Sunteți pe pagina 1din 51

1

CUPRINS

ARGUMENT ..................................................................................................pag. 3 CAPITOLUL I: FIZIOPATOLOGIA INFLAMAIEI .............................pag. 6 1.1 Definiie. Semnele inflamaiei. Clasificare .................................pag. 6 1.2 Ciclooxigenaza 1 (Cox-1) i Ciclooxigenaza 2 (Cox-2) n inflamaie ......................................................................................pag. 10 CAPITOLUL II: SUPOZITOARE (SUPPOSITORIA)............................pag. 12 2.1 Introducere .................................................................................pag. 12 2.2 Istoric ..........................................................................................pag. 12 2.3 Noiuni de anatomie i fiziologie a rectului..............................pag. 13 2.4 Factorii care influeneaz absorbia rectal ............................pag. 14 2.5 Formularea supozitoarelor ........................................................pag. 16 2.6 Excipieni (baze pentru supozitoare) ........................................pag. 16 2.7 Prepararea supozitoarelor..........................................................pag. 20 2.8 Condiii de calitate pentru supozitoare.....................................pag. 23 CAPITOLUL III: ANTIINFLAMATOARELE NESTEROIDIENE......pag. 25 3.1 Clasificare AINS ........................................................................pag. 25 3.2 Farmacocinetica AINS ...............................................................pag. 26 3.3 Mecanismul de aciune al AINS ................................................pag. 27 3.4 Utilizarea n terapie a AINS ......................................................pag. 28 3.5 Reacii adverse ale AINS ...........................................................pag. 32 3.6 Reprezentanii AINS ..................................................................pag. 32
3

CAPITOLUL IV: MEDICAMENTE ANTIINFLAMATORII NESTEROIDIENE SUB FORM DE SUPOZITOARE .............................................pag. 34 CONCLUZII .............................................................................................pag. 48

ARGUMENT
Se consider c procesul inflamator reprezint substratul mbolnavirilor i slbirii imunittii organismului, antrennd reacii ce pot duce n mai multe direcii. Inflamaia reprezint un mecanism nespecific de rspuns i aprare a organismului la o agresiune. Agresiunea poate fi generat de bacterii, virusuri, parazii ori factori fizici - cldur, frig, traumatism, iradiere, ultraviolete. Bineneles, i unele substane toxice pot determina inflamaia n organism: pesticide, ierbicide etc. n acelai timp, rspunzatoare de iniierea rspunsului inflamator pot fi chiar substanele produse de organism, cum sunt acizii biliari, ureea, amoniacul, glucoza. Procesul inflamator este unul patologic complex care include, pe de o parte alterare i distrucie i pe de alt parte, reacii puternice ale organismului precum i fenomene reparatorii. Implicarea procesului inflamator ntr-o serie de afeciuni de la diferite niveluri ale organismului, ce pot afecta calitatea vieii pacienilor respectivi pe termen lung sau scurt, a crescut interesul cercetatorilor pentru cunoaterea aprofundat a tuturor modificrilor vasculare, celulare, umorale, nervoase care nsoesc acest proces. Medicamentele antiinflamatoare, analgezice i antipiretice cuprind un grup heterogen de compui cu structur chimic diferit, dar cu efecte farmacologice i reacii adverse asemntoare. Cercetrile au stabilit ca aceste substane interfer cu cile biochimice implicate n biosinteza prostaglandinelor i a altor substane asemntoare. Antiinflamatoarele sunt recomandate pentru tratamentul unor afeciuni ncepnd de la dureri de cap, dureri menstruale pn la dureri colicative, renale sau biliare, precum i ntr-o serie intreag de boli reumatismale antiinflamatorii. Aceste medicamente se gsesc sub form de comprimate, supozitoare, fiole pentru injecii intramusculare sau intravenoase, geluri, creme i unguente. Cele mai cunoscute sunt diclofenacul (existent n acest moment pe piaa sub 30 de denumiri comerciale distincte), ibuprofenul, ketoprofenul, fenilbutazonul, indometacinul, acidul acetilsalicilic. Antiinflamatoarele nesteroidiene ajut la reducerea durerii, inflamaiei, dar nu vindec boala sau leziunile responsabile pentru aceasta. Dou medicamente din aceast categorie, ibuprofenul i naproxenul reduc de asemenea i febra. Antinflamatoarele nesteroidiene reprezint medicaia util n grade variate n tratamentul afeciunilor reumatismale inflamatorii i 5

degenerative, articulare i abarticulare, menionate n clasificarea bolilor reumatice. Calitile ce se cer unui bun antiinflamator nesteroidian: efect rapid analgezic i antiinflamator, meninerea eficacitii la administrare prelungit, toleran bun, administrare comod. Bolnavii raspund individual la aceste medicamente. Nu exist criterii pentru a prevedea care AINS este mai activ la un anumit bolnav. Cnd s-a obinut controlul inflamaiei se reduce doza sau se oprete administrarea. AINS pot fi utilizate prin administrare oral, intrarectal, intravenoas sau local. Administrarea oral a AINS produce de multe ori distrugeri n mucoasa gastroduodenal. Acest lucru poate fi evitat prin administrarea AINS sub forma de supozitoare. Administrarea rectal asigur o absorbie rapid a medicamentelor, avnd avantajul c este o alternativ uoar fa de administrarea intravenoas, de exemplu, este relativ lipsit de durere, iar pentru copii n special nu este mai periculoas dect luarea temperaturii. Antiinflamatoarele nesteroidiene pot masca unele semne ale bolilor infectioase, fapt care trebuie cunoscut de ctre medic pentru a nu se ntrzia tratamentul antibiotic sau chimioterapic potrivit.

CAPITOLUL I FIZIOPATOLOGIA INFLAMAIEI


1.1 Definiie. Semnele inflamaiei. Clasificare
Inflamaia este o reacie complex de aprare a organismului declanat de ptrunderea unor ageni patogeni strini sau produi de degradare proprii n esuturile sntoase ale unui organism. Este un proces fiziopatologic fundamental ce implic modificri progresive vasculare, celulare, neurotrope i metabolice din momentul agresiunii iniiale pn la vindecarea final. Semnele cardinale ale inflamaiei acute au fost recunoscute de sute de ani, Celsius formulndu-le ca: - RUBOR (roeaa, eritem); - TUMOR (edem, tumefiere); - CALOR (cldura); - DOLOR (durere). La acestea s-a adugat mai trziu un altul, i anume FUNCTIO-LAESA (pierderea funciei) Eritemul i cldura sunt cauzate de fluxul sangvin crescut, ca urmare a vasodilataiei, de edemul acumulrii exudatului inflamator, de durerea presiunii exercitate de edeme asupra terminaiilor nervoase, ct i de actiunile unor substane chimice eliberate n timpul inflamaiei asupra acelorasi terminatii nervoase. Toate aceste fenomene pot duce la pierderea funcionalitii prii inflamate Inflamaia poate fi clasificat dupa mai multe criterii: Inflamaia acut Implic o serie de procese vasculare, celulare i umorale. Inflamaia acut are 2 caracteristici: 1. depinde de activitatea a dou componente - celulare i biochimice. 2. este nespecific se desfaoar aproximativ n acelai fel ca rspuns la diveri stimuli sau chiar dac aceiai stimuli ca n trecut au intervenit. Cauzele inflamaiei acute / ageni agresori: 7

- ageni biologici: microbi (bacterii, virusuri, ricketsii, fungi), parazii. - ageni fizici: cldura, frig, energie radianta, energie electrica. - ageni chimici: exogeni (substane acide sau bazice de natur industrial) i endogeni (acizi biliari). - Traume mecanice: rupturi, distrucii tisulare. Rspunsul vascular A) Modificri ale calibrului vascular i fluxului sangvin Iniial se produce o vasoconstricie tranzitorie reflex a arteriolelor, care n formele moderate dispare n 3-5 secunde, pe cnd n formele severe poate dura pn la cateva minute. Aceast vasoconstricie va fi urmat de o vasodilataie iniial a arteriolelor, ceea ce va duce la creterea fluxului sangvin. Dilataia vascular se poate explica fie printr-o aciune direct pe vase a stimulului, fie printr-o reacie nervoas reflex (reflex axonic), fie prin aceea ca stimulul poate produce distrugeri celulare cu eliberarea unor mediatori ce declaneaz vasodilataia. De exemplu, stimulul acioneaz fie asupra endoteliului i celulelor sangvine circulante, fie asupra celulelor imune, rezultnd eliberarea de amine vasoactive (histamina, bradikinina, serotonina), prostaglandine (PG)-PGE2, PGI2 i ali mediatori. Hiperemia explic semnele clasice ca roeaa i cldura. B) Modificri n permeabilitatea vascular n timpul procesului inflamator, permeabilitatea capilar i la nivelul venulelor crete i duce la acumularea unui fluid bogat n proteine n spaiul extravascular numit exudat inflamator. Exudatul conine anticorpi, lizozim, proteine cationice, factori de coagulare, componente ale complementului, kininogeni, proteine ale fazei acute, interleukine (IL-1), factor de necroz tumoral (TNF-), interferoni. Creterea fluidului extravascular are avantajul c determin diluarea toxinelor, pe cnd creterea proteinelor extravasculare poate constitui o barier pentru extinderea unei eventuale bacteriemii. Drenarea exudatului n timpul inflamaiei acute are loc n principal prin sistemul limfatic. Creterea permeabilitii vasculare i formarea exudatului explic unul din semnele cardinale ale inflamaiei edemul.

Rspunsul celular al inflamaiei acute Acesta cuprinde mai multe etape i anume a) marginaia b) adeziunea c) migrarea ctre un stimul chemotactic d) fagocitoza i degradarea intracelular e) eliberarea extracelular a produilor leucocitelor. Creterea permeabilitii vasculare duce la exudarea plasmei, astfel c celulele sangvine centrale vin tot mai mult n contact cu endoteliul vascular, acesta prnd a fi captuit de celule. Dupa marginaie, leucocitele vor adera de suprafaa endotelial ca urmare a unor interaciuni specifice ntre moleculele de adeziune prezente pe suprafaa leucocitelor i endoteliului vascular. Odat aderate, leucocitele se mic lent de-a lungul suprafeei endoteliale, strecurndu-se intre membrana bazal i celula endotelial, unde rmn pentru scurt timp, dupa care prsesc vasul de snge printr-un proces numit diapedez. Ele i continu apoi migrarea spre stimulul inflamator sub aciunea unor factori chemotactici. Celula prezent n focarul inflamator este dependent de tipul de stimul. Chemotaxia este migrarea unidirecional a celulelor spre un atractant sau locomoia orientat de-a lungul gradientului de concentraie al atractantului. Toate granulocitele, monocitele i mai putin limfocitele rspund la stimuli chemotactici cu viteze diferite. Fagocitoza este un proces prin care polimorfele i macrofagele inger resturile tisulare i particulele strine. Odat omorte, cele mai multe microorganisme sunt digerate i solubilizate de enzimele lizozomale. Inflamaia cronica Inflamaia cronic este rspunsul tisular la un agent agresant care persist n esut pentru o perioad mai lung de timp. Ea poate urma inflamaia acut, fie datorit persistenei stimulului incitant, fie datorit unor interferene n procesul normal de vindecare sau poate avea loc fr o faz acut. Dureaz mai mult dect inflamaia acut, procesul inflamator avnd loc simultan cu cel al reparrii.

Stimulii inflamaiei cronice Acetia pot fi a) iritaia chimic prelungit, iritaia fizic prin diferite particule insolubile (siliciu, azbest, achii de lemn, materiale de sutur, obiecte metalice) b) infecia prin anumite organisme (tuberculoza, leproza, sifilisul, bruceloza), cnd microorganismul, desi nu foarte toxic, persist n fagocite c) reacii autoimune (poliartrita reumatoid, lupus eritematos) d) cauze necunoscute. Scopul inflamaiei cronice este distrugerea agentului patogen prin fagocitoz ajutat de rspunsul imun celular i repararea necrozei tisulare prin fibroz. Rezultatul inflamaiei cronice este necroza tisular considerabil i fibroza, frecvent manifestat ca boala cronic. Celule i mediatori n inflamaia cronic Caracteristicile histologice ale inflamaiei cronice sunt - infiltrarea de celule mononucleare, n principal macrofage, limfocite i alte celule plasmatice; - proliferarea fibroblatilor i n multe cazuri a vaselor sangvine mici; - esut conjunctiv crescut (fibroza); - distrugere tisular. De asemenea n inflamaia cronic lipsete rspunsul vascular acut i exudarea fluidului, iar semnele cardinale ale inflamaiei acute sunt absente. Monocitele migreaz timpuriu n inflamaia acut constituind tipul predominant n 48 de ore. Cnd ele ating esutul extravascular se transform n macrofage, care devin activate. Dac iritantul din inflamaia acut este rapid eliminat, macrofagele dispar (fie mor, fie trec n limfatice). Dac agentul agresant persist, acumularea de macrofage poate persista i ea perioade lungi de timp. Macrofagul produce un numr mare de produi biologic activi, ca de exemplu produi toxici pentru esuturi (metabolii ai oxigenului, proteaze), produi ce cauzeaz influxul altor tipuri celulare-limfocite, neutrofile, produi ce cauzeaz proliferarea fibroblastului i depunerea de colagen (IL-1). Alte celule prezente n inflamaia cronic sunt limfocitele mobilizate n reacii imunologice celular mediate i chiar n inflamaia non-imunologic. n inflamaia cronic imun mediat, ele se afl n strns legtur cu macrofagul. Neutrofilele, dei sunt celule caracteristice inflamaiei acute, pot exista i n inflamaia cronic.

10

Lezarea esuturilor duce la eliberarea enzimelor lizozomale, acidul arahidonic este eliberat i astfel sunt sintetizate eicosanoidele. Acidul arahidonic este transformat pe 2 ci: - Calea ciclooxigenazei produce prostaglandine (PG), care sunt responsabile de efecte asupra vaselor sanguine, terminaiilor nervoase. Ciclooxigenaza are 2 izoforme: COX 1(aciune homeostatica) i COX2 (enzima ce apare n timpul inflamaiei i se pare c faciliteaza rspunsul inflamator). - Calea lipooxigenazei care duce la leucotriene (LT), cu un puternic efect chemotactic asupra neutrofilelor, eozinofilelor, producind de asemenea bronhoconstricie.

1.2 Ciclooxigenaza 1 (Cox-1) i Ciclooxigenaza 2 (Cox-2) n inflamaie


Ciclooxigenaza (COX) sau prostaglandin H sintetaza este enzima hemic, membranar care metabolizeaz acidul arahidonic (AA) i l transform ntr-o serie de eicosanoide implicate n procesul inflamator. COX prezint dou izoforme, COX-1 i COX-2, ambele cu o structur de peste 600 de aminoacizi, care n proporie de 63% sunt identici. COX-1 este o glicoprotein membranar situat n reticulul endoplasmatic al celulelor din stomac, colon, rinichi, inima, creier, plachete, ficat, splina. Ea este o enzima constitutiva, fiziologica care determin eliberarea de prostaglandine ce contribuie la asigurarea homeostaziei organismului. Este implicat n citoprotecia gastric, n meninerea unui flux sangvin renal corespunztor i n funcia plachetar. COX-2 este o glicoprotein membranar situat n reticulul endoplasmatic, dar i n membrana nuclear. Ea este indus n diferite linii celulare sub aciunea unor stimuli proinflamatori i mitogeni. De aceea, prin mediatorii pe care ii formeaz este responsabil de inflamatie, durere i febr. S-a descoperit ins, c este i o enzima constitutiv cu diferite roluri la nivel renal, genital, nervos etc. Descoperirea celei de-a doua ciclooxigenaze la nceputul anilor 90 a fost unul din cele mai importante momente din biologia eicisanoidelor din ultimii 20 de ani. Inducia acestei izoforme, COX-2, prin civa stimuli asociai cu inflamaia explic implicarea sa n bolile inflamatorii. Un semn clar al valorii terapeutice a acestor descoperiri este acela c ntr-un timp relativ scurt de aproximativ 5 ani s-au obinut inhibitori selectivi ai COX-2 cu unele caracteristici farmacologice mbunatite. 11

Ciclooxigenazele sunt implicate ntr-o serie de procese fizologice i patologice de la diferite niveluri. La marea majoritate a speciilor, inclusiv cea uman, prostaglandinele citoprotectoare din stomac sunt sintetizate de COX-1, dei pot fi implicate i cantitati mici de COX-2. Se tie c rolul citoprotector al PG n stomac se datoreaz proprietilor vasodilatatoare, crescnd fluxul sangvin la nivelul mucoasei. Astfel COX-1 determin n stomac i intestin meninerea integritii mucoasei, iar inhibarea ei prin AINS determin neplceri gastrice, hemoragii i ulceraii. Meninerea funciei normale a rinichilor este dependent de PG la pacienii cu insuficien cardiac congestiv, insuficien renal. Pacienii cu aceste boli au un risc crescut de ischemie renal cnd sinteza PG este sczut prin administrarea de AINS. Mediatorii formai n cascada acidului arahidonic sub aciunea COX au un rol important n modificrile vasculare i celulare din procesul inflamator. Atunci cnd celulele dintr-o anumit zon sunt expuse unui stimul inflamator, acesta va activa citokinele locale i va determin creterea nivelului de COX-2, care la rndul su va genera eicosanoide proinflamatoare.

12

CAPITOLUL II SUPOZITOARE (SUPPOSITORIA)


2.1 Introducere
Supozitoarele sunt preparate farmaceutice solide de diferite forme, care conin doze unitare din una sau mai multe substane active, destinate a fi administrate pe cale rectal, vaginal sau uretral. Supozitoarele vaginale se mai numesc i ovule sau globule iar supozitoarele uretrale i bujiuri. Supozitoarele sunt folosite n mod ideal pentru: - copii sau btrni care nu pot inghii medicamentele - post-operator, la persoanele la care nu se pot administra oral medicamentele - persoanele suferind de grea sau stri de vom puternice - administrarea medicamentelor care sunt inactivate de pH-ul sau activitatea enzimatic din stomac i intestin - substane ce irit mucoasa gastric - substane distruse n circulaia portant - posibilitatea administrrii rectale a unor substane cu miros i gust - prin administrare rectal se ocolete n mare procent primul pasaj neplacut hepatic

2.2 Istoric
Forma este intalnit nc din antichitate. n Papirusul Ebers (1600 i. Hr.). ca i n alte surse antice avem diverse informaii c medici evrei, egipteni, greci, mesopotami utilizau calea de administrare rectal. Aceasta forma este menionat i de medici mari ai antichitii ca: Hipocrates, Dioscorides i Galenus. n sec. al VI-lea, ca principii active pentru diferite supozitoare, s-au utilizat produse de origine vegetal ca: opiul, rostopasca etc. n evul mediu, supozitoarele se preparau utiliznd ca baz: ceara, sapunuri etc. n sec. al XVIII-lea farmacistul parizian A. Baume introduce ca excipient untul de cacao. Ulterior aceast baz a fost asociat cu alti excipieni, de exemplu: lanolina, cetaceul, axungia etc. 13

Mai trziu s-a propus utilizarea masei de gelatin-glicerin de ctre Dieudonne (n anul 1897) devenind oficinale n Farmacopeea francez n 1908. Tot n 1897 a fost propus ca excipient pentru supozitoare Agar-Agarul. La noi n ar supozitoarele au fost oficinale nc din F.R. I (1863) sub denumirea de Cepsoare de unt de cacao avnd cteva monografii speciale. In F.R. IV (1926) apare i o monografie de generaliti. In F.R. IX apar trei monografii de generaliti pentru supozitoare rectale, vaginale i uretrale iar n F.R. X cele trei tipuri de supozitoare sunt incluse ntr-o singur monografie de generaliti.

2.3 Noiuni de anatomie i fiziologie a rectului


Rectul reprezint poriunea terminal a intestinului gros alcatuit din dou segmente: segment terminal (''pars analis'') de 5-6cm i un segment (''pars ampullaria recte'') de 12-14cm. La nivelul rectului irigarea sanguin este realizat de venele anale, venele hemoroidale inferioare, venele hemoroidale mijlocii i venele hemoroidale superioare. Venele anale, venele hemoroidale inferioare i mijlocii transport sngele n vena iliac intern, apoi n vena cav inferioar evitnd n acest mod primul pasaj hepatic. Venele hemoroidale superioare transport sngele prin vena mezenteric inferioar n vena port trecnd apoi prin ficat n vena cav inferioar neevitndu-se primul pasaj hepatic. Substanele medicamentoase coninute n supozitoare evit primul pasaj hepatic n procent mai mic sau mai mare n funcie de poziia supozitorului n rect. La nivelul ampulei cu o suprafa de 0,05m2 se secret un fluid rectal de 1-3 ml cu pH = 7,2-7,4. Fluidul rectal intervine n eliberarea i absorbia substanelor medicamentoase prin cantitate, compoziie, pH, tensiune superficial, vscozitatea mediului rectal. Se face aprecierea c din cantitatea de substan dintr-un supozitor n circulaie gsim numai 60 - 80%

14

Sistemul venos al rectului (Popovici Adriana, Tehnologie farmaceutic, 2003)

2.4 Factorii care influeneaz absorbia rectal Factori fiziologici care influeneaz absorbia rectal
- Cantitatea de lichid disponibil: cantitatea lichidului disponibil pentru dizolvarea substanelor este foarte mic (aproximativ 3 ml). Astfel dizolvarea este cel mai lent pas n procesul de absorbie - Proprietatile lichidului rectal: fluidul rectal este neutru, avnd pH-ul de 7-8 - Coninutul rectului: atunci cnd sunt ateptate efecte sistemice, absorbia este puternic dac rectul este golit, pentru c substana activ va intra n cu suprafaa de absorbie a rectului. mai contact mai bun substanelor uor solubile

15

Factori fizico-chimici ai substanei active i baza supozitorului care afecteaz absorbia rectal
- Solubilitatea substanei active n baz: momentul n care se elibereaz substana din supozitor i absorbia n mucoasa rectal este direct proporional cu solubilitatea sa n baz. Cnd substana este foarte solubil n baz, tendina de a se elibera din baz va fi mic astfel c dispersia n lichidul rectal va fi incetinit. - Dimensiunea particulelor: cu ct particula este mai mica, cu att absorbia sa va fi mai rapid. - Natura bazei: Dac baza interacioneaz cu substana, mpiedicnd eliberarea acesteia, absorbia se va face dificil sau deloc. De asemenea dac baza este iritant pentru mucoasa rectal poate iniia micare intestinal, rezultnd o eliberare i absorbie incomplet.

Suplimentul din 2004 al FR X nscrie cele trei tipuri de supozitoare n monografii diferite, astfel: Rectalia (Preparate rectale): n care se ncadreaz supozitoarele, soluii i suspensii rectale, pudre i comprimate pentru soluii rectale, preparate rectale semisolide, spume i tampoane cu aplicare rectal. Vaginalia (Preparate vaginale) ce cuprinde ovule, comprimate vaginale, spume i soluii pentru aplicare vaginal. Styli (Bujiuri) pentru supozitoarele uretrale, cu meniunea de a fi preparate farmaceutice sterile. Sunt administrate fie pentru efecte locale n reguinea analorectal, fie pentru efecte sistemice. Forma, volumul i consistena lor sunt adaptate administrrii pe cale rectal. Masa unui supozitor este de 1 pn la 3 grame (1 gram la sugari, 2 grame la copii i 3 grame la adulti). Se prefer forma de torpil i apoi n ordine, cilindroconica i conica.

2.5 Formularea supozitoarelor


Pentru o bun formulare a supozitoarelor se vor seleciona substane active, excipienii i parametrii tehnologici prin care s se realizeze forme farmaceutice convenabile administrrii. Prin formulare trebuie s asigurm parametri calitativi ai supozitoarelor, respectiv: - s obinem supozitoare cu stabilitate bun - s meninem caracteristicile fizico-chimice ale substanelor - evoluia punctului de topire 16

- modificarea texturii - solubilitatea i viteza de dizolvare n ap a substanelor active - coninutul n substana medicamentoas Toi aceti factori vor determina comportamentul preparatelor la locul de aplicare, absorbia, cedarea de substana medicamentoas i biodisponibilitatea. In formularea supozitoarelor se vor putea folosi i substane auxiliare care vor contribui la mbuntirea calitii preparatelor. Se vor aduga diluani, adsorbani, ageni tensioactivi, ageni de crestere sau scdere a punctului de topire, ageni de cretere a vscozitii mediului de dispersie, antioxidani, conservani.

2.6 Excipieni (baze pentru supozitoare)


Bazele pentru supozitoare constituie mediul de dispersie, matria sau suportul n care sunt ncorporate substanele medicamentoase i cele auxiliare. Ele trebuie s prezinte capacitatea de a ncorpora substanele medicamentoase, de a forma o masa plastic ce poate fi modelat n forme farmaceutice solide convenabile pentru fiecare cale de administrare, iar cedarea substanei medicamentoase realizndu-se datorit faptului c excipientul se topete la temperatura corpului sau este solubil n secreiile mucoaselor. Excipienii folosii la prepararea supozitoarelor trebuie s ndeplineasc o serie de exigene - la preparare, intervalul dintre punctul de topire i cel de solidificare s nu fie ngust, vscozitatea s fie mare astfel nct s nu permit sedimentarea substanelor suspendate solidificarea s se realizeze cu contracie de pentru a uura detaarea supozitoarelor din alveole i s prezinte ineria pentru a evita incompatibilitile. - n timpul conservrii, s nu se deformeze, s nu se topeasc la temperatura ambiant, s fie stabile la aciunea luminii, umiditii i aerului - la utilizare s prezinte inocuitate, s nu irite mucoasele, s se topeasc sau s se dizolve rapid dup administrare volum chimic

17

Bazele pentru supozitoare sunt grupate n doua categorii: excipieni lipofili i hidrofili.

A. Excipieni Liposolubili
Cacao oleum (untul de cacao) este o grsime obinut din seminele de Theobroma Cacao. Este o mas solid, glbuie, cu miros caracteristic, gust aromat. Este uor solubil n benzen, cloroform, eter, puin solubil n alcool practic insolubil n ap. Prezint un punct de topire 32-35 C fa de 35-36 C ct este necesar. Prezint inocuitate bun dar datorit polimorfismului are capacitatea redus de ncorporare a apei, contracie redus de volum i se oxideaz (rncezete) uor. ncorporarea substanelor active se face diferit n funcie de proprietile fizice ale substanelor. La prepararea supozitoarelor untul de cacao se poate amesteca cu ali excipieni: lanolina, alcool cetilic, uleiuri grase etc. cu scopul de a crete consistena, plasticitatea i de a permite emulsionarea unor substane active. Utilizarea untului de cacao prezint urmtoarele avantaje: - este inert farmacodinamic; - prezint inerie chimic fa de majoritatea substanelor prescrise pentru supozitoare; - conservare satisfctoare; - prin malaxare rezult o mas uor de modelat; - la temperatura camerei consistena solid i rezistena mecanic n general corespunztoare. Untul de cacao prezint i cteva neajunsuri, i anume: - apariia de forme metastabile la nclzire peste 35C i scderea punctului de solidificare; - nemiscibilitate cu lichidele intestinale; - cedare lent a substanelor active; - ncorporare a mici cantiti de ap; - prelucrare greoaie mai ales n anotimpul calduros. Gliceridele semisintetice se obin prin procedee care folosesc ca materie prim uleiuri vegetale (cocos, arahide, palmier). Aceti excipieni ndeplinesc o serie din exigenele necesare preparrii supozitoarelor dar i asigurrii unei bune disponibiliti. Aceste produse sunt cele mai moderne baze de supozitoare i sunt oficializate n majoritatea farmacopeelor sub diferite denumiri: Adeps solidus, Adeps neutralis, Massa ad suppositoria, Massa Estiarinica etc. 18

Din acest grup fac parte urmtoarele baze: - Masele Witepsol sunt un amestec de trigliceride ale acizilor grai (din uleiul de cocos) avnd catena de 12-18 atomi de carbon n amestec cu mono i digliceride n diferite proporii. Aceti excipieni se prezint ca o mas alb, alb-galbuie, de consistena solid, solubile n solveni apolari (eteri, cloroform, benzen), insolubile n alcool, apa i greu solubile n ulei de parafin. Se cunosc diferite varieti comerciale de Witepsol i anume: H, W; S, E, ES. - Masele Estarinum sunt trigliceride ale acizilor grai saturai din uleiul de cocos i palmier. Aceti excipieni pot ncorpora pn la 15% apa rezultnd emulsii A/U. Bazele se prezint ca o mas alb-galbuie, (asemntoare bazei precedente), de consistena solid, solubil n solveni apolari, solubile n alcool absolut la cald i insolubile n ap. - Masele Suppocire sunt asemntoare privind compoziia i proprietile cu masele Witepsol i Estarinum. - Massupol produsul este un amestec de trigliceride mai ales ale acidului lauric cu amestec de monostearat de glicerol care este un emulgator A/U. Aceasta mas are avantajul ca nu rncezete i poate ncorpora cantiti apreciabile de ap. - Masele Lasupol sunt baze sintetice care au n compoziie n principal esterul cetilic al acidului ftalic. - Supponal produsul este compus din gliceride ale acidului stearic i se prezint sub form de pulbere granuloas glbuie cu punctul de topire 34-350C i punctul de solidificare 350C. - Emulgin AP produsul conine esteri pariali sau totali ai glicerolului cu acizi grai obinui din oxidarea parafinelor. Se prezint ca o mas solid, culoare glbuie, cu miros caracteristic i solubil n solveni apolari (organici) i uleiuri.

B. Excipieni Hidrosolubili
Se folosesc gelatina dispersat n glicerina i polietilenglicolizii solizi. Masa gelatinoasa este un amestec de gelatin, glicerin i ap (2:10:4) care formeaz o mas glbuie, translucid i elastic. Supozitoarele cu glicerin nu se topesc la temperatura corpului dar se disperseaz n secreiile cavitilor n care sunt introduse. Aceasta mas se prepar n urmtorul mod: gelatin se mbib cu ap cel puin 20 minute dup care se adaug glicerin i se nclzete pe baie de ap la temperaturi care s nu depeasc 65C pn la omogenizare (completndu-se ap evaporat). Acest tip de baze are valabilitatea de aproximativ 30 de zile i trebuie pstrate n recipiente bine nchise ferite de umiditate datorit higroscopicitii, iar pentru 19

conservare se vor aduga nipaesteri. Datorita higroscopicitii este indicat nvelirea produsului n folii de staniol sau alte mase plastice care sunt impermeabile pentru ap, respectiv vapori de ap. Polietilenglicolii (PEG) se folosesc ca baze de supozitoare n diferite combinaii. Sunt baze pentru supozitoare avantajoase, introducerea lor n practica farmaceutic s-a realizat cu cteva decenii n urm. Utilizarea polietilenglicolilor ca baze pentru supozitoare prezint urmtoarele plusuri: - sunt ineri din punct de vedere fiziologic; - au efect bactericid nepermitnd dezvoltarea microorganismelor i a fungilor; - se preteaz la diferite formulri; - sunt baze de supozitoare cu conservabilitate corespunztoare. Polietilenglicolii prezint i unele minusuri: - cedarea substanelor medicamentoase active are loc numai dup dizolvarea excipientului; - absorbia substanelor active este lent i are loc numai dup instalarea strii de izoosmoza; - uneori pot produce iritaii locale; - nu sunt inerte din punct de vedere chimic. Supozitoarele cu excipieni hidrofili se prepar prin topire i turnare.

C. Excipienii Autoemulsionabili (Hidrodispersabili)


Sunt uleiuri vegetale parial sau total nehidrogenate. n aceast grup avem urmtoarele tipuri de excipieni: a) derivai de polietilenglicoli - esteri stearici cu polietilenglicol (Myrj); - esteri laurici PEG (Bryj); - polisorbati (Tween) b) esteri ai acizilor grai cu sorbitanul (Spanul); c) amestecuri de polimeri ai oxidului de etilen i oxidului de propilen (Pluronici).

D. Substane ajuttoare
20

- Mresc vscozitatea excipienilor: se utilizeaz n cantiti mici sub 1% sunt formatori de geluri i mpiedic sedimentarea particulelor substanelor medicamentoase. Se utilizeaz aerosoli, stearat de aluminiu, bentonita, lecitina. - Ridic punctul de fuziune al excipienilor (cnd substanele active ncorporate scad punctul de topire al bazei de supozitor): alcool cetilic, alcool stearic, cear, cetaceu - Scad punctul de topire: ulei de ricin, uleiuri vegetale - Emulgatori: lanolin, colesterol, lecitin, tween - Substane pentru fixarea unui principiu activ n masa de supozitoare: n cazul unor medicamente fluide sau vscoase ca ichtiol, extracte moi, gudroane: se utilizeaz aerosoli, carbonat de magneziu, lactoz - Substane care pot favoriza resorbia: unii vasodilatatori (nitroglicerin) - Coloranti sol uleioase de azulene, clorofila, caroteni etc - Ageni de conservare i antioxidani

2.7 Prepararea supozitoarelor


nainte de a ncepe prepararea supozitoarelor este necesar s se verifice dozele terapeutice maxime penru substanele medicamentoase active sau toxice i stupefiante, tiut fiind faptul c la acest nivel absorbia este n proporie asemntoare ca la administrarea per os. Deci dozele terapeutice maxime sunt aceleai ca la administrarea intern. Prepararea supozitoarelor const n ncorporarea substanelor active n funcie de proprietile lor i scopul terapeutic urmrit, n excipieni liposolubili (untul de cacao, grasimi sintetice neutre) sau excipieni hidrosolubili (masa gelatinoas sau mas de PEG). La ncorporarea substanelor active n excipieni se va ine cont de solubilitatea acestora n excipient. Dac sunt solubile n excipient se vor dizolva n acesta, inndu-se cont c substanele s fie sub limita de solubilitate la temperatura de conservare a supozitoarelor, la temperatura camerei. Dac substanele sunt peste limita de solubilitate se vor pulveriza foarte fin i se vor ncorpora prin suspendare. Cnd substanele sunt insolubile n excipient dar foarte solubile n ap sau ulei, soluiile vor fi ncorporate sub form de emulsie ntr-un excipient lipofil sau hidrofil. Se va ine cont de puterea de emulsionare a excipientului i dac este necesar s va aduga acestuia emulgator n cantitatea necesar (lanolina 5%) fr s afecteze punctul de topire i consistena preparatului. Dup ncorporarea substanelor la rece sau cald n baza de supozitoare, are loc transformarea acesteia n supozitoare fie prin modelare fie prin topire i turnare sau prin presare. 21

Prepararea supozitoarelor prin modelare manual


Prepararea supozitoarelor prin modelare manual are loc prin urmtorul mod: substanele active sunt aduse la gradul de dispersie dorit dup care n funcie de proprietile lor se dizolv, se emulsioneaz sau se suspend n butirul de cacao rzuit amestecndu-se pn la omogenizare i apoi aglutinare. n farmacie pentru aceast operaie se utilizeaz mojarul i pistilul. Pentru aglutinare se utilizeaz dac este necesar mici cantiti de ulei de ricin. Dup obinerea unei mase de consistena potrivit masa se transform n magdaleon iar pentru a elimina inconvenientele legate de topirea amestecului n timpul prelucrrii se utilizeaz ca i conspergant amidonul. Dup obinerea magdaleonului se msoar lungimea acestuia, se mparte la numrul de supozitoare urmand divizarea acestora cu ajutorul aparatului cit-divid sau utiliznd un ablon cu dimensiunea supozitoarelor respective. Tierea supozitoarelor are loc cu ajutorul unor lame sau a unui bisturiu. Dup divizare are loc modelarea prin transformarea n form de con a unuia din capete. Dup modelare supozitoarele se consperg cu amidon i sunt ambalate n cutii din material plastic sau bachelita.

Prepararea prin presare


Etapele de preparare sunt aceleai ca la metoda precedent diferena constnd n faptul ca obinerea magdaleonului are loc cu ajutorul presei pentru supozitoare. Presa pentru supozitoare este de form cilindric, confecionat din inox sau alt material similar avnd o capacitate de aproximativ 200 ml n interiorul cruia masa de supozitoare este presat cu ajutorul unui piston. n funcie de matria utilizat se pot obine supozitoare pentru copii sau pentru aduli. Matria este de form cilindric i se fixeaz la partea opus mnerului care acioneaz pistonul. Dup introducerea masei de supozitoare n pres se acioneaz pistonul avnd degetul fixat pe matri cu scopul de a elimina aerul din corpul presei pentru supozitoare, obinandu-se n felul acesta un magdaleon omogen lipsit de asperiti. Supozitoarele obinute prin presare au aspect omogen i distribuirea substanei active n masa excipientului este mai uniforma dect la supozitoarele obinute prin turnare unde exist riscul sedimentrii acestora n vrful supozitorului.

22

Pres pentru prepararea supozitoarelor (dup Ionescu Stoian, 1974)

Prepararea supozitoarelor prin turnare


Metoda const n topirea excipientului i ncorporarea substanei active sub form de soluie, emulsie sau suspensie n acesta, urmat de turnarea amestecului n form metalic. Formele metalice sunt confecionate din oel inoxidabil sau alt material cu proprieti similare i sunt formate din dou sau mai multe pri care se suprapun perfect, matriele avnd forme diferite: cilindric, cilindro-conic sau de torpil. n farmacii se utilizeaz forme de capacitate mai mic, n industrie utilizndu-se forme n care sunt turnate un mare numr de supozitoare. nainte de turnarea n form a masei de supozitoare topite este necesar gresarea formelor. Gresarea se realizeaz n mod diferit n funcie de natura excipientului i anume: - cu alcool concentrat cnd excipienii utilizai la prepararea supozitoarelor sunt lipofili. - ulei de parafina cnd excipienii utilizai sunt hidrofili. Pentru a obine supozitoare omogene este important ca temperatura amestecului topit s fie doar cu cteva grade mai mare dect punctul de solidificare iar n timpul turnrii amestecul topit se va agita continuu.

Form pentru prepararea supozitoarelor prin topire i turnare (dup Ionescu Stoian, Tehnologie farmaceutic, 1974) 23

2.8 Condiii de calitate pentru supozitoare


Se verific forma, dimensiunile, omogenitatea, exactitatea dozrii, comportarea la topire, rezistena mecanic, rezistena la rupere, resorbia substanelor active ncorporate. Ambalare se face prin nvelirea fiecrui supozitor n hrtie pergaminat, cerat, celofan etc. Conservarea se face la loc uscat, rcoros, protejat (prin ambalare corespunztoare) de lumin, umiditate, oxigen atmosferic, contaminare cu microorganisme.

a) Aspectul
Supozitoarele trebuie s aib aspect omogen i s-i pstreze forma i consistena la temperatura camerei. n seciune longitudinal, prin examinare cu lupa de 4,5x supozitoarele nu trebuie s prezinte aglomerari de prticule, cristale sau bule de aer.

b) Comportamentul la topire sau dizolvare


Acest parametru se verifica prin introducerea unui supozitor ntr-un flacon conic de aproximativ 100 ml care conine 50 ml ap meninut la temperatura de 37 2C. Flaconul se agit prin rotire uoar din 5 n 5 minute. Supozitoarele care conin excipieni liposolubili trebuie s se topeasc n cel mult 30 de minute iar cele care conin excipieni hidrosolubili trebuie s se dizolve n ap n cel mult 1 or. Dup expirarea timpului de determinare n lichidul din flacon pot rmne prticule de substane active sau auxiliare nedizolvate.

c) Uniformitatea masei
Acest parametru se verific prin determinarea masei a 20 de supozitoare dup care se calculeaz greutatea medie. Aceleai supozitoare se cntaresc i individual. Fa de masa medie calculat mas individual a supozitoarelor pot s prezinte abaterile procentuale prevzute n urmtorul tabel: Masa medie a supozitorului Pana la 2 g De la 2 g pn la 5 g 5 g i mai mult de 5 g Abatere admisa 10% 7,5% 5%

d) Dozarea
Se efectueaz conform prevederilor din monografia respectiv. Coninutul n substan activ pe supozitor poate s prezinte fa de valoarea declarat abaterile procentuale prevzute n urmtorul tabel dac monografia nu prevede altfel: Coninutul declarat n substana activ 24 Abatere admisa

pe supozitor Pana la 10 mg 10 mg pn la 100 mg 100 mg i mai mult de 100 mg

10% 7,5% 5%

e) Identificarea
Se efectueaz conform monografiei respective.

f) Alte metode de control al calitii supozitoarelor


n practic se utilizeaz i alte metode pentru controlul supozitoarelor i anume: - controlul reologic (determinarea rezistenei mecanice la presiune i rupere, controlul vscozitii etc.); - controlul disponibilitii farmaceutice (cedarea substanelor active din form); - controlul biodisponibilitii (cedarea substanei active n vivo); - controlul microbiologic (determinarea coninutului de germeni pe supozitor).

25

CAPITOLUL III ANTIINFLAMATOARELE NESTEROIDIENE


Clasificrile care incearc s ordoneze grupele medicamentoase implicate n terapia procesului inflamator au la baza diferite criterii. Astfel o prima imprire majora a lor ar fi n antiinflamatoare nesteroidiene i antiinflamatoare steroidiene, crora li se adaug compui fr aciune direct antiinflamatoare, dar care n mod secundar influeneaz procesul inflamator, modificnd evoluia bolii reumatice, cum ar fi citostaticele, imunosupresoarele, srurile de aur, derivaii tiolici, antimalaricele de sintez, penicilaminele etc.

3.1 Clasificare AINS


Antiinflamatoarele nesteroidiene (AINS) se clasific dup criteriul structural i dup selectivitatea pe COX. a. dup structur AINS pot fi clasificate n urmtoarele grupe, cu principalii reprezentani - derivai de acid salicilic, aici intrnd acidul acetilsalicilic, diflunisalul, benorilatul etc.; - derivai de acizi arilacetici, aici intrnd diclofenacul, aceclofenacul, alclofenacul; - derivai de acizi heteroarilacetici (indol acetici), indometacinul, etodolacul, ketorolacul, sulindacul; - derivai de acizi arilpropionici, cu reprezentantul principal ibuprofenul, alturi de care se gsesc ketoprofenul, dexketoprofenul, naproxenul; - derivai de acizi enolici- pirazolone cu reprezentantul principal fenilbutazona; - derivai de acizi enolici-oxicami, cu reprezentantul piroxicam, alaturi de ali reprezentani, cum ar fi tenoxicam, meloxicam; - derivai de acid antranilic (fenamatii), cu reprezentanii: acidul mefenamic, acidul meclofenamic, acidul flufenamic, acidul niflumic, acidul tolfenamic; - coxibe, reprezentate de rofecoxib (retras), celecoxib, etoricoxib, parecoxib valdecoxib (retras), lumiracoxib (retras); - alte structuri - nabumetona, nimesulida, acid niflumic etc. 26

b. dup selectivitate AINS pot fi - neselective (blocheaz COX-1 i COX-2): majoritatea AINS tradiionale; - selective COX-2: nimesulid, meloxicam, nabumetona, etodolac; - specifice COX-2: coxibe

3.2 Farmacocinetica AINS


Diversitatea chimic a AINS are drept consecin o gam larg de caracteristici farmacocinetice. Dei exist multe deosebiri n cinetica AINS, acestea poseda unele proprieti generale comune. Aproape toti compuii sunt acizi organici slabi (pKa: 3-5) Cele mai multe dintre aceste medicamente sunt bine absorbite digestiv, absorbia lor nefiind influenat de alimente. Aceasta este un avantaj, tinnd cont c administrarea lor este indicat n timpul sau dup mas datorit efectului iritant gastric. AINS sunt legate n procent ridicat de proteinele plasmatice i au un volum de distribuie sczut. Ele pot trece BHE funcie de solubilitatea n lipide. Cele mai multe AINS sunt metabolizate n ficat. Timpul de njumtire este variabil n funcie de compus i el poate influena comportamentul farmacodinamic i tolerana acestor compui. Cea mai important cale de eliminare este cea renal, ns aproape toate AINS sufer variate grade de excreie biliar i reabsorbie (circuitul enterohepatic). Ele au un tropism crescut pentru zonele inflamate deoarece: - natura lor lipofil le favorizeaz traversarea membranelor celulare; - legarea de proteinele plasmatice permite extravazarea proteinelor purttoare de AINS prin capilarele lezate din zonele inflamate; - aciditatea zonelor lezate mreste ptrunderea moleculelor active n celulele n care se formeaz PG i menin medicamentele n forma activ, neionizat.

Timpul de injumatatire (T1/2) al unor AINS AINS


Aspirina Diclofenac Ibuprofen Ketoprofen Indometacin Naproxen Piroxicam 27

T1/2 (h)
0,25 1,9 (1,1) 2-2,5 1,8 4,5 14 57

3.3 Mecanismul de aciune al AINS


Cea mai acceptat teorie cu privire la mecanismul de aciune al antiinflamatoarelor nesteroidiene este cea referitoare la inhibarea sintezei de prostaglandine prin inhibarea ciclooxigenazei (COX). Inhibarea enzimei se face prin competiie ntre antiinflamatorul nesteroidian (AINS) i acidul arahidonic. AINS inhib neselectiv sau selectiv ciclooxigenazele (COX) prin mecanism competitiv cu acidul arahidonic, mpiedicnd formarea prostaglandinelor (PG), prostaciclinei (PGI2) i tromboxanilor (TX), mediatori ai procesului inflamator. Inhibarea ciclooxigenazei este n general reversibil, cu excepia aspirinei care o inhib ireversibil. Se cunosc dou COX, i anume - COX-1 este o enzim constitutiv, care produce mediatori cu funcii fiziologice, implicai n meninerea integritii mucoasei gastro-intestinale, meninerea unui flux sangvin renal corespunztor i n reglarea activitii plachetare; - COX-2 este forma inductibil a enzimei, activat n cadrul procesului inflamator sau prin stimuli mitogeni. Sub aciunea acestei enzime se produc mediatori implicati n inflamaie, durere i febr. Recent s-a descoperit ca aceast enzim are i o component constitutiva, ea fiind implicat prin mediatorii formai n activiti complexe de la nivel cerebral, genital, renal, osos etc. Inhibarea COX-2 determin apariia efectelor antiinflamator, analgezic i antipiretic, iar inhibarea COX-1 este sursa de reacii adverse caracteristice acestei grupe de medicamente Selectivitatea aparent COX-1/COX-2 a AINS este dependent de sistemul de testare (enzime izolate, omogenate de celule, linii celulare, celule izolate) i condiii experimentale (timpul de incubare, stimulul utilizat). Diclofenacul i ketorolacul inhib cele dou ciclooxigenaze n egal masur, pe cnd indometacinul, aspirina i piroxicamul inhib preferenial COX-1. Unele din AINS ca meloxicam i nimesulida prezint o afinitate uor crescut pentru COX-2 dect pentru COX-1, dei toate AINS inhib COX-2 ntr-o oarecare msur, fiindc asta explica efectul lor antiinflamator. AINS moderne inhib rar COX-1 i de aici riscul mai redus de reacii adverse digestive fa de cele clasice. Diclofenacul inhib COX-2 n egala msur cu AINS moderne. Selectivitatea COX-2 a fost mult timp legat de tolerabilitatea digestiv a acestor compui, dar azi compuii COX-2 selectivi sunt analizai i din perspectiva riscului cardio-vascular, unii dintre ei fiind retrai de pe pia tocmai din aceasta cauz 28

Piroxicamul, indometacinul i sulindacul sunt de 10-40 de ori mai selective pe COX-1, acidul 6 metoxi-2 naftil acetic - metabolitul activ al nabumetonei este de 15 ori mai selectiv pe COX-2 n timp ce ali agenti, cum ar fi flurbiprofenul, acidul meclofenamic inhib COX-1 i COX-2 n egala msur. O inhibare preferenial pentru COX-2 o dovedesc etodolacul, nimesulida i nabumetona. Un rol important n exercitarea mecanismului de aciune al AINS l are aciditatea acestora i pH-ul mediului inflamator. Cu ct acesta este mai acid, AINS va fi captat n spaiul intracelular unde pH este mai alcalin dect n lichidul extracelular, avnd capacitatea de a interfera cu funciile celulare.

3.4 Utilizarea n terapie a AINS


AINS pot prezenta mai multe efecte, doar ca predomin unele sau altele dintre ele: - antiinflamator; - analgezic; - antipiretic; - antitrombotic, antiagregant plachetar; - uricozuric; - relaxarea musculaturi uterine fapt pentru care sunt utilizate n prevenirea naterilor premature; - relaxarea musculaturii intestinale, putnd fi folosite pentru tratamentul diareei nespecifice produse prin iradiere; - nchiderea canalului arterial, fapt pentru care pot fi folosite n ductus arteriosus. Este important de menionat c nu exist diferene semnificative de eficacitate intre AINS, difer calea de administrare, durata efectului, reaciile adverse i costul

29

Efectul antiinflamator al AINS


La locul leziunii, mediatorii formai n cascada acidului arahidonic vor contribui att la modificrile vasculare, ct i la cele celulare din cadrul procesului inflamator. AINS, blocand ciclooxigenaza n mod selectiv sau neselectiv, vor mpiedica formarea mediatorilor proinflamatori, genernd un efect antiinflamator. Acest efect este i rezultatul altor mecanisme de aciune. Efectul antiinflamator al AINS este inferior antiinflamatoarelor steroidiene i se adreseaza n principal modificrilor de tip exudativ din procesul inflamator. Antiinflamatoarele nesteroidiene reprezint medicaia util n tratamentul tuturor afeciunilor reumatismale (inflamatorii, degenerative, articulare, extra-articulare). Beneficiul AINS bazat pe studii controlate tip placebo pe termen scurt const ntr-o reducere a severitii durerii musculo-scheletice, rigiditii i edemului. AINS constituie medicamente de prima linie in - tratamentele de scurta durat (n perioada de acutizare) n artroze, tendinite, tenosinovite, lumbago, dureri i inflamaii post-traumatice; - tratamente de lung durat n reumatisme inflamatorii cronice, n special poliartrita reumatoida, spondilita anchilozanta, artroze dureroase; - tratamentul durerilor nearticulare, cum ar fi cefalee, migrene, dureri dentare etc. Osteoartrita nu implica un proces inflamator sistemic, dar AINS sunt folosite pentru reducerea durerii i ameliorarea calitii vieii acestor pacieni. AINS amelioreaz viteza de deplasare, ceea ce poate crete deteriorarea structural osoas, datorit unei reduceri a strategiei adaptative care protejeaz articulaiile de ncarcare excesiv. AINS s-au dovedit utile, de asemenea, n dureri post-operatorii, dureri neoplazice (metastaze osoase), stri inflamatorii post-operatorii, din diferite afeciuni ORL, ginecologice, respiratorii etc.

30

Sunt de preferat pentru tratamentul initial AINS cu riscul cel mai mic, la dozele cele mai mici eficace. Nu se folosesc asocieri de AINS. Inhibitorii selectivi ai COX-2 nu se folosesc de rutin n cazuri de poliartrit reumatoid sau artroze, ci se prefer celorlalte AINS numai - la bolnavii cu antecedente de ulcer gastro-duodenal, perforaie, hemoragie gastrointestinal, la care utilizarea lor trebuie atent evaluat; - la bolnavii cu risc crescut de efecte adverse gastro-intestinale cum ar fi pacienii cu varsta de peste 65 de ani, debili, bolnavi sub tratament prelungit cu doze mari de AINS, asociere cu medicamente care cresc riscul reaciilor adverse digestive etc. Efectele terapeutice ale inhibitorilor selectivi i specifici de COX-2 sunt diminuate n cazul n care acetia sunt asociai cu doze mici de acid acetilsalicilic, iar asocierea lor cu antiacide gastrice nu este justificat. Principiile de utilizare a antiinflamatoarelor nesteroidiene sunt urmtoarele - alegerea AINS n funcie de indicaii; - principalul criteriu de alegere este tolerabilitatea clinic; - ritmul de administrare i doz; - de evitat calea injectabil; - protecia gastric preventiv, att alimentar, ct i medicamentoas este util sau chiar necesar n cazul utilizrii de AINS clasice.

Efectul analgezic al AINS


Conform OMS, tratamentul durerii implic mai multe etape. n prima etap, cnd durerea este de intensitate slab se prefer AINS i paracetamolul. n etapa a doua, pentru durere de la uoar la moderat se prefer opioidele slabe de tip codeina sau combinaii de analgezice (opioid i paracetamol) la care se adaug AINS. Pentru durerea sever, analgezicele opioide puternice plus AINS reprezint medicaia de prim intenie. Terapia adjuvant poate completa aceste scheme de tratament la oricare nivel. AINS combin efecte centrale i periferice. Efectul lor analgezic este consecina inhibrii COX i scderii sintezei de prostaglandine PGE2, ceea ce duce la creterea pragului de activare a nociceptorilor Caracterul acid al AINS permite acumularea n focarul inflamator, unde datorit mediatorilor formai i eliberati pH-ul este acid. Acumularea lor n esutul inflamat explic i 31

durata lor lung de aciune, timpul necesar eliminrii fiind mai lung. Eficacitatea AINS se manifest att n cazul durerii datorate lezrii tisulare, ct i n cazul celei datorate lezrii nervoase, durerea neuropatic. Efectul lor analgezic este utilizat n principal n dureri somatice i de natur inflamatorie i mai puin n dureri viscerale. Astfel, pot fi folosite n tratamentul artritelor, bursitelor, mialgiilor, durerilor de dini, dismenoreei, cefaleei, durerii post-partum, durerii postoperatorii (n asociere cu opioide, scznd necesarul acestora cu o treime). Ele reprezint analgezicele folosite n fazele de nceput ale cancerului. Avantajul lor fa de opioide este c nu produc toleran, dependen i nu au risc de abuz. Ritmul de administrare trebuie stabilit n funcie de timpul lor de njumtire i trebuie s se in cont c efectul se instaleaz mai lent ca la opioide

Efectul antipiretic al AINS


Efectul antipiretic al acestor compui apare la aceeai doz cu efectul analgezic. El se explic prin mecanismul fiziopatologic al febrei n care este implicat PGE2. AINS, inhibnd COX, reduc formarea PGE2 i acest lucru, mpreun cu vasodilataia periferic i transpiraia induse prin reflexe vegetative duc la scderea temperaturii corpului i efect antipiretic. Aceasta explic utilizarea AINS pentru reducerea febrei n afeciuni virale acute sau bacteriene. De menionat ca utilizarea aspirinei ca antipiretic la copii cu anumite afeciuni virale, cum este gripa sau varicela, poate declana sindromul Reye, o reacie advers grav. De aceea pentru tratamentul febrei la copii sunt preferate paracetamolul, ibuprofenul sau alte AINS, mai puin aspirina

Efectul antiagregant plachetar al AINS


Efectul antiagregant plachetar, dei o caracteristica a mai multor AINS, este important clinic doar n cazul aspirinei. Ca prevenie primar, aspirina reduce riscul de evenimente cardiovasculare cu 15% i de infarct miocardic (IM) cu 30%. Pentru prevenia secundar, scade riscul de IM recurent i alte evenimente vasculare trombotice cu 25%(25,26)

32

AINS i guta
AINS, pentru proprietile lor antiinflamatoare, analgezice i uricozurice pot fi folosite n tratamentul gutei. Pn nu demult pentru combaterea simptomelor atacului de gut medicamentul de prim alegere era colchicina. Astzi, majoritatea autorilor, datorit reaciilor adverse grave, chiar letale ale colchicinei, consider c tratamentul de prima linie const n administrarea de doze mari de antiinflamatoare nesteroidiene, ct mai rapid de la apariia primelor simptome ale atacului. Efectul lor este imediat, dar de scurt durat. Au aciune simptomatic, diminund sau nlturnd simptomele i semnele inflamaiei n bolile articulare cronice, dar nemodificnd evoluia procesului patologic.

3.5 Reacii adverse ale AINS


Riscul reaciilor adverse este mai crescut la compuii COX neselectivi, dect la cei COX2 selectivi. Mai mult, compui ca aspirina, piroxicamul sau indometacinul care acioneaz neselectiv, predominat pe COX-1, au un risc mai crescut de reacii adverse dect cei care acioneaz neselectiv i n egala msur pe cele dou COX, cum este diclofenacul. Incidena reaciilor adverse este redus la utilizarea lor pe termen scurt i crete o dat cu creterea duratei tratamentului i dozei. AINS sunt asociate cu o mare inciden a reaciilor adverse care n general nu sunt foarte grave. Reaciile adverse ale AINS sunt de dou tipuri, i anume reacii dependente de inhibarea COX i reacii adverse independente de aceasta. Ele sunt rezultatul afectrii diferitelor aparate i sisteme din organism.

3.6 Reprezentanii AINS


Derivaii de acid salicilic sunt reprezentai prin aspirina, cunoscut nu numai pentru efectele sale antinflamatoare, analgezice i antipiretice funcie de doz, dar i pentru efectele cardiace, antiagregante plachetare care apar la doze mici. Ea blocheaz ireversibil i neselectiv COX. Aspirina este un AINS des utilizat n terapie, pentru care nu trebuie neglijate cteva reacii adverse importante: toxicitatea gastro-ntestinal, hiperreactivitatea cilor aeriene la astmatici, sindromul Reye. Acetilsalicilatul de lisina are proprieti antiinflamatoare, analgezice i antipiretice asemntoare aspirinei, doar ca poate fi administrat i parenteral. Salicilatul de metil are proprieti revulsive, antiinflamatoare i antialgice i este utilizat n aplicaii locale.

33

Derivaii de pirazolona sunt reprezentai de fenilbutazona, care are efect antiinflamator intens, dar efect analgezic mai slab. Se foloseste n principal n aplicaii locale pe tegumente i intrarectal, avnd un risc ulcerogen crescut. Derivaii de acid indolic sunt reprezentai de indometacin, un compus cu efect antiinflamator important i efect analgezic mai slab, dar cu risc ulcerogen crescut, prezent att n forme sistemice orale, ct i pentru aplicaii locale. Indometacinul este indicat pentru nchiderea canalului arterial la nou-nscuti, deoarece scade producerea de PG ce menin acest canal deschis. Acemetacinul este esterul indometacinului cu proprieti similare. Ketorolacul are proprieti analgezice intense, dar nu trebuie administrat mai mult de cinci zile, datorita incidenei crescute a reaciilor adverse gastro-intestinale. Derivaii de acid aril-acetic sunt reprezentai de diclofenac, antiinflamator i analgezic bine tolerat, cu risc de hepatotoxicitate, dar i de aceclofenac, folosit n afeciuni reumatice. Derivaii de acid aril-propionic sunt reprezentai de ibuprofen, unul dintre cele mai folosite analgezice din aceasta grup, datorit eficacitii, dar i faptului c este bine tolerat. Alaturi de el, ketoprofenul ocup un loc important n tratamentul durerii. Naproxenul este unul dintre antiinflamatoarele nesteroidiene cu efect analgezic important, cu timp de njumtire lung, bine tolerat gastric i de pacieni cu afeciuni cardio-vasculare. Derivaii de acid fenamic sunt mai puin utilizai la noi, fiind reprezentai de acidul mefenamic, acidul tolfenamic, etofenamatul i acidul meclofenamic. Oxicamii sunt compui cu durata lung de aciune, cu proprieti antiinflamatoare i analgezice reprezentai de piroxicam, inclusiv produsul n care acesta este ncorporat n ciclodextrine, tenoxicam, lornoxicam, meloxicam, ultimul un compus COX-2 selectiv.

34

CAPITOLUL IV MEDICAMENTE ANTIINFLAMATORII NESTEROIDIENE SUB FORM DE SUPOZITOARE


1. DICLOFENACUM (Almiral, Clafen, Declophen, Dicloberl 50, Diclofen, Diclofenac, Epifenac, Forgenac, Voltaren)

Antiinflamator din grupa derivailor arilacetici cu proprieti intense antiinflamatoare, analgezice i antipiretice. Are un efect puternic inhibitor al ciclo-oxigenazei, enzima ce intervine n sinteza prostaglandinelor. Aceasta produce o scdere remarcabil a cantitii de prostaglandine i, n consecin, rspunsul la reaciile dureroase i inflamatorii este abolit. 35

Farmacocinetica: Bine absorbit, concentriile plasmatice maxime se ating la aproximativ 20-30 de minute dup administrarea rectal. Dozele repetate nu duc la acumulare, realizeaz concentraii sinoviale superioare celor plasmatice i de durat mai mare, ceea ce ii confer o aciune de durat. Se leag de proteinele plasmatice n proporie de 99%. Indicaii: Poliartrit reumatoid, spondilartrit anchilopoietic, artroze, afeciuni reumatice extraarticulare, criza de gut; stri inflamatorii dureroase postoperator, posttraumatice, inflamii dureroase n sfera pelvin, diverse afeciuni n sfera ginecologic. Reacii adverse: Tulburri gastrointestinale (grea, vom, diaree). Ocazional: indigestie, inapeten, ulcer gastroduodenal (uneori cu hemoragie i perforare), tulburri n coagularea sngelui, tulburri ale sistemului nervos central (cefalee, agitaie, oboseal, ameeli), reacii de hipersensibilitate (ex. erupii cutanate cu prurit i rash), reacii locale (secreii sanguinolente anale de mucus, defecaie dureroas). Rareori: hematemeza, melen, leziuni hepatice, formarea de edeme, anemie, leucopenie, agranulocitoz, trombocitopenie. Posologie: Doza zilnic recomandat de diclofenac la aduli este de 50-150 mg, de regul 1 supozitor pe zi, seara la culcare.

2. INDOMETACINUM (Indometacin)

36

Indometacinul este un antiinflamator nesteroidian, derivat al acidului indolacetic, avnd i proprieti analgezice i antipiretice. Este un inhibitor puternic al sintezei prostaglandinelor, principalii mediatori ai inflamaiei. Aciunea lui se explic prin scderea concentraiei de prostaglandine la nivel periferic. Indometacinul nu acioneaz asupra etiologiei afeciunii, ci asupra simptomelor inflamatorii determinate de aceasta. Indicaii: n fazele active ale urmatoarelor afeciuni inflamatorii: Poliartrit reumatoid, coxartroz, artroz, apondilartrit anchilopoetic. Afeciuni abarticulare. Criza de gut. Se mai poate administra n lumbago, n dismenoreea primar pentru tratarea durerii i a simptomelor asociate. Farmacocinetica: Se absoarbe rapid la nivelul mucoasei rectale (absorbia fiind mai rapid dect din formele orale), dar cantitatea absorbit este uor mai sczut. n practic, dup ncercri clinice, s-a constatat o absorbie de 80-90%. Absorbia nu este modificat de vrsta. Timpul de njumtire variaz ntre 2,6 i 11,2 ore; trece n lichidul sinovial, realiznd concentraii mari, n placent, n laptele matern, n esutul cerebral i n saliv. Legarea de proteinele plasmatice este n jur de 90%. Se regsete n plasm ca atare i sub form de metabolii neconjugati. Se excret renal i biliar (indometacin i metabolii). Excreia renal descrete odat cu vrsta. Contraindicaii: Alergie la indometacin. La pacienii carora acidul acetilsalicilic i alte antiinflamatoare care inhib prostaglandin sinteza le provoac reacii alergice, manifestate prin crize acute de astm, urticarie, rinita alergica. Rectita i hemoragie rectal recent. Sarcin i alptare. Insuficien renal sau hepatic grav. Reacii adverse: Produce relativ frecvent cefalee, ameeli, anorexie, iritaie rectal i reacii alergice: criz de astm, urticarie, erupii cutanate. Au fost semnalate cazuri izolate de hepatit, glomerulonefrit i reacii hematologice (leucopenie, trombocitopenie, anemie aplastic i chiar agranulocitoz). Tulburri oftalmologice. Mod de administrare: Rectal, cte un supozitor dimineaa i seara, la nevoie cte 2 supozitoare de 2 ori/zi. Prezentare: supozitoare coninnd 50 mg indometacin. 37

3. PHENILBUTAZONUM (Fenilbutazona)

Fenilbutazona reduce manifestrile inflamatorii tisulare i fenomenele dureroase consecutive, acionnd n acelai timp i ca antipiretic. Nu acioneaz asupra etiologiei afeciunii ci asupra simptomelor inflamatorii determinate de aceasta. de Grupa farmacoterapeutic: antiinflamatoare i antireumatice nesteroidiene, butilpirazolidine. Din punct de vedere farmacodinamic ca atare. Indicaii terapeutice: Tratament simptomatic, de scurt durat (mai puin de 7 zile), al puseelor acute de reumatism abarticular (periartrit scapulohumeral, tendinite, bursite) i al radiculalgiilor severe. Tratament simptomatic, de lung durat, n spondilartrit anchilopoietic i alte afeciuni inflamatorii cronice nrudite, cum sunt sindromul Reiter-Fiessinger-Leroy i reumatismul psoriazic. Tratament al crizei de gut. Contraindicaii: Maladia ulceroas, sensibilitate fa de fenilbutazon, diaree. Reacii adverse: Pot aparea fenomene de intolerana (erupii urticariene) mai mult datorit unei sensibiliti individuale i mai puin toxicitii fenilbutazonei. Fenilbutazona poate reactiva ulcerul gastroduodenal. Precauii: Folosirea fenilbutazonei n supozitoare implic riscul afectrii locale a mucoasei, de aceea administrarea prelungit pe cale rectal trebuie evitat. Frecvena i 38 fenilbutazona aparine grupului substane antitermice-analgezice. Fenilbutazona are o aciune de durat, datorit eliminrii sale lente i persistenei sale n organism

intensitatea reaciilor adverse la fenilbutazon crete considerabil pentru dozele mari i n condiiile folosirii indelungate. Mod de administrare: Aduli: de 2 ori pe zi dimineaa i seara, cte 1 supozitor, 7-10 zile, apoi eventual ntreinere cu 1 supozitor/zi (cu pauze de 1-2 zile n fiecare sptmn); copii (peste 6 ani): 5-10 mg/kg corp i zi. n timpul tratamentului se recomand regim desodat i evitarea bauturilor alcoolice. Prezentare farmaceutic: Un supozitor conine fenilbutazon 250 mg i excipieni: parafin lichid, gliceride de semisintez.

4. PIROXICAMUM (Pirorheum, Piroxicam, Roxikam)

Antiinflamator nesteroidian din clasa derivailor de oxicam. Antiinflamator , analgezic, antipiretic (in special prin inhibarea sintezei de prostaglandine); inhib migrarea elementelor celulare ctre focarul inflamator, scade agregarea trombocitar. Produsul se absoarbe la nivelul mucoasei rectale, circula legat de proteinele plasmatice, are o bun penetraie n lichidul sinovial (unde se realizeaz o concentraie de aproximativ 40% din cea plasmatica), are un timp de njumtire de 35-45 ore. Se metabolizeaz prin hidroxilare i conjugare cu acid glucuronic eliminandu-se n special prin urin i mai puin prin materii fecale. Indicaii: Reumatismul degenerativ i inflamator - artroze, poliartrit reumatoid, spondilartrit ankilozant; patologie disco-vertebrala; inflamii i edeme posttraumatice n ORL i stomatologie , gut. 39

Mod de administrare: 20 mg (1 supozitor ) pe zi doza putnd fi crescut la 40 mg/zi n funcie de evoluia simptomatologiei. n atacul de gut se administreaz 1 supozitor a 40 mg sau de 2 ori pe zi cte 1 supozitor a 20 mg timp de 4-6 zile, continundu-se cu cte 20 mg (1 supozitor ) pe zi. Se recomand evitarea asocierii cu aspirina. n cazul asocierii cu anticoagulante i substane trombolitice (crete efectul anticoagulant) precum i n cazul asocierii cu carbonat de litiu (scade eliminarea renal a acestuia). Reacii adverse: Pot aprea tulburri gastrointestinale (pirozis, grea , anorexie, diaree, algii sau rectoragii la cei cu hemoroizi ) reacii de hipersensibilizare, creteri tranzitorii ale valorilor transaminazelor serice. Riscul este crescut n cazul utilizrii dozelor mari (30-40 mg/zi) pe perioade indelungate. Contraindicaii: Ulcer gastric sau duodenal, hipersensibilitate la piroxicam, gravide, copii, femei care alpteaz. Prezentare farmaceutic: Supozitoare coninnd piroxicam 0,02 g sau piroxicam 0,04 g.

5. IBUPROFENUM (Paduden, Marcofen, Nurofen)

Ibuprofen este un antiinflamator nesteroidian (AINS), cu efecte analgezice i antipiretice, activitate inhibitoare a sintezei prostaglandinelor i efect de mic intensitate i durat asupra agregrii plachetare. Ibuprofen se absoarbe rapid. El se leag de proteinele plasmatice n proporie 40

de 99%, iar timpul sau de njumtire seric este de aproximativ 2 ore. Metabolizndu-se rapid, nu se acumuleaz n organism i nu determin procese de inducie enzimatic. Eliminarea se face n principal pe cale renal: sub form de metabolii inactivi aproximativ 90% din doza administrat, iar restul sub forma neschimbat. Indicaii: ndepartarea durerilor uoare pn la moderate din cefalee, dismenoree, durerilor dentare, postoperatorii i musculare. Antipiretic. Tratamentul artritei reumatoide, artritei reumatoide juvenile, osteoartritei, reumatism articular inflamator sau degenerativ, reumatism extraarticular, patologia respiratorie, vascular, n ginecologie, n cancerologie. Contraindicaii: La fel ca n cazul altor AINS (antiinflamatoare nesteroidiene), medicamentul nu se va administra pacienilor cu ulcer gastroduodenal activ. Nu se va administra n timpul sarcinii. Pacienii cu astm bronic sau cei care au prezentat n antecedente bronhospasm la administrarea aspirinei sau a altor AINS. Sensibilitate la oricare dintre ingredieni sau la medicamentele care conin aspirina. Reacii adverse: Uneori dureri abdominale, pirozis, flatulen, grea , diaree, ulceraii i sngerari digestive; ocazional erupii cutanate alergice, edeme, ameeli, cefalee, tinitus i diminuarea auzului, ambliopie (se face examenul oftalmologic); rareori creterea valorilor transaminazelor, fosfatazei alcaline, i bilirubinei, leucopenie, trombocitopenie, reacii anafilactoide grave. Administrare: La aduli doza zilnic recomandat este de 1200 mg, adica 1 supozitor de 2-3 ori pe zi. La copii doza maxim zilnic de ibuprofen este de 20-30mg/kg,divizat n 3-4 prize. Copiilor cu greutatea ntre 12,5-17,0 kg (2-4 ani) li se administreaz un supozitor la nceputul tratamentului;daca este necesar,un alt supozitor poate fi administrat dup 6-8 ore dar nu mai mult de 3 supozitoare n 24 de ore; copiilor cu greutatea ntre 17,0-20,5 kg (4-6 ani) li se administreaza un supozitor la nceputul tratamentului;daca este necesar,un alt supozitor poate fi administrat dup 6 ore, dar nu mai mult de 4 supozitoare n 24 de ore.

6. MELOXICAMUM (Movalis, Meloxicam)


41

Meloxicamul este un preparat antiinflamator nesteroidian, inhibitor selectiv al ciclooxigenazei-2. Face parte din clasa oxicamilor, este un derivat al acidului enolic. Aciunea antiinflamatoare, analgezic i antipiretic a preparatului este determinat de micorarea sintezei prostaglandinelor n rezultatul inhibiiei activitii enzimatice a ciclooxigenazei-2, care participa la sinteza prostaglandinelor n focarul inflamator. Meloxicamul influeneaz nensemnat asupra ciclooxigenazei-1, care participa la sinteza prostaglandinelor, ce protejeaz mucoasa tractului digestiv i asigura o circulaie renal adecvat. Farmacocinetic: Meloxicamul se absoarbe bine din tractul gastrointestinal. Concentraia plasmatic maxim la administrarea n doz unic de 7,5 mg a preparatului se determin peste 4-6 ore, constituind circa 0,4-1,0 g/ml, n doza de 15 mg constituie circa 0,8-2,0 g/ml. Biodisponibilitatea preparatului constituie circa 90%. Se cupleaz cu proteinele plasmatice (n mare msura cu albuminele) n proporie de 99%. Concentraia meloxicamului n lichidul sinovial constituie 40-50% din concentraia plasmatic. Meloxicamul se supune biotransformrii n ficat. Circa 50% se elimin cu urina, preponderent sub forma de metabolii inactivi i circa 0,2% - sub 42

form neschimbat; restul cu masele fecale, dintre care 1,6% sub form neschimbat. Timpul de njumtire constituie 15-20 ore. Indicaii: Tratamentul simptomatic al: artritei reumatoide; osteoartritelor; artrozelor; afeciunilor degenerative ale articulaiilor, insotite de sindrom algic. Reacii adverse: anemie, leucopenie, trombocitopenie, bronhospasm, greuri, vom, diaree, dureri abdominale, constipaie, edeme periferice, creterea tensiunii arteriale, palpitaii, bufeuri, cefalee i vertij, somnolenta, acufene, modificarea indicilor funciei renale (concentraie sporit de creatinin i/sau uree n snge), conjunctivit, dereglarea acuitii vizuale, prurit, urticarie, fotosensibilitate. Mod de administrare: maxim 15 mg meloxicam pe zi. Prezentare farmaceutic: Supozitor coninnd meloxicam 15 mg i excipieni: grasimi solide de semisintez (Suppocire BP), hidroxistearat de macrogolglicerol.

7. KETOPROFENUM (Ketomag, Ketoprofen, Ketonal)

Ketoprofenul este un antireumatismal nesteroidian din grupa derivailor acidului propionic cu proprieti antiinflamatoare, analgezice i antipiretice marcante. Ketoprofenul inhib biosinteza prostaglandinelor i exercit un efect anti-agregant plachentar. n artralgii reduce durerile articulare att n repaus, ct i n timpul micrilor, micoreaz rigiditatea matinal i 43

tumefierea articulaiilor, mrete amplitudinea micrilor. Dup administrare rectal preparatul se absoarbe rapid din tractul gastrointestinal. Se leag de proteinele serice. Concentraiile sanguine terapeutice sunt atinse n interval de 30 de minute, iar nivelele maxime apar dup 4 ore de la aplicarea rectal. Indicaii: Ketoprofen este indicat pentru atenuarea unor sindroame dureroase, pentru tratamentul simptomatic al afeciunilor reumatice inflamatorii, degenerative i metabolice; durerea postoperatorie, dismenoree, durerea osoas din metastazele tumorale, durerea posttraumatic, artrit reumatoid, spondiloartrit seronegativa (spondilita anchilozant, artrit psoriazica, artrit reactiv), gut, pseudogut, artroze, reumatism extraarticular (tendinit, bursit, capsulita a umrului). Contraindicaii: Nou nascui i copii; Ulcer gastro-duodenal, ulcer peptic activ; Hipersensibilitate la ketoprofen, acid acetilsalicilic sau la ali inhibitori ai sintezei de prostaglandine, sau la una din componentele produsului; La pacienii care sufera de astm bronic sau cu afeciuni alergice, exist riscul unui bronhospasm. Precauii: Pacienii supui tratamentului de lung durat vor fi atentionai cu privire la simptomele unei afectri hepatice: oboseal anormal, urina inchis la culoare, fecale decolorate; Se administreaz cu pruden femeilor nsrcinate, numai n cazurile n care avantajele posibile justific riscurile probabile de afectare hepatic; se recomand renunarea la alptare pe durata tratamentului. Mod de administrare: cte un supozitor de 3 ori pe zi. Doza zilnic maxim este 300 mg ketoprofen. Prezentare farmaceutic: supozitoare coninnd 100 mg ketoprofen.

8. NAPROXENUM (Napren, Naproxen, Naprosyn)


44

Naproxen are o aciune antiinflamatoare, antipiretic i analgezic. Se absoarbe rapid i complet la nivelul tubului digestiv ajungnd la concentraia optim n snge dup 1-4 ore de la administrare. Timpul de njumtire este de 12-15 ore. Naproxenul este legat n cea mai mare parte de proteinele plasmatice, traverseaz placenta i ajunge n laptele mamei. Aproape 90% se elimin prin urin, 70% se elimin sub form neschimbat i restul ca metabolit demetilat, liber sau conjugat cu acidul sulfuric sau flucuronic. Indicaii: Osteoartrite, gut artritic, artrite reumatoide, spondilite anchilozante, reumatism articular acut i alte forme de boli reumatismale, articulare i musculare. traumatisme n sistemul osteoarticular, sciatic, nevralgii, polineurite, tromboflebite, cefalee, infecii respiratorii acute i alte stri inflamatorii i febrile, dismenoree, iminen de natere prematur. Mod de administrare: Intrarectal, 1 supozitor pe zi, la nevoie 2 supozitoare pe zi n 2 prize. Prezentare farmaceutic: supozitoare coninnd 500 mg naproxen

9. TENOXICAMUM (Tilcotil)
Tenoxicam este un antiinflamator nesteroid cu proprieti antiinflamatorii, analgezice, antipiretice i de inhibare a agregrii plachetare. Tenoxicam inhib biosinteza prostaglandinelor. Tenoxicamul neutralizeaz radicalii activi de oxigen produi la locul inflamaiei. Este un puternic inhibitor n vitro al metaloproteinazelor umane (stromelisina i colageneza) care induc afectarea cartilaginoas. Aceste efecte farmacologice explic, cel puin parial, eficacitatea terapeutic a produsului Tilcotil n tratamentul afeciunilor inflamatorii i degenerative dureroase ale sistemului osteomuscular. Indicaii: Tilcotil este indicat n tratamentul simptomatic al urmatoarelor afeciuni inflamatorii i degenerative dureroase ale sistemului osteomuscular: artrit reumatoid; osteoartrit; artroz; spondilita anchilopoietic; afeciuni extra-articulare, de exemplu tendinita, bursita, periartrit umeral (sindrom umr - mn ) sau de old, ntinderi ligamentare, entorse; gut acut; durere postoperatorie; dismenoree primar. 45

Farmacocinetica: Absorbia dup administrare rectal este de aproximativ 80%. Concentraiile plasmatice maxime dup administrarea oral sau rectal sunt atinse ntr-un interval de dou ore. n snge, produsul se leag n proporie de peste 99% de albumin. Tenoxicamul are o bun penetrare n lichidul sinovial. Timpul mediu de njumtire prin eliminare al tenoxicamului este de 72 de ore (n medie 42-98 ore). Tenoxicamul este excretat dup o biotransformare aproape complet sub form de metabolii inactivi din punct de vedere farmacologic. Mod de administrare: Pentru toate indicaiile n afar de dismenoree primar, durere postoperatorie i gut acut, se va administra o doza zilnic de 20 mg, n acelai moment al zilei. Pentru durerile postoperatorii, doza recomandat este de 40 mg o dat pe zi, timp de pn la cinci zile, iar pentru crizele acute de artrit cauzat de gut doza recomandat este de 40 mg o dat pe zi, timp de dou zile, urmat de 2 mg o dat pe zi, timp de alte cinci zile. Atunci cnd acest lucru este indicat, tratamentul poate fi instaurat prin administrare i.v. sau i.m. o data pe zi timp de una pn la dou zile i continuat apoi pe cale oral sau rectal. Reacii adverse: Din examenele clinice efectuate pe un mare numr de pacieni, a reieit ca Tilcotil este bine tolerat la dozele recomandate. n general, reaciile adverse raportate au fost uoare i trectoare. La un procent redus din numrul pacienilor a fost necesar ntreruperea tratamentului datorit reaciilor adverse. S-au constatat urmtoarele reacii adverse: Disconfort gastric, epigastric i abdominal, dipepsie, arsuri i grea, ameeal, cefalee, constipaie, diaree, stomatit, gastrit, vom, sngerare gastrointestinal, ulcer i melena, fatigabilitate, tulburri ale somnului, pierderea poftei de mancare, uscciune a gurii, vertij, mancarime (de asemenea, n regiunea anal, dup administrarea rectal), eritem, cretere a ureei sanguine sau a creatininei, edem.

10. CLOFEZONUM (Clofedin)


Aciune terapeutic: Combinaie echimolecular de fenilbutazon i clofexamin, are aciune antiinflamatorie i analgezic. Indicaii: Afeciuni reumatice articulare inflamatorii, puseuri inflamatorii i dureroase ale artrozelor, reumatisme abarticulare; flebite superficiale i periflebite, tromboza hemoroidal; accesul de gut. 46

Reacii adverse: Aceleai ca pentru Fenilbutazona, dar este mai bine suportat. Mod de administrare: 1 supozitor seara la culcare Prezentare farmaceutic: supozitoare coninnd clofezona 400 mg.

11. SUPOZITOARE OFICINALE CU ANTIINFLAMATOARE N F.R. X


Suppositoria Indometacini 0,05 g Preparare Indometacinum Cacao oleum Misce fiat supositoria Dentur tales doses No. X Dentur signetur extern Indometacinul se amestec cu butirul rzuit pn la omogenizare dup care se introduce n presa de supozitoare obinndu-se magdaleonul care se divizeaz n 10 doze individuale. Dup divizare i modelare supozitoarele se ambaleaz, se eticheteaz i conserv n condiii corespunztoare. Supozitoarele de indometacin pot fi obinute i prin turnare. gmma 0,05 q.s.

Suppositoria Phenylbutazoni Preparare Phenylbutazonum Cacao oleum Misce fiat supositoria Dentur tales doses No. X Dentur signetur extern 47 q.s. gmma 0,250

Fenilbutazona se amestec cu butirul rzuit pn la omogenizare dup care se introduce n presa de supozitoare obinndu-se magdaleonul care se divizeaz n 10 doze individuale. Dup divizare i modelare supozitoarele se ambaleaz, se eticheteaz i conserv n condiii corespunztoare. Supozitoarele de fenilbutazon pot fi obinute i prin turnare.

48

CONCLUZII
Este n general tiut c aciunea medicamentelor este mult mai intens dac este administrat pe cale rectal, deoarece absorbia lor se face direct prin sistemul cav, fr a ntlni nici un obstacol spre mica i marea circulaie sangvin. n fapt tot sngele din zona rectal se adun n venele hemoroidale superioare care sunt tributare sistemului ce ine de vena port, n aa fel nct absorbia de ctre mucoasa rectal antreneaz medicamentele spre vena port. Observaii radiografice au artat c supozitoarele odat introduse n rect merg de jos n sus i ajung la ampula rectal. Ori, aceasta regiune este irigat de ctre vasele capilare care se vars n venele hemoroidale superioare. Medicaia prin supozitoare permite deci evitarea complect a barierei hepatice. Trebuie spus totodat c absorbia medicamentelor pe cale rectal poate s se exercite i pe cale limfatic n unele cazuri, de-o manier preponderent pe cale sangvin via vena cav. n orice caz, medicaia pe cale rectal este mai favorabil dect cea pe cale digestiv deoarece un medicament o data introdus nu mai suport transformri chimice datorate sucurilor gastrice i a ficatului. Rezult deci c aciunea unui medicament se exercit cu mai mare intensitate pe cale rectal dect pe cale bucal. n general excipienii clasici ai supozitoarelor, asa cum ar fi untul de cacao, aproape c nu ncetinete deloc absorbia principiilor active din medicament. Calea rectal este utilizat nu numai pentru administrarea medicamentelor destinate s acioneze n caz de rectite sau dureri hemoroidale, ci i n cazul unor tratamente generale pentru acele medicamente care un miros sau gust dezagreabil, ceea ce reprezinta un atu deloc neglijabil pentru parinii cu copii dificili. Se impune o abordare raional. Alegerea unui AINS trebuie individualizat la fiecare caz n parte, pentru c nu exist boli ci bolnavi. Se poate obine un bun efect analgezic, antipiretic, antiinflamator, dar cu riscuri, fie digestive, n cazul inhibitoarelor neselective de COX, fie cardiovasculare, n cazul coxibilor pe termen lung. Se pot evita i riscurile digestive i cele cardiovasculare prin inhibitoare specifice de COX3, dar se renuna la efectul antiinflamator. n scop antiagregant plachetar, numai acidul acetilsalicilic merita practic atenie.

49

Se poate spune ca aceasta cale de medicaie pe cale rectal se situeaz intre administrarea pe cale oral i injectabil intramuscular.

50

BIBLIOGRAFIE

1. Lupuleasa, Dumitru; Vicas, Laura Gratiela; Moisa, Corina Florentina: Prepararea medicamentului: ghid practic 2. Magyar, Ioan; Batyanyi, A.: Farmacologie pentru medicina general, medicina dentar i farmacie, Ed. Primus Oradea, 2008 3. Cristea, Aurelia Nicoleta: Farmacologie note de curs, Ed Medical, Bucureti 2002 4. Popovici, Adriana:Tehnologie farmaceutic, 2003 5. Farmacopeea Romana ediia a X-a, supliment 2004. Ed. Medical, Bucureti 2004 6. Popovici, Adriana i colab.: Supozitoare, Ed. Medical, Bucureti, 1988 7. MEMOMED Ediia XVI-a 2010

51