TICA DA INVESTIGAO

Maria do Carmo Jardim Pereira do Vale Membro da CEIC

A INVESTIGAO HUMANA: INTRODUO Denomina-se investigao ao estudo e anlise rigorosa de dados observados ou a observar mediante determinado protocolo elaborado com o objectivo de responder a questes cientficas relevantes para a sociedade. O termo investigao aplicvel a todo um conjunto de actividades destinadas a desenvolver ou contribuir para o conhecimento generalizvel. Este consiste na elaborao de teorias, princpios, relaes ou acumulao de informao que pode ser confirmada por mtodos cientficos idneos, de observao e inferncia. A finalidade da investigao mdica com seres humanos a melhoria dos procedimentos profilcticos, diagnsticos e teraputicos e o conhecimento da etiologia e patognese da doena: mesmo as melhores metodologias devem ser continuadamente aprimoradas do ponto de vista de eficcia, eficincia, acessibilidade e qualidade. A investigao fundamenta-se na incerteza relativamente a uma questo cientfica, integra a medicina enquanto cincia e parte do conhecimento disciplinado dos profissionais de sade. O progresso em cuidados mdicos e preveno da doena depende da compreenso dos mecanismos fisiolgicos e patolgicos subjacentes e dos achados epidemiolgicos, dependendo da investigao com populaes humanas: a colheita, anlise e interpretao da informao obtida, contribuem significativamente para a melhoria da sade humana. (1) Designa-se por ensaio clnico qualquer estudo que implique interveno clnica envolvendo seres humanos, doentes ou voluntrios saudveis, realizada de acordo com um protocolo destinado a gerar conhecimento cientfico. A investigao envolvendo seres humanos pode utilizar quer a observao, quer a interveno fsica, qumica ou psicolgica. Pode originar registos ou utilizar os existentes contendo informao biomdica acerca dos indivduos, que podem ou no ser identificveis. A investigao biomdica com seres humanos deve ser distinta da prtica da medicina, sade pblica e outras formas de cuidados de sade, que devem contribuir prioritariamente para a sade dos indivduos e das comunidades. (1) O adjectivo biomdico indica a relao da investigao com a sade. O protocolo define a questo ou questes a responder pela pesquisa (objectivos primrios e secundrios), durao do estudo e recrutamento de doentes, seleco da amostra (critrios de incluso e excluso), utilizao de comparador activo ou placebo, tcnicas de pesquisa, tamanho da amostra, bem como as tcnicas de estatstica necessrias para estabelecer a validade dos dados. Os estudos prospectivos podem ter reas de sobreposio quando a investigao e a prtica clnica so efectuadas conjuntamente como, por exemplo, na investigao desenhada de forma a obter informao acerca da eficcia da droga ou outra modalidade teraputica, diagnstica ou preventiva. (1) Dada a complexidade e interesses envolvidos (investigador, clnico, promotor e interesses econmicos) a investigao com seres humanos gera desassossegos e preocupaes ticas relativamente aos participantes, face aos potenciais riscos e eventual desequilbrio na relao custos-benefcio. (2)

As competncias dos profissionais mdicos devem ser ensinadas e transmitidas de gerao em gerao de clnicos e o doente o intermedirio. Com profisses que implicam uma contnua aprendizagem, mdicos e enfermeiros tm o dever, no s de manter as suas aprendizagens, como de as melhorar continuamente e, em investigao, h uma tenso permanente entre as vertentes clnica e cientfica do exerccio profissional. A II Guerra Mundial chamou a ateno para os difceis problemas da experimentao humana. O desrespeito pelos Direitos Humanos e autonomia individual, em alegado benefcio da Cincia e Humanidade, despoletou a ateno para os princpios da beneficncia e autonomia e o direito autodeterminao dos doentes. A Declarao de Genebra da Associao Mdica Mundial defende que A sade do meu doente a minha preocupao prioritria e exige o compromisso mdico de que a Preocupao pelos interesses do indivduo sob investigao deve sempre prevalecer acima dos interesses da sociedade e cincia. (1) Existe uma dualidade subjacente ao simultneo desempenho de mdico assistente e investigador, que plasmam o conflito de obrigaes e interesses: como investigador, o mdico deve gerar conhecimento cientfico, visando o benefcio de futuras geraes de doentes; como clnico, tem uma relao fiduciria e de responsabilidade para agir no melhor interesse do actual doente, como indivduo. Assim sendo, a responsabilidade para com futuras geraes conflitua com a responsabilidade de cuidado para com os doentes que trata em determinado momento. A tica da investigao deve respeitar vrias condies: a prossecuo do conhecimento; a presuno de que a investigao vai gerar conhecimento; relao favorvel benefcios-riscos para o sujeito da investigao; seleco imparcial dos sujeitos; imprescindibilidade da utilizao de sujeitos humanos. Os benefcios da pesquisa resultam para outros indivduos que no os sujeitos de investigao, nomeadamente, para outros doentes, para os profissionais envolvidos na pesquisa, e para a sociedade em geral. A experimentao humana invoca a polaridade indivduo-sociedade, ou seja, a tenso entre o bem individual e o bem pblico, entre o interesse privado e o pblico, entre os interesses a longo prazo da sociedade, da cincia e do progresso, por um lado, e os direitos do indivduo, por outro: trata-se na essncia dos direitos do indivduo, face sociedade. (3) Na tentativa de atribuir dignidade prpria experimentao, a sade e a doena so manipuladas a favor do bem comum, no que este representa de mais abstracto: o interesse pblico ope-se ao privado, o bem comum ao individual. Em parte devido a esse conflito os doentes podem confundir investigao sem benefcio prprio, com o tratamento que pode melhorar a sua sade. A experimentao com seres humanos encontra-se em curso em muitas reas da cincia e tecnologia. Da experimentao humana, a mdica seguramente a mais legtima, a psicolgica a mais dbia, a biolgica seguramente promissora se adequada e controladamente conduzida. Se o progresso interessa sociedade, a investigao imprescindvel cincia como instrumento dinamizador de desenvolvimento e, nas cincias mdicas, o homem (como 2

elemento integrante de experincia) o meio para atingir os fins de que s outros podero beneficiar. Os animais podem desempenhar um papel substitutivo de forma limitada e transitria, pelo que tem de ser o prprio homem a constituir-se como modelo nico de conhecimento de si prprio: o objecto de experincia o original, isto , o prprio corpo humano, no existindo modelo vicariante. Mas, a medicina tem como principal objectivo o de servir o homem e, apesar da virtude ser um importante trao de carcter do mdico, tal no suficiente para ter papel primrio exclusivo ou preponderante sobre, por exemplo, as teorias baseadas no dever. Uma teoria tica mais abrangente se nela for includa a virtude e a motivao moral for central ao agir. Qualquer acto mdico cientifica e eticamente correcto conter: 1. virtudes, como a compaixo e desinteresse; 2. sentido moral e deontolgico, quer no plano da leges artes, quer no plano universal (Kant e Ricoeur); 3. consequencialismo e responsabilidade (Jonas); 4. criteriosa gesto dos cuidados mdicos a prestar a cada doente, e na sade em geral, presente no utilitarismo (Stuart Mill), princpio da justia integrada no principialismo (Beauchamp) e contida, sob a designao de equidade, na teoria da justia de Rawls; 5. amor, solicitude e humanismo, descritos na tica da virtude, tica do cuidado e nos princpios da beneficncia e no maleficncia do principialismo; 6. respeito pelo primado da autonomia defendido com diferente nfase, perspectiva e argumentao por Kant, Rawls, o liberalismo em geral e, em particular, por Beauchamp, Singer e Engelhardt. O que nos parece fundamental, em tica em geral e na defesa de primado da autonomia em contexto de investigao clnica em particular, a coerncia e justificao sistemticas, a par da utilizao de registos e o acautelamento da confidencialidade de dados. Assim sendo, os princpios universais subjacentes investigao biomdica contm iniludivelmente o respeito pelas pessoas (princpio da autonomia e consentimento informado, proteco das pessoas com autonomia diminuda ou sem autonomia, populaes vulnerveis, etc.), exigncia de razoabilidade dos riscos envolvidos: os benefcios tm sempre de ser superiores aos riscos (princpio da beneficncia e no maleficncia), equidade na distribuio dos riscos e benefcios da investigao, bem como na carga econmica que acarreta (princpio da justia) e a responsabilidade que o acto clnico e de investigao acarretam (princpio da responsabilidade). (4)

CONFLITO DE INTERESSE E RESPONSABILIDADE Os conflitos de interesse decorrem do princpio da responsabilidade, em que o papel dicotmico desempenhado pelo clnico, simultaneamente investigador, provoca permanente tenso na relao mdico-doente: o doente pode no entender a diferena entre a assistncia mdica a que tem direito e a sua participao na investigao (voluntariedade); pode sentir-se impelido a participar, quer pela desigualdade da relao clnica, quer pelo receio de abandono ou menor ateno por parte do clnico; o projecto de investigao pode no priorizar o interesse do doente. 3

O conflito entre o clnico e investigador, entre o dever de proteco do mdico em relao a cada paciente e o dever de estudar, aprender e investigar inerente ao mdico, permanente e desgastante: a investigao efectuada pelo clnico simultaneamente actividade assistencial, configura o conflito tico entre o dever de lealdade, proteco e ajuda ao doente e o dever universal de aprimorar o seu conhecimento e leges artes para melhor servir o conjunto incgnito de futuras geraes de doentes. A responsabilidade do clnico para com a sociedade no deve sobrepor-se e secundarizar a relao clnica entre o mdico e o doente: a medicina cumpre a sua vocao e objectivos na relao mdico doente. Por outro lado, a investigao clnica com medicamentos de uso humano habitualmente promovida pela indstria farmacutica e movimenta grandes interesses financeiros que pretendem transmitir a ideia de segurana e eficcia. Esses interesses podem influenciar o desenho e conduo do estudo, na excessiva publicitao dos resultados positivos e na omisso ou subvalorizao na publicao dos resultados negativos. Os conflitos de interesse podem contudo ser minimizados ou anulados da seguinte forma: estudos desenhados de forma aleatorizada e duplamente cega; avaliao por pares (anlises intermedirias dos resultados); acesso irrestrito aos dados primrios e anlises estatstica; liberdade de publicao dos dados, designadamente quando estes so inesperados; explicitao ou eliminao dos interesses em conflito. (5,6) A experimentao no homem apresenta diversas vertentes: auto-experimentao em voluntrios, estudos experimentais em diferentes reas teraputicas em doentes, por vezes sem benefcio prprio, mas para benefcio de outros. Por outro lado, na publicitao dos resultados no basta que a investigao tenha sido efectuada de forma tica: deve estar claro na publicao, a observncia explcita das prioridades ticas, no devendo ser publicados trabalhos cujos dados tenham sido impropriamente obtidos. TIPOS E DESENHOS DE INVESTIGAO A investigao apresenta diferentes objectivos de estudo: a investigao bsica que estuda a fisiologia dos processos biolgicos subjacentes doena; a investigao visando o desenvolvimento de novas teraputicas; a investigao que estabelece at que ponto um tratamento particular benfico, (eficcia), prejudicial ou de eficcia idntica e que configuram os estudos de superioridade e de no inferioridade; a investigao que beneficia directamente o doente; a investigao que beneficia os doentes com a mesma patologia ou perturbao. Todas estas formas de investigao condicionam directa ou indirectamente o abandono de modalidades teraputicas consideradas mais prejudiciais que benficas comparativamente a outras existentes, ou mesmo absteno teraputica. A investigao sistemtica e cuidadosa em medicina fundamental para controlar e dirigir o impulso de tratar e curar e no apenas o resultado do interesse do investigador 4

na perseguio da verdade e conhecimento. Centra-se prioritariamente, de forma personalizada, nos doentes que pode beneficiar, bem como nos doentes que futuramente podem ser ajudados, quer pelo abandono de teraputicas ultrapassadas, quer pela implementao de tratamentos comprovadamente mais eficazes. A afirmao de Scrates a vida no examinada no merece ser vivida pode ser transposta para a investigao de aplicao medicina: a medicina no examinada atravs da investigao sistemtica pode ser perigosa para os doentes, pelo que representa de imobilismo e falta de inovao do princpio da beneficncia. Assim, a investigao humana no transforma o homem em objecto de experincia, solicita antes a colaborao individual, informada e esclarecida, num importante objectivo social e humanista que pode ser fundamental, no s para o indivduo em questo, como para as geraes vindouras que desenvolvero patologias idnticas. (7,8) Estudos observacionais Estudos prospectivos ou retrospectivos, em que o sujeito de estudo no submetido a qualquer interveno, desempenhando um papel passivo. De entre estes, salientam-se os desenhos mais frequentes: estudos de coorte, em que um grupo de indivduos acompanhado ao longo do tempo; estudos transversais, em que as observaes so feitas num nico momento; estudos de caso controle em que o investigador compara um grupo de indivduos que tm a doena com outro grupo que a no tem. Estudos experimentais em que o sujeito de estudo submetido a um tratamento denominado interveno (por exemplo um medicamento ou terapia comportamental) e observa os seus efeitos sobre um desfecho. A principal vantagem em relao aos anteriores a capacidade de demonstrar causalidade, designadamente nos estudos aleatorizados (que podem eliminar variveis de confuso ou erro) e cegos (que podem eliminar a possibilidade dos efeitos observados serem causados por outros tratamentos ou por enviezamento dos desfechos).
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INVESTIGAO COM MEDICAMENTOS DE USO HUMANO Os ensaios clnicos so necessrios para confirmar um resultado observado, como consequncia de uma interveno particular, comparativamente a uma varivel desconhecida na populao de doentes. A evidncia da vantagem ou desvantagem de muitos tratamentos tnue, necessitando da validao de segurana e eficcia. Se existe dvida relativamente segurana e eficcia de um tratamento ou da sua vantagem relativamente a outro tratamento, est claramente justificada a investigao cientfica: os ensaios clnicos so instrumentos cientficos que tm como objectivo proteger os presentes e futuros doentes dos entusiasmos e certezas mdicas, substituindo-os por tratamentos devidamente validados. a esta genuna incerteza cientfica que se denomina equipolncia (equipoise dos autores anglo-saxnicos), abordada pormenorizadamente noutro artigo. (11) Em tais estudos, um grupo de doentes recebe a teraputica experimental, enquanto o grupo controle no recebe tratamento, recebe o tratamento standard ou placebo, com a 5

finalidade de permitir ao investigador concluir at que ponto uma teraputica experimental mais eficaz e segura, comparativamente ao utilizado ou placebo. (2) O procedimento mais seguido e aceite o recrutamento de doentes (de acordo com critrios de incluso e excluso devidamente explicitados no desenho do ensaio) de forma aleatorizada no grupo experimental e de controle, visando evitar vcios de recrutamento, observao e interpretao de resultados. Os ensaios clnicos aleatorizados (ECAs) so menos susceptveis de enviezamento, providenciam proteco adicional contra as diferentes variveis; podem ser cegos (o sujeito do ensaio desconhece em que grupo foi includo) e duplamente cegos, em que tanto o investigador como o sujeito de ensaio desconhecem a sua distribuio pelos diferentes grupos de ensaio. Os ensaios duplamente cegos visam especificamente reduzir o enviezamento nas observaes e interpretaes pelos sujeitos de ensaio e mdicos investigadores. Por outro lado, esta metodologia visa tambm o propsito tico de evitar conflito de interesses por parte do mdico-investigador, que simultaneamente administra a teraputica e dirige o ensaio. Assim sendo, a experimentao tica se o seu desenho e concepo antecipam riscos que so compensados pelos benefcios, porque os meios no justificam os fins. A investigao no pode portanto ser justificada se: (5-7) representa risco significativo numa apreciao da relao risco-benefcio desequilibrada; os sujeitos no so devidamente informados dos riscos presentes.(12, 13) Um ensaio clnico efectuado com medicamento de uso humano medicamento experimental (ME) apresenta diferentes fases: Fase I estudos efectuados em nmero reduzido de voluntrios para avaliao da biodisponibilidade, farmacocintica e farmacodinmica (picos sricos e durao, vida mdia, efeitos sobre os sinais vitais, dosagem, interaco com alimentos e outras drogas); Fase II ensaios aleatorizados, controlados e cegos que visam o estudo de perfil de segurana e tolerncia (doses e frequncia entre elas); Fase III - ensaios aleatorizados, controlados e cegos que visam o estudo da eficcia (estudos multicntricos e multinacionais, segurana a longo prazo, estudos comparativos, extenses do medicamento a outras indicaes teraputicas, controlados, cegos e aleatorizados); Fase IV estudos efectuados aps a aprovao de autorizao de introduo no mercado (AIM) do medicamento para comercializao, que visam experincia adicional relativamente a perfil de segurana, utilizao crnica e a longo prazo, diferenciao de outras drogas da mesma classe, relao custo-eficcia. (9, 10, 14-16) Fase do Estudo Fase I Fase II Fase III Fase IV Populao Voluntrios saudveis Busca de dose- Doentes -resposta Eficcia Populao definida Aps AIM Doentes Objectivos Humanos Numerrio 50-100 100-300 1000-5000 varivel Durao (anos) 1 2 3 varivel 6

OCULTAO EM INVESTIGAO presentemente considerada fundamental, pelos seguintes motivos: pela possibilidade, embora remota, de remisses e curas espontneas; o efeito placebo, presente, mesmo em tratamentos intrinsecamente ineficazes; a psicologia da descoberta que leva os indivduos a verem o que previram. Muita da moderna investigao mdica depende da ocultao aos doentes e mdico das drogas que esto sob investigao, ou seja, qual o tratamento recebido, visando subtrailos a subjectividade e influncia. Em vez disso, doentes e mdicos, apenas sero informados que o doente participante no ensaio, poder eventualmente estar a tomar uma de duas ou mais drogas aps sorteio exterior (usualmente computador), com a finalidade de comparar a eficcia relativa. Tais ensaios, duplamente aleatorizados, so ticos a menos que os doentes no sejam devidamente informados de tal facto. O que essencial que os doentes sejam exaustivamente informados e esclarecidos acerca dos riscos e benefcios do protocolo de investigao. O princpio do respeito mtuo no exige que os doentes sejam protegidos da ocultao, mas da ocultao desinformada. (8, 13, 14)

UTILIZAO DE PLACEBO O primeiro ensaio controlado por placebo foi muito provavelmente conduzido em 1931, quando a sanocrisina foi comparada gua destilada no tratamento da tuberculose. O placebo a substncia ou interveno que o profissional de sade cr ser biomdica e farmacologicamente inactiva para a condio em tratamento e o seu uso tem sido controverso, principalmente quando os doentes so aleatorizados para receber placebo em lugar da teraputica eficaz. (2) Apresenta problemas especficos: a revelao ao doente da sua utilizao anula o propsito da sua utilizao (efeito teraputico em cerca de 30 a 40 % dos doentes). (2) Mais recentemente a polmica foi bipolarizada em duas correntes de opinio denominadas ortodoxia do placebo e ortodoxia do control activo pelos respectivos defensores e detractores. A primeira defende a necessidade de ensaios controlados por placebo, enquanto a segunda acusa a primeira de sacrificar os princpios ticos e os direitos e bem estar dos doentes a um presumido rigor cientfico, sublinhado pela Declarao de Helsnquia, que preconiza a utilizao de comparadores activos, sempre que exista evidncia cientfica da sua eficcia e segurana. Contudo, os defensores dos ensaios com placebo argumentam que, mesmo nas situaes em que existe teraputica eficaz, muitas vezes esta no superior ao placebo, atendendo resposta droga em diferentes populaes e possibilidade de efeitos imprevisveis e elevados ndices de melhoria espontnea, ou seja, os ensaios controlados com substncia activa apresentam limitaes metodolgicas. Os ensaios sem brao de placebo podem induzir em erro ao concluir que determinada substncia tem eficcia teraputica, quando na realidade no superior do placebo.

Por outro lado, um tratamento inovador pode no ser mais eficaz que outro j existente, mas condicionar menor nmero acontecimentos adverso (justificando a sua aprovao e introduo no mercado), o que pode ser difcil de demonstrar sem placebo. Temple e Ellenberg (16) defendem a utilizao de placebo sob determinadas condies que se passam a explicitar: no sejam previsveis consequncias adversas de carcter permanente; risco de desconforto ligeiro e temporrio. Os ensaios com comparador activo assentam no argumento de que a questo relevante a responder num ensaio no a de que uma nova droga melhor que nada, mas sim a de que melhor que a existente, citando a Declarao de Helsnquia que afirma Os benefcios, riscos e eficcia de uma nova teraputica deve ser comparada com o melhor mtodo profiltico, diagnstico ou teraputico existente. (18) Mas tambm o rigor cientfico de um ensaio em si mesmo tico: o que no tem qualidade cientfica no pode ser tico e os oponentes do placebo desvalorizam a evidncia do efeito placebo. Tal como anteriormente referido, os estudos indiciam que o placebo alivia alguns sintomas em aproximadamente 35% dos doentes que sofrem de vrias afeces: angina pectoris (30-80%), tosse, ansiedade, depresso (30-50%), hipertenso e cefaleias. A utilizao do placebo envolve a ocultao intencional ou a revelao incompleta e a sua defesa assenta na argumentao de que a ocultao completamente moral, quando usada para o bem-estar do doente. Contudo, menos frequentemente, o efeito placebo pode coexistir sem ocultao, em situaes em que o doente informado da sua ineficcia farmacolgica, sendo a sua aco atribuda ao enquadramento do acto mdico, num contexto fortemente imbudo de esperana de alvio e cura, envolvendo o mdico e a capacidade de criar confiana e esperana. Por outro lado, a utilizao de comparador activo obriga ao recrutamento de populaes de maiores dimenses, expondo maior nmero de doentes aos riscos inerentes ao ensaio. Os estudos de equivalncia, por exemplo, ao avaliar a hiptese de que uma droga equivalente a outra exigem amostras maiores para conseguir suficiente poder estatstico, comparativamente ao necessrio para estudar a resposta entre um tratamento activo e placebo. Parece-nos portanto que a utilizao de placebo pode ser eticamente aceitvel, desde que a sua utilizao no cause desconforto grave ou risco superior aos estudos epidemiolgicos, em que so efectuadas colheitas de sangue para estudos farmacocinticos de voluntrios saudveis, sujeitos administrao de medicamentos. Patologias como a rinite alrgica, sem riscos significativos para o doente, a depresso em que existe elevada resposta ao placebo (ele prprio constitui um tratamento eficaz), doenas de curso irregular com agudizaes e remisses espontneas, teraputica existente parcialmente eficaz ou com graves efeitos adversos, podem justificar a utilizao do placebo, o que discutvel quando existe teraputica eficaz e a privao desta faa o doente incorrer em riscos e sofrimento evitveis. (17-36)

PRINCPIOS GERAIS DA INVESTIGAO/TRATAMENTO INOVADOR comunicao eficaz e verdadeira tcnicas de comunicao (SPIKES); (37) consentimento informado e volio dos participantes; prioridade absoluta dada ao bem-estar do sujeito de investigao; envolvimento de outros profissionais de sade na utilidade do projecto 8

(com o consentimento do doente); balano equilibrado entre benefcios e riscos: proporcionalidade; recrutamento de populao representativa; acrescido cuidado nos princpios da justia e equidade em grupos vulnerveis; escrutnio independente da investigao; confidencialidade dos participantes; (8) actuao dos profissionais de sade exclusivamente nos limites da sua competncia; acurado registo dos resultados: utilizao de registos e acautelamento da confidencialidade de dados (Orientaes Internacionais para a reviso tica de Estudos Epidemiolgicos CIOMS 1991).(1)

RESPONSABILIDADE DO PROMOTOR experincia dos investigadores; seleco dos investigadores; desenho do ensaio; elaborao de deveres e funes; elaborao de normas; autorizao pela Comisso de tica para a Investigao Clnica e informao da Comisso de tica Institucional; informao e disponibilizao do produto em investigao; acesso aos registos; avaliao da segurana do medicamento a investigar; monitorizao; auditoria; relatrios peridicos de segurana; divulgao pormenorizada dos efeitos adversos graves; financiamento. (7, 8, 17, 38)

RESPONSABILIDADE DO INVESTIGADOR Qualificaes adequadas do investigador, co-investigadores e outros profissionais de suporte; utilidade e utilizao do medicamento experimental (ME); cumprimento das boas prticas clnicas e regulamentos aplicveis; autorizao de monitorizao, auditorias e inspeco; delegao apropriada de funes; disponibilizao de recursos suficientes; cuidados medicos; obteno da aprovao pela Comisso de tica para a Investigao Clnica (CEIC) e posteriormente pela Comisso de tica para a Sade (CES); (39, 40) cumprimento do protocolo de investigao; obteno de consentimento informado; registos adequadamente guardados pelo perodo convencionado; manter confidencialidade e segurana dos registos. (41) 9

LEGISLAO INTERNACIONAL Cdigo de Nuremberga (42) publicada em 1947 como resposta divulgao de experimentao mdica no tica, por cientistas alemes durante a II Guerra Mundial. Elabora normas de reviso e conduta para a investigao envolvendo sujeitos humanos e que incluem: Consentimento voluntrio dos sujeitos de investigao. Justificao cientfica para a experimentao. Proteco dos participantes. Organizao das Naes Unidas -1948 subscreve a Declarao Universal dos Direitos do Homem. (43) Declarao de Helsnquia elaborao de um conjunto de regras de conduta que pautam a investigao com seres humanos. (20) A investigao com seres humanos deve ser precedida e baseada em resultados de experimentao laboratorial e animal. Antes do incio da investigao os protocolos de investigao devem ser revistos por uma comisso de tica independente necessria a obteno do consentimento informado do sujeito de investigao A investigao deve ser liderada por indivduos medica e cientificamente qualificados. Os riscos no devem exceder os benefcios. Associao Mdica Mundial subscreve em 1964 Declarao Universal dos Direitos do Homem artigo 7 1966 (43) ningum ser submetido, sem seu livre consentimento, a experincias mdicas ou cientficas Declarao de Tquio 1975 (44) Declarao de Veneza 1983 (45) Declarao de Hong Kong 1989 (46) Organizao Mundial de Sade 1993 Directivas ticas Internacionais para a Investigao Biomdica em Seres Humanos. (47) Declarao de Somerset Oeste 1996 Declarao de Edimburgo 2000 (48) A Declarao de Helsnquia, adoptada em 1964 pela Associao Mdica Mundial e sucessivamente alterada em Tquio (1975), Veneza (1983), Hong-Kong (1989) e Sommerset West (1996), um documento oficial da organizao internacional representativa dos mdicos e constitui, desde a sua adopo, a magna carta da experimentao levada a cabo em seres humanos. Embora no tenha estatuto legal, tratada e reconhecida como cdigo de conduta escala global da investigao mdica, tendo sido nomeadamente aceite pela CIOMS (organizao de pesquisa mdica estreitamente ligada OMS) e sendo referida praticamente em todos os protocolos de pesquisa ou de ensaios clnicos apresentados a comisses de tica institucionais. Recentemente, a Associao Mdica Mundial, na sua assembleia geral, realizada em Outubro de 2000 em Edimburgo, procedeu reviso da Declarao e introduziu modificaes relevantes, algumas causadoras de polmica, mas todas tendentes a garantir e aumentar a proteco dos seres humanos, sujeitos de

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investigao. Esta quinta emenda resultou da anlise realizada durante o ltimos anos, de estudos conduzidos dentro e fora da Associao e da consulta a peritos, associaes profissionais, cientistas, associaes de doentes e participantes em reunies cientficas. Directiva 2005/28/CE que estabelece princpios e directrizes pormenorizadas de boas prcticas clnicas no que respeita aos medicamentos experimentais para uso humano, bem como os requisitos aplicveis s autorizaes de fabrico ou de importao desses produtos; (49) Legislao sobre a produo de medicamentos de uso peditrico (50-57) NACIONAL Lei que cria as Comisses de tica para a Sade (CES) Decreto Lei n 97/95. Lei da Proteco de Dados Pessoais Decreto lei n 67/98 - transpe para a ordem jurdica nacional a Directiva n 95/46/CE. Lei dos ensaios clnicos com medicamentos de uso humano Decreto Lei n 46/2004 - transpe para a ordem jurdica nacional a Directiva n 2001/20/CE. Lei que cria a Comisso de tica para a Investigao Clnica (CEIC) - Portaria n57/2005 transpe para a ordem jurdica nacional a Directiva n 2001/20/CE. Despacho n 3568/2005 (2 srie) nomeao dos membros da CEIC.

ORGANISMOS INTERNACIONAIS O Conselho Internacional das Organizaes das Cincias Mdicas (Council for International Organizations of Medical Sciences CIOMS) Organizao Internacional no governamental foi fundada por interveno da Organizao Mundial de Sade (OMS) e das United Nations Educational, Scientific and Cultural Organization (UNESCO) em 1949, mantendo articulao e colaborao com a UNESCO e OMS. Em 1970 iniciou o seu trabalho na rea da tica ligada investigao biomdica e, nessa altura a OMS ainda no reunia condies para promover a tica como uma das vertentes fundamentais da investigao ligada sade. Esse foi um dos pontos fundamentais em que a CIOMS, em cooperao com a OMS, elaborou orientaes pelas quais se devia pautar a investigao biomdica envolvendo seres humanos, contidas na Declarao de Helsnquia, que poderiam ser efectivamente aplicadas nos pases em desenvolvimento. A Associao Mdica Mundial subscreveu a Declarao de Helsnquia em 1964, bem como a sua verso emendada de 1975. Em 1982 a CIOMS/OMS prope as Orientaes ticas Internacionais para a Investigao Biomdica envolvendo seres humanos Prioritariamente preocupada com os pases de baixos recursos econmicos, procura estabelecer referncias ticas para a investigao: definindo polticas com base na tica da investigao envolvendo seres humanos; aplicando regras ticas em circunstncias locais; estabelecendo ou aperfeioando mecanismos de reviso local. . Seguiu-se um perodo atribulado dominado pela pandemia HIV/AIDS que levantou novas questes ticas, no contempladas no documento anterior. Tambm os rpidos avanos em medicina e biotecnologia, prticas de investigao em mudana,

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experimentao envolvendo grupos populacionais vulnerveis e uma nova viso dos pases ricos e pobres contriburam para a necessidade de reviso da Declarao de Helsnquia em 1980, 1983 e 1989. Naturalmente que a CIOMS teve tambm de adaptar toda a estratgia de orientaes s novas realidades e responder s necessidades emergentes, o que se traduziu na elaborao de dois documentos: International Guidelines for Ethical Review of Epidemiological Studies (1991); International Ethical Guidelines for Biomedical Research Involving Human Subjects (1993); Biomedical Research Ethics: Updating International Guidelines. (Dec 2000); International Ethical Guidelines for Biomedical Research Involving Human Subjects (2002) (Discute acesamente a orientao 11 relativa utilizao de placebo). Esta portanto a terceira publicao internacional sobre a investigao biomdica envolvendo seres humanos e os objectivos e discusso que provocou reflecte bem as grandes transformaes ocorridas na rea da tica da investigao, desde que a CIOMS empreendeu em 1982, a discusso sobre a tica da investigao. Princpios como a relatividade cultural, versus universalidade e globalizao e pluralismo, o desafio que constitui a aplicabilidade dos princpios ticos universais num universo multicultural, a inerente diversidade e multiplicidade de sistemas e organizao dos cuidados de sade, contriburam decisivamente para a posio de que a investigao no deve violar qualquer regra tica universal, reconhecendo contudo, que os princpios ticos relacionados com a autonomia individual e consentimento informado, apresentam especificidades culturais que devem ser acauteladas. Releva ainda, este documento, a preocupao pelo exerccio da autonomia e proteco das pessoas e populaes vulnerveis e questes de confidencialidade. Tambm a International Conference on Harmonization Guidelines for Good Clinical Practice (ICH-GCP) publicou um conjunto de normas aplicveis aos EUA, Japo e Unio Europeia, facilitadoras da aceitao mtua pelas autoridades regulamentadoras destes pases, de orientaes clnicas referentes a qualidade, eficcia, segurana e aspectos multidisciplinares em ensaios clnicos: os ensaios clnicos devem ser conduzidos de acordo com os princpios da Declarao de Helsnquia; a relao risco/benefcio deve ser objecto de cuidadosa avaliao; devem ser acautelados os direitos, segurana e bem estar dos sujeitos de investigao; o ensaio deve ser suportado por informao disponvel sobre o produto de ensaio; os ensaios devem ser cientificamente justificados e descritos num protocolo detalhado; os protocolos devem ser revistos e aprovados por uma comisso de tica nacional ou regional e comisso de tica institucional; deve ser responsvel um mdico qualificado (ou dentista sempre que apropriado) pelos cuidados mdicos e decises que respeitem aos sujeitos de ensaio e o investigador principal, que lidera o ensaio clnico, deve possuir educao, treino e experincia em ensaios clnicos; necessrio o consentimento livre e esclarecido prvio entrada do sujeito de investigao no ensaio;

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toda a informao clnica deve ser registada, consultada e guardada de forma a permitir a sua cuidada divulgao, interpretao e verificao; deve ser devidamente acautelada a confidencialidade dos participantes e registos; os produtos sob investigao devem ser manufacturados, manuseados e armazenados de acordo com as boas prticas clnicas. Por ltimo, a Directiva da Unio Europeia de 2001 sobre ensaios clnicos visou a normalizao da aplicao das boas prticas clnicas a todos os ensaios clnicos na Europa, atravs da incorporao nas respectivas leis nacionais dos estados membros da Unio Europeia .em Maio de 2004, mediante: aplicabilidade a todos os estados membros; harmonizao de leis, regulamentos e procedimentos nos estados membros.

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