BOLILE MONOGENICE

Boli monogenice - date generale

Bolile monogenice sunt produse prin mutaii care afecteaz o singur pereche de gene alele. Bolile monogenice sunt caracterizate prin fenotipuri anormale, determinate exclusiv de factorii ereditari. Ele reprezint o parte important a patologiei genetice, deoarece sunt numeroase - peste 9.500 de entiti clinice distincte, Per ansamblu sunt relativ frecvente afectnd 1-2% dintre nou-nscuii vii Bolile monogenice se transmit ereditar conform legilor lui Mendel. Investigaia genetic presupune n primul rnd efectuarea anamnezei familiale i a arborelui genealogic.
2

Boli monogenice - date generale

Pe baza arborelui genealogic se poate stabili modul de transmitere monogenic al afeciunii (vezi LP):
dominant autosomal cromosomul X. sau legat de

recesiv autosomal sau legat de cromosomul X.

3

Noiuni generale
Dominant autosomale
A n AA, An nn Dominant legat de crs. X A n XAXA, XAXn XnXn XAY XnY

BOLI MONOGENICE
Recesiv autosomale
N a aa

Recesiv legat de crs. X

N a

XaXa XNXN ,XNXa

XaY XNY 4

NN, Na

Boli monogenice - noiuni generale

transmiterea monogenic = cel mai simplu mod de transmitere recunoatere uoar numeroase dificulti de diagnostic i evaluare a riscului de recuren variabilitatea expresiei fenotipic a mutaiilor (interrelaii genice i influena factori de mediu):
penetrana incomplet, expresivitatea variabil, pleiotropia, eterogenitatea genetic specificitatea de organ, consanguinitatea.
Vezi curs FUNCIA GENEI

BOLILE MOLECULARE
Studiul bolilor monogenice a relevat existena mai multor tipuri de efecte ale mutaiilor genice asupra fenotipului:
mutaii cu pierderea funciei; mutaii cu ctig de funcie; mutaii cu dobndirea de funcii noi; mutaii cu expresie genic ectopic sau heterocronic.

BOLILE MOLECULARE
Pentru unele maladii monogenice se cunoate ntregul mecanism patogenic:
Gena mutant Mutaia care determin afeciunea Modificrile proteice Modificrile celulare Modificrile la nivelul unor organe sau a ntregului organism.

Aceste boli boli moleculare.

> 2000 de afeciuni moleculare.
7

BOLILE MOLECULARE
n raport, cu tipul de deficit funcional, bolile moleculare pot fi mprite n:
defecte enzimatice, defecte de transport i de stocaj, defecte ale proteinelor structurale, defecte ale proteinelor implicate n homeostazia organismului; defecte ale proteinelor implicate n expresia genic, defecte ale proteinelor implicate n dezvoltare, defecte ale proteinelor implicate n metabolismul i comunicarea intercelular
8

DEFICITE ENZIMATICE
Erori nnscute de metabolism Intereseaz toate metabolismele. 350 de deficite enzimatice (posibil > 3000). De obicei transmitere recesiv (autosomal sau legat de cromosomul X).
majoritatea enzimelor normale au activitate catalitic > necesitile fiziologice ale organismului. la heterozigoi (Na sau XNXa) activitate enzimatic 50% proces metabolic normal. la homozigoi (aa) + heterozigoii compui (a1a2) + hemizigoi (XaY) activitatea insuficient bloc

metabolic.

DEFICITE ENZIMATICE

Efectele blocului metabolic pot fi diferite:

acumularea substratului;

absena produsului final de metabolism; metabolizarea secundar a produsului primar al reaciei; activarea unui mecanism de feed-back negativ
10

NORMAL
SUBSTRAT

ENZIM
PRODUS FINAL

ACUMULARE DE SUBSTRAT
1

ABSENT PRODUS FINAL

2

ABSENA ENZIMEI

ACTIVARE CLE METABOLIC SECUNDAR

3

FEED-BACK NEGATIV

FORMARE DE PRODUS SECUNDAR TOXIC

ACCENTUAREA BLOCULUI METABOLIC 11

DEFICITE ENZIMATICE
Acumularea substratului absena enzimei blocarea metabolizrii produsului primar al reaciei acumulare;
cnd substratul este o molecul mic (difuzibil) snge efecte negative n majoritatea esuturilor
de exemplu, acumularea de galactoz n deficitul de galactozo1-fosfat uridil transferaz;

cnd substratul este o macromolecul acumulare local efecte nocive n esutul unde se formeaz
de exemplu acumularea de glicozaminoglicani n mucopolizaharidoze;

12

NORMAL
SUBSTRAT

ENZIM
PRODUS FINAL

ACUMULARE DE SUBSTRAT
1

ABSENT PRODUS FINAL

2

ABSENA ENZIMEI

ACTIVARE CLE METABOLIC SECUNDAR

3

FEED-BACK NEGATIV

FORMARE DE PRODUS SECUNDAR TOXIC

ACCENTUAREA BLOCULUI METABOLIC 13

GALACTOZEMIA
cea mai frecvent enzimopatie ce afecteaz metabolismul zaharidelor. 1/55.000 de nou-nscui transmitere de tip recesiv autosomal. forma clasic de boal mutaie n gena galactozo-1-fosfat uridil transferazei (GALT):
> 150 de mutaii, trei frecvente:
Gln188Arg, Lys258Asn Ser135Leu
14

Toxic cristalinian 5 4

Acid galactonic

Galactoz
1

Galactiol

2
+

UDP-glucoz

Galactozo-1-fosfat

Glucozo-1-fosfat

2 3 Glucozo-6-fosfat UDP-galactoz

Toxic cerebral + hepatic

Glicolipide

Glicoproteine
Metabolismul galactozei 1 galactokinaz; 2 - galactozo-1-fosfat uridil transferaz; 3 - uridin difosfat galactozo-4epimeraza; 4 aldolaz; 5 - oxidaz

15

GALACTOZEMIA
Diagnostic. Manifestrile clinice sugar alimentaia lactat. simptome iniiale: vrsturi i dificulti de hrnire. Ulterior:
deficit de cretere, deficit de dezvoltare neuro-psihic, retard mental, cataract semnele de ciroz hepatic (hepatomegalie, icter prelungit).

Diagnosticul de certitudine teste biochimice:

galactozurie galactozemiei activitate GALT.

16

Administrarea de lapte modificri cerebrale, hepatice, renale i oculare

17

GALACTOZEMIA
Tratament.
ndeprtarea galactozei i lactozei din alimentaie folosirea de formule speciale de lapte praf, evitarea produselor lactate.

Profilaxie.
screening-ul neonatal al galactozemiei determinarea activitii GALT ntr-o pictur uscat de snge, recoltat prin puncie capilar.

Prognosticul.
La pacienii netratai insuficien hepatic, retard mental i cataract. Aplicarea precoce a tratamentului via cvasinormal,
18

DEFICITE ENZIMATICE

absena produsului final de metabolism

efectele negative ale blocului metabolic absena substanei metabolizate de enzima implicat
de exemplu, deficitul de tirozinaz determin absena transformrii tirozinei n melanin cu apariia albinismului oculocutanat;
19

NORMAL
SUBSTRAT

ENZIM
PRODUS FINAL

ACUMULARE DE SUBSTRAT
1

ABSENT PRODUS FINAL

2

ABSENA ENZIMEI

ACTIVARE CLE METABOLIC SECUNDAR

3

FEED-BACK NEGATIV

FORMARE DE PRODUS SECUNDAR TOXIC

ACCENTUAREA BLOCULUI METABOLIC 20

FENILETILAMIN

o-HIDROXI-FENILACETAT
2

FENILLACTAT

FENILALANIN

FENILPIRUVAT

fenilcetonurie
TIROZIN FENILACETIL-CoA

p-HIDROXI-FENILPIRUVAT

hipotiroidie

FENILACETAT

FENILACETIL -GLUTAMIN
HOMOGENTIZAT

alcaptonurie
MALEILACETOACETAT

albinism

HORMONI TIROIDIENI DOPA

FUMARILACETOACETAT
6

tirozinemie

MELANIN

FUMARAT

ACETOACETAT

21

ALBINISM OCULO-CUTANAT

22

DEFICITE ENZIMATICE

metabolizarea secundar a produsului primar al reaciei

n absena enzimei activare ci secundare de metabolism formare de produi metabolici toxici; de exemplu, n absena fenilalanilhidroxilazei activare cale secundar metabolic acid fenilpiruvic + acid fenillactic efecte toxice nervoase;
23

NORMAL
SUBSTRAT

ENZIM
PRODUS FINAL

ACUMULARE DE SUBSTRAT
1

ABSENT PRODUS FINAL

2

ABSENA ENZIMEI

ACTIVARE CLE METABOLIC SECUNDAR

3

FEED-BACK NEGATIV

FORMARE DE PRODUS SECUNDAR TOXIC

ACCENTUAREA BLOCULUI METABOLIC 24

FENILCETONURIA
boal recesiv autosomal mutaii ale genei care codific fenilalanin hidroxilaza, enzima catalizeaz transformarea fenilalaninei n tirozin. 1/10.000 de nou-nscuti n populaia caucazian. Gena PAH:
localizat 12q24.1. eterogenitate alelic > 400 de mutaii. 6 mutaii frecvente 23 din cazurile de fenilcetonurie. majoritatea bolnavilor heterozigoi compui variabilitate a nivelurilor reziduale ale activitii enzimatice.
25

FENILCETONURIA
Mecanism patogenic.
blocarea transformrii fenilalaninei (un aminoacid esenial) n tirozin acumulare de substrat hiperfenilalaninemie activare cale secundar de metabolizare acid fenilpiruvic (fenillactic) + acid fenilacetic efecte toxice SNC. efecte secundare:
melaninei hipopigmentaia producerii de dopamin convulsii.
26

FENILETILAMIN

o-HIDROXI-FENILACETAT
2

FENILLACTAT

FENILALANIN

FENILPIRUVAT

fenilcetonurie
TIROZIN FENILACETIL-CoA

p-HIDROXI-FENILPIRUVAT

hipotiroidie

FENILACETAT

FENILACETIL -GLUTAMIN
HOMOGENTIZAT

alcaptonurie
MALEILACETOACETAT

albinism

HORMONI TIROIDIENI DOPA

FUMARILACETOACETAT
6

tirozinemie

MELANIN

FUMARAT

ACETOACETAT

27

FENILCETONURIA
manifestri clinice dup primul trimestru de via aportul de fenilalanin din laptele matern. indicii posibile la nou-nscut: hipopigmentaie cutanat, pr blond i culoarea albastr a ochilor. forme netratate
tulburrile neurologice (anomalii de mers, postur i edere), retard somatic retard mintal (de obicei sever). miros anormal al urinei (de oarece) crize comiiale dermatit eczematiform. 28

FENILCETONURIA

Diagnosticul paraclinic:

de

certitudine

dozarea plasmatic a fenilalaninei (peste 20 mg/dl) nivelul urinar al acizilor fenil-piruvic i orto-hidroxi-fenil acetic.
29

FENILCETONURIA
Tratament.
dieta restricionat pentru fenilalalnin nivel seric de fenilalanin < 6 mg/dl. tratament din prima lun de via i meninut pentru toat viaa. dup adolescen relaxarea restriciei fenilalaninemie < 10-12 mg/dl. restricie sever preconcepional i gestaional la paciente gravide prentmpin boala la copiii bolnavelor.
30

FENILCETONURIA
Profilaxie screening-ul neonatal al afeciunii:
Screening generalizat depistare > 99% din cazuri Aplicare zilele 3-7 dup natere. Dou metode de screening:
metoda Gthrie - inhibiia creterii coloniilor de bacil subtilis de ctre fenilalanina din snge numeroase rezultate fals pozitive sau fals negative. teste fluorimetrice - mai exacte stabilirea diagnosticului n 99,9% din cazuri.

31

Bolnavi

Sntoi

Test Guthrie
32

DEFICITE ENZIMATICE
activarea unui mecanism de feed-back negativ
absena produsului funcional activarea unui mecanism de feed-back negativ accentuarea efectelor negative ale blocului metabolic; de exemplu n deficitul de 21-hidroxilaz absena formrii de cortizol , stimularea secreiei de ACTH-RH (n hipotalamus) stimularea secreiei de ACTH (n hipofiz) activare n exces a corticosuprarenalei hipertrofie glandular + transformarea colesterolului n hormoni androgeni

33

NORMAL
SUBSTRAT

ENZIM
PRODUS FINAL

ACUMULARE DE SUBSTRAT
1

ABSENT PRODUS FINAL

2

ABSENA ENZIMEI

ACTIVARE CLE METABOLIC SECUNDAR

3

FEED-BACK NEGATIV

FORMARE DE PRODUS SECUNDAR TOXIC

ACCENTUAREA BLOCULUI METABOLIC 34

SINDROMUL ADRENO-GENITAL
transmitere recesiv autosomal incidena bolii este 1/8.000 1/20.000 de nou-nscui. mutaii ale genei CYP21A2, care codific 21-hidroxilaza:
mutaii punctiforme la nivelul exonilor sau intronilor, deleii complete sau pariale, nlocuirea genei cu pseudogena CYP21A1P.

35

SINDROMUL ADRENO-GENITAL
Absena enzimei perturb metabolismul colesterolului n corticosuprarenal
deficit de glucocorticoizi (cortizol) deficit de mineralocorticoizi (aldosteron) hipersecreie de androgeni (testosteron) Hipocortizolemia feed-back negativ hipersecreie de ACTH hiperplazie suprarenalian.

36

Hipofiz
Secreie crescut de ACTH
Mecanism de feed-back negativ

Hiperplazie suprarenalian

SUPRARENAL
Deficit de 21-hidroxilaz

Blocarea sintezei de glucocorticoizi

Blocarea sintezei de mineralocorticoizi

Conversia cvasicomplet a colesterolului n androgeni

Deficit de cortizol

Deficit de aldosteron

Exces de androgeni

Rspuns inadecvat la infecii i stress

Pierdere renal de NaCl i ap. Hipotensiune arterial

Masculinizare prenatal a organismelor masculine i feminine

37

SINDROMUL ADRENO-GENITAL
Diagnostic.
Manifestrile clinice:
vrsturi, oc virilizare i organe genitale externe ambigue (stare intersexual) la fetie pubertate precoce i hipostatur la bieii afectai deces n formele complete, cu pierdere de sare i hipocorticism;

Diagnosticul paraclinic:
nivel nivel nivel nivel cetosteroizi urinari, pregnantriolului urinar, 17-hidroxiprogesteron seric ACTH-ului seric.

38

Stare intersexual

Hipertrofie corticosuprarenalian

39

SINDROMUL ADRENO-GENITAL
Tratament.
hidrocortizon i fludrocortizon n doze adaptate vrstei, per kilogram corp, dependent de condiiile vieii Corecia chirurgical a strii intersexuale

Prognosticul.
Speran de via i fertilitate normal n tratament corect i aplicat imediat dup natere.

40

DEFICITE ALE PROTEINELOR IMPLICATE N TRANSPORT I STOCAJ

Hemoglobinopatii grup de afeciuni, caracterizate printr-un deficit de transport intraeritrocitar al oxigenului. Incidena global 1/20 de persoane certificat de depistarea unei anomalii de migrare electroforetic a hemoglobinei
41

DEFICITE ALE PROTEINELOR IMPLICATE N TRANSPORT I STOCAJ

Hemoglobinopatii > 700 de mutaii 500 cauzeaz hemoglobinopatii. mutaiile pot afecta:
gena -globinei (localizat 11p) gena -globinei (localizat 16p)

mutaiile pot avea transmitere recesiv sau dominant. mutaiile pot cauza modificri :
calitative - hemoglobina este constituit din dou lanuri i dou , dar unul din aceste lanuri au funcie modificat substituii, deleii, inserii, mutaii cu afectarea cadrului de lectur, mutaii la nivelul codonului terminal cantitative afecteaz producerea de lanuri (-talasemie) sau lanuri (-talasemie) cantitate sau absena de HbA .
42

DEFICITE ALE PROTEINELOR IMPLICATE N TRANSPORT I STOCAJ

Fibroza chistic Mucoviscidoza/ fibroza chistic = transmitere recesiv autosomal mutaia genei CFTR (cystic fibrosis transmembrane conductance regulator) canal transmembranar pentru clor. 1/2000-2500 de nou-nscui bolnavi n populaia caucazian, heterozigoi Na - 1/25.
43

DEFICITE ALE PROTEINELOR IMPLICATE N TRANSPORT I STOCAJ

Fibroza chistic Gena CFTR (7q31) = 27 de exoni. Gena protein cu funcie de canal transmembranar de clor. Proteina = 5 domenii:
dou domenii de legare a ATP dou domenii transmembranare (cu funcie de canal de clor) un domeniu reglator

> 1000 de mutaii (majoritatea rare) - deleii, mutaii missense, mutaii nonsense, mutaii cu decalarea cadrului de lectur, mutaii ce afecteaz situsurile de matisare. Cea mai frecvent mutaie - 70% dintre pacieni - mutaia F508, absena fenilalaninei n poziia 508 a proteinei.
44

Gena CFTR

45

DEFICITE ALE PROTEINELOR IMPLICATE N TRANSPORT I STOCAJ

Fibroza chistic mecanism patogenic proteina anormal deficit de excreie a clorului din celul acumulare intracelular de clorur de sodiu ngreunarea secreiei celulare de mucus efecte negative respiratorii (infecii bronice cronice) i digestive (insuficien exocrin digestiv).
Corelaii mutaie funcie:
o activitate proteic < 3% N form sever complet de boal funcie proteic 3-8% forme de boal limitate la pancreas conservare a funciei proteice de 8-12% forme uoare de boal infertilitate masculin.
46

NORMAL

FIBROZ CHISTIC

intracelular

NaCl normal

intracelular

NaCl

2 3

Na+
1 1

Na+
1 1

Cl-

Cl-

1 domeniul transmembranar; 2 domeniul reglator; 3 domeniul de fixare al ATP-ului

47

DEFICITE ALE PROTEINELOR IMPLICATE N TRANSPORT I STOCAJ

Fibroza chistic diagnostic Forme severe - debut neonatal sau n copilrie. forme uoare - perioada adult sterilitate absena congenital bilaterale a vaselor deferente. Simptomatologia clinic clasic:
pulmonar - infecii recurente cronice staza secreiilor la nivel bronic. digestiv:
maldigestia deficit de absorbie alimentar deficit de cretere. tulburri de tranzit intestinal, ileus meconial neonatal crize biliare.

Paraclinic:
testul sudorii - Na + Cl n secreii sudorale (peste 60mEq/L) analiza molecular care atest prezena mutaiei.
48

FIBROZA CHISTIC

Pancreas normal

Pancreas cu infiltraie gras si leziuni fibrotice

49

DEFICITE ALE PROTEINELOR IMPLICATE N TRANSPORT I STOCAJ

Fibroza chistic

Tratament.
combaterea infeciilor pulmonare - antibioticoterapie agresiv i adecvat, creterea fluiditii secreiilor bronice administrarea de enzime digestive pentru stimularea digestiei.

Prognosticul.
ameliorat n ultimele decenii sperana de via 25-50 ani, dependent de ar.

Profilaxie.
Screeningul neonatal
- testare molecular a nou-nscuilor pentru 10-30 dintre mutaiile cele mai frecvente. rezultate fals negative - eterogenitatea alelic este important ~ 5% din bolnavi heterozigoi compui, avnd o alel mutant rar.

diagnosticul prenatal molecular - prinii heterozigoi + mutaie cunoscut

50

DEFICITE ALE PROTEINELOR STRUCTURALE

Proteinele structurale constituie elementele de baz ale oricrei celule. Exemple de boli produse prin defecte ale proteinelor strcuturale sunt:
sindromul Marfan - defect al fibrilinei, component a esutului conjunctiv, distrofiile musculare Duchenne i Becker - defect al distrofinei, component a fibrei musculare) osteogenesis imperfecta - defect al fibrelor de colagen sferocitoza ereditar - defect al ankyrinei, component a membranei eritrocitare
51

OSTEOGENESIS IMPERFECTA GENERALITI Boala oaselor de sticl Un grup larg de afeciuni ce se manifest prin fragilitate i plasticitate anormale ale osului, cu fracturi recurente prin traumatisme banale Inciden global - 1/10.000 indivizi Generat de modificri ale colagenului de tip I mprit n 4 grupe clinice

52

OSTEOGENESIS IMPERFECTA
GENERALITI transmitere ereditar de tip dominant autosomal majoritatea pacienilor sunt heterozigoi An majoritatea cazurilor sunt spontane (fr istoric familial pozitiv) mutaii germinale de novo persoanele afectate au un risc de 50% - la fiecare sarcin - de a avea copii afectai au fost identificate peste 200 de mutaii diferite la nivelul genelor COL1A1 i COL1A2
53

OSTEOGENESIS IMPERFECTA i GENELE COL 1A1 I 1A2

STRUCTURA COLAGENULUI

Modalitile de asamblare ale fibrilelor de colagen (A) normal (B) mutaia Gly748Cys din

Osteogenesis imperfecta

(From Kadler et al. Biochemistry 30:5081-5088, 1991)

54

OSTEOGENESIS IMPERFECTA - FORME CLINICE

OSTEOGENESIS IMPERFECTA tip I Form uoar de afectare Simptomatologie: Fragilitate osoas fracturi la traumatisme minore Fracturile recurente n copilrie i reduc frecvena n perioada adult Sclere albastre Dentinogenesis imperfecta (A sau B) De obicei fr deformaii scheletice Uneori surditate presenil
55

OSTEOGENESIS IMPERFECTA - FORME CLINICE

OSTEOGENESIS IMPERFECTA tip II Form letal de afectare Simptomatologie: Fracturi produse prenatal Sclere albastru intens Deformaii scheletice importante

56

OSTEOGENESIS IMPERFECTA - FORME CLINICE

OSTEOGENESIS IMPERFECTA tip III Form nonletal grav de afectare Simptomatologie: Fracturi produse prenatal Sclere albastru intens Hipostatur Tulburri ale dentiiei Deformaii scheletice progresive Surditate
57

OSTEOGENESIS IMPERFECTA - FORME CLINICE

OSTEOGENESIS IMPERFECTA tip IV Form nonletal grav de afectare Simptomatologie: Risc de fracturi postnatal Sclere normale Tulburri ale dentiiei Deformaii scheletice uoare sau moderate Surditate

58

OSTEOGENESIS IMPERFECTA

Deformaii osoase severe

59

OSTEOGENESIS IMPERFECTA

Osteogenesis imperfecta tip II

60

OSTEOGENESIS IMPERFECTA

Dentiie anormal

Sclere albastre
61

OSTEOGENESIS IMPERFECTA

Fracturi intrauterine. F - femur. Sgeata groas indic locul de fractur. Sgeile mici indic reducerea densitii osoase

62

OSTEOGENESIS IMPERFECTA

Deformaie humeral post fractur intrauterin

63

OSTEOGENESIS IMPERFECTA
Tratament. imobilizare gipsat dispozitive protetice. biofosfonai resorbia osoas fixarea osoas a calciului densitii minerale osoase. Prognosticul. n tipul I de osteogenesis imperfecta, pacienii au speran de via normal, dar prezint risc crescut de fracturi oricnd pe parcursul vieii. Forma II de boal este letal n perioada neonatal. Formele III i IV de osteogenesis imperfecta se asociaz cu deficite de cretere, fracturi frecvente i deformaii osoase multiple, de multe ori fiind necesar imobilizarea la pat sau n scaun mobil. Profilaxie. Pt. cupluri care au avut un copil afectat de osteogenesis imperfecta, mai ales cu tipul II de boal. n aceste condiii, se impune efectuarea diagnosticului prenatal prin examinarea radiologic a ftului n trimestrul II de sarcin sau analiza molecular a amniocitelor cnd se cunoate mutaia.
64

BOLI PRIN DEFECTE ALE PROTEINELOR IMPLICATE METABOLISMUL I COMUNICAREA INTERCELULAR surditatea neurosenzorial nonsindromic recesiv autosomal mutaia genei conexinei 26) hipoparatiroidismul familial izolat cu transmitere dominant autosomal -mutaia genei parathormonului sindromul Morris - mutaia genei receptorului pentru androgen hipercolesterolemia familial - mutaia genei receptorului pentru lipoproteinele cu densitatr sczut sindroamele Crouzon, Apert i Pfeiffer - mutaii ale genei receptorului tip 2 al factorului de cretere fibroblastic acondroplazia - mutaia genei receptorului tip 3 al factorului de cretere fibroblastic neurofibromatoza tip I - mutaia genei neurofibrinei)
65

BOLILE OSOASE I MUTAIILE GENELOR RECEPTORILOR FACTORILOR DE CRETERE FIBROBLASTIC

Receptorii factorilor de cretere fibroblastic FGFR:

4 receptori membranari de tip tirozinkinaz;

fixeaz factorii de cretere fibroblastic FGF 1, 2, 4, 8, 9 Receptorul factorului 3 codificat de o gen localizat 4p16.3, ce conine 19 exoni
66

BOLILE OSOASE I MUTAIILE GENEI RECEPTORULUI FACTORULUI DE CRETERE FIBROBLASTIC 3

Arg248Cys, Ser249Cys Pro250Arg

TDI Craniosinostoz Muenke ACH TDI Crouzon + AN HCH Thr: HCH

Gly346Glu, Gly375Cys, Gly380Arg Gly370Cys, Ser371Cys. Tyr373Cys Ala391Glu Ile538Val Asn540Lys

MUTAII FGRF3

Lys650Glu
Lys650Met stop807Gly, Arg, Cys

TD II
SADDAN TD I

67

BOLILE OSOASE I MUTAIILE GENEI RECEPTORULUI FACTORULUI DE CRETERE FIBROBLASTIC 3

Manifestrile clinice acoper un spectru de severitate ce variaz de la formele medii (hipocondroplazia) i forme grave (acondroplazia) la forme letale (displazia tanatoforic)

68

BOLILE OSOASE I MUTAIILE GENEI RECEPTORULUI FACTORULUI DE CRETERE FIBROBLASTIC 3

ACONDROPLAZIA
Cea mai frecvent form de nanism la om: inciden 1/15.000-1/40.000 de indivizi boal dominant autosomal cu penetran complet - risc de recuren 50% 90% din cazuri sunt sporadice

mutaii de novo n cursul spermatogenezei:

asociere cu vrsta patern crescut n momentul concepiei persoanele afectate - An - sunt fertile i transmit mutaia la 50% din descendeni

formele homozigote - AA - letale n perioada neonatal unui cuplu de acondroplazici 99,9% cazuri - mutaie n codonul 380: GGG

25% din sarcinile Gly Arg

69

AGG (CGG)

BOLILE OSOASE I MUTAIILE GENEI RECEPTORULUI FACTORULUI DE CRETERE FIBROBLASTIC 3

ACONDROPLAZIA
semne clinice: nanism cu scurtarea rizomelic a membrelor

macrocefalie rdcin nazal turtit

bose frontale mn n trident

oase tubulare scurte lordoz accentuat i cifoz toracolombar

70

BOLILE OSOASE I MUTAIILE GENEI RECEPTORULUI FACTORULUI DE CRETERE FIBROBLASTIC 3

ACONDROPLAZIA

Diego Velazquez (1599-1660)

71

Bufonul Diego de Acedo (Muzeul Prado, Madrid)

ACONDROPLAZIA

72

ACONDROPLAZIA

Mn n trident

Profil facial
73

BOLILE OSOASE I MUTAIILE GENEI RECEPTORULUI FACTORULUI DE CRETERE FIBROBLASTIC 3

HIPOCONDROPLAZIA
Manifestri clinice i radiologice similare celor observate n acondroplazie, dar mai puin severe

Manifestri clinice:
nanism micromelie

lordoz lombar Transmitere autosomal dominant

Numeroase mutaii n gena FGFR3 - eterogenitate alelic
74

BOLILE OSOASE I MUTAIILE GENEI RECEPTORULUI FACTORULUI DE CRETERE FIBROBLASTIC 3

HIPOCONDROPLAZIA

Lordoz lombar

75

BOLILE OSOASE I MUTAIILE GENEI RECEPTORULUI FACTORULUI DE CRETERE FIBROBLASTIC 3

HIPOCONDROPLAZIA

Frunte proeminent

Rdcin nazal turtit

76

BOLILE OSOASE I MUTAIILE GENEI RECEPTORULUI FACTORULUI DE CRETERE FIBROBLASTIC 3

HIPOCONDROPLAZIA

Nanism. Membre inferioare ncurbate. Mini i picioare scurte i groase.

77

BOLILE OSOASE I MUTAIILE GENEI RECEPTORULUI FACTORULUI DE CRETERE FIBROBLASTIC 3

DISPLAZIA TANATOFORIC
Cea mai frecvent displazie scheletic sporadic letal 1/60.000 nateri

Dou forme clincie DT I i DT II

Aspecte clinice comune: scurtare micromelic a membrelor;

macrocefalie
platispondilie cavitate toracic redus DT I - femur ncurbat

DT II - femur drept i deformai cranian n trifoi

78

BOLILE OSOASE I MUTAIILE GENEI RECEPTORULUI FACTORULUI DE CRETERE FIBROBLASTIC 3

DISPLAZIA TANATOFORIC

Scurtare micromelic a membrelor, macrocefalie, hipoplazie toracic cu coaste scurte A, DT tip II. Femur drept. B, DT tip I. Femur ncurbat.

79

Boli prin anomalii ale proteinelor structurale

EHLERS - DANLOS (AR sau AD):

- Gena COL5A1 (9q34) colagen

-1: 20.000 nn
- hiperelasticitate cutanat - hiperlaxitate / mobilitate arrticular

80

Boli prin anomalii ale receptorilor

HIPERCOLESTEROLEMIA FAMILIAL (AD):

- Gena FH (19q13) - receptor

LDL -1: 500 nn

- hipercolesterolemie
- ateroscleroz coronarian

81

HIPERCOLESTEROLEMIA FAMILIAL (AD)

Boli prin anomalii ale receptorilor

82

Hipercolesterolemia familial

83

Boal coronarian

84

Boli prin anomalii ale proteinelor implicate n transducia semnalelor

NEUROFIBROMATOZAA

NEUROFIBROMATOZA 1 (AD):
- Gena NF1 neurofibrina

(protein supresoare a creterii tumorale) -1:3.000 NN

- afectarea celulelor derivate din creasta neural:

- melanocite pete cafe au lait; pistrui axilari - schwann neurofibroame - noduli irieni (Lish)
85

Boli prin anomalii ale proteinelor implicate n transducia semnalelor

NEUROFIBROMATOZA 1

Noduli irieni

Pete cafe au lait i pistru axilari

86

SEXUALIZAREA NORMAL I PATOLOGIC

U.M.F IAI

1. SEXUALIZAREA NORMAL
Mai multe etape - precis coordonate, reglate genetic i umoral.
DETERMINISMUL SEXUAL

DIFERENIEREA SEXUAL

Pot fi grupate n dou procese distincte i succesive:

determinismul sexual = formarea gonadelor; diferenierea sexual = formarea cilor genitale interne (CGI) i organelor genitale externe (OGE)

SEXUL FENOTIPIC.

U.M.F IAI

SEXUALIZAREA NORMAL

Organele genitale se dezvolt, la ambele sexe, din structuri iniiale ambivalente, bipoteniale
(gonada primitiv; canalele Wolf i Mller; sinusul uro-genital) la embrionul XX, sexualizarea este un proces SPONTAN i PASIV, fr intervenii hormonale majore;

la embrionul XY, sexualizarea este un proces ACTIV, ce implic numeroase molecule care comut programul standard feminin al sexualizrii pe direcie masculin.

Planul embrionar de baz al sexualizrii la mamifere i om este NNSCUT I SPONTAN FEMININ

U.M.F IAI

1.1. DETERMINISMUL SEXUAL

n momentul fecundrii se formeaz SEXUL GENETIC: XX sau XY. Genele de sexualizare situate pe crz. sexuali (dar i pe autosomi) SEXUL GONADIC: testicule sau ovare. n prima faz din crestele genitale ale mezonefrosului se formeaz (spt. 3-6) gonadele primitive (progonade) = structuri nedifereniate, bipoteniale, identice la ambele sexe;

mezonefros

Gonade primitive

U.M.F IAI

STRILE INTERSEXUALE

1. Anomaliile determinismului sexual (1%) Produse de anomalii ale cromozolior sexuali sau mutaii ale genelor implicte n formarea gonadelor. Forme clinice:
disgeneziile gonadice XXY sau XO disgenezia gonadic mixt (45,X/46,XY) disgenezia gonadic pur (XX sau XY) absena gonadelor, datorit mutaiilor genelor implicate n acest proces hermafroditismul adevrat = prezena T + Ov sau ovotestis la acelai individ; produs frecvent prin dubl fecundare zigot XX / XY

U.M.F IAI

ANOMALIILE DETERMINISMULUI SEXUAL

HERMAFRODITISM ADEVRAT

U.M.F IAI

2 ANOMALII ALE DIFERENIERII SEXUALE (pseudohermafroditisme).

Pseudohermafroditisme (PH) = discordana ntre sexul genetic i gonadic (normale i concordante) i OGE ambigue.
PH feminine (XX, ovare i diferite grade de virilizare a OGE) 85% (!!!) din strile intersexuale, PH masculine (XY, testicule i OGE incomplet masculinizate) 14% dintre strile intersexuale

U.M.F IAI

PSEUDOHERMAFRODITISMELE FEMININE (PHF)-85% Femei (46,XX) , cu ovare bilaterale, grade variabile de virilizare OGE datorit excesului de androgeni n cursul vieii fetale

(1). Hiperplazia congenital de suprarenal

cauza cea mai frecvent de PH feminin; consecina unor anomalii n sinteza h. steroidieni CSR, cel mai adesea deficitul de 21 hidroxilaz, care produc un exces de androgeni
HIPOFIZ ACTH CORTICOSUPRARENAL COLESTEROL PROGESTERON 17 OH-PROGESTERON ANDROSTENDION deficit 21-HIDROXILAZA 11-DESOXI CORTICOSTERON ALDOSTERON 11-DESOXI CORTIZOL CORTIZOL TESTOSTERON

U.M.F IAI

HIPERPLAZIA CONGENITAL DE SUPRARENAL

HCS = boli recesive produse de mutaii ale genelor pentru enzimele implicate n producerea de cortizol n suprarenale
95% din HCS deficien de 21-hidroxilaz (mutaii diferite n gen CYP21 -6p21.3 alele cu grade diferite de deficien enzimatic):
. forma sever HCS cu pierdere de sare (reducere cortizol + aldosteron): intersex la nn + deshidratare sever; forma moderat HCS cu virilizare simpl (reducere cortizol): virilizare nn sau prepubertar (pubertate precoce) a copiilor; forma uoar HCS non-clasic (cortizol+aldosteron normale) (1:100) produce efecte androgenice (hirsutism, acnee, menstre neregulate, PCOS) la adolescent i infertilitate (prin anovulaie) la femeia adult.

5% din HCS: alte deficiene enzimatice (11-OH; 17-OH; 3-OH)

U.M.F IAI

PSEUDOHERMAFRODITISMELE FEMININE (PHF) Femei (46,XX) , cu ovare bilaterale, grade variabile de virilizare OGE datorit excesului de androgeni n cursul vieii fetale

(2). PF nonadrenalian
a) deficite n aromataza placentar ( conversia androgenilor n estrogeni) exces androgeni virilizarea embrionilor feminini; tumori ovariene virilizante; tumori suprarenaliene virilizante; administrarea de compui androgenici (precum 17-alfa-19-nortestosteronul) pentru prevenirea avorturilor puin folosite la acest moment.

b) c) d)

U.M.F IAI

PSEUDOHERMAFRODITISMELE MASCULINE (PHM)-14% Brbai (46,XY) , cu testicule bilaterale, OGE incomplet masculinizate datorit deficitului de sintez sau recepie a androgenilor

(1) Anomaliile n SINTEZA hormonilor androgeni

Masculinizarea incomplet: de la aspect masculin cu hipospadias pn la aspect feminin. Regresia c. Mller este normal

U.M.F IAI

PSEUDOHERMAFRODITISMELE MASCULINE (PHM)-14% Brbai (46,XY) , cu testicule bilaterale, OGE incomplet masculinizate datorit deficitului de sintez sau recepie a androgenilor (2) Anomaliile n ACIUNEA i RECEPIA androgenilor

sinteza testosteron i AMH= normale

TESTICUL FETAL
Testoseron
5-alfa-red Dihidrotestosteron (DHT)

a). Deficiena 5 alpha reductazei 2 (T DHT)

hipospadias perineoscrotal sever (sac vaginal),

Hormon anti-mullerian

b). Anomalii ale receptorului androgenic (AR) receptor nuclear, codificat de o gen pe Xq11
Sindroame de insensibilitate la androgeni

Receptor androgenic DHT DHT + AR masculinizare OGE

Receptor AMH AMH + R

c) Anomalii ale receptorului AMH:

sindromul persistenei ductelor Mller brbai cu uter

Regresia canale Muller

U.M.F IAI

Sindromul de insensibilitate complet la androgeni = CAIS* (testiculul feminizant sau sindromul Morris)

Fenotip feminin normal (caractere sexuale secundare feminine normale), reducerea /absena pilozitii axilare i pubiene (femeile manechin) amenoree primar vaginul n deget de mnu, adesea rudimentar 46,XY Testiculi
localizai intraabdominal sau inghinal.

Trompele, uterul sunt absente (AMH) Mutaiile genei AR (Xq11)

* PAIS hipospadias peno-scrotal + ginecomastie pub.
* MAIS brbai normali cu scderea spermatogenezei

U.M.F IAI

Sindromul persistenei ductelor Mller:

brbai cu uter

U.M.F IAI

2.3. CONDUITA PRACTIC

N TULBURRILE DE SEXUALIZARE
Depistarea la natere este o urgen psihosocial.
Medicul neonatolog trebuie s recunoasc orice anomalie a OGE Se recomand prinilor s nu stabileasc numele copilului, pn la

elucidarea sexului genetic

Esenial diagnostic corect, ct mai rapid posibil.

U.M.F IAI

CONDUITA PRACTIC N TULBURRILE DE SEXUALIZARE

1. 2.

3. 4.

Stabilirea sexului genetic: analiz cromozomial (urgen) Etapele urmtoare : studii imagistice (US, CT, RMN) pentru a decela sau nu prezena gonadelor i structurilor mulleriene; biochimice (electroliii serici). hormonale (17-hidroxiprogesteronul i steroizii gonadali); Diagnostic de etap Se va lua o decizie (informat i ferm) privind sexul n care va fi declarat i crescut copilul (rolul sexual). Opiunea va depinde de posibilitile de a realiza structuri genitale neambigue i funcionale sexual.

U.M.F IAI

CONDUITA PRACTIC N TULBURRILE DE SEXUALIZARE

5. 6.

Alte explorri pentru un diagnostic etiologic corect. ngrijire continu corespunztoare: reparare chirurgical precoce, tratamente hormonale sunstitutive, susinere psihologic. Diagnosticul i tratamentul implic o echip complet (pediatru, endocrinopediatru, genetican, chirurg piholog), antrenat n diagnosticul i managementul strilor intersexuale. Din pcate exist erori de diagnostic sau diagnostice tardive. n aceste cazuri nefericite, ideal ar fi ca s se fac o corecie pn la vrsta de 18 de luni (maximum 30 de luni).