gradul de cunoatere a medicamentului i s dezvolte opera iile de fabrica ie. n timpul dezvoltrii, trebuie identifica i parametrii critici i controalele n proces trebuie folosite n primul rnd pentru a controla procesul. Parametrii provizorii de fabrica ie i controalele n proces pot fi dedui din experien a anterioar, inclusiv cea ctigat din activitatea de dezvoltare incipient. Se cere o aten ie deosebit din partea personalului cheie pentru a formula instruc iunile necesare i a le adapta permanent la experien a ctigat n fabrica ie. Parametrii identifica i i controla i trebuie s fie justificabili pe baza cunotin elor disponibile la momentul respectiv. n cazul medicamentelor pentru investiga ie clinic, procesele de fabrica ie pot s nu fie validate cu acelai grad de extindere necesar pentru fabrica ia de rutin, dar este necesar s fie validate localurile i echipamentele. Pentru medicamentele sterile, validarea proceselor de sterilizare trebuie s fie la acelai standard ca i pentru medicamentele autorizate de punere pe pia . n mod asemntor, cnd se cere, inactivarea/ ndeprtarea viruilor i a altor impurit i de origine biologic trebuie s fie demonstrat urmnd principiile i tehnicile tiin ifice definite n ghidurile disponibile n acest domeniu, pentru a asigura siguran a produselor ob inute prin biotehnologie. Ambalarea i etichetarea medicamentelor pentru investiga ie clinic este probabil mai complex i mai expus la erori (care sunt, de asemenea, greu de detectat) dect pentru medicamentele autorizate de punere pe pia , n special cnd sunt folosite medicamente codificate cu aspect similar. Precau iile mpotriva etichetrii greite, precum reconcilierea etichetelor, eliberarea liniei, controlul n proces efectuat de ctre personal instruit corespunztor trebuie s fie, prin urmare, intensificate. Urmtoarele informa ii trebuie s fie incluse pe etichete, cu excep ia cazului cnd absen a lor este justificat, de ex. prin folosirea sistemului electronic centralizat de randomizare: a) numele, adresa i numrul de telefon al sponsorului, organiza iei de cercetare prin contract sau al investigatorului (persoana principal de contact pentru informa ii privind medicamentul, studiul clinic i decodificarea de urgen );
172
Curs
b) forma farmaceutic dozat, calea de administrare, cantitatea de unit i dozate i, n cazul studiului deschis, numele/identitatea medicamentului i concentra ia/activitatea; c) seria i/ sau codul numeric pentru a identifica con inutul i opera ia de ambalare; d) un cod de referin al studiului, care s permit identificarea studiului, locului, investigatorului i sponsorului, dac nu este furnizat n alt parte; e) numrul de identificare al subiectului studiului/numrul tratamentului i, unde este relevant, numrul vizitei; f) numele investigatorului [dac nu a fost inclus la a) sau d)]; g) instruc iuni de folosire (se poate face referire la un prospect sau la alt document explicativ destinat subiectului studiului sau persoanei care administreaz medicamentul); h) ,,numai pentru folosire n studiu clinic sau o formulare similar; i) condi iile de depozitare; j) perioada de folosire (data limit de folosire, data de expirare sau data de re-testare, dup caz) n format lun/an i ntr-un mod care evit orice ambiguitate; k) ,,a nu se lsa la ndemna copiilor, cu excep ia situa iei cnd medicamentul este destinat a se folosi n studii n care nu este luat acas de ctre subiec i. Cnd medicamentul va fi furnizat subiectului studiului sau persoanei care administreaz medica ia, cu un ambalaj primar i cu ambalajul secundar care se inten ioneaz a se pstra mpreun, iar ambalajul exterior are detaliile enumerate mai sus , urmtoarele informa ii trebuie s fie incluse pe eticheta ambalajului primar (sau pe orice dispozitiv dozator sigilat care con ine ambalajul primar): a) numele sponsorului, al organiza iei de cercetare prin contract sau al investigatorului; b) forma farmaceutic dozat, calea de administrare (poate lipsi pentru formele dozate solide orale), cantitatea de unit i dozate i, n cazul studiului deschis, numele/identitatea medicamentului i concentra ia/activitatea; c) seria i/sau codul numeric pentru a identifica con inutul i opera ia de ambalare; d) un cod de referin al studiului care s permit identificarea studiului, locului, investigatorului i sponsorului, dac nu este furnizat n alt parte; e) numrul de identificare al subiectului studiului/numrul tratamentului i, unde este relevant, numrul vizitei. Cnd ambalajul primar este sub form de blister sau de unit i mici, cum sunt fiolele, pe care nu pot fi afiate detaliile cerute, ambalajul secundar trebuie s aib o etichet cu acele detalii. Totui, ambalajul primar trebuie s con in urmtoarele: a) numele sponsorului, al organiza iei de cercetare prin contract sau al investigatorului; b) calea de administrare (poate lipsi n cazul formelor dozate solide orale) i, n cazul studiului deschis, numele/identitatea medicamentului i concentra ia/activitatea; c) seria i/ sau codul numeric pentru a identifica con inutul i opera ia de ambalare;
173
Curs
d) un cod de referin al studiului, care s permit identificarea studiului, locului, investigatorului i sponsorului, dac nu este furnizat n alt parte; e) numrul de identificare al subiectului studiului/numrul tratamentului i, unde este relevant, numrul vizitei. Deoarece procesele pot s nu fie standardizate sau n ntregime validate, testarea capt mai mare importan pentru a asigura c fiecare serie i respect specifica ia. Controlul calit ii trebuie s se efectueze n acord cu specifica iile medicamentului i cu informa iile notificate. Trebuie s se efectueze i s se nregistreze verificarea eficacit ii codificrii. Trebuie pstrate pe perioadele specificate n legisla ia n vigoare probe din fiecare serie de medicament pentru investiga ie clinic, inclusiv din medicamentul codificat. Trebuie s se ia n considerare pstrarea probelor din fiecare ciclu de ambalare/perioad de studiu pn cnd raportul clinic a fost elaborat, pentru a permite confirmarea identit ii medicamentului n eventualitatea rezultatelor inconsecvente ale studiului i ca parte a unei investiga ii a acestora. Evaluarea fiecrei serii pentru certificare nainte de eliberare poate include, dup caz: - nregistrri ale seriei, inclusiv rapoarte de control, rapoarte de teste n proces i rapoarte de eliberare care demonstreaz conformitatea cu specifica iile medicamentului, comanda, protocolul i codul de randomizare. Aceste nregistrri trebuie s includ toate devia iile sau schimbrile planificate i orice verificri i teste suplimentare ulterioare, trebuie s fie completate i aprobate de personalul autorizat pentru aceasta, conform sistemului calit ii; - condi iile de fabrica ie; - starea validrii facilit ilor, proceselor i metodelor; - examinarea ambalajelor finite; - cnd este cazul, rezultatele oricror analize sau teste efectuate dup import; - rapoartele de stabilitate; - provenien a i verificarea condi iilor de depozitare i transport; - rapoartele de audit privind sistemul calit ii fabricantului; - documentele care certific faptul c fabricantul este autorizat de autorit ile competente din ara de export s fabrice medicamente pentru investiga ie clinic sau medicamente de referin , pentru export; - cnd este relevant, cerin ele de reglementare pentru autorizarea de punere pe pia , standardele BPF aplicabile i orice verificare oficial a respectrii BPF; - to i ceilal i factori de care persoana calificat are cunotin c sunt relevan i pentru calitatea seriei. Relevan a elementelor de mai sus este influen at de ara de origine a medicamentului, de fabricant i de statutul pe pia al medicamentului (cu sau fr o autoriza ie de punere pe pia , n UE sau ntr-o ar ter ) i de etapa sa de dezvoltare. Atunci cnd, n acord cu reglementrile na ionale, ambalarea sau etichetarea sunt efectuate la locul de investiga ie clinic de ctre sau sub supravegherea unui farmacist pentru studii clinice sau a altui profesionist n domeniul snt ii, dup cum permit acele reglementri, nu e necesar ca persoana calificat s certifice activitatea
174
Curs
n cauz. Totui, sponsorul este responsabil s asigure c activitatea este documentat i efectuat corespunztor, n conformitate cu principiile BPF i trebuie s ob in avizul persoanei calificate n aceast privin . Sponsorul este responsabil de distrugerea medicamentelor pentru investiga ie clinic nefolosite i/sau returnate. Prin urmare, medicamentele pentru investiga ie clinic nu trebuie distruse fr aprobarea scris prealabil a sponsorului. Cantit ile de medicament pentru investiga ie clinic furnizate, folosite i recuperate trebuie s fie nregistrate, reconciliate i verificate de ctre sponsor sau n numele su, pentru fiecare loc al studiului i pentru fiecare perioad de studiu. Distrugerea medicamentelor pentru investiga ie clinic nefolosite trebuie s se realizeze pentru un loc al studiului dat sau pentru o perioad de studiu dat, numai dup ce orice neconcordan e au fost investigate i explicate mul umitor, iar reconcilierea a fost acceptat. nregistrarea opera iilor de distrugere trebuie efectuat astfel nct toate opera iile s poat fi dovedite. nregistrrile trebuie pstrate de sponsor. Cnd are loc distrugerea medicamentelor pentru investiga ie clinic, trebuie s fie predat/predat sponsorului un certificat datat sau o chitan de distrugere. Aceste documente trebuie s identifice clar seriile i/ sau numrul pacien ilor implica i i cantit ile exacte distruse sau s permit trasabilitatea seriilor i pacien ilor implica i i a cantit ilor exacte distruse. Reguli de Bun practic pentru efectuarea studiilor clinice Regulile de bun practic n studiul clinic - "Good Clinical Practice (GCP)" reprezinta standardele etice, tiin ifice i de calitate pentru proiectarea, conducerea, nregistrarea i raportarea studiilor n care sunt implica i subiec i umani pentru a asigura : Protec ia drepturilor, siguran a i bun-starea subiec ilor n studiu Ob inerea de date credibile n studiile clinice mbunt irea calit ii globale a cercetrii clinice Acceptarea mutual a datelor Principii de baz : - studiile clinice trebuie s fie conduse n conformitate cu principiile etice care i au originea in "Declara ia pentru drepturile omului" de la Helsinki - studiul trebuie ini iat i continuat numai dac beneficiul anticipat justific riscul - drepturile, siguran a i confortul subiec ilor trebuie sa prevaleze fa de interesele tiin ifice i ale societ ii - informa iile non-clinice i clinice disponibile constituie suportul studiului clinic propus - studiul clinic trebuie sa fie corect din punct de vedere tiin ific i s fie descris ntr-un protocol clar i detaliat - studiul clinic trebuie condus in conformitate cu protocolul care a fost aprobat/ a ob inut o opinie favorabil de la Comisia na ional de etic - supravegherea medical i deciziile medicale luate n numele subiec ilor trebuie s fie ntotdeauna n responsabilitatea unui medic calificat - fiecare persoan implicat n desfurarea unui studiu clinic trebuie s fie calificat prin studii, instruire i experien - consim mntul exprimat n cunotin de cauz trebuie s fie ob inut n mod liber de la fiecare subiect nainte de participarea acestuia la studiul clinic
175
Curs
toate informa iile privind studiul clinic trebuie nregistrate, manevrate i pstrate n aa fel nct s se asigure exactitatea raportrii, interpretrii i verificrii lor - trebuie protejat confiden ialitatea nregistrrilor care pot identifica subiec ii, respectnd reglementrile legale n vigoare referitoare la confiden ialitate i pstrarea secretului - medicamentele pentru investiga ie clinic trebuie fabricate, manevrate i pstrate conform regulilor de bun practic de fabrica ie; ele trebuie s fie folosite numai n conformitate cu protocolul aprobat - trebuie folosite sisteme de lucru cu proceduri care s asigure calitatea fiecrui aspect al studiului clinic GCP sunt aprobate n Romania prin ordinele MSP nr 903, respectiv 904/ 2006, care reprezint transpunerea n legisla ia romneasc a directivelor EU corespunztoare : DIRECTIVA 2005/28/CE i DIRECTIVA 2001/20/CE.
176
Curs
Cap. 16. BIOTEHNOLOGII BIOLOGICE
FARMACEUTICE
PRODUSE
Biotehnologia farmaceutic este tiin a care studiaz metodologia fabricrii produselor industriale n care intervin microorganisme, celule, enzime purificate. n urma acestor procese se ob in produse biologice, bioterapice, biotehnologice sau biopreparate. Biotehnologia a luat avnt n a doua parte a secolului XX cnd s-a demonstrat c peste 10.000 de afec iuni sunt determinate genetic (arterioscleroza, hipertensiunea arterial, diabetul, etc.) i pentru care terapia genic este rspunsul cel mai simplu. Agen i biologici sunt microorganismele, inclusiv cele ob inute prin inginerie genetic, culturi de celule i endoparazi i, patogene sau nepatogene. Sistemul de banc de celule este un sistem prin care loturi succesive dintr-un produs sunt fabricate prin cultivare n celule derivate din aceeai banc de celule mam. Pentru ob inerea unei bnci de celule de lucru se folosete un numr de flacoane cu celule din banca de celule mam. Sistemul de banc de celule este validat pentru un nivel de trecere sau ca numr de dublri de popula ie superior celui ob inut n timpul produc iei curente. Banca de celule mam este o cultur de celule, complet caracterizat, divizat n flacoane n cursul unei singure opera ii, procesate mpreun astfel nct s se asigure omogenitatea i pstrate n condi ii care s garanteze stabilitatea (sub 700C). Banca de celule de lucru este o cultur de celule ob inut din banca de celule mam i destinat pregtirii produc iei de culturi de celule (sub -700C). Biogeneratorul este un sistem nchis, cum ar fi un fermentator, n care se introduc germenii biologici mpreun cu alte materiale pentru a permite multiplicarea sau producerea de alte substan e, prin reac ie cu alte materiale. Acestea prezint de obicei sisteme de reglare, control, conectare, adugare i ndeprtare de materiale. Cultur de celule rezult din creterea in vitro a celulelor izolate din organisme pluricelulare. Izolarea este ac iunea de izolare a unui agent biologic sau a unei entit i ntr-un spa iu definit. Izolarea primar reprezint un sistem de izolare care previne trecerea unui agent biologic n mediul imediat nvecinat lucrului. Izolarea secundar este un sistem de izolare care previne trecerea unui agent biologic n mediul extern sau n alte zone de lucru. Sistemul de lot de smn este sistem prin care serii succesive dintr-un produs deriv din aceeai lot de smn mam, aflat la un anumit nivel de pasaj. Pentru
177
Curs
ob inerea unui lot de smn de lucru se prepar lotul de smn mam. Produsul finit provine din lotul de smn de lucru care nu a trecut printr-un numr de pasaje mai mare din lotul de smn mam dect vaccinul care n studiile clinice s-a dovedit a fi satisfctor din punct de vedere al eficacit ii i siguran ei. Lotul de smn mam este o cultur de microorganisme distribuit dintr-un singur vrac n recipiente, n cadrul unei singure opera iuni, astfel nct s se asigure uniformitatea, stabilitate i s se previn contaminarea. Lotul de smn de lucru este o cultur de microorganisme ob inut din lotul de smn mam destinat utilizrii n produc ie. Acestea sunt divizate n recipiente i pstrate ca i loturile de smn mam. Organism exotic este un agent biologic generator al unei boli inexistente ntr-o ar sau zon geografic sau al unei boli pentru care s-au ini iat msuri prifilactice sau un program de eradicare n aceea ar sau zon geografic. Istoric nc din antichitate se cunotea procesul biologic al fermenta iei ob inerea vinului i a berii. Evolu ia biotehnologiei a avut 3 etape: - biotehnologii de genera ia I tehnici conven ionale, extracte din plante i organe animale, fermenta ia - biotehnologii de genera ia II bazate pe metabolismul nemodificat al unor microorganisme vii cu ob inerea antibioticelor - biotehnologii de genera ia III bazate pe inginerie genetic n cadrul ultimei clase de biotehnologii primele produse apar n secolul XX i sunt proteinele. De la nceputul anilor 1970 ncepe dezvoltarea principalelor tehnici, cea a ADN-ului recombinat i a anticorpilor monoclonali (proteine produse de celulele corpilor plasmatici limfocitele B). Primul produs biologic disponibil a fost insulina uman recombinat, n 1982. Azi mare parte din produsele ob inute prin biotehnologie folosesc tehnica ADN-ului recombinat.
178
Curs
Produse de fermenta ie Ph.Eur. are o monografie special pentru aceste produse. Produsele de fermenta ie sunt substan e farmaceutice active sau inactive produse prin fermenta ie controlat ca i produse genetice indirecte. Ele sunt metaboli i primari sau secundari ale unor microorganisme de tip bacterii, drojdii, fungi sau microalge, care nu au fost modificate genetic. Astfel se pot sintetiza vitamine, aminoacizi, antibiotice, alcaloizi sau polizaharide. Procesul de fermenta ie este urmat, n general, de etape de extrac ie, concentrare, purificare i izolare. Procesul de ob inere trebuie validat. Trebuie s existe un istoric al microorganismelor folosite n produc ie i acestea trebuie s fie complet caracterizate prin teste macro- i microscopice, biochimice i de genetic molecular. Banca de celule mam trebuie s fie verificat sub aspectul viabilit ii i posibilit ii de a ini ia un proces corespunztor. Din acesta se ob ine banca de celule de lucru. Fermenta ia poate fi , dac este necesar, o perioad pentru creterea culturilor. Acesta se poate realiza i n fermentator. Materiile prime, toate devia iile i modificrile, toate etapele de proces trebuie eficient controlate. Dac este cazul se impune revalidarea procesului. La finalul fermentrii microorganismele trebuie inactivate. Trebuie demonstrat c se reduce la minim reziduul de microorganism, mediu de cultur, substrat i precursori precum i reziduul de compui secundari de sintez. Procesul de fermenta ie are 3 etape: - treapta de prelucrare fizic A - treapta de prelucrare biochimic B (se desfoar n zone curate, aer steril) - treapta de prelucrare fizic C Treapta de prelucrare fizic A este etapa prefermentativ i include: - pregtirea mediilor de cultur i sterilizarea lor - sterilizarea aerului tehnologic i a aparaturii - dozarea mediilor de cultur Treapta de prelucrare biochimic B este etapa fermentativ n care are loc sinteza biochimic prin fermenta ie aerob sau anaerob. Este etapa critic a procesului. Treapta de prelucrare fizic C este etapa postfermentativ i include: - separarea sau izolarea produselor de biosintez - purificarea - ambalarea
179
Curs
Tulpinile de microorganisme folosite n procesele de biosintez sunt supuse unui proces de selec ie pentru a se ob ine aa numitele sue active. Selec ia se face, de obicei, sub influen a factorilor mutageni i selec ia celor mai viguroi mutan i. Prin aceast metod s-a realizat creterea randamentului de ob inere a produselor de biosintez. Tratamentele mutagene se fac cu: - agen i fizici: raze UV, raze X, raze ionizante - agen i chimici: agen i alchilan i ex. metil-etil sulfonat Microorganismele care se pot folosi sunt de tip procariot sau eucariot, pot fi: fungi, bacterii i actinomicete sau chiar virui Bacteriile se folosesc pentru ob inerea de vitamine, antibiotice, hormoni, steroizi, aminoacizi, proteine, enzime. Ex. Bacteriile Pseudomonas, Micrococcus, Micobacterium, Nocardia steroizi prin oxidare microbian Bacteria Bacillus antibiotice polipeptidice i enzime Bacteria Streptomyces antibiotice aminoglicozidice, macrolide, tetracicline, vitamian B12 Bacteria Propionibacterium vitamina B12, acid propionic Bacteriile Lactobacillus, Streptococcus acid lactic Bacteriile Arthrobacter, Corynebacterium aminoacizi
180
Curs
Bacteria Acetobacter vitamina C Fungii sunt folosi i pentru ob inerea de vitamine, enzime, proteine, eminoacizi, acizi organici i antibiotice de tipul peniciline, cefalosporine, griseofulvin. Cei mai folosi i sunt: Penicillinum, Aspergillus, Candida, Cephalosporinum, Rhizopus. Actinomicetele sunt microorganisme asemntoare bacteriilor, dar i fungilor. Au cea mai larg utilizare n biotehnologie, mai ales pentru antibiotice. Cele mai folosite sunt: Mycobacterium, Actinomyces, Streptomyces, Micromonospora, Nocardia. Se ob in antibiotice aminogligozidice, macrolide, tetracicline, rifamicine, cloramfenicol, lincomicina, novobiocina, antifungice polienice, etc. Mediile de cultur trebuie preparate, sterilizate i dozate. Microorganismele active trebuie cultivate pe un mediu nutritiv steril. Mediile de cultur sunt solu ii apoase cu substan e nutritive i precursorii necesari biosintezei. Mediile de cultur pot fi: sintetice, semisintetice sau naturale (organice), avnd n compozi ie C, N, P, sruri minerale i oligoelemente. Cel mai mult se folosesc mediile semisintetice pe baz de extract de prumb cu adaos de carbohidra i i sruri minerale. Mediile de cultur se pregtesc n bioreactoare prevzute cu agitatoare, cu sisteme de nclzire i rcire prin transfer de cldur. Sterilizarea se realizeaz cu aer cald la 140-200 grade C, cu vapori sub presiune la 120 140 grade C sau nclzire repetat la 70 100 grade C. Procedeele de fermenta ie se clasific: - dup modul de realizare a culturilor microbiene o culturi de suprafa microorganismele se cultiv la suprafa a unui mediu solid, semisolid sau lichid; productivitatea este mic i costurile mari o culturi n profunzime cultivarea se realizeaz n fermentatoare de capacitate mare, mediul fiind aerat i agitat continuu; randamentul este mare - dup necesarul de oxigen o sisteme aerobe o sisteme anaerobe - dup modul de func ionare a instala iei o discontinue microorganismele parcurg n bioreactor toate etapele de dezvoltare dup care procesul se reia de la capt; consum mare de utilit i, sterilizare dup fiecare ciclu o continue folosete bioreactoare de capacitate redus, transferul de cldur e mai eficient, productivitate mare, randament de sintez mare Fermenta ia n profunzime, continu i aerob se realizeaz n 3 etape: - fermenta ia n fermentatorul inoculator aclimatizarea microorganismelor la condi iile de dezvoltare - fermenta ia n fermentatorul intermediar creterea exponen ial a microorganismelor - fermenta ia n fermentatorul de regim maturizarea microorganismelor i elaborarea metabolitului de interes
181
Curs
Creterea microorganismelor are loc n 7 etape: - faza sta ionar de aclimatizare, de acumulare de metaboli i esen iali n celul, dureaz cteva ore - faza de cretere accelerat dureaz cca 2 ore - faza de cretere exponen ial dublarea brusc a numrului la intervale regulate, dureaz cca 2-3 ore - faza de retardare scade viteza de cretere, se epuizeaz substan ele nutritive, se acumuleaz cataboli i, ncepe faza de biosintez - faza sta ionar celulele sunt mature, rmn constante, dureaz de la cteva ore la cteva zile - faza mor ii accelerate scade numrul de microogranisme - faza mor ii logaritmice scdere progresiv
Factorii care influen eaz viteza proceselor fermentative: - precursorii dirijeaz sinteza ctre un anumit metabolit - oxigenul mai ales n cazul proceselor aerobe - agitarea favorizeaz men inerea concentra iei egale n toat masa de lichid, asigur dispersarea i dizolvarea oxigenului, mpiedic creterea vscozit ii, uniformizeaz temperatura - concentra ia substartului influen eaz viteza de cretere a masei celulare sau de elaborare a produsului de interes - temperatura mai ales reac iile enzimatice sunt sensibil dependente de temperatur - pH-ul anumite enzime au activitate maxim la anumite valori de pH Separarea i purificarea produselor de biosintez Produsele de biosintez se pot acumula: - extracelular, n faza lichid a mediului o extrac ia lichid-lichid avem solvent fa de care produsul de biosintez are afinitate mare o adsob ia pe schimbtori de ioni - intracelular, n biomas o separarea prin centrifugare, filtrare i uscare a biomasei o distrugerea membranei celulare procedee mecanice mcinare n mori coloidale procedee fizice nghe are lent, oc osmotic sau vibra ii ultrasonice procedee chimice detergen i, solven i procedee enzimatice digestie enzimatic
182
Universitatea de Vest Vasile Goldi Arad Facultatea de Medicin, Farmacie i Medicin Dentar Disciplina: Industria medicamentului i biotehnologii farmaceutice o extrac ia cu solven i a produsului de biosintez
Curs
Biosinteza penicilinelor Microorganisme folosite: Penicillinum i Aspergillus. Structura penicilinelor este format din: acid 6-amino penicilanic i un rest acil. Etape de sintez pt. penicilina G: - sinteza cisteinei i valinei din care se va forma sistemul biciclic tiazolidin betalactamic o se pornete sinteza de la glucoz - sinteza sistemului biciclic tiazolidin beta-lactamic
183
Curs
184
Curs
Etapele de ob inere: - pregtirea tulpinilor de microorganisme Penicillinum chrysogenum - pregtirea i sterilizarea mediului de cultur o mediul con ine: glucoz, lactoz, extract de porumb, ulei de floarea soarelui, carbonat de calciu, microelemente, acid fenilacetic o prepararea are loc la 50-70 grade C n 0,5-1 or o sterilizarea se realizeaz la 124 126 grade C n 10-12 minute, dup care mediul se rcete la 27 grade C - fermenta ia biochimic o cretere rapid 30 ore o produc ia de penicilin G 130 200 ore o oprirea sintezei - filtrarea solu iei native o pentru a reduce inactivarea produsului mediul se rcete i se men ine la 5-10 grade C - separarea i purificarea o separare extrac ie acid cu acetat de butil, pH de 2-2,5 realizat cu acid mineral, n extractoare centrifugale rezult 20.000 25.000 UI/ml extrac ia bazic cu acetat de butil, pH de 7-7,2 realizat cu fosfat acid de sodiu i carbonat de sodiu rezult 40.000 45.000 UI/ml extrac ie acid cu acetat de butil, la pH de 2-2,5 realizat cu acid sulfuric 5 % - rezult 80.000 90.000 UI/ml o filtrare prin crbune activ i deshidratare o cristalizare cu acetat de sodiu sau potasiu o uscare la 50-60 grade C, sub vid uor, 4-5 ore Biosinteza compuilor steroidici Biosinteza compuilor steroidici este legat de biosinteza colesterolului.
185
Curs
Cele mai importante etape de sintez pentru ob inerea steroizilor sunt: - introducerea legturii duble la C1 C2 se realizeaz prin dehidrogenare sub influen a Arthrobacter simplex sau Bacillus sphaericus (ex. prednison, prednisolon) - hidroxilarea din pozi ia C11 sub influen a Eucaryotes monocellulares sau Rhizopus arrhizus - ruperarea catenei laterale sub influen a Corynebacterii sau Pseudomonas Materiile prime folosite pot fi: - de origine animal: colesterol, acid desoxicolic - de origine vegetal: ulei de soia bogat n stigmasterol i sitosterol, diosgenina de la rdcina de Barbasco
186
Curs
Biosinteza vitaminei B2 (riboflavin) Pentru biosintez se pot folosi ciuperci, drojdii sau Clostridium i Lactobacillus, dar cel mai mult este folosit Eremothecium ashbyi i Ashbya gossypi. Ca i precursor se folosete xantina.
Etapele ob inerii: - pregtirea mediilor de cultur la 140 grade C, n 3 minute - procesul de fermenta ie o faza 1 20-25 ore cretere accentuat a microorganismelor o faza 2 20-25 ore ncepe sinteza de vitamina B2 o faza 3 100 ore sinteza masiv de vitamina B2 o faza 4 acumularea de produs de biosintez nceteaz, microorganismele intr n etapele de distrugere - separare vitaminei B2 o reducere chimic la dihidroriboflavin i reoxidare o reducere i reoxidare biologic o extrac ie cu solven i orgaici o separare pe schimbtori de ioni
187
Curs
Biotehnologii de genera ia III bazate pe inginerie genetic Aceste tehnologii se dezvolt la sfritul sec. XX cnd se recunoate c peste 10.000 de afec iuni sunt determinate genetic i c o posibilitate de terapie ar fi terapia genetic. Tehnici: - tehnologia ADN-ului recombinat - anticorpii monoclonali (Mabs = monoclonal antibodies) - reac ii de polimerizare n lan (PCR = polymerase chain reaction) - chimia de combina ie - screeningul de nalt precizie - tehnica transgenic - cristalografia cu raze X - terapia celular - terapia genic Produsele biologice ob inute prin aceste tehnici sunt: - produse anticoagulante - nucleotide antisens - factori de coagulare - factori de stimulare a coloniilor - eritropoetine - inhibitori ai fuziunii celulare - factori de cretere - hormonul de cretere uman - interferoni - interleukine - anticorpi monoclonali - activatori ai plasminogenului tisular - inhibitori ai tirozin-kinazei - vaccinuri, etc. Aceste produse se pot administra de obicei pe cale parenteral sunt produse sterile, dar i prin ci neinvazive: - oral - la nivelul mucoaselor bucale, rectal, vaginal, ocular, nazal, pulmonar - transdermic Datorit masei moleculare mari i a stabilit ii reduse la formulare sunt probleme deosebite de rezolvat. De aceea majoritatea acestor produse sunt injectabile, terile, izoosmotice, apirogene i lipsite de particule, stabile fizico-chimic i microbiologic. Subtan ele active ale acestor produse sunt, n majoritatea cazurilor, proteinele. Proteinele sunt polimeri de condensare ai aminoacizilor, formnd legturi peptidice. Au o structur clasificat pe 4 nivele: - structur primar succesiunea de aminoacizi - structura secundar rela iile sterice (structura de alfa i beta-helix) - structura ter iar - arhitectura tridimensional a lan urilor polipeptidice - structura cuaternar proteine cu mai multe lan uri polipeptidice se organizeaz ntre ele din punct de vedere structural
188
Curs
Desfacerea structurii proteice se numete denaturare i se poate realiza prin: - destabilizare covalent o hidroliz o oxidare o racemizare - destabilizare necovalent o agregare o precipitare o absorb ie pe suprafe e Proteinele trebuie stabilizate: - n solu ie o polisorbat 80 mpiedic agregarea, o ciclodextrinele mpiedic precipitarea - n faz solid o liofilizare (criodesicare) o uscare prin pulverizare (proteine termosensibile)
189
Curs
Tehnologia ADN-ului recombinat Are 5 etape: - identificarea proteinei izolarea i determinarea structurii primare, secundare i ter iare - izolarea genei responsabile de sinteza proteinei n organism o determinarea genei care recunoate secven a de aminoacizi o stabilirea celulei umane care produce proteina cu izolarea ARN mesager o determinarea genei din ADN-ul uman replicarea ADN-ului helicaza care duce la despiralarea ADNului transcrierea pe ARN mesager ARN polimerazei care ac ioneaz la locul specific de sintez, la promotorul numit operon transla ia sinteza proteinei pornind de la ARN mesager, riboz, aminoacizi, aminoacil ARNtransfer sintetaz
clonarea i expresia genei o clonarea implic separarea genei specifice sau a unui segment de ADN i ataarea de o molecul vector urmat de replicarea acestui ADN modificat de milioane de ori o clonarea are loc n organisme gazd care poate fi E. coli sau drojdiile care produc apoi cantit i mari de ARN mesager i proteina de interes o clonarea se realizeaz n 5 etape: clivarea ADN-ul vector, bacterian sau plasmida trebuie tiat de ctre enzimele de restric ie, tierea trebuie realizat la o secven specific care s se potriveasc cu captul genei umane legarea genei umane sub influen a ADN-ligazei i ob inerea ADN-ului recombinat selec ionarea moleculei de ADN recombinat care este capabil de autoreplicare inserarea ADN-ului recombinat n celula gazd unde acesta va avea posibilitatea de replicare
190
Universitatea de Vest Vasile Goldi Arad Facultatea de Medicin, Farmacie i Medicin Dentar Disciplina: Industria medicamentului i biotehnologii farmaceutice identificarea i selectarea celulelor gazd care con in ADN recombinat
Curs
191
Curs
producerea la scar mare a proteinei o inocularea folosirea celuleor copii, banca de celule specializate o fermentarea faza de multiplicare o purificarea centrifugare extrac ie separare cromatografic o formularea alegerea substan elor auxiliare asigurarea calit ii proteinei realizate
192
Curs
Produc ia de anticorpi monoclonali MAbs sunt complexe proteice cu structur uniform, format din lan uri uoare i grele. Sunt proteine de specificitate nalt pe care celulele umane le produc mpotriva unor antigene sau materiale strine. MAbs sunt ob inu i la oareci prin procese biotehnologice. Sinteza lor pornete de la celule de mielom care fuzioneaz cu o celul plasmatic de la oarece. Astfel se ob in celulel hibride care vor putea produce anticorpi specifici antigenelor umane specifice tumorii. Utilizarea lor ca atare este limitat datorit posibilit ii de a induce sinteza unor proteine cu ac iune antigenic. Ca urmare aceti anticorpi sunt modifica i la nivel de laborator formndu-se molecule himerice. Tehnologii genetice - molecule antisens molecule ARN complementare unor segmente de ARN mesager aberant sau care au suferit o muta ie, acestea prin legare de ARNmesager defect va mpiedica manifestarea bolii - terapia genic gena este agent terapeutic, poate avea rol de: o reactivare a unei gene inactivate, o nlocuirea unei gene inactive o anularea expresiei unei gene care cauzeaz o boal o adugarea unei gene o activarea de gene protectoare Pentru aceste tipuri de terapii este nevoie de cantit i mari de material genetic care se poate ob ine prin: - reac ie de polimerizare n lan o presupune denaturarea termic a ADN-ului i replicarea selectiv a segmentului de ADN - screening de nalt performan - chimia combinatorie o folosirea bazelor azotate, purinice ca i elemente constructive de baz o folosirea celor 20 de aminoacizi esen iali o folosirea celor 4 tipuri de acizi nucleici Exemple de produse biologice ob inute prin aceste tipuri de biotehnologii: - hormoni: insulina uman, hormonul de cretere (somatotropina), hormonul foliculostimulator se folosete tehnologia ADN-ului recombinat, E. coli ca i gazd - interferoni tehnologia ADN-ului recombinat folosind ca i gazd E. coli, drojdii sau viermi de mtase - factori de cretere i interleukine ADN recombinat - enzime i factori de coagulare a sngelui ADN recombinat - vaccinurile
193
Curs
Ghidul de B.P.F. are o anex special care se refer la produse biologice. Cerin e legate de personal Tot personalul (incluznd pe cel destinat pentru cur enie, ntre inere sau Control al calit ii) folosit n zonele n care se fabric produse biologice trebuie s primeasc suplimentar o instruire specific produselor fabricate i activit ii lor. Personalul trebuie s fie informat i instruit n domeniul igienei i microbiologiei. Persoanele responsabile cu produc ia i Controlul calit ii trebuie s aib o pregtire adecvat n discipline stiin ifice relevante, cum ar fi bacteriologie, biologie, chimie, medicin, farmacie, farmacologie, virologie, imunologie i medicin veterinar, completate cu suficient experien practic, care s le permit s-i exercite func ia de conducere a activit ii respective. Pentru siguran a produsului, trebuie s fie luat n considerare statusul imunologic al personalului. Tot personalul angajat n produc ie, ntre inere, testare i ngrijirea animalelor (i inspectorii) trebuie s fie vaccina i dac este necesar, cu vaccinuri specifice corespunztoare i starea snt ii lor trebuie s fie controlat periodic. Separat de problema expunerii personalului la agen i infec ioi, toxine puternice sau alergene, este necesar evitarea riscului contaminrii lotului de produc ie cu agen i infec ioi. Vizitatorii trebuie s fie n general exclui din zonele de produc ie. Orice schimbare n statusul imunologic al personalului, care poate afecta negativ calitatea produsului exclude activitatea acestuia n zona de produc ie. Producerea vaccinului BCG i a produselor tuberculinice trebuie s fie restric ionat la personalul specializat, care este monitorizat atent prin controale periodice ale statusului imunologic sau prin control radiologic pulmonar. n cursul unei zile de lucru, personalul nu trebuie s circule din zonele n care este posibil expunerea la microorganisme vii sau animale, n zone unde sunt manipulate alte produse sau diferite alte microorganisme. Dac o astfel de circula ie este inevitabil, se vor lua msuri de decontaminare clar definite, incluznd schimbarea mbrcmintei i ncl mintei i, unde este necesar, splarea sub du a personalului implicat n astfel de procese de produc ie. Cerin e legate de localuri i echipamente Gradul de control al mediului nconjurtor din punct de vedere al contaminrii cu particule i al contaminrii microbiene a spa iilor de produc ie va fi adaptat produsului i etapelor de produc ie, avnd n vedere nivelul de contaminare al materiilor prime i riscul pentru produsul finit. Riscul contaminrii ncruciate ntre produse biologice, n special pe parcursul etapelor procesului de fabrica ie, n care se folosesc organisme vii, poate necesita precau ii suplimentare privind localurile i echipamentele, cum ar fi utilizarea facilit ilor i echipamentelor dedicate, producerea n campanie i folosirea sistemelor nchise. Natura produsului ca i echipamentele folosite vor determina nivelul de segrega ie necesar pentru a evita contaminarea ncruciat. n principiu, trebuie s fie folosite localuri dedicate pentru producerea vaccinului BCG i pentru manipularea organismelor vii folosite n fabrica ia produselor tuberculinice. Trebuie s fie folosite localuri dedicate pentru manipularea lui Bacillus anthracis, a lui Clostridium botulinum i a lui Clostridium tetani pn cnd procesul de inactivare este terminat.
194
Curs
Produc ia n campanie poate fi acceptat pentru alte organisme cu form sporulat cu condi ia utilizrii facilit ilor dedicate acestui grup de produse i procesarea ntr-un timp dat, numai a unui singur tip de produs. Produc ia simultan, n aceeai zon, folosind sistemele nchise ale biofermentatoarelor poate fi acceptat pentru produse de tipul anticorpilor monoclonali i a produselor preparate prin tehnici ADN . Etapele procesului dup recoltare pot fi efectuate simultan n aceeai zon de produc ie, respectnd precau iile adecvate pentru prevenirea contaminrii ncruciate. Pentru vaccinurile omorte i toxoizi, o astfel de procesare paralel va fi efectuat numai dup inactivarea culturii sau dup detoxificare. Zonele cu presiune pozitiv vor fi folosite pentru prepararea produselor sterile, dar presiunea negativ n zone specifice n faza expunerii germenilor patogeni este admis pentru evitarea rspndirii lor. Acolo unde sunt folosite zonele sau cabinetele de siguran cu presiune negativ pentru procesarea aseptic a germenilor patogeni, acestea trebuie s fie nconjurate de o zon steril cu presiune pozitiv. Unit ile de filtrare a aerului trebuie s fie dedicate zonei de procesare respective i nu trebuie s se produc recircularea aerului din zonele n care se manipuleaz organisme patogene vii. Localizarea i proiectarea zonelor de produc ie i al echipamentelor trebuie s permit cur enia eficient i decontaminarea (ex. prin fumiga ie). Procedurile de cur enie i decontaminare vor fi validate. Echipamentele folosite pe durata manevrrii microorganismelor vii trebuie s fie proiectate pentru men inerea culturilor n stare pur i necontaminate prin surse externe pe timpul procesrii. Sistemele de conducte, valvele i filtrele de ventila ie trebuie s fie proiectate corespunztor pentru uurarea cur rii i sterilizrii. Trebuie s fie ncurajat folosirea sistemelor de cur are ,,clean in place i sterilizare ,,sterilise in place. Valvele recipientelor de fermenta ie trebuie s fie sterilizabile complet cu vapori de ap. Filtrele de ventila ie trebuie s fie hidrofobe i validate pentru durata de func ionare programat. Spa iul de izolare primar va fi proiectat i testat pentru a demonstra lipsa riscului de neetaneitate. Efluen ii care pot con ine microorganisme patogene trebuie s fie decontamina i eficient. Datorit variabilit ii produselor sau proceselor biologice, unii aditivi sau ingrediente trebuie s fie msurate sau cntrite n cursul procesului de produc ie (de ex. solu iile tampon). n aceste cazuri, cantit i mici din aceste substan e pot fi depozitate n zona de produc ie. Animalele sunt folosite pentru fabrica ia unui numr de produse biologice, de ex. vaccin polio (maimu e), seruri antivenin de arpe (cai i capre), vaccin rabic (iepuri, oareci i hamsteri) i gonadotrofina seric (cai). n plus, animalele pot fi, de asemenea, folosite n Controlul calit ii multor seruri i vaccinuri, de exemplu vaccin pertussis (oareci), pirogenitate (iepuri), vaccin BCG (cobai). Condi iile generale pentru spa iile de cazare, ngrijire i carantin sunt prezentate n reglementrile na ionale n vigoare. Spa iile de cazare a animalelor folosite n produc ia i controlul produselor biologice trebuie s fie separate de zonele de produc ie i control. Starea de sntate a animalelor de la care provin unele materii
195
Curs
prime i a acelora care se folosesc pentru Controlul calit ii i teste de siguran va fi monitorizat i nregistrat. Personalul folosit n astfel de zone trebuie dotat cu mbrcminte special i trebuie s existe spa ii pentru schimbarea acesteia. Acolo unde se folosesc maimu e pentru produc ia sau Controlul calit ii produselor biologice, se recomand respectarea normelor din Cerin ele OMS pentru produse biologice. Cerin e legate de documenta ie Specifica iile pentru materiile prime biologice pot necesita documenta ie suplimentar asupra sursei, originii, metodelor de fabrica ie i controalelor efectuate, n special a controalelor microbiologice. Se cer n mod obinuit specifica ii pentru produsele biologice intermediare i vrac. Cerin e legate de produc ie Sursa, originea i calitatea materiilor prime trebuie s fie clar definite. Atunci cnd testele necesare iau mult timp, poate fi permis utilizarea materiilor prime nainte ca rezultatele testelor s fie disponibile. n asemenea cazuri, eliberarea produsului finit este condi ionat de rezultatele satisfctoare ale acestor teste. Atunci cnd este cerut sterilizarea materiilor prime, aceasta va fi efectuat, ori de cte ori este posibil, prin cldur. Cnd este necesar, alte metode corespunztoare pot fi, de asemenea, folosite pentru inactivarea materialelor biologice (ex. iradierea). n scopul prevenirii producerii de modificri nedorite ale propriet ilor, care pot aprea prin subcultivri repetate sau genera ii multiple, produc ia produselor biologice ob inute prin cultura microbian sau pe culturi de celule provenite din embrioni sau animale, se va baza pe un sistem de loturi de smn mam sau de lucru i/ sau bnci de celule. Numrul de treceri ntre lotul de smn sau banca de celule i produsul finit va fi n concordan cu cel consemnat n dosarul pentru autorizarea de punere pe pia . Extinderea la scar industrial a procesului nu trebuie s schimbe aceast rela ie fundamental. Loturile de smn i bncile de celule vor fi caracterizate adecvat i testate pentru contaminan i. Compatibilitatea lor pentru folosire trebuie s fie demonstrat ulterior prin men inerea caracteristicilor i calit ii seriilor succesive de produs. Loturile de smn i bncile de celule vor fi stabilite, depozitate i folosite astfel nct s se reduc la minimum riscul de contaminare ori alterare. Stabilirea lotului de smn i al bncii de celule va fi efectuat ntr-un mediu controlat adecvat pentru a proteja lotul de smn i banca de celule i, dac este cazul, personalul care manipuleaz acestea. n timpul stabilirii lotului de smn i a bncii de celule nici un alt material viu sau infec ios (de ex. virusuri, linii celulare sau tulpini de celule) nu trebuie s fie manevrat simultan n aceeai zon ori de ctre aceleai persoane. Se va pstra eviden a stabilit ii i remprosptrii loturilor de smn i a bncilor de celule i va fi nscris n documente. Containerele de pstrare vor fi ermetic nchise, clar etichetate i inute la o temperatur corespunztoare. Va fi inut cu meticulozitate un inventar. Temperatura de pstrare va fi nregistrat continuu pentru congelatoare i monitorizat corespunztor pentru azot lichid. Orice abatere de la limitele stabilite i orice ac iune corectiv ntreprins trebuie s fie nregistrat.
196
Curs
Numai personalul autorizat trebuie s fie admis s manipuleze materialul i aceast manipulare trebuie fcut sub supravegherea unei persoane responsabile. Accesul la materialul pstrat trebuie s fie controlat. Diferitele loturi de smn sau bnci de celule vor fi pstrate astfel nct s se evite confuzia sau contaminarea ncruciat. Este recomandat s se por ioneze loturile de smn i bncile de celule i pr ile s se pstreze n diferite locuri, pentru a reduce la minimum riscul de a pierde totul. Toate containerele cu loturi de smn mam sau de lucru sau cu bnci de celule vor fi tratate identic pe durata pstrrii. Odat mutate din locul de pstrare, containerele nu vor mai fi returnate la stoc. Propriet ile de cretere a mediilor de cultur trebuie s fie demonstrate. Adugarea materialelor sau a culturilor n fermentatoare i alte recipiente i prelevarea probelor trebuie s fie efectuate n condi ii controlate atent pentru asigurarea men inerii absen ei contaminrii. Trebuie acordat aten ie asigurrii c recipientele sunt corect conectate atunci cnd are loc adaugrea sau recoltarea de probe. Centrifugarea i amestecarea produselor poate genera formarea de aerosoli i este necesar controlarea unor astfel de activit i, pentru a preveni transferul de microorganisme vii. Dac este posibil, mediile de cultur vor fi sterilizate ,,in situ. Acolo unde este posibil, vor fi folosite filtre de sterilizare ,,n linie pentru adugarea de rutin n fermentatoare a gazelor, mediilor de cultur, acizilor sau bazelor, agen ilor antispuman i, etc. Se va acorda aten ie validrii oricrei ndeprtri de virus sau a oricrei inactivrii necesare efectuate. n cazurile n care este efectuat n timpul fabrica iei o inactivare viral ori o ac iune de ndeprtare, vor fi luate msuri de evitare a riscului recontaminrii produselor tratate de ctre produsele netratate. Pentru cromatografie se folosete o mare varietate de echipamente i, n general, acestea trebuie s fie destinate purificrii unui singur produs i s fie sterilizate sau igienizate ntre serii. Folosirea aceluiai echipament n diferite etape ale procesului, nu este recomandat. Criteriile de acceptare, durata de func ionare, metoda de sterilizare ori igienizare a coloanelor trebuie s fie bine precizate. Cerin e legate de Controlul calit ii Controalele interfazice au o importan special n asigurarea consisten ei calit ii produselor biologice. Acele controale care sunt cruciale pentru calitate (de ex. ndeprtarea virusurilor), dar care nu pot fi efectuate pe produsul finit, trebuie s fie efectuate ntr-o faz corespunztoare a produc iei. Poate fi necesar s se pstreze probe ale produilor intermediari n cantit i suficiente i n condi ii corespunztoare, pentru a permite repetarea ori confirmarea unui control al seriei. Este necesar monitorizarea continu a anumitor procese de produc ie (de ex. fermenta ia). Astfel de date vor forma o parte a nregistrrilor seriei. Atunci cnd se folosesc culturi continue, trebuie s se acorde aten ie special cerin elor Controlului calit ii ridicate de acest tip de metod de produc ie.
197

Cursuri IMBTF

Încărcat de

Informații document

Drepturi de autor

Formate disponibile

Partajați acest document

Partajați sau inserați document

Opțiuni de partajare

Vi se pare util acest document?

Este necorespunzător acest conținut?

Drepturi de autor:

Formate disponibile

Cursuri IMBTF

Încărcat de

Drepturi de autor:

Formate disponibile

Universitatea de Vest Vasile Goldi Arad Facultatea de Medicin, Farmacie i Medicin Dentar Disciplina: Industria medicamentului i biotehnologii farmaceutice

Cap.1.1. ISTORICUL REGULILOR DE BUN PRACTIC DE FABRICA IE

Cap.1.2. TERMENI SPECIFICI

Cap. 1.3. ORGANIZAREA UNEI FABRICI DE MEDICAMENTE

Cap. 2 MATERII PRIME I AMBALAJE PENTRU INDUSTRIA FARMACEUTIC

Cap. 2.1. MATERIILE PRIME

IFA extrase din surse vegetale

ntre inerea bncii de celule de lucru

Cultura de Izolarea i Procesare celule purificarea a fizic i i/sau ambalarea fermenta ia

Fermenta ia ,,clasic pentru a produce IFA

ntre inerea bncii de celule

Introducere Izolarea i Procesare a celulelor purificarea a fizic i n ambalarea fermenta ie

Cresc cerin ele BPF

Se observ schema de instala ii cu reactoare, coloane de distilare, separatoare, condensatoare i filtre.

Propranololul se ob ine prin mai multe reac ii de adi ie.

5. Sinteza acenocumarolului Acenocumarolul este un anticoagulant din clasa cumarinelor.

Cap. 2.2. APA PENTRU INDUSTRIA FARMACEUTIC

Cartu cu membrana de osmoz invers

Cap. 2.3. AMBALAJELE

Cap. 4. LOCALURILE DIN INDUSTRIA FARMACEUTIC

Amprenta mnuii cu 5 degete u.f.c./ mnu <1 5 -

Cap. 5. ECHIPAMENTELE / UTILAJELE DE LUCRU

Cap. 6. ACHIZI IONAREA PRODUSELOR I DEPOZITAREA

Cap. 8. CONTROLUL CALIT II

Cap. 9. ASIGURAREA CALIT II

Cap. 10. DOCUMENTA IA

Cap. 11. FABRICA IA EXTRACTELOR VEGETALE

Concentrarea extractelor fluide se realizeaz n evaporatoare rotative.

Extractele moi i uscate se pot ob ine ntr-o baterie de percolatoare, n contracurent.

Cap. 12 FABRICA IA REMEDIILOR HOMEOPATICE

Cap. 14. INFORMA II PENTRU PACIEN I I PROFESIONITI DIN DOMENIUL SNT II

Cap. 15. MEDICAMENTE PENTRU INVESTIGA IE CLINIC

Cap. 16. BIOTEHNOLOGII BIOLOGICE

S-ar putea să vă placă și