PROSPECTO INTERNACIONAL (IPL)

Fecha Aprobacin Basilea (GLC) 8 de enero de 2009

Composicin y forma farmacutica

Vildagliptina: 1-[(3-hidroxi-adamant-1-ilamino)acetil]pirrolidina-2(S)carbonitrilo. Un comprimido de Galvus contiene 50 mg de vildagliptina. Los excipientes se detallan en el apartado EXCIPIENTES. Galvus 50 mg: comprimidos blancos o un poco amarillentos, redondos (de 8 mm de dimetro), con la leyenda NVR grabada en una cara y FB en la otra.

En biterapia con una sulfonilurea, la dosis de vildagliptina recomendada es de 50 mg una vez al da por la maana. En esta poblacin, la dosis de 100 mg una vez al da no fue ms eficaz que la de 50 mg una vez al da. Si es necesario un control glucmico ms estricto, adems de la mxima dosis recomendada diaria de vildagliptina, puede considerarse la adicin de otros antidiabticos como la metformina, una SU, una TZD o la insulina. Pacientes con deficiencia heptica o renal Galvus no se recomienda en pacientes con deficiencia heptica, lo cual incluye aquellos con valores de ALT o AST previos al tratamiento > 2,5 veces el lmite superior normal (LSN). No es necesario ajustar la dosis de Galvus en pacientes con deficiencia renal leve. No obstante, Galvus no se recomienda en pacientes con deficiencia renal moderada o grave ni en aquellos con nefropata terminal sometidos a hemodilisis (vanse asimismo los apartados ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES ESPECIALES DE USO y FARMACOCINTICA - POBLACIONES ESPECIALES). Pacientes de edad avanzada En pacientes 65 aos y 75 aos tratados con Galvus, no se observaron diferencias de eficacia, tolerabilidad o seguridad general con respecto a pacientes ms jvenes. Por lo tanto, no es necesario ajustar la dosis en pacientes de edad avanzada (vase asimismo el apartado FARMACOCINTICA POBLACIONES ESPECIALES). Pacientes peditricos No se han estudiado los efectos de Galvus en pacientes menores de 18 aos; por consiguiente, no se recomienda usar este medicamento en pacientes peditricos (vase tambin el apartado FARMACOCINTICA - POBLACIONES ESPECIALES).

Indicaciones
Galvus est indicado como complemento de la dieta y el ejercicio para mejorar el control glucmico en pacientes con diabetes de tipo 2. en monoterapia. en biterapia con metformina, una sulfonilurea (SU), una tiazolidindiona (TZD) o con insulina, cuando la dieta, el ejercicio y la monoterapia con un antidiabtico no permitan conseguir un control adecuado de la glucemia.

Posologa y administracin
El tratamiento antidiabtico debe adaptarse a las necesidades de cada individuo. La dosis recomendada de Galvus es de 50 mg o 100 mg al da, tanto en monoterapia como en biterapia con metformina, con una tiazolidindiona (TZD) o con insulina. La dosis de 50 mg debe administrarse una vez al da por la maana. La dosis de 100 mg debe administrarse en dos tomas de 50 mg cada una, por la maana y por la noche.

Contraindicaciones
Galvus est contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida a la vildagliptina o a cualquiera de los excipientes (vase el apartado EXCIPIENTES).

Advertencias y precauciones especiales de uso

Generalidades Galvus no debe utilizarse como sustituto de la insulina en pacientes que necesitan insulina. Galvus no debe administrarse a pacientes con diabetes de tipo 1 ni para el tratamiento de la cetoacidosis diabtica. Deficiencia renal Se dispone de experiencia limitada en pacientes con deficiencia renal moderada o grave y en pacientes con nefropata terminal sometidos a hemodilisis. Por consiguiente, no se recomienda usar Galvus en estos pacientes. Deficiencia heptica Galvus no se recomienda en pacientes con deficiencia heptica, lo cual incluye aquellos con valores de ALT o AST previos al tratamiento > 2,5 veces el LSN. Supervisin de las enzimas hepticas Se han notificado raramente casos de disfuncin heptica (e incluso de hepatitis). Estos casos han sido generalmente asintomticos, no han dado lugar a secuelas clnicas y los resultados de las pruebas de la funcin heptica se han normalizado tras suspender el tratamiento. Es necesario efectuar pruebas de la funcin heptica antes de empezar el tratamiento con Galvus. No se recomienda Galvus en pacientes con valores de ALT o AST previos al tratamiento > 2,5 veces el LSN. Deben efectuarse pruebas de la funcin heptica cada tres meses durante el primer ao de tratamiento con Galvus y luego peridicamente. Los pacientes que presenten aumentos de las transaminasas deben someterse a una segunda

evaluacin heptica de confirmacin y luego a pruebas de la funcin heptica regulares hasta la normalizacin de los valores. Si persisten elevaciones de AST o ALT a 3 veces el LSN o ms, se recomienda suspender el tratamiento con Galvus. Los pacientes que desarrollen ictericia u otros signos de disfuncin heptica deben suspender el tratamiento con Galvus y consultar inmediatamente a su mdico. En este caso no debe reanudarse el tratamiento con la vildagliptina, incluso tras la normalizacin de las pruebas de la funcin heptica. Informacin complementaria Los comprimidos Galvus contienen lactosa. No deben tomar este medicamento los pacientes con trastornos hereditarios raros de intolerancia a la galactosa, deficiencia de lactasa de los lapones o malabsorcin de glucosa-galactosa.

Interacciones
El potencial de interaccin farmacolgica de la vildagliptina es reducido. La vildagliptina no es un sustrato del citocromo P450 (CYP) y no inhibe ni induce las formas del CYP450, de modo que es improbable que presente interacciones con frmacos que son sustratos, inhibidores o inductores de dichas formas. Adems, la vildagliptina no afecta la depuracin metablica de frmacos metabolizados por las formas CYP 1A2, CYP 2C8, CYP 2C9, CYP 2C19, CYP 2D6, CYP 2E1 y CYP 3A4/5. Se han realizado estudios de interaccin farmacolgica con medicamentos comnmente prescritos a pacientes con diabetes de tipo 2 y con medicamentos con un estrecho margen teraputico. Los resultados de dichos estudios no han revelado interacciones de importancia clnica al coadministrar la vildagliptina con otros antidiabticos orales (glibenclamida, pioglitazona, metformina), o con amlodipino, digoxina, ramipril, simvastatina, valsartn o warfarina.

Embarazo y lactancia
Embarazo Los estudios de fecundidad en ratas, con dosis de vildagliptina de hasta 200 veces la dosis recomendada para el ser humano, no han revelado alteraciones de la fecundidad ni del desarrollo embrionario inicial. La vildagliptina no fue teratgena en la rata ni en el conejo. No obstante, como no se han realizado estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas, la vildagliptina no debe usarse durante el embarazo a menos que los beneficios para la madre justifiquen el riesgo potencial para el feto. No siempre los estudios en animales permiten predecir la respuesta humana al medicamento. Dado que los conocimientos actuales indican que una glucemia anormal durante el embarazo se asocia con una mayor incidencia de anomalas congnitas y con un incremento de la morbimortalidad neonatal, la mayora de los expertos recomiendan la administracin de insulina en monoterapia durante el embarazo de manera que la glucemia se mantenga lo ms cerca posible de los valores normales. Lactancia Como no se sabe si la vildagliptina se secreta en la leche humana, Galvus no debe administrarse a madres que amamantan.

Reacciones adversas
Los datos de seguridad provienen de 3784 pacientes que participaron en ensayos clnicos controlados de al menos 12 semanas de duracin y que recibieron 50 mg de vildagliptina una vez al da o 100 mg al da en una sola toma o en dos tomas de 50 mg. De estos pacientes, 2264 recibieron una monoterapia y 1520 una asociacin de vildagliptina y otro frmaco. La dosis de vildagliptina de 100 mg al da se administr a 2682 pacientes (50 mg dos veces al da en 2027 pacientes y 100 mg una vez al da en 655 pacientes) y la dosis de 50 mg una vez al da a 1102 pacientes. La mayora de las reacciones adversas observadas en estos ensayos fueron de naturaleza leve y transitoria, y no requirieron la interrupcin del tratamiento. No se encontr ninguna asociacin entre las reacciones adversas y la edad, el grupo tnico, la duracin de la exposicin o la dosis diaria. Se han notificado raramente casos de edema angioneurtico con la vildagliptina, con una incidencia similar a la observada en los controles. La proporcin de casos fue mayor al asociar la vildagliptina con un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina (inhibidor de la ECA). La mayora de los casos fueron de intensidad leve y se resolvieron sin suspender la vildagliptina. Se han notificado raramente casos de disfuncin heptica (e incluso de hepatitis). Estos casos han sido generalmente asintomticos, no han dado lugar a secuelas clnicas y los resultados de las pruebas de la funcin heptica se han normalizado tras suspender el tratamiento. Segn datos de ensayos controlados de hasta 24 semanas de duracin sobre la monoterapia y el tratamiento complementario, las incidencias de elevaciones de ALT o AST 3 veces el LSN (presentes en al menos dos mediciones consecutivas o en la ltima visita del periodo de tratamiento) fueron del 0,2 %, 0,3 % y 0,2 % con las dosis de vildagliptina de 50 mg una vez al da y 50 mg dos veces al da y con todos los medicamentos de comparacin, respectivamente. Estas elevaciones fueron generalmente asintomticas, de naturaleza no progresiva y no se acompaaron de colestasis o ictericia.

Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar mquinas

No se han estudiado los efectos de Galvus en la capacidad para conducir y utilizar mquinas. Por lo tanto, los pacientes que presenten mareos deben abstenerse de conducir vehculos y utilizar mquinas.

A continuacin figuran las reacciones adversas notificadas durante los ensayos con doble enmascaramiento sobre la administracin de Galvus en monoterapia y como tratamiento complementario, ordenadas por rgano o sistema e incidencia absoluta. Las reacciones adversas se clasificaron en: muy frecuentes ( 1/10), frecuentes ( 1/100, < 1/10), infrecuentes ( 1/1000, < 1/100), raras (de >1/10000 a 1/1000) y muy raras (1/10000). En cada categora de frecuencia, las reacciones aparecen en orden de gravedad decreciente. Monoterapia En los ensayos sobre la monoterapia, la incidencia total de abandonos debido a reacciones adversas no fue mayor entre los pacientes que recibieron 50 mg de vildagliptina una vez al da (0,2 %) o dos veces al da (0,1 %), que en aquellos tratados con el placebo (0,6 %) o con frmacos de comparacin (0,5 %). En los ensayos sobre la monoterapia, la hipoglucemia fue infrecuente pues se present en el 0,5 % (2 de 409) de los pacientes tratados con 50 mg de vildagliptina una vez al da y en el 0,3 % (4 de 1373) de los que recibieron 50 mg dos veces al da, frente a una incidencia del 0,2 % (2 de 1082) en los grupos tratados con un frmaco de referencia o el placebo, y no se notificaron reacciones serias o graves. En monoterapia, Galvus no tuvo efectos en el peso. Cuadro 1 Reacciones adversas en pacientes que recibieron 50 mg de Galvus una vez al da (n=409) o dos veces al da (n=1373) en monoterapia en los ensayos con doble enmascaramiento Trastornos del sistema nervioso Frecuente Infrecuentess Mareos Cefalea

Los ensayos clnicos a largo plazo de hasta 2 aos de duracin no revelaron nuevas cuestiones de seguridad ni riesgos imprevistos de la monoterapia con la vildagliptina. Asociacin con la metformina En los ensayos clnicos sobre la asociacin de vildagliptina + metformina, el 0,4 % de los pacientes abandonaron el tratamiento debido a reacciones adversas en el grupo tratado con 50 mg de vildagliptina una vez al da + metformina, frente a ninguno en los grupos que recibieron 50 mg de vildagliptina dos veces al da + metformina o bien un placebo + metformina. En los ensayos clnicos, la hipoglucemia fue infrecuente en los pacientes que recibieron las asociaciones de 50 mg de vildagliptina una vez al da + metformina (0,9 %), 50 mg de vildagliptina dos veces al da + metformina (0,5 %) y placebo + metformina (0,4 %). No se produjeron acontecimientos hipoglucmicos graves en los grupos tratados con la vildagliptina. Galvus no tuvo efectos en el peso al administrarse en asociacin con la metformina. Cuadro 2 Reacciones adversas en pacientes que recibieron 50 mg de Galvus una vez al da (n=233) o dos veces al da (n=183) en asociacin con la metformina en los ensayos con doble enmascaramiento

Galvus en biterapia oral con metformina

Trastornos del sistema nervioso Frecuente Temblor, mareos, cefalea

Trastornos gastrointestinales Infrecuentes Estreimiento

Los ensayos clnicos a largo plazo de hasta 2 aos de duracin no revelaron nuevas cuestiones de seguridad ni riesgos imprevistos al aadir la vildagliptina al tratamiento con la metformina. Asociacin con una sulfonilurea En los ensayos clnicos sobre la asociacin de 50 mg de vildagliptina + glimepirida, la incidencia total de

Trastornos generales y afecciones en el sitio de la administracin Infrecuentes Edema perifrico

suspensiones del tratamiento debido a reacciones adversas fue del 0,6 % en el grupo que recibi esta asociacin, frente al 0 % en el grupo del placebo + glimepirida. En los ensayos clnicos, la incidencia de hipoglucemia fue del 1,2 % al aadir 50 mg de vildagliptina una vez al da a la glimepirida, frente al 0,6 % con la asociacin de placebo + glimepirida. No se notificaron acontecimientos hipoglucmicos graves en los grupos tratados con la vildagliptina. Con la dosis recomendada de 50 mg, Galvus no tuvo efectos en el peso al administrarse en asociacin con la glimepirida. Cuadro 3 Reacciones adversas en pacientes que recibieron 50 mg de Galvus una vez al da en asociacin con una sulfonilurea en ensayos con doble enmascaramiento (n=170) Trastornos del sistema nervioso Frecuentes Temblor, cefalea, mareos

de placebo + 45 mg de pioglitazona (1,9 %). No se comunicaron acontecimientos hipoglucmicos graves en los grupos tratados con la vildagliptina. En el estudio sobre la adicin de vildagliptina al tratamiento con la pioglitazona, la variacin del peso corporal frente al placebo fue de +0,1 kg y +1,3 kg con la dosis de Galvus de 50 mg administrada una vez al da y dos veces al da, respectivamente. Al aadir la vildagliptina a un tratamiento de fondo con la dosis mxima recomendada de pioglitazona (45 mg una vez al da), la incidencia de edema perifrico fue del 8,2 % con la dosis de 50 mg administrada una vez al da y del 7,0 % con esta misma dosis administrada dos veces al da, frente al 2,5 % con la pioglitazona sola. Al aadir la vildagliptina a la pioglitazona en el marco de una biterapia inicial para pacientes no tratados anteriormente con antidiabticos, la incidencia de edema fue inferior a la que se registr con la pioglitazona sola (del 3,5 % con 50 mg una vez al da y del 6,1 % con 50 mg dos veces al da, frente al 9,3 % con 30 mg de pioglitazona).
Cuadro 4 Reacciones adversas en pacientes que recibieron 50 mg de Galvus una vez al da (n=146) o dos veces al da (n=158) en asociacin con una tiazolidindiona en los ensayos con doble enmascaramiento

Trastornos generales y afecciones en el sitio de la administracin Frecuentes Astenia

Pruebas complementarias Asociacin con una tiazolidindiona (TZD) En los ensayos clnicos sobre la asociacin de vildagliptina y una tiazolidindiona, el 0,7 % de los pacientes suspendieron el tratamiento debido a reacciones adversas en el grupo tratado con 50 mg de vildagliptina una vez al da + pioglitazona, frente a ninguno en los grupos que recibieron 50 mg de vildagliptina dos veces al da + pioglitazona o bien un placebo + pioglitazona. En los ensayos clnicos no se notificaron acontecimientos hipoglucmicos en los pacientes que recibieron la asociacin de 50 mg de vildagliptina una vez al da + 45 mg de pioglitazona, la hipoglucemia fue infrecuente en el grupo de 50 mg de vildagliptina dos veces al da + 45 mg de pioglitazona (0,6 %), pero frecuente con la asociacin Frecuentes Aumento de peso

Trastornos vasculares Frecuentes Edema perifrico

Asociacin con la insulina Segn la evaluacin de la incidencia e intensidad de la hipoglucemia en los ensayos clnicos, la adicin de Galvus a la insulina no aument el riesgo de hipoglucemia con respecto a un placebo. La variacin media del peso corporal fue de +0,9 kg con 50 mg de Galvus dos veces al da + insulina, frente al placebo.

Cuadro 5 Reacciones adversas en pacientes que recibieron 50 mg de Galvus dos veces al da en asociacin con insulina (n=144)

Farmacodinamia
La vildagliptina forma parte de la clase de los potenciadores de islotes pancreticos y mejora el control de la glucemia mediante la inhibicin potente y selectiva de la dipeptidilpeptidasa 4 (DPP-4). La administracin de la vildagliptina inhibe rpida y completamente la actividad de la DPP-4. En pacientes con diabetes de tipo 2, la vildagliptina inhibi la actividad de la DPP-4 durante 24 horas. Tal inhibicin condujo a un aumento de las concentraciones endgenas en ayunas y posprandiales de las hormonas incretinas GLP-1 (pptido 1 similar al glucagn) y GIP (polipptido insulinotrpico dependiente de la glucosa). Como la vildagliptina eleva las concentraciones endgenas de estas incretinas, las clulas beta se vuelven ms sensibles a la glucosa, lo que mejora la secrecin de insulina dependiente de la glucosa. La administracin de dosis diarias de vildagliptina de 50 a 100 mg a pacientes con diabetes tipo 2 mejor considerablemente los valores de los marcadores de la funcin de las clulas beta. La magnitud de tal mejora depende del grado de deficiencia inicial; en personas no diabticas (glucemia normal), la vildagliptina no estimula la secrecin de insulina ni disminuye la glucemia. Como la vildagliptina eleva las concentraciones endgenas de GLP-1, las clulas alfa se vuelven ms sensibles a la glucosa, lo que da lugar a una secrecin de glucagn ms adecuada a la concentracin de glucosa. La disminucin de la secrecin inadecuada de glucagn durante las comidas atena a su vez la resistencia a la insulina. El aumento de la razn insulina/glucagn durante la hiperglucemia por la presencia de mayores concentraciones de incretinas disminuye la produccin en ayunas y posprandial de glucosa heptica, reduciendo la glucemia. Con la vildagliptina no se observa el efecto conocido de elevacin de las concentraciones de GLP-1 que retrasa el vaciado gstrico. Por otra parte, se ha notado una

Trastornos del sistema nervioso Frecuentes Cefalea

Trastornos gastrointestinales Frecuentes Nuseas, flatulencia, enfermedad por reflujo gastroesofgico

Trastornos del metabolismo y de la nutricin Frecuentes Farmacovigilancia Durante la farmacovigilancia se ha notificado la reaccin adversa adicional de urticaria, aunque se desconoce su incidencia. Disminucin de la glucemia

Sobredosis
Signos y sntomas Galvus se administr en dosis de 25, 50, 100, 200, 400 y 600 mg una vez al da a voluntarios sanos (de siete a catorce individuos por grupo de tratamiento) durante 10 das consecutivos. Se toleraron bien las dosis de hasta 200 mg. Con la dosis de 400 mg hubo tres casos de dolor muscular y casos nicos de parestesia leve y transitoria, fiebre, edema y elevaciones transitorias de la lipasa (2 veces el LSN). Con la dosis de 600 mg, un individuo present edema en pies y manos y un aumento excesivo de las concentraciones de creatinfosfocinasa, acompaado de elevaciones de la aspartatoaminotransferasa (AST), protena C reactiva y mioglobina. Tres sujetos ms del mismo grupo posolgico presentaron edema en ambos pies, acompaado de parestesia en dos casos. Todos los sntomas y anomalas de laboratorio se resolvieron tras suspender el frmaco de estudio. Tratamiento Galvus no es dializable, aunque el principal metabolito producto de la hidrlisis (LAY151) puede eliminarse por hemodilisis.

reduccin de la lipemia posprandial que no se asocia con la mejora de la funcin de los islotes inducida por el efecto de la vildagliptina en las incretinas. Experiencia clnica Ms de 15000 pacientes con diabetes de tipo 2 participaron en ensayos clnicos con doble enmascaramiento, controlados con placebo o con frmacos de referencia, de ms de 2 aos de duracin. En el marco de estos ensayos, la vildagliptina se administr a ms de 9000 pacientes utilizando dosis de 50 mg administradas una vez o dos veces al da o dosis de 100 mg una vez al da. Ms de 5000 varones y ms de 4000 mujeres recibieron 50 mg de vildagliptina una vez al da o 100 mg de vildagliptina al da. Ms de 1900 pacientes tratados con 50 mg de vildagliptina una vez al da o 100 mg de vildagliptina al da tenan 65 aos o ms. En estos ensayos, la vildagliptina se administr en monoterapia a pacientes con diabetes de tipo 2 no tratados anteriormente con antidiabticos, o en biterapia a pacientes que no haban conseguido un control adecuado con otros antidiabticos. Globalmente, la vildagliptina mejor el control glucmico al administrarse en monoterapia o en asociacin con metformina, con una sulfonilurea o con una tiazolidindiona; esto se desprende de las reducciones de importancia clnica de la HbA1c que se observaron entre el inicio y el final del periodo de observacin (vase el Cuadro 6). En los ensayos clnicos, la magnitud de las reducciones de la HbA1c conseguidas con la vildagliptina fue mayor en los pacientes con cifras iniciales de HbA1c ms elevadas. En un ensayo de 52 semanas (LAF2309), la vildagliptina (100 mg al da) redujo un 1 % las concentraciones iniciales de HbA1c, frente a una reduccin del 1,4 % con la metformina (dosis ajustada a 2 g al da). En los pacientes tratados con la vildagliptina, la incidencia de reacciones adversas gastrointestinales fue significativamente menor que en los que recibieron la metformina. Un ensayo de 24 semanas (LAF2327) compar la vildagliptina (100 mg al da) con la rosiglitazona (8 mg una

vez al da). En pacientes con concentraciones iniciales medias de HbA1c del 8,7 %, se consiguieron reducciones medias del 1,1 % con la vildagliptina y del 1,3 % con la rosiglitazona. Los pacientes tratados con la rosiglitazona subieron de peso 1,6 kg en promedio, frente a ningn aumento de peso con la vildagliptina (-0,3 kg). La incidencia de edema perifrico fue menor en el grupo de la vildagliptina que en el de la rosiglitazona (2,1 % frente al 4,1 %, respectivamente). Un ensayo de 24 semanas (LAF2354) compar la vildagliptina (50 mg dos veces al da) con la pioglitazona (30 mg al da) en pacientes que no haban conseguido un control adecuado con la metformina. Con respecto a una HbA1c media inicial del 8,4 %, se consigui una reduccin del 0,9 % al aadir la vildagliptina a la metformina, frente a un 1,0 % al aadir la pioglitazona a la metformina. En los pacientes con una HbA1c inicial > 9,0 %, la reduccin fue mayor (1,5 %) en los dos grupos de tratamiento. Los pacientes que recibieron pioglitazona + metformina subieron de peso 1,9 kg, frente a 0,3 kg con la vildagliptina + metformina. En una extensin de 28 semanas, las concentraciones de HbA1c disminuyeron de manera similar entre los grupos, pero se acentu la diferencia entre las variaciones de peso. Un ensayo a largo plazo de ms de 2 aos de duracin (LAF2308) compar la vildagliptina (100 mg al da) con la glimepirida (hasta 6 mg al da) en pacientes tratados con la metformina. Despus de 1 ao, las concentraciones medias de HbA1c disminuyeron un 0,4 % al aadir la vildagliptina a la metformina y un 0,5 % al aadir la glimepirida a la metformina. La variacin de peso fue de 0,2 kg con la vildagliptina frente a +1,6 kg con la glimepirida. La incidencia de hipoglucemia en el grupo de la vildagliptina (1,7 %) fue significativamente menor que en el de la glimepirida (16,2 %). Al final del periodo de observacin (2 aos), las concentraciones de HbA1c fueron similares a los valores iniciales en los dos grupos de tratamiento, pero se mantuvieron las diferencias entre las variaciones de peso y las incidencias de hipoglucemia. Un ensayo a largo plazo de 2 aos (LAF2310) compar la vildagliptina (50 mg dos veces al da) con la gliclazida (hasta 320 mg al da). Despus de 2 aos, la reduccin media de las concentraciones de HbA1c fue del 0,5 % con la

vildagliptina y del 0,6 % con la gliclazida. Con la vildagliptina, los pacientes subieron menos de peso (0,75 kg) y tuvieron menos acontecimientos hipoglucmicos (0,7 %) que con la gliclazida (1,6 kg y 1,7 %, respectivamente).
Cuadro 6 Principales resultados de eficacia de los ensayos controlados con placebo sobre la monoterapia con la vildagliptina y sobre la adicin de la vildagliptina a otro tratamiento antidiabtico (poblacin por intencin de tratar del anlisis principal de eficacia)

Ensayos controlados con placebo sobre la monoterapia

HbA1c media inicial (%)

Variacin media de la HbA1c despus de 24 semanas (%) -0,8 -0,8 -0,5 -0,7
* p< 0,05 en la comparacin con el placebo

Variacin media de la HbA1c despus de 24 semanas (%), tras la correccin del efecto placebo (IC del 95 %) -0,5* (-0,8, -0,1) -0,5* (-0,8, -0,1) -0,5* (-0,9, -0,1) -0,7* (-1,1, -0,4)

Ensayo 2301: 50 mg de vildagliptina una vez al da (N=104) Ensayo 2301: 50 mg de vildagliptina dos veces al da (N=90) Ensayo 2384: 50 mg de vildagliptina una vez al da (N=84) Ensayo 2384: 50 mg de vildagliptina dos veces al da (N=79) Ensayos sobre el tratamiento complementario / asociacin Ensayo 2303: 50 mg de vildagliptina una vez al da + metformina (N=143) Ensayo 2303: 50 mg de vildagliptina dos veces al da + metformina (N=143) Ensayo 2305: 50 mg de vildagliptina al da + glimepirida (N=132) Ensayo 2304: 50 mg de vildagliptina al da + pioglitazona (N=124) Ensayo 2304: 50 mg de vildagliptina dos veces al da + pioglitazona (N=136) Ensayo 2311: 50 mg de vildagliptina dos veces al da + insulina (N=125)

8,2 8,6 8,3 8,4

8,4 8,4 8,5 8,6 8,7 8,5

-0,5 -0,9 -0,6 -0,8 -1,0 -0,5

* p< 0,05 en la comparacin con el placebo + tratamiento de fondo

-0,7* (-1,0, -0,5) -1,1* (-1,4, -0,8) -0,6* (-0,9, -0,4) -0,5* (-0,7, -0,2) -0,7* (-0,9, -0,4) -0,3* (-0,5, -0,0)

Farmacocintica
Linealidad

cuantificable. Los estudios in vitro mostraron que la vildagliptina no inhibe ni induce las formas del citocromo P450. Excrecin y eliminacin

La vildagliptina se absorbe rpidamente con una biodisponibilidad oral absoluta del 85 %. Las concentraciones plasmticas mximas de la vildagliptina y el rea bajo la curva de concentraciones plasmticas en funcin del tiempo (AUC) aumentan de forma aproximadamente proporcional a la dosis en el intervalo de dosis teraputicas. Absorcin Tras la administracin oral en ayunas, la vildagliptina se absorbe rpidamente y alcanza su concentracin plasmtica mxima en 1,75 horas. La administracin con alimentos disminuye levemente la velocidad de absorcin de la vildagliptina, reduciendo un 19 % las concentraciones plasmticas mximas y prolongando hasta 2,5 horas el tiempo para alcanzarlas. El grado de absorcin no vara y los alimentos no modifican la exposicin total (AUC). Distribucin La vildagliptina se une muy poco a las protenas plasmticas (9,3 %) y se distribuye equitativamente entre el plasma y los eritrocitos. El volumen medio de distribucin de la vildagliptina en el estado de equilibrio tras la administracin intravenosa (Vss) es de 71 litros, lo que indica una distribucin extravascular. Metabolismo La vildagliptina se elimina principalmente por va metablica en los seres humanos (el 69 % de la dosis). El principal metabolito (LAY151) carece de actividad farmacolgica, es producto de la hidrlisis del grupo ciano y representa el 57 % de la dosis; el producto de la hidrlisis del grupo amida representa el 4 % de la dosis. Un estudio in vivo realizado en ratas con deficiencia de DPP-4 mostr que la DPP-4 contribuye parcialmente a la hidrlisis de la vildagliptina. Las formas del citocromo P450 no metabolizan la vildagliptina en un grado

Tras la administracin oral de [14C]-vildagliptina, cerca del 85 % de la dosis se excreta en la orina y el 15 % se recupera en las heces. La excrecin renal de la vildagliptina intacta representa el 23 % de la dosis tras la administracin oral. Tras la administracin intravenosa a voluntarios sanos, la depuracin renal y plasmtica total de la vildagliptina es de 41 litros/hora y 13 litros/hora, respectivamente. La semivida media de eliminacin tras la administracin intravenosa es de aproximadamente 2 horas. La semivida de eliminacin tras la administracin oral es de aproximadamente 3 horas y es independiente de la dosis. Poblaciones especiales Sexo No se observaron diferencias en la farmacocintica de Galvus entre varones y mujeres de diversas edades e ndices de masa corporal (IMC). El sexo no influye en la inhibicin de la DPP-4 conseguida con Galvus. Obesidad El ndice de masa corporal no afecta los parmetros farmacocinticos de Galvus ni influye en su inhibicin de la DPP-4. Deficiencia heptica El efecto de la deficiencia heptica en la farmacocintica de Galvus se evalu en sujetos con deficiencia heptica leve, moderada y grave segn la escala de Child-Pugh (puntuacin de 6 para los casos leves hasta 12 para los casos graves), en comparacin con individuos con funcin heptica normal. Tras la administracin de una sola dosis de 100 mg, la exposicin a Galvus disminuy un 20 % y un 8 % en individuos con deficiencia heptica leve y moderada, respectivamente, pero aument un 22 % en la deficiencia grave. La variacin mxima (aumento o

disminucin) de la exposicin es de aproximadamente un 30 %, por lo que no reviste importancia clnica. No se observ una correlacin entre el grado de deficiencia heptica y las variaciones de la exposicin a Galvus. No se recomienda el uso de la vildagliptina en pacientes con deficiencia heptica, lo cual incluye aquellos con valores de ALT o AST previos al tratamiento superiores a 2,5 veces el LSN. Deficiencia renal En sujetos con deficiencia renal leve, moderada o grave y en pacientes con nefropata terminal sometidos a hemodilisis, la exposicin sistmica a la vildagliptina aument (Cmax del 8 % al 66 %; AUC del 32 % al 134 %) con respecto a sujetos con funcin renal normal. La exposicin al metabolito inactivo (LAY151) aument en funcin del grado de deficiencia renal (aumento de 1,6 veces a 6,7 veces del AUC). Las variaciones de la exposicin a la vildagliptina no se relacionaron con el grado de deficiencia renal, al contrario de las variaciones de la exposicin al metabolito inactivo. La deficiencia renal no altera la semivida de eliminacin de la vildagliptina. No es necesario ajustar la dosis en la deficiencia renal leve. Dada la experiencia limitada, no se recomienda el uso de Galvus en pacientes con deficiencia renal moderada o grave ni en pacientes con nefropata terminal sometidos a hemodilisis (vase el apartado ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES ESPECIALES DE USO). Personas de edad avanzada En sujetos de edad avanzada (> 70 aos) que de otra manera se consideran sanos, la exposicin total a Galvus (100 mg una vez al da) fue un 32 % mayor, con un aumento del 18 % de la concentracin plasmtica mxima frente a sujetos sanos ms jvenes (de 18 a 40 aos). Se considera que estas variaciones carecen de importancia clnica. En los grupos estudiados, la edad no influy en la inhibicin de la DDP-4 conseguida con Galvus.

Poblacin peditrica No se dispone de datos farmacocinticos para esta poblacin. Grupo tnico No se tienen pruebas de que el grupo tnico afecte la farmacocintica de Galvus.

Datos de toxicidad preclnica

En un estudio de carcinogenia en ratas de dos aos de duracin, se administraron dosis orales de hasta 900 mg/kg (unas 200 veces la exposicin humana con la mxima dosis recomendada). No se observaron aumentos de la incidencia de tumores atribuibles a la vildagliptina. En un estudio de carcinogenia en ratones de dos aos de duracin, se administraron dosis orales de hasta 1000 mg/kg (hasta 240 veces la exposicin humana con la mxima dosis recomendada). En las hembras, la incidencia de tumores mamarios aument al administrar dosis equivalentes a unas 150 veces la mxima exposicin prevista para el ser humano, pero no con dosis equivalentes a unas 60 veces la mxima exposicin humana. La incidencia de hemangiosarcoma aument en los machos tratados con dosis correspondientes a entre 42 y 240 veces la mxima exposicin humana, y en las hembras con dosis correspondientes a 150 veces la mxima exposicin humana. En los machos no se observaron aumentos significativos de la incidencia de hemangiosarcoma al administrar dosis equivalentes a unas 16 veces la mxima exposicin humana, ni en las hembras con dosis equivalentes a unas 60 veces la mxima exposicin humana. La vildagliptina careci de poder mutgeno en diversos ensayos de mutagenia tales como la prueba de Ames de mutacin bacteriana reversible y el ensayo de aberraciones cromosmicas en linfocitos humanos. Los ensayos de microncleos de mdula sea por va oral en ratas y ratones no revelaron un potencial clastgeno ni aneuploidgeno con dosis hasta de 2000 mg/kg, o aproximadamente 400 veces la mxima exposicin

humana. Utilizando esta misma dosis, tambin fue negativa la microelectroforesis de clulas individuales de hgado de ratn in vivo (ensayo cometa). En un estudio de toxicidad de 13 semanas de duracin en macacos de la especie Macaca fascicularis, se observaron lesiones cutneas con dosis 5 mg/kg/da, ubicadas sistemticamente en las extremidades (manos, pies, orejas y cola). Con 5 mg/kg/da (aproximadamente equivalente a la exposicin humana [AUC] con la dosis de 100 mg), slo se observaron ampollas, que fueron reversibles sin suspender el tratamiento y que no se asociaron con anomalas anatomopatolgicas. Con dosis 20 mg/kg/da (aproximadamente 3 veces la exposicin humana [AUC] con la dosis de 100 mg) se observaron exfoliacin, descamacin, escaras y llagas en la cola, acompaadas de cambios anatomopatolgicos. Con dosis 80 mg/kg/da se observaron lesiones necrticas en la cola. Cabe destacar que la potencia farmacolgica de la vildagliptina es significativamente mayor en los macacos que en los seres humanos. En los macacos tratados con 160 mg/kg/da, las lesiones cutneas no desaparecieron durante el periodo de recuperacin de cuatro semanas. No se han observado lesiones cutneas en otras especies animales ni en los seres humanos tratados con la vildagliptina.

Instrucciones de uso y manipulacin

Nota: Galvus debe conservarse fuera del alcance y de la vista de los nios

Fabricante
Vase la caja plegable

Presentacin
Galvus 50 mg comprimidos (Registro INVIMA 2008M-0008064)
NOTA Los medicamentos deben conservarse fuera del alcance de los nios. Antes de proceder a la prescripcin, srvase leer por completo la informacin respectiva.

Excipientes
Lactosa anhidra, celulosa microcristalina, carboximetilalmidn sdico, estearato de magnesio. Las formulaciones farmacuticas pueden diferir de un pas a otro.

Incompatibilidades
No procede.

Conservacin
Vase la caja plegable. Galvus no debe utilizarse despus de la fecha de caducidad marcada en el envase (EXP).

Mayor informacin en el Departamento Mdico de: Novartis de Colombia S.A. Bogot, D.C. Tel. 446 66 66 Exts. 4670 - 4865 Fax: 446 48 27 Novartis de Colombia S.A. Novartis Pharma, AG de Basilea, Suiza = Marca registrada