CIDOS GRASOS ESENCIALES

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Dr. Oscar Brunser Instituto de Nutricin y Tecnologa de los Alimentos, Universidad de Chile. Los cidos grasos esenciales son una familia de lpidos que no son sintetizados por el organismo de los seres humanos. En 1929 George y Mildred Burr publicaron un estudio acerca del efecto en ratas de la alimentacin con una dieta purificada, totalmente desprovista de grasas; su administracin por varias semanas se asoci con retardo del crecimiento, lesiones seborreicas descamadas de la piel, decaimiento, alopecia y finalmente, su muerte. Este efecto era prevenido al aadir a la dieta de las ratas cantidades muy variables -a veces pequeas-, de grasas de origen animal, por lo que postularon que la grasa contena normalmente uno o ms componentes que, incluso en cantidades pequeas, eran capaces de ejercer efectos favorables sobre la salud y nutricin de los animales y prevenir la aparicin de lesiones sistmicas. Ante estos hallazgos, concluyeron que este principio poda ser una vitamina o algn tipo de lpido muy particular que no pudieron identificar. Si bien cuando se desarrollaron mtodos sensibles de laboratorio, el componente ausente de la dieta de las ratas usado por Burr fue identificado como el cido linoleico, por muchos aos no fue posible demostrar que en los seres humanos -en especial en los nios pequeos, cuyas necesidades de nutrientes son proporcionalmente mayores porque crecen rpidamente y desarrollan funciones que significan el desarrollo de estructuras celulares- se desarrollaran cuadros equivalentes. Por eso, se lleg a creer incluso que este tipo de cuadro se produca slo en los dems mamferos, pero no en la especie humana. En 1963 Arild Hansen y colaboradores publicaron un estudio clnico y bioqumico muy cuidadoso acerca del papel del cido linoleico en la nutricin infantil. Basaron su estudio en las diferencias existentes entre la composicin de los lpidos de la leche humana y de la leche de vaca y en el hecho que el contenido de cido linoleico de la leche materna es cuatro o cinco veces mayor que el de la leche de vaca no modificada. Estudios previos de este grupo haban demostrado que la carencia de cido linoleico en la dieta estaba asociada con la aparicin de lesiones cutneas en los lactantes. Para su estudio clnico, Hansen y colaboradores alimentaron durante tres meses, grupos de cien lactantes con cuatro frmulas: tres de ellas contenan la misma cantidad total de grasa, pero cantidades variables de cido linoleico provenientes de aceites vegetales y de grasa lctea, mientras que la cuarta frmula estaba casi completamente desprovista de lpidos. A diferencia de los otros tres grupos, los lactantes de este cuarto grupo mostraron precozmente signos de deficiencia de un nutriente, que se interpret como el cido linoleico. Una proporcin mayor de ellos exhibieron curvas de crecimiento inferiores a las anticipadas o requirieron hospitalizacin por cuadros infecciosos (neumona, diarrea aguda, lesiones infectadas de la piel). Los nios cuya frmula careca de cido linoleico tuvieron tambin mayor prevalencia de heces pastosas o semilquidas. Los signos ms llamativos en todos ellos fue la sequedad y descamacin de la piel asociada con enrojecimiento e intrtrigo secretante de los pliegues cutneos. La administracin de trilinolena o de las otras frmulas que contenan cido linoleico induca una rpida mejora, seguida de una recada cuando el lactante era vuelto a alimentar con la frmula desprovista de grasa por un tiempo suficientemente largo. La importancia de este estudio reside en que por primera vez se demostr que, al igual que en los animales de experimentacin, el ser humano requiere de algunos cidos grasos que deben ser aportados por la dieta en cantidades adecuadas, para los que la denominacin de cidos grasos esenciales, que los hace asemejarse a las vitaminas, representa una definicin apropiada.

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El cido linoleico y algunos de sus derivados son parte de esta familia, y estudios posteriores demostraron que el cido linolnico y sus derivados son el otro cido graso esencial que hace de cabeza de serie para una diversidad de derivados.

Nomenclatura de los cidos grasos poliinsaturados y sus derivados

Las tres familias o series de cidos grasos insaturados que tienen importancia biolgica se derivan del cido oleico (AO), del cido linoleico (AL) y del cido linolnico (ALN); para identificarlas existen dos nomenclaturas: la llamada estndar o IUPAC (por International Union of Pure and Applied Chemistry) y aquella elaborada por Ralph T. Holman, un discpulo de Mildred y George Burr. La nomenclatura IUPAC numera como carbono 1 al que forma el carboxilo terminal y denomina como D (delta) la localizacin de los dobles enlaces. Esta nomenclatura tiene el inconveniente de que la oxidacin de los cidos grasos durante su metabolismo intracelular se efecta con acortamientos de la cadena de tomos de carbono en unidades de dos tomos de carbono, la b (beta)-oxidacin), proceso que ocurre a partir del carboxilo (carbono 1); por lo tanto, la relacin del nuevo carboxilo que se forma en la cadena de carbono respecto de la posicin de el o los dobles enlaces, cambia. La clasificacin de Holman tiene la ventaja de que denomina carbono 1 al del extremo opuesto, es decir al del metilo, y por lo tanto durante la b-oxidacin del cido graso, la relacin entre el carbono 1 y los dobles enlaces no resulta alterada. La posicin del primero de los dobles enlaces respecto del carbono 1 se identifica mediante la letra griega w (omega); as, el cido oleico es w-9, es decir, el doble enlace est despus del carbono 9, el cido linoleico es w-6 porque su primer doble enlace est situado despus del carbono 6, y el cido linolnico es w-3 porque el primer enlace est entre los carbonos 3 y 4. La denominacin del AO es 18:1 w-9, es decir, tiene una cadena de 18 tomos de carbono con un doble enlace despus del carbono 9; el AL es 18:2 w-6, que indica que su cadena tiene 18 tomos de carbono con dos dobles enlaces, el primero de los cuales est entre los carbonos 6 y 7; y el ALN es 18:3 w-3, cuya cadena tiene 18 tomos de carbono y tres dobles enlaces con el primero de ellos entre los carbonos 3 y 4 (Fig. 1). Hay otras familias de cidos grasos poliinsaturados cuyo primer doble enlace est entre los carbonos 7 y 11, pero su papel metablico no es del todo conocido.

FIGURA 1

Figura. 1. Estructura qumica de los cidos esterico, oleico, linoleico y linolnico. Son todos cidos con 18 tomos de carbono en su cadena pero el primero no tiene dobles enlaces, el segundo tiene uno, entre los carbonos 9 y 19, el tercero tiene dos, entre los carbonos 6 y 7 y entre 9 y el 10, y el tercero tiene tres, entre los carbonos 3 y 4, entre los carbonos 6 y 7 y entre los carbonos 9 y 10.

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Fuentes de cidos grasos esenciales

Las principales fuentes de cidos grasos esenciales son productos marinos, tales como los peces grasos (jurel, salmn, sardinas y anchoas) y crustceos diversos, as como las semillas de lino, el aceite de raps -y en especial su variedad, la canola-, el aceite de semilla de camo, el aceite de soya y las semillas de la cha, de zapallo, y maravilla, las nueces y,

en menor cantidad, las hojas de los vegetales. Los peces y mariscos obtienen los cidos grasos poliinsaturados del plankton marino, que tiene la capacidad de sintetizarlos en grandes cantidades. Otras fuentes industriales son algunos mohos, hongos y otros organismos unicelulares.

Metabolismo de los cidos grasos esenciales El proceso de elongacin / desaturacin

Los cidos oleico, linoleico y linolnico, originan series de otros cidos grasos insaturados de cadena larga a travs de una serie repetida de procesos de elongacin de la cadena de tomos de carbono y de procesos de desaturacin de dobles enlaces, conformando familias de compuestos denominados cidos grasos poliinsaturados de cadena larga (cuyas siglas en ingls son PUFA, por poliunsaturated fatty acids). La conversin de los tres cidos grasos cabeza de serie en PUFA ocurre inicialmente en los microsomas (resultado de la homogenizacin y fraccionamiento de clulas que es el equivalente del retculo endoplsmico de la microscopa electrnica). Este proceso tiene una etapa final en los peroxisomas, organelos en los que se produce el proceso llamado de retroconversin, que acorta en dos unidades la longitud de las cadenas de los derivados ms largos del AL y el ALN. Los procesos por los que las cadenas de tomos de carbono de estos cidos grasos son modificadas, se producen por la accin de elongasas, enzimas que agregan a dicha cadena aliftica unidades de dos tomos de carbono, etapa que es seguida por la intervencin de las desaturasas, que agregan nuevos dobles enlaces en posiciones definidas. Los vegetales son capaces de introducir dobles enlaces en las posiciones -3, -6 y -9 y por lo tanto sintetizan AO, AL y ALN a partir de cidos grasos saturados. Los mamferos slo pueden introducir enlaces a partir del carbono -9 y por eso los cidos grasos de las series -3 y -6 son esenciales para ellos, no as el AO.

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FIGURA 2

Figura. 2. Vas metablicas que ilustran en forma diagramtica la interconversin de los cidos grasos poliinsturados (PUFA) w-3 y w-6. LA = cido linoleico; GLA = cido gama-linoleico; ARA = cido araquidnico; DPA = cido docosapentaenoico; ALA = cido linolnico; EPA = cido eicosapentaenoico; DHA; cido docosahexaenoico.

El proceso de elongacin: de los cidos grasos esenciales a los poliinsaturados de cadena larga (PUFA)
Los cidos grasos esenciales, AL y ALN, junto con el AO, sufren, durante su metabolismo intracelular en la fraccin microsomal, procesos sucesivos de elongacin y desaturacin antes mencionados que llevan a la formacin de cidos grasos con cadenas de hasta 24 tomos de carbono y hasta 6 dobles enlaces (Fig. 2). Los enzimas ms importantes del proceso de desaturacin son dos desaturasas, denominadas -5 y -6. Esta ltima juega un papel importante, porque su actividad est regulada por factores endocrinos como la insulina y por los productos con 20 y 22 tomos de carbono que resultan de su actividad (regulacin por productos terminales). La -6 desaturasa tiene mayor afinidad por el ALN que por el AL, de manera que si el aporte del primero es elevado, inhibe competitivamente la formacin de derivados ms insaturados de AL. Por el contrario, si el aporte de AL es mucho ms elevado, el metabolismo de ALN hacia sus derivados ms insaturados disminuye considerablemente. Se requiere una proporcin diez veces superior de AL respecto del ALN para que el primero sea capaz de inhibir el procesamiento del ALN. Por va de ejemplo, para bloquear la transformacin del AL en cido araquidnico (AA; C20:4 -6) a la mitad, basta la presencia de ALN en cantidades que representan el 0,5 % de las caloras. En cambio, el efecto inverso, es decir, la disminucin de la transformacin de ALN en cido eicosapentaenoico (EPA; C20:5 -3) requiere un aporte de energa en forma de AL equivalente a aproximadamente 7% de las caloras totales de la dieta. Para que las inhibiciones recprocas entre AL y ALN resulten equivalentes, la proporcin AL/ALN debera ser cercana a 14:1. A partir de evidencia experimental, es posible sostener que la relacin ptima entre estos cidos debera ser cercana a 5:1 y no exceder 10:1. Como la afinidad de AO por la -6 desaturasa es muy baja, slo se formarn productos de su desaturacin cuando AL y ALN estn presentes en la dieta en cantidades muy reducidas y por lo tanto, la aparicin en la circulacin de los productos de la desaturacin de AO representa un indicio bioqumico de que la dieta est proveyendo aportes bajos de AL y ALN.

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Es importante hacer notar que no existe interconversin entre ambos cidos grasos esenciales, de manera que puede haber exceso de uno en presencia de carencias del otro. Como muestra la Fig. 2, la etapa final del proceso de elongacin-desaturacin microsomal produce un cido graso de 24 tomos de carbono y cinco enlaces dobles enlaces (C24:5 6) a partir de AL y un cido graso tambin con 24 tomos de carbono pero con seis enlaces dobles (C24:5 -6) a partir del ALN. Estos procesos son catalizados por una -6 desaturasa que es funcionalmente comparable, pero no idntica en su estructura molecular, a la que interviene inicialmente sobre 18:2 -6 y 18:3 -3. Tanto C24:5 -3 como C24:5 -6 son transportados al interior de los peroxisomas donde sufren una nica -oxidacin que los transforma en los cidos docosa-pentaenoico (DPA; C22:5 -6), a partir del AL, y docosahexaenoico (DHA; C22:6 -3), a partir del ALN, respectivamente, en un proceso denominado de retroconversin. El derivado de cadena ms larga formado a partir de AO es 20:3 -9. El producto intermedio ms importante del metabolismo de AL es el AA (C20:4 -6), mientras que el de ALN es DHA (C22:6 -3). Cuando la disponibilidad de ALN es inadecuada, AA sufre un proceso de retroconversin a DPA, que se acumula en los tejidos en sustitucin de DHA. La mayor parte del AL y del ALN aportados por la dieta (cerca del 95%) son oxidados en las mitocondrias hepticas para la produccin de energa. La transformacin del AL en AA ocurre en el hgado, desde donde es transportado a la periferia formando parte de fosfolpidos y triglicridos de las lipoprotenas de muy baja densidad (VLDL) o unido a seroalbmina. El AA es transportado al cerebro a travs de la barrera hmato-enceflica, y tambin es utilizado por la retina y las clulas germinales del testculo. El principal producto de ALN, el DHA, tambin producido por las clulas hepticas, comparte algunos de los mecanismos de transporte y el destino tisular del AA en el sistema nervioso central y la retina. Sin embargo, el DHA no es transportado por las VLDL. Junto con el hgado, el tejido adiposo constituye un reservorio considerable de DHA y esto explica porqu la deficiencia de ALN slo se manifiesta en forma tarda cuando la dieta es carente en este compuesto y por qu fue tan difcil demostrarla en los nios. Los PUFA se incorporan a las membranas celulares, especialmente a la bicapa lipdica de la membrana plasmtica, y modifican su fluidez, es decir, su capacidad de acomodar en su espesor diversos enzimas, receptores, canales y poros, lo que permite una mejor adaptabilidad de las funciones celulares a los requerimientos fisiolgicos. AA y EPA son incorporados a las membranas como parte de fosfolpidos (fosfatidilcolina, fosfatidiletanolamina, fosfatidilserina y esfingomielina) de donde pueden ser liberados por la accin de fosfolipasas. En estas circunstancias, y por efecto de diversos enzimas, en primer lugar las ciclooxigenasas y, posteriormente, por procesos de oxidacin catalizados por otros enzimas, los PUFA, dan origen a familias de molculas con gran actividad biolgica, capaces de ejercer fundamentalmente acciones pro o antiinflamatorias: son las llamadas genricamente protaglandinas y que comprenden las prostaglandinas propiamente tales, las prostaciclinas y los tromboxanos. Otra familia de enzimas, las ciclooxigenasas dan lugar a la formacin de los leucotrienos. A travs de estos procesos los derivados de AL, va AA, dan origen a compuestos proinflamatotios mientras que ALN, va DHA, da origen a compuestos con acciones antiinflamatorias. Recientemente se ha descrito que durante la resolucin de los procesos inflamatorios, el cido acetilsaliclico acetila la ciclooxigenasa 2 la que, actuando sobre DHA, da origen a molculas que ayudan a la reparacin del dao causado por los procesos inflamatorios y que se conocen genricamente como resolvinas. De esta forma, resulta que una de las funciones ms importantes de los cidos grasos esenciales es mantener bajo control y dentro de lmites tolerables los componentes de los procesos activos de inflamacin y de su reparacin cuando estos terminan y actan como mensajeros hacia rganos y tejidos distantes (Fig. 2). Otra de las funciones importantes de los cidos grasos esenciales es participar en la composicin de las estructuras membranosas de las clulas del sistema nervioso central y su dependencia, la retina. El tejido nervioso cerebral contiene aproximadamente 60% de

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lpidos como peso seco y de stos, ms de la mitad est constituida por DHA. Desde el momento en que comienza la formacin del sistema nervioso central durante la embriognesis y durante la fase de proliferacin y diferenciacin neuronal que se prolonga hasta los dos aos despus del parto -unido al desarrollo de las arborizaciones dendrticas y la formacin de uniones sinpticas- existe un requerimiento elevado de cidos grasos esenciales, el que debe ser satisfecho primeramente por la madre a travs de la placenta y la leche materna, desde sus reservas o usando su capacidad de biosntesis; posteriormente los cidos grasos esenciales deben ser provistos por la alimentacin. Como los componentes membranosos del tejido nervioso mantienen un proceso activo y sostenido de recambio a lo largo del resto de la vida de los seres humanos, la necesidad de aportes adecuados se mantiene durante toda la vida, aunque en circunstancias especiales el organismo es capaz de usar algunas de sus reservas, que pueden ser considerables.

Fuentes de cidos grasos esenciales en la dieta

La tabla 1 muestra la composicin en cidos grasos provenientes de algunos aceites y de alimentos de origen animal. Existe considerable variacin en las concentraciones de cidos grasos esenciales de cada especie, por lo que para obtener aportes satisfactorios es importante mantener una dieta variada. Es probable que los proce-sos de industrializacin, uni-dos a las preferencias de la poblacin por algunos alimentos, hayan modificado a lo largo del tiempo la dis-ponibilidad de estos cidos en la dieta. Las poblaciones que consumen en cantidades importantes pescado, y, so-bre todo, los llamados pes-cados grasos (sardinas, sal-mn, jurel, arenques, an-choas), reciben cantidades importantes de derivados del ALN, en especial DHA, y esto explicara sus tasas ms bajas de accidentes cardiovasculares y cerebrales asociados con fenmenos trombticos arteriales; pero al mismo tiempo, su tasa de fenmenos hemorrgicos en el sistema nervioso central aumenta, lo que es especialmente notorio en las poblaciones esquimales que viven al norte del Crculo Polar, quienes adems consumen carne y/o grasa de focas y lobos marinos. El proceso de hidrogenacin de los aceites comestibles con la finalidad de obtener grasas blandas y productos tales como las margarinas, da origen a la formacin de cidos grasos en los que los dobles enlaces adquieren isomera trans; estos son altamente aterognicos y en la actualidad existen reglamentaciones que limitan su presencia en los alimentos procesados; incluso, algunos procesamientos modernos llegan a evitar por completo su formacin.

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Tabla 1.
Composicin en cidos grasos de fuentes vegetales y animales (expresados como porcentaje de la cantidad total)
Fuente Saturados Crtamo Maravilla Soya Palma Man Canola Pepa de uva Oliva Algodn Lino Palta Maz Coco Grasa de vacuno Mantequilla Salmn Sardina del Atlntico Yema de huevo Leche de vaca Hgado de vaca 9,5 9,8 16,0 51,0 17,0 6,0 16,0 18,0 28,5 10,0 17,0 16,0 92,4 60,0 65,0 35,0 28,0 33,0 60,0 52,0 cidos grasos (%) Oleico 16,0 19,0 22,0 39,0 54,0 58,0 20,0 70,0 18,1 19,0 69,2 31,0 5,8 42,0 31,0 30,0 33,5 2,3 32,0 17,0 Linoleico 74,1 71,0 54,0 9,5 29,0 26,0 63,0 11,2 53,0 22,0 13,0 52,0 1,8 1,0 2,2 5,0 3,5 18,0 5,3 20,0 Linolnico 0,5 0,2 8,0 0,5 0,1 10,0 1,0 0,8 <0,4 49,0 0,8 1,0 7,0 1,8 30,0 35,0 46,7 1,6 6,5

Valores obtenidos de USDA, Codex , IUPAC. Las cantidades de cidos grasos varan dependiendo de las variedades, cepas, estaciones del ao en que se efectu la toma de las muestras y, en el caso de los animales, de sus razas, de la estacin del ao y la dieta con que fueron alimentados.

Qu cantidad de cidos grasos esenciales debera contener una dieta saludable?

Para establecer parmetros respecto del consumo de estos cidos grasos hay que enmarcarlos dentro de los aportes totales de grasa de la dieta. Se considera que el aporte de 20 a 30% de la energa total de la dieta como grasa es compatible con un estado adecuado de la salud. Las poblaciones que consumen menos del 20% de la energa de su dieta a partir de grasas no deberan aumentar su consumo. Aquellos grupos humanos que desarrollan actividad fsica intensa y cuya dieta contiene cantidades considerables de antioxidantes y prebiticos (frutas, verduras, cereales, leguminosas, races o rizomas) pueden consumir hasta 35% de la energa como grasa. Las cantidades que se deberan consumir con una dieta de 2000 kcal aparecen en la Tabla 2, que incluye hasta 1% de cidos grasos trans provenientes de alimentos de origen lcteo bovino. Para algunos cidos grasos la Tabla 2 indica valores mnimos y mximos. Para lograr aportes adecuados de DHA y EPA se recomienda el consumo de algn pescado graso dos veces por semana, lo que se asocia con un descenso de hasta 30% en la incidencia de infartos del miocardio. Los vegetarianos estrictos tienden a tener niveles de consumo bajos de cidos grasos esenciales de la serie -3, pero esta deficiencia se puede prevenir o corregir fcilmente agregando a su dieta un aceite vegetal que lo provea en cantidad adecuada, como lo muestra la Tabla 1.

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La leche materna proporciona al recin nacido cantidades de cidos grasos esenciales que satisfacen sus requerimientos, incluso los que resultan del rpido crecimiento y desarrollo de su sistema nervioso. Las frmulas lcteas modernas estn enriquecidas con cidos grasos esenciales, en especial con AL y ALN, as como con DHA provenientes de mezclas de aceites vegetales, microalgas, yema de huevo o incluso compuestos sintticos (etil steres) (Tabla 3). Es probable que en el futuro se pueda recurrir a otras fuentes de cidos grasos esenciales a partir de hongos, mohos y otros organismos inferiores, entre ellos bacterias, que son capaces de sintetizar algunos cidos grasos especficos, como el AA. Otro desarrollo futuro puede ser el de los organismos transgnicos a los que se les transfiere un gen de otra especie, que les confiere la capacidad de sintetizar este tipo de compuestos.

Tabla 2.
Niveles de ingesta adecuada de cidos grasos para adultos. Se us como base de clculo un nivel de ingesta de 2.000 kcal/da
cidos grasos Ingesta de cidos grasos g/da cidos grasos saturados cidos grasos monoinsaturados Ismeros trans (nivel mximo) cido linoleico (niveles mnimo y mximo) cido linolnico Eicosapentaenoico+doxosahexaenoico Docosahexaenoico (aporte mnimo) Eicosapentaenoico (aporte mnimo) 19-20 30 2,0 4,40 6,70 2,2 0,65 0,22 0,22 energa total (%) 8 14 1,0 2,0 3,0 1,1 0,3 0,1 0,1

Tabla 3. Niveles de ingesta de cidos grasos esenciales y PUFA -6 y -3 de lactantes alimentados con frmulas modernas.
Proporcin del total de cidos grasos (%) 10,0 1,50 0,50 0,35 < 0,10

cidos grasos cido linoleico cido linolnico cido araquidnico cido docosahexaenoico cido eicosapentaenoico (lmite mximo)

Enfermedades asociadas con el metabolismo de los cidos grasos poliinsaturados

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En esta discusin ya se han mencionado los trastornos asociados con la carencia principalmente de AL, pero tambin de ALN. Estos fenmenos carenciales, descritos inicialmente en nios, fueron observados en adultos cuando comenz el empleo de soluciones para alimentacin parenteral total formadas por glucosa y mezclas de aminocidos. El empleo de mezclas de lpidos para uso endovenoso derivadas del aceite de maz solucion este grave problema. Existe evidencia experimental y clnica que indica que la carencia de PUFA durante las primeras etapas de la vida, tiene repercusiones negativas sobre las funciones cerebrales y de la retina, traducidas en rendimiento intelectual ms bajo y probablemente menor agudeza visual. De acuerdo con estas experiencias, las madres embarazadas deberan recibir suplementos de PUFA durante la gestacin y la lactancia. Los nios no amamantados deberan recibir frmulas enriquecidas con AA y DHA. Hay un grupo de enfermedades genticas que interfieren con la funcin de los peroxisomas, en el curso de las cuales se acumulan en estos organelos y en el plasma algunos cidos grasos poliinsaturados de cadena que no pueden ser retroconvertidos a DHA. En patologas como la adrenoleucodistrofia (enfermedad de Lorenzo) y la adrenomielodistrofia, hay alteraciones de la sntesis y la divisin de los peroxisomas. En el sndrome de Zellweger la alteracin reside en la sntesis de la protena D-bifuncional, del transporte a la matriz de los peroxisomas de la acil-CoA oxidasa. Son todas enfermedades que se asocian con alteraciones profundas de las funciones del sistema nervioso central y son letales en plazos variables. La administracin de DHA en cantidades adecuadas en la alimentacin disminuye en algn grado la sintomatologa y la velocidad de evolucin de patologas degenerativas del sistema nervioso central, tales como las enfermedades de Parkinson y Alzheimer.

Referencias
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