respiratorynews

rgano de expresin del grupo de EPOC de la Sociedad Espaola de Medicina Interna

EnfermedadPulmonarObstructivaCrnica

2012

Bibliografa comentada
Validacin de un nuevo score de riesgo para valorar la severidad de las exacerbaciones en la EPOC Cncer de pulmn en pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crnica. Incidencia y factores predictivos

Revisin
Progresin heterognea de la EPOC

Caso clnico
Paciente en estadio IV de la GOLD con enfisema bulloso no asociado a dficit de alfa 1 antitripsina

www.solucionesalmirall.com

respiratorynews
rgano de expresin del grupo de EPOC de la Sociedad Espaola de Medicina Interna

EPOC
EnfermedadPulmonarObstructivaCrnica

Grupode

2012

Director
Juan Custardoy Olavarrieta Servicio de Medicina Interna. Hospital Vega Baja. Orihuela. Alicante

Bibliografa comentada
Validacin de un nuevo score de riesgo para valorar la severidad de las exacerbaciones en la EPOC
pg. 3

Comit Editorial
Francisco Lpez Garca (Mdico Internista) Vladimir Rosa Salazar (Mdico Internista) M Isabel Pacheco Tenza (Mdico Internista) Enrique Bernal Morell (Mdico Internista) Cecilia Pay Llorens (Neumloga) ngel Ferrer Torres (Alerglogo)

Cncer de pulmn en pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crnica. Incidencia y factores predictivos
pg. 6

Revisin
Progresin heterognea de la EPOC
invita a todos sus lectores a participar en esta publicacin. Para ello pueden remitir sus artculos comentados a:

pg. 10

Caso clnico
Av. de Concha Espina, n 9, 1 Dcha. 28016 Madrid Tel. 91 314 43 38 Fax 91 314 44 99 e-mail: editorial@jarpyo.es www.jarpyo.es (Ref. RespiratoryNews)

Paciente en estadio IV de la GOLD con enfisema bulloso no asociado a dficit de alfa 1 antitripsina
pg. 15

 De los textos: los autores, 2012 Diseo y maquetacin: JARPYO EDITORES, S.A. Coordinacin editorial: JARPYO EDITORES, S.A. Avda. de Concha Espina, n 9, 1 Dcha. 28016 Madrid Tel. 91 314 43 38 Fax 91 314 44 99 Plaza Eguilaz, n 8 bis, 3, 3. 08017 Barcelona Tel. 93 203 04 46 Fax 93 203 02 62 e-mail: editorial@jarpyo.es www.jarpyo.es Respiratory News est patrocinado por Almirall, S.A. Depsito Legal: M-49.601-2006 SVR: 27/03-R-CM ISSN: 1886-2462

Reservados todos los derechos de edicin. Se prohbe la reproduccin total o parcial de los artculos, material fotogrfico, dibujos o cuadros contenidos en el presente libro, ya sea por medio mecnico, de fotocopia o sistema de grabacin, sin la autorizacin por escrito de los titulares del Copyright.

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COMENTADA

Validacin de un nuevo score de riesgo para valorar la severidad de las exacerbaciones en la EPOC
Shorr FA, Sun X, Johannes RS, Yaitanes A, Tabak YP. Validation of a novel risk score for severity of illness in acute exacerbations of COPD. Chest 2011; 140: 1177-83. Comentario: Dr. Francisco Lpez Garca Mdico internista. Hospital General de Elche, Alicante

Introduccin
Los pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crnica (EPOC) en fase estable presentan en su evolucin un empeoramiento agudo de sus sntomas respiratorios denominados exacerbaciones. La normativa GOLD (Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease) define a estas como un acontecimiento en el curso natural de la enfermedad que se caracteriza por un cambio en la disnea, tos y/o expectoracin basal del paciente, ms all de las variaciones diarias, que es de carcter agudo en su inicio y que puede conllevar a una modificacin en la medicacin habitual. Sin embargo, las exacerbaciones en el paciente con EPOC (AEPOC) no son exclusivamente un conjunto de sntomas que conlleva un cambio en su tratamiento; suponen un

verdadero problema de salud pblica pues producen un deterioro progresivo de la funcin pulmonar y de la calidad de vida y conlleva a un aumento en las estancias hospitalarias, morbilidad y mortalidad de estos enfermos. Las AEPOC a veces son graves y necesitan el apoyo de la ventilacin mecnica (VM) por presentar fallo respiratorio. En otras ocasiones, una AEPOC inicialmente leve o moderada puede no responder al tratamiento y adquirir gravedad y necesidad de apoyo ventilatorio. Desafortunadamente, en las AEPOC no existe ninguna escala simple y validada que estratifique la gravedad y el pronstico de estos pacientes, tal y como ocurre por ejemplo con la neumona adquirida en la comunidad (ndice CURB-65: confusin, urea, frecuencia respiratoria y presin arte-

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COMENTADA

rial). El encontrar un score que pueda predecir la severidad de las AEPOC podra mejorar el triage inicial de estos enfermos, el tratamiento instaurado, e incluso la necesidad de VM en fase precoz. Un estudio publicado en el ao 2009 por Tabak YP et al. evalu un score denominado BAP-65 (elevacin del BUN > 25 mg/dl, alteracin en el estado mental, pulso > de 109/min y edad mayor de 65 aos) que result ser til en su aplicacin en las AECOPD. En este trabajo el score se correlacion con la necesidad de aplicacin de VM y con la mortalidad siendo de utilidad para los mdicos que atendan a los pacientes con AEPOC en el momento de presentar inicialmente la agudizacin. En el estudio que comentamos, los mismos autores validan este score en otra cohorte ms reciente de pacientes con AEPOC, incluyendo tambin enfermos que al inicio necesitaron de VM.

con AEPOC o de insuficiencia respiratoria aguda y diagnstico secundario de EPOC. El ndice BAP-65 (BUN > 25 mg/dl, alteracin del estado mental o pulso > 109 latidos/minuto, edad mayor de 65 aos) se bas en datos clnicos evaluados al inicio del ingreso. Se clasificaron en clase I (pacientes de menos de 65 aos sin el resto de los datos clnicos), clase II (pacientes de ms de 65 aos sin el resto de datos clnicos) y clases III, IV, V (basados en la presencia de uno, dos o tres de los datos clnicos mayores). Por otra parte, la alteracin en el estado mental fue definida como un Glasgow inicial < 14 o la constatacin por un mdico de haber presentado el paciente estupor, desorientacin o coma. Las variables de resultado principal fueron la necesidad de VM y la mortalidad. Variables secundarias fueron la estancia y los costes hospitalarios.

Material y mtodos
Estudio retrospectivo que utiliz una gran base de datos administrativa (Clinical Research Services, Care Fusion; Malborough, Massachussets). En el estudio se analizaron 34.699 ingresos hospitalarios sucedidos durante el ao 2007 en un total de 177 hospitales de los Estados Unidos. El criterio principal de inclusin fueron pacientes de ms de 40 aos con diagnstico al alta de EPOC

Resultados
La cohorte final incluy 34.699 pacientes; en el 80,6% el diagnstico principal fue de AEPOC y en el resto fue de insuficiencia respiratoria como diagnstico principal junto al de EPOC como diagnstico secundario. La media de edad fue de 72 aos y el 46,4% fueron hombres; las principales comorbilidades fueron hipertensin, insuficiencia cardiaca y diabetes mellitus.

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COMENTADA

Cerca del 4% de los pacientes fallecieron durante la hospitalizacin y aproximadamente el 9% necesitaron VM. La mortalidad aument con el incremento en la puntuacin del BAP-65 (< 1% en los pacientes en clase I, > 25% en los que cumplan los 5 criterios). La necesidad de VM tambin fue mayor segn aumentaba la puntuacin del score (2% en pacientes de bajo riesgo en relacin con el 55% en los de mayor riesgo). Se realizaron curvas ROC para predecir el riesgo de mortalidad y necesidad de VM; el rea bajo la curva ROC del BAP-65 en el primer caso fue de 0,77 y en el segundo 0,78. La estancia media hospitalaria fue de 4 das y la media de los costes fue de 5.357 dlares; en ambos casos se demostraron aumentos lineales conforme lo hace la puntuacin del BAP-65 (por ejemplo, en los pacientes con bajo riesgo de BAP-65, aquellos que tenan < 65 aos y sin factores clnicos de riesgo, la media de costes hospitalarios fue de 4.307 dlares, en contraste con los pacientes de alto riesgo en los que la media de los costes fue de 11.473 dlares).

hospitalarios. Por tanto, esta herramienta pronstica novedosa, permite categorizar de inicio la severidad de de las exacerbaciones en los pacientes con EPOC y sus factores de riesgo de gravedad. Los mismos autores reconocen varias limitaciones del estudio. En primer lugar, el anlisis se basa en datos administrativos para identificar a los pacientes con AEPOC, existiendo la posibilidad de diagnsticos errneos por codificacin o la inclusin de pacientes con asma (este ltimo hecho se intent minimizar excluyendo a pacientes de menos de 40 aos). En segundo lugar, el estudio es retrospectivo, por lo que para la validacin definitiva del score BAP-65 sera necesario realizar estudios prospectivos a gran escala.

Conclusiones
El score BAP-65 se correlaciona bien con la estancia y costes hospitalarios y con la necesidad de VM y mortalidad en la evaluacin inicial de los pacientes con EPOC que ingresan por exacerbacin. Aunque se necesitan estudios prospectivos para su aplicacin definitiva en la prctica clnica, su uso puede realizarse para estratificar la gravedad de los pacientes que ingresan por AEPOC, con las implicaciones en el triage de estos enfermos y el tratamiento instaurado que puede suponer, incluyendo necesidad de instaurar VM.

Discusin
El anlisis de esta larga cohorte de pacientes con AEPOC demuestra que el score BAP-65 se correlaciona bien con variables definitivas en este tipo de enfermos como son la mortalidad, necesidad de VM y tambin estancia y costes

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COMENTADA

Cncer de pulmn en pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crnica. Incidencia y factores predictivos
De Torres JP, Marn JM, Casanova C, Cote C, Carrizo S, Crdoba-Lans E, Baz-Dvila R, Zulueta JJ, Aguirre-Jaime A, Saetta M, Cosio MG, Celli BR. Lung cancer in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Incidence and predicting factors. Am J Respir Crit Care Med 2011; 184: 913-9 Comentario: Dr. Jess Dez Manglano Mdico internista. Hospital Royo Villanova, Zaragoza

Introduccin
El tabaco es el principal factor de riesgo para el desarrollo de enfermedad pulmonar obstructiva crnica (EPOC) y cncer de pulmn. Se ha descrito que las alteraciones de la funcin pulmonar y la presencia de enfisema en la tomografa computarizada son factores para el riesgo de cncer de pulmn. Sin embargo, estudios previos han encontrado una relacin inversa entre funcin pulmonar e incidencia de cncer de pulmn en pacientes con EPOC. El estudio comentado intenta conocer la incidencia, histologa y los factores asociados con el desarrollo de cncer de pulmn en una cohorte de pacien-

tes con EPOC atendidos en departamentos de neumologa.

Material y mtodos
Este estudio consiste en un seguimiento prospectivo de los pacientes en los que se desarroll el ndice BODE. Los pacientes fueron reclutados en un centro americano de Florida y en tres hospitales espaoles de Zaragoza, Navarra y Tenerife. Todos ellos tenan EPOC diagnosticada segn criterios de la GOLD e historia de tabaquismo de al menos 10 paquetes/ao. En el momento de la inclusin todos los pacientes estaban en situacin estable y se excluy a aquellos con sntomas como

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COMENTADA

hemoptisis, tos, prdida reciente de peso o dolor torcico, o con hallazgos radiolgicos que hicieran sospechar un posible cncer de pulmn. Tambin se excluyeron los pacientes con asma, bronquiectasias, tuberculosis, insuficiencia cardiaca clase III o IV de la New York Heart Association, bronquiolitis obliterante o panbronquiolitis difusa. Al inicio se realizaron pruebas de funcin pulmonar. Posteriormente, durante el seguimiento, se registr el diagnstico de cncer de pulmn, su tipo histolgico y la causa de muerte.

En el momento de la inclusin los pacientes que despus desarrollaron un cncer de pulmn tenan menor ndice de masa corporal, mayor historia tabquica, mejor FEV1 y peor difusin pulmonar de CO. En los anlisis de regresin de riesgos proporcionales solo la edad, el ndice de masa corporal, el estadio GOLD y la peor difusin de CO se asociaron con el diagnstico de cncer de pulmn (tabla 1).

Discusin
El estudio aporta datos importantes sobre la incidencia de cncer de pulmn y los tipos histolgicos en los pacientes con EPOC as como los factores que se asocian de forma independiente con el desarrollo de cncer de pulmn. Uno de los datos ms importantes es la asociacin del cncer de pulmn con una menor severidad de la obstruccin al flujo areo y paradjicamente con una menor capacidad de la difusin pulmonar (DLCO). El descenso de la DLCO es un dato caracterstico de los pacientes con enfisema y el enfisema se ha demostrado como un factor predisponente al cncer de pulmn. El estudio no presenta caracterizacin por fenotipos y es posible que los pacientes en estadios leves y con ms enfisema tengan cncer de pulmn y los pacientes con fenotipo

Resultados
La cohorte incluy 2.507 pacientes con una edad media de 65 (9) aos y un claro predominio de varones (92%). El periodo de seguimiento fue superior a 5 aos y solo hubo 36 prdidas. Fallecieron 904 pacientes, 174 de cncer de pulmn (19,2% de todas las muertes). Se diagnostic cncer de pulmn en 215 pacientes con una tasa de incidencia de 16,7 por 1.000 personas/ ao. La incidencia disminua conforme empeoraba el grado de obstruccin bronquial. En 124 casos se pudo disponer del diagnstico histolgico. El ms frecuente fue el carcinoma escamoso, seguido del adenocarcinoma y del cncer de pulmn de clulas pequeas.

BIBLIOGRAFA

COMENTADA

Tabla 1. Factores asociados con el diagnstico de cncer de pulmn Parmetro Anlisis univariante Edad (aos) Sexo femenino IMC (kg/m2) Paquetes/ao Fumador Estadio GOLD I II III IV DLCO < 80% IC/TLC Anlisis multivariante Edad IMC Estadio GOLD I II III IV DLCO < 80% 3,05 2,06 1,67 Referencia 1,76 1,15-2,69 0,009 1,41-6,59 1,01-4,18 0,81-3,44 0,005 0,04 0,16 1,02 0,95 100-1,04, 0,92-0,99 0,02 0,01 2,06 1,75 1,70 Referencia 1,82 1,49 1,29-2,58 1,04-2,14 0,001 0,03 1,05-4,04 0,94-3,28 0,90-3,22 0,03 0,09 0,10 1,002 0,66 0,94 1,003 1,36 1,007-1,037 0,36-1,12 0,92-0,98 1,001-1,006 1,03-1,79 0,004 0,18 0,001 0,003 0,02 HR IC 95% p

DLCO = diffusion pulmonary de monoxide de carbono, GOLD = Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease, IC = capacidad inspiratoria, IMC = ndice de masa corporal, TLC = capacidad pulmonar total.

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COMENTADA

de bronquitis crnica tengan mayor supervivencia. Estudios futuros caracterizando el fenotipo de los pacientes sern de gran inters. Tambin existe la posibilidad de que exista un sesgo de supervivencia y los pacientes que llegan al estadio IV sean pacientes con factores protectores frente al cncer de pulmn. Por otra parte la proporcin de mujeres es solo del 8% por lo que los resultados no son generaliza-

bles al sexo femenino. La asociacin del diagnstico posterior de cncer de pulmn con un menor ndice de masa corporal inicial es muy interesante ya que subraya la necesidad de conseguir una adecuada nutricin en los pacientes con EPOC. Con un buen estado nutricional ayudaremos a prevenir la osteoporosis, la sarcopenia y el cncer de pulmn.

REVISIN

Progresin heterognea de la EPOC

Casanova C, de Torres JP, Aguirre-Jaime A, Pinto-Plata V, Marn JM, Crdoba E, Baz R, Cote C, Celli BR. The Progression of Chronic Obstructive Pulmonary Disease is Heterogeneous: The Experience of the BODE Cohort. Am J Respir Crit Care Med 2011 Aug 11 Comentario: Dr. Jos Murcia Mdico adjunto del Servicio de Medicina Interna. Hospital Vega Baja, Orihuela, Alicante

Cada vez existe ms evidencia de que la enfermedad pulmonar obstructiva crnica (EPOC) es una enfermedad marcadamente heterognea que comprende muchos fenotipos diferentes clnicos, fisiolgicos, biolgicos, radiolgicos, con diferente expresin gentica y relacin con las exposiciones ambientales1,2. Las diferencias en la tasa de progresin de la EPOC, con poblaciones que presentan un rpido deterioro del volumen espiratorio forzado en el primer segundo (FEV1) frente a otros grupos de pacientes que presentan un deterioro ms lento son un claro ejemplo de la variacin fenotpica y heterogeneidad de los pacientes con EPOC. Se conoce la existencia de diferentes patrones evolutivos en la enfermedad, pero todava se ha de reconocer que esta enfermedad es una

desconocida desde el punto de vista de la carencia de datos existentes acerca de su historia natural y de la incapacidad de predecir los casos con mayor o menor progresin. Una enfermedad crnica como la EPOC debe de tener necesariamente marcadores que pueden influir en su evolucin o historial natural, en la tabla 1 se muestran los ms importantes. El marcador mejor estudiado ha sido el FEV1 que clsicamente se ha considerado como el mejor indicador pronstico de la enfermedad. Junto al FEV1 hay otros marcadores fisiopatolgicos de la enfermedad, como el estado del intercambio de gases, el atrapamiento areo o la presencia de una hipertensin pulmonar. Junto a estos marcadores fisiopatolgicos existen otros que los podramos clasificar

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Tabla 1. Marcadores pronsticos de la enfermedad pulmonar obstructiva crnica Fisiopatolgicos FEV1 Hipoxemia/hipercapmia Atrapamiento areo Hipertensin pulmonar Clnicos Tabaquismo Nutricin Capacidad de ejercicio Disnea/calidad de vida ndice de BODE Exacerbaciones Biolgicos PCR TNF- Estrs oxidativo Disfuncin muscular Comorbilidad en dos grandes grupos: por un lado, el de los marcadores clnicos, como son el estado nutricional, la capacidad de

ejercicio, el ndice BODE, que combina cuatro parmetros (fisiopatolgicos y clnicos) simultneos y la presencia o no de exacerbaciones frecuentes. Por otra parte, el de los marcadores biolgicos potencialmente implicados en la EPOC, como la protena C reactiva, el estrs oxidativo y los mediadores que originan cambios en el msculo esqueltico. Adems, la EPOC tambin predispone a la aparicin de otras enfermedades asociadas o comorbilidades que llegan a presentarse con ms frecuencia por el hecho de tener una EPOC y que igualmente condicionan el pronstico de esta enfermedad. Centrmonos en los principales marcadores estudiados a los cuales hace referencia en el artculo de Casanova et al1, el FEV1 y el ndice de BODE:

Respecto al primero se ha constituido como la referencia estndar de valoracin de la progresin de la enfermedad y como factor de referencia en el pronstico y la clasificacin del proceso en sus distintos grados de gravedad. Este planteamiento ha condicionado el tratamiento de la enfermedad, siendo la limitacin del deterioro funcional el principal objetivo teraputico. En la dcada de los 70, Fletcher y Peto3 publicaron un diagrama de estimacin de supervivencia en los pacientes con EPOC, este diagrama sigue estando

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vigente en la actualidad y sirve de referencia para citar los cambios a largo plazo en los valores del FEV1. Sin embargo, hay que tener en cuenta que este estudio se realiz hace ya ms de tres dcadas, antes del gran avance teraputico que se ha producido. Otros trabajos que tambin demostraron que la tasa anual de FEV1 de los pacientes con EPOC va disminuyendo entre 40 y 55 ml4,5 presentan algunas limitaciones como un periodo de seguimiento corto, bajo grado de comorbilidad y los cambios en el FEV1 se manejaron como una variable cuantitativa de la media de pacientes y no como una variable cualitativa de qu pacientes presentan disminucin significativa en el FEV1 y cules no, lo cual puede ocultar una evidencia de la variabilidad individual. En el trabajo de Casanova et al. siguen a 751 pacientes diagnosticados de EPOC durante un periodo medio de 64 meses, encontraron que solo 133 pacientes (18%) presentaron una prdida significativa anual del FEV1 (-86ml/ao; IC 95%: -32 a -214 ml/ao); es decir, la mayora de los pacientes no mostr una disminucin significativa anual del FEV1. En el anlisis de factores asociados a pacientes con EPOC que presentaron una disminucin significativa

anual del FEV1 encontraron un ndice de masa corporal (IMC) bajo con un riesgo relativo de 1,07 (IC 95%: 1,035-1,106) y la presencia de un FEV1 ms alto al inicio del estudio con un riesgo relativo de 1,8 (IC 95%: 1,3-2,6).

Respecto al ndice de BODE, partiendo del concepto de EPOC como enfermedad sistmica y de que la valoracin no debe hacerse slo con el valor del FEV1, por existir manifestaciones sistmicas que no se ven reflejadas en esta variable, Celli et al.6 encontraron que haba cuatro variables que eran capaces de predecir el riesgo de muerte: el ndice de masa corporal, el FEV1, el grado de disnea y la capacidad de ejercicio valorada por la prueba de la marcha a los 6 minutos. Con los cuatro parmetros estos autores construyeron el ndice BODE, una escala multidimensional, con puntuacin desde 0 hasta 10, que es capaz de predecir la mortalidad con mayor capacidad que cada uno de sus cuatro componentes por separado. Se observ que un incremento en un punto en el ndice aumentaba la mortalidad global en un 34% y la respiratoria en un 62%. Adems, este ndice es ms efectivo que el FEV1 como variable pronstica. Sin embargo, no hay estudios

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que describan la evolucin en el tiempo de las diferentes variables, observaciones sistemticas ponen de manifiesto cmo pacientes con EPOC a menudo presentan una disminucin de la capacidad de ejercicio determinada por la prueba de los 6 minutos sin que presenten cambios significativos en el FEV1. De nuevo volvemos a encontrar resultados sorprendentes en el trabajo de Casanova et al. respecto al anlisis longitudinal del ndice de BODE en su cohorte de pacientes, el ndice de BODE tuvo un incremento anual estadsticamente significativo en solo un 14% de los pacientes, es decir, la mayora de los pacientes no mostraron cambios significativos en el ndice de BODE durante el periodo de seguimiento. El nico factor de riesgo asociado a prdida significativa anual en el BODE fue la presencia de un FEV1 bajo al inicio del estudio, aunque no de forma independiente a otros factores de riesgo. Adems, la concordancia entre el grupo de pacientes con descenso significativo del FEV1 y el grupo de pacientes con aumento significativo del ndice de BODE fue baja (k Cohem 16% p < 0,001). Curiosamente, la mayora de los pacientes estudiados no tuvieron una disminucin significativa del FEV1 o

un aumento significativo del ndice de BODE durante el periodo de seguimiento. Por ltimo, durante el periodo de seguimiento 265 pacientes fallecieron, el 58% tenan una causa respiratoria y el 42% no respiratoria, nicamente los pacientes que presentaron un aumento significativo en el ndice de BODE sin descenso en el FEV1 se asociaron a mortalidad estadsticamente significativa, lo que viene a indicar nos proporciona una informacin pronostica adicional al FEV1. De hecho, los cambios longitudinales en el ndice de BODE con o sin intervenciones teraputicas se han asociado con la calidad de vida y la supervivencia de los pacientes con EPOC estable. Sin embargo, no se ha encontrado ningn parmetro fisiolgico clnico que nos permita prever una rpida progresin en el ndice de BODE. Probablemente los nuevos biomarcadores nos puedan permitir seleccionar mejor este subgrupo de pacientes. Los resultados de este estudio no solo apoyan la necesidad de usar diferentes variables para seguir la progresin de la EPOC, sino que tambin ponen de manifiesto las diferencias entre actividad(tasa de progresin) de la EPOC y gravedad(grado de deterioro) de la EPOC que son conceptos diferentes y deben ser tenidos en cuenta al

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evaluar pacientes con EPOC y que nos vienen a indicar la gran variabilidad individual en el tiempo que sugiere que la enfermedad progresa a ritmos diferentes en diferentes pacientes. Tener presente esta variabilidad individual puede proporcionar una visin ms realista de la EPOC de tal forma que se desarrollen intervenciones ms personalizadas con el objetivo de mejorar los resultados. Por tanto, se establece la necesidad de llevar a cabo una evaluacin de la gravedad multidimensional para evaluar mejor la heterogeneidad y la complejidad de la EPOC.

3. Fletcher C, Peto R. The natural historyof chronic airflow obstruction. BMJ 1977; 1: 1645-1648. 4. Celli BR, Thomas NE, Anderdson JA, Ferguson GT, Jenkins CR, JOnes PW, et al. Eeffect of pharmacotherapy on rate of decline of lung function in chronic obstructive pulmonary disease: results from the TORCH study. Am J REspir Crit Care Med 2008; 178: 332-338. 5. Tashkin DP, Celli B, Senn S,

Burkhart D, Kestens S, Menjoge S,

Bibliografa
1. Casanova C, Torres JP, AguirreJaime A, Pinto-Plata V, Marn JM, Cordoba E, et al. The progression of chronic obstructive pulmonary disease is heterogeneous. Am J Rspir Crit Care Med 2011; 184: 10151021. 2. Han ML, Agusti A, Calverley PM, Celli BR, Criner G, Curtis JL, et al. Chronic obstrutive pulmonary disease phenotypes: the future of COPD. Am J Respir Crit Care Med 2010;182:598-604.

et al. UPLIFT Study Investigators a 4-year trial of tiotropium in chronic obstructive pulmonary disease. N Engl J Med 2008; 5: 878-883. 6. Celli BR, Cote CG, Marn JM, Casanova C, Montes de Oca M, Mndez RA, et al. The body-mass index, airflow obstruction, dyspnea, and exercise capacity index in chronic obstructive pulmonary disease. N Engl J Med 2004; 350: 1005-1012.

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CLNICO

Paciente en estadio IV de la GOLD con enfisema bulloso no asociado a dficit de alfa 1 antitripsina
Marco Aurelio Ramrez Huaranga*, Maryam Sidahi Serrano**, David Bellido Pastrana*** *Residente de Reumatologa, Hospital General de Ciudad Real, Ciudad Real, Espaa **Residente de Medicina Interna, Hospital General de Ciudad Real, Ciudad Real, Espaa ***Mdico Adjunto del Servicio de Medicina Interna, Hospital General de Ciudad Real, Ciudad Real, Espaa

RESUMEN
La enfermedad pulmonar obstructiva crnica (EPOC) se define como una obstruccin crnica irreversible del flujo areo, fundamentalmente debida al humo del tabaco. La reaccin inflamatoria produce una destruccin del parnquima pulmonar que se traduce en la formacin de enfisema y bullas enfisematosas, as como en una alteracin funcional que se objetiva con la espirometra. Presentamos el caso de un paciente con alteracin estructural severa que se correlaciona con un grado IV de la Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD), candidato para manejo quirrgico. Palabras claves: enfermedad pulmonar obstructiva crnica, bullas enfisematosas.

ABSTRACT
Chronic Obstructive Pulmonary Disease (COPD) is defined as a chronic irreversible obstruction of airflow, mainly against the smoke snuff. The inflammatory reaction produced destruction of lung parenchyma resulting in the formation of emphysema and emphysematous bullae, as well as a functional impairment that could be observed with spirometry technique. We report a case of a patient with severe structural alteration that correlates with a Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD) grade IV and that is candidate for surgical management Key Words: Chronic obstructive pulmonary disease, emphysematous bullae.

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CLNICO

Introduccin
La enfermedad pulmonar obstructiva crnica (EPOC) es una enfermedad donde se produce un obstruccin irreversible de la va area, secundaria a una respuesta inflamatoria anmala, fundamentalmente por el humo del tabaco. La prevalencia media en Espaa es del 9,1%, constituyendo la quinta causa de muerte. Se espera que en el 2020 ocupe el tercer lugar en el mundo desarrollado1,2,3. La obstruccin del flujo areo se define por la espirometra, que es la prueba de funcin pulmonar ms ampliamente disponible y reproducible, cuando el cociente entre el volumen espiratorio forzado en el primer segundo y la capacidad vital forzada (FEV1/FVC) tras broncodilatador es menor del 70%. Actualmente la clasificacin de la EPOC se realiza en funcin de la gravedad de la obstruccin, medida por el FEV1, independientemente de si la localizacin afecta al componente bronquiolar o parenquimatoso4,5. En la EPOC establecida la respuesta inflamatoria se acompaa de cambios estructurales de remodelacin a nivel epitelial, alveolar y vascular. En el parnquima pulmonar, la lesin predominante es el enfisema pulmonar que se produce por rotura de las paredes alveolares. Existen dos tipos de enfisema en esta enfermedad, los centroacinares que predominan en los lbulos superiores y los panacinares que afectan preferentemente a los

lbulos inferiores y que se asocian al dficit de alfa 1 antitripsina (AAT)6. A continuacin presentamos el caso de un paciente bronqutico crnico con compromiso pulmonar obstructivo severo y mltiples bullas enfisematosas, con estudio para dficit de AAT negativo, candidato para manejo quirrgico de la enfermedad pulmonar.

Caso clnico
Varn de 59 aos, carpintero, con un ndice tabquico de 40 paquetes/ao y con antecedente de hipertensin arterial (HTA) y EPOC, sin oxgeno (O2) domiciliario ni hospitalizaciones previas, en tratamiento con amlodipino/valsartn e inhaladores de budesonida y formoterol de forma ocasional. Consult por aumento progresivo de su disnea en el ltimo mes, asociada a tos con expectoracin amarillenta mucosa que no mejor con su medicacin habitual. Tras 15 das de evolucin, ante la persistencia de los sntomas y la aparicin de fiebre de 38 C, acudi a su centro de salud donde le indicaron azitromicina durante 8 das, sin presentar mejora, motivo por el que consulta en nuestro hospital. A su llegada a Urgencias present hipoventilacin y crepitantes en los 2/3 inferiores de ambos hemitrax, con predominio derecho, los ruidos cardiacos eran arrtmicos, sin otros hallazgos. Las prue-

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CLNICO

bas complementarias mostraron una leucocitosis con desviacin izquierda, una presin arterial de oxgeno (PaO2) de 55 mmHg, una presin arterial de anhdrido carbnico (PaCO2) de 47 mmHg y una saturacin de oxgeno (SatO2) del 91%, radiografa de trax con infiltrado retculo-nodular bilateral en 1/3 medio de ambos campos pulmonares y bullas en las bases (figura 1), finalmente el electrocardiograma revel una fibrilacin auricular con respuesta ventricular controlada, no conocida por el paciente. En urgencias se inici levofloxacino, ceftriaxona y oseltamivir (permaneciendo en hospitalizacin solo con levofloxacino), broncodilatadores en nebulizacin, O2 suplementario por gafas nasales, digoxina y anticoagulacin profilctica con enoxaparina. El paciente evolucio-

n con mejora clnica durante su hospitalizacin en el servicio de Medicina Interna, permaneciendo eupneico a moderados esfuerzos a pesar de mantener SatO2 del 92%. Los estudios microbiolgicos resultaron negativos, el ecocardiograma mostr una fraccin de eyeccin del ventrculo izquierdo (FEVI) del 45%, disfuncin biventricular leve con ausencia de trombos o derrame pericrdico. Se le realiz una espirometra donde se evidenci un FEV1 del 23%. La tomografa axial computarizada (TAC) torcica mostr un patrn mixto de atrapamiento con predominio centro-lobulillar en campos superiores y medio, enfisema bulloso en campos subinferiores y bronquiectasias (figura 2). Ante la buena evolucin se decidi el alta hospitalaria con inhalaciones de tiotropio y salmeterol/fluticasona, O2

Figura 1: Radiografa de trax del paciente a su ingreso, donde se evidencian las bullas enfisematosas basales y el infiltrado en 1/3 medio de ambos campos pulmonares.

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domiciliario, digoxina y Sintrom, con control ambulatorio por cardiologa para completar estudios y controles de la fibrilacin auricular y por neumologa para revisiones posteriores, deshabituacin tabquica y la valoracin del manejo quirrgico.

Discusin
En la EPOC se produce una destruccin de las paredes alveolares (enfisema), en su patogenia intervienen elementos tanto genticos como ambientales, especialmente la exposicin al humo del tabaco7. La exposicin continua a estas noxas conlleva un deterioro progresivo de la funcin pulmonar y el incremento de las exacerbaciones8. En nuestro caso estamos ante un paciente con un alto ndice de consumo acumu-

lado de tabaco (40 paquetes/ao), con exposicin laboral asociada (trabaja como carpintero), a pesar de todo ello mantena una aparente estabilidad clnica con pequeas exacerbaciones que se controlaban con su medicacin habitual, sin haber necesitado la atencin en urgencias o su ingreso hospitalario hasta este momento, por lo que no contaba con estudios anatomo-funcionales de la enfermedad pulmonar. Durante su ingreso se evidenciaron imgenes sugestivas de bullas en ambas bases pulmonares en la radiografa de trax, hallazgos que fueron confirmados en la TAC torcica, donde se describe un patrn de atrapamiento con enfisema bulloso y bronquiectasias. Debido a que el dficit de AAT es el primer factor gentico relacionado con el desarrollo de enfisema9, se le

Figura 2: Tomografa computarizada donde se evidencian las bronquiectasias y las bullas enfisematosas.

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realiz estudio para dicha deficiencia siendo su resultado negativo. En la literatura se describe que este dficit est presente solo en el 1% y el 2% de los pacientes con EPOC10. La bulla, espacio areo mayor de 1 cm y que no cuenta con pared epitelial, suele producirse en casi el 80% de los casos sobre un parnquima pulmonar enfisematoso, como resultado de la destruccin, dilatacin y confluencia de los acinos distales a los bronquiolos terminales. El origen de las bullas suele ser muy diverso, presentndose como expresin de diferentes patologas como bronquitis crnica, enfisema y dficit de AAT, entre otras11,12. La gasometra arterial del paciente mostraba solo una leve hipoxemia, datos concordantes con la clnica del paciente, pero sorprendentes ante la extensin de las lesiones del parnquima pulmonar. La gravedad en la obstruccin constituye la forma ms frecuente de diferenciar los estadios de la EPOC, por lo que su clasificacin funcional se basa en la medicin de este parmetro: leve FEV1 > 80%, moderado FEV1 50-80%, severo 30-50% y muy severo < 30%, esta clasificacin es la clave para orientar el tratamiento13. En nuestro paciente se obtuvo un FEV1 del 23%, por lo que fue catalogado como un patrn obstructivo muy severo, grado IV de la GOLD4. Al alta, el paciente fue derivado a la consulta de neumologa por la impor-

tante alteracin anatomo-funcional y para que se evale la posibilidad del manejo quirrgico. Se describe que los procedimientos quirrgicos (trasplante pulmonar, ciruga de reduccin de volumen, bullectoma) pueden mejorar la funcin pulmonar, la tolerancia al esfuerzo, los sntomas y la calidad de vida en algunos pacientes14. En la EPOC se consideran candidatos a trasplante los pacientes con FEV1 inferior al 20-25% tras broncodilatacin, hipercapnia e hipertensin pulmonar. En los pacientes con enfisema grave, sin hipercapnia ni hipertensin pulmonar (caractersticas que cumpla nuestro paciente), podra valorarse como alternativa la ciruga de reduccin de volumen pulmonar 15 .

Conclusiones
Si bien el dficit de AAT est asociado al desarrollo de enfisema pulmonar, se pueden presentar enfisema y bullas enfisematosas en pacientes sin este dficit. La suma de factores de riesgo, como son un alto ndice acumulado de tabaco y la exposicin laboral asociada, en personas susceptibles, es suficiente para el desarrollo de lesiones estructurales severas, que aunque en el paciente no se manifestaron con una clnica funesta, se correlacionan muy bien con la afectacin funcional medida por la espirometra, lo que se pone de manifiesto clnicamente en

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las reagudizaciones. En este tipo de pacientes se debe evaluar la posibilidad del manejo quirrgico (como la bullectoma) para mejorar la capacidad funcional y ofrecer una mejor calidad de vida.

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1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO. PLUSVENT accuhaler 50 microgramos/100 microgramos/inhalacin, Polvo para inhalacin. PLUSVENT accuhaler 50 microgramos/250microgramos /inhalacin, Polvo para inhalacin. PLUSVENT accuhaler 50 microgramos/500 microgramos/inhalacin, Polvo para inhalacin. PLUSVENT 25 microgramos/50 microgramos Suspensin para inhalacin en envase a presin. PLUSVENT 25 microgramos/125 microgramos Suspensin para inhalacin en envase a presin. PLUSVENT 25microgramos/250 microgramos Suspensin para inhalacin en envase a presin. 2. COMPOSICIN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA. Cada dosis de PLUSVENT accuhaler contiene: 50 microgramos de salmeterol (como xinafoato de salmeterol) y 100, 250 500 microgramos de propionato de fluticasona. Cada aplicacin de PLUSVENT suspensin proporciona: 25 microgramos de salmeterol (como xinafoato de salmeterol) y 50, 125 250 microgramos de propionato de fluticasona (liberados de la vlvula). Esto equivale a 21 microgramos de salmeterol y a 44, 110 220 microgramos de propionato de fluticasona liberados del aplicador (dosis liberada). Para consultar la lista completa de excipientes, ver seccin 5.1. 3. FORMA FARMACUTICA. Accuhaler: Polvo para inhalacin (pre-dispensado). Suspensin: Suspensin para inhalacin en envase a presin. El cartucho contiene una suspensin de color blanco a blanquecino. 4. DATOS CLNICOS. 4.1. Indicaciones teraputicas. Asma. PLUSVENT est indicado para el tratamiento regular del asma cuando la administracin de una combinacin (un agonista 2 de accin prolongada y un corticosteroide por va inhalatoria) sea apropiada: pacientes insuficientemente controlados concorticosteroides inhalados y agonistas 2 de accin corta administrados a demanda o pacientes adecuadamente controlados con un agonista 2 de accin prolongada y con un corticosteroide por va inhalatoria. Nota: PLUSVENT 50 microgramos/100 microgramos no se considera adecuado para el tratamiento del asma grave en nios y adultos. Enfermedad pulmonar obstructiva crnica (EPOC). PLUSVENT accuhaler est indicado en el tratamiento sintomtico de pacientes con EPOC con un VEMS <60% del normal (pre-broncodilatador) y un historial de exacerbaciones repetidas, que continan presentando sntomas significativos a pesar del uso regular de una terapia broncodilatadora. 4.2. Posologa y forma de administracin. PLUSVENT accuhaler y PLUSVENT se administrarn solamente por va inhalatoria. Se har saber a los pacientes que deben usar diariamente PLUSVENT accuhaler y PLUSVENT, a fin de obtener un beneficio ptimo, aun cuando no tengan sntomas. Los pacientes deben ser reevaluados regularmente por un mdico, de manera que la concentracin de PLUSVENT que reciban siga siendo la ptima y slo se modifique por consejo mdico. Debe ajustarse la dosis a fin de que se administre la ms baja con la que se mantenga un control eficaz de los sntomas. Cuando el control de los sntomas se mantenga con la concentracin ms baja de la combinacin administrada dos veces al da, entonces el siguiente paso podra consistir en probar el tratamiento exclusivamente con un corticosteroide por va inhalatoria. Como alternativa, aquellos pacientes que precisaran de un agonista 2 de accin prolongada podran recibir PLUSVENT una vez al da si, a criterio de su mdico, ste fuera el tratamiento adecuado para mantener el control de la enfermedad. En caso que la pauta posolgica de una vez al da se administre a un paciente con antecedentes de sntomas nocturnos, la dosis debe ser administrada por la noche, mientras que si el paciente presenta un historial de sntomas principalmente diurnos, la dosis debe administrarse por la maana. Los pacientes deben recibir la dosis de PLUSVENT que contenga la cantidad apropiada de propionato de fluticasona adecuada a la gravedad de su enfermedad. Nota: PLUSVENT 25 microgramos/50 microgramos no se considera adecuado en adultos y nios con asma grave. Los mdicos deben conocer que, en pacientes con asma, el propionato de fluticasona es tan eficaz como otros esteroides inhalados a la mitad aproximadamente de la dosis diaria en microgramos. Por ejemplo, 100 microgramos de propionato de fluticasona equivalen aproximadamente a 200 microgramos de dipropionato de beclometasona (conteniendo CFC) o budesonida. Si un paciente individual necesitara una posologa no incluida en el rgimen recomendado, se debern prescribir las dosis apropiadas de beta-agonista y/o corticosteroide. Dosis recomendadas: Acculaher. Asma Adultos y adolescentes de 12 aos en adelante: Una inhalacin de 50 microgramos de salmeterol y 100 microgramos de propionato de fluticasona dos veces al da, o bien: Una inhalacin de 50 microgramos de salmeterol y 250 microgramos de propionato de fluticasona dos veces al da, o bien: Una inhalacin de 50 microgramos de salmeterol y 500 microgramos de propionato de fluticasona dos veces al da. Se puede probar, durante un periodo de tiempo limitado, la utilizacin de PLUSVENT como terapia inicial de mantenimiento en adultos y adolescentes con asma persistente moderada (definidos como pacientes con sntomas diarios, utilizacin de medicacin de rescate diaria y obstruccin de las vas respiratorias de moderada a grave) para los que es esencial un control rpido del asma. En estos casos, la dosis inicial recomendada es una inhalacin de 50 microgramos de salmeterol y 100 microgramos de propionato de fluticasona dos veces al da. Una vez que se ha alcanzado el control del asma, se debe revisar el tratamiento y considerar si los pacientes deben ser tratados con corticosteroides inhalados nicamente. Es importante controlar de forma regular a los pacientes a los que se les est disminuyendo el tratamiento. No se ha observado un beneficio claro al compararlo con propionato de fluticasona inhalado solo, usado como terapia inicial de mantenimiento cuando no se cumplen uno o dos de los criterios de gravedad. En general los corticosteroides inhalados continan como primera lnea de tratamiento para la mayora de los pacientes. PLUSVENT no est destinado al tratamiento inicial del asma leve. PLUSVENT, en dosis de 50 microgramos/100 microgramos, no es apropiado en adultos y nios con asma grave; se recomienda establecer la dosis apropiada de corticosteroides inhalados antes de utilizar cualquier combinacin fija en pacientes con asma grave.Nios de 4 aos en adelante: Una inhalacin de 50 microgramos de salmeterol y 100 microgramos de propionato de fluticasona dos veces al da. La dosis mxima permitida en nios es de 100 microgramos de propionato de fluticasona dos veces al da. No se dispone de datos acerca del uso de PLUSVENT en nios menores de 4 aos. EPOC. Adultos. Una inhalacin de 50 microgramos de salmeterol y 500 microgramos de propionato de fluticasona dos veces al da. Grupos especiales de pacientes: No es necesario ajustar la dosis en pacientes ancianos o en aqullos con insuficiencia renal. No se dispone de datos para usar PLUSVENT en pacientes con insuficiencia heptica. Utilizacin del accuhaler: El dispositivo se abre y se prepara deslizando la palanca. La boquilla se coloca entonces en la boca y se cierran los labios a su alrededor. La dosis puede inhalarse a continuacin. Posteriormente cerrar el dispositivo. Dosis recomendadas: Suspensin. Adultos y adolescentes de 12 aos en adelante: Dos inhalaciones de 25 microgramos de salmeterol y 50 microgramos de propionato de fluticasona dos veces al da o bien: Dos inhalaciones de 25 microgramos de salmeterol y 125 microgramos de propionato de fluticasona dos veces al da o bien: Dos inhalaciones de 25 microgramos de salmeterol y 250 microgramos de propionato de fluticasona dos veces al da. Se puede probar, durante un periodo de tiempo limitado, la utilizacin de PLUSVENT como terapia inicial de mantenimiento en adultos y adolescentes con asma persistente moderado (definidos como pacientes con sntomas diarios, utilizacin de medicacin de rescate diaria y obstruccin de las vas respiratorias de moderada a grave) para los que es esencial un control rpido del asma. En estos casos, la dosis inicial recomendada es de dos inhalaciones de 25 microgramos de salmeterol y 50 microgramos de propionato de fluticasona dos veces al da. Una vez que se ha alcanzado el control del asma, se debe revisar el tratamiento y considerar si los pacientes deben ser tratados con corticosteroides inhalados nicamente. Es importante controlar de forma regular a los pacientes a los que se les est disminuyendo el tratamiento. No se ha observado un beneficio claro al compararlo con propionato de fluticasona inhalado solo, usado como terapia inicial de mantenimiento cuando no se cumplen uno o dos de los criterios de gravedad. En general los corticosteroides inhalados continan como primera lnea de tratamiento para la mayora de los pacientes. PLUSVENT, no est destinado al tratamiento inicial del asma leve. PLUSVENT, en dosis de 25 microgramos/50 microgramos, no es apropiado en adultos y nios con asma grave; se recomienda establecer la dosis apropiada de corticosteroides inhalados antes de utilizar cualquier combinacin fija en pacientes con asma grave. Nios de 4 aos en adelante: Dos inhalaciones de 25 microgramos de salmeterol y 50 microgramos de propionato de fluticasona dos veces al da. La dosis mxima permitida en nios es 100 microgramos de propionato de fluticasona dos veces al da. No se dispone de datos acerca del uso de PLUSVENT, suspensin para inhalacin en envase a presin en nios menores de 4 aos. Los nios <12 aos podran tener dificultades para sincronizar la utilizacin del inhalador con la inspiracin. Se recomienda que los pacientes que tengan, o puedan tener, dificultades para coordinar la utilizacin del inhalador con la inspiracin, utilicen una cmara de inhalacin con PLUSVENT inhalador. Un estudio clnico reciente ha demostrado que los pacientes peditricos que utilizan una cmara de inhalacin, alcanzan una exposicin similar a los adultos que no utilizan cmara de inhalacin y a los pacientes peditricos que utilizan el dispositivo Accuhaler, confirmando que las cmaras de inhalacin compensan en aquellos casos en los que la tcnica de inhalacin no es correcta (ver seccin 5.2). Se pueden utilizar cmaras como Volumatic o AeroChamber Plus (dependiendo de las recomendaciones nacionales). Existen datos limitados que demuestran un aumento en la exposicin sistmica cuando se utiliza la cmara AeroChamber Plus como cmara de inhalacin en comparacin con la utilizacin de la cmara Volumatic (ver seccin 4.4). Los pacientes deben ser instruidos en el uso y el cuidado apropiado del inhalador y la cmara; igualmente se debe contrastar la forma de empleo para asegurar que la cantidad ptima del frmaco inhalado llega a los pulmones. Los pacientes deben continuar utilizando la misma marca de cmara de inhalacin, ya que cambiar de cmara puede tener como resultado que llegue distinta dosis de frmaco a los pulmones (ver seccin 4.4). En caso de introduccin o cambio de cmara de inhalacin, la dosis deber reajustarse a la dosis efectiva ms baja. Grupos especiales de pacientes: No es necesario ajustar la dosis en pacientes ancianos o en aqullos con insuficiencia renal. No se dispone de datos sobre el uso de PLUSVENT en pacientes con insuficiencia heptica. Instrucciones de Uso: Se debe ensear a los pacientes el manejo adecuado de su inhalador (ver prospecto para paciente). Durante la inhalacin, es preferible que el paciente est de pie o sentado. El inhalador se ha diseado para ser utilizado en posicin vertical. Comprobacin del inhalador: Antes de usar por primera vez el inhalador quitar el protector del aplicador bucal o boquilla apretando suavemente por los lados, agitar bien el inhalador, coger el inhalador con el pulgar en la base del inhalador, debajo de la boquilla y liberar al aire aplicaciones hasta que el contador de dosis marque 120 para asegurar, de esta manera, el funcionamiento del inhalador. Se debe agitar el inhalador inmediatamente antes de cada inhalacin. Si ha transcurrido una semana o ms sin utilizar el inhalador, quitar el protector del aplicador, agitar bien el inhalador y liberar al aire dos aplicaciones. Cada vez que se libere una aplicacin, el contador de dosis disminuir en una unidad. Utilizacin del inhalador: Los pacientes deben quitarelprotector de la boquilla, apretando suavemente por los lados. Los pacientes deben comprobar que no hay partculas extraas por dentro y por fuera del inhalador, incluyendo la boquilla. Los pacientes deben agitar bien el inhalador para asegurar la eliminacin de cualquier partcula extraa y que el contenido del inhalador se mezcla adecuadamente. Los pacientes deben sujetar el inhalador en posicin vertical entre los dedos y el pulgar, colocando el pulgar en la base del inhalador, por debajo de la boquilla. Los pacientes deben expulsar tanto aire como les sea posible y colocar la boquilla del inhalador entre los dientes y cerrar los labios alrededor de la boquilla. Los pacientes no deben morder la boquilla. Inmediatamente despus de comenzar a tomar aire por la boca, los pacientes deben pulsar firmemente la parte superior del inhalador para liberar PLUSVENT, y continuar tomando aire profunda y constantemente. Mientras contienen la respiracin, los pacientes deben retirar el inhalador de la boca y quitar el dedo de la parte superior del inhalador. Los pacientes deben continuar aguantando la respiracin el tiempo que les sea posible. Para administrar una segunda inhalacin, los pacientes deben mantener el inhalador en posicin vertical y esperar medio minuto antes de repetir los pasos 3 a 7. Los pacientes deben volver a colocar el protector de la boquilla inmediatamente en su posicin correcta, empujando firmemente y ajustndolo hasta or un chasquido. Colocar la tapa no requiere una fuerza excesiva y se oir un clic al colocarla en su posicin. IMPORTANTE. Los pacientes no deben efectuar las etapas 5, 6 y 7 rpidamente. Es importante iniciar la respiracin tan lentamente como se pueda, justamente antes de pulsar el inhalador. Es aconsejable que los pacientes practiquen en el espejo las primeras veces. Si observan una especie de niebla saliendo por la parte superior del inhalador o por los lados de la boca deben comenzar desde el paso 2. Los pacientes deben ir pensando en obtener un inhalador de repuesto cuando el marcador indique 020. El marcador se parar en 000 cuando se hayan empleado todas las dosis que indica el inhalador. Sustituir el inhalador cuando el contador de dosis indique 000. Los pacientes no deben intentar modificar los nmeros del contador de dosis o separarlo del cartucho metlico. El contador de dosis no se puede reiniciar ya que est permanentemente acoplado al cartucho. Limpieza: Su inhalador debe limpiarse al menos una vez a la semana. Quitar el protector de la boquilla. No sacar el cartucho de la carcasa de plstico. Limpiar la boquilla por dentro y por fuera as como la carcasa de plstico con un pao seco. Volver a colocar el protector de la boquilla en su posicin correcta. Colocar la tapa no requiere una fuerza excesiva y se oir un clic al colocarla en su posicin. NO SUMERGIR EN AGUA EL ENVASE METLICO. 4.3. Contraindicaciones. PLUSVENT est contraindicado en pacientes con hipersensibilidad (alergia) a cualquiera de los principios activos o al excipiente. 4.4. Advertencias y precauciones especiales de empleo. El tratamiento del asma debe seguir normalmente un programa escalonado, debindose controlar clnicamente la respuesta del paciente y mediante pruebas defuncin pulmonar. PLUSVENT accuhaler y PLUSVENT no deben utilizarse para el tratamiento de los sntomas agudos del asma para los que se requiere el uso de un broncodilatador de inicio rpido y corta duracin de accin. Se advertir a los pacientes que dispongan de su medicacin para el alivio de sus sntomas en un ataque agudo de asma en todo momento. Los pacientes no deben iniciar el tratamiento con PLUSVENT durante una exacerbacin, o si estn sufriendo un empeoramiento significativo o un deterioro agudo del asma. Durante el tratamiento con PLUSVENT pueden producirse acontecimientos adversos graves relacionados con el asma y exacerbaciones. Se debe pedir a los pacientes que continen el tratamiento pero que acudan a su mdico si los sntomas del asma siguen sin estar controlados o empeoran tras comenzar el tratamiento con PLUSVENT. La utilizacin creciente de broncodilatadores de

corta duracin de accin para aliviar los sntomas indica un empeoramiento en el control y los pacientes deben ser examinados por un mdico. Un empeoramiento repentino y progresivo en el control del asma puede poner en peligro la vida del paciente, por lo que se le debe hacer una evaluacin inmediata. Debe considerarse el hecho de aumentar la terapia corticosteroidea. Adems, en caso de que con la posologa actual de PLUSVENT no se consiga controlar adecuadamente el asma, el paciente debe ser examinado por un mdico. Una vez que se haya controlado los sntomas del asma, se puede tener en cuenta la posibilidad de reducir gradualmente la dosis de PLUSVENT. Es importante controlar de forma regular a los pacientes a los que se les est disminuyendo el tratamiento. Debe utilizarse la dosis mnima eficaz de PLUSVENT (ver seccin 4.2). Debe considerarse la posibilidad de incluir terapias corticosteroideas adicionales en pacientes con asma o EPOC. El tratamiento con PLUSVENT no debe suspenderse bruscamente en pacientes con asma debido al riesgo de aparicin de exacerbaciones. Debe realizarse un ajuste descendente de la dosis bajo supervisin mdica. Los pacientes con EPOC que suspendan el tratamiento pueden sufrir una descompensacin de los sntomas y deben ser supervisados por un mdico. Como en el caso de todos los medicamentos administrados por va inhalatoria que contienen corticosteroides, PLUSVENT se administrar con precaucin a pacientes con tuberculosis pulmonar. Raramente PLUSVENT puede causar arritmias cardiacas, tales como taquicardia supraventricular, extrasstoles y fibrilacin atrial, y un leve descenso transitorio de los niveles de potasio en sangre a dosis teraputicas elevadas. Por este motivo, PLUSVENT debe emplearse con precaucin en pacientes con alteraciones cardiovasculares graves, alteraciones del ritmo cardaco, diabetes mellitus, tirotoxicosis, hipocaliemia no corregida o en pacientes con predisposicin a tener niveles bajos de potasio en sangre. Se han notificado casos muy raros de aumento de en los niveles de glucosa en sangre (ver seccin 4.8.), lo cual debe tenerse en cuenta cuando se prescriba a pacientes con antecedentes de diabetes mellitus. Al igual que con otros tratamientos de administracin por va inhalatoria, puede aparecer broncoespasmo paradjico, aumentando de forma inmediata la sibilancia tras la administracin. Debe interrumpirse inmediatamente la administracin de PLUSVENT accuhaler, examinar al paciente e instituir una terapia alternativa si fuera necesario. PLUSVENT accuhaler contiene hasta 12,5 miligramos/dosis de lactosa. Puede provocar reacciones alrgicas en pacientes con alergia a la protena de la leche de vaca. Los pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa, insuficiencia de lactasa de Lapp (insuficiencia observada en ciertas poblaciones de Laponia) o malabasorcin de glucosa o galactosa no deben usar este medicamento. Debe tenerse cuidado cuando los pacientes pasan a recibir tratamiento con PLUSVENT, particularmente si hubiera alguna razn para suponer que la funcin suprarrenal est alterada a causa de un tratamiento previo con esteroides por va sistmica. Pueden aparecer efectos sistmicos con cualquier corticosteroide administrado por va inhalatoria, especialmente a dosis elevadas prescritas durante largos periodos. La probabilidad de que estos efectos aparezcan es mucho menor que con corticosteroides administrados por va oral. Los posibles efectos sistmicos incluyen Sndrome de Cushing, aspecto Cushingoideo, supresin suprarrenal, disminucin de la densidad mineral del hueso, cataratas y glaucoma. Por lo tanto, es importante someter a los pacientes a controles peridicos y reducir la dosis de corticosteroide inhalado a la dosis mnima con la que se mantenga un control eficaz del asma. El tratamiento prolongado con altas dosis de corticosteroides inhalados puede causar supresin suprarrenal y crisis suprarrenal aguda. Se han descrito casos muy raros de supresin suprarrenal y crisis suprarrenal aguda con dosis de propionato de fluticasona superiores a 500 microgramos e inferiores a 1.000 microgramos. Las situaciones que podran potencialmente desencadenar una crisis suprarrenal aguda, incluyen trauma, ciruga, infeccin o cualquier reduccin rpida de la dosis. Los sntomas que aparecen son habitualmente vagos y pueden incluir anorexia, dolor abdominal, prdida de peso, cansancio, cefalea, nuseas, vmitos, hipotensin, disminucin del nivel de conciencia, hipoglucemia y convulsiones. Se debe considerar la administracin adicional de corticosteroides por va sistmica durante periodos de estrs o ciruga electiva. La absorcin sistmica de salmeterol y propionato de fluticasona se realiza mayoritariamente a travs de los pulmones. Como el uso de una cmara de inhalacin con un inhalador presurizado puede aumentar la cantidad de frmaco que llega a los pulmones, se debe tener en cuenta que esto podra producir potencialmente un aumento en el riesgo de efectos adversos sistmicos. Los datos farmacocinticos tras dosis nica han demostrado que la exposicin sistmica al salmeterol y propionato del fluticasona puede aumentar hasta duplicarse cuando se utiliza la cmara AeroChamber Plus como cmara de inhalacin del PLUSVENT inhalador en comparacin a cuando se utiliza la cmara Volumatic. Los beneficios del tratamiento con propionato de fluticasona por va inhalatoria deben reducir la necesidad de administrar esteroides por va oral, pero los pacientes transferidos que reciban terapia con esteroides por va oral pueden seguir estando en situacin de riesgo de alteracin de la reserva suprarrenal durante un tiempo considerable. Los pacientes que han requerido una terapia corticosteroidea de emergencia con dosis altas en el pasado, pueden tambin estar en situacin de riesgo. Esta posibilidad de alteracin residual deber siempre tenerse en cuenta en situaciones de emergencia y electivas que probablemente produzcan estrs, debindose considerar la instauracin de un tratamiento corticosteroideo apropiado. El grado de insuficiencia suprarrenal puede requerir el consejo de un especialista antes de los procedimientos electivos. Ritonavir puede aumentar de manera considerable las concentraciones de propionato de fluticasona en plasma. Por lo tanto, debera evitarse el uso concomitante de propionato de fluticasona y ritonavir, a menos que el beneficio potencial para el paciente sea mayor que el riesgo de aparicin de efectos secundarios sistmicos de tipo corticosteroide. Tambin hay un aumento del riesgo de que aparezcan efectos adversos sistmicos cuando se combina el propionato de fluticasona con otros inhibidores potentes del CYP3A (ver seccin 4.5). Hubo un aumento de notificaciones de infecciones de las vas respiratorias bajas (especialmente neumona y bronquitis) en el estudio TORCH en pacientes con EPOC que recibieron PLUSVENT 50/500 microgramos dos veces al da comparado con placebo as como en los estudios SCO40043 y SCO100250 que comparan una dosis ms baja de PLUSVENT no autorizada para el tratamiento de la EPOC, 50/250 microgramos dos veces al da, con 50 microgramos de salmeterol solo dos veces al da (ver secciones 4.8 y 5.1). En todos los estudios se observ una incidencia de neumona similar en el grupo PLUSVENT. En el estudio TORCH, los pacientes de edad avanzada, pacientes con un ndice de masa corporal bajo (<25kg/m2) y los pacientes clasificados como muy graves (VEMS <30% del normal) tuvieron mayor riesgo de desarrollar neumona con independencia del tratamiento. Los mdicos deben permanecer alerta ante el posible desarrollo de neumona y otras infecciones de las vas respiratorias bajas en pacientes con EPOC, ya que las caractersticas clnicas de tales infecciones se superponen con frecuencia con las de las exacerbaciones. Si un paciente con EPOC grave ha experimentado neumona, se debe reevaluar el tratamiento con PLUSVENT. Los datos de un amplio ensayo clnico (Salmeterol Multi-Center Asthma Research Trial, SMART) sugirieron que los pacientes afro-americanos presentaban un mayor riesgo de padecer acontecimientos graves relacionados con el sistema respiratorio o de muertes durante la utilizacin de salmeterol en comparacin con placebo (ver seccin 5.1). No se conoce si era debido a factores farmacogenticos u otros factores. Por lo tanto, se debe pedir a los pacientes con ascendencia africana o afro-caribea que continen con el tratamiento pero que acudan a su mdico si los sntomas del asma siguen sin estar controlados o empeoran durante el tratamiento con PLUSVENT. El uso concomitante de ketoconazol por va sistmica aumenta significativamente la exposicin sistmica a salmeterol. Esto puede conducir a un aumento de la incidencia de los efectos sistmicos (p.ej. prolongacin del intervalo QTc y palpitaciones). Por tanto, se debe evitar el uso concomitante de ketoconazol u otros inhibidores potentes del CYP3A4, a menos que los beneficios superen el riesgo potencialmente aumentado de padecer efectos adversos sistmicos del tratamiento con salmeterol (ver seccin 4.5). Poblacin peditrica. Los nios y adolescentes <16 aos que reciben dosis altas de propionato de fluticasona (habitualmente >1.000 microgramos/da) pueden estar, en particular, en situacin de riesgo. Pueden aparecer efectos sistmicos, especialmente a dosis elevadas prescritas durante largos periodos. Los posibles efectos sistmicos incluyen Sndrome de Cushing, aspecto Cushingoideo, supresin suprarrenal, crisis suprarrenal aguda y retraso en el crecimiento de nios y adolescentes. Se recomienda controlar de forma regular la altura de los nios que reciben tratamiento prolongado con corticosteroides inhalados. Se debe reducir la dosis de corticosteroide inhalado a la dosis mnima con la que se mantenga un control eficaz del asma. 4.5. Interaccin con otros medicamentos y otras formas de interaccin. Debe evitarse la utilizacin de frmacos beta bloqueantes tanto selectivos como no selectivos a menos que haya razones que obliguen a ello. El uso concomitante de otros frmacos que contengan agonistas beta adrenrgicos puede tener un efecto potencialmente aditivo. Propionato de fluticasona. En circunstancias normales, se obtienen bajas concentraciones plasmticas de propionato de fluticasona despus de la inhalacin, debido a un intenso metabolismo de primer paso heptico y a un alto aclaramiento sistmico producido por el citocromo P450 3A4 en el intestino e hgado. Por lo tanto, es improbable que se produzcan interacciones medicamentosas clnicamente significativas en las que intervenga el propionato de fluticasona. En un estudio sobre interaccin llevado a cabo con propionato de fluticasona intranasal en sujetos sanos, se ha demostrado que 100 mg dos veces al da de ritonavir (potente inhibidor del citocromo P450 3A4) puede aumentar varios cientos de veces las concentraciones de propionato de fluticasona en plasma, originando unas concentraciones de cortisol srico marcadamente reducidas. Se carece de informacin relativa a esta interaccin para el propionato de fluticasona inhalado, pero se espera un importante aumento en los niveles plasmticos de propionato de fluticasona. Se han notificado casos de sndrome de Cushing y de supresin suprarrenal. Debera evitarse el uso de la combinacin, a menos que el beneficio potencial para el paciente sea mayor que el riesgo de aparicin de efectos secundarios sistmicos de tipo glucocortiode. En un pequeo estudio realizado en voluntarios sanos, ketoconazol, inhibidor ligeramente menos potente del CYP3A, produjo un aumento de la exposicin de propionato de fluticasona tras una nica inhalacin del 150%. Esto produjo una mayor reduccin de los niveles de cortisol plasmtico en comparacin con el propionato de fluticasona solo. Tambin se espera que el tratamiento concomitante con otros inhibidores potentes del CYP3A, como itraconazol, aumente la exposicin sistmica de propionato de fluticasona y el riesgo de efectos adversos sistmicos. Se recomienda tener precaucin y evitar, en la medida de lo posible, el tratamiento a largo plazo con estos frmacos. Salmeterol. Inhibidores potentes del CYP3A4. La administracin conjunta de ketoconazol (400 mg una vez al da por va oral) y salmeterol (50 microgramos dos veces al da por va inhalatoria) en 15 sujetos sanos durante 7 das, produjo un aumento significativo de la exposicin de salmeterol en plasma (1,4 veces la Cmax y 15 veces el AUC). Esto puede conducir a un aumento de la incidencia de otros efectos sistmicos del tratamiento con salmeterol (p.ej. prolongacin del intervalo QTc y palpitaciones) en comparacin con el tratamiento con salmeterol o ketoconazol solo (ver seccin 4.4). No se han observado efectos clnicamente significativos sobre la presin sangunea, la frecuencia cardiaca y los niveles de potasio y glucosa en sangre. La administracin concomitante con ketoconazol no aument la semivida de eliminacin de salmeterol ni aument la acumulacin de salmeterol con dosis repetidas. Se debe evitar la administracin concomitante de ketoconazol, a menos que los beneficios superen el riesgo potencialmente aumentado de padecer efectos adversos sistmicos del tratamiento con salmeterol. Es probable que exista un riesgo similar de interaccin con otros inhibidores potentes del CYP3A4 (p.ej. itraconazol, telitromicina, ritonavir). Inhibidores moderados del CYP3A4. La administracin conjunta de eritromicina (500 mg tres veces al da por va oral) y salmeterol (50 microgramos dos veces al da por va inhalatoria) en 15 sujetos sanos durante 6 das produjo un aumento pequeo, pero no estadsticamente significativo, de la exposicin de salmeterol (1,4 veces la Cmax y 1,2 veces el AUC). La administracin concomitante con eritromicina no se asoci con ningn efecto adverso grave. 4.6 Fertilidad,embarazo y lactancia. Fertilidad. No hay datos en humanos. Sin embargo, los estudios realizados en animales no mostraron efectos del salmeterol o propionato de fluticasona en la fertilidad. Embarazo. Existen algunos datos en mujeres embarazadas (datos en 300 - 1.000 embarazos) que indican que salmeterol y propionato de fluticasona no producen malformaciones ni toxicidad fetal/neonatal. Los estudios realizados en animales han mostrado toxicidad para la reproduccin tras la administracin de agonistas de receptores beta-2-adrenrgicos y glucocorticosteroides. Slo se debe considerar la administracin de PLUSVENT a mujeres embarazadas si el beneficio esperado para la madre supera cualquier posible riesgo para el feto. En mujeres embarazadas se debe utilizar la dosis mnima eficaz de propionato de fluticasona requerida para mantener un control adecuado del asma. Lactancia. Se desconoce si salmeterol y propionato de fluticasona/metabolitos se excretan en la leche materna. Los estudios han demostrado que salmeterol y propionato de fluticasona, y sus metabolitos, se excretan en la leche de ratas lactantes. No se puede excluir el riesgo en recin nacidos lactantes/nios. Se debe decidir si es necesario interrumpir la lactancia o interrumpir el tratamiento con PLUSVENT tras considerar el beneficio de la lactancia para el nio y el beneficio del tratamiento para la madre. 4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar mquinas. No se han realizado estudios de los efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar mquinas. 4.8 Reacciones adversas. Como PLUSVENT contiene salmeterol y propionato de fluticasona, es de esperar que aparezcan reacciones adversas de naturaleza y gravedad similares a las atribuidas a cada uno de los compuestos. No aparecen reacciones adversas adicionales tras la administracin conjunta de los dos compuestos. A continuacin se indican las reacciones adversas asociadas con salmeterol/propionato de fluticasona, clasificadas por rganos y frecuencia. Las frecuencias se han definido de la siguiente forma: muy frecuentes (1/10), frecuentes (1/100 a <1/10), poco frecuentes (1/1.000 a <1/100), raras (1/10.000 a <1/1.000) y muy raras (<1/10.000). Las reacciones muy frecuentes, frecuentes y poco frecuentes se han identificado generalmente a partir de los datos de ensayos clnicos. No se ha tenido en cuenta la incidencia en el caso del placebo. Los acontecimientos muy raros proceden generalmente de datos notificados espontneamente postcomercializacin.

Clasificacin de rganos Infecciones e infestaciones

Reacciones adversas Candidiasis en la boca y garganta Neumona Bronquitis

Frecuencia Frecuentes Frecuentes1,3 Frecuentes1,3 Poco frecuentes Muy raras Muy raras4 Frecuentes3 Muy raras4 Muy raras Muy frecuentes1 Frecuentes Muy raras4 Frecuentes Poco frecuentes Muy raras Muy frecuentes2,3 Frecuentes Frecuentes Frecuentes1,3 Muy raras4 Frecuentes1,3 Frecuentes Frecuentes1,3 Muy raras Muy raras

Trastornos del sistema inmunolgico

Reacciones de hipersensibilidad con las siguientes manifestaciones: Reacciones de hipersensibilidad cutnea Angioedema (principalmente edema facial y orofarngeo), sntomas respiratorios (disnea y/o broncoespasmo) y reacciones anafilcticas incluyendo shock anafilctico.

Trastornos endocrinos Trastornos del metabolismo y de la nutricin Trastornos psiquitricos Trastornos del sistema nervioso Trastornos oculares Trastornos cardiacos

Sndrome de Cushing, aspecto Cushingoide, supresin suprarrenal, retraso en el crecimiento de nios y adolescentes, disminucin de la densidad mineral del hueso Hipocaliemia Hiperglucemia Ansiedad, trastornos del sueo y cambios en el comportamiento, incluidos hiperactividad e irritabilidad (predominantemente en nios) Cefalea Temblor Cataratas, glaucoma Palpitaciones Taquicardia Arritmias cardacas (incluyendo fibrilacin auricular, taquicardia supraventricular y extrasstoles)

Trastornos respiratorios, torcicos y mediastnicos

Nasofaringitis Irritacin de garganta Ronquera / disfona Sinusitis Broncoespasmo paradjico

Trastornos de la piel y del tejido subcutneo Trastornos musculoesquelticos

Contusiones Calambres musculares Fracturas traumticas Artralgia Mialgia

1. Notificado frecuentemente con placebo. 2. Notificado muy frecuentemente con placebo 3. Notificado durante un estudio EPOC de 3 aos. 4. Ver seccin 4.4. Descripcin de algunas de las reacciones adversas. Se han comunicado las reacciones adversas farmacolgicas de un tratamiento con un agonista beta-2, tales como temblor, palpitaciones y cefalea, pero tienden a ser transitorias y a disminuir con el tratamiento regular. Debido al componente propionato de fluticasona, algunos pacientes pueden padecer ronquera y candidiasis (afta) en boca y garganta. Tanto la ronquera como la incidencia de candidiasis pueden aliviarse haciendo gargarismos con agua tras utilizar este producto. La candidiasis sintomtica puede tratarse mediante una terapia antifngica tpica mientras se contina el tratamiento con PLUSVENT accuhaler y PLUSVENT. Poblacin peditrica. Los posibles efectos sistmicos incluyen Sndrome de Cushing, aspecto Cushingoide, supresin suprarrenal y retraso en el crecimiento de nios y adolescentes (ver seccin 4.4.). Los nios tambin pueden experimentar ansiedad, trastornos del sueo y cambios en el comportamiento, incluidos hiperactividad e irritabilidad. 4.9. Sobredosis. No se dispone de datos procedentes de ensayos clnicos relativos a la sobredosis con PLUSVENT accuhaler y PLUSVENT; no obstante, a continuacin se facilitan datos acerca de la sobredosis con ambos frmacos: Los signos y sntomas de una sobredosis con salmeterol son temblor, cefalea y taquicardia. Los antdotos preferidos son frmacos bloqueantes beta adrenrgicos cardioselectivos, los cuales deben usarse con precaucin en pacientes con antecedentes de broncoespasmo. Si el tratamiento con PLUSVENT ha de interrumpirse debido a una sobredosis del componente agonista beta, debe considerarse la administracin de un tratamiento esteroideo de sustitucin adecuado. Tambin puede aparecer hipocaliemia y debe considerarse la reposicin de potasio. Aguda: La inhalacin de forma aguda de dosis de propionato de fluticasona, superiores a las recomendadas, puede conducir a una supresin temporal de la funcin suprarrenal. Esto no hace necesario tomar ninguna accin de emergencia ya que la funcin suprarrenal se recupera en algunos das, como se comprueba en las determinaciones de cortisol en plasma. Sobredosificacin crnica de propionato de fluticasona inhalado: Ver seccin 4.4: riesgo de supresin suprarrenal. Puede ser necesario realizar un seguimiento de la reserva suprarrenal. En casos de sobredosificacin de propionato de fluticasona, puede continuarse la terapia con PLUSVENT con una posologa adecuada para el control de los sntomas.5. DATOS FARMACUTICOS. 5.1. Lista de excipientes Accuhaler: Lactosa monohidrato (contiene protenas de leche). Suspensin: Norflurano (HFA 134a). 5.2. Incompatibilidades. No aplicable. 5.3. Periodo de validez. Accuhaler: 18 meses. Suspensin: 2 aos. 5.4. Precauciones especiales de conservacin. Accuhaler: No conservar a temperatura superior a 30oC. Suspensin: Colocar el protector de la boquilla empujando firmemente y cerrando de un golpe, para que la tapa quede en su sitio. El cartucho contiene un lquido a presin. No conservar a temperatura superior a 25oC. El envase no debe ser perforado, roto o quemado aun cuando aparentemente est vaco. Como en el caso de la mayora de los medicamentos administrados por va inhalatoria en envases presurizados, puede disminuir el efecto teraputico si el envase se enfra. 5.5. Naturaleza y contenido del envase. Accuhaler: El polvo para inhalacin est incluido en blsteres formados por una base recubierta de PVC y una cubierta de aluminio exfoliable. La tira est dentro de un dispositivo moldeado de plstico. Los dispositivos de plstico se disponen en envases de cartn que contienen 1 accuhaler x 60 dosis. Suspensin: La suspensin est contenida en un envase presurizado de 8 ml, de aleacin de aluminio, lacado en su cara interna y sellado con una vlvula dosificadora. Los envases se acoplan a aplicadores de plstico provistos de una boquilla y ajustados a un protector contra el polvo. El cartucho tiene un contador de dosis acoplado, que indica el nmero de aplicaciones de frmaco que quedan. El nmero se ve por una ventana que hay en la parte posterior del aplicador. Un envase presurizado libera 120 aplicaciones. Los envases presurizados se disponen en estuches de cartn que contienen 1 inhalador x 120 aplicaciones. 5.6. Precauciones especiales de eliminacin y otras manipulaciones. Accuhaler: El accuhaler libera un polvo que se inhala en los pulmones. Un indicador de dosis en el accuhaler seala el nmero de dosis que quedan. Para disponer de instrucciones detalladas, ver el prospecto. Suspensin: No se requieren precauciones especiales. 6. PRESENTACIN Y PVP (I.V.A.). PLUSVENT 25/50 inhalador Suspensin para inhalacin en envase a presin, envase con 120 aplicaciones, 41,28 . PLUSVENT 25/ 25inhalador Suspensin para inhalacin en envase a presin, envase con 120 aplicaciones, 59,98 . PLUSVENT 25/250 inhalador Suspensin para inhalacin en envase a presin, envase con 120 aplicaciones, 81,38 . PLUSVENT 50/ 00 Accuhaler Polvo para inhalacin (predispensado), envase con 60 alvelos, 45,86 . PLUSVENT 50/250 Accuhaler Polvo para inhalacin (predispensado), envase con 60 alvelos, 61,52 . PLUSVENT 50/500 Accuhaler Polvo para inhalacin (predispensado), envase con 60 alvelos, 83,03 . 7. TITULAR DE LA AUTORIZACIN DE COMERCIALIZACIN. Almirall, S.A. General Mitre, 151. 08022 Barcelona. 8. NMERO (S) DE AUTORIZACIN DE COMERCIALIZACIN . PLUSVENT accuhaler 50 microgramos/100 microgramos/inhalacin, Polvo para inhalacin (unidosis): n de registro 62.842. PLUSVENT accuhaler 50 microgramos/250 microgramos/inhalacin, Polvo para inhalacin (unidosis) : n de registro 62.843. PLUSVENT accuhaler 50 microgramos/500 microgramos/inhalacin, Polvo para inhalacin (unidosis): n de registro 62.844. PLUSVENT 25 microgramos /50 microgramos Suspensin para inhalacin en envase a presin: n de registro 63.869. PLUSVENT 25 microgramos/125 microgramos Suspensin para inhalacin en envase a presin: n de registro 63.870. PLUSVENT 25 microgramos/250 microgramos Suspensin para inhalacin en envase a presin: n de registro 63.871. 9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIN/ RENOVACIN DE LA AUTORIZACIN . Accuhaler: Fecha de la primera autorizacin: 2 de diciembre de 1999. Fecha de la ltima renovacin: 28 de febrero de 2008. Suspensin: Fecha de la primera autorizacin: 27 de abril de 2001. Fecha de la ltima renovacin: 2 de junio de 2005. 10. FECHA DE LA REVISIN DEL TEXTO. Diciembre 2011. Mod. F.T. 22.0 (25/03/11). FECHA DE ELABORACIN DEL MATERIAL: ENERO de 2012. BIBLIOGRAFA: (1) Celli BR et al.Effect of pharmacotherapy on rate of decline of lung function in chronic obstructive pulmonary disease: results from the TORCH study.Am J respir Crit Care Med. 2008 15;178: 332-8. (2) Wedzicha JA, Calverley PM, Seemungal TA, Hagan G, Ansari Z, Stockley RA; INSPIRE Investigators. The prevention of chronic obstructive pulmonary disease exacerbations by salmeterol/fluticasone propionate or tiotropium bromide. Am J Respir Crit Care Med. 2008; 177: 19-26. (3) Soriano JB, Vestbo J, Pride NB et al. Survival in COPD patients after regular use of fluticasone propionate and salmeterol in general practice. Eur Respir J. 2002;20: 819-825.

ENLENTECE LA PROGRESIN DE LA EPOC 1

Plusvent 50/500 disminuye significativamente la tasa de cada de la funcin pulmonar en 16 1 ml/ao comparado con placebo (p=0,001)

Resultados
1350 1300
- 39 mL/ao

Placebo Fluticasona

Salmeterol Salmeterol fluticasona

VEMS1 (mL)

1250
- 42 mL/ao

1200 1150

- 42 mL/ao

- 55 mL/ao

1100

0 24 Tiempo (semanas)

48

72

96

120

156

Celli et al. Am J Respir Crit Care Med 2008

Nmero de pacientes
Salmeterol fluticasona Salmeterol Fluticasona Placebo

1392 1334 1356 1261

1375 1317 1346 1248

1281 1218 1230 1128

1180 1127 1157 1049

1139 1054 1078 979

1073 1012 1006 906

975 934 908 819

AUMENTA LA SUPERVIVENCIA 2,3

8 7
Probabilidad de muerte (%)

RRR

52%

6 5 4 3 2 1 0 0 13 26 39 Tiempo hasta el evento (semanas) 52 65 78 91 104 RRR: Reduccin del Riesgo Relativo
Tiotropio

mortalidad lidad por r cualquier uier causa

comparado con tiotropio 2

p = 0,012

Plusvent 50/500

Nmero de pacientes en riesgo

Plusvent
Tiotropio

658 665

560 548

531 502

510 475

494 451

477 435

456 416

445 398

160 141

El uso regular de PLUSVENT en pacientes con EPOC se asocia a un incremento de la supervivencia frente a pacientes que no utilizaban regularmente corticoides inhalados o agonistas beta-2 adrenrgicos 3
Estudio retrospectivo

rea Alergia y Respiratoria

Plusve Plusvent Accuh er Accuhaler

1 inhalacin inhal n ras cada 12 horas
50/100 50/250 50/500

Plusve Plusvent Inhalador Inhala

2 inhalaciones inhal cada 12 horas
25/50 25/125 25/250

NICA COMBINACIN CON G GAMA COMPLETA DE DISPOSITIVOS

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PLUSR007

INDICAD INDICADO INDICADO PARA EL TRAT MIENTO DE ASMA y EPOC NDICADO TRATAMIENTO ASMA EPOC S A EPO OC