Antimanacos y Anticiclantes: 7.

1- Tratamiento del trastorno bipolar El episodio manaco o hipomanaco (aunque sea leve) debe ser tratado siempre con frmacos antimanacos. Efectuado el diagnstico, omitir el tratamiento psicofarmacolgico constituye un acto de negligencia profesional, debido al conocimiento cientfico comprobado de que la medicacin adecuada disminuye la morbimortalidad de la enfermedad. La edad de aparicin tiene un pico entre los 15 y 19 aos, aunque tambin puede comenzar en la infancia o en la pubertad. Ms all de los 4 aos, se debe investigar de manera exhaustiva si no es secundario, debido a una enfermedad mdica o al abuso de sustancias adictivas. El riesgo gentico asciende del 25 al 65 %, cuando en lugar de un progenitor, ambos presentan la enfermedad. Hasta el momento, son los cromosomas 18 y 21 los relacionados con este trastorno. El episodio manaco se caracteriza por un estado de nimo elevado, expansible o irritable, con sntomas como grandiosidad, disminucin de la necesidad de dormir, verborragia, fuga de ideas, distraibilidad e hiperactividad. El deterioro es grave y puede haber sntomas psicticos. El episodio hipomanaco se diferencia del manaco en que los sntomas no son tan graves, no provoca un deterioro significativo y no hay productividad psictica. Actualmente se distinguen los siguientesseis tipos de trastorno bipolar: Tipo I. Episodio depresivo mayor, con mana (DSM-IV. trastorno bipolar l). Tipo II. Episodio depresivo mayor, con hipomana (DSM-IV trastorno bipolar 11). Tipo III. Personalidad ciclotmica, con sntomas depresivos e hipomanacos frecuentes (DSM-IV- trastorno ciclotmico). Tipo IV. Episodio manaco o hipomanaco inducido por drogas o antidepresivos (DSM-IV- trastorno del estado de nimo inducido por drogas). Tipo V. Episodio depresivo mayor, con historia familiar de trastorno bipolar (DSM-IV trastorno depresivo mayor). Tipo VI. Episodio manaco sin depresin (DSM-IV trastorno bipolar 1, episodio manaco nico). En relacin al curso, hay que definir: - Ciclos lentos: presencia de 1 a 3 ciclos anuales. - Ciclos rpidos: presencia de 4 o ms ciclos anuales. - Curso continuo o circular: sin perodos de eutimia. - Patrn estacional: se polariza en determinadas estaciones del ao; suele desencadenarse la mana o hipomana en primavera o verano y la depresin en otoo o invierno. . Las drogas estabilizadoras del nimo o anticiclantes son aquellas que disminuyen la frecuencia y/o intensidad de los episodios manacos, hipomanacos, depresivos o mixtos en pacientes bipolares, y que no incrementan la frecuencia o severidad de alguno de los subtipos que pueden aparecer en el curso del trastorno. Ellas son:

1) Carbonato de Litio: Historia: El litio, metal alcalino, no se encuentra libre en la naturaleza. Se atribuye su descubrimiento a Afwerdson en Suecia, en 1817. Durante todo el siglo XIX, el litio fue utilizado para el tratamiento de la enfermedad artrtica. A partir de 1900 se lo utiliz en la profilaxis de la depresin y como antiepilptico o hipntico. El antecedente ms nefasto de la historia del litio se remonta a los aos 1940, cuando se lo indicaba como sustituto de la sal comn en pacientes cardipatas, con innumerables casos de intoxicaciones y muertes, por lo que su venta fue prohibida en Estados Unidos. John Cade (1912-1980), un psiquiatra australiano prisionero de guerra durante la Segunda Guerra Mundial. Creyendo que el cido rico era responsable de sntomas manacos estudi las sales de litio, por ser sta s las ms solubles de las sales del cido rico. Comprob sus efectos letrgicos y tranquilizantes en los animales de experimentacin utilizados. La nica va de utilizacin del litio es la oral. Su absorcin se realiza de forma completa en la mucosa digestiva como iones libres, completndose al cabo de 8 horas. Su biodisponibilidad es de 100 %. A diferencia de la mayora de los psicofrmacos, el litio no presenta metabolitos activos. La eliminacin de una dosis oral es renal en el 95 %; el 5 % restante se elimina por saliva, heces y sudoracin. Un aumento en la carga de sodio incrementa la eliminacin de litio. Es por esto que ante niveles txicos de litio, las primeras medidas teraputicas consisten en administrar sal comn o soluciones salinas por va parenteral. Mecanismos de accin: El litio actuara por dos mecanismos: por acciones inicas directas y por efectos sobre diferentes vas de transduccin y transcripcin intracelular (protena G, proteinoquinasa C y factores de transcripcin). - Acciones sobre el GABA. El litio produce un incremento de la actividad GABA en el SNC Los niveles elevados de GABA se asociaran a los sntomas manacos, por lo que el efecto antimanaco del litio no estara relacionado con el GABA. - Acciones sobre las catecolaminas . Facilita la liberacin de noradrenalina. - Acciones sobre la serotonina Inicialmente se produce un incremento de la captacin del triptfano en la sinapsis. Luego, aumenta la sntesis de serotonina, fenmeno que se revierte con la administracin crnica del litio. El metabolismo se encuentra incrementado, con disminucin de los depsitos. Algunos autores sugieren que existe una relacin entre el efecto antiagresivo del litio y los niveles incrementados de serotonina. Efectos neuroendcrinos: El litio disminuye los niveles de testosterona. Este efecto se ha relacionado con la accin antiagresiva.

Efectos adversos: Existe una cierta renuencia, por parte de los profesionales y pacientes, a emplear el litio. Ello se debe a la historia de de toxicidad y teratogenicidad del ion, pero tambin al desconocimiento y a la forma de tratamiento de sus efectos adversos. 1-Renales: Antes de iniciar un tratamiento con litio es conveniente obtener una detallada historia del paciente, evaluar la funcin renal y recomendar que se mantenga una adecuada ingesta de lquidos, particularmente si tiene poliuria. Las lesiones renales se caracterizan por presentar atrofia glomerular y fibrosis intersticial, que retrogradan si se suspende el litio. El tratamiento con litio est contraindicado en la insuficiencia renal aguda. Sin embargo, s puede usar en la insuficiencia renal crnica, si sta no es muy severa. Debido a que la excrecin urinaria de litio produce una prdida importante de agua corporal, los frmacos que retienen litio producen una disminucin de la poliuria. 2-Cardiovasculares: Se han descrito arritmias de distinto tipo en pacientes con patologa preexistente o con litemias txicas. Sus efectos cardiovasculares se asocian a cambios en el potasio intracelular, con interacciones con el metabolismo del magnesio y del calcio. Se han informado cambios reversibles en la funcin del ndulo sinusal, taquicardia sinus bradicardia, bloqueos aurculo-ventriculares, extrasstoles ventriculares, fibrilacin ventricular, etc. En pacientes con patologa cardiovascular hay que realizar monitoreos ms frecuentes y recordar su mayor riesgo de intoxicacin por trastornos hidroelectrolticos, dietas con bajo contenido de sodio, diurticos asociados, etctera. La contraindicacin del tratamiento con litio vara segn los autores, pero la enfermedad del ndulo sinusal sera una de ellas. 3-Tiroides: El mecanismo subyacente es la disminucin de la liberacin de hormona tiroidea. En algunos pacientes e, puede desarrollarse bocio. En los casos de enfermedad previa (tiroiditis, bocio, etc.) o predisposicin gentica, la glndula puede no ser capaz de compensar la disminucin de hormona circulant desencadenndose, entonces, hipotiroidismo clnico. 4- Neurolgicos: En el comienzo del tratamiento pueden aparecer trastornos leves como letargo, disforia y disminucin de la espontaneidad. Pero el efecto secundario caracterstico del litio es un temblor fino en las manos, que se agrava con el cansancio, la ansiedad y la cafena, y puede entorpecer la realizacin de tareas delicadas. Disminuye con el pasar del tiempo. 5- Aumento de peso: produce aumento del apetito y de la ingesta alimentaria. 6- Dermatolgicos: sobre la piel las lesiones son espordicas y reversibles al suspender el litio. 7- Gastrointestinales: Los efectos adversos gastrointestinales pueden presentarse an dentro de rangos teraputicos, y no son necesariamente un signo de toxicidad. Algunos pacientes experimentan en las primeras semanas de recibir tratamiento con litio sntomas digestivos: nuseas, vmitos, deposiciones blandas, dolor abdominal. Estos sntomas suelen disminuir con el curso del tratamiento o con medidas apropiadas. 9- En el embarazo y el recin nacido: Las pacientes bipolares plantean una delicada situacin de manejo mdico frente a la posibilidad, buscada o accidental, de un embarazo. Esta situacin plantea riesgos para la madre y el

feto: para la primera, el mayor riesgo de descompensaciones de su patologa. Para el feto, la toxicidad, sobre todo, durante el primer trimestre de gestacin y en el perodo neonatal. Por tal motivo, se recomienda realizar el test de embarazo a toda mujer en edad frtil, previo a la instauracin de un tratamiento con litio. Debe tenerse en cuenta que durante el embarazo se modifica la fisiologa renal, con un incremento de la filtracin glomerular. Esto determina que las dosis de litio a utilizar deben ser mayores para mantener litemias tiles. Formas de tratamiento: Se debe chequear la funcin tiroidea, la renal y el ECG antes de iniciar el tratamiento con litio. Se debe agregar, en las mujeres en la edad frtil, un test de embarazo. Como debiera realizarse actualmente antes de cualquier prescripcin psicofarmacolgica, sugerimos implementar protocolos de consentimiento informado, tanto para los pacientes como sus familiares, previamente a la prescripcin del litio. Es necesaria una completa evaluacin clnica del paciente, incluyendo hemograma y el estudio de las funciones renal, tiroidea y cardaca. Para la evaluacin de la funcin renal, deber descartarse patologa clnica preexistente que pueda afectar la normal eliminacin del litio; para ello se solicitar el anlisis de orina completo. La funcin tiroidea deber ser evaluada para descartar patologa previa, ya que el litio puede producir bocio eutiroideo o hipotiroidismo clnico. La funcin cardaca se evaluar mediante un ECG para descartar trastornos de la conduccin. Tratamiento del episodio agudo: En el episodio agudo, el litio sigue siendo el frmaco de primera eleccin; aunque sea necesaria la ayuda de antipsicticos en esta primera etapa. La imposibilidad de realizar una psicoterapia directa (irritabilidad, verborrea, fuga de ideas, agresividad, insomnio) y la necesidad de actuar antes de los siete das, hacen perentoria la administracin de litio con antipsicticos por va oral o parenteral. Tratamiento de mantenimiento o sostn: El objetivo de esta etapa de tratamiento es suprimir o disminuir la frecuencia de los episodios agudos (manacos o depresivos), su severidad y su duracin. Una vez que la fase aguda ha remitido, se realizar un tratamiento de mantenimiento (ausencia de sintomatologa) con litemias entre 0,6 y 1 mEq/1 durante 1-5 aos: durante 5 aos en patologa unipolar, durante 4 aos en patologa bipolar y durante 3 aos e n afecciones esquizoafectivas. Tratamiento profilctico: La discontinuacin del litio antes de tiempo puede incrementar la mortalidad de los pacientes con trastornos afectivos, en especial los riesgos suicidas. Dadas las caractersticas de la enfermedad bipolar, es necesario el abordaje integral de estos pacientes. Una adecuada psicohigiene que contemple el conocimiento integral de la enfermedad, su curso, las posibles consecuencias. Con el tratamiento psicolgico individual se procurar que el paciente aprenda a reconocer situaciones de sobreexigencia o estresantes que puedan "gatillar" la descompensacin; se ha de fomentar el cumplimiento riguroso de las indicaciones mdicas, independientemente de la mejora sintomtica.

Indicaciones: 1. Trastorno bipolar mixto, manaco o depresivo. El litio posee un efecto antimanaco muy efectivo y especfico, con el nico inconveniente de presentar un perodo de latencia de 5 a 14 das desde el comienzo de su accin. Por lo tanto, ante un episodio manaco severo o ante cuadros de agitacin grave e s conveniente combinarlo con antipsicticos. Tambin han demostrado su eficacia diferentes anticonvulsivantes en el control de la mana aguda. Un episodio depresivo, en un paciente con antecedentes de mana (hipomana), prioriza el tratamiento con litio solo o asociado a antidepresivos. 2. Profilaxis del trastorno afectivo mayor. 3. Depresin resistente. 4. Trastorno esquizoafectivo. 5. Trastornos fronterizos. 6. Agresividad e impulsividad. La eficacia del litio para controlar estados de agresividad y de hipersexualidad, asociados al estado manaco, fue informada en los primeros estudios realizados por Cade en 1949. En los ltimos aos, se publicaron numerosos trabajos sobre su utilidad en la agresividad infantil, adolescente y adulta con retraso mental, epilepsia, psicosis crnicas, lesiones cerebrales orgnicas, y en delincuentes. El efecto antiagresivo estara relacionado con la accin del litio en la va serotoninrgica. En los animales estudiados, la disminucin de la serotonina en el tronco cerebral -ya sea por inhibicin de la sntesis, lesin de las neuronas centrales o regmenes pobres en triptfano- se acompaa por un aumento de la agresividad. Por el contrario, el aumento de los niveles de serotonina disminuye los comportamientos agresivos espontneos o inducidos. 7. Alcoholismo. 8. Sndrome de tensin premestrual. El litio es de mayor utilidad cuando hay un aumento de peso premenstrual y sntomas afectivos concomitantes. 9. Granulocitopenias. Dado su efecto estimulante sobre los glbulos blancos, se lo ha usado en el tratamiento de diferentes tipos de granulocitopenias (idioptica, inducida por frmacos, sndrome de Felty, asociada a poliartritis y esplenomegalia).

Anticonvulsivantes y otros anticiclantes: Anticonvulsivantes: Historia: El descubrimiento clnico en que la carbamazepina poda atenuar la fase manaca, en forma similar al litio, inaugur el uso de los anticonvulsionantesenpsiquiatra,. Los anticonvulsionantes ms usados en los trastornos bipolares son, por orden d frecuencia: 1) Carbamazepina. 2) Clonazepam 3) Acido valproico, valproatos 4) Oxcarbazepina

5) Lamotrigina 6) Gabapentin 7) Difenilhidantona

Carbamazepina. La carbamazepina fue considerada la alternativa preferencia del tratamiento anticclico cuando exista intolerancia del paciente al litio por sus efectos secundarios, o una patologa de base que imposibilitaba su uso. Entre los predictores ms importantes favorables de la carbamazepina son la existencia de disforia, los episodios de ciclizacin rpida (4 o ms por ao) y la no existencia de antecedentes familiares de bipolaridad en la primera generacin. La carbamazepina tiene una estructura qumica intermedia entre la imipramina y la promazina: es un tricclico (dibenzoazepina) con un nitrgeno en el anillo de siete tomos. Su parentesco estructural con la imipramina explicara un cierto efecto antidepresivo, que a veces se observa en los pacientes tratados con esta droga. Se absorbe por va oral, se metaboliza en hgado Mecanismo de accin La efectividad de su accin anticonvulsivante ms importante es su accin sobre el "efecto kindling" (de actividad propagada) de la amgdala. El bloqueo de los canales de sodio y la reduccin de la liberacin de glutamato produciran la estabilizacin de la membrana neuronal, responsable de su accin antiepilptica. Su efecto en la mana estara mediado a travs de la disminucin de AMPc, que est aumentado en este trastorno. La accin antimanaca se desarrollara fundamentalmente en el sistema lmbico al reducir el turn-over de noradrenalina y dopamina. Indicaciones de la carbamazepina: En la actualidad se ha restringido su uso a: 1) Profilaxis de la enfermedad manaco-depresiva. 2) Tratamiento asociado a litio, antidepresivos y/o neurolpticos en pacientes resistentes o con recidivas circulares. 3) Crisis manaca aguda. 4) Neuralgia del trigmino y dolores paroxsticos. 5) Deshabituacin alcohlica. 6) Deshabituacin a sustancias adictivas. 7) Antiagresivo.

Efectos adversos: -Los efectos adversos sobre el sistema nervioso, como mareos, ataxia y diplopla, dependen de las dosis iniciales. -Los efectos ms precoces son la somnolencia. -Efectos gastrointestinales (nuseas, vmitos, aumento de enzimas hepticas dosis dependiente), hipersensibilidad dermatolgica (rash cutneo) -Agranulocitosis (menos de 3000 glbulos blancos/mm3) y trombocitopenia. -La hepatotoxicidad y el sndrome de Stevens-Johnsons. -Son infrecuentes las polineuropatas y los movimientos involuntarios. -Hipotiroidismo, arritmias cardacas e hiponatremia, que se presentan generalmente en gerontes. Puede producir trastornos cognitivos. -Tiene efecto teratognico: produce espina bfida en el 1 % de los nios expuestos intratero en el primer trimestre del embarazo, malformaciones craneofaciales e hipoplasia de las uas. La administracin de folato disminuira los riesgos de malformaciones del tubo neural. Las contraindicaciones al uso de carbamazepina son las arritmias cardacas, la insuficiencia heptica y las discrasias sanguneas.
Asociacin con otros anticclicos:

Carbamazepina + litio: La asociacin es til cuando hay respuesta parcial en monoterapia, cuando hay intolerancia a los efectos adversos y no se puede negar a la dosis efectiva y en cuadros resistentes como suelen ser los episodios mixtos y los ciclos rpidos. En los casos en que se use la combinacin carbamazepina-litio, hay que tener en cuenta la neurotoxicidad: ataxia, visin borrosa y vrtigo. Clonazepam: Ha demostrado ser til en la mana aguda, en pacientes bipolares con comorbilidad con trastornos por ansiedad/pnico y en asociacin con otros estabilizantes del nimo en pacientes con respuesta parcial. El clonazepam, descubierto en 1969. Se considera de primera lnea, al igual que el lorazepam, en cuadros de excitacin manaca, ya que reduce la logorrea y la excitacin psicomotriz rpidamente en el momento agudo. Su eficacia profilctica es controvertida. Su poderoso efecto sedativo ampli su uso a cuadros de excitacin psicomotriz, en especial en los gerontes, al no producir fenmenos extrapiramidales, como los neurolpticos. Por su accin antinoradrenrgica, se lo indica en la deshabituacin de sustancias adictivas, aun cuando stas fueran benzodiazepinas de grupos anlogos. Ultimamente demostr poseer acciones antipnico y antimanaca. Los efectos adversos ms comunes, ataxia y somnolencia, son dosis-dependientes. El efecto paradjico que se observa ocasionalmente con dosis habituales es difcil de predecir y, al igual que para otras benzodiazepinas , es ms comn en nios y gerontes. Se caracteriza por depresin, reacciones paranoides o hipomanacas, hostilidad, agresividad, ataques de furia, etctera. De mucha menor frecuencia son las disfunciones sexuales y la depresin. cido Valproico y valproatos: La amida del cido valproico (valpromide) demostr poseer una mayor rapidez de accin, una vida media ms corta y un mayor volumen de distribucin, en comparacin con el cido valproico. sta se transforma, luego de su

administracin oral o parenteral, inmediatamente en cido valproico. El divalproato de sodio es una asociacin de cido valproico con valpromide. El cido valproico es conocido en Europa desde 1966 por sus propiedades pro-gabargicas y su efectividad como anticonvulsivante. Las formas comercializadas son el cido valproico, el valproato de magnesio y el divalproato de sodio. Los valproatos inhiben el catabolismo, activan la sntesis y aumentan los efectos postsinpticos del GABA. El cido valproico demostr ser efectivo en la mana aguda. . Su eficacia en los episodios manacos es similar a la del litio (50 %), pero es s uperior a ste en episodios mixtos o ciclos rpidos. Es de utilidad en el trastorno esquizoafectivo y en sntomas comrbidos con la enfermedad bipolar como migraa, crisis de pnico, bulimia y trastorno por dficit de atencin con hiperactividad. La acciones del cido valproico que explicaran su accin anticonvulsivante son las siguientes: 1) potencia la transmisin gabargica aumentando la sntesis del GABA y su liberacin; 2) disminuye su degradacin y sensibiliza los receptores postsinpticos al mismo; 3) inhibe el efecto kindling en amgdala, y 4) disminuye la liberacin de glutamato y aspartato . Efectos adversos: Los efectos adversos incluyen sntomas neurolgicos, como temblor, sedacin y raramente ataxia; alteraciones gastrointestinales, como anorexia, nuseas, vmitos, dispepsia y diarrea, y hepatotoxicidad benigna con elevacin de las transaminasas (44 %). En general no produce trastornos cognitivos. Las contraindicaciones al uso de cido valproico son la insuficiencia heptica y las discrasias sanguneas. Oxicarbazepina: Las ventajas de la oxcarbazepina frente a la carbamazepina se deben a la menor incidencia de: induccin heptica microsmica y de interacciones con otros frmacos. Lamotricina: La lamotrigina demostr, en algunos estudios abiertos realizados hasta el momento, eficacia en pacientes resistentes a otros frmacos. El mecanismo de accin anticonvulsivo postulado para la lamotrigina se debera a que puede inhibir las corrientes de sodio (a travs de los canales de sodio), interactuando en forma especfica con el estado de inactivacin lenta del canal, es decir que su accin es slo sobre la membrana despolarizada (es decir, durante la actividad patolgica de la crisis convulsiva, sin comprometer la actividad fisiolgica normal a diferencia de la carbamazepina). Su accin sobre el trastorno bipolar an no se conoce aunque podra deberse a una inhibicin sobre los glutamatos. Puede producir mareos, cefalea, visin borrosa, ataxia, diplopla, somnolencia, nuseas, vmitos y rash. Gabapentin: Acta mejorando la transmisin gabargica, y en algunos estudios preliminares se mostr eficaz como profilctico del trastorno bipolar. Se excreta por va renal, con lo cual prcticamente no interacciona con otras drogas. Hay que chequear funcin renal antes de comenzar con el tratamiento. Los efectos adversos son: nuseas, vmitos, sedacin, mareos, ataxia, fatiga. Difenilhidantona o fenitona: La difenilhidantona fue el segundo anticonvulsivante descubierto, alrededor de 1940. . Anula la fase tnica de las convulsiones experimentales del electroshock y las convulsiones de tipo kindling

(activacin propagada). Se une a la albmina y a los tejidos nerviosos y se satura rpidamente, lo cual aproxima l dosis teraputica a la txica. Ello puede ocasionar hipertrofia gingival, reacciones alrgicas cutneas (eritemas, dermatitis exfoliativas, sndromes lupoides), hirsutismo e interferencia en el metabolismo de la vitamina D. Su uso se ha limitado a casos manacos o ciclizadores rpidos muy resistentes.