Ac 2012

ALTERAES CROMOSSMICAS
Profa. Ana Christina Brasileiro-Vidal Departamento de Gentica
Perdas fetais, malformaes congnitas, retardo mental e infertilidade Abortos espontneos 42% 1 em cada 160 nativivos
numricas Alteraes cromossmicas estruturais
TCNICAS CITOGENTICAS
Obteno cromossmica
Tecido
Sangue perifrico Tecidos slidos Medula ssea Lquido amnitico Vilosidades corinicas Sangue fetal Aborto espontneo
Mtodo de obteno
Puno venosa Bipsia Puno esternal / ilaca Amniocentese Aspirao Cordocentese Curetagem
Tipo de cultura
Curta durao (72 h) Longa durao (7 a 15 dias) Preparao direta (2 h) Longa durao (7 a 15 dias) Curta durao (24 h) Curta durao (24 h) Longa durao (7 a 15 dias)
Obteno Cromossmica Estudo Cromossmico Pr-Natal
Amniocentese (A) Vilosidade Corinica (B)
CULTURA DE LINFCITOS
sangue meio de cultura soro fetal bovino fito-hemaglutinina
estufa 37o C 72 horas
colchicina 1 hora
Preparao cromossmica: hipotnica fixador
Lminas: preparao colorao anlise
Gianna Carvalheira Unesp
CULTURA DE LINFCITOS
Metfase
Sem Antimittico Com antimittico
MONTAGEM DE CARITIPO
Colorao Convencional Giemsa Tcnicas de Bandeamento Produzem bandas ou faixas ao longo dos cromossomos
Bandas G, R, Q Diferenciao longitudinal dos cromossomos Bandas transversais Identificao dos cromossomos
Marcam regies especficas

Bandas C, RON...
BANDA Q
Colorao com Quinacrina
Borck et al.J Med Genet 38 (2001).
BANDA G
Enzima tripsina Colorao com Giemsa
BANDA G
Cariograma
46,XY
BANDA G
Ideograma mostrando o padro de bandeamento G, com cerca de 400 bandas.
BANDA R
Banda Reversa
BANDA G/ R
BANDA G
p16
der(4)
BANDA R
p16
der(4)
BANDA C
Heterocromatina constitutiva - Centrmeros
BANDA NOR
Colorao com o Nitrato de Prata
Stios de DNAr Cromossomos 13, 14, 15, 21 e 22
Nucleolar Organizer Regions
Hibridizao in situ com fluorescncia (FISH)
Hibridizao in situ fluorescente (FISH)
DNA repetido (DNAr, centromrico, telomrico...)
Deteco detelmeros (sonda 5TTAGGG3)
DNA repetido (DNAr, centromrico, telomrico...)
DNAcentromrico alfoide
Pintura cromossmica
Cada umdos24tipos cromossmicos com uma cor diferente

(Schrckecols.,1999)
Pintura cromossmica Sequncias de cpia nica ou baixo nmero de cpias
Trissomia do21
Translocao equilibrada entre os cromossomos 11 e 16.
INDICAO DO ESTUDO CROMOSSMICO

Diagnstico clnico Malformao / retardo mental Atraso da puberdade Baixa estatura RDNPM Problemas reprodutivos
Infertilidade
Abortamento de repetio Diagnstico pr-natal

Idade materna avanada
Alterao cromossmica equilibrada Alterao ao ultrassom/exames laboratoriais
NOMENCLATURA
Sistema Internacional para Nomenclatura em Citogentica Humana ISCN (1985; 1995) Grupos de A a G
22 autossomos + cromossomos sexuais (XX, XY) 46,XX ou 46,XY Cada p e q regies bandas Determinao numrica Centrmero Telmero Designar uma banda particular # Cromossomo Smbolo do brao # regio # banda dentro da regio sub-banda 9q34 10p22 1q42.1
NOMENCLATURA
Bandeamento G
Ideograma mostrando o padro de bandeamento G, com cerca de 400 bandas.
ALTERAES CROMOSSMICAS NUMRICAS

Perda ou acrscimo de um ou mais cromossomos Euploidia Envolve todo o genoma
Clulas No cromossmico mltiplo de 23 Gametas haploides (n) e as clulas somticas diploides (2n) EUPLOIDE POLIPLOIDIA apresenta mais que dois conjuntos cromossmicos Condies de poliploidia em seres humanos 3n (triploidia) e 4n (tetraploidia) 69,XXX (3n) e 92,XXXX (4n) expresso gnica produtos gnicos extras mltiplas anomalias defeitos cardacos e do SNC Letais

Aneuploidia Origina mltiplos no exatos de n Ganho ou perda de um ou poucos cromossomos Principais Aneuploidias
Monossomia (2n-1) Trissomia (2n+1)
Aneuploidias raras
Nulissomia (2n-2) Tetrassomia (2n+2) Trissomia dupla trissomia de dois cromossomos de pares diferentes
ORIGEM DAS ANEUPLOIDIAS

No disjuno de um ou mais cromossomos Anfase I e/ou II da meiose ou na anfase da mitose
No disjuno meitica gametas (n + 1) e (n 1) Gameta (n 1) fertilizado por (n) (2n 1) Gameta (n + 1) com (n) (2n + 1)
MEIOSE I
MEIOSE II
ConsequnciasdanodisjunonameioseI(centro)enameioseII(dir.),comparadasnodisjunonormal(esq).
ANEUPLOIDIAS NA ESPCIE HUMANA

Aneuploidias Autossmicas
Trissomia do 21 ou Sndrome de Down Trissomia do 18 ou Sndrome de Edwards Trissomia do 13 ou Sndrome de Patau
Sndrome Down Freq 1/800 Caritipo 95% trissomia 46,XX ou XY, t(14;21) livre 21 47,XX,+21/46,XX 5% t(14,21), t(21,21) 47,XX ou XY, +18 47,XY,+18/46,XY 47,XX ou XY, +13 2% mosaicismo 47,XX ou XY, +21 30 anos 1/1000 40 anos 9/1000 40 anos 30/1000
ALTERAES CROMOSSMICAS NUMRICAS Aneuploidias
Edwards Patau
1/6.000 1/10.000
Trissomia livre 13 t(13,14)
46,XX ou XY, t(13;14) Mosaicismo
Relacionada idade materna avanada

Sndrome Down Freq 1/800 Caritipo 95% trissomia 46,XX ou XY, t(14;21) livre 21 47,XX,+21/46,XX 5% t(14,21), t(21,21) 47,XX ou XY, +18 47,XY,+18/46,XY 47,XX ou XY, +13 2% mosaicismo 47,XX ou XY, +21 30 anos 1/1000 40 anos Trissomiado18. 9/1000 40 anos 30/1000
Edwards Patau
1/6.000 1/10.000
Notaramo cerradacomo segundoequinto dedossuperpondo seaoterceiroe quarto;psem Relacionada idade materna cadeiradebalano avanada comcalcanhares proeminentes.

Edwards Patau
1/6.000 1/10.000
Relacionada idade materna avanada

Edwards Patau
1/6.000 1/10.000
Relacionada idade materna Trissomiado13.Notar avanada
afendalabialbilateral eapolidactilia.

Aneuploidias de Cromossomos Sexuais
Sndrome de Turner Sndrome de Klinefelter Sndrome 47, XYY Trissomia do X
Sndrome Turner Freq. 1/2.000 Caritipo No disjuno na meiose 45,X 50% Retardo do Y na meiose monossomia X 45,X/46,X,r(x)/46,XX 46,X,r(x)/46,XX 50% mosaicismo ou 45,X/46,X,del(Xp) outras alteraes 46,X,i(Xq) 47,XXY; 48,XXYY 48,XXXY; 49,XXXXY 47, XYY 47, XXX Erros na meiose I paterna ou materna Erros na meiose II No h associao com anomalia fenotpica Podem apresentar distrbios de comportamento Ausncia de caractersticas dismrficas Esterilidade, retardo mental
Klinefelter Duplo Y Triplo X
1/500 1/1.000 1/1.000

Sndrome Turner Freq. 1/2.000 Caritipo
No-disjuno na meiose 45,X 50% 45,X.A.Neonato. Retardo do Y na meiose monossomia X 45,X/46,X,r(x)/46,XX Notarpescooaladoe 46,X,r(x)/46,XX 50% olinfedemanasmose mosaicismo ou 45,X/46,X,del(Xp) nosps. outras alteraes 46,X,i(Xq) 47,XXY; 48,XXYY 48,XXXY; 49,XXXXY 47, XYY 47, XXX
SndromedeTurner
1/500 1/1.000 1/1.000
B.Meninade13anos, Erros na meiose I paterna ou materna queapresentabaixa Erros na meiose II estatura,pescoo alado,traxlargo, No h associao com anomalia fenotpica mamilosmuito Podem apresentar distrbios de espaadose comportamento maturaosexual Ausncia de caractersticas dismrficas Esterilidade, retardo mental muitoretardada.

Sndrome Turner Freq. 1/2.000 Caritipo No disjuno na meiose 45,X 50% Retardo do Y na meiose monossomia X 45,X/46,X,r(x)/46,XX 46,X,r(x)/46,XX 50% mosaicismo ou 45,X/46,X,del(Xp) outras alteraes 46,X,i(Xq) 47,XXY; 48,XXYY 48,XXXY; 49,XXXXY 47, XYY 47, XXX Erros na meiose I ou II paterna ou materna No h associao com anomalia fenotpica Podem apresentar distrbios de comportamento Ausncia de caractersticas dismrficas Esterilidade, retardo mental
1/500 1/1.000 1/1.000

Sndrome Turner Freq. 1/2.000 Caritipo No-disjuno na meiose 45,X 50% Retardo do Y na meiose monossomia X 45,X/46,X,r(x)/46,XX 46,X,r(x)/46,XX 50% mosaicismo ou 45,X/46,X,del(Xp) outras alteraes 46,X,i(Xq) 47,XXY; 48,XXYY 48,XXXY; 49,XXXXY 47, XYY 47, XXX Erros na meiose I paterna ou materna Sndromede Erros na meiose II
1/500 1/1.000 1/1.000
No h associao com anomalia fenotpica Notarosbraos Podem apresentar distrbios de longoseagenitlia comportamento relativamente Ausncia de caractersticas dismrficas pequena. Esterilidade, retardo mental
Klinefelter47,XXY.

1/500 1/1.000 1/1.000

Sndrome Turner Freq. 1/2.000 Caritipo No-disjuno na meiose 45,X 50% Retardo do Y na meiose monossomia X 45,X/46,X,r(x)/46,XX Distrbios 46,X,r(x)/46,XX 50% comportamentais mosaicismo ou 45,X/46,X,del(Xp) Comprometimento outras alteraes 46,X,i(Xq) 47,XXY; 48,XXYY 48,XXXY; 49,XXXXY 47, XYY 47, XXX Erros na meiose I paterna ou materna Erros na meiose II Displasiaauricular No h associao com anomalia fenotpica Comprometimento Podem apresentar distrbios de cognitivo comportamento Hipogonadismo Ausncia de caractersticas dismrficas Esterilidade, retardo mental
Estaturaelevada
1/500 1/1.000 1/1.000
intelectual

1/500 1/1.000 1/1.000
ALTERAES CROMOSSMICAS ESTRUTURAIS

Mudanas na estrutura dos cromossomos tamanho, posio de marcadores cromossmicos (centrmero, constrio secundria, padro de bandas). Resultam de quebras cromossmicas seguidas de uma configurao anormal rearranjos estruturais Quebras podem ser espontneas ou induzidas por agentes fsicos ou biolgicos (radiao ionizante, infeces virais, substncias qumicas). Rearranjos equilibrados conjunto de cromossomos possui o complemento normal de informaes genticas. Rearranjos no equilibrados complemento cromossmico com quantidade incorreta de material cromossmico afeta o balano gnico normal.
INVERSO
Quebra do cromossomo em dois pontos reorganizao invertida Relativamente comum, podendo ser: Inverso Pericntrica Inverso Paracntrica
A B
Crossing over dentro das alas de inverso formadas na meiose I em portadores de um cromossomo com o segmento B-C invertido (ordem A-C-B-D), ao invs de A-B-C-D.
TRANSLOCAO
Troca de segmentos cromossmicos entre dois cromossomos, geralmente no homlogos Alterao cromossmica mais comum em seres humanos 1/500 Translocao Recproca H quebras em dois cromossomos no homlogos troca mtua de material cromossomo derivativo t(3;11) 46,XX,t(3;11)(q12;p15.5)
Diagrama de uma translocao equilibrada entre o cromossomo 3 e o cromossomo 11, t(3;11)(q12;p15.5)
TRANSLOCAO
ALTERAES CROMOSSMICAS ESTRUTURAIS Rearranjos Balanceados
Diagrama de uma translocao equilibrada entre o cromossomo 3 e o cromossomo 11, t(3;11)(q12;p15.5)
TRANSLOCAO
Translocao Robertsoniana Fuso cntrica dois acrocntricos Em humanos cromossomos do grupo D (13,14,15) e do grupo G (21,22) cromossomo derivativo t(14;21) 45,XX,t(14;21) gametas prole 1/3 com sndrome de Down 1/3 normal, com translocao 1/3 normal t(21;21) portador fenotipicamente normal prole 100% afetada Trissomia 21 (50%) Monossomia 21 (50%). 14 der(14;21) 21 14 14 21 21
DELEO
Perda de um segmento cromossmico sem incluir o centrmero Terminal ou Intersticial
Deleo Intersticial
Deleo Terminal
Perda do fragmento acntrico
Perda do fragmento acntrico
DELEO
Perda de um segmento cromossmico sem incluir o centrmero Terminal ou Intersticial Efeito depende da quantidade e da qualidade do material gentico perdido consequncias graves
Sndrome Cri-du-chat Deleo Caritipo Frequncia Achados Clnicos 5p46, XY, del(5p)(p14) 1/50.000 Retardo mental Microcefalia Orelhas de implantao baixa Defeitos cardacos congnitos
Sndromedecridu chat.Notaraface comepicantoe retrognatia.
DELEO
del(5)(p14)
DELEO
del(5)(p14)
Outras delees 4p, 7q, 18p, 18q, 13q
DUPLICAO
Repetio de um segmento cromossmico no genes Crossing desigual ou por segregao anormal da meiose em um portador de uma translocao ou inverso Consequncias menos graves deleo Importante do ponto de vista evolutivo genes duplicados mutao originar novos genes com novas funes. FISH deteco de microdelees e microduplicaes no visualizadas por tcnicas citogenticas convencionais.
SndromedePraderWilli(deleode15q11q13emumdos homlogos).OsinalverdeahibridizaocomoDNAalfasatliteno centrmerodocromossomo15.Osinalvermelhode15pproximal umasondaparaogeneSNRPN,queestpresenteemumcromossomo 15(setabranca),masestdeletadonooutro(setaescura).
DUPLICAO
FISH deteco de microdelees e microduplicaes no visualizadas por tcnicas citogenticas convencionais.

SndromedePraderWilli(deleode15q11q13emumdos homlogos).OsinalverdeahibridizaocomoDNAalfasatliteno centrmerodocromossomo15.Osinalvermelhode15pproximal umasondaparaogeneSNRPN,queestpresenteemumcromossomo 15(setabranca),masestdeletadonooutro(setaescura).
CROMOSSOMO EM ANEL
Baixa Estatura, muitas dismorfias (microcefalia, palato ogival, atraso de linguagem, etc), ADNPM, algumas malformaes congnitas
10
10
13
14
15
18
18
22
22
22
Pacientes com cromossomos em anel (Guilherme et al. BMC Med Genet. 2011, 12:171).
CROMOSSOMO EM ANEL
Deleo dos telmeros fuso das extremidades rompidas dos braos perda dos fragmentos (acntricos).
Cromossomo18
CROMOSSOMO EM ANEL
Deleo dos telmeros fuso das extremidades rompidas dos braos perda dos fragmentos (acntricos). Apresenta instabilidade na diviso celular so perdidos monossomia H descrio para cada um dos cromossomos humanos. 46, X, r (X)
Dois r(3) Dicntrico r(10) Trs dicntricos r(10)
Exemplos de cromossomos em anel usando bandeamento G e FISH com sonda centromrica de 10 (E e F) e de 3 (G).
(Guilherme et al. BMC Med Genet. 2011, 12:171).
Centrmero de 10
Centrmero de 10
Centrmero de 3
CROMOSSOMO EM ANEL
Deleo dos telmeros fuso das extremidades rompidas dos braos perda dos fragmentos (acntricos). Apresenta instabilidade na diviso celular so perdidos monossomia H descrio para cada um dos cromossomos humanos. 46, X, r (X)
RDNPM, incisivos proeminentes, displasia auricular, retrognatismo...

ISOCROMOSSOMO
Diviso do centrmero transversalmente cromossomo com duas cpias de um brao 46,X,i(Xq) monossomia parcial (p) e trissomia parcial (q) Cromossomo 18, i(18p) e 12, i(12p)
ISOCROMOSSOMO
Diviso do centrmero transversalmente cromossomo com duas cpias de um brao 46,X,i(Xq) monossomia parcial (p) e trissomia parcial (q) Cromossomo 18, i(18p) e 12, i(12p)
Paciente46,X,i(Xq),comum isocromossomodicntricodoX. Ossinaisverdesindicamos centrmerosfuncionaiseos vermelhososcentrmerosdoX.
OBRIGADA!

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ALTERAES CROMOSSMICAS

Profa. Ana Christina Brasileiro-Vidal Departamento de Gentica

numricas Alteraes cromossmicas estruturais

sangue meio de cultura soro fetal bovino fito-hemaglutinina

estufa 37o C 72 horas

Preparao cromossmica: hipotnica fixador

Lminas: preparao colorao anlise

Gianna Carvalheira Unesp

Sem Antimittico Com antimittico

Gianna Carvalheira Unesp

Gianna Carvalheira Unesp

Marcam regies especficas

Colorao com Quinacrina

Borck et al.J Med Genet 38 (2001).

Enzima tripsina Colorao com Giemsa

Gianna Carvalheira Unesp

Ideograma mostrando o padro de bandeamento G, com cerca de 400 bandas.

Gianna Carvalheira Unesp

Heterocromatina constitutiva - Centrmeros

Nucleolar Organizer Regions

Deteco detelmeros (sonda 5TTAGGG3)

Cada umdos24tipos cromossmicos com uma cor diferente

Translocao equilibrada entre os cromossomos 11 e 16.

INDICAO DO ESTUDO CROMOSSMICO

Abortamento de repetio Diagnstico pr-natal

Alterao cromossmica equilibrada Alterao ao ultrassom/exames laboratoriais

Ideograma mostrando o padro de bandeamento G, com cerca de 400 bandas.

ALTERAES CROMOSSMICAS NUMRICAS

ALTERAES CROMOSSMICAS NUMRICAS

ORIGEM DAS ANEUPLOIDIAS

ALTERAES CROMOSSMICAS NUMRICAS

ANEUPLOIDIAS NA ESPCIE HUMANA

ALTERAES CROMOSSMICAS NUMRICAS Aneuploidias

Trissomia livre 13 t(13,14)

46,XX ou XY, t(13;14) Mosaicismo

Relacionada idade materna avanada

ANEUPLOIDIAS NA ESPCIE HUMANA

ALTERAES CROMOSSMICAS NUMRICAS Aneuploidias

Trissomia livre 13 t(13,14)

46,XX ou XY, t(13;14) Mosaicismo

ANEUPLOIDIAS NA ESPCIE HUMANA

ALTERAES CROMOSSMICAS NUMRICAS Aneuploidias

Trissomia livre 13 t(13,14)

46,XX ou XY, t(13;14) Mosaicismo

Relacionada idade materna avanada

ANEUPLOIDIAS NA ESPCIE HUMANA

ALTERAES CROMOSSMICAS NUMRICAS Aneuploidias

Trissomia livre 13 t(13,14)

46,XX ou XY, t(13;14) Mosaicismo

Relacionada idade materna Trissomiado13.Notar avanada

ANEUPLOIDIAS NA ESPCIE HUMANA

ALTERAES CROMOSSMICAS NUMRICAS Aneuploidias

Klinefelter Duplo Y Triplo X

1/500 1/1.000 1/1.000

ANEUPLOIDIAS NA ESPCIE HUMANA

ALTERAES CROMOSSMICAS NUMRICAS Aneuploidias

Klinefelter Duplo Y Triplo X

1/500 1/1.000 1/1.000

ANEUPLOIDIAS NA ESPCIE HUMANA

ALTERAES CROMOSSMICAS NUMRICAS Aneuploidias

Klinefelter Duplo Y Triplo X

1/500 1/1.000 1/1.000

ANEUPLOIDIAS NA ESPCIE HUMANA