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SECCIÓN 17

ENFERMEDADES INFECCIOSAS

J. García San Miguel, C. Aguirre Errasti, J.M. Aguado García, A. de Alarcón González, P.L. Alonso, J. Alvar Ezquerra, J.L. Álvarez-Sala Walther, X. Ariza Cardenal, M. Armijo Moreno, V. Ausina Ruiz, J.L. Barrio, R. Benito Ruesca, E. Bouza Santiago, V. Cararach Ramoneda, F.J. Castillo García, M. Corachán Cuyás, B. Font Creus, J. Garau Alemany, G. García-Casasola Sánchez, J. Gascón Brustenga, J.M. Gatell Artigas, R. Gómez-Lus, F. Graus Riba, F. Gudiol Munté, A. Guerrero Espejo, M. Gurguí Ferrer, M.T. Jiménez de Anta Losada, J. Mallolas Masferrer, F. Martín Luengo, J.A. Martínez Martínez, J. Mensa Pueyo, J.M. Miró Meda, A. Moreno Camacho, J. Pachón Díaz, A. Pahissa Berga, X. Pastor Durán, E.J. Perea Pérez, G. Piédrola Angulo, A. Prat Marín, T. Pumarola Suñé, M. Rodríguez Créixems, J.J. Rodríguez Otero, G. Rufí Rigau, Ll. Salleras Sanmartí, J.M. Santamaría Jáuregui, B. Sanz Colomo, F. Segura Porta, F. Soriano García, P. Torrabadella de Reynoso, A. Trilla García, J. Vidal Tort, J. Vila Estapé, J.J. Vilata Corell, L. Zamora Talló y Z. Zubero Sulibarria

J.J. Vilata Corell, L. Zamora Talló y Z. Zubero Sulibarria PARTE I GENERALIDADES PARTE II ENFERMEDADES

PARTE I

GENERALIDADES

PARTE II

ENFERMEDADES PRODUCIDAS POR BACTERIAS

PARTE III

ENFERMEDADES PRODUCIDAS POR RICKETTSIA

BACTERIAS PARTE III ENFERMEDADES PRODUCIDAS POR RICKETTSIA PARTE IV ENFERMEDADES PRODUCIDAS POR MYCOPLASMA Y

PARTE IV

ENFERMEDADES PRODUCIDAS POR MYCOPLASMA Y CHLAMYDIA

PARTE V

MICOSIS. ENFERMEDADES PRODUCIDAS POR HONGOS

PARTE VI

ENFERMEDADES PRODUCIDAS POR PARÁSITOS

POR HONGOS PARTE VI ENFERMEDADES PRODUCIDAS POR PARÁSITOS PARTE VII ENFERMEDADES PRODUCIDAS POR HELMINTOS PARTE VIII

PARTE VII

ENFERMEDADES PRODUCIDAS POR HELMINTOS

PARTE VIII

ENFERMEDADES PRODUCIDAS POR VIRUS

PARTE IX

PROBLEMAS ESPECIALES EN ENFERMEDADES INFECCIOSAS

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PARTE 1

GENERALIDADES

Infección y enfermedad infecciosa. Agentes infecciosos

T. Pumarola Suñé

Clasificación

De acuerdo con la estructura celular, las diferentes clases de microrganismos patógenos para el hombre pueden clasifi- carse en:

Bacterias. Microrganismos que presentan la estructura ca- racterística de la célula procariota y que constituyen el reino Procariotae. Hongos. Organismos que poseen una estructura celular eu- cariota, aunque de organización biológica elemental, que constituyen el reino Fungi y que se diferencian de los protis- tas en su estructura y su mecanismo de reproducción. Protozoos. Microrganismos que poseen una estructura ce- lular de tipo eucariota, aunque de organización biológica elemental y que se incluyen en el reino Protista. Helmintos. Parásitos pluricelulares eucariotas incluidos en el reino animal. Virus. Estructuras subcelulares no incluidas en ninguno de los reinos de la naturaleza.

Bacterias

Las bacterias son microrganismos que presentan la estruc- tura de la célula procariota (del griego: protos: primitivo, y karion: núcleo) y pertenecen al reino Procariotae, que com- prende los microrganismos dotados de individualidad y con estructura y organización celulares elementales.

Morfología y estructura

Las bacterias son las células vivas conocidas más peque- ñas; incluso, algunas de ellas se consideran los microrganis- mos con capacidad independiente de menor tamaño posi- ble. El tamaño de las distintas especies bacterianas oscila entre 0,1 y 10 µm. Los elementos de la estructura bacteriana se dividen en (fig. 17.1): elementos obligados, indispensables para la vida celular, que comprenden el núcleo, el citoplasma, los riboso- mas, la membrana citoplasmática y la pared, y elementos fa- cultativos, que incluyen la cápsula, el glicocálix, flagelos, fim- brias y esporas.

Núcleo. Las bacterias no poseen un verdadero núcleo, sino un nucleoide, desprovisto de membrana limitante y cuya do- tación genética se limita a un solo cromosoma, constituido por una larguísima molécula de DNA replegada sobre sí mis- ma y con una longitud total de 1 mm. Se halla asociado a la

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Fig. 17.1. Estructura de la célula procariota. 1: flagelos; 2: pili; 3:

cápsula; 4: pared celular; 5: membrana citoplasmática; 6: mesosoma; 7: núcleo; 8: ribosoma.

membrana citoplasmática a través de una invaginación cen- tral de ésta o mesosoma septal.

Citoplasma y membrana citoplasmática. El citoplasma bacteriano es un sistema coloidal formado por agua (85%), principios inmediatos, minerales y fermentos. Además de las estructuras mesosómicas (invaginaciones de la membrana citoplasmática) y el cromosoma bacteriano, contiene los ri- bosomas, que muestran características diferentes a los de las células eucariotas, y las inclusiones, elementos sin estructura uniforme, que sirven como mecanismo de regulación o al- macenamiento de sustancias de reserva. Las bacterias care- cen de aparato de Golgi y mitocondrias. En el citoplasma bacteriano pueden hallarse moléculas de DNA bicatenario circular extracromosómicas, de menor ta- maño y autorreplicantes, denominadas plásmidos no impres- cindibles para la vida celular. Son transmisibles no sólo a la descendencia (ya que en principio se duplican sincrónica- mente como el cromosoma bacteriano), sino también de una bacteria a otra, por fenómenos de transferencia genéti- ca, pudiendo aportar a la bacteria que los posee propieda- des adicionales. Así, la resistencia a los antimicrobianos o, incluso, determinados factores de patogenicidad, como la

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GENERALIDADES

síntesis de exotoxinas, pueden hallarse determinados por la presencia extracromosómica de plásmidos en la célula bacteriana. La membrana citoplasmática de las bacterias, a pesar de ser similar a la de la célula eucariota, carece de esteroles y se halla rodeada de una pared celular rígida característica y única de la célula procariota.

Pared celular. La pared celular es la envoltura más externa, y su papel primordial en la vida de las bacterias, consiste fun- damentalmente en proteger a éstas frente a los agentes exter- nos. Es una estructura extraordinariamente resistente, lo que le permite mantener presiones osmóticas intracitoplasmáti- cas muy elevadas (10-20 atm). Pero, además, es rígida, sien- do por tanto, responsable de la morfología bacteriana. La rigidez y la resistencia física de la pared celular se de- ben a la presencia de una sustancia compleja, presente sólo en la célula procariota, denominada peptidoglicano o mureí- na, polímero compuesto de dos azúcares (glucosamina y ácido murámico) y aminoácidos. De acuerdo con la estructura de la pared celular, las bac- terias se pueden clasificar en dos grandes grupos: grampositi- vas y gramnegativas. Una de las principales diferencias entre estos dos tipos de estructura radica en la composición en peptidoglicano. Mientras que en las bacterias grampositivas el peptidoglicano representa el 50-90% de la pared celular, en las gramnegativas sólo constituye una pequeña propor- ción de ésta, en la que predominan fosfolípidos, proteínas y polisacáridos. Así, la pared celular de las bacterias gramposi- tivas es especialmente vulnerable a la acción de los antimi- crobianos que actúan inhibiendo la síntesis de peptidoglu- cano. La pared celular de las bacterias gramnegativas es una es- tructura trilaminar compleja, en la que el peptidoglucano constituye la capa interna. En la capa más externa de la pa- red celular o membrana externa, constituida por fosfolípidos, proteínas y lipopolisacáridos, destaca la fracción interna o lí- pido A del lipopolisacárido, que se identifica con la endoto- xina, cuya actividad tóxica, observada en las infecciones por bacterias gramnegativas, al ser un componente estructural, sólo se pone de manifiesto tras la lisis bacteriana.

Fisiología y reproducción

El metabolismo bacteriano es muy complejo. La célula bacteriana sintetiza por sí misma y genera suficiente ener- gía para la biosíntesis, la replicación del cromosoma, el transporte activo, la movilidad (en algunas especies) y otras actividades, diferenciándose del metabolismo de las célu- las eucariotas en que está programado para un rápido cre- cimiento y actúa de 10 a 100 veces más deprisa que en las células del organismo humano, en su mayor versatilidad para utilizar distintos compuestos como fuentes de energía y en su habilidad para emplear agentes oxidantes distintos del oxígeno molecular en el metabolismo de los diferentes nu- trientes. Las bacterias se dividen mediante un fenómeno de fisión binaria transversal, de forma que una célula madre se divide en dos células hijas y pueden progresar en los medios de cul- tivo, con frecuencia, con extraordinaria rapidez. Así, muchas bacterias pueden presentar, en condiciones ideales, un tiem- po de duplicación de 20 min; por consiguiente, en tempera- turas óptimas de crecimiento, un único microrganismo pue- de originar una población de 10 9 individuos al cabo de sólo 8 h. Sin embargo, esta tasa de crecimiento rara vez es alcan- zada en el interior del organismo humano.

Acción patógena

En general, se designa como patógeno a cualquier micror- ganismo que posee la capacidad de producir enfermedad. Sin embargo, no todos los agentes patógenos poseen la mis-

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ma capacidad de lesión. La virulencia proporciona una ex- presión cuantitativa del poder patógeno o de la posibilidad de causar enfermedad. Los factores de virulencia no se refie- ren sólo a la capacidad de lesión, sino a todos los factores que facilitan las diferentes etapas del proceso infeccioso, es decir, colonización, penetración, multiplicación, invasión y lesión. El poder patógeno no depende exclusivamente del microrganismo, sino también de las características del hués- ped. En este sentido, es probable que prácticamente todos los microrganismos con capacidad para multiplicarse en el hombre puedan provocar enfermedad en individuos que presentan alteraciones en sus mecanismos de defensa. El tér- mino oportunista es apropiado para esta categoría de agentes patógenos. Para poder manifestar su acción patógena, las bacterias deben ser capaces de colonizar una puerta de entrada, efec- to que se basa en la utilización de estructuras adherentes, o adhesinas, que intervienen en la fijación a receptores especí- ficos de la célula epitelial y que, por tanto, condicionarán en gran manera el tropismo por una determinada puerta de en- trada o mucosa. Además, una vez fijadas, deben competir con la flora normal, adaptarse al medio nutriente y resistir los mecanismos de defensa del huésped. Para todo ello las bac- terias pueden utilizar diversos mecanismos, entre los cuales los más conocidos incluyen la presencia de cápsula antifago- cítica y la elaboración de toxinas y enzimas como bacterioci- nas o proteasas IgA. Tras la colonización de la puerta de entrada, se puede considerar la existencia de diferentes modelos de infección y diversas variantes en la acción patógena, según la impor- tancia relativa de los distintos factores de virulencia determi- nantes de la capacidad de penetración del epitelio cutaneo- mucoso, multiplicación, invasión (contigüidad, hemática, lin- fática, nerviosa) y lesión (síntesis de exotoxinas, presencia de endotoxinas o inducción de fenómenos de hipersensibili- dad):

Infecciones predominantemente tóxicas. Son producidas por bacterias sin capacidad de penetración (o sólo con ca- pacidad de penetración pasiva a través de soluciones de continuidad o picadura de artrópodos) ni de invasión, pero que segregan exotoxinas solubles y difusibles que ejercen una acción local (cólera), a distancia (tétanos) o generaliza- da (carbunco). Infecciones predominantemente invasivas. Son aquellas cuya acción patógena se atribuye fundamentalmente a la capacidad de invasión de los tejidos, ya que no se conoce la existencia de toxinas ni de reacciones de hipersensi- bilidad (neumonía neumocócica o meningitis meningocó- cica). Infecciones por combinación de invasión y lesión. Se produ- cen cuando intervienen factores invasivos y lesionales en di- ferente proporción e intensidad. Son las infecciones que se presentan con mayor frecuencia.

Hongos

De las más de 100.000 especies de hongos existentes en la naturaleza, no llegan a 100 las que han demostrado su ca- pacidad de producir enfermedades en el hombre. Este grupo se halla compuesto por hongos que basan su acción pató- gena en su capacidad para crecer sobre estructuras que- ratinizadas (micosis superficiales), tejidos cutáneo y subcutá- neo (micosis cutaneomucosas) o más profundamente (micosis sistémicas). El papel de las infecciones fúngicas en los últimos decenios ha aumentado como consecuencia del abuso de la quimioterapia antibacteriana y a los estados de inmunodepresión, que han dado origen a un mayor nú- mero de infecciones y más graves por hongos que normal- mente no causan enfermedad, denominadas micosis oportu- nistas. Los hongos son organismos eucariotas, aclorófilos y hete- rótrofos que se reproducen sexual y asexualmente y cuyas

INFECCIÓN Y ENFERMEDAD INFECCIOSA. AGENTES INFECCIOSOS

estructuras somáticas están rodeadas por una pared celular compuesta de quitina, glucano, manano y otros polisacári- dos, y que forman un único reino, Fungi.

Morfología y estructura

El cuerpo de los hongos se denomina talo o micelio. El mi- celio vegetativo es la parte del hongo destinada a cumplir funciones de nutrición y crecimiento. El micelio de fructifica- ción es la porción especializada para su reproducción. El micelio vegetativo puede ser unicelular, filamentoso o seudofilamentoso (fig. 17.2 A). En el micelio unicelular (hon- gos levaduriformes), las células están separadas entre sí y tie- nen forma esférica, ovoide o cilíndrica y un tamaño entre 3 y 10 µm. En el micelio filamentoso (hongos filamentosos o mo- hos), las células se agrupan en tubos cilíndricos o filamento- sos de diámetro entre 1,5 y 12 µm, que se ramifican hasta formar una trama visible macroscópicamente. Cada uno de estos filamentos se denomina hifa y en su interior alberga el protoplasma. El protoplasma o citoplasma está interrumpido en intervalos regulares por paredes transversales denomi- nadas tabiques, que dividen la hifa en compartimientos o células. Los tabiques pueden ser parciales, completos o per- forados. Generalmente existe una conexión entre células ad- yacentes, ya que los tabiques poseen poros que permiten el paso de organelas celulares. En algunos hongos filamento- sos, los tabiques sólo se forman en la base de los órganos re- productores, de forma que las hifas no son septadas (hifas cenocíticas). El micelio seudofilamentoso o seudomicelio es originalmente unicelular y, en determinadas condiciones, emite un brote que se alarga y en cuyo extremo se produce otra gemación y así sucesivamente, simulando un talo fila- mentoso.

Fisiología y reproducción

La mayoría de los hongos crecen entre 0 y 30 °C, con una temperatura óptima de crecimiento de 20-30 °C. Son orga- nismos aerobios y, al carecer de clorofila, deben tomar del exterior los elementos necesarios para su nutrición. No re- quieren la luz para crecer, pero muchas especies la necesi- tan para que sus estructuras reproductoras esporulen. En condiciones favorables, las hifas pueden mantener un creci- miento indefinido por su extremo apical, presentando la co- lonia una tendencia a crecer uniformemente en todas direc- ciones. Se conocen dos tipos de reproducción: sexual y asexual. La mayoría de los hongos presentan las dos formas. La forma asexual es más importante para la propagación de la espe- cie, pues se realiza varias veces al año, mientras que la fase sexual se produce exclusivamente con una periodicidad anual. Los hongos imperfectos sólo se reproducen asexual- mente, mientras que los hongos perfectos tienen capacidad sexual y asexual de reproducción. Las formas más comunes de reproducción asexual son las siguientes (fig. 17.2 B):

Fragmentación del micelio. Cada fragmento se transforma en un nuevo individuo. Así, las hifas pueden fragmentarse en las células que las componen; a las células escindidas se las denomina artrosporas. Fisión o escisión. La célula madre se divide en dos células hijas, por constricción y formación de la pared celular. Gemación. En la célula madre se forma una pequeña yema y el núcleo se divide, migrando uno de ellos hacia la yema. Posteriormente la yema aumenta de tamaño y se se- para de la célula progenitora, formando un nuevo individuo. Este tipo de reproducción es el que presenta la mayoría de las levaduras. Producción de esporas. Es el método más común. Cuando la espora germina, emite un tubo germinal que crece hasta formar el micelio. La reproducción sexual se lleva a cabo mediante la unión de dos núcleos compatibles y presenta tres fases sucesivas:

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Fig. 17.2. A. Morfología y estructura de los hongos. 1: hifa cenocíti- ca (no septada); 2: hifa septada; 3: formas levaduriformes; 4: seudohi- fas. B. Reproducción asexual. 1: fragmentación; 2: fisión o escisión; 3: gemación; 4: diversos tipos de esporas.

plasmogamia (unión de ambos protoplasmas), cariogamia (unión de los núcleos) y meiosis (división de los núcleos diploides en núcleos haploides). Algunas especies de hon- gos producen órganos sexuales masculinos y femeninos so- bre el mismo talo, es decir, son hermafroditas (hifas monoi- cas), mientras que en otras especies, los órganos sexuales femeninos y masculinos se hallan en diferentes talos (hifas dioicas). Las estructuras reproductoras, ya sean sexuales o asexua- les, presentan una gran variedad morfológica, lo cual tiene gran utilidad en la identificación de las distintas especies de hongos, puesto que las estructuras vegetativas son muy simi- lares en la mayoría de los hongos.

Acción patógena

Los hongos pueden afectar al hombre por diversos meca- nismos: a) envenenamiento tras la ingesta de setas veneno- sas; b) micotoxicosis, que se produce tras la ingesta de ali- mentos contaminados por ciertos hongos productores de

toxinas (aflatoxina de Aspergillus flavus); c) hipersensibilidad

a los hongos, especialmente los cuadros de tipo asmático

como consecuencia de la inhalación de ciertas especies de hongos (“pulmón del granjero” por Micromonospora faeni), y d) micosis. Tradicionalmente en la micología médica, debido a la complejidad de la taxonomía del reino, los diferentes hongos causantes de micosis se han clasificado basándose en los cuadros clínicos que producen:

1. Micosis externas. Se subdividen en: a) micosis cutáneas

si afectan la epidermis y sus anejos (pelo y uñas) como las ti-

ñas (diversos dermatófitos) y las candidiasis (Candida albi-

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GENERALIDADES

cans y otras especies del género), y b) micosis superficiales, que afectan sólo los cabellos y las células cornificadas más externas del epitelio de la piel, como la pitiriasis versicolor (Malassezia furfur). 2. Micosis internas. Se subdividen en: a) micosis profundas cuando afectan órganos y vísceras internas, como la histo- plasmosis (Histoplasma capsulatum), la blastomicosis (Blas- tomyces dermatitidis), aspergilosis (Aspergillus fumigatus y otras especies del género) y las candidiasis (C. albicans y otras es- pecies del género), y b) micosis subcutáneas, como la cro- moblastomicosis (Fonsecaea pedrosoi), esporotricosis (Spo- rothrix schenckii) o los micetomas (Madurella mycetomi y otras especies). Generalmente los hongos crecen y se multiplican en los espacios intercelulares y causan lesión por competencia me- tabólica y por acción tóxica irritativa y de hipersensibilidad. En los hongos no se ha podido demostrar la síntesis de toxi- nas específicas. Las infecciones suelen mostrar un curso len- to, y la reacción inflamatoria crónica tisular es en ocasiones muy patente. En la actualidad, los hongos tienen una participación muy importante en las infecciones del huésped comprometido, en el que las defensas inespecíficas y específicas se hallan dis- minuidas, es decir, en las infecciones oportunistas. Así, el concepto de hongo saprofito o patógeno en micología médi- ca se halla más asociado al estado previo del huésped que al carácter primario de su poder patógeno.

Protozoos

Los protozoos son organismos eucariotas microscópicos unicelulares incluidos en el reino Protista.

Morfología y estructura

El tamaño de los protozoos oscila entre 2 µ y más de 100 µ. Su protoplasma consiste en un núcleo verdadero rodeado de una membrana y en el citoplasma. El primero contiene cro- matina agrupada o dispersa y un nucléolo central o carioso- ma. La forma, el tamaño y la distribución de estas estructuras son útiles para distinguir una especie protozoaria de otra (fig. 17.3). El citoplasma está dividido a menudo en un endoplasma interno y en un fino ectoplasma externo. El endoplasma gra- nular se encarga de la nutrición y a menudo contiene reser- vas alimentarias, vacuolas contráctiles y material particulado no digerido. El ectoplasma contiene organelas especializa- das para la locomoción. En algunas especies estas organelas aparecen como extrusiones redondeadas y dinámicas cono- cidas como seudópodos. En otras, a partir de gránulos basa- les intracitoplasmáticos emergen cilios o flagelos, que son elementos filiformes altamente estructurados. Los flagelos son más largos y menos numerosos que los cilios y poseen una estructura y un modo de acción distintos de los observa- dos en los organismos procariotas.

Fisiología y reproducción

La mayoría de los protozoos parásitos son anaerobios fa- cultativos, heterótrofos y requieren asimilar nutrientes orgá- nicos. Esta asimilación se lleva a cabo englobando materia soluble o particulada, en las vacuolas digestivas, procesos denominados pinocitosis y fagocitosis, respectivamente. Su supervivencia está asegurada por técnicas muy desarro- lladas tanto de protección como de reproducción. Muchos protozoos, cuando se hallan expuestos a un medio ambiente hostil, enlentecen su metabolismo y segregan una pared quística capaz de proteger el microrganismo frente a condi- ciones físicas o químicas que de otro modo serían letales. De esta forma, el parásito está mejor preparado para sobrevivir durante el paso de un huésped a otro a través del medio am- biente. La reproducción se consigue sobre todo por fisión bi-

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A
C
C
B B
B
B
D
D

Fig. 17.3. Protozoos. A. Flagelado (Trypanosoma). B. Amébido (En- tamoeba). C. Ciliado (Balantidium). D. Esporozoo (quistes de Isos- pora).

naria simple. Sólo en los esporozoos, un ciclo de fisión múlti- ple (esquizogonia) alterna con un período de reproducción sexual (esporogonia).

Helmintos

Los helmintos o gusanos son organismos macroscópicos multicelulares que poseen tejidos diferenciados y sistemas y órganos complejos.

Morfología y estructura

Los gusanos son animales alargados de simetría bilateral, cuya longitud varía desde menos de 1 mm hasta 1 m o más. Su pared está cubierta por una cutícula dura acelular, que puede ser lisa o poseer mamelones, espinas y tubérculos. En su extremo anterior poseen a menudo ventosas, ganchos, dientes o placas que les sirven para adherirse al huésped. To- dos los helmintos tienen órganos diferenciados. Son caracte- rísticos de todo el grupo unos sistemas nervioso y excretor primitivos y un sistema reproductor muy desarrollado. Algu- nos tienen aparato digestivo y ninguno presenta sistema cir- culatorio. Los helmintos que con mayor frecuencia parasitan al hom- bre pueden clasificarse en tres clases según la forma y el trac- to alimentario, la configuración, la naturaleza del sistema re- productor y la necesidad de más de una especie huésped para completar su ciclo vital.

Nematodos

Los nematodos son gusanos cilíndricos de simetría bilateral, no segmentados y con sexos separados (fig. 17.4). El macho suele ser más pequeño que la hembra y presenta, en algunas

INFECCIÓN Y ENFERMEDAD INFECCIOSA. AGENTES INFECCIOSOS

especies, un extremo posterior curvo con espículas y bolsas copulatorias. El aparato digestivo es tubular y se extiende des- de el extremo anterior hasta el ano, en el extremo posterior. La boca suele estar rodeada de labios o papilas y algunas espe- cies poseen estructuras quitinosas a modo de dientes. El sistema genital masculino es tubular y consta de un tes- tículo, un vaso deferente, una vesícula seminal y un conduc- to eyaculador que se abre junto al recto en la cloaca. El siste- ma genital femenino puede constar de una o dos estructuras tubulares. Cada uno de los tubos está compuesto por un ova- rio, un oviducto y un útero que desemboca en una vagina, que se continúa con una vulva situada en la cara ventral. Pueden dividirse en dos grupos según que habiten en el tracto gastrointestinal del huésped o que parasiten la sangre y los tejidos del hombre.

Platelmintos

Cestodos. Los cestodos (tenias) son platelmintos hermafro- ditas, con el cuerpo segmentado y desprovistos de tubo di- gestivo (se alimentan por ósmosis a partir de los nutrientes del medio). El gusano adulto consta de: el escólex, equipado para la fijación con hendiduras de succión (botridios), ven- tosas y/o ganchos quitinosos; el cuello, no segmentado, que contiene las células germinales, por lo que constituye la zona de crecimiento a partir de la cual se originan los progló- tides, y el estróbilo, formado por una cadena de segmentos, denominados proglótides, en desarrollo progresivo. El número de proglótides varía de 3 a 4.000 según las espe- cies e, igualmente, según éstas varían de forma y tamaño, siendo asimismo tanto más grandes cuanto más distantes es- tén del escólex (son más maduras). Se puede considerar fun- cionalmente cada proglótide como un individuo en el que se encuentran los órganos genitales masculinos y femeninos. Las proglótides grávidas serán las más alejadas del escólex y en ellas se aprecia el útero repleto de huevos.

Trematodos. Los trematodos, distomas o duelas son platel- mintos no segmentados, que poseen aparato digestivo y son hermafroditas, con excepción de los esquistosomas que tie- nen sexos separados. La cutícula puede estar cubierta de ganchos, espinas o escamas y posee ventosas musculares que le sirven para adherirse. Los distomas hermafroditas poseen dos testículos con va- sos eferentes que se reúnen en un único deferente, que se continúa con el conducto eyaculador, terminando en el ór- gano del cirro musculoso que da al poro genital. El ovario, único, posee un oviducto que recibe también un receptácu- lo seminal, continuándose por un ootipo y un útero que da también al poro genital. El huevo liberado por el ovario pasa por el oviducto hasta el ootipo, donde se produce la fecun- dación por la descarga de esperma del receptáculo seminal. Del ootipo, los huevos fecundados pasan al útero. En los trematodos no hermafroditas (Schistosoma), el ma- cho tiene un profundo surco ventral (canal ginecóforo), don- de se aloja la hembra durante la cópula.

Fisiología y reproducción

Los parásitos helmintos se nutren por ingestión o absor- ción de líquidos corporales, tejidos lisados o contenido intes- tinal de sus huéspedes. La respiración es fundamentalmente anaerobia, aunque las larvas requieren a menudo oxígeno. Gran parte de sus requerimientos nutritivos se destinan a las necesidades reproductoras. La cantidad diaria de parásitos hijos puede ser de hasta 200.000 en algunos gusanos. De for- ma típica, los helmintos son ovíparos, pero algunas especies son vivíparas. Los huevos de muchos parásitos con un hués- ped intermedio acuático poseen una tapa de abertura, u opérculo, a través del cual se libera el embrión cuando el huevo alcanza el agua. Tanto si procede de un huevo incu- bado como si ha nacido libre, la larva resultante es morfoló- gicamente distinta del gusano adulto y sufre una serie de cambios o mudas antes de llegar a la edad adulta.

ADULTO

ADULTO 1 mm
ADULTO
1 mm

Huevo

Larva

rabditiforme

50 µm

Larva

filariforme

Larva rabditiforme 50 µ m Larva filariforme Fig. 17.4 . ma duodenale. Helminto perteneciente a la

Fig. 17.4.

ma duodenale.

Helminto perteneciente a la clase nematodos. Ancylosto-

Ciclos biológicos de protozoos y helmintos

Parásitos con un único huésped

Muchos parásitos requieren sólo una especie como hués- ped para completar sus ciclos vitales. El método por el cual el parásito se transmite de un individuo a otro en el seno de una especie está determinado, en gran parte, por su viabili- dad en el medio exterior y, en el caso de los helmintos, por las condiciones requeridas para su descendencia.

Transmisión por contacto directo

Las tricomonas que parasitan al hombre, al ser muy sensi- bles al medio ambiente, deben transmitirse directamente de una persona a otra, por contacto sexual en el caso de T. vagi- nalis o por las secreciones bucales en el caso de T. tenax. En este grupo se puede considerar la transmisión maternofilial, como es el caso de la toxoplasmosis congénita.

Transmisión fecal-oral

Algunos protozoos parásitos (y también de vida libre) como Entamoeba histolytica, residen en el intestino humano y generan formas quísticas; éstas son eliminadas por las he- ces y son resistentes a las condiciones ambientales gracias a su cubierta, por lo que constituyen la forma infectante de es- tos protozoos. El helminto intestinal Ascaris lumbricoides ilustra otro es- quema de transmisión. En esta infección, se eliminan por las heces huevos muy resistentes que, al contrario del caso ante- rior, no son infectivos inmediatamente, sino que deben incu- barse en el suelo en ciertas condiciones de temperatura y hu- medad hasta que estén suficientemente embrionados. Como resultado de ello, este parásito no puede ser transmitido de forma directa.

Parásitos con huéspedes intermediarios

Algunos protozoos y muchos helmintos requieren dos es- pecies de huéspedes o más en su ciclo vital. La especie en la cual el parásito se reproduce sexualmente suele denominar- se huésped definitivo, mientras que la especie en la que se lle-

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GENERALIDADES

va a cabo la reproducción asexual o el desarrollo de la larva se denomina huésped intermediario. Cuando existe más de un intermediario, se los denomina huéspedes intermediarios primarios o secundarios. Así, la transmisión de los protozoos parásitos hemáticos y tisulares se efectúa por la participación de invertebrados hematófagos. El ciclo de Fasciola hepatica es un claro ejemplo de ciclo biológico con participación de varios huéspedes intermediarios.

Acción patógena por protozoos y helmintos

La acción patógena de los parásitos, al igual que la de los restantes microrganismos, depende de factores propios del parásito y del huésped, que condicionan su capacidad de penetración, desarrollo e invasión del organismo, con inter- ferencia de los mecanismos naturales de defensa y, en últi- mo término, de su capacidad lesional sobre las células y los tejidos. Los parásitos pueden penetrar en el cuerpo humano por diversas vías:

Vía cutánea. Para romper la continuidad del epitelio cór- neo de la piel y poder penetrar en el organismo, el parásito se vale de la síntesis de enzimas (Schistosoma) o bien pene- tra pasivamente a través de un huésped intermediario, ge- neralmente la picadura de un artrópodo, en el que puede hallarse en la saliva (Plasmodium) o en las heces (Trypanoso- ma cruzi); en este último caso el parásito penetra a través de las lesiones de rascado que puedan producirse como conse- cuencia de la picadura. Vía mucosa. Toxoplasma constituye un ejemplo. Vía digestiva. La penetración por esta vía exige que los pa- rásitos sean capaces de resistir la acción del jugo gástrico, después de lo cual el sistema digestivo sólo constituirá un paso para una futura localización tisular (Echinococcus gra- nulosus) o bien se establecerá en él permanentemente (Enta- moeba). Vía respiratoria. Es excepcional (Pneumocystis carinii). En ocasiones la capacidad lesional del parásito se pone de manifiesto en la puerta de entrada (Trichomonas, Giardia, etc.), pero en otras el parásito debe alcanzar el tejido u órga- no por el cual tiene tropismo a través de un trayecto que puede ser complicado, en el cual se desarrollará y multipli- cará. Estos complejos ciclos de migración, incluso en ocasio- nes aberrantes, que pueden tener lugar tanto en protozoos como en helmintos, determinarán, en cada caso, los sínto- mas y signos clínicos de la infección. Sin embargo, la locali- zación de determinados parásitos no dependerá del tropis- mo sino de factores anatómicos del huésped (E. granulosus). Según la especie de parásito considerada, éste poseerá un mecanismo u otro para ejercer una lesión en los tejidos diana:

Lesión mecánica. Determinados parásitos pueden provocar, en virtud de su tamaño, obstrucciones, compresiones u otras acciones mecánicas donde se hallen (quiste hidatídico). Lesión traumática. Es la ocasionada por el arador de la sar- na o los helmintos que migran y lesionan los tejidos (larvas de nematodos). Lesión expoliadora. A pesar de que este tipo de acción se halla en prácticamente todas las parasitosis de forma más o menos acentuada, determinados parásitos basan su capaci- dad lesional en la competición por determinados nutrientes con el organismo humano (botriocéfalo y vitamina B 12 ). Lesión tóxica. Es la producida por sustancias de secreción o toxinas de los parásitos (enzima proteolítica de E. histoly- tica). Lesión citopatógena. En los casos en los que se produce parasitación celular, la consecuencia final suele ser la des- trucción celular (Plasmodium). Lesión metaplásica o neoplásica. Algunos parásitos pue- den producir en los tejidos que parasitan una hiperplasia, pri- mero, y una metaplasia o neoplasia, después. Así, parece existir una relación entre Schistosoma spp y carcinomas de hígado, entre Fasciola hepatica y tumores de vías biliares, etc.

2214

Infecciones secundarias. Las lesiones causadas en los teji- dos por los parásitos durante su penetración o migración fa- cilitan el desarrollo de procesos infecciosos por bacterias, es- pecialmente piógenas.

Virus

Los virus constituyen un grupo único de agentes infeccio- sos de estructura subcelular, que se distinguen de otros mi- crorganismos por las siguientes características: a) su tamaño reducido (20-300 nm), les permite atravesar los filtros bacte- riológicos; b) son parásitos intracelulares estrictos; c) presen- tan un tropismo celular específico, y d) están constituidos por un único tipo de ácido nucleico, DNA o RNA que se ha- lla rodeado por una cubierta proteica o cápside. El conjunto de ácido nucleico y cápside es el denominado nucleocápsi- de o core del virus, el cual, a su vez, puede hallarse recubier- to de una envoltura o peplos. Son los denominados virus con envoltura.

Morfología y estructura

Ácido nucleico. El ácido nucleico es el soporte de la in- formación genética, de la capacidad de replicación y, por tanto, de la infecciosidad. Un virus determinado puede con- tener DNA o RNA, pero nunca los dos, lo que ha permiti- do dividir los virus en dos grandes grupos: ribovirus y deso- xirribovirus. El ácido nucleico de los virus puede ser, a su vez, monocatenario o bicatenario, y se han descrito muchos tipos diferentes, entre los que se encuentran moléculas li- neales de DNA, moléculas de DNA circular covalentemente cerradas, RNA segmentado o RNA monocatenario de polari- dad positiva o negativa. Así, en los ribovirus, el RNA por lo general es monocatenario (mixovirus, togavirus, picorna- virus), con la excepción de los reovirus, en los que es bica- tenario. Por el contrario, los desoxirribovirus presentan un ácido nucleico bicatenario (adenovirus, poxvirus, herpesvi- rus), con la excepción de los parvovirus, en los que es mono- catenario.

Cápside. El cápside, estructura proteica que rodea el ge- noma y lo protege del entorno, se halla compuesto por la asociación de unidades estructurales o capsómeros que se agrupan siguiendo un plan simétrico. Por diversos métodos fisicoquímicos ha podido demostrarse que los virus pueden adoptar tres tipos fundamentales de simetría geométrica (fig. 17.5):

Simetría cúbica. El ácido nucleico se halla rodeado de un cápside cuyos capsómeros se agrupan constituyendo un ico- saedro, poliedro de 20 caras triangulares, 12 vértices y 30 aris- tas que posee una simetría rotacional de orden 5:3:2. Estos vi- rus de simetría cúbica pueden ser desnudos o envueltos. Simetría helicoidal. Se ha descrito sólo en los ribovirus, en los que los capsómeros del cápside se hallan directamente asociados al ácido nucleico, dando lugar a la formación de un cilindro o nucleocápside helicoidal flexible, que puede adoptar diversos tipos de morfología; dichos nucleocápsides están recubiertos por una envoltura o peplos. Simetría compleja. No se adapta a los patrones descritos y no existe una simetría definida (poxvirus), por lo que, al no ser sistematizable, requiere una descripción individualizada.

Envoltura. La envoltura vírica deriva generalmente de la membrana citoplasmática y, con menor frecuencia, de la membrana nuclear de la célula infectada, siendo por tanto de naturaleza fosfolipídica. Esto les confiere una alta sensibi- lidad a los disolventes de los lípidos, como el éter y el cloro- formo. La principal diferencia estructural entre la envoltura vírica y la membrana celular radica en la presencia, en la pri- mera, de productos de codificación vírica, en especial las de- nominadas glucoproteínas de superficie del virus, que son in-

INFECCIÓN Y ENFERMEDAD INFECCIOSA. AGENTES INFECCIOSOS

1 2 A
1
2
A

A

B
B
1 2 A A B C D

C

1 2 A A B C D

D

Fig. 17.5. Estructura de los virus. Virus de simetría cúbica: virión icosaédrico desnudo (A) (1: cápside; 2: ácido nucleico) y virión ico- saédrico con envoltura (B). Virus de simetría helicoidal: nucleocápsi- de tubular (C) y nucleocápside apelotonado en ovillo, recubierto de envoltura (D).

corporadas en la membrana de la célula infectada durante el ciclo de replicación.

Mecanismo de replicación

Los virus dependen para su multiplicación de la célula huésped, que les suministra no sólo las sustancias básicas, sino también la energía y la mayoría de los sistemas enzimá- ticos necesarios para la síntesis de sus propios constituyen- tes. Así, los virus no se multiplican por división directa, sino por un mecanismo de replicación. En el proceso de replica- ción se pueden diferenciar cuatro fases:

Infección. Está condicionada por el tropismo celular de los virus, puesto que es un fenómeno de interacción específica entre las proteínas de fijación de la superficie de la partícula vírica y los receptores de la membrana citoplasmática de la célula diana. Tras la fijación a la célula diana, el nucleocáp- side penetra en el interior del citoplasma, donde el ácido nu- cleico es liberado del cápside vírico para migrar a los lugares de biosíntesis celular. Síntesis. Esta fase depende del tipo de virus y, más concre- tamente, del tipo de ácido nucleico. Mediante los mecanis- mos biosintéticos celulares, el virus sintetizará sus propios constituyentes estructurales y las copias de su ácido nucleico. Maduración. Una vez sintetizados todos los componentes de la partícula vírica, las copias de ácido nucleico son englo- badas por los cápsides para dar lugar a la formación del nu- cleocápside. Liberación. Finalmente, la salida de las partículas víricas ya formadas puede efectuarse por lisis celular (virus sin envoltu- ra), liberándose gran cantidad de virus maduros con capaci- dad infectiva a los que se denomina viriones, o por un meca- nismo que permite la viabilidad de la célula infectada cuando los nucleocápsides sintetizados salen por un proceso de gemación a través de la membrana citoplasmática o nu- clear (dependiendo del lugar de replicación); precisamente es en este momento cuando adquieren su característica en-

voltura de origen celular, que en ocasiones contiene las glu- coproteínas de superficie del virus que emigraron a la mem- brana citoplasmática durante la fase de síntesis.

Acción patógena

La acción patógena de los virus depende de factores tanto del virus como del huésped, que condicionan su capacidad de penetración, multiplicación e invasión del organismo, con interferencia de los mecanismos naturales de defensa y, en último término, de su capacidad lesional sobre las células

y tejidos. Con excepción de virus como el de la hepatitis B, los toga- virus o los bunyavirus que suelen penetrar pasivamente en el huésped por inoculación directa (accidente percutáneo, transfusiones, artrópodos, etc.), la gran mayoría de los virus utilizan un mecanismo de penetración activa como conse- cuencia de la infección de las células susceptibles del epite- lio cutaneomucoso, en la puerta de entrada del organismo. Para ello resisten o sortean la acción de los mecanismos na- turales de defensa, es decir: la acción fijadora y eliminadora del moco, factores fisicoquímicos (temperatura y pH), pre- sencia de sustancias inhibidoras, anticuerpos locales y fago- citosis, flora comensal, etc. Sin embargo, el factor fundamen-

tal es la fijación o adherencia de los virus a la membrana citoplasmática de las células epiteliales susceptibles, que, al

impedir su eliminación por los mecanismos naturales de de- fensa, permite iniciar la infección. La fijación de las partícu- las víricas a la superficie celular, fenómeno específico de in- teracción de superficies, explicaría el porqué del tropismo celular de cada virus (enterovirus por las células de la muco- sa intestinal o virus del herpes simple tipo 2 por la mucosa vaginal y del cuello del útero). Una vez producida la infección del epitelio cutaneomuco- so, según el tipo de virus, éste puede causar una afección lo- calizada sólo en la puerta de entrada, sin la posterior inva- sión del organismo, como ocurre con el virus de la gripe (mucosa respiratoria), el rotavirus (mucosa gastrointestinal)

o el virus del papiloma (mucosa urogenital), o bien causar

lesión en áreas distintas a la puerta de entrada, como ocurre con los enterovirus (puerta de entrada gastrointestinal y afec- tación del SNC) o el virus de la varicela (puerta de entrada respiratoria e infección generalizada con importantes mani- festaciones cutáneas). Estos últimos invaden el organismo, tras un período de replicación primaria en las células del epi- telio cutaneomucoso. Para ello, han de ser capaces de inter- ferir en los mecanismos naturales de resistencia inespecífica tanto humorales (sustancias inhibidoras en la sangre, como determinadas globulinas y lipoproteínas) como celulares (la fagocitosis y los interferones) y en algunos casos, incluso, en la respuesta inmune (virus poco antigénicos como los virus lentos, virus con facilidad de desarrollar variantes antigéni- cas como el de la gripe o virus que actúan alterando y depri- miendo la respuesta inmune específica humoral o celular como el HIV). Según la puerta de entrada y los tejidos diana implicados, los virus utilizan diferentes vías de difusión para invadir el or- ganismo: a) por contigüidad (poxvirus); b) por vía nerviosa (virus de la rabia); c) por vía linfática (una gran variedad de virus pueden, tras ser causa de infección localizada, llegar a los ganglios linfáticos regionales), y d) por vía sanguínea, bien sea asociados a elementos celulares (polimorfonuclea- res y macrófagos) (citomegalovirus) bien libres en el plasma (enterovirus). La consecuencia final de la expresión de la virulencia víri- ca es la lesión celular y tisular o efecto citopático. En ocasio- nes, las alteraciones celulares y tisulares se deben al propio mecanismo inmunológico que se desarrolla frente a la infec- ción vírica y que suele traducirse en los diferentes fenóme-

nos de hipersensibilidad, como las reacciones anafilácticas, citotóxicas, por inmunocomplejos y la hipersensibilidad ce- lular retardada. Incluso en ocasiones pueden producirse au- toanticuerpos, como consecuencia de la respuesta inmunita-

2215

GENERALIDADES

ria frente a la infección, dirigidos frente a células o tejidos di- ferentes a los infectados por el virus.

Fenómeno de persistencia

En condiciones normales, la gran mayoría de las infeccio- nes víricas tienen un curso agudo y autolimitado, y los virus son erradicados del organismo por los sistemas específicos e inespecíficos de defensa, sin que, por tanto, exista un estado de portador. Sin embargo, determinados tipos de virus pue- den persistir en el huésped durante largo tiempo, en forma demostrable u oculta. Las infecciones crónicas pueden definirse como aquellas en las cuales las partículas víricas infecciosas pueden ser ais- ladas constantemente de los productos biológicos del hués- ped cierto tiempo después de la primoinfección (portadores crónicos del virus de la hepatitis B o tras la infección congé- nita por el virus de la rubéola). Las infecciones latentes son aquellas en las que, tras la pri- moinfección, el virus persiste en el organismo de forma no demostrable u oculta (integrado en el DNA de la célula in- fectada), detectándose las partículas infecciosas de manera

intermitente, por lo general, en asociación con recurrencias clínicas o subclínicas de la enfermedad (virus del herpes simple tipos 1 y 2). Las viriasis lentas son aquellas en las que el período de in- cubación previo a las manifestaciones clínicas es muy pro- longado y se mide en meses o incluso años, sin existir mani- festaciones clínicas durante este largo período (HIV).

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1993.

Diagnóstico microbiológico de las infecciones

M.T. Jiménez de Anta Losada

Generalidades

El diagnóstico microbiológico de las infecciones (diagnós- tico de laboratorio) es fundamental, pero siempre debe ser valorado junto con los datos observados por el clínico (epi- demiología, historia clínica, exploración física, radiología y otros resultados de laboratorio no microbiológicos). La validez del resultado de un análisis microbiológico de- pende no sólo de las técnicas realizadas en el laboratorio, sino también de que la muestra estudiada se haya obtenido correctamente y en el momento oportuno. Una muestra inco- rrecta puede generar: a) errores por exceso (por considerar como agente etiológico a un microrganismo colonizador de piel o mucosas), o b) errores por defecto (por quedar el agen- te causal enmascarado por la flora normal o por antibioticote- rapia previa). El procesamiento en el laboratorio de una muestra inadecuada puede conducir a un informe erróneo, por lo que tal tipo de muestra no se debe procesar. Sin embar- go, el laboratorio no siempre es capaz de discernir entre una muestra correcta y una incorrecta, por lo que es indispensa- ble la relación y coordinación entre microbiólogo y clínico. Basándose en la colonización normal de mucosas y piel, y en relación con una correcta toma de muestra, el diagnósti- co microbiológico podrá en ocasiones tener mayor o menor significado según varias consideraciones: a) que el microrga- nismo se aísle en cultivo puro; b) que se encuentre en franco predominio con respecto al resto de la flora; c) que la mues- tra proceda de una zona normalmente estéril; d) que durante su obtención la muestra no haya recorrido un tracto normal- mente colonizado; e) que el microrganismo identificado no sea un germen habitual de la zona de la que procede la muestra; f) que la muestra sea selectiva (tomada rigurosa- mente del lugar anatómico adecuado), con un riesgo míni- mo de contaminación por secreciones o tejidos adyacentes, y g) que el envío al laboratorio sea rápido y que se analice también con prontitud, para que no se alteren las proporcio- nes de microrganismos originales y para que sean viables los agentes causales. Además, es importante que la muestra se tome previamen- te a la antibioticoterapia, así como en el tiempo adecuado (imprescindible el conocimiento por parte del clínico de la

2216

fisiopatología del proceso infeccioso probable) y que la can- tidad de producto biológico objeto del análisis sea suficiente para todas las pruebas solicitadas. Las muestras recogidas se depositarán en recipientes esté- riles para su transporte al laboratorio, debiendo también evi- tar la contaminación de la superficie externa de aquéllos, pues constituye un peligro para la persona encargada de su transporte y para los técnicos de laboratorio que vayan a ma- nipular la muestra. Una vez obtenidas, las muestras deberán enviarse al labo- ratorio lo más rápidamente posible por las razones expues- tas, y se le suministrarán todos los datos clínicos que permi- tan orientar al microbiólogo sobre medios de cultivo y otras técnicas adecuadas. En este capítulo se considerarán en primer lugar, los tipos de muestra utilizables, sus condiciones de obtención y trans- porte y, en segundo término, las técnicas de laboratorio em- pleadas en este diagnóstico microbiológico.

Tipos de muestra

Sangre

Se debe distinguir entre la sangre para cultivo y para sero- logía.

Sangre para cultivo bacteriológico (hemocultivo). La ex- tracción de sangre se practicará, siempre que sea posible, an- tes de la administración de antibióticos. Debido a que la flo- ra microbiana que reside normalmente en la piel puede falsear el resultado de los cultivos sanguíneos, es indispensa- ble que la recogida de sangre se realice siguiendo normas ri- gurosas de asepsia, tratando tanto la piel del enfermo como la de las manos del operador con antisépticos adecuados. El método generalizado consiste en la aplicación de tintura de yodo (en la zona de la piel del enfermo correspondiente a la punción y en los dedos del extractor), que se deja secar y se fricciona a continuación con un algodón impregnado en al- cohol. Previamente se tendrá preparado el frasco de hemo- cultivo, sobre cuyo tapón se colocará durante 2 min un algo-

DIAGNÓSTICO MICROBIOLÓGICO DE LAS INFECCIONES

dón impregnado en tintura de yodo, que se eliminará segui- damente mediante otro impregnado en alcohol. En el caso de que los frascos de hemocultivos correspondan al método basado en la detección de la producción de CO 2 por la bac- teria en crecimiento (sistema BACTEC), no se utiliza yodo como antiséptico sino únicamente alcohol, ya que el prime- ro puede generar resultados erróneos. La cantidad de sangre que se debe inocular en los frascos para hemocultivo es del 5-10% del caldo de cultivo. En los casos en los que se requiera un tratamiento antibió- tico inmediato, se efectuarán extracciones simultáneas (por vías distintas para poder descartar contaminaciones cutá- neas), inoculando la sangre de cada extracción en los dos frascos de hemocultivo (medio para aerobios y medio para anaerobios). Cuando no sea necesario tratamiento antibióti- co inmediato, éste se demorará entre 12 y 24 h, practicando en este intervalo 2 o 3 hemocultivos (aerobio y anaerobio cada vez), separados entre sí por 6-8 h. No es necesario efec- tuar más de tres hemocultivos, pues la experiencia ha de- mostrado que esta práctica no mejora el resultado. El hemo- cultivo no debe realizarse en el curso del tratamiento, salvo indicaciones especiales. Para el cultivo de micobacterias, la sangre debe remitirse al laboratorio en tubo estéril con anticoagulante (EDTA) en una cantidad aproximada de 10 mL.

Sangre para cultivo de virus (citomegalovirus). Se remiti- rán en tubo estéril 10 mL de sangre con anticoagulante para poder inocularla en cultivo celular tras separación de los po- limorfonucleares.

Sangre para serología. La extracción de sangre para prue- bas inmunológicas (bacteriológicas, virológicas, parasitológi- cas o micológicas) debe realizarse de forma aséptica, dejan- do coagular la sangre para posterior separación del suero en el laboratorio. En el caso de que se retrase la remisión al la- boratorio, hay que tener presente que el suero, una vez sepa- rado, se debe mantener en nevera o congelador y que nunca se debe congelar sangre entera.

Muestras respiratorias

Consideraremos por separado las secreciones del tracto respiratorio inferior y las muestras procedentes de las vías respiratorias superiores.

Tracto respiratorio inferior

Esputo. Es la muestra tradicionalmente más empleada por su facilidad de obtención, pero también la que presenta más dificultades de interpretación por el paso obligado de la muestra por la orofaringe, normalmente colonizada. Por ello, hay que instruir al paciente con el fin de recoger una mues- tra correcta procedente de las vías respiratorias inferiores tras una tos profunda, expectorando directamente en un reci- piente estéril. Aunque el esputo es una muestra poco sensi- ble y poco específica, tiene un valor orientativo indudable y su recogida y procesamiento correctos pueden aumentar su rendimiento. El 30-60% de las muestras recibidas en los laboratorios de microbiología corresponden a saliva; tales muestras no de- ben ser procesadas, puesto que son inadecuadas (deben re- chazarse), siendo este examen macroscópico la primera se- lección. El siguiente escalón en la valoración de la calidad de la muestra es el examen microscópico tras la tinción de Gram, en función del número de células epiteliales y poli- morfonucleares observadas a 100 aumentos. En la tabla 17.1 se muestra la clasificación de BARLETT, que considera cinco categorías sin valorar las muestras con resul- tado igual o inferior a cero, y la de MURRAY y WASHINGTON, que también incluye cinco grados, considerando válidas para el cultivo las muestras de grado 5. La escala más utilizada es la última. Los mejores resultados se obtienen con las muestras que contienen menos de 10 células epiteliales y más de 25

TABLA 17.1.

Valoración del esputo en la tinción de Gram

Escala de Bartlett

Observación (× 100)

Escala de Murray- Washington

CE

PMN

–2

25

10

1

–1

25

10-25

2

0

25

25

3

+1

10-25

25

4

+2

10

25

5

CE: células epiteliales/campo; PMN: polimorfonucleares/campo.

polimorfonucleares (grado 5), si bien también deben consi- derarse las muestras de grado 4. Hay que tener en cuenta las situaciones en las que la ausencia de polimorfonucleares no puede excluir el cultivo, como es el caso de los enfermos neutropénicos o cuando el diagnóstico está orientado hacia la búsqueda de determinados microrganismos (Legionella, Mycobacterium), y también existen otras causas aparte de las neumonías por las que pueden encontrarse polimorfonuclea- res en esputo. La observación de las bacterias por el método de Gram (a 1.000 aumentos), permite orientar el cultivo en los medios adecuados aumentando su sensibilidad, mediante la selec- ción, tras lavado, de las zonas más purulentas del esputo tan- to para el examen directo como para el cultivo. El lavado gástrico (esputo deglutido) puede tener interés en la tuberculosis o en las infecciones por hongos, para de- tectar estos microrganismos cuando no se encuentran en la expectoración. El esputo puede inducirse por inhalación de un aerosol de solución salina hipertónica, método instaurado hace ya va- rios años pero que en la actualidad se ha demostrado útil como técnica de obtención de muestra no agresiva para el diagnóstico de Pneumocystis carinii.

Punción transtraqueal aspirativa. Técnica empleada para evitar la contaminación de la muestra por la flora orofarín- gea, tiene una buena sensibilidad (alrededor del 80%) en la detección de bacterias convencionales y puede ser muy útil para el diagnóstico de infecciones pulmonares anaerobias. Su especificidad es variable cuando se practica en pacientes con afecciones bronquiales crónicas, por lo que, para mejo- rarlas en estos casos, algunos autores proponen la realiza- ción de cultivos cuantitativos.

Broncoaspirado. Las muestras obtenidas mediante bronco- aspiración se contaminan con el paso del broncoscopio por la orofaringe, por lo que su especificidad es semejante a la del esputo. Para mejorar la rentabilidad diagnóstica de esta muestra se aconseja la realización de cultivos cuantitativos. Algunos autores consideran que cultivos con un recuento su- perior a 10 5 unidades formadoras de colonias (UFC)/mL de un germen patógeno potencial correspondería al agente etio- lógico de una neumonía.

Cepillado bronquial por catéter telescopado. La canti- dad de muestra obtenida mediante el cepillado bronquial es de 0,001-0,01 mL de secreciones. Es válido para cultivar bac- terias aerobias, anaerobias y hongos; deben realizarse culti- vos cuantitativos que permitan distinguir entre contamina- ción e infección. Una vez obtenida la muestra, el cepillo es agitado en un tubo con 1 mL de suero fisiológico, lo que pro- duce una dilución de 100 a 1.000 veces de la muestra origi- nal. El crecimiento de microrganismos en concentraciones iguales o superiores a 10 3 UFC/mL en la placa de cultivo re- fleja una concentración inicial en las secreciones de 10 5 -10 6 UFC/mL, límite considerado en general entre contaminación e infección. Son excepciones a este límite los gérmenes pató- genos primarios como Legionella, Nocardia, entre otros.

Lavado broncoalveolar. El lavado broncoalveolar es de gran utilidad en el diagnóstico de infecciones oportunistas

2217

GENERALIDADES

en pacientes inmunodeprimidos, pues abarca una gran ex- tensión del parénquima pulmonar (aproximadamente 1 mi- llón de alveolos). Hace unos pocos años se propuso también como una muestra válida para el diagnóstico de las infeccio- nes pulmonares bacterianas. Varios autores consideran que recuentos superiores a 10 5 UFC/mL establecen el límite entre contaminación e infección, y relacionan otros datos como el número de bacterias por campo en la tinción de Gram, la ob- servación de bacterias intracelulares o el porcentaje de célu- las escamosas en el recuento diferencial celular, como mar- cadores de neumonía y de la validez de la muestra. La obtención de extensiones mediante una citocentrifuga es de gran utilidad para las tinciones de Gram, Giemsa, inmu- nofluorescencia para Legionella y tinciones para hongos, vi- rus y parásitos.

Tejido pulmonar. Por último, otra alternativa diagnóstica es la muestra obtenida por punción pulmonar aspirativa o por biopsia mediante toracotomía. En el primer caso hay que te- ner en cuenta las limitaciones diagnósticas por el escaso ma- terial obtenido, por lo que deben establecerse previamente entre el clínico y el microbiólogo las posibilidades etiológi- cas para seleccionar las técnicas a realizar.

Tracto respiratorio superior

Extensión faríngea. Tras obtener una correcta exposición de la faringe con un depresor lingual, se practica la exten- sión con un escobillón estéril, seleccionando para la toma las zonas que presenten lesiones y evitando tocar con el es- cobillón la lengua y la úvula. En los casos en que la muestra no se remita inmediatamente al laboratorio, para mantener la proporción original de microrganismos, es aconsejable uti- lizar un medio de transporte adecuado (p. ej., Amies, Stuart) introduciendo en éste el escobillón tras la obtención de la muestra. Cuando ésta se tome para el cultivo de virus, se rea- lizará un frotis enérgico de la pared posterior de la faringe con el objeto de arrastrar células donde se puedan encontrar los virus; la extensión debe practicarse en los primeros 3-4 días de enfermedad, ya que es entonces cuando se pueden encontrar los virus en esta localización. Las muestras para cultivo de virus se inocularán en medio de transporte como caldo con proteínas (albúmina, suero) o medio de Stuart cuando su procesamiento no vaya a ser inmediato y se con- servarán refrigeradas (4 °C), recomendándose que este pe- ríodo de conservación no sea superior a 5 días. Las tomas faríngeas son también apropiadas para el cultivo de Chlamy- dia spp y Mycoplasma pneumoniae.

Lavado nasofaríngeo. El material nasofaríngeo obtenido por lavado-aspiración puede ser útil para el cultivo de Borde- tella pertussis y fundamentalmente para el diagnóstico de las infecciones por virus (cultivo o detección de antígenos), como virus sincitial respiratorio (VSR) o virus parainfluenza. Las muestras nasofaríngeas para cultivo se deben inocular en medio de transporte (caldo con albúmina o gelatina o medio de Stuart modificado) cuando su traslado al laboratorio se demore algunas horas. En el laboratorio, estas muestras de- ben ser refrigeradas hasta su procesamiento.

Oído medio. La otitis media puede comenzar como una in- fección vírica pero con frecuencia hay una sobreinfección bacteriana. Para tomar una muestra del oído medio hay que practicar una timpanocentesis; por esta razón, a la que se añade el hecho de que el 30-40% de los aspirados son estéri- les, se trata de una muestra infrecuente: siempre que se prac- tique, se debe realizar una desinfección previa de la zona que se va a puncionar.

Secreción nasal. Si bien es una muestra adecuada para el aislamiento de rinovirus, su cultivo no está justificado como método diagnóstico. En ocasiones los microrganismos aisla- dos de secreción nasal pueden ser un reflejo de infecciones

2218

del oído medio o de sinusitis cuando se trate de aislamientos en cultivo puro o en franco predominio.

Líquido cefalorraquídeo

La punción lumbar se practicará de manera rigurosamente aséptica, procediendo antes a la aplicación de alcohol yoda- do al 10% sobre la piel del enfermo y las manos del operador que va a efectuar la punción; ésta debe practicarse utilizan- do guantes estériles y mascarilla. El LCR se recoge directa- mente en un tubo estéril, que debe ser trasladado inmediata- mente al laboratorio de microbiología. Cuando no sea po- sible su traslado inmediato, se conservará a temperatura am- biente o, incluso mejor, en estufa a 37 °C (nunca en nevera) para preservar la viabilidad de los microrganismos, ya que al- gunas de las bacterias frecuentemente causantes de meningi- tis son sensibles a las temperaturas bajas (p. ej., Neisseria me- ningitidis).

Otros líquidos biológicos (articular, pleural, peritoneal, pericárdico)

Deben recogerse siguiendo las mismas normas de asepsia que las señaladas para el LCR, y el transporte al laboratorio ha de ser igualmente rápido. Cuando se trate de muestras en las que se sospeche infección por bacterias anaerobias, la técnica de obtención válida es la punción seguida de aspira- ción, inoculando seguidamente el producto en un medio de transporte para anaerobios; cuando no se disponga de este medio, se debe obturar la aguja de punción con un tapón de caucho estéril y transportarla de inmediato al laboratorio.

Orina

La técnica de elección es la micción directa. La muestra se recoge en un recipiente estéril, una vez transcurridas, como mínimo, 4 h de la última micción. La mejor muestra es la pri- mera orina matutina. Es necesario este tiempo de permanen- cia de la orina en la vejiga para poder discernir entre los mi- crorganismos normalmente presentes en la uretra y los que se hayan multiplicado en la vejiga durante este período de 4 h; así se interpretará como significativo el aislamiento de más de 100.000 UFC/mL y como sujeto a valoración clíni- ca, según la sintomatología, un número de UFC entre 10.000 y 100.000/mL. En esta interpretación se deben tener en cuen- ta el tiempo de multiplicación de los microrganismos, consi- derando por tanto individualizadamente a algunos géneros y especies, y también el hecho de que este resultado sea reite- rativo en cultivos sucesivos. Para la recogida de la muestra se requiere la colaboración del paciente, a quien se habrá instruido convenientemente. Es necesario un lavado minucioso previo del perineo, la vul- va y el meato uretral, eliminando con agua todos los restos de jabón (este lavado puede realizarse la noche anterior), se debe desechar el chorro inicial y recoger el chorro medio de orina en el recipiente estéril. Cuando no es posible obtener la muestra de orina por mic- ción directa, y por tanto es necesario el cateterismo, éste debe realizarse en condiciones rigurosas de asepsia. En la petición remitida al laboratorio hay que indicar el método de obtención para poder valorar el resultado del cultivo. En pacientes con sonda permanente, la orina se recogerá siempre por punción directa de la sonda (previa desinfec- ción), y nunca del tubo colector ni de la bolsa de drenaje; en la petición, se informará al laboratorio de la procedencia de la muestra. Cuando se trate de niños pequeños, la orina se puede re- coger en una bolsa de plástico estéril que se adhiere a la piel de los genitales; según el criterio del pediatra, puede ser útil la punción suprapúbica. Este método de obtención de orina es, por otra parte, el único válido para el cultivo de bacterias anaerobias, debido a la normal colonización por anaerobios de las mucosas genitales; en caso de obtener la muestra por

DIAGNÓSTICO MICROBIOLÓGICO DE LAS INFECCIONES

este método, al puncionar la vejiga obviando las vías inferio- res, no se deben tener en cuenta los microrganismos coloni- zadores normales de dicha zona, por lo que no se requiere el cultivo cuantitativo y se valora todo microrganismo aislado independientemente de su número.

Heces

Si la muestra se remite inmediatamente, basta disponer de un recipiente estéril con tapón de rosca. Cuando se prevé una demora de varias horas, es conveniente utilizar un medio de transporte como el de Stuart o el de Amies. Cuando no es fá- cil obtener muestras de materia fecal, la extensión rectal re- presenta la muestra más útil para el cultivo; sin embargo, la recuperación de microrganismos no es tan alta como cuando se dispone de una muestra de heces. Es importante señalar que algunos microrganismos frecuentemente implicados, como Salmonella y Shigella, se encuentran en las heces en número apreciable sólo en la fase aguda de la enfermedad, por lo que la muestra debe obtenerse los 3 primeros días de la afección diarreica y antes de la antibioticoterapia. Una vez obtenida la muestra, debe transportarse enseguida al labora- torio, ya que se produce una rápida proliferación de los mi- crorganismos intestinales comensales, que puede llevar a un resultado de interpretación erróneo por exceso o por defecto. En la recogida de muestras de heces para examen parasi- tológico, durante los 3 días previos a la toma se debe seguir una dieta pobre en residuos vegetales (no ingerir frutas, ver- duras ni legumbres) y evitar las sustancias grasas; asimismo, no hay que tomar medicación alguna por vía oral ni adminis- trar supositorios.

Secreciones del tracto genital

Las secreciones del tracto genital se recogerán con escobi- llón estéril, teniendo en cuenta varias consideraciones:

1. En la gonorrea en el varón, el valor de la tinción de

Gram disminuye en las infecciones asintomáticas, teniendo un porcentaje más elevado de resultados positivos con el cul- tivo (medio Thayer-Martin); en los homosexuales deben ob- tenerse además muestras anales; son también convenientes

las muestras faríngeas; en la mujer la muestra idónea es la

cervical, debiéndose realizar también una extensión uretral y vaginal. En todos los casos, es importante que siempre se rea- lice inmediatamente.

2. Si se sospecha una infección por Gardnerella vaginalis o

por Mobiluncus (vaginitis inespecífica) el flujo vaginal se re- coge mediante escobillón y se realiza examen en fresco y cultivo.

3. En las infecciones por Chlamydia se debe tener en cuen-

ta que este germen es la causa más frecuente de uretritis no

gonocócicas en el varón y que también puede ser responsa-

ble de epididimitis. En la mujer, la infección más frecuente es la cervicitis. La muestra se recoge mediante escobillón, raspado o aspiración y se transporta en un medio adecuado para su cultivo o detección por métodos inmunológicos.

4. En el chancro blando, los mejores resultados se obtie-

nen si el material que se va a cultivar es pus de un bubón as- pirado por punción a través de piel sana, siendo los resulta- dos inferiores si la muestra procede del raspado del fondo de la lesión.

5. Puede ser útil el examen microscópico en campo oscu-

ro a partir del líquido extraído de un posible chancro sifilíti- co o del fondo de una úlcera. Las infecciones herpéticas pueden diagnosticarse por ais- lamiento (tras 24-48 h de incubación) e identificación del vi- rus del herpes simple en las vesículas. Mediante el empleo

de anticuerpos monoclonales para inmunofluorescencia di- recta es posible diferenciar los tipos 1 y 2 de herpes simple.

Otras extensiones y exudados

En general, la toma de extensiones y exudados se realiza con escobillón estéril y de manera siempre selectiva, evitando

contaminar la muestra con la zona adyacente de piel o muco- sas. Una vez recogido el producto con el hisopo, se introduce en un tubo estéril y se remite rápidamente al laboratorio.

Material de biopsia

Una vez obtenido, se introduce en un recipiente estéril que es remitido rápidamente al laboratorio. Nunca debe utili- zarse para su transporte formol, alcohol ni ningún otro anti- séptico.

Pruebas de laboratorio

La descripción de los fundamentos y de la ejecución de las pruebas de laboratorio sobrepasa el marco de esta obra, aunque es conveniente que el clínico conozca cuáles son las técnicas disponibles y su aplicación, con el fin de poder se- leccionar las muestras adecuadas para cada diagnóstico mi- crobiológico específico. Las pruebas de laboratorio se pue- den considerar de tres clases: a) demostración del agente infeccioso en las muestras biológicas correspondientes al proceso; b) demostración de una respuesta significativa de producción de anticuerpos en el paciente, y c) demostración de una respuesta cutánea a antígenos asociados a determina- dos agentes infecciosos (respuesta inmunitaria de base celu- lar). A continuación se enumeran las técnicas microbiológi- cas y sus indicaciones.

Demostración del agente infeccioso (diagnóstico microbiológico directo)

Examen microscópico

Puede efectuarse en fresco o mediante tinción de la mues- tra, tras fijación con colorantes diversos utilizados en micro- biología con distintas aplicaciones.

Examen en fresco. Se utilizan, según los casos, microsco- pios de luz ordinaria, de campo oscuro (p. ej., observación de Leptospira en orina o LCR y de treponemas en chancro luético) o de contraste de fases (p. ej., observación y movili- dad de Campylobacter y de amebas en heces). El examen en fresco tiene especial utilidad para la visualización de mi- celios fúngicos en diversos productos patológicos, cuya observación se facilita por la adición de OHK al 40%. Cabe destacar en este examen en fresco la simple adición de tinta china al LCR para observar la cápsula de los criptococos). En las preparaciones de sangre fresca es posible observar fi- larias o tripanosomas moviéndose libremente entre los he- matíes.

Examen tras tinción. La técnica más empleada en bacterio- logía sigue siendo la tinción de Gram, que permite no sólo apreciar las características morfológicas de los microrganis- mos (al igual que las tinciones simples como la de azul de metileno), sino también distinguir entre bacterias grampositi- vas (teñidas de color violeta) y bacterias gramnegativas (te- ñidas de color rosa), dependiendo de la composición de su pared celular; esta diferenciación es, en ocasiones, un crite- rio diagnóstico orientativo de indudable valor. Debe citarse también la técnica de Ziehl-Neelsen para la demostración de Mycobacterium y también su modificación para la identificación de Nocardia y de Cryptosporidium. En parasitología, las extensiones de sangre y las “gotas gruesas” teñidas por el método de May-Grünwald-Giemsa per- miten observar con detalle agentes como Plasmodium o Leishmania. La tinción con metenamina argéntica es muy útil para el diagnóstico de P. carinii y varias infecciones fún- gicas, y la modificación de la tinción de Ziehl ya citada (tin- ción de Kinyou) sirve para identificar Cryptosporidium en he- ces. El mertiolato-yodo-formol se emplea para la observación de protozoos intestinales.

2219

GENERALIDADES

A B ? + Ag Ac – + Ag Ag POSITIVO NEGATIVO C D 1.
A
B
?
+
Ag
Ac
+
Ag
Ag
POSITIVO
NEGATIVO
C
D
1.
Anticuerpos ( ) unidos a la placa
+
?
Añadir producto patológico, el cual
poseerá o no antígeno ( )
2.
Producto
patológico
3.
Lavar
Añadir anticuerpo marcado
4.
E
Ag
con enzima ( )
5.
Lavar
Ag
Añadir sustrato ( )
6.
7.
Lectura espectrofotométrica
POSITIVO
NEGATIVO

Fig. 17.6. Algunos métodos de diagnósti-

co rápido. A. Inmunofluorescencia directa. B. Contrainmunoelectroforesis. C. Aglutina- ción en látex. D. Enzimoinmunoanálisis. Ac: anticuerpo. Ag: antígeno.

Microscopia electrónica. Permite efectuar el diagnóstico presuntivo de algunas infecciones víricas, como las enteritis (p. ej., rotavirus) e infecciones por herpes simple.

Inmunofluorescencia directa. Consiste en teñir las exten- siones en las que puedan existir bacterias, hongos, virus o parásitos con anticuerpos específicos marcados con fluoro- cromos, examinándolas después con microscopio de fluo- rescencia. Esta técnica tiene múltiples aplicaciones en el momento actual (p. ej., Legionella, Chlamydia, diversas infec- ciones víricas, entre otras).

Cultivo

Consiste en el aislamiento del agente etiológico a partir del producto patológico, pudiéndose utilizar en bacteriolo- gía medios de cultivo líquidos y medios de cultivo sólidos (en los que se obtiene el desarrollo de colonias). En parasito-

logía se dispone de algunos medios de cultivo útiles, como los medios para Leishmania o para Trichomonas. En virología se requiere el uso de cultivos celulares, ya que se trata de mi- crorganismos intracelulares obligados; en algunos casos se emplea la inoculación en huevo embrionado (p. ej., virus de la gripe) o en animales de experimentación. La identifica- ción del virus aislado se basa en su acción citopática, en la identificación de los componentes antigénicos del virus o en la presencia de cuerpos de inclusión. Es interesante la detec- ción precoz de la replicación del virus mediante técnicas de fluorescencia directa o inmunoenzimáticas. En bacteriología se pueden utilizar medios de cultivo selectivos o no, o ambos tipos, dependiendo fundamentalmente del tipo de muestra

y de la orientación clínica. En la tabla 17.2 se refieren algu-

nos de los medios de cultivo (selectivos y no selectivos) para

el aislamiento de bacterias y hongos.

Detección de antígenos microbianos y productos de su metabolismo

Dada la demora inevitable del resultado de las técnicas de cultivo, los procedimientos basados en la detección de molé- culas microbianas tienen gran interés y aplicación diagnósti- ca, si bien es conveniente complementarlos con las técnicas

2220

convencionales como referencia por la limitada sensibilidad de algunas de ellas. Este campo ha abierto grandes expectati- vas en microbiología clínica. Entre las técnicas aplicadas, de- nominadas de diagnóstico rápido, las de mayor interés son las siguientes:

Detección de antígenos específicos. Son las técnicas rápi- das más empleadas y permiten detectar los antígenos micro- bianos en los productos biológicos (sangre, orina, LCR, se- creciones respiratorias, etc.). Los métodos más utilizados son: contrainmunoelectroforesis (fig. 17.6), coaglutinación, látex, enzimoinmunoanálisis y radioinmunoanálisis. Se pue- den detectar así antígenos correspondientes a Streptococcus pneumoniae, N. meningitidis, Haemophilus influenzae seroti- po b, Streptococcus agalactiae, S. pyogenes, Chlamydia, Rota- virus, VSR y Cryptococcus neoformans entre los más impor- tantes. Estas técnicas tienen limitaciones con respecto a su sensibilidad y también a su especificidad, que deben valorar- se junto con los datos clínicos y el resto de datos microbioló- gicos obtenidos.

Detección de sustancias químicas específicas por cro- matografía. La cromatografía gas-líquido permite detectar distintos ácidos grasos volátiles y alcoholes que son produc- tos terminales del metabolismo bacteriano. A partir de éstos es posible identificar determinados microrganismos en los productos patológicos. Su aplicación sistemática es posible no sólo para bacterias anaerobias sino también para Myco- bacterium tuberculosis y otras micobacterias (fig. 17.7), hon- gos, etc. Como técnica de identificación una vez aislada la bacteria, es aplicable a un elevado número, si bien su ejecu- ción es laboriosa.

Detección de ácidos nucleicos por hibridación. La detec- ción de fragmentos de DNA o RNA específicos de un micror- ganismo en un tejido o tras su cultivo permite identificar di- cho microrganismo, por el reconocimiento de su DNA específico por una “sonda” o fragmento de DNA con una se- cuencia complementaria de nucleótidos específica del mi- crorganismo buscado; la “sonda” utilizada se marca con isó-

DIAGNÓSTICO MICROBIOLÓGICO DE LAS INFECCIONES

TABLA 17.2.

Medios de cultivo más utilizados para el aislamiento de bacterias y hongos

Medios de cultivo

Indicaciones

No selectivos

 

Agar sangre

Medio general para el desarrollo y aislamiento de la mayoría de las bacterias patógenas y algunas levaduras. Informa sobre las propiedades hemolíticas de las

bacterias Agar chocolate Tiene propiedades semejantes a las del agar sangre pero, además, facilita el crecimiento de determinados microrganismos exigentes, como Neisseria y Haemophilus spp

Caldo de dextrosa-fosfato

Son medios líquidos para el

con otros nutrientes, como el caldo tripticasa-soja Caldo de tioglicolato

o

crecimiento de múltiples bacterias, algunas levaduras y hongos Son medios líquidos para el

o

carne triturada desarrollo de múltiples bacterias,

cocida

algunas levaduras y hongos. Favorecen, además, el crecimiento de los anaerobios obligados

Selectivos Agar de Thayer-Martin Medio selectivo para el aislamiento de gonococos y meningococos

Agar MacConkey, agar Endo o azul de metileno-eosina

Medios selectivos para el crecimiento de enterobacterias, Pseudomonas y otros gramnegativos emparentados

Agar HE (Heltoen entérico), Medios selectivos para el

agares similares como

aislamiento de patógenos

el

XLD (xilosa-lisina-

entéricos, en especial Salmonella y Shigella

desoxicolato) o

SS (Salmonella-Shigella)

 

Caldo GN (gramnegativo), de selenita

Medio selectivo enriquecido para el aislamiento de bacilos

o

de tetrationato

entéricos gramnegativos Medio selectivo para el crecimiento y la identificación de levaduras de hongos superiores

Agar de Sabouraud

Tomada de P. GARDNER y H. T. PROVINE y modificada por A. PUMAROLA.

topos radiactivos o con marcadores enzimáticos, pudiendo en este momento aplicarse a bacterias (p. ej., gonococo, Haemophilus, Escherichia coli), virus (p. ej., citomegalovirus, rotavirus, papilomavirus) y protozoos (p. ej., Plasmodium).

Detección de ácidos nucleicos por PCR. Desde su apari- ción en 1985, la amplificación genética por reacción en ca- dena de la polimerasa (PCR) ha modificado sustancialmente los métodos de detección y análisis de ácidos nucleicos. La técnica de la PCR comprende la síntesis específica in vitro de millones de copias de un segmento cualquiera de DNA selec- cionado. La reacción se basa en la hibridación y posterior extensión de dos oligonucleótidos cebadores que flanquean la región de DNA bicatenario que se desea amplificar. La re- petición de este ciclo de amplificación 30 y 40 veces determi- na una acumulación exponencial del fragmento de DNA comprendido entre los dos cebadores. La PCR se puede apli- car también a la amplificación de RNA, previa producción de DNA complementario (cDNA) por transcripción inversa. El análisis del DNA amplificado se realiza mediante una sim- ple electroforesis en agarosa y tinción con bromuro de eti- dio. Si se requieren mayor sensibilidad y especificidad, se puede efectuar una hibridación molecular del DNA amplifi- cado con sondas radiactivas o no que permiten la detección de ácidos nucleicos mediante sistemas colorimétricos o fluo- rescentes. Con este método es posible detectar agentes infecciosos en muestras clínicas con rapidez y elevada sensibilidad. La PCR se puede aplicar al diagnóstico de infecciones produci- das por virus, bacterias, hongos y parásitos. Además, se han

por virus, bacterias, hongos y parásitos. Además, se han Fig. 17.7 . Cromatografía correspondiente a Mycobacterium

Fig. 17.7.

Cromatografía correspondiente a Mycobacterium kansasii.

demostrado métodos basados en la PCR para la tipificación de virus, la identificación de especies bacterianas y la detec- ción de genes determinantes de patogenicidad o de resisten- cia a antibióticos. Actualmente se está evaluando la utilidad de la PCR en el diagnóstico de muchas enfermedades infecciosas. Este méto- do puede sustituir o completar métodos ya existentes, pero sin duda ofrece también nuevas posibilidades diagnósticas.

Demostración de anticuerpos específicos circulantes

Las pruebas serológicas tienen una limitación importante, que estriba en la necesidad de disponer de dos muestras de suero (una de la fase precoz y otra de la convalecencia) se- paradas por un intervalo de 2-3 semanas para su interpreta- ción; el diagnóstico de infección activa se establece por un aumento de 4 veces o más de los títulos entre ambas mues- tras. Es por ello que en las infecciones agudas el diagnóstico suele ser retrospectivo. La demostración de IgM tiene un gran valor diagnóstico de enfermedad, puesto que son las inmu- noglobulinas que aparecen y desaparecen primero en el cur- so de la infección. La determinación de IgM específica se puede considerar una técnica de diagnóstico rápido. Cabe señalar que la demostración de IgM específica en recién na- cidos es signo de infección fetal, ya que aquélla no atraviesa la placenta. Las principales reacciones antígeno-anticuerpo que se uti- lizan en el diagnóstico microbiológico sistemático son las de aglutinación, precipitación (inmunodifusión, inmunoelectro- foresis, contrainmunoelectroforesis, precipitación en medio líquido), fijación de complemento, neutralización in vivo e in vitro y con reactivos marcados (inmunofluorescencia indi- recta, enzimoinmunoanálisis y radioinmunoanálisis).

Detección de la respuesta inmunitaria celular

La hipersensibilidad retardada puede demostrarse me- diante pruebas cutáneas (intradérmicas) efectuadas en el pa- ciente. Estas pruebas indican un contacto previo, pero no se correlacionan con la actividad de la infección. Las reaccio- nes negativas indican ausencia de infección (salvo anergia), y las positivas, infección actual o anterior. El mayor valor de estas últimas reside en la comprobación de un paso de reac- ción negativa a reacción positiva. Las pruebas de este tipo más utilizadas son la de la tuberculina y las que utilizan antí- genos fúngicos (histoplasmosis, candidiasis), aunque tam- bién se emplean en virosis, protozoosis y helmintiasis.

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Bases del tratamiento de las infecciones bacterianas

F.J. Castillo García, R. Benito Ruesca y R. Gómez-Lus

Bases para la selección racional de la terapia antimicrobiana

Importancia del diagnóstico clínico y microbiológico

La selección racional de la terapia antimicrobiana apro- piada es el resultado de un proceso secuencial en el que han de tenerse en cuenta varios factores determinantes. En pri- mer lugar debe establecerse un diagnóstico clínico que, ade- más de orientar sobre la naturaleza infecciosa del proceso, procure un diagnóstico de su localización. El paso siguiente es intentar establecer un diagnóstico etiológico mediante la selección de muestras adecuadas para su estudio por el labo- ratorio de microbiología. Aun en ausencia de un diagnóstico específico, basándose en la información clínica y en el cono- cimiento de los principales microrganismos implicados habi- tualmente en la producción de infecciones de la misma na- turaleza y localización, puede establecerse una presunción razonable sobre los posibles microrganismos implicados en el proceso infeccioso. Este análisis resulta crítico para poder seleccionar juiciosamente un tratamiento empírico adecua- do, en los casos en los que no es factible el diagnóstico mi- crobiológico o cuando la gravedad del caso no admite dila- ciones en el inicio de la terapéutica.

Sensibilidad del agente causal a los antimicrobianos

Disponer de la mayor información posible sobre la sensibi- lidad del agente causal a los antimicrobianos ayudará a una selección adecuada de la terapia específica, si bien no siem- pre es necesario estudiar la sensibilidad in vitro del agente causal para instaurar el tratamiento. Algunos microrganis- mos, en número cada vez más limitado, se muestran unifor- memente sensibles frente a algunos antimicrobianos que se consideran de elección por su eficacia demostrada para el tratamiento de las infecciones que producen. Sin embargo, la mayoría de los microrganismos que causan las infecciones más frecuentes tienen una sensibilidad a los antibióticos que puede calificarse de variable e impredecible. En estos casos es obligado estudiar la sensibilidad a diferentes antimicrobia- nos potencialmente útiles para evitar fracasos terapéuticos por resistencia del agente. Se considera que un microrganismo es sensible cuando se pueden conseguir concentraciones del antibiótico en el foco de infección superiores a las que causan la lisis o la inhibi- ción del crecimiento. Es evidente que los niveles alcanzables pueden variar en función de la localización de la infección, la farmacocinética del antibiótico y la dosis usada, con los lí- mites impuestos por la inducción de efectos tóxicos.

Métodos de estudio de la sensibilidad bacteriana

Los métodos que permiten estudiar in vitro la sensibilidad bacteriana a los antimicrobianos pueden agruparse en dos grandes categorías: métodos cualitativos, que permiten cla-

2222

sificar a los microrganismos en las categorías de sensible, moderadamente sensible o resistente, y métodos cuantitati- vos, que permiten determinar la menor concentración del fármaco que inhibe el crecimiento (concentración inhibito- ria mínima, CIM) o produce una reducción del 99,9% de la población bacteriana (concentración bactericida mínima, CBM). Los métodos de dilución proporcionan resultados cuantitativos ya que enfrentan diluciones seriadas de antibió- tico en medio líquido o sólido a un inóculo microbiano en condiciones estandarizadas. Cuando se pretende conocer la actividad de un número elevado de antimicrobianos frente a un aislamiento, estos métodos resultan costosos y muy labo- riosos, si bien en la actualidad se han comercializado pane- les preparados que incorporan las diluciones de los antimi- crobianos, lo que ha conducido a una notable expansión de su utilización en microbiología clínica. Con todo, el método más sencillo y de menor coste continúa siendo la determina- ción cualitativa por difusión, en la que se utilizan discos de papel impregnados de concentraciones conocidas de cada uno de los antimicrobianos que se desea probar; deposita- dos en la superficie de un medio de cultivo previamente sembrado con un inóculo estandarizado, crean un gradiente de concentraciones que se traduce al cabo de 18 h de incu- bación a 37 °C en la formación de halos de inhibición del crecimiento bacteriano.

Factores que influyen en la elección del antimicrobiano más adecuado

La elección final del antimicrobiano específico, entre los que muestran actividad in vitro, debe tener en cuenta los fac- tores del huésped, la localización de la infección y las carac- terísticas del fármaco. Entre los factores del huésped que se han de considerar en la elección del antimicrobiano se incluyen: a) existencia de antecedentes de reacciones adversas; b) variaciones en la fisiología normal que dependen de la edad del paciente y pueden condicionar modificaciones en la absorción y bio- disponibilidad o en la metabolización y excreción; c) anor- malidades genéticas o trastornos metabólicos que pueden interferir en la metabolización de algunos antimicrobianos; d) estado de la función renal y hepática, que resulta crítico cuando se usan antimicrobianos con un margen terapéutico estrecho, y e) el embarazo y la lactancia, que limitan el uso de algunos antimicrobianos para evitar efectos nocivos sobre el feto y el niño. Sin duda, el factor determinante para la elección adecua- da de la terapia antiinfecciosa es la localización de la infec- ción, ya que el objetivo es conseguir niveles del antibiótico superiores a la CIM del agente en el foco de infección. En función de la farmacocinética de los antimicrobianos dispo- nibles se elegirán la dosis y la vía de administración más ade- cuadas. El carácter intracelular obligado o facultativo de al- gunos microrganismos condiciona también la elección de antimicrobianos capaces de atravesar las membranas. La presencia en el foco de infección de cuerpos extraños, ade-

BASES DEL TRATAMIENTO DE LAS INFECCIONES BACTERIANAS

más de limitar la efectividad de los antimicrobianos, puede favorecer la síntesis de productos extracelulares de las bacte- rias que interfieren en los mecanismos defensivos y dificul- tan el acceso del fármaco a las bacterias. La posible interfe- rencia de algunos antimicrobianos con los mecanismos defensivos del huésped es objeto de una atención creciente. Consideraciones económicas, de comodidad en la adminis- tración o de facilidad para su cumplimiento ocupan también un lugar en el análisis de la mejor opción terapéutica.

Asociaciones de antimicrobianos

En la mayoría de las infecciones la monoterapia puede conseguir el éxito terapéutico. La utilización combinada de antimicrobianos puede tener resultados indeseables: toxici- dad y otros efectos adversos, posible antagonismo, incremen- to del coste. Por tanto, conviene conocer las indicaciones que justifican su aplicación a fin de limitar al máximo su uso innecesario. Prevenir la selección de subpoblaciones resis- tentes en el curso del tratamiento de microrganismos que su- fren con frecuencia mutaciones cromosómicas se ha mostra- do claramente eficaz en el caso de la tuberculosis. A pesar de la creciente incorporación al arsenal terapéutico de anti- microbianos de espectro muy amplio, persiste la indicación de asociaciones para el tratamiento de determinadas infec- ciones polimicrobianas, bien por la variedad de agentes im- plicados, bien por no estar bien demostrada la eficacia de monoterapias alternativas. Por razones similares, la terapia empírica de infecciones en pacientes de riesgo elevado pue- de iniciarse con una asociación, a la espera de resultados mi- crobiológicos que permitan ajustar el tratamiento. En algu- nas situaciones clínicas bien definidas se ha comprobado la existencia de sinergia entre dos antimicrobianos, casi siem- pre un betalactámico y un aminoglucósido, lo cual constitu- ye una indicación clara para su asociación, pero los datos de sinergia in vitro no deben ser extrapolados a situaciones clí- nicas sin ensayos controlados de su eficacia in vivo. Proba- blemente, la indicación teórica para asociar antimicrobianos que tiene menor sustento en ensayos clínicos es la disminu- ción de toxicidad por reducción de las dosis de cada inte- grante de la asociación.

Antimicrobianos

Origen y terminología

Los términos antibiótico, quimioterápico y antimicrobiano se usan a menudo como sinónimos para designar a los com- puestos químicos que, actuando sobre una etapa esencial y específica del metabolismo microbiano, son capaces de inhi- bir el crecimiento o destruir a algunos microrganismos. Ate- niéndose a su origen, el nombre de antibiótico suele reser- varse para las sustancias químicas que, producidas en el curso del metabolismo de un microrganismo, son capaces de inhibir el crecimiento de otros microrganismos, mientras que se designan como quimioterápicos los productos con actividad antimicrobiana obtenidos por síntesis química. El desarrollo de nuevos agentes antibacterianos se ha basado en gran parte en la modificación química de moléculas natu- rales, difuminando el carácter restrictivo de estas definicio- nes. En la actualidad se tiende a utilizar el término antimi- crobiano para designar a todas las sustancias dotadas de actividad antimicrobiana, con independencia de su origen natural o sintético.

Especificidad del mecanismo de acción

Para que los antimicrobianos puedan usarse en quimiote- rapia es obligado que reúnan la doble condición de ser efi- caces a dosis bajas y selectivos en su acción, de modo que produzcan el efecto inhibidor deseado sobre los microrganis- mos sin producir lesión al huésped. El origen de esta toxici-

dad selectiva radica en las diferencias existentes en las es- tructuras y/o las vías del metabolismo entre las células euca- riotas y las procariotas, lo que procura dianas sensibles a la acción específica de los antimicrobianos. Cuando la diana del antimicrobiano no es exclusiva de las células procario- tas, los límites de concentraciones alcanzables en el huésped se reducen considerablemente y aumenta la posibilidad de efectos tóxicos inducibles en el huésped.

Resultado de su acción: bacteriostático o bactericida

De acuerdo con el resultado de su acción sobre los mi- crorganismos, los antimicrobianos suelen clasificarse en dos grandes grupos: bacteriostáticos y bactericidas. Con el pri- mer término se designa el efecto inhibidor del crecimiento de los microrganismos, que es reversible, ya que cuando cesa la acción del fármaco, puede recuperarse el metabolis- mo. Por el contrario, los antimicrobianos que interfieren en estructuras o funciones esenciales para la vida del microrga- nismo tienen un efecto bactericida, que es irreversible. La obtención de un efecto u otro depende no sólo del antimi- crobiano sino que también intervienen otras variables, como el agente que produce la infección, la densidad de la pobla- ción microbiana, las condiciones del medio, la fase de creci- miento y la concentración de antimicrobiano en el foco de infección. A efectos prácticos conviene recordar que la erra- dicación de la infección cuando se utiliza un agente prima- riamente bacteriostático requiere una participación más acti- va de los mecanismos defensivos del huésped. Es por ello que en las infecciones más graves y en los pacientes inmuno- deprimidos se prefiere la utilización de antimicrobianos bac- tericidas.

Efecto postantibiótico

Si se efectúa un seguimiento de la cinética de crecimiento de microrganismos expuestos a la acción de antimicrobianos durante períodos determinados de tiempo, es posible com- probar la persistencia en la inhibición del crecimiento bacte- riano de los supervivientes en medio libre de antibiótico. Este efecto postantibiótico es variable en su duración, depen- diendo de la combinación microrganismo-antimicrobiano que se trate, y se ha utilizado como referencia para ensayar nuevas pautas de dosificación.

Espectro de actividad

La resistencia natural o intrínseca de algunos microrganis- mos frente a determinados antimicrobianos es el principal factor condicionante del espectro o alcance de agentes po- tencialmente afectados por el fármaco. Este espectro se mo- difica como consecuencia de la selección y la difusión de mecanismos adquiridos de resistencia, pero constituye un factor de referencia útil para orientar las posibles indicacio- nes de un antimicrobiano determinado.

Estructura química y mecanismo de acción

Los dos criterios que resultan más útiles para clasificar los antimicrobianos son su estructura química y su mecanismo de acción sobre los microrganismos. La estrecha relación existente entre la estructura y el mecanismo por el que inter- fieren en el metabolismo bacteriano confiere a la agrupación en familias de aquellos antimicrobianos que comparten una estructura básica idéntica, una aproximación a su mecanis- mo de acción, su espectro y los principales mecanismos de resistencia bacteriana que pueden afectarlos. Los principales mecanismos de acción de los antimicro- bianos son: inhibición de la síntesis de los constituyentes de la pared celular, alteración del funcionamiento de la mem- brana citoplasmática e inhibición de la síntesis de proteínas o de los ácidos nucleicos.

2223

GENERALIDADES

Mecanismo de acción de los antimicrobianos y mecanismos de resistencia bacteriana

Antibióticos inhibidores de la síntesis de la pared celular

Betalactámicos. Su actividad antibacteriana está ligada a la presencia del anillo betalactámico. Según la naturaleza de la molécula heterocíclica asociada se distinguen dos grandes grupos: penicilinas, con un anillo tiazolidina (penemes, oxa- penemes, carbapenemes), y cefalosporinas, con un anillo dihidrotiazina (cefemes, cefamicinas, oxacefemes, carbace- femes). Los monobactámicos están constituidos por un ani- llo betalactámico monocíclico. Producen una inhibición de la síntesis de la pared celular como consecuencia de su unión a las proteínas fijadoras de penicilina (PBP) esenciales. Este bloqueo se sigue de lisis por efecto osmótico o por la activación de enzimas autolíti- cas de la propia bacteria (efecto bactericida). Las PBP son ectoproteínas con actividad transpeptidasa y transglucosida- sa que se unen de forma covalente a los betalactámicos de- bido a la analogía estructural que presentan estos antibióti- cos con el sustrato natural de estas enzimas, el residuo acil-D-alanil-D-alanina. Aunque no han de penetrar la mem- brana citoplasmática para unirse a sus dianas específicas, los betalactámicos deben atravesar la pared celular. En las bac- terias grampositivas su difusión se lleva a cabo de forma pasi- va. Por el contrario, en las bacterias gramnegativas deben atravesar la membrana externa, que, por su carácter hidrófo- bo, plantea dificultades al paso de moléculas hidrófilas. La presencia de auténticos canales proteicos, las porinas, resul- ta esencial para franquear esta estructura. Existen diferencias en el número y la afinidad de distintos betalactámicos por las PBP de diferentes especies bacterianas que justifican va- riaciones en la actividad intrínseca de estos antimicrobianos y en su efecto. Para llevar a cabo su actividad requieren que las bacterias se encuentren en fase de crecimiento, por lo que no deben asociarse a antibióticos bacteriostáticos. Indu- cen un efecto postantibiótico corto en bacterias grampositi- vas y, excepto los carbapenemes, tienen un efecto postanti- biótico nulo o insignificante sobre bacterias gramnegativas. Este dato obliga a respetar con rigor los intervalos de admi- nistración entre dosis. Aunque son predominantemente bac- tericidas, en infecciones por cocos grampositivos, se ha des- crito el fenómeno denominado tolerancia, que se define como la existencia de una CBM muy superior a la CIM y que se atribuye a la selección de mutantes deficientes en siste- mas autolíticos. Probablemente, las dosis altas destinadas a conseguir niveles muy superiores a la CIM del microrganismo reduzcan la selección de estas subpoblaciones. La resistencia adquirida a los betalactámicos puede obe- decer a tres mecanismos distintos: a) impermeabilidad de la pared por mutaciones que afectan la síntesis de proteínas de membrana externa o del lipopolisacárido de bacterias gram- negativas; b) modificación de la afinidad de las PBP por el antibiótico; este mecanismo, aunque no exclusivo, es más frecuente en los grampositivos y puede deberse a la modifi- cación de una PBP preexistente que reduce su afinidad por el antibiótico, al aumento en la producción de una PBP esen- cial que necesita entonces cantidades muy superiores de an- tibiótico para su saturación, o a la síntesis de una nueva PBP con una reducida afinidad por el betalactámico pero capaz de suplir la función de una o varias PBP esenciales, y c) hi- drólisis del anillo betalactámico por acción de betalactama- sas, el cual es, sin duda, el mecanismo más frecuente y ex- tendido de resistencia a los betalactámicos y en el que influye la gran dispersión que han alcanzado los genes codi- ficadores de su síntesis, que pueden encontrarse integrados en el cromosoma, en plásmidos y en transposones. Los me- canismos de transferencia horizontal de material genético posibilitan la difusión de plásmidos y transposones no sólo entre cepas de la misma especie sino incluso entre géneros diferentes. De acuerdo con su espectro de inactivación, las

2224

betalactamasas se han subdividido en dos grandes grupos, penicilinasas y cefalosporinasas. Mutaciones puntuales en los genes que codifican betalactamasas plasmídicas clásicas han dado origen a un grupo nuevo y creciente, el de las be- talactamasas de espectro ampliado, que incluye oxiimino- betalactamasas, cefamicinasas y carbapenemasas. Las cefa- losporinasas cromosómicas se encuentran en bacterias gramnegativas y su síntesis está sometida a un sistema regula- dor complejo. Las cefalosporinasas cromosómicas induci- bles se producen en pequeña cantidad, pero su síntesis pue- de incrementarse en presencia de un antibiótico que inhibe el represor involucrado en la regulación de la síntesis enzi- mática. Con una frecuencia menor es posible seleccionar mutantes cromosómicas establemente desreprimidas que ya no dependen de la presencia de un antibiótico inductor para sintetizar la betalactamasa.

Glucopéptidos. La vancomicina y la teicoplanina inhiben la síntesis del peptidoglucano en un paso metabólico previo al de los betalactámicos, mediante la formación de un comple- jo con el dipéptido terminal D-alanil-D-alanina. De modo se- cundario, parecen alterar la permeabilidad de la membrana citoplasmática e interferir en la síntesis de RNA. El tamaño de su molécula impide su penetración a través de la mem- brana externa de los gramnegativos, de modo que su espec- tro incluye sólo grampositivos. La resistencia adquirida se produce esencialmente en Enterococcus spp y está mediada por tres genes diferentes. La resistencia de alto nivel, induci- ble y plasmídica está codificada por el gen VanA y confiere resistencia cruzada a vancomicina y teicoplanina. Es poten- cialmente difusible porque el gen que la codifica no sólo se halla en plásmidos sino también en transposones. Un segun- do mecanismo, menos frecuente, mediado por el gen VanB confiere resistencia de bajo nivel, no inducible ni transferi- ble; estas cepas son resistentes a la vancomicina pero sensi- bles a la teicoplanina. Finalmente, la especie E. gallinarum es portadora del gen VanC, que expresa resistencia de forma constitutiva.

Fosfomicina. Actúa también en una etapa precoz de la sín- tesis de precursores del peptidoglucano impidiendo la for- mación de N-acetilmurámico. Su analogía estructural con el fosfoenolpiruvato le permite unirse a la enzima fosfoenolpi- ruvato-transferasa. Aunque se ha descrito resistencia de ca- rácter plasmídico, es más frecuente la inducida por muta- ciones cromosómicas que pueden afectar los sistemas de transporte a través de la membrana de las hexosas fosfato o del L-α-glicerolfosfato y, con menor frecuencia, a modifica- ciones del órgano diana.

Antibióticos activos sobre las membranas

La polimixina B y la polimixina E (colistina) son polipépti- dos con un extremo liposoluble y otro hidrosoluble en su molécula, lo que les permite fijarse en fosfolípidos y lipopoli- sacáridos de las membranas interna y externa de bacterias gramnegativas y, por un mecanismo tensioactivo, similar al que ejercen los detergentes catiónicos, desorganizan la mem- brana permitiendo la pérdida de componentes esenciales, lo que conduce a la lisis. Aunque tienen menor afinidad por las membranas de las células eucariotas, su margen terapéutico es estrecho. No se ha descrito resistencia transferible.

Antibióticos inhibidores de la síntesis proteica

Tetraciclinas. Actúan sobre una fase muy inicial de la sínte- sis proteica. Se unen a la proteína S 16 de la subunidad ribosó- mica 30 S, impidiendo la unión del formilmetionil-tRNA con el sitio P del ribosoma. Además, producen un bloqueo del si- tio A que impide la iniciación-elongación de la cadena poli- peptídica. Su efecto es bacteriostático y tienen un espectro amplio. El mecanismo de resistencia más difundido, media- do por genes localizados en plásmidos y transposones, de-

BASES DEL TRATAMIENTO DE LAS INFECCIONES BACTERIANAS

pende de la síntesis de proteínas de membrana que bom- bean el antibiótico del interior del citoplasma impidiendo al- canzar concentraciones inhibitorias. La síntesis de un inhibi- dor citoplásmico que protege al ribosoma de la unión de tetraciclina es un mecanismo menos frecuente. Reciente- mente se ha señalado un tercer mecanismo que implicaría una modificación química (oxidación) del antibiótico.

Aminoglucósidos. La combinación de su interferencia so- bre la síntesis proteica y las alteraciones provocadas en la membrana justifican su acción bactericida. La penetración inicial de estos antibióticos a través de la membrana es muy escasa; las moléculas que consiguen penetrar se unen a re- ceptores proteicos de la subunidad 30 S e interfieren en la unión del mRNA con los ribosomas, provocando errores en la lectura del código genético, que llevan a la formación de complejos anormales en la iniciación y se traducen en la sín- tesis de proteínas anómalas. Las proteínas no funcionales sin- tetizadas se enclavan en la membrana formando canales que permiten el paso de nuevas moléculas de aminoglucósidos; se crea un estado de excitación en la membrana que cataliza el transporte activo y garantiza elevadas concentraciones in- tracelulares del antimicrobiano. La anaerobiosis interfiere en el mecanismo de penetración y explica la inactividad de es- tos antimicrobianos sobre microrganismos y condiciones anaerobios. Tienen un notable efecto postantibiótico, en el que se basan nuevas pautas de dosis que amplían los interva- los de administración entre dosis más elevadas, sin mayor riesgo de nefrotoxicidad u ototoxicidad. El mecanismo de resistencia más frecuente depende de la producción de enzimas modificantes capaces de inducir reacciones de fosforilación (fosfotransferasas) o adenilación (nucleotidiltransferasas) sobre radicales hidroxilo y reaccio- nes de acetilación (acetilasas) sobre radicales amino. La mo- dificación inducida interfiere en el transporte del aminoglu- cósido, que no puede atravesar la membrana. La existencia de diferentes dianas en la molécula de distintos aminoglucó- sidos guarda relación con el perfil de inhibición de las enzi- mas. La síntesis de estas enzimas es constitutiva, y su amplia difusión depende de su codificación por genes ubicados en plásmidos y transposones. Con menor frecuencia la resisten- cia depende de mutaciones cromosómicas que afectan la diana (proteínas o RNA ribosómico), el transporte (respira- ción) o la penetración (proteínas de membrana externa).

Macrólidos, lincosamidas y estreptograminas. Aunque diferentes en su estructura química, tienen un mecanismo de acción parecido. Penetran en el citoplasma por difusión pasi- va y se unen a la subunidad ribosómica 50 S interfiriendo en la síntesis proteica en diferentes momentos según el antimi- crobiano considerado. Producen un bloqueo del metabolis- mo que afecta el crecimiento y la división y, si se mantiene, puede permitir la activación de sistemas autolíticos. Por tan- to, su efecto, primariamente bacteriostático, puede ser bacte- ricida, dependiendo de su concentración en el foco, el agen- te, la densidad de la población microbiana y la fase de crecimiento. A pesar de existir numerosos mecanismos me- diadores de resistencia, la mayoría de las cepas resistentes sintetizan metilasas que inducen un cambio conformacional en el rRNA 23 S. Esta modificación enzimática de la diana re- duce la afinidad antibiótico-ribosoma y confiere resistencia constitutiva o inducible. Su extensión es atribuible a la am- plia difusión de los genes que codifican las diferentes clases de metilasas, ya que se localizan en el cromosoma, en plás- midos y en transposones. Menos frecuentes son las mutacio- nes ribosómicas que afectan a diferentes proteínas diana (L4, L22, 30 S). De origen plasmídico, pero poco extendida entre microrganismos susceptibles a este grupo de antimicrobia- nos, es la resistencia secundaria a modificación enzimática, mediada por esterasas, 2’-fosfotransferasa y glucosilasa en macrólidos, nucleotidilasas en lincosamidas y acetiltransfera- sa o hidrolasa en estreptograminas. Finalmente, la resistencia puede deberse a la síntesis de proteínas que, funcionando

como bombas de eflujo, mantienen concentraciones intrace- lulares de antibiótico inferiores a las requeridas para unirse a los ribosomas.

Cloramfenicol (amfenicoles). Produce una interrupción de la síntesis proteica en la subunidad 50 S, inhibiendo la fun- ción peptidiltransferasa a la par que interfieren en el sitio A del ribosoma. El mecanismo más importante de resistencia es la inactivación enzimática por acetiltransferasas de natura- leza plasmídica o cromosómica, y la producción de la proteí- na Cml A, codificada por el integrón In 4. Mutaciones que afectan la permeabilidad tienen menor importancia clínica.

Antibióticos inhibidores de la síntesis de ácidos nucleicos

Rifamicinas. Tras fijarse a una de las subunidades de la RNA-polimerasa dependiente del DNA, bloquean la trans-

cripción del código genético. La resistencia se debe siempre

a mutaciones cromosómicas de la diana y tiene una frecuen- cia elevada.

Sulfamidas y trimetoprima. Interfieren en la síntesis del ácido fólico y derivados por inhibición competitiva con los sustratos naturales de las enzimas dihidropteroato-sintetasa (sulfamidas) y dihidrofolato-reductasa (trimetoprima). El bloqueo de esta vía metabólica interfiere en la síntesis de pu- rinas, pirimidinas y algunos aminoácidos aminados. El cotri- moxazol debe su acción a un bloqueo secuencial sinérgico sobre la misma vía metabólica, esencial para la síntesis de ácidos nucleicos en células procariotas. La resistencia a sul- famidas por mutaciones cromosómicas puede deberse a hi- perproducción del sustrato y a la síntesis de dihidropteroato- sintetasa con baja afinidad por sulfamidas o en cantidad anormalmente elevada. La síntesis de una enzima suplemen- taria insensible a sulfamidas puede tener también origen plasmídico. En el caso de la trimetoprima se han descrito al menos nueve tipos de dihidrofolato-reductasas no suscepti- bles a la inhibición por este antimicrobiano y codificadas por plásmidos o transposones. La auxotrofia en timina o timi- dina, la impermeabilidad, la producción aumentada de la enzima diana o la síntesis de una nueva enzima de baja afini- dad por la trimetoprima son otros tantos mecanismos de re- sistencia que surgen por mutaciones cromosómicas.

Quinolonas. Actuando sobre la DNA-girasa, interfieren en la replicación del DNA bacteriano. Este sistema enzimático de- sempeña un papel esencial en los procesos de enrollamiento

y desenrollamiento del DNA y su bloqueo provoca roturas en

zonas no adecuadas, fallos en el cierre de éstas y síntesis de proteínas anormales, consecutiva a las alteraciones induci- das en el DNA. Las nuevas quinolonas fluoradas han amplia- do notablemente tanto el espectro como las indicaciones de su utilización, son rápidamente bactericidas y tienen efecto postantibiótico. Aunque no se ha descrito resistencia transfe- rible, hay al menos tres mecanismos mediadores de resisten- cia cromosómica a quinolonas. El más importante obedece a mutaciones en la subunidad A de la DNA girasa y confiere re- sistencia de alto nivel a las quinolonas clásicas y de bajo ni- vel a fluoroquinolonas. La resistencia puede deberse tam- bién a mutaciones que afectan la permeabilidad y confieren resistencia a antimicrobianos no relacionados y a un meca- nismo de eliminación activa de quinolonas del interior de la bacteria.

Control de la resistencia a los antimicrobianos

Entre los aspectos más importantes que afectan al trata- miento de las infecciones destaca el fenómeno complejo y creciente de la selección y difusión de microrganismos resis- tentes a diferentes antimicrobianos. Este problema, aunque más acentuado en los agentes productores de infecciones nosocomiales, está afectando cada vez más a microrganis-

2225

GENERALIDADES

mos productores de infecciones de origen comunitario. Las consecuencias son siempre indeseables y a menudo costo- sas, tanto en su dimensión individual como en términos de salud pública. Así, es previsible que el desarrollo de resisten- cia frente a un antibiótico considerado hasta entonces de elección para una infección específica o que constituía el tratamiento empírico razonable de un síndrome determina- do, se traduzca en un incremento de fracasos terapéuticos y, por consiguiente, de la mortalidad o las complicaciones. Esta resistencia aparece a veces en combinaciones micror- ganismo-antimicrobiano que tienen escasas o muy costosas alternativas. El fracaso terapéutico también tiene consecuen- cias para la colectividad, ya que se pospone la interrupción de la transmisión a partir de las fuentes de infección no con- troladas. Por todo ello, se hace cada vez más patente la nece- sidad de implementar métodos destinados a controlar y pre- venir la resistencia antibiótica. Como ya se ha comentado, la terapia combinada puede limitar la selección de cepas resis- tentes, pero al elevado precio de incrementar tanto el coste como la aparición de reacciones adversas. Las posibilidades que ofrecen el diseño y el desarrollo de nuevos antimicrobia- nos no son ilimitadas, ni instantáneas, ni baratas. Un uso pru- dente y racional de los antimicrobianos en todas sus aplica- ciones (medicina, veterinaria, agricultura, etc.), junto a una reducción de su aplicación inapropiada (mayor uso, accesi- bilidad y rapidez del diagnóstico microbiológico), contribui-

rían a mejorar el estado del problema. Cada vez es más senti- da por la comunidad científica la necesidad de disponer de sistemas de vigilancia sensibles, específicos y ágiles que per- mitan tener conocimiento de la naturaleza y extensión de las resistencias. Finalmente, y como una cura de humildad para la apresurada presunción de quienes auguraban el fin de las enfermedades infecciosas, las bien conocidas y a veces des- cuidadas medidas destinadas a prevenir y controlar la trans- misión de las infecciones vuelven a erigirse en baluarte de esta lucha. En esta línea cabe esperar progresos en el desa- rrollo de vacunas que ayuden a limitar la incidencia de en- fermedades de difícil tratamiento.

Bibliografía especial

BARZA M. Pharmacologic principles. En: GORBACH SL, BARTLETT JG, BLACKLOW NR (eds). Infectious diseases. Filadelfia, WB Saunders, 1992; 147-153. MOLLERING RC. Principles of anti-infective therapy. En: MANDELL GL, DOUGLAS RG, BENNETT JE (eds). Principles and Practice of Infec- tious Diseases, 3. a ed. Nueva York, Churchill Livingstone 1990; 206-

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NIES AS. Principles of drug therapy. En: CECIL Textbook of Medicine, 19. a ed. Filadelfia, WB Saunders, 1992; 81-91.

Agentes antimicrobianos

J. García San Miguel y A. Trilla García

Antibióticos betalactámicos

Penicilinas

Las penicilinas constituyen una familia de antibióticos –la primera descubierta– compuesta por multitud de miembros, introducidos sucesivamente en terapéutica. Las característi- cas farmacocinéticas, de resistencia a las betalactamasas (penicilinasas) y de espectro de acción de sus múltiples componentes se han modificado intencionadamente, con objeto de superar las limitaciones de la primera penicilina con aplicación clínica, que fue la penicilina G. Sin embargo, todos ellos comparten unas características esenciales que consisten en: a) ser bactericidas; b) estar dotados de una ac- tividad intrínseca muy elevada, y c) carecer prácticamente de toxicidad. En cuanto a su estructura química, derivan del ácido 6-aminopenicilánico, que consta de un anillo tiazolidí- nico y otro betalactámico (núcleo penem).

Mecanismo de acción. Estriba en la inhibición de la síntesis de la pared bacteriana. Para ello, la penicilina debe atravesar dicha pared y alcanzar las proteínas fijadoras de penicilina (PBP, del inglés penicillin binding proteins), que son enzimas situadas en la membrana bacteriana. Las penicilinas compi- ten con las PBP por el sustrato y dificultan la síntesis de pep- tidoglicano, que es el constituyente principal de la pared bacteriana. Se distinguen cinco grupos de penicilinas: a) bencilpenici- linas; b) penicilinas activas por vía oral; c) penicilinas resis- tentes a la penicilinasa; d) penicilinas de espectro ampliado, y e) ureidopenicilinas.

2226

Bencilpenicilinas

Incluyen la bencilpenicilina o penicilina G y las formas de liberación prolongada de ésta, como la penicilina procaína y la penicilina benzatina.

Penicilina G

Los microrganismos sensibles son los siguientes:

1. Cocos grampositivos, como estreptococos del grupo

pyogenes y los estreptococos anaerobios. La mayoría de los estreptococos del grupo viridans son sensibles, pero existen

algunas cepas resistentes. E. faecalis es bastante resistente. Los neumococos son sensibles a la penicilina G, aunque en los últimos años ha aparecido un número considerable de cepas (hasta el 50% en algunos hospitales) parcial o total- mente resistentes a la penicilina G. La mayoría de las cepas de S. aureus y S. epidermidis son resistentes.

2. Bacilos grampositivos. Clostridium tetani, C. welchii (o

perfringens), Corynebacterium diphteriae, Bacillus anthracis y Listeria monocytogenes son siempre sensibles.

3. Cocos gramnegativos. Neisseria meningitidis y N. gono-

rrhoeae son sensibles. Sin embargo, mientras que se han co-

municado sólo unas pocas cepas con resistencia del prime- ro, cada vez se refieren más del segundo.

4. Otros gérmenes sensibles. Son los siguientes: Treponema

pallidum, Leptospira spp, Actinomyces israeli y bacilos gram- negativos anaerobios, con la excepción del grupo del Bacte- roides fragilis.

Farmacocinética. La vida media de la penicilina es sólo de 0,5 h, pero hasta transcurridas 4-6 h se siguen detectando ni- veles séricos eficaces. El 70% de la excreción se produce a través del riñón, el 10% por filtración glomerular y el 60% por secreción tubular. La administración de probenecid, a dosis

AGENTES ANTIMICROBIANOS

de 2 g/día, que bloquea parcialmente la secreción tubular re- nal, eleva las concentraciones séricas de penicilina al doble.

Indicaciones. Son las siguientes: a) infecciones por estrepto- cocos betahemolíticos del grupo A; b) endocarditis lenta por estreptococos viridans; c) neumonía neumocócica; d) me- ningitis y sepsis meningocócicas; e) sepsis gonocócicas; f) té- tanos; g) gangrena gaseosa o mionecrosis por Clostridium; h) difteria; i) sífilis, y j) actinomicosis.

Toxicidad. Deben distinguirse las reacciones tóxicas propia- mente dichas y las de hipersensibilidad.

1. Las reacciones tóxicas muy poco frecuentes son: a) en-

cefalopatía penicilínica, que aparece con dosis superiores a 100 millones de unidades diarias y puede provocar coma;

b) anemia hemolítica, con la prueba de Coombs directa posi-

tiva, y c) intoxicación catiónica, por dosis muy elevadas de penicilina G sódica o potásica, que pueden determinar, res- pectivamente, descompensación de una insuficiencia cardía- ca o intoxicación por potasio.

2. Hay dos tipos principales de hipersensibilidad: a) el

shock anafiláctico, que ocurre sólo en pacientes previamente tratados con penicilina y puede causar la muerte en pocos minutos, y b) la enfermedad del suero, que aparece en el 1- 10% de los pacientes entre 7 y 10 días después del inicio del tratamiento, y se manifiesta por fiebre, urticaria, artralgias y, a veces, edema angioneurótico.

Vías de administración y dosis. Hay que utilizar siempre la vía parenteral. Para las infecciones leves se administran 300.000 U cada 6 h por vía intramuscular. En las infecciones graves se dan 3 millones cada 3 h por vía intravenosa.

Penicilinas de acción prolongada

Son la penicilina procaína, que determina niveles séricos hemáticos de penicilina durante más de 12 h (hasta 24) y la penicilina benzatina, cuya acción dura 28 días. Ambas se ad- ministran por vía intramuscular. Los microrganismos sensi- bles son los mismos que para la penicilina G.

Indicaciones. La penicilina procaína está indicada en:

a) amigdalitis y faringitis estreptocócica; b) neumonía neu-

mocócica; c) difteria, y d) uretritis gonocócica. La penicilina benzatina está indicada en: a) tratamiento en monodosis de amigdalitis y faringitis estreptocócica; b) profilaxis de la fie- bre reumática, y c) tratamiento de la sífilis.

Penicilinas activas por vía oral (fenoxipenicilinas)

Entre ellas se incluyen las siguientes: a) la fenoxilmetilpe- nicilina o penicilina V, y b) la fenoxietilpenicilina (feniti- cilina), la fenoxipropilpenicilina (propicilina) y fenoxiben- cilpenicilina (fenbencilina), que son semisintéticas. Su carac- terística principal es la de resistir a los ácidos, por lo que pueden administrarse por vía oral.

Penicilinas resistentes a la penicilinasa

Resultan de la introducción de cambios en la cadena late- ral de la penicilina que protegen el anillo betalactámico cen- tral de la acción de la penicilinasa. Entre ellas destacan la meticilina, las isoxazolilpenicilinas (cloxacilina, dicloxacili- na, flucloxacilina), que son ácido-resistentes y se absorben por vía oral, y la nafcilina. Como consecuencia, son activas contra los estafilococos productores de penicilinasa. Con ex- cepción de la meticilina, las demás son activas por vía oral y parenteral. La dosis de cloxacilina y de flucloxacilina es de 2- 6 g/día repartida cada 6 h. En las infecciones moderadas y graves debe utilizarse siempre la vía intravenosa, a dosis de 4-12 g/día.

Penicilinas de espectro ampliado

Las más importantes son: a) ampicilina; b) antibióticos rela- cionados estructuralmente con la ampicilina, y c) carbenicilina.

Ampicilina

La alfaminobencilpenicilina es una penicilina semisintéti- ca ácido-resistente activa sobre varios bacilos gramnegativos. Abarca el espectro antibacteriano de la penicilina G y, además, es activa contra Escherichia coli, Proteus mirabilis, Shigella y Salmonella. También es sensible Haemophilus in- fluenzae, aunque cada vez aparecen más cepas resistentes. Produce alteraciones gastrointestinales con bastante frecuen- cia. Entre las reacciones por sensibilidad, la más común es el exantema cutáneo (7-8%).

Indicaciones. La ampicilina está indicada en: a) infecciones

de las vías respiratorias, como bronquitis, epiglotitis y otitis;

b) infecciones de las vías biliares; c) meningitis por H. in-

fluenzae cuando se demuestra por antibiograma que la cepa

responsable es sensible; d) meningitis por L. monocytogenes;

e) fiebre tifoidea, siendo el tratamiento de elección de los

portadores de Salmonella typhi, y f) endocarditis por E. faeca- lis, combinada con un aminoglucósido.

Vías de administración y dosis. Por vía oral, 500 mg cada 6 h en infecciones leves. En la fiebre tifoidea hay que admi- nistrar 4-6 g/día durante 3 semanas. Por vía parenteral está in- dicado en infecciones graves: 1 g cada 4-6 h por vía intramus- cular y hasta 20 g/día por vía intravenosa para el tratamiento de la endocarditis por enterococos.

Antibióticos relacionados estructuralmente con la ampicilina

Comprenden sobre todo la amoxicilina y las proampicili- nas (bacampicilina, talampicilina y pivampicilina).

Farmacocinética. La principal diferencia entre la ampicili- na, la amoxicilina y las proampicilinas estriba en la absor- ción. La de la primera es sólo del 30-55%, mientras que la de las dos últimas es del 70-80%.

Carbenicilina

Es una penicilina semisintética activa contra los gérmenes del espectro de la penicilina G, los de la ampicilina y, ade- más, Proteus indol-positivos y Pseudomonas aeruginosa. Para el tratamiento de la sepsis por Pseudomonas o Proteus se ad- ministran 30-40 g/día por vía intravenosa.

Ticarcilina

Es un derivado de la carbenicilina que presenta idéntico espectro de acción. La única diferencia es que es 2-4 veces más activa contra P. aeruginosa. Se administra por vía intra- venosa en dosis fraccionadas cada 3-4 h (dosis total diaria de 18-24 g), disueltas en 50-100 mL de dextrosa al 5% y perfundi- da en 30-60 min.

Ureidopenicilinas

Su espectro de acción abarca casi todos los bacilos gram- negativos contra los cuales muestran, además, mayor activi- dad intrínseca. Derivan de la acilación de la ampicilina y son, fundamentalmente, cuatro: la mezlocilina, azlocilina, pi- peracilina y apalcilina.

Farmacocinética. La vida media es de 90 min para la mezlo- cilina y de 60 para la azlocilina. Ambas se eliminan sobre todo por el riñón (glomérulo y túbulo) (55-65%), pero tam- bién por la bilis (15-25%). En relación con estos parámetros las dosis para las infecciones graves son de 5 g cada 8 h por vía intravenosa.

Espectro de acción. Todas las ureidopenicilinas poseen ac- tividad sobre: a) bacterias gramnegativas, como enterobacte- rias, P. aeruginosa, H. influenzae y anaerobios, entre ellos

B.

fragilis; b) cocos gramnegativos, como N. gonorrhoeae y

N.

meningitidis, y c) gérmenes grampositivos, con la excep-

ción de los estafilococos productores de penicilinasa.

2227

GENERALIDADES

Indicaciones. Son las siguientes: a) infecciones respiratorias, en especial neumonías y bronconeumonías por gramnegati- vos y, a menudo, intrahospitalarias, como la debida a Kleb- siella pneumoniae (mezlocilina) y a P. aeruginosa (piperacili- na); b) infecciones urinarias, producidas casi siempre por gramnegativos y por E. faecalis; c) infecciones de las vías bi- liares, dado que la eliminación biliar de estas penicilinas es notable; d) endocarditis, en especial por E. faecalis y gramne-

gativos, incluida P. aeruginosa (en este caso se prefiere la pi- peracilina); suelen utilizarse asociadas a un aminoglucósido;

e) infecciones mixtas (por aerobios y anaerobios) de las cavi-

dades abdominal y pélvica; f) sepsis de origen desconocido (puede emplearse la asociación con un aminoglucósido);

g) osteomielitis por gramnegativos, y h) infecciones otorrinola-

ringológicas, como la otitis externa maligna por P. aerugino-

sa (piperacilina).

Cefalosporinas

Son derivados semisintéticos de la cefalosporina C, produ- cida por el hongo Cephalosporium acremonium. Todas tie- nen como núcleo común el ácido 7-aminocefalosporánico, denominado núcleo “cefem”, al que se fijan dos cadenas la- terales responsables de sus variaciones individuales. La adi- ción de un grupo metoxi (OCH 3 ) origina el núcleo de las cefamicinas, entre las cuales destacan la cefoxitina, el cefme- tazol y el cefminox. Las cefalosporinas son antibióticos bactericidas que, de forma similar a las penicilinas, bloquean la biosíntesis de la pared bacteriana, acción para la que resulta indispensable la integridad del anillo betalactámico. Actúan en el tercer es- tadio de la síntesis de aquélla, inhibiendo la transpeptidasa necesaria para el entrecruzamiento de las fibras lineales de peptidoglicano.

Clasificación. Cada vez se sintetizan más cefalosporinas, cuyo número supera en la actualidad el centenar, aunque sólo unas pocas se hallan comercializadas. En España se en- cuentran en el mercado (1994) alrededor de 20. Según el espectro antimicrobiano, que suele guardar rela- ción con el momento de su introducción en terapéutica, se distinguen cuatro generaciones. Las de la primera genera- ción, como cefalotina, cefazolina, cefalexina, cefadroxilo, ce- fapirina, cefradina y otras, son activas, principalmente, con- tra los cocos grampositivos –incluido S. aureus, productor de penicilinasa–, los mismos bacilos gramnegativos de la ampi- cilina y K. pneumoniae. Las cefalosporinas de segunda gene- ración extienden su espectro a los gérmenes gramnegativos, manteniendo casi intacta la actividad contra los cocos gram- positivos. Entre ellas se incluyen: cefamandol, cefuroxima, cefoxitina, cefmetazol, cefaclor y cefonicid. La cefoxitina re- sulta activa contra los bacilos anaerobios gramnegativos no esporulados, en especial el grupo de B. fragilis. Las cefalos- porinas de tercera generación se caracterizan: a) porque el espectro de acción sobre los gramnegativos es mayor aun que el de la segunda generación; b) por mostrar mayor acti- vidad intrínseca contra estos gérmenes, y c) por perder bas- tante actividad contra los cocos grampositivos; así la ceftazi- dima no tiene ninguna frente a los estafilococos. Algunas de las de tercera generación se denominan “cefalosporinas anti- seudomónicas”, por estar dotadas de notable actividad con- tra estos microrganismos tan resistentes. Entre ellas figuran:

cefoperazona, ceftazidima y cefsulodina. Por último, las cefa- losporinas de cuarta generación, como la cefpirona y la cefe- pima, abarcan todo el espectro de las de tercera generación pero, además, son muy activas frente a los cocos grampositi- vos (p. ej., S. aureus, sensible a la meticilina).

Farmacocinética. La absorción de las cefalosporinas varía mucho de unos derivados a otros y la mayoría requiere la ad- ministración parenteral. La cefalotina y la cefotaxima son des- acetiladas parcialmente en el hígado. Ninguna de las otras

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cefalosporinas experimenta degradación apreciable y todas se eliminan con la orina por filtración glomerular y secreción tubular, siendo esta última influida por el probenecid. Todas penetran bien en las serosas, por lo que no es necesaria la administración directa intracavitaria. En cambio, su penetra- ción en el humor acuoso y en la próstata es escasa y, en general, atraviesan mal las meninges, aun si se hallan infla- madas. Sin embargo, algunas cefalosporinas de tercera gene- ración, como cefotaxima, ceftriaxona y ceftazidima, alcan- zan concentraciones en el LCR que las hacen aptas para el tratamiento de las meningitis por gramnegativos.

Microrganismos sensibles. En clínica, las cefalosporinas de primera generación se muestran activas frente: a) todos los cocos grampositivos, con excepción del enterococo y S. aureus resistente a la meticilina; b) bacilos gramnegativos como E. coli, K. pneumoniae, P. mirabilis, y c) la mayoría de los anaerobios, con exclusión del grupo del B. fragilis. Las ce- falosporinas de segunda generación muestran mayor acti- vidad frente a gérmenes gramnegativos. En cuanto a las cefalosporinas de tercera generación, hay que destacar el au- mento de actividad frente a los gérmenes gramnegativos (ac- tividad intrínseca). Su concentración bactericida mínima (CBM) es bajísima, lo que explica su efectividad en las me- ningitis por gramnegativos. Por otra parte, ya hemos destaca- do la actividad “ampliada” de las de cuarta generación.

Indicaciones. Son las siguientes: a) las mismas que las de la penicilina G, penicilinas resistentes a la penicilinasa y ampi- cilina, y cuando existe alergia a aquellas del tipo de la enfer- medad del suero y se persiga un efecto bactericida; sin em- bargo, si el paciente refiere hipersensibilidad tipo shock anafiláctico frente a dichos antibióticos, estarán contraindi- cadas; b) infecciones por Klebsiella; c) en las infecciones por bacilos anaerobios gramnegativos (la cefoxitina es eficaz so- bre el 80% de las cepas de Prevotella melaninogenica y Bacte- roides spp); d) ante la sospecha de una sepsis por enterobac- terias o mixta, asociadas o no a un aminoglucósido, y e) en infecciones por enterobacterias y, en especial, por Pseudo- monas sp sensibles.

Efectos adversos y toxicidad. La administración intramus- cular de cefalosporinas es dolorosa. Por vía intravenosa puede originar flebitis, por lo que es recomendable su admi- nistración lenta y en forma diluida. Se han observado incrementos moderados y transitorios de las enzimas transa- minasa glutámico-oxalacética (ASAT o GOT), transaminasa glutámico-pirúvica (ALAT o GPT), fosfatasa alcalina y láctico- deshidrogenasa (LDH). Los tratamientos prolongados pue- den originar sobreinfección por gérmenes no susceptibles, en particular por enterococos. El 8%, aproximadamente, de los pacientes alérgicos a la penicilina pueden serlo también a las cefalosporinas. El 5-10% de los enfermos presentan reac- ciones alérgicas en forma de exantema, prurito, eosinofilia, fiebre, enfermedad del suero o anafilaxia. En el 3% de los ca- sos se observa una prueba de Coombs positiva. Son posibles también trombocitopenia y neutropenia transitorias.

Vías de administración y dosis. La cefalotina se administra por vía intravenosa a dosis de 8-12 g/día en las sepsis según gravedad. La cefoxitina y la cefotaxima se administran por vía intravenosa a dosis de 8-12 g/día, fraccionadas cada 4-6 h. La ceftazidima a dosis de 3-6 g/día, repartidas cada 8 h. La cef- triaxona y el cefonicid tienen una vida media de 8 h, lo que permite administrarlos cada 12-24 h.

Cefalosporinas de amplio espectro activas por vía oral

Hasta hace poco, sólo se disponía de cefalosporinas de primera generación, como cefradina o cefadroxilo, activas por vía oral. El cefaclor fue la primera cefalosporina oral de segunda generación. El espectro de ésta contra los gramposi- tivos se mantiene y se amplía moderadamente hacia los gramnegativos. Sin embargo, su estabilidad frente a las beta-

AGENTES ANTIMICROBIANOS

lactamasas de los gramnegativos no es muy sólida. En 1989, se introdujo en España la cefuroxima-axetilo, que es la se- gunda cefalosporina oral de segunda generación. El espectro de acción es casi idéntico al del cefaclor, pero es mucho más estable frente a las betalactamasas de los gramnegativos (p. ej., H. influenzae). Se administra a dosis de 250-500 mg cada 12 h. Recientemente se han desarrollado varias cefalos- porinas orales con un espectro semejante a las de tercera ge- neración. Algunas comparten un grupo aminotiazol unido al núcleo cefem y varias son profármacos, es decir, ésteres que permiten la absorción de la sustancia activa y luego, tras ser hidrolizados en el interior del organismo, desempeñan su ac- ción. Entre estas nuevas cefalosporinas –alguna de las cuales se ha comercializado en España en 1994– figuran cefixima, ceftibuteno, cefpodoxima proxetil, cefetamet pivoxilo y otras. En general, son poco activas contra los estafilococos y su espectro de acción se extiende mucho contra los gramnega- tivos, con excepción de P. aeruginosa.

Otros antibióticos betalactámicos y sustancias afines

Además de las penicilinas y de las cefalosporinas, en los últimos años han aparecido dos nuevas familias de antibióti- cos (los monobactámicos y los carbapenemes) muy relacio- nadas con los betalactámicos clásicos. Han surgido, además, sustancias de estructura betalactámica, sin apenas actividad antibacteriana, pero capaces de inhibir diversas betalacta- masas.

Monobactámicos

Son antibióticos betalactámicos de núcleo monocíclico, obtenidos, originalmente, de una bacteria, el Chromobacte- rium violaceum y, luego, de forma semisintética. El primero introducido en terapéutica fue el aztreonam. Este antibiótico no es hidrolizado por la mayoría de las betalactamasas plas- mídicas o cromosómicas de los gramnegativos. El espectro de acción abarca casi todos los gramnegativos, a los que inhi- be a concentraciones muy bajas. La actividad contra P. aeru- ginosa es buena y comparable a la de la ceftazidima. No actúa contra los gérmenes grampositivos ni contra los anae- robios. Clínicamente está indicado en las infecciones por gramnegativos de las vías urinarias, pulmón, huesos y articu- laciones, de la cavidad abdominal, ginecológicas y sepsis. Carece prácticamente de toxicidad y sólo produce algún exantema por hipersensibilidad. En cuanto a la dosis, para infecciones urinarias son suficientes 0,5-2 g por vía intramus- cular cada 12 h; en infecciones relativamente graves se admi- nistra 1-2 g cada 8 h, en ambos casos por vía intravenosa len- ta (20-30 min). Últimamente se han investigado otros monobactámicos to- davía no comercializados, como carumonam, tigemonam y otros. El tigemonam es muy activo frente a las enterobacte- rias (tanto como el aztreonam), pero no contra P. aerugino- sa. El carumonam, por el contrario, es más activo que el aztreonam frente a P. aeruginosa y alcanza incluso a Acineto- bacter spp.

Carbapenemes

Constituyen una nueva clase de antibióticos betalactámi- cos derivados del núcleo carbapenem. El primero que se ais- ló, a partir de Streptomyces cattleya, recibió la denominación de tienamicina. La tienamicina se une, en mayor o menor medida, a todas las PBP de la pared bacteriana pero, sobre todo, a la PBP-2. Presenta una elevada capacidad bactericida y un espectro an- tibacteriano extensísimo, pero es inestable. Para estabilizar las moléculas se les añadió una serie de derivados amidínicos, de los cuales el compuesto que resultó más eficaz fue el n-for- mimidoiltienamicina, denominado actualmente imipenem.

El imipenem posee una notabilísima actividad bactericida contra un espectro de gérmenes extraordinariamente amplio, en el que se incluyen: a) cocos grampositivos con inclusión de S. aureus productor de penicilinasa y E. faecalis; b) baci- los gramnegativos, incluso los resistentes a otros betalactámi- cos por producción de betalactamasas, así como P. aerugino- sa, y c) anaerobios, ya sean esporulados o no; la actividad contra el grupo del B. fragilis no tiene parangón con la de ningún otro betalactámico. Clostridium difficile es menos sen- sible, pero responde también al antibiótico. El aspecto más importante del metabolismo del imipenem, que además planteó problemas terapéuticos afortunadamen- te ya solucionados, es que el riñón, a través de la deshidro- peptidasa I tubular, hidroliza al antibiótico y lo inactiva. Por eso, la excreción urinaria del imipenem es sólo del 15%. Para resolver el problema se consiguió sintetizar una molé- cula, denominada cilastatina, que inhibe la deshidropeptida- sa I renal. Así, la asociación, en cantidades iguales de imipe- nem y cilastatina, eleva la eliminación renal del primero al 75% y se recupera la eficacia en las infecciones de este ór- gano. En cuanto a la toxicidad, la asociación de cilastatina elimi- na por completo la nefrotoxicidad del imipenem. Al parecer, dicha asociación apenas produce efectos colaterales, náuse- as y vómitos en el 1% de los pacientes si la perfusión es de- masiado rápida. También se han referido elevaciones mode- radas de las transaminasas y algún caso de leucopenia reversible. En cuanto a las dosis y vías de administración, se adminis- tran 500 mg a 1 g, tanto de imipenem como de cilastatina, cada 6-8 h, perfundidas por vía intravenosa en 30-60 min. Existe un nuevo carbapenem, el meropenem (1990) que, a diferencia del imipenem, es muy estable a la deshidropepti- dasa renal. Es más activo que el imipenem frente a Entero- bacter cloacae y P. aeruginosa y menos contra estafilococos y enterococos.

Carbacefemes

Constituyen una nueva clase de antibióticos betalactámi- cos, que difieren de las cefalosporinas por la sustitución del átomo de sulfuro del anillo dihidrotiazina de éstas por un grupo metileno que forma un anillo tetrahidropiridina. Lora- carbef es el primer carbacefem experimentado en clínica. Se absorbe bien por vía oral, tiene una vida media de 120 min y es muy estable frente a las betalactamasas. Su espectro de acción es parecido al del cefaclor.

Inhibidores de las betalactamasas y combinaciones con betalactámicos

Los inhibidores de las betalactamasas son sustancias de estructura química parecida a la de los antibióticos betalac- támicos –pero desprovistos, prácticamente, de actividad anti- bacteriana– que se unen a aquellas enzimas de forma irrever- sible y las inactivan. Este proceso conduce no sólo a la destrucción de la betalactamasa, sino también a la del inhi- bidor, por lo que se lo denomina “suicida”. Los inhibidores mejor conocidos son el ácido clavulánico, el sulbactam y el tazobactam. El primero se utiliza en la práctica clínica desde hace algún tiempo asociado a la amoxicilina. Los otros dos son de introducción más reciente. Todos ellos son activos frente a betalactamasas plasmídicas tanto de microorganis- mos grampositivos como de gramnegativos. 1. El ácido clavulánico se aísla de cultivos del Streptomy- ces clavuligerus. La absorción por vía oral es suficiente y la administración parenteral no origina problema alguno. Su farmacocinética es bastante parecida a la de la amoxicilina. La combinación amoxicilina-ácido clavulánico resulta eficaz contra cepas de gérmenes del espectro de la amoxicilina que han adquirido resistencia, como E. coli, N. gonorrhoeae, H. influenzae y especies que nunca formaron parte del espec- tro de dicho antibiótico, como S. aureus productor de beta-

2229

GENERALIDADES

lactamasas (90%), B. fragilis y escasas cepas de Proteus indol- positivos, Serratia marcescens y E. cloacae. El Timentin ® es una combinación de ticarcilina (3 g) y áci- do clavulánico (100-200 mg) activo frente a los estafilococos productores de betalactamasas y algunos otros microrganis- mos.

2. El sulbactam es la 6-desaminopenicilinsulfona. Como el

ácido clavulánico, apenas posee actividad antibacteriana y actúa también como un “inhibidor suicida” contra los mis-

mos tipos de betalactamasas. Se administra por vía oral junto a ampicilina –puesto que permite una absorción excelente de ésta y la farmacocinética de ambos es muy parecida– y muestra un espectro de actividad antibacteriana superponi- ble al de la combinación amoxicilina-ácido clavulánico. También está disponible por vía parenteral para infecciones graves a dosis de 1,5-3 g cada 6 h.

3. El tazobactam es un nuevo compuesto que aumenta

mucho la actividad de la piperacilina, con la cual se combi- na en una relación de 8:1.

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Antibióticos aminoglucósidos

Constituyen una compleja familia de antibióticos cuyos miembros están relacionados entre sí por: a) tener una es- tructura química similar; b) ser bactericidas; c) poseer un espectro de acción caracterizado por su actividad contra los gérmenes gramnegativos y los estafilococos; d) causar, en mayor o menor grado, ototoxicidad y nefrotoxicidad, y e) presentar un escaso margen entre las dosis terapéuticas y las tóxicas.

Estructura química. La familia de los aminoglucósidos se caracteriza por la presencia de dos o más aminoazúcares unidos por enlaces glucosídicos a un anillo hexagonal de aminociclitol. Este anillo puede corresponder a la estreptidi- na o a la 2-desoxiestreptamina. Todos los aminoglucósidos son, realmente, en atención a su estructura química, amino- glucosídicos aminociclitoles, puesto que están compuestos de ambos núcleos.

Mecanismo de acción. La primera condición para ejercer su efecto es atravesar la membrana celular. Para ello, al pare- cer se unen a una molécula transportadora, de naturaleza no definida. Una vez que han atravesado la membrana, los ami- noglucósidos se dirigen a los ribosomas. La consecuencia fundamental de esta interacción estriba en que se dificulta la lectura de las bases que los tRNA (anticodones) presentan a los RNA (codones) y, de esta manera, se generan proteínas distintas a las normales (“fraudulentas”) o se inhibe la sínte- sis de éstas.

Mecanismos de resistencia bacteriana. Las bacterias pue- den adquirir resistencia ante los aminoglucósidos por meca- nismos cromosómicos y extracromosómicos. Entre los prime- ros destacan las resistencias ribosómica y por transporte ineficaz, y entre los segundos, la resistencia por producción de enzimas inactivantes mediada por plásmidos.

Farmacocinética. Los aminoglucósidos no se absorben por vía oral. Por el contrario, su absorción por vía intramuscular es completa y rápida. Los aminoglucósidos suelen adminis- trarse también por vía intravenosa en perfusiones de 20-30 min de duración. No alcanzan niveles terapéuticos en el LCR, la próstata, el humor vítreo y el esputo. Los aminoglucó- sidos no se metabolizan, por lo que son excretados por el ri- ñón sin haber experimentado cambio alguno. Sin embargo, una vez que han alcanzado la luz del túbulo proximal, una parte se reabsorbe. La dosis es de 1,5-2 mg/kg para la genta- micina, tobramicina y netilmicina, y de 7,5-8 mg/kg para la amikacina y la kanamicina. En presencia de una función re- nal normal, las dosis se repiten cada 8 h. Antes de la toma si- guiente deben alcanzarse niveles “valle” inferiores a 2 µg/mL para los tres primeros aminoglucósidos y de 8 µg/mL para los últimos. Recientemente se ha propuesto un nuevo modelo de dosificación que consiste en administrar toda la dosis dia- ria del antibiótico (p. ej., 6 mg/kg/día de netilmicina) en una sola toma, en lugar de fraccionarla cada 8 h. Al parecer, los “picos” conseguidos, mucho más altos, producen una mejo- ría notable de la actividad del aminoglucósido, y a la vez le permiten alcanzar niveles más elevados, por ejemplo, en el líquido intersticial, secreciones bronquiales y serosas. En cambio la toxicidad decrece, pues ésta no depende de la al- tura de los “picos” sino de la de los “valles”, que con el méto- do de dosis única se reducen mucho. Cuando existe insufi- ciencia renal, la vida media se alarga y por consiguiente hay que modificar el mantenimiento.

Toxicidad. Todos los aminoglucósidos presentan un grado variable de toxicidad para el riñón y el oído interno. Ade- más, pueden producir bloqueo neuromuscular y otros efec- tos mucho menos importantes.

AGENTES ANTIMICROBIANOS

Espectro de acción in vitro. Los aminoglucósidos son acti- vos frente a la mayoría de los gramnegativos aerobios, como E. coli, Klebsiella sp, Enterobacter spp, Citrobacter spp, Serra- tia spp, P. mirabilis, Proteus indol-negativos (P. morganii, P. vulgaris y P. rettgeri), P. aeruginosa y Acinetobacter calcoace- ticus. También lo son frente a S. aureus y buen número de S. epidermidis. La estreptomicina es activa frente a Mycobacte- rium tuberculosis y la paromomicina contra Entamoeba his- tolytica intraluminal. En la endocarditis por enterococo sue- len administrarse altas dosis de penicilina (p. ej., 24 millones de unidades diarias de penicilina G o 12 g/día de ampicilina intravenosa) con estreptomicina (1 g/día). Cuando el entero- coco es resistente a la estreptomicina, ésta se sustituye por gentamicina.

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Otros agentes antimicrobianos

Cloramfenicol

Es un antibiótico de amplio espectro. Frente a cocos gram- positivos y algunas bacterias grampositivas se comporta como agente bacteriostático, al inhibir la síntesis proteica bacteriana tras unirse a la subunidad 50 S de los ribosomas. Sin embargo, frente a meningococos y H. influenzae puede comportarse como bactericida. Se han descrito resistencias en Salmonella spp, H. influenzae y S. pneumoniae. La resisten- cia puede ser natural o adquirida (plásmidos).

Espectro de acción. Abarca a cocos grampositivos (aunque con CIM elevadas) y gramnegativos (meningococos exclusi- vamente). Frente a bacilos gramnegativos su actividad es variable, por lo que debería comprobarse siempre su indica- ción mediante antibiograma. Frente a anaerobios (excep- tuando Nocardia spp) su actividad es muy buena, sobre todo frente a B. fragilis. Contra todas las rickettsias, Chlamydia spp y Mycoplasma spp tiene también en general buena actividad.

Farmacocinética. La absorción intestinal del cloramfenicol es rápida y completa. Dos horas después de administrar una dosis oral de 1 g se consigue un nivel sérico máximo de alre- dedor de 10-20 µg/mL, que es similar al que se obtiene cuan-

do se administra la misma dosis por vía intravenosa. La vida media es de 3-4 h. El 90% del antibiótico se excreta por el ri- ñón, pero sólo el 5-10% en forma activa; el resto es inactiva- do debido a su conjugación previa en el hígado con el ácido glucurónico. La difusión a los tejidos y fluidos orgánicos es excelente. En los líquidos pleural, ascítico y sinovial alcanza concentraciones superiores al 50% de los niveles séricos. En el LCR logra concentraciones semejantes, incluso con me- ninges normales.

Toxicidad. 1. Inhibición medular relacionada con la dosis:

puede presentarse en cualquier paciente, sobre todo si la do- sis es elevada (4 g/día o más), el tratamiento prolongado (dosis total recibida superior a los 45-50 g) o si los niveles sé- ricos de cloramfenicol superan los 25 µg/mL. 2. Anemia aplásica: es una complicación excepcional (uno de cada 40.000 tratamientos), aunque irreversible en la mayoría y letal en más de la mitad de los casos. Su aparición es imprevisible y no depende de la dosis. 3. Síndrome gris del recién nacido: se presenta en prematu- ros o niños menores de 2 semanas de vida, debido a su inca- pacidad fisiológica de conjugar y excretar el cloramfenicol. Los síntomas iniciales son vómitos, cianosis (a menudo colo- ración grisácea) y posteriormente shock y muerte (40%).

Indicaciones. Son las siguientes: a) infecciones graves por H. influenzae (meningitis y epiglotitis) si es probable la resis- tencia a la ampicilina; b) meningitis bacteriana y/o absceso cerebral en pacientes con alergia mayor a la penicilina y alergia cruzada a las cefalosporinas; c) infecciones por mi- crorganismos anaerobios (como alternativa); d) fiebre tifoi- dea (como alternativa), y e) infecciones por Rickettsia y Chla- mydia (suelen considerarse primero las tetraciclinas). El cloramfenicol está contraindicado en el embarazo y en la lactancia, así como en prematuros y lactantes. La dosis habitual en adultos es de 2-4 g/día por vía oral (30 mg/kg/día) (500 mg/6 h). Puede emplearse la vía intrave- nosa.

Tiamfenicol

Es un antibiótico de síntesis muy parecido al cloramfeni- col, del que se diferencia, desde el punto de vista estructural, por tener un grupo metilsulfónico, en lugar del grupo nitro de aquél. Las propiedades farmacológicas, indicaciones y ac- tividad son casi idénticas a las del cloramfenicol. La apari- ción de anemia aplásica es una complicación excepcional. Sin embargo, causa mielodepresión con mayor frecuencia que el cloramfenicol.

Tetraciclinas

Mecanismo de acción. Las tetraciclinas inhiben la síntesis de las proteínas bacterianas al unirse a las subunidades 30 S de los ribosomas. Se comportan como bacteriostáticos.

Espectro de acción. Es bastante amplio e incluye a bacte- rias grampositivas y gramnegativas (E. coli, Klebsiella, Entero- bacter). Son activas frente a gonococos, excepto algunas ce- pas. Los anaerobios, sobre todo B. fragilis, son resistentes. Sin embargo, la resistencia no constituye un problema en infec- ciones por Brucella y Vibrio. Las tetraciclinas son activas fren- te a Actinomyces, T. pallidum, Leptospira spp, Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia y todas las rickettsias. También son activas frente a Plasmodium falciparum.

Farmacocinética. La absorción de las tetraciclinas clásicas (clortetraciclina, oxitetraciclina y tetraciclina) es incompleta. La que mejor se absorbe es la tetraciclina. Debe administrar- se en ayunas, pues la presencia de alimentos reduce su absorción al 50%. Su vida media puede ser: a) corta: tetraci-

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GENERALIDADES

clina, clortetraciclina, oxitetraciclina; b) intermedia: deme- clociclina, y c) larga: doxiciclina y minociclina. La doxicicli- na se absorbe casi completamente en el duodeno después de su administración oral, y una dosis de 100 mg consigue ni- veles séricos adecuados. Su vida media es de 18-22 h. Los ali- mentos no interfieren, o apenas lo hacen, en su absorción. Se excretan por el riñón y la bilis. El paso al LCR es sólo del 10-20% del nivel sérico.

Toxicidad. 1. Intolerancia digestiva: náuseas, vómitos y dia- rrea.

2. Hepatotoxicidad: la administración de tetraciclina a em-

barazadas (sobre todo en dosis elevadas) puede producir cuadros graves de degeneración grasa hepática aguda.

3. Nefrotoxicidad: se han descrito elevaciones en las cifras

de creatinina. Asimismo, se han comunicado casos de sín- drome de Fanconi (acidosis tubular renal) adquirido, asocia-

do al empleo de tetraciclinas caducadas.

4. Pigmentación amarilla de los dientes: aparece si se admi-

nistra el antibiótico en el último trimestre del embarazo

(dientes deciduales) o en los 5-12 primeros años de vida (dientes permanentes).

5. Trastornos vestibulares: aparecen sólo con la minocicli-

na (vértigo, pérdida de equilibrio y acufenos), al segundo o

tercer día de tratamiento.

6. Otros efectos tóxicos: se han comunicado casos de hi-

pertensión intracraneal benigna (más común en niños), hi- persensibilidad cutánea (sobre todo fotosensibilidad por de- metilclortetraciclina) y ulceraciones esofágicas.

Indicaciones. Son las siguientes: a) brucelosis (asociadas a estreptomicina); b) cólera; c) infecciones por rickettsias (in- cluyendo la fiebre Q); d) infecciones por Chlamydia; e) neu- monía por M. pneumoniae (suele preferirse la eritromicina), y f) infecciones por Borrelia (fiebre recurrente, enfermedad de Lyme). Asimismo, son útiles como tratamiento en muchas enfermedades de transmisión sexual: uretritis no gonocóci- ca, uretritis inespecífica, granuloma inguinal, chancro blan- do, linfogranuloma venéreo, y en otras situaciones, como acné rosácea, paludismo por P. falciparum resistente a cloro- quina (asociadas a quinina) y esprue tropical. La dosis habitual de clorhidrato de tetraciclina es de 500 mg/6 h por vía oral. Para la doxiciclina se recomienda una dosis inicial de 200 mg, seguida de 100 mg/12-24 h por vía oral. Puede administrarse también por vía intravenosa.

Macrólidos

Constituyen un grupo de antibióticos caracterizados quí- micamente por la presencia de un anillo macrocíclico de tipo lactónico, unido por enlaces glucosídicos a uno o más azúcares. El primero que se introdujo (1952) fue la eritromi- cina. Inhiben la síntesis proteica bacteriana en los ribosomas (subunidad 50 S). Según el número de átomos del anillo ma- crocíclico pueden ser: a) de 14 átomos: eritromicina, roxitro- micina, claritromicina y diritromicina; b) de 15 átomos: azi- tromicina, y c) de 16 átomos: espiramicina, josamicina y diacetilmidecamicina.

Eritromicina

Es uno de los antibióticos más seguros, dada la ausencia prácticamente total de reacciones alérgicas. Además de sus indicaciones específicas, constituye en general la alternativa en casos de alergia grave a la penicilina en la mayoría de las infecciones (excepto las del SNC) tratables con betalactámi- cos.

Espectro de acción. Es activa frente a cocos grampositivos, especialmente Corynebacterium spp, Bacillus spp, Bordetella pertussis, Listeria y Actinomyces. Existe un 15% de cepas de S. pneumoniae resistentes en España, porcentaje que alcanza

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el 30% si la cepa es resistente a la penicilina. Frente a los gramnegativos es eficaz en las infecciones gonocócicas (ex- cepto si existe resistencia moderada de las cepas producto- ras de betalactamasas) y en las infecciones por Legionella spp y Campylobacter, pero inactiva frente a enterobacterias y Pseudomonas. La actividad frente a microrganismos anaero- bios es variable (B. fragilis suele ser resistente). Es eficaz con- tra M. pneumoniae, y algo menos frente a Coxiella burnetii y Chlamydia.

Farmacocinética. Existen varios compuestos orales: eritro- micina base, estearato de eritromicina (sal), etilsuccinato de eritromicina (éster) y el éster laurilsulfato de propionileritro- micina (sal de éster). Además, se dispone en un preparado para su uso parenteral: lactobionato de eritromicina. La vida media de todos los preparados es de 1-2 h. No es necesario ajustar la dosis en presencia de insuficiencia renal.

Toxicidad. 1. Gastrointestinal: es muy frecuente la aparición de epigastralgias moderadas, aunque en el 10% de los casos pueden obligar a la suspensión del tratamiento. No hay dife- rencia alguna entre los diversos preparados o vías de admi- nistración a este respecto. 2. Hepatotoxicidad (hepatitis colestásica): complicación poco frecuente, asociada por lo general al empleo del estola- to en adultos. Aparece a los 10 días de iniciado el tratamien- to, con dolor en el hemiabdomen superior e ictericia. Suele detectarse eosinofilia y alteración de la función hepática. Se recupera habitualmente al suspender el fármaco. 3. Otros efectos tóxicos: se han comunicado reacciones cu- táneas (exantema), fiebre, eosinofilia, sordera transitoria (con dosis muy elevadas) e interacción con teofilina, digoxi- na, dicumarínicos y carbamazepina, entre otros fármacos.

Indicaciones. Se considera que la eritromicina es el fárma- co de elección en: a) enfermedad de los legionarios; b) en- teritis por Campylobacter, c) difteria (y portadores); d) tos ferina; e) infecciones por Chlamydia en lactantes y embara- zadas, y f) neumonía por M. pneumoniae. Asimismo, es una buena opción en pacientes con neumonía extrahospitalaria sin factores de riesgo (véase Neumonías en la sección Neu- mología) y, en los casos de alergia a la penicilina, como pro- filaxis de la fiebre reumática y la endocarditis bacteriana (tras manipulación dental), y como tratamiento de infeccio- nes estafilocócicas cutáneas no graves, infecciones otorrino- laringológicas, infecciones de las vías aéreas superiores, acti- nomicosis, sífilis y uretritis (gonocócica y no gonocócica). Se ha empleado también en pautas de profilaxis antibiótica en cirugía colorrectal electiva. La dosis habitual es de 500 mg/ 6 h por vía oral. Por vía intravenosa se pueden administrar dosis similares o incluso superiores (1.000 mg/6 h).

Espiramicina

Tiene también un espectro de acción similar al de la eri- tromicina. Sin embargo, presenta eficacia frente a dos parási- tos: Toxoplasma gondii (de elección en pacientes embaraza- das) y Criptosporidium muris. Sus efectos secundarios son los mismos. Se administra por vía oral, a dosis medias de 2-3 g/día en adultos.

Nuevos macrólidos

En los últimos años se ha despertado de nuevo el interés por los macrólidos, en parte debido a su excelente actividad frente a Streptococcus pneumoniae, el cual aumenta cada día más su resistencia frente a la penicilina. La eritromicina tiene el inconveniente de que su tolerancia digestiva es mala y, a menudo, provoca náuseas y vómitos que obligan a suspen- der su administración. Los objetivos buscados con los nue- vos macrólidos son: a) mejorar la tolerancia oral; b) conse- guir una farmacocinética que permita distanciar la adminis- tración por vía oral, y c) alcanzar concentraciones tisulares más altas y persistentes.

AGENTES ANTIMICROBIANOS

Los de 14 y 16 átomos de carbono presentan mejor absor- ción oral y biodisponibilidad, resisten al pH gástrico, consi- guen niveles séricos superiores a los de la eritromicina y alcan- zan concentraciones hísticas muy altas y duraderas. La vida media suele ser más larga que la de la eritromicina, lo que per- mite su administración en dos tomas diarias. La tolerancia es excelente. En cambio, el espectro de acción –excepto la azi- tromicina, que es activa sobre algunos gramnegativos, como el H. influenzae– es prácticamente idéntico. No pueden admi- nistrarse por vía parenteral. Su interacción con otros fármacos (especialmente con la teofilina) es menor. La azitromicina se administra cada 24 h, porque las concentraciones tisulares permanecen elevadas durante mucho tiempo.

Lincosaminas: clindamicina

Son agentes activos frente a la mayoría de los microrganis- mos anaerobios, para los cuales pueden considerarse de pri- mera elección, y también frente a cocos grampositivos. La clindamicina tiene mayor actividad que su predecesora, la lincomicina, y se absorbe mejor en el tubo digestivo, por lo que sólo se hará referencia a ella. Inhibe la síntesis proteica en los ribosomas (subunidad 50 S).

Espectro de acción. Es eficaz frente a todos los cocos gram- positivos, con excepción del enterococo. Frente a S. aureus suele comportarse como bactericida. Todos los anaerobios suelen ser sensibles, incluyendo la mayoría de las cepas re- sistentes a la penicilina. La resistencia de B. fragilis oscila en- tre el 0 y el 20% según los diversos hospitales.

Farmacocinética. La clindamicina se absorbe bien por vía oral. Penetra bien prácticamente en todos los tejidos, inclu- yendo el hueso, donde alcanza concentraciones adecuadas. Una propiedad especial de este fármaco es su transporte acti- vo hacia el interior de los macrófagos y leucocitos polimorfo- nucleares, hecho que explicaría las concentraciones eleva- das que se detectan en los abscesos. Su excreción renal es baja (10-30%), pero no suele requerirse modificar su dosis en presencia de insuficiencia renal. Atraviesa la placenta.

Toxicidad. Diarrea y colitis inducida por antibióticos: la dia- rrea es la reacción adversa más frecuente (10%) y se resuelve al suspender el fármaco. Puede ser dependiente de la dosis. Sin embargo, la complicación más grave es el desarrollo de una colitis seudomembranosa independiente de la dosis, pro- vocada por el sobrecrecimiento y producción de enterotoxi- nas por C. difficile. Se produce en el 0,01-1% de todos los tra- tamientos con clindamicina.

Indicaciones. Está indicada en los siguientes casos: a) infec- ciones por microrganismos anaerobios, en particular B. fragi- lis, y b) como alternativa a la penicilina en pacientes con alergia mayor o como opción empírica en casos de absceso pulmonar, osteomielitis por cocos grampositivos (especial- mente eficaz en la osteomielitis crónica estafilocócica). Tam- bién se ha descrito su posible utilidad en el tratamiento de la toxoplasmosis del SNC en pacientes que no toleren el trata- miento clásico (sulfadiazina y pirimetamina). Habitualmente se emplea la vía oral, a dosis de 300-450 mg/6-8 h; por vía pa- renteral se administran 600 mg/6 h (i.m. o i.v. lenta) o 900 mg/8 h (i.m. o i.v.).

Glucopéptidos: vancomicina y teicoplanina

Los glucopéptidos son antibióticos no relacionados estruc- turalmente con otros fármacos, que han adquirido un impor- tante papel en el tratamiento de infecciones estafilocócicas producidas por S. epidermidis o S. aureus resistentes a los be- talactámicos. Inhiben la síntesis de la pared celular bacteria- na por un mecanismo distinto al empleado por los betalactá- micos.

Espectro de acción. Es reducido: sólo son activos frente a

cocos grampositivos aerobios, en particular S. epidermidis y

S. aureus resistentes a la meticilina (oxacilina), Corynebacte-

rium spp, Clostridia (incluyendo C. difficile), neumococos,

enterococos y Listeria spp.

Farmacocinética. Su absorción oral es nula. La teicoplanina puede administrarse por vía intramuscular. Se excretan (80-

90% en forma activa) por el riñón, por lo que es necesario ajustar la dosis en presencia de insuficiencia renal, mediante monitorización de los niveles plasmáticos. Difunden bien a

la mayoría de los tejidos (pleural, pericárdico, ascítico y sino-

vial) y mal al LCR.

Toxicidad. 1. Ótica: es la principal y depende de la existen- cia de niveles plasmáticos elevados.

2. Nefrotoxicidad: es rara actualmente con los preparados

de mayor pureza.

3. Exantema: ocurre en el 5% de los casos y su aparición

es típica en el cuello del paciente (síndrome del “cuello rojo”). Se debe probablemente a la liberación de histamina y puede evitarse perfundiendo el fármaco lentamente (1 h). Es mucho menos frecuente con la teicoplanina.

Indicaciones. Son las siguientes: a) infecciones graves por estafilococos (S. aureus y S. epidermidis) resistentes; es espe- cialmente útil en infecciones asociadas al empleo de catéte- res intravenosos, shunts, fístulas de diálisis o válvulas protési- cas, y b) endocarditis enterocócica (E. falcium) en la que es conveniente asociar además un aminoglucósido. La dosis por vía oral (colitis seudomembranosa) es de 250- 500 mg/6 h. Por vía intravenosa, la dosis de vancomicina es de 500 mg/6 h o 1 g/12 h, y la de teicoplanina, 3-6 mg/kg/día (200-600 mg/día).

Nitroimidazoles: metronidazol y ornidazol

Espectro de acción. Abarcan todos los anerobios, incluyen- do B. fragilis, C. difficile y cocos gramnegativos anaerobios. Son activos frente a Trichomonas vaginalis, E. histolytica, Giar- dia lamblia y Balantidium coli.

Farmacocinética. Se absorben bien por vía oral y difunden bien a los líquidos biológicos, incluyendo el LCR y el tejido cerebral. Penetran también bien en el interior de los absce- sos. Su vida media es de 7-8 h (metronidazol) y 13 h (ornida- zol y timidazol) y se excretan por el riñón.

Toxicidad. 1. Efecto mutágeno y carcinógeno: es controverti- do.

2. Neurotoxicidad: por lo general depende de la dosis y

puede ser central (vértigo, ataxia, disminución del nivel de conciencia y convulsiones) o periférica (polineuropatía re- versible). Se recomiendan precauciones especiales si existe

historia previa de convulsiones u otras alteraciones del SNC.

3. Intolerancia al alcohol: puede producir un efecto tipo di-

sulfiram por acumulación de acetaldehído.

Indicaciones. Son las siguientes: a) tricomoniasis, giardiasis

y

amebiasis (en general por vía oral); b) bacteriemia por

B.

fragilis asociada a infección intravascular o endocarditis;

c) abscesos cerebrales por anaerobios; d) colitis seudomem- branosa, en la que puede ser una buena alternativa a la van- comicina; e) infecciones periodontales (periodontitis, gingi- vitis ulcerosa necrosante aguda), y f) vaginitis inespecífica. Por vía oral, habitualmente se emplean 1.500-2.000 mg/día

(500 mg/6 h o 500 mg/8 h). Por vía intravenosa se adminis- tran habitualmente las mismas dosis (500 mg/8 h).

Quinolonas (inhibidores de la DNA-girasa)

Es un grupo de antibióticos cuyo empleo se está exten- diendo de forma progresiva. Su prototipo fue el ácido nalidí-

2233

GENERALIDADES

xico, aunque los agentes actuales han modificado notable- mente su estructura. Los compuestos iniciales tienen en ge- neral un espectro mucho más reducido. Existen numerosos compuestos en fase de ensayo. Su clasificación es la siguien- te: a) quinolonas de primera generación: ácidos nalidíxico, oxolínico y pipemídico, cinoxacino, y rosoxacino, y b) qui- nolonas de segunda generación: norfloxacino, ciprofloxaci- no, ofloxacino, enoxacino y pefloxacino. Interfieren en la síntesis de DNA gracias a la inhibición de la DNA-girasa, enzima esencial para su replicación. Son bac- tericidas y no se afectan prácticamente por inóculos bacte- rianos elevados.

Espectro de acción. Es muy amplio, ya que abarca cocos grampositivos (aunque su actividad es escasa frente a neu- mococo), cocos gramnegativos (incluyendo gonococos pro- ductores de betalactamasas), H. influenzae, enterobacterias y otros patógenos gastrointestinales (Campylobacter, Yersinia, Vibrio), Brucella, Legionella spp, e incluso P. aeruginosa (en particular, el ciprofloxacino), Acinetobacter, Corynebacterium

JK, Chlamydia y M. tuberculosis. No presenta actividad signifi- cativa frente a microrganismos anaerobios. Se ha descrito resistencia con frecuencia creciente, espe- cialmente entre las enterobacterias (E. coli) y también frente

a cocos grampositivos (S. aureus). La resistencia es en gene- ral cruzada entre todas las quinolonas.

Farmacocinética. Se absorben por vía oral y se distribuyen bien por todo el organismo (incluyendo la próstata), aunque el paso al LCR es escaso. La excreción es renal (50-90%) y la dosis debe ajustarse en presencia de insuficiencia renal. El ciprofloxacino se puede administrar por vía intravenosa. In- teraccionan con varios fármacos, especialmente los antiáci- dos que contengan magnesio o aluminio, el sucralfato y las xantinas.

Toxicidad. Sus principales efectos tóxicos son: a) intoleran- cia digestiva, infrecuente (menos del 4%) y generalmente leve, y b) alergia, también excepcional (inferior al 1%). No deberían administrarse a niños en crecimiento, dada la posi- bilidad de alteraciones de los cartílagos (datos experimenta- les en animales). Tampoco se recomiendan en embarazadas.

Indicaciones. Las quinolonas se emplean en una gran varie-

dad de situaciones clínicas, entre las que se incluyen: a) in- fecciones urinarias (tratamiento de infecciones complicadas

y no complicadas, profilaxis de las recurrencias, tratamiento

de la prostatitis); b) enfermedades de transmisión sexual:

eficaces como tratamiento oral de la uretritis gonocócica y probablemente no gonocócica; c) gastroenteritis bacteriana aguda; d) infecciones respiratorias (exacerbaciones de la bronquitis crónica); e) infecciones óseas y articulares; trata- miento de la osteomielitis por vía oral, en particular de la os- teomielitis por gramnegativos, y f) descontaminación intesti- nal selectiva. El ofloxacino y el norfloxacino se emplean por vía oral, a dosis de 200 mg/12 h y 400 mg/12 h, respectivamente. El ci- profloxacino se puede administrar por vía oral, a dosis de 250-750 mg/12 h, o intravenosa, a razón de 200-400 mg/12 h.

Sulfamidas, trimetoprima y cotrimoxazol

Sulfamidas

Son bacteriostáticos y actúan inhibiendo la síntesis de áci- do fólico (impiden la conversión del ácido paraminobenzoi- co en ácido dihidropteroico). Se clasifican en: a) de uso sistémico (sulfadiazina, sulfado- xina, sulfametoxazol), y b) de uso tópico (sulfacetamida, sul- fadiazina argéntica).

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Además de los problemas de resistencia (mutación cro- mosómica, plásmidos, disminución de la permeabilidad) el motivo principal por el que las sulfamidas han dejado de em- plearse con asiduidad lo constituyen sus posibles efectos adversos (intolerancia digestiva, toxicidad hepática, hiper- sensibilidad, nefritis intersticial, cristaluria y toxicidad hema- tológica). Sus indicaciones habituales son: a) nocardiosis (sulfadiazi- na sola); b) toxoplasmosis (sulfadiazina asociada a pirimeta- mina), y c) profilaxis del paludismo y recurrencias de la neu- monía por Pneumocystis carinii (sulfadoxina asociada a pirimetamina).

Cotrimoxazol

El cotrimoxazol es una combinación fija, con una relación 1:5 de trimetoprima y sulfametoxazol. La trimetoprima es un derivado de la pirimetamina que interfiere en la acción de la dihidrofólico-reductasa, enzima que convierte el ácido di- hidrofólico en tetrahidrofólico, con lo cual inhibe la síntesis del ácido fólico bacteriano. El sulfametoxazol es una sulfa- mida de características farmacodinámicas parecidas a las de la trimetoprima. De esta manera, el cotrimoxazol opone una doble barrera a la síntesis del ácido fólico bacteriano y ad- quiere características bactericidas. La farmacocinética de ambos compuestos es similar en cuanto a su absorción (muy buena por vía oral, incluso en presencia de gastroenteritis), eliminación y vida media. El espectro de acción es muy amplio. Sus indicaciones son las siguientes: a) infecciones de las vías urinarias, como cisti- tis, prostatitis o pielonefritis; resulta útil en la prevención de las infecciones urinarias de repetición en el sexo femenino; b) bronquitis crónica, cuyos gérmenes patógenos más comu- nes, como el neumococo y H. influenzae, son parcialmente sensibles al cotrimoxazol; c) fiebre tifoidea, en la que consti- tuye un tratamiento alternativo al cloramfenicol y a la ampi- cilina/amoxicilina; d) neumonía por P. carinii, en la que es tan efectivo como la pentamidina, aunque se asocia con ma- yor frecuencia a linfopenia y otros efectos adversos; también se emplea en la profilaxis de las recurrencias; e) nocardiosis (eficacia moderada), y f) chancro blando. Los efectos secundarios del cotrimoxazol son los descritos para el grupo. Puede aumentar el metabolismo de la ciclos- porina A. La dosis habitual es de dos comprimidos (cada uno de ellos con 80 mg de trimetoprima y 400 de sulfametoxazol) cada 12 h. Un vial equivale a dos comprimidos (160 mg de trimetoprima y 800 de sulfametoxazol). En casos especiales (p. ej., neumonía por P. carinii) las dosis son mucho más ele- vadas: aproximadamente un comprimido por cada 4 kg de peso, dosis total que se fracciona en 4 tomas diarias.

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Fármacos antifúngicos

J. Mallolas Masferrer

Los fármacos antifúngicos pueden clasificarse en tres gru- pos cuyos representantes más importantes son: a) polienos:

amfotericina B y nistatina; b) azoles: clotrimazol, miconazol, ketoconazol, fluconazol e itraconazol, y c) otros antifúngi- cos: 5-fluorocitosina, griseofulvina, tolnaftato, ciclopiroxola- mina y haloprogina.

Polienos

Amfotericina B

Se trata del único antifúngico sistémico que es un antibió- tico y continúa siendo el antifúngico más potente de que se dispone y el que se utiliza como referencia en el tratamiento de las micosis profundas, que constituyen sus principales in- dicaciones clínicas. Actúa al combinarse con los esteroides lipófilos de la membrana celular (ergosterol, fungisterol), con lo cual se altera la permeabilidad de ésta y el metabo- lismo celular. Es activa frente a los siguientes agentes:

a) hongos dimórficos de los géneros Histoplasma, Paracocci- diodes, Blastomyces y Sporothrix; b) levaduras de los géneros Candida y Cryptococcus, y c) hongos filamentosos como As- pergillus y Coccidioides. Raras veces se detectan resistencias en algunas cepas de Candida albicans, C. tropicalis, C. krusei, C. glabrata y C. lusitaniae. El preparado comercial es un complejo coloidal de amfo- tericina B y desoxicolato junto a un tampón de fosfato sódi- co. Una vez preparada, la solución es estable unas 24-48 h en el refrigerador; es de color amarillo pálido y estable a la ilu- minación habitual durante el tiempo de perfusión, por lo que no es necesario protegerla de la luz. Es aconsejable de- sechar los frascos que aparezcan turbios.

Farmacocinética. No se absorbe por vía oral y su adminis- tración es casi invariablemente intravenosa; alcanza concen- traciones séricas máximas de 0,5-2 µg/mL tras dosis con- vencionales, que disminuyen enseguida puesto que se une rápidamente a los tejidos, sobre todo el hígado, desde donde es liberado lentamente a la circulación. Un pequeño porcen- taje del fármaco se elimina por la orina, no es dializable y sus niveles no varían en presencia de insuficiencia renal o he- pática. Tiene una mala penetración de la barrera hematoen- cefálica, por lo que para tratar micosis del SNC puede ser necesaria la administración adicional de amfotericina B in- tratecal. Aunque es un fármaco conocido desde hace unos 30 años, su dosificación es un punto controvertido y en defi- nitiva se considera más importante la dosis total recibida. Normalmente el tratamiento se inicia con una dosis de prue- ba (1-5 mg en 30 min disuelta en 20 mL de suero glucosado) y, si ésta es bien tolerada, se sigue con dosis crecientes, au- mentando 5-10 mg cada día (o 10-20 mg cada día en los ca- sos de pacientes gravemente enfermos) hasta alcanzar una dosis estable de 0,5-1 mg/kg/día. Se aconseja no sobrepasar los 45-50 mg/día. No existe una regla definitiva sobre la dosis total que debe emplearse, y ésta debe individualizarse en función del tipo de infección, el estado inmunitario del pa- ciente y la rapidez de respuesta clínica. La amfotericina B se administra siempre en perfusión continua una vez al día (o, en algunos casos, en días alternos) disolviendo el fármaco

en suero glucosado al 5% y mezclándolo con 25-50 mg de hi-

drocortisona (disminuye la aparición de fiebre y escalofríos)

y 5-50 mg de heparina sódica (dificulta la aparición de flebi- tis). Habitualmente el tiempo de administración oscila entre 4 y 6 h, en algunos estudios en los que se administró en 45 min las complicaciones renales y cardíacas no fueron in- frecuentes, por lo que se aconseja que el tiempo de perfu- sión sea, como mínimo, de 2 h. Si durante la administración aparecen signos de intolerancia (más habituales en las pri- meras dosis) puede administrarse meperidina intravenosa, antihistamínicos o salicilatos.

Toxicidad. Puede ser aguda (por idiosincrasia o relaciona- da con la dosis) o crónica. Durante la perfusión pueden apa-

recer fiebre, escalofríos, trastornos del ritmo cardíaco, shock anafiláctico, náuseas y vómitos. No son infrecuentes las fle- bitis en el área del catéter así como anemia normocítica normocroma (75%) debido a inhibición en la producción de eritropoyetina. El efecto adverso más importante es la nefro- toxicidad debida a lesión directa sobre los túbulos proximal

y distal, que es inicialmente reversible, ocurre prácticamente

en todos los pacientes que reciben amfotericina B y en oca- siones puede llegar a ser irreversible. En los casos reversi- bles, la creatinina sérica puede tardar semanas o meses en volver a la normalidad y es aconsejable reducir la dosis o suspender el tratamiento cuando la creatinina supera los 3- 3,5 mg/dL; sin embargo, cuando la creatinina inicial ya está elevada basalmente, las dosis son las mismas mientras ésta no aumente durante el tratamiento. Otro efecto adverso es la hipopotasemia (25%), que puede llegar a ser importante y re- fractaria al tratamiento sustitutivo, por lo que este parámetro debe controlarse de forma periódica.

Combinaciones del fármaco. La única combinación clara- mente eficaz es la asociación de amfotericina B y 5-fluoroci- tosina en el tratamiento de la criptococosis meníngea en pa- cientes no infectados por el HIV.

Amfotericina B liposómica

El reciente descubrimiento de que la administración de amfotericina B en complejos lipídicos o liposomas altera las propiedades farmacológicas y toxicológicas de este antifún- gico es un interesante avance en terapéutica antimicrobiana. La actividad in vitro de estos preparados es generalmente comparable a la de la amfotericina B convencional, si bien resulta menos tóxica (la dosis máxima tolerada puede ser más de 10 veces superior) y alcanza una mayor eficacia tera- péutica.

Nistatina

Es un fármaco antifúngico activo frente a diversas especies de hongos de los géneros Candida, Cryptococcus, Aspergillus, Histoplasma, Blastomyces y Coccidioides. Prácticamente no se absorbe por vía oral, por lo que se lo considera un antifún- gico de utilización tópica, cuyas principales indicaciones son las micosis cutaneomucosas como el muguet o la vulvo- vaginitis y, por vía oral, como descontaminante intestinal para evitar candidiasis en pacientes neutropénicos. Habitual- mente se emplean pomadas o líquidos con 100.000 U/g que se aplican cada 6 h.

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GENERALIDADES

Azoles

Cotrimazol y miconazol

Ambos antifúngicos prácticamente no se absorben por vía oral y su uso clínico queda restringido casi exclusivamente a la aplicación tópica para el tratamiento de infecciones super- ficiales de la piel y las mucosas oral y genital producidas por especies del género Candida. Es posible su empleo por vía in- travenosa, si bien en la actualidad es una opción en desuso.

Ketoconazol

Es un derivado imidazólico sintético activo por vía oral que actúa interfiriendo en la síntesis de ergosterol de la membrana del hongo. Es activo frente a especies de los géneros Candida, Coccidioides, Histoplasma, Blastomyces y Paracoccidioides, e inactivo frente a Mucor, Cryptococcus y Sporothrix. El género Aspergillus es sólo moderadamente sensible. Se absorbe bien por vía oral, excepto si existe aclorhidria gástrica, por lo que se recomienda administrarlo junto a los alimentos; la utilización de agentes bloqueadores H 2 dismi- nuye su absorción. Las dosis habitualmente empleadas son de 400-800 mg/día, y no requieren ajuste en caso de insufi- ciencia renal. La penetración en el LCR es mala. Existen for- mulaciones de ketoconazol para uso tópico, si bien no está claro si representan una ventaja en relación con otros azoles disponibles anteriormente para dicho uso. Entre sus indicaciones destacan las infecciones cutáneas por Candida, muguet, candidiasis esofágica leve, candidiasis vaginal (no recomendable en embarazadas) y las dermatofi- tosis, incluyendo la onicomicosis. No está claro su papel en la profilaxis de las micosis en pacientes neutropénicos, mien- tras que en las micosis sistémicas puede considerarse su em- pleo en casos de histoplasmosis o coccidioidomicosis en pacientes no inmunodeprimidos así como en candidiasis di- seminada en drogadictos. Su verdadero papel en el trata- miento de las micosis oportunistas graves en pacientes inmu- nodeprimidos (p. ej., infectados por el HIV) así como en la criptococosis del SNC posiblemente es nulo. El efecto adverso más común es la intolerancia digestiva en forma de anorexia, náuseas y vómitos. Puesto que los imi- dazólicos inhiben parcialmente la síntesis de testosterona y cortisol, pueden provocar ginecomastia, impotencia e insufi- ciencia suprarrenal. Además, pueden causar prurito, fiebre y, en el 1-3% de los casos, un aumento discreto de las transami- nasas, si bien muy raras veces provocan una hepatitis clínica que obliga a suspender el tratamiento. Debe tenerse en cuen- ta la posible interacción de ketoconazol con antiácidos, ri- fampicina, isoniazida, dicumarínicos, hidantoínas, teofilina, antidiabéticos orales y ciclosporina.

Fluconazol

Se trata de un antifúngico triazólico que se comporta de forma diferente, desde el punto de vista farmacológico, al resto de los imidazólicos. Se absorbe muy bien por vía oral y no es modificado por los alimentos; penetra muy bien en el LCR (hasta el 70% del nivel sérico), casi no se metaboliza en el hígado y se elimina sin modificar en un 80% por orina. También puede administrarse por vía intravenosa. Su tiempo de vida media es de 22-30 h y las dosis habitualmente emplea- das oscilan entre 200 y 400 mg/día. Es difícil valorar su activi- dad in vitro por cuanto depende de diferentes condiciones de laboratorio, como el medio de cultivo, el pH, el tama- ño del inóculo y el tiempo de incubación, por lo que es difí- cil obtener métodos estandarizados y reproducibles de un la- boratorio a otro. En consecuencia, existen importantes dis-

2236

cordancias sobre los resultados in vitro y su actividad in vivo, pero se puede considerar que su espectro antifúngico es si- milar al de ketoconazol ampliándolo a Cryptococcus neofor- mans, si bien no es útil para C. krusei ni C. glabrata, pero su eficacia intrínseca es superior a la del ketoconazol.

Es un fármaco muy bien tolerado; la incidencia de efectos

adversos es baja y suelen consistir en náuseas y vómitos (1-3%) y, más raras veces, dolor abdominal, erupción cutá- nea y elevación transitoria de las transaminasas. Sus principales indicaciones son el tratamiento de infec- ciones por el género Candida (no C. krusei ni C. glabrata) en formas sistémicas, oftalmitis, neumonía, infecciones urinarias y vaginitis candidiásica (una dosis única de 150 mg de fluco- nazol por vía oral alcanza porcentajes de curación del 90%) así como infecciones por C. neoformans. Reviste especial in- terés su utilidad en las infecciones fúngicas de los pacientes infectados por el HIV, como la candidiasis orofaríngea y eso- fágica y la criptococosis del SNC, tanto como tratamiento ini- cial (alternativa a la amfotericina B o de elección en formas no graves), y fundamentalmente como mantenimiento cróni- co una vez superada la fase aguda. En pacientes neutropéni- cos se ha utilizado con éxito como profilaxis de infecciones fúngicas.

Itraconazol

Es un antifúngico triazólico altamente lipófilo, de amplio espectro, que se absorbe por vía oral (es aconsejable admi- nistrarlo con los alimentos), aunque mucho menos que el fluconazol. Se metaboliza en el hígado, prácticamente no di-

funde al LCR ni se elimina por orina, si bien tiene una gran afinidad por la queratina de la piel, las uñas y el tejido vagi- nal. Su tiempo de vida media es de 15-24 h. En caso de aclo- rhidria es aconsejable utilizar la presentación en forma de so- lución, en lugar de cápsulas, para mejorar la absorción.

A diferencia del fluconazol, ha sido posible efectuar sin

dificultades estudios de sensibilidad in vitro frente al itraco- nazol de numerosas especies de hongos, con lo que se ha comprobado que su espectro de acción es similar al del keta- conazol y, además, es activo frente a Cryptococcus, Pityrospo- rum, Aspergillus, Penicillum y Sporothrix. Es inactivo frente a C. lusitaniae y especies de Zigomicetes, Scopulariopsis y Fusa- rium. El itraconazol es un fármaco muy bien tolerado y con las dosis habituales utilizadas (200-400 mg/día) sólo se han descrito en menos del 1% de los casos náuseas, vómitos, do- lor abdominal y cefalea, aunque con dosis más elevadas puede provocar toxicidad endocrinológica por acumulación de esteroides con actividad similar a la aldosterona que pro- ducirían hipopotasemia e hipertensión. No existen todavía muchos estudios que definan totalmente las indicaciones clínicas del itraconazol, si bien ha demostrado ser útil en mi- cosis superficiales, candidiasis vaginales, aspergilosis sisté- micas, micosis endémicas como histoplasmosis y paracocci- dioidomicosis y, en pacientes infectados con el HIV, en candidiasis orofaríngea y esofágica y esporotricosis. Aún se halla en fase experimental como tratamiento inicial o de mantenimiento en las criptococosis de estos pacientes.

Otros antifúngicos

5-Fluorocitosina

Es una pirimidina fluorada análoga a la citosina, que inhi-

be la síntesis de RNA de los hongos susceptibles. Se absorbe bien por vía oral, atraviesa la barrera hematoencefálica (75% de la concentración sérica) y se elimina sin metabolizar por la orina (90%) y las heces (10%). Su espectro de acción se re- duce a los géneros Candida y Cryptococcus, que constituyen

FÁRMACOS ANTIPARASITARIOS

sus principales indicaciones clínicas. Como efectos adversos cabe considerar la posible aparición de náuseas, vómitos, erupción cutánea, toxicidad medular en forma de anemia, leucopenia y trombocitopenia, incremento de las transami- nasas y fosfatasa alcalina de forma reversible y, raras veces, enterocolitis necrosante. Se administra por vía oral a dosis de 150 mg/kg/día distri- buidos en 4 tomas durante 4-6 semanas o más. Debido a la rápida aparición de resistencias, nunca se emplea de forma aislada sino en combinación, fundamentalmente con amfo- tericina B, puesto que dicha asociación es sinérgica frente a Candida y Cryptococcus, lo que permite reducir la dosis de amfotericina B con la consiguiente disminución de riesgo de nefrotoxicidad. El empleo de esta combinación está clara- mente establecida en la meningitis criptocócica de indivi- duos no infectados por el HIV, si bien no está clara su utili- dad cuando existe infección por el HIV. También puede emplearse en candidiasis sistémicas. La nefrotoxicidad por amfotericina B puede alterar la eliminación de 5-fluorocitosi- na e incrementar sus niveles séricos, por lo que es aconseja- ble su monitorización periódica (normal 50-100 µg/mL).

Griseofulvina

Se trata de un antifúngico de uso sistémico cuyas indi- caciones son las dermatofitosis (tiñas) del cuero cabelludo, barba, uñas u otras tiñas cutáneas cuando son extensas. No es activa frente a Candida. Se administra por vía oral y tiene una baja incidencia de efectos adversos (cefalea, alteracio-

nes digestivas y erupción cutánea). Se metaboliza en el híga- do y su tiempo de vida media es de 24-36 h. Se administra en 1-2 tomas al día y puede interaccionar con el fenobarbital, los anticonceptivos orales y los antidiabéticos orales.

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Fármacos antiparasitarios

M. Corachán Cuyás

Entre los fármacos antiparasitarios se cuentan los más anti- guos medicamentos conocidos por la ciencia médica. Así, el médico romano CELSO utilizaba aplicaciones de azufre en el año 25 para combatir la escabiosis, y los alcaloides de la corteza de chinchona se empleaban ya en 1630 para tratar accesos palustres. En general puede decirse que su utilización requiere un ajustado diagnóstico de especie, pues en muchos casos estos medicamentos tienen un potencial tóxico considerable (véan- se los tratamientos de las tripanosomiasis y la leishmaniasis).

Las indicaciones deben, por tanto, apoyarse en un diagnósti- co parasitológico certero. En ocasiones, ciertas parasitaciones por nematodos, que son de poca carga parasitaria, constituyen una indicación te- rapéutica dudosa, por ejemplo, algunas infecciones por ne- matodos en inmigrantes o en europeos semiinmunes por haber residido mucho tiempo en el trópico y sin manifesta- ciones clínicas de la infección. Por el contrario, existen otras enfermedades con gran morbilidad y un indudable potencial de mortalidad, como el paludismo por Plasmodium falcipa-

TABLA 17.3.

Indicaciones terapéuticas de los principales fármacos antiparasitarios

Fármacos

Principales indicaciones antiparasitarias

Fármacos

Principales indicaciones antiparasitarias

Antipalúdicos

Amebicidas

Amodiaquina

Esquizonticida en todas las especies Esquizonticida en todas las especies Activa frente a Plasmodium falciparum multirresistente y Plasmodium vivax Esquizonticida en todas las especies Esquizonticida hemático y tisular Activa contra Toxoplasma gondii Gametocitocida en todas las especies Hipnozoitocida (P. vivax, Plasmodium ovale) Esquizonticida en todas las especies Esquizonticida hemático. Actúa frente a P. falciparum Tratamiento de elección en el paludismo grave. Activa frente a Babesia spp Esquizonticida. Coadyuvante en el tratamiento de P. falciparum

Metronidazol

Amebicida tisular Complementa el tratamiento en casos graves (absceso hepático múltiple) Amebicida luminar (tratamiento de portadores) Amebicida tisular. Alternativa al metronidazol

Cloroquina

Dihidroemetina

Halofantrina

Paromomicina

Mefloquina

Pirimetamina

Tinidazol

Primaquina

Antitripanosómicos

Proguanil

Benznidazol

Indicado en la enfermedad de Chagas (tripanosomiasis americana) Indicado en tripanosomiasis africana Activo en la tripanosomiasis africana (T. b. gambiense, T. b. rhodesiense) Indicado en la enfermedad de Chagas (tripanosomiasis americana)

Quinidina

Eflornitina (DFMO)

Quinina

Melarsoprol

Sulfadoxina

Nifurtimox

(continúa)

2237

GENERALIDADES

TABLA 17.3.

Indicaciones terapéuticas de los principales fármacos antiparasitarios (continuación)

Fármacos

 

Principales indicaciones antiparasitarias

Fármacos

Principales indicaciones antiparasitarias

Otros antiprotozoarios

 

Ivermectina

Tratamiento de la oncocercasis Indicado en las infestaciones por nematodos, excepto Strongyloides Activa frente a cestodos. De elección para tratamiento de teniasis Activo frente a cestodos y trematodos. De elección para Schistosoma spp Eficaz ante la mayoría de nematodos. De elección para tratar Strongyloides

Alopurinol

Activo frente a Leishmania donovani

Mebendazol

(complemento de los antimoniales)

y

Trypanosoma cruzi

Niclosamida

Antimoniato

Activo frente a Leishmania spp

de meglumina

Prazicuantel

Estibogluconato

Activo frente a Leishmania spp

cálcico

Tiabendazol

Pentamidina

Activo frente a Pneumocystis carinii, Trypanosoma sp y Leishmania

 

Acaricidas

Antihelmínticos

Benzoato

Tratamiento de sarna y pediculosis

Albendazol

Activo en el síndrome de larva migrans,

de bencilo

la

hidatidosis y frente a Strongyloides

y hexacloruro

stercolaris

de gammabenceno

Bitionol

Tratamiento de Fasciola hepatica Activa frente a la mayoría de las filariasis

Dietilcarbamazina<