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Dislipemias.

Evaluacin y diagnstico

Clase N 1: Introduccin al Metabolismo de lipoprotenas


Profesor: Lic. en Bioqumica Mara Cristina Aparicio

Para poder empezar a hablar del rol del laboratorio en las dislipemias necesitamos tener presente el metabolismo de los lpidos. Para ello, en esta primera clase haremos una revisin sobre: Lpidos plasmticos, funciones y transporte Lipoprotenas, e st ru ctu r a , c l as i f ic ac i n y pr op i e d ad e s M et a bo l i sm o d e li po p rot e n as : v a e x g e n a y en d g en a T r a ns p or te r ev er s o d el co l es te r o l Li po p ro te n a ( a )

Lpidos plasmticos. Los principales lpidos que circulan por el plasma son: triglicridos (16%), colesterol (50 %), fosfolpidos (30 %) y una fraccin muy pequea de cidos grasos de cadena larga libres o no esterificados (4%). El colesterol se trata de un componente estructural de las membranas celulares y de las lipoprotenas, y es as mismo el material inicial a partir del cual se sintetizan los cidos biliares y las hormonas esteroideas. Cualquier anomala en el metabolismo o transporte del colesterol a travs del plasma se haya vinculado al desarrollo de aterosclerosis. Los fosfolpidos tambin forman parte de las membranas biolgicas. Los triglicridos constituyen la reserva energtica del organismo. Los cidos grasos son los lpidos plasmticos ms activos en el metabolismo. Estos se transportan en el plasma fijados a la albmina. Los restantes se encuentran en concentraciones que superan en mucho su solubilidad en el plasma y pueden circular en l porque estn incorporados a estructuras macromoleculares llamadas lipoprotenas (LP). Las LP son el vehculo mediante el cual se transportan el colesterol, el colesterol esterificado y los triglicridos de un tejido u rgano a otro.

Lipoprotenas plasmticas. Estructura Las LP son partculas esfricas en las que los lpidos ms hidrofbicos, triglicridos (TG) y colesterol esterificado (CE) se encuentran en el ncleo o core de la estructura, secuestrados lejos de la solucin acuosa del plasma, mientras que el colesterol no esterificado o libre (CL), los fosfolpidos (FL) y las protenas (apoprotenas o apolipoprotenas) se encuentran en la superficie, formando una monocapa. Son principalmente los FL anfipticos y las protenas, los responsables de mantenerlos en solucin. Este modelo es vlido para todas las LP. A medida que el dimetro de la partcula disminuye, las molculas de la cubierta exterior representan un porcentaje mayor del total de las molculas presentes en las LP. Los lpidos y protenas de la corteza de las LP dirigen sus regiones apolares hacia el interior de la partcula y sus grupos cargados hacia el exterior, donde interaccionan entre s y con el agua.

Algunas apolipoprotenas o apoprotenas de la corteza son integrales (Ej: apo B) y no pueden ser removidas, mientras que otras son perifricas y pueden ser transferidas con libertad a otras LP (Ej: apo C).

Figura 1.Estructura de Lipoprotena


Fuente: Lehninger Principios de Bioqumica 2004

Figura 2. Distribucin de los componentes de LP Fuente: Harper Bioqumica Ilustrada 2004

Las apolipoprotenas de la corteza cumplen las siguientes funciones: Mantenimiento de la estructura de la LP. Actan como ligandos para la unin con receptores. Regulan la actividad de las enzimas del metabolismo lipoproteico. Se identifican con letras y se dividen en subclases. Cada una de las clases es gentica y estructuralmente distinta. En cada LP hay una o ms apolipoprotenas. La apolipoprotena mayor de HDL (alfa LP) se designa como apo A. La apolipoprotena principal de LDL (beta LP) se designa apo B y tambin se encuentra en VLDL y Quilomicrones. Las apo C son los polipptidos ms pequeos, las de masa intermedia son las A, D y E y las B son las que presentan masa mayor.

APOLIPOPROTENAS DE LAS LIPOPROTENAS PLASMTICAS


Apo Masa molecular Lipoprotena Apo A -I Apo A-II Apo A-IV Apo B-48 Apo B-100 Apo C-I Apo C-II Apo C-III Apo D Apo E 28.331 17.380 44.000 240.000 513.000 7.000 8.837 8.751 32.500 34.145 Lipoprotena asociada HDL HDL QM. HDL QM VLDL, LDL VLDL, HDL QM, LDL, HDL QM, VLDL, HDL HDL QM, VLDL, HDL Desencadena elim. de VLDL y QMR Activa la LPL Inhibe la LPL Apolipoprotena estructural Se une al receptor LDL Funcin (si se conoce) Activa la LCAT; interacciona con el transportador ABC

Tabla 1. Apoprotenas de las lipoprotenas plasmticas

Fuente: elaboracin propia

Apolipoprotenas del grupo A Dentro del grupo, la apolipoprotena A-1 constituye la principal LP de las partculas HDL, con 243 restos de aminocidos. Acta como una molcula anfiptica y es cofactor de la lecitil colesterol aciltransferasa (LCAT). Apolipoprotenas del grupo B Apo B es indispensable para la formacin de QM y VLDL. La apo B de VLDL y LDL es apo B 100, se sintetiza en el hgado y tiene 4536 aminocidos, una de las cadenas polipeptdicas simples ms largas que se conocen. Cada partcula de LDL no contiene ms que una molcula de apo B 100 y tiene una forma extendida que cubre al menos el 50 % de la superficie de la partcula. La apo B de QM es apo B 48, se sintetiza en intestino y tiene 2152 aminocidos. Esta es una molcula truncada: puede formar partculas de LP, pero no puede unirse al receptor de LDL. Ambas son codificadas por el mismo gen y se producen a partir de la misma copia del ARN transcripto inicial. En el intestino, la correccin del ARN modifica el transcripto para dar lugar al ARN mensajero para apo B 48, forma truncada. Se obtiene por un mecanismo totalmente nuevo e inesperado que consiste en cambio de la secuencia de nucletidos tras su sntesis. Un residuo de citidina se desamina para originar uridina, con cambio del significado del codn a nivel del residuo 2153. Esta reaccin es catalizada por una desaminasa presente en intestino delgado.

ATENCIN: CADA PARTCULA DE LDL CONTIENE SLO UNA MOLCULA DE APO B 100 !!!!!!!!!!!!!!!!!!! NO SE OLVIDEN

Figura 3. Modelo esquemtico de LDL Fuente: Bioqumica Stryer 2003

Figura 4. Formacin de apo B 48 Fuente: Bioqumica Stryer 2003

Clasificacin de lipoprotenas Las LP se han clasificado de diferentes maneras segn el mtodo de aislamiento. Por ultracentrifugacin, tcnica basada en la densidad y por sus propiedades electroforticas. Se identifican con mayor precisin por medio de inmunoelectroforesis.

Clasificacin de Lipoprotenas
Densidad Quilomicrones LP de muy baja densidad LP de baja densidad LP de alta densidad Movilidad electrofortica Quilomicrones Pre lipoprotenas lipoprotenas lipoprotenas

QM VLDL LDL HDL

Tabla 2. Clasificacin de LP

Fuente: propia

La figura de la derecha muestra el patrn de ultracentrifugacin de Schlieren. En la parte inferior las movilidades electroforticas de las principales clases de lipoprotenas plasmticas en relacin con las bandas de las globulinas y . (Bioqumica Devlin)

Cada LP tiene una masa molecular, un tamao, una composicin qumica, una densidad y un papel fisiolgico caracterstico. La menor densidad se corresponde con mayor dimetro y mayor porcentaje de TG, como se observa en QM. A medida que aumenta la densidad, disminuye el dimetro y aumenta el porcentaje de protenas y fosfolpidos.

LP QM VLDL IDL LDL HDL

Dimetro nm 75-1200 30-80 25-35 18-25 5-12

Densidad g/ml <0,96 0,96-1,006 1,006-1,019 1,019-1,063 1,063-1,210

Prot% FL % CT % TG % 2 10 20 25 50 8 20 30 30 50 4 18 35 60 36 90 62 35 10 14

Tabla 3. Composicin qumica y propiedades de LP Fuente: propia

Tamao de lipoprotenas En la figura 5 se pueden apreciar los tamaos de las distintas LP. Se observa el tamao comparativamente muy superior de QM, teniendo en cuenta el menor aumento de su microfotografa. En la figura 6 se ven las lipoprotenas de menor dimetro que pueden penetrar en la ntima arterial.

Figura 5. Tamao de lipoprotenas plasmticas Fuente: De Nelson et al. Principles of Biochemistry. 4th Ed. Freeman

Figura 6. Fuente:

Lipoprotenas y pared arterial De Nelson et al. Principles of Biochemistry. 4th Ed. Freeman

M et a bo l i sm o d e L i po p rot e n as Las LP plasmticas son componentes interrelacionados de uno o ms ciclos metablicos, que en conjunto dan lugar al proceso complejo del transporte de lpidos plasmticos. Este transporte se lleva a cabo a travs de tres vas fundamentales: - Metabolismo de lpidos exgenos, en el que intervienen los QM. - Metabolismo de lpidos endgenos, realizado por VLDL. - Metabolismo de HDL.

M et a bo l i sm o d e l pi d os ex g en o s

QM / QMR - apo B 48 Los lpidos de la dieta tienen un alto contenido de triglicridos. Contienen adems colesterol, principalmente colesterol esterificado, fosfolpidos, cidos grasos libres y vitaminas liposolubles. El colesterol exgeno procede de tres fuentes: el que se ingiere con los alimentos, el que se excreta como tal por la bilis, el que se utiliz para formar cidos biliares y el que proviene de la descamacin intestinal. En el duodeno estos lpidos son emulsionados e hidrolizados para permitir su transporte a travs de las microvellosidades de la pared intestinal y en los enterocitos se resintetizan. Los cidos grasos de menos de 10 tomos de C, entran directamente a la corriente sangunea y se transportan unidos a la albmina. - Los TG, el CE, los FL y las apoprotenas se ensamblan en partculas esfricas lipoproteicas llamadas QM, compuestas en un 90 % por TG y pequea cantidad de colesterol y fosfolpidos. Contienen adems apo B 48 y apo A. Cada QM tiene varias copias de apo B 48, lo que parece que aumenta la eficacia de su unin como sustrato de la lipoprotena lipasa (LPL). Los enterocitos tienen una tremenda capacidad de resntesis de TG en funcin de los AG absorbidos, no habindose encontrado limitacin alguna por las necesidades de apo B 48. El factor limitante de todo el proceso parece ser la velocidad con que la protena microsomal transportadora de TG (MPT), es capaz de transferir los TG desde su lugar de sntesis, en el exterior del retculo endoplsmico (RE) hacia el interior. Este esquema del proceso de formacin y secrecin de QM por una clula intestinal observado con microscopa electrnica presenta la sntesis de apolipoprotena B por los ribosomas en el retculo endoplsmico rugoso (RER) y su incorporacin a las LP en el retculo endoplsmico liso (REL), principal sitio de sntesis de TG. Las LP atraviesan el aparato de Golgi (G) donde se agregan ms lpidos y residuos de carbohidratos. Luego se produce la liberacin de los QM de la clula intestinal por medio de la fusin de la vacuola secretora con la pared celular, proceso denominado pinocitosis inversa. Finalmente pasan a los espacios entre las clulas intestinales y al sistema linftico que drena el intestino para ingresar en la circulacin sangunea a travs de la vena subclavia.
Figura 7. Formacin y secrecin de QM por una clula intestinal Fuente: Harper Bioqumica Ilustrada 2004

- En la circulacin sangunea, reciben apo C y apo E desde las HDL. La Apo E adquirida regula su asociacin con los receptores de los hepatocitos que no reconocen a apo B 48.

Figura 8. Unin de un QM a la LPL en la superficie interna de un capilar Fuente: Bioqumica - Mathews 2002

- La enzima Lipoprotena lipasa (LPL) se encarga de hidrolizar los TG a AGL y glicerol. Algunos de los AGL regresan a la circulacin unidos a la albmina, pero la mayora es transportado al tejido, principalmente heptico y muscular, para su utilizacin como fuente de energa o almacenamiento como TG. La LPL se encuentra en el endotelio de los capilares sanguneos, anclada por cadenas de peptidoglucanos de sulfato de heparn. La hidrlisis tiene lugar mientras la LPL est adherida al endotelio. Hay una correlacin significativa entre la capacidad de un tejido para incorporar cidos grasos de los TG de las lipoprotenas y la actividad de la enzima. La insulina incrementa la sntesis de LPL y su traslado al espacio luminar del endotelio capilar. Apo CII y FL son activadores de la LPL y Apo C III su inhibidor. Apo CII tiene un sitio especfico de fijacin de FL a travs del cual se adhiere a la lipoprotena. Como producto de la liplisis hidrlisis se originan los quilomicrones residuales o remanentes (QMR) que tienen un dimetro aproximado de la mitad del QM precursor y su composicin est enriquecida en colesterol por la prdida de TG. - Estos cambios modifican su conformacin y se alteran las condiciones para las uniones de los componentes, lo que facilita la transferencia de apo CII a HDL. - Los QM adquieren CE desde HDL y entregan TG por mediacin de la enzima transferidora de CE (CETP). En una reaccin catalizada por la protena transferidora de fosfolpidos (PLTP) entregan FL a HDL. - Finalmente, son endocitados por receptores LDL (apo B 100, apo E) o RLP (protena relacionada con el receptor de LDL), va apo E. La lipasa heptica (LH) presente en la membrana de los hepatocitos acta como ligando e hidroliza parte de los TG y FL. En el interior del hepatocito se completa la hidrlisis de TG, CE y FL.

Figura 9 Destino metablico de QM

Fuente: Harper Bioqumica Ilustrada 2004

M et a bo l i sm o d e l pi d os e nd g e no s VLDL IDL - LDL /apo B100

Esta ruta metablica garantiza el transporte de lpidos a los rganos diana en los perodos interprandiales. Es un sistema mediado por apo B 100 de sntesis heptica que forma parte de la estructura de las VLDL, IDL y LDL. En el hgado se produce la sntesis y liberacin de VLDL, producto del enpaquetamiento de colesterol, triglicridos y apolipoprotena B 100. Los TG son el producto final de la va de sntesis de los acilgliceroles. Existen dos vas diferentes, una va intestinal y una va general. En el caso del hgado, la sntesis de TG se produce a partir del glicerol3-fosfato va cido fosfatdico y el colesterol proviene de la metabolizacin de LDL y de QMR, al que se agrega la sntesis heptica de novo. Cada partcula de VLDL tiene slo una molcula de apo B 100 y un porcentaje importante de TG, menor que los QM. El esquema del proceso de formacin de VLDL por una clula heptica es similar al observado en fig. 7 para QM. La VLDL se secreta dentro del espacio de Disee (ED) y luego en los sinusoides hepticos a travs de las ventanas del endotelio (E). - Cuando entra en circulacin incorpora apo C y apo E transferidas desde las HDL. - Al igual que en el metabolismo de QM, se hidrolizan los TG en una reaccin catalizada por LPL, originando las VLDL remanentes o lipoprotenas de densidad intermedia (IDL). Estos cambios modifican su conformacin y se alteran las condiciones para las uniones de los componentes, lo que facilita la transferencia de apo CII a HDL.

Los QM adquieren CE desde HDL, por mediacin de la enzima transferidora de CE (CETP). En una reaccin catalizada por la protena transferidora de fosfolpidos (PLTP) entregan FL a HDL. - Las IDL pueden ser captadas por el hgado a travs del receptor para LDL (apo B 100, E) o convertirse en LDL en un proceso mediado LPL y LH. Aproximadamente un 50 % de las IDL se transforman en LDL, de menor tamao que la VLDL, con alto contenido en colesterol y bajo en TG, y con un contenido apoproteico casi exclusivo en Apo-B100. - Las LDL son transportadas al hgado y tejidos perifricos y son incorporados por endocitosis mediado por receptor.

Est claro?

VLDL

IDL

LDL

Es ms!!!!!!!

No perdamos de vista que las VLDL (izquierda) son ms grandes, porque estn enriquecidas en TG mientras que las LDL (derecha) son ms pequeas porque estn enriquecidas en colesterol. Este no es un dato menor!!!!!!!!

- Receptor de la LDL (apo B 100/ apo E): Es una protena transmembrana de la superficie celular, que se une de manera especfica a apo B 100 y apo E. Posee un extremo ms externo, rico en aminocidos con carga negativa, con el que interactan las regiones positivas de las apolipoprotenas. No se encuentran fijos en la membrana plasmtica, sino que, una vez sintetizados en el RER y transferidos hacia el Complejo de Golgi, migran hacia sus lugares de anclaje en la membrana, asentndose en unas pequeas invaginaciones de 150 500 nm (fosos recubiertos) que sirven para recoger los receptores de la superficie celular que estn destinados para la endocitosis, mientras excluyen otras protenas de la superficie celular. Las invaginaciones recubiertas, que tienen un soporte de clatrina, se invaginan en la membrana plasmtica para formar vesculas recubiertas de clatrina que posteriormente se fusionan con lisosomas, donde se produce la degradacin de los componentes de LDL.

Figura 10. Endocitosis de LDL facilitada por receptor Nelson et al. Principles of Biochemistry. 4th Ed. Freeman Fuente:

Figura 11. Destino metablico de VLDL Fuente: Harper Bioqumica Ilustrada 2004

Control de la biosntesis y el transporte del colesterol El colesterol circula entre el hgado y los tejidos perifricos. Mientras las LDL conducen el colesterol desde el hgado, las HDL son las encargadas de transportarlas de nuevo al hgado. El excedente se descarta como sales biliares para evitar su acumulacin excesiva. En los individuos sanos los niveles de colesterol plasmtico se mantienen dentro de lmites de concentracin relativamente estrechos. La regulacin de la cantidad de colesterol en tejidos perifricos, principalmente el hgado, se realiza por distintos mecanismos: - Por la regulacin de la actividad de la hidroximetil glutaril CoA reductasa (HMGCoAR), la enzima que cataliza el paso limitante de la velocidad de la va de biosntesis de novo de colesterol. - Por medio de la regulacin de la velocidad de sntesis del receptor de LDL y en consecuencia de la velocidad de incorporacin del colesterol. Las concentraciones elevadas de colesterol intracelular suprimen la sntesis del receptor de LDL, mientras que las bajas la estimulan. - Mediante la regulacin de la velocidad de esterificacin de colesterol mediado por la enzima acil CoA Colesterol aciltransferasa (ACAT).

Figura

12.

Regulacin de la biosntesis y transporte de colesterol HMGCoA: HidroximetilglutarilcoA reductasa ACAT: acil coA colesterol aciltransferasa

ybueno tenemos que dar todo esto para entender por qu cuantificamos algunas de ellas en el laboratorio No desesperen!!!!

M et a bo l i sm o H D L HDL participa en la eliminacin del exceso de colesterol en las clulas y el transporte de este colesterol al hgado para ser eliminado del cuerpo va sistema biliar y heces en forma de colesterol y cidos biliares. Este proceso se denomina Transporte Reverso de Colesterol (TRC). Tambin acta como depsito para apo C y apo E requeridas en el metabolismo de QM y VLDL y regula el intercambio de protenas y lpidos entre las lipoprotenas plasmticas. - El proceso de sntesis y maduracin de HDL comienza con la secrecin de apo A-1 pobre en lpidos por el hgado y el intestino, seguida por la adquisicin de colesterol libre y fosfolpidos desde el hgado va transportador A1 de cassette de enlace con ATP (ABCA 1) y transferencia de colesterol, fosfolpidos y apolipoprotena, constituyentes superficiales en exceso provenientes de la accin de la LPL sobre QM y VLDL. De esta manera se origina HDL naciente, con movilidad electrofortica pre en gel de agarosa, constituida por bicapas discordes de fosfolpidos que contienen apoprotena y colesterol libre. Es la forma ms potente de HDL para inducir la liberacin de colesterol desde los tejidos. Otros miembros de la familia transportadora ABC, ABCG1 y ABCG4, altamente expresados en macrfagos, promueven eflujo de colesterol hacia HDL2 y HDL3, a diferencia de ABCA1 que ejerce el transporte principalmente a apo A-1 pobre en lpidos y no a partculas de HDL. La enzima lecitina colesterol aciltransferasa (LCAT), activada por apo A-1, cataliza la transformacin de colesterol libre en colesterol esterificado, que migra al ncleo, originndose lipoprotenas esfricas con un ncleo no polar cubierto por una pelcula de lpidos polares y apoprotena. Son partculas de HDL maduras, con migracin electrofortica denominadas HDL3. Se genera un gradiente de concentracin que favorece que ms colesterol se mueva hacia HDL, con posterior esterificacin. En consecuencia aumenta el tamao de la partcula y se forman HDL2 menos densas.

Figura 13. Sntesis y maduracin de HDL Fuente: Gary F. Lewis, Daniel Rader 2005

- El catabolismo de HDL se realiza por tres vas: Catabolismo indirecto Las HDL entregan CE a lipoprotenas apo B y reciben TG. Este intercambio se produce por accin de la protena transportadora de CE (CETP). Se incrementa su contenido en FL en una reaccin catalizada por la protena transferidora de FL (PLTP). Las LDL enriquecidas en CE por este proceso, son captadas por el hgado a travs del receptor de LDL. Eliminacin de los constituyentes por separado La HDL se une al receptor B1 de depurador clase B, tambin llamado receptor basurero (SR-B1) por medio de apo A-1 y el CE se entrega en forma selectiva al hgado, pero el resto de la partcula, incluyendo apo A-1, no es captado. El rin por un mecanismo de endocitosis va cubilina- megalina, depura apo A- 1 pobre en lpidos y partculas HDL3, por unin a su ligando apo A-1 para su internalizacin y degradacin lisosomal. El receptor cubilina y su correceptor megalina se expresan ampliamente en la zona apical del tbulo contorneado proximal. Endocitosis de la partcula entera Hidrlisis de TG y FL de HLD2 por intervencin de lipasa heptica (LH).

Figura 14.

Catabolismo de HDL

Fuente:

Gary F. Lewis, Daniel Rader 2005

En la figura 15 se presenta un esquema que resume la interrelacin entre los metabolismos de lpidos endgenos, exgenos y el transporte reverso del colesterol.

Figura 15. Transporte y metabolismo de lipoprotenas Fuente: Sarah Siggins 2005

Lipoprotena a LP (a) La lipoprotena a, Lp (a), es una lipoprotena esfrica, rica en steres de colesterol y fosfolpidos. Est constituida por una partcula LDL, con apo B unida por un puente disulfuro a una glicoprotena, la apolipoprotena (a). Apo(a) es estructuralmente homloga al plasmingeno e incluye una serie de repeticiones de un fragmento proteico denominado kringle.

Figura 16. Unin LDL apo (a)

Figura 17. Estructura de Lp (a)

Apo (a) est constituida por una copia del kringle 5 del plasmingeno y un nmero variable de copias del dominio 4 y un dominio proteasa inactivo. Los dominios kringle son estructuras de triple bucle. Cada una contiene tres puentes intradisulfuro, que juntos producen una estructura que recuerda a una rosca danesa kringle. Tiene migracin electrofortica pre beta. Parece que el contenido de cido silico en apo (a) le confiere ms cargas negativas, produciendo una migracin aninica ms rpida que la LDL que tiene migracin beta. La Lp(a) y la apo (a) han sido identificadas en lesiones aterosclerticas y, debido a su homologa con el plasmingeno, la Lp(a) compite por los sitios de unin en la molcula y las clulas, por lo tanto, puede interferir con la fibrinlisis y acentuar el riesgo trombtico.

Figura 18. Homologa estructural entre el plasmingeno y la lipoprotena (a). Fuente: Grinstead GF. Lipoprotein (a). Review and update. The fatof life 1990; 4(7):2-8.

S!!!!! Se termin!!!

Lectura Sarah Siggins. Plasma Phospholipid Transfer Protein (PLTP): Quantitation, Biosynthesis, and involvement in Hepatic Lipid Homeostasis. Publications of the National Public Health Institute. KTL A16/ 2005

Veamos ahora un video!! El enlace est en la carpeta de la clase 1

B ib l io g r af a

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