ELIMINACIN

Una vez que el frmaco ha accedido a la sangre, el organismo, como siempre que reconoce la entrada de una sustancia extraa, pone en marcha una serie de mecanismos destinados a su expulsin. Se dividen en dos grupos: biotransformacin y excrecin (Tabla IX).

BIOTRANSFORMACIN

La biotransformacin, tambin denominada metabolizacin, es el proceso por el que se produce una modificacin en la estructura qumica del frmaco debido a la actuacin de los sistemas enzimticos del organismo. Como consecuencia de ello, se obtienen productos de transformacin, metabolitos, por regla general ms hidrosolubles y menos activos que los productos iniciales de partida. Se trata, por tanto, de un proceso dinmico e irreversible. Las reacciones de biotransformacin pueden ser clasificadas en cuatro grupos: reacciones de oxidacin, reduccin, hidrlisis y conjugacin. La mayora de los frmacos son metabolizados por el hgado, pero los riones, tracto gastrointestinal, pulmones y muchos otros tejidos poseen enzimas susceptibles de participar en el metabolismo de ciertos frmacos. Los sistemas enzimticos que intervienen en estas reacciones poseen naturaleza y localizacin muy variadas: pueden ser solubles, como las esterasas, estar ubicados en las mitocondrias (monoaminooxidasa), pero lo ms frecuente es que se encuentren contenidos

en la fraccin microsomal de los homogenados de las clulas hepticas, por lo que reciben la denominacin de enzimas microsomales, caracterizndose estas ltimas por su baja especificidad. Habitualmente, los frmacos son metabolizados por diferentes rutas metablicas, por lo que existirn diversos sistemas enzimticos implicados en su biotransformacin. Por ello, es un hecho frecuente la obtencin de numerosos metabolitos, algunas veces activos y otras inactivos, que provienen de un nico frmaco. A continuacin, los metabolitos que se hayan formado se excretarn por diferentes vas, como despus se comentar. Los factores que pueden modificar la metabolizacin de un frmaco pueden clasificarse en cinco grupos: fisicoqumicos, genticos
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LIMINACIN

Biotransformacin: modificacin en la estructura qumica del frmaco debido a la actuacin de los sistemas enzimticos del organismo, dando lugar a los metabolitos. Excrecin: eliminacin del frmaco sin sufrir modificaciones

(acetiladores rpidos y lentos), farmacodinmicos, fisiolgicos (edad, alimentacin) y bioqumicos (induccin, inhibicin). Cabe destacar este ltimo aspecto, ya que existen algunos frmacos que pueden estimular la actividad de ciertos sistemas enzimticos; por ello, estos frmacos inductores aceleran el metabolismo de otros cuando se administran conjuntamente, con el consiguiente riesgo teraputico por prdida de actividad. Anlogamente, los inhibidores enzimticos pueden ocasionar el efecto opuesto, es decir, el incremento de la duracin de su accin o acumulacin (Tabla X).

EXCRECIN
Es el proceso por el que se elimina el frmaco sin sufrir modificaciones. Inicialmente, se puede afirmar que todas las vas de eliminacin de lquidos del organismo pueden ser vlidas para producir la excrecin de los frmacos. As, se podran citar la orina, saliva, bilis, sudor y leche materna; los frmacos que sean voltiles tambin pueden excretarse por va pulmonar. De todas las posibilidades, la ms usual es la excrecin renal, a la que se le prestar una atencin especial. Excrecin renal El rin es el principal rgano de excrecin de principios activos y de metabolitos. Para ello, ejecuta tres funciones: filtracin glomerular, secrecin tubular y reabsorcin tubular. Filtracin glomerular: el paso del frmaco del plasma al filtrado glomerular se efecta a travs de la pared del glomrulo por filtracin debida a un gradiente de presin. Solamente pueden atravesar

esta membrana las molculas que posean un tamao lo suficientemente reducido; las macromolculas, como la albmina, las globulinas y otras protenas plasmticas no pueden atravesarla, ni mucho menos el frmaco que se encuentre unido a ellas. La velocidad de filtracin es funcin del flujo sanguneo renal, por lo que en casos de insuficiencia cardaca se producir un descenso de la excrecin renal de los frmacos. Se trata de un proceso pasivo que no requiere gasto de energa.
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BIOTRANSFORMACIN
Proceso dinmico e irreversible. . Mltiples sistemas enzimticos (hgado). Oxidacin, reduccin, hidrlisis y conjugacin. Factores: - Fsicoqumicos. - Genticos. - Farmacodinmicos. - Fisiolgicos. - Bioqumicos. Tabla Secrecin tubular: proceso que sigue un mecanismo de transporte

activo, que se efecta en el tbulo proximal, por el que algunos frmacos presentes en la sangre pasan a la luz tubular. Se trata de un proceso saturable, existiendo, por tanto, mecanismos de competicin por un mismo sistema de transporte activo. Reabsorcin tubular: proceso por el que el frmaco que ha llegado a la luz tubular, ya sea por filtracin glomerular o por secrecin tubular, es reabsorbido a nivel tubular y pasa de nuevo a la sangre. Este proceso se efecta por difusin pasiva, por lo que influyen notablemente la liposolubilidad, el grado de ionizacin y el peso molecular del frmaco a reabsorber. Conviene recordar que el pH de la orina puede modificar el grado de ionizacin de numerosos frmacos y, por tanto, su mayor o menor facilidad para poder ser reabsorbidos y pasar a la sangre o, de forma alternativa, ser excretados en la orina. A la vista de todo lo anterior, se puede afirmar que la velocidad de excrecin renal de un frmaco ser igual a la velocidad de filtracin ms la de secrecin, menos la velocidad de reabsorcin (Tabla XI).

XCRECIN RENAL

Filtracin glomerular: - Proceso pasivo. - Gradiente de presin. - Molculas de reducido tamao. - Flujo sanguneo renal. Secrecin tubular: - Transporte activo.

- Proceso saturable. Reabsorcin tubular: - Paso a la sangre. - Difusin pasiva: Liposolubilidad. pKa.

EXCRECIN BILIAR Y CICLO ENTEROHEPTICO

Otra de las rutas de excrecin de los frmacos es a travs de la bilis. Cuando se excreta el frmaco en la bilis y sta se vierte en el duodeno, aqul puede seguir dos posibilidades: avanzar por el tracto intestinal y eliminarse por heces, o reabsorberse, entrando de nuevo en la circulacin sistmica. Esta ltima situacin se denomina ciclo enteroheptico. La excrecin biliar de un frmaco es un proceso bastante similar a la secrecin tubular, siguiendo tambin mecanismos de transporte activo. Pueden diferenciarse tres sistemas de transporte activo para la excrecin biliar: uno para cidos, otro para bases y un tercero para sustancias neutras. Evidentemente, se trata de procesos saturables.

OTRAS VAS DE EXCRECIN

Existen otros rganos que tambin contribuyen a la excrecin, aunque su importancia, desde un punto de vista cuantitativo, es mnima. Entre las posibles vas pueden citarse fluidos como la saliva, lgrimas, sudor y leche materna. El mecanismo que suelen seguir es la difusin pasiva, si bien, existe algn proceso activo, como la excrecin de tiocianatos por la saliva. No hay que olvidar la importancia excretora de los pulmones en el caso de los frmacos voltiles, como los anestsicos generales administrados por inhalacin o ciertas esencias.

PARMETROS FARMACOCINTICOS RELACIONADOS

CON LA ELIMINACIN

Constante de velocidad de eliminacin (ke): por regla general, la eliminacin de un frmaco del organismo, mediante biotransformacin, excrecin o por los dos mecanismos a la vez, es un proceso que sigue una cintica de orden uno, que viene establecido por la siguiente ecuacin: dQ/dt = -Ke/Q siendo ke la constante de eliminacin y Q la cantidad de frmaco remanente. Por tanto, la velocidad de eliminacin ser proporcional a la cantidad de frmaco remanente en el organismo. Viene expresada en t1.

LIMINACIN: PA R M E T R O S FARMACOCINTICOS.

Constante de velocidad de eliminacin (ke). Semivida biolgica de eliminacin (t1/2). Aclaramiento (Cl). Tabla

Semivida biolgica de eliminacin (t1/2): se define como el tiempo necesario para que una concentracin plasmtica determinada descienda al 50%. Puede calcularse de forma sencilla, conociendo la constante de eliminacin. Es un parmetro que orienta sobre el tiempo de permanencia del frmaco en la sangre. Viene expresado en unidades de tiempo. Aclaramiento: se define como el volumen de sangre que es depurada de un frmaco por unidad de tiempo. Sus unidades son v.t1. Para evaluar la capacidad de aclaramiento de un rgano para un determinado frmaco se hace necesario conocer el coeficiente de extraccin, que se define segn la siguiente ecuacin: E=Ca-Cv / Ca siendo Ca la concentracin de entrada y Cv la de salida. Por tanto, el coeficiente de extraccin alcanzar valores entre 0 y 1, siendo un parmetro adimensional. Para conocer el aclaramiento, deber multiplicarse el coeficiente de extraccin por el flujo sanguneo de ese rgano concreto. El aclaramiento total de un frmaco ser la suma del aclaramiento de ese frmaco por todas las vas (aclaramiento renal, heptico, etc.). La velocidad de desaparicin de un frmaco del organismo ser la suma de las velocidades de todos los procesos de eliminacin, ya sean mediante metabolizacin o biotransformacin, o a travs de las diferentes rutas de excrecin (Tabla XII y Figura 5).

BIODISPONIBILIDAD Y BIOEQUIVALENCIA
La biodisponibilidad o disponibilidad fisiolgica es un parmetro especfico de un medicamento concreto, que queda caracterizado, a su vez, por otros dos parmetros: la cantidad de principio activo absorbido a partir de una determinada forma farmacutica y la velocidad a la que se produce dicho fenmeno.
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Q U I VA L E N C I A

Qumica: - Mismo frmaco. - Idnticas dosis. - Distintas formas farmacuticas, pero con la misma va de administracin. Farmacutica: - Mismo frmaco. - Idnticas dosis. - Idnticas formas farmacuticas (pueden variar los excipientes). Biolgica: - Equivalentes qumicos o farmacuticos. - Misma biodisponibilidad (en intensidad y velocidad). - Mismo individuo. - Idnticas condiciones experimentales. Tabla XIII Puede definirse como la fraccin de frmaco administrado que alcanza

la circulacin general y la velocidad con que ocurre dicho proceso. Se expresa en porcentaje, pudiendo encontrar valores desde muy prximos a 0 (frmacos con una absorcin muy pobre, o con importantes efectos de primer paso) hasta alcanzar el 100%, que indicara que la totalidad del frmaco administrado ha llegado a la circulacin sistmica sin sufrir ningn tipo de prdida. Como patrn de referencia, la administracin intravenosa de cualquier medicamento se considera que tiene una biodisponibilidad del 100%.Existen distintos tipos de equivalencia: Equivalencia qumica: se produce cuando se incorporan en dos formas farmacuticas, a administrar por la misma va (por ejemplo, comprimidos y cpsulas), un frmaco con dosis idnticas. Equivalencia farmacutica: corresponde a la incorporacin en dos formas farmacuticas iguales de un frmaco con dosis idnticas. Los dos medicamentos podran incluir excipientes diferentes. Equivalencia biolgica o bioequivalencia: corresponde a dos medicamentos, equivalentes qumicos o farmacuticos, que posean la misma biodisponibilidad, tanto en intensidad como en velocidad, en un mismo individuo y bajo las mismas condiciones experimentales. Por tanto, las dos curvas de niveles plasmticos, obtenidas tras la administracin de estos dos medicamentos, deben ser prcticamente superponibles (Tabla XIII).

ANEXO

PROCESO DE ORDEN UNO Sigue la ecuacin: dC/dt = k*C; siendo dC/dt: velocidad. k: constante de orden uno; C: concentracin o cantidad. Es un proceso en el que la velocidad es variable, dependiendo del valor que vaya tomando C. PROCESO DE ORDEN CERO Sigue la ecuacin: dC/dt = ko; siendo dC/dt: velocidad. ko: constante de orden cero. Es un proceso en el que la velocidad es siempre constante, con independencia de la concentracin y el tiempo.
1.7.3 Biotransformacin de Frmacos. Una vez ingresan al organismo los frmacos se ven sometidos a un proceso de biotransformacin mediante el concurso de un sistema de enzimas que transforman su estructura qumica, aumentando su

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hidrosolubilidad, permitiendo su excrecin. Para profundizar el concepto de enzima srvase leer la seccin 2.2 del siguiente captulo. Los frmacos hidrosolubles al llegar al rin, pueden sufrir reabsorcin en el tbulo renal ya que estos son libres de traspasar por las membranas de esta manera vueven a la circulacin. La biotransformacin de los frmacos en metabolitos hidrosolubles las ms de las veces lleva a su inactivacin. Los sistemas enzimticos que transforman los frmacos se encuentran principalmente en el hgado, pero tambin hay una gran cantidad a nivel del tracto gastrointestinal (tanto en la pared como en las bacterias). Entonces, un frmaco al ser administrado va oral puede sufrir una biotransformacin a nivel gastrointestinal, o va porta llegar al hgado y biotransformarse, lo que puede implicar una baja biodisponibilidad. Existen tambin enzimas que biotransforman frmacos a nivel del pulmn, rin, piel, cerebro, corazn y placenta siendo el sitio ms importante el hgado seguido del tracto gastrointestinal. 1.7.3.1 Fases. El proceso de biotransformacin consta de muchas reacciones qumicas, las que podemos agrupar en: Fase I o no sinttica: esta es la primera etapa de transformacin. Generalmente en la fase I el frmaco se hace ms hidrosoluble pero no siempre excretable y no siempre el frmaco se inactiva. En esta fase son introducidos al frmaco grupos hidroxilos, carboxilos y aminos, lo que le dar ms polaridad pero no necesariamente lo har ms excretable. Por esto muchos frmacos pasan despus por la fase II o sinttica en la que los metabolitos que tengan grupos hidroxilos, carboxilos y aminos sufrirn un proceso de conjugacin que es realizado por las transferasas, que consiste en la unin del frmaco con una sustancia endgena de tal forma que se producir un metabolito de mayor peso molecular, hidrosoluble y generalmente inactivo. Esta fase comprende entonces los procesos de oxidacin, hidrlisis y reduccin: Oxidacin : el principal sistema de enzimas que oxidan frmacos se encuentra ubicado en la membrana lipoflica del R.E.L de la clula, tambin conocido como sistema microsomal. La principal funcin de este sistema es oxidar frmacos, aunque tambin en algunos casos es capaz de reducir y conjugar. Durante este proceso el frmaco no siempre se inactiva y puede suceder que el frmaco se transforme en otro metabolito que tambin es activo, ej: Diazepam, Nordiazepam, Oxazepam.

Puede ocurrir que el frmaco venga en la forma inactiva y despus de un proceso de oxidacin se forme un metabolito activo, ej: Ldopa, Dopamina. Tambin existe la posibilidad que despus de la oxidacin se forme un metabolito de distinta actividad al inicial, ej: Meperidina (anestsico central), Normeperidina. Tambin puede ocurrir que en el proceso de oxidacin se formen metabolitos txicos como los epxidos. Ejemplo de esto es el Paracetamol que en altas dosis producen epxidos que llevan a una necrosis heptica. En el sistema microsomal encontramos al citocromo P450, citocromo P450 reductasa y NADPH (agente reductor). Adems en todo esta proceso hay consumo de oxgeno. FH2 + NADPH +O2 FOH + NADP+ H2O, F = (Frmaco) Este sistema es inespecfico para frmacos liposolubles, los que podrn atravesar libremente la membrana del R.E.L. Otra caracterstica es que cuando se administra determinados frmacos (uso en forma crnica) que tienen qran afinidad por el R.E.L, se produce una induccin del sistema donde existe una proliferacin del R.E.L hay un aumento del citocromo P450 y del citocromo P450 reductasa. Ejemplo tpico de esto es el Fenbarbital. El uso crnico de este frmaco por unos 10 a 15 das ya es capaz de inducir el sistema microsomal. Esto va a llevar a que el Fenobarbital se metabolize rpidamente. Otra caracterstica es que por el gran traspaso de electrones algunos frmacos en altas dosis, que son policclicos, pueden formar metabolitos txicos como los epxidos o radicales libres, que producen necrosis del tejido, ej: Paracetamol. Habamos dicho que este sistema es inespecfico ya que puede oxidar frmacos de distinta estructura qumica como alifticos, aromticos, sustancias endgenas como esteroides, prostaglandinas y cidos grasos. Esto se debe a que en el humano existen unas 12 familias de citocromo P450, dentro de estas hay algunas que tienen mayor importancia en la oxidacin de frmacos como son el citocromo P3A, P2D6 y P2C. Algunos frmacos slo utilizan un citocromo, y hay otros que utilizan dos o ms.

No slo existen sistemas de oxidacin a nivel microsomal, sino que tambin los hay en la mitocondria, pero estas son ms especficas: Monoaminoxidasa que oxida a la noradrenalina. Aldehidodeshidrogenasa que oxida aldehidos. Tambin hay oxidaciones especficas en el citosol: la Alcoholdeshidrogenasa que oxida alcoholes y la Xantinoxidasa que oxida xantina son enzimas citoslicas. Estos sistemas de oxidacin especfica no son inducibles como el sistema microsomal. Hidrlisis : es realizada por enzimas que encontramos a nivel del hgado, plasma y tubo digestivo: Esterasas : que hidrolizan enlaces ster como es el caso de la acetilcolina. Amidasas : que hidrolizan enlaces amidas como en el caso de la lidocana. Peptidasas : que hidrolizan enlaces peptdicos como en el caso de la insulina.

 Glucosidasas : no se ejemplifica. Debido a que estas enzimas se encuentran en una gran cantidad en el tubo digestivo es que estos frmacos no pueden ser administrados por va oral, porque son hidrolizados rpidamente por todas estas enzimas. Reduccin : generalmente se realiza a nivel microsomal. Es una reaccin qumica que ocurre en muy pocos frmacos, uno de ellos es el Cloramfenicol el que tiene un grupo NO2 que por este proceso se transforma en un grupo amino el que le da la caracterstica hidrosoluble al frmaco. Figura

Fase sinttica (fase II) : Representada fundamentalmente por reacciones de conjugacin.

Cuando los frmacos tienen en su estructura grupos hidroxilos, carboxilos o aminos pueden unirse a sustancias endgenas que son: cido glucurnico: es un derivado de la glucosa. Este cido se une a un metabolito por medio de la glucuroniltransferasa. Este es uno de los principales procesos de conjugacin de frmacos, ej: Morfina, Oxazepam. Acetilos: vienen de la acetil CoA. Estos acetilos se conjugan por la accin de la acetiltransferasa con frmacos como la Isoniazida y Sulfamidas. Radicales sulfatos: que vienen de la cistena. La enzima responsable es la sulfotransferasa, ej :Cloramfenicol. Glutatin: a travs de la glutationtransferasa.

 Metilos: por accin de la metiltransferasa, ej: Dopamina, Anfetaminas. Una caracterstica de todos estos procesos es que el metabolito aumenta su peso molecular y se dificulta su paso a traves de las membranas adems, los conjugados son siempre hidrosolubles, inactivos y fcilmente excretables. Ejemplo de biotransformacin: Aspirina Acido Saliclico Glucurnido (Oxidacin seguida por conjugacin). En el organismo se encontrarn entonces varios metabolitos del frmaco que se forman de manera simultanea o sucesiva.entonces varios metabolitos del frmaco que se forman de manera simultanea o sucesiva. La biotransformacin comnmente se ajusta bien a una cintica de 1 orden, es decir, la velocidad con que se biotransforma un frmaco depende de la cantidad de frmaco que se encuentre en la sangre, a mayor concentracin de frmaco en la sangre, mayor ser la velocidad con que se biotransforme. A dosis teraputicas los frmacos no suelen saturar el sistema de enzimas. Son excepciones: alcohol, Fenitona, Aspirina en altas dosis y otros. 1.7.3.2 Factores que Modifican el Sistema de Enzimas: Edad: los recin nacidos tienen slo un 30% de la capacidad de biotransformar frmacos y carecen de la capacidad de conjugar con el cido glucurnico. En el anciano la biotransformacin es lenta tambin, pero en este caso se debe a que disminuye el flujo sanguneo hacia el hgado. Nutricin: los individuos que comen ms carne (rica en aporte proteico) van a tener mayor capacidad de metabolizar frmacos. Cuando se come carne asada con carbn se produce un agente inductor de proteinas, el que llevar a una metabolizacin ms rpida de los frmacos. Gentica: hay individuos que por gentica presentan un polimorfismo en determinada enzima. Ej: existen individuos que por polimorfismo tienen una baja actividad en la acetiltransferasa que conjuga frmacos como la Isoniazida, la que en estos casos puede llegar a niveles txicos. Enfermedades hepticas: cualquier alteracin de este rgano va a alterar el metabolismo de los frmacos. Siendo el hgado uno de los principales rganos que elimina frmacos por biotransformacin, juega un papel fundamental en la depuracin de los frmacos en el organismo y, por lo tanto, en el clearence. Clearence, aclaramiento o depuracin es el volumen de plasma que es depurado del frmaco por unidad de tiempo.

Cl(total) = Cl(heptico) + Cl(renal) + Cl(otros rganos). Eliminacin = Biotransformacin + excrecin.

El clearence nos est diciendo la capacidad que tiene el organismo de eliminar el frmaco, dentro de la cual el hgado tiene un papel muy importante. El aclaramientoCondiciona el tiempo necesario para alcanzar el estado de equilibrio estacionario, la duracin de la accin farmacolgica y el intervalo de dosificacin. Esta eficiencia del hgado para eliminar el frmaco depende de la cantidad de frmaco que llega al hgado por unidad de tiempo, y esto depende tanto del flujo sanguneo como de la concentracin del frmaco en la sangre, la concentracin del frmaco libre (no unido a proteinas del plasma). Este frmaco es capaz de alcanzar las membranas, la actividad total del sistema enzimtico implicado en la biotransformacin, es decir, el sistema enzimtico que reune todos los procesos que hemos visto. Solamente el frmaco libre puede llegar a la enzima.

Si tenemos que la cantidad de frmaco que sale del hgado es practicamente 0, se dice que tiene un coeficiente de extraccin muy alto. Este frmaco tendr entonces un clearence heptico alto debido principalmente a que esta capacidad enzimtica es muy activa. Si el hgado tiene una gran capacidad para metabolizar este frmaco, la fraccin unida a protenas no es la limitante porque rpidamente la fraccin libre va a ser biotransformada, y se va a desplazar la fraccin unida a protenas a la libre. La unin del frmaco a la protena va a ser limitante cuando el coeficiente de extraccin para dicho frmaco sea baja. Se habla de que la afinidad del frmaco por el sistema enzimatico es baja, entonces en este caso va a infuir enormemente la fraccin unida a protenas del plasma porque en existir la capacidad de extraerlo rapidamente.

Los frmacos de coeficiente de extraccin alto, si son administrados va oral van a tener una baja biodisponibilidad, ya que con prcticamente una pasada por el hgado son biotransformados completamente. El tratamiento con productos farmacuticos implica la introduccin de un frmaco en el organismo (administracin), de modo que pueda llegar a la sangre (absorcin) y dirigirse hacia el punto especfico donde es requerido (distribucin). El frmaco abandona el organismo (eliminacin) principalmente en la orina, en ocasiones transformado en otra sustancia. 1.7.4 Eliminacin de Frmacos. Consiste en la expulsin del frmaco o sus metabolitos desde el organismo al exterior. En general los frmacos muy polares se eliminan en gran parte sin metabolizar y los muy liposolubles metabolizados. 1.7.4.1 Semivida de eliminacin (t1/2). Tiempo necesario para que la concentracin de frmaco en sangre pase a la mitad, una vez finalizada la absorcin y distribucin. Puede calcularse grficamente a travs de la representacin semilogartmica

de los niveles del frmaco o txico, frente al tiempo. Figura I22. Logaritmo de la Concentracin de un Frmaco que Sigue Cintica de Eliminacin Lneal. 1.7.4.2 Vas De Eliminacin: Va renal (la ms importante), Va biliar (con recirculacin enteroheptica), Leche (de importancia toxicolgica para el recin nacido), Saliva, sudor, piel, pulmones, etc. 1.7.4.2.1 Eliminacin De Frmacos Por Va Renal. La va renal es la va de eliminacin por antonomasia, en ella se presentan los siguientes sistemas de eliminacin: Filtracin glomerular. Mecanismo: Presin hidrosttica. Factores condicionantes: Flujo renal, tamao poro, unin a protenas plasmticas. Secrecin activa. Existen dos sistemas: uno localizado en el tbulo proximal (el principal) y otro en el tbulo distal. Hay un sistema para cidos y otro para bases. Mecanismo: Sistema de transporte activo. Consideraciones anatmicas: Flujo renal. Factores condicionantes: Depende de energa, transporte mximo, no depende de unin a protenas. Puede existir competencia entre frmacos con carga similar Reabsorcin Activa. Tiene caractersticas similares al sistema de secrecin activa. Importante para aminocidos, glucosa, iones y algn frmaco. Reabsorcin Pasiva. En Tbulo Distal y En Tbulo Proximal. Mecanismo: Gradiente de concentracin. Factores condicionantes: Caractersticas fisicoqumicas del frmaco, pH de orina, concentracin del frmaco en sangre y orina. Modificaciones En La Eliminacin Renal. Aumento de flujo, modificacin del pH de la orina, competicin en los sitemas de secrecin tubular, insuficiencia renal (importante cuando el frmaco se elimina por rin, habr que reducir la dosis o alargar los intervalos de dosificacin). Aclaramiento ue un Frmaco. El volumen aparente de plasma (en mililitros) que queda depurado de un frmaco en la unidad de tiempo (minutos). de los niveles del frmaco o txico, frente al tiempo. Figura I22. Logaritmo de la Concentracin de un Frmaco que Sigue Cintica de Eliminacin Lneal. 1.7.4.2 Vas De Eliminacin: Va renal (la ms importante), Va biliar (con recirculacin enteroheptica), Leche (de importancia toxicolgica para el recin nacido), Saliva, sudor, piel, pulmones, etc. 1.7.4.2.1 Eliminacin De Frmacos Por Va Renal. La va renal es la va de eliminacin por antonomasia, en ella se presentan los siguientes sistemas de eliminacin: Filtracin glomerular. Mecanismo: Presin hidrosttica. Factores condicionantes: Flujo renal, tamao poro, unin a protenas plasmticas. Secrecin activa. Existen dos sistemas: uno localizado en el tbulo proximal (el principal) y otro en el tbulo distal. Hay un sistema para cidos y otro para bases. Mecanismo: Sistema de transporte activo. Consideraciones anatmicas: Flujo renal. Factores condicionantes: Depende de energa, transporte mximo, no depende de unin a protenas. Puede existir competencia entre frmacos con carga similar Reabsorcin Activa. Tiene caractersticas similares al sistema de secrecin activa. Importante para aminocidos, glucosa, iones y algn frmaco. Reabsorcin Pasiva. En Tbulo Distal y En Tbulo Proximal. Mecanismo: Gradiente de concentracin. Factores

condicionantes: Caractersticas fisicoqumicas del frmaco, pH de orina, concentracin del frmaco en sangre y orina. Modificaciones En La Eliminacin Renal. Aumento de flujo, modificacin del pH de la orina, competicin en los sitemas de secrecin tubular, insuficiencia renal (importante cuando el frmaco se elimina por rin, habr que reducir la dosis o alargar los intervalos de dosificacin). Aclaramiento ue un Frmaco. El volumen aparente de plasma (en mililitros) que queda depurado de un frmaco en la unidad de tiempo (minutos). de los niveles del frmaco o txico, frente al tiempo. Figura I22. Logaritmo de la Concentracin de un Frmaco que Sigue Cintica de Eliminacin Lneal. 1.7.4.2 Vas De Eliminacin: Va renal (la ms importante), Va biliar (con recirculacin enteroheptica), Leche (de importancia toxicolgica para el recin nacido), Saliva, sudor, piel, pulmones, etc. 1.7.4.2.1 Eliminacin De Frmacos Por Va Renal. La va renal es la va de eliminacin por antonomasia, en ella se presentan los siguientes sistemas de eliminacin: Filtracin glomerular. Mecanismo: Presin hidrosttica. Factores condicionantes: Flujo renal, tamao poro, unin a protenas plasmticas. Secrecin activa. Existen dos sistemas: uno localizado en el tbulo proximal (el principal) y otro en el tbulo distal. Hay un sistema para cidos y otro para bases. Mecanismo: Sistema de transporte activo. Consideraciones anatmicas: Flujo renal. Factores condicionantes: Depende de energa, transporte mximo, no depende de unin a protenas. Puede existir competencia entre frmacos con carga similar Reabsorcin Activa. Tiene caractersticas similares al sistema de secrecin activa. Importante para aminocidos, glucosa, iones y algn frmaco. Reabsorcin Pasiva. En Tbulo Distal y En Tbulo Proximal. Mecanismo: Gradiente de concentracin. Factores condicionantes: Caractersticas fisicoqumicas del frmaco, pH de orina, concentracin del frmaco en sangre y orina. Modificaciones En La Eliminacin Renal. Aumento de flujo, modificacin del pH de la orina, competicin en los sitemas de secrecin tubular, insuficiencia renal (importante cuando el frmaco se elimina por rin, habr que reducir la dosis o alargar los intervalos de dosificacin). Aclaramiento ue un Frmaco. El volumen aparente de plasma (en mililitros) que queda depurado de un frmaco en la unidad de tiempo (minutos). 1.7.4.1.4 Eliminacin Por Saliva. Es poco importante en cuanto a la cantidad, puede serlo para monitorizar frmacos. Las concentraciones salivares de frmacos son fiel reflejo de la concentracin libre de frmaco en plama y en el LCR. Adems la obtencin de saliva es ms fcil que obtencin de plasma. Mecanismo: Difusin pasiva pH = 5.87.8. Excepcionalmente hay frmacos que se eliminan activamente a saliva y otros que producen toxicidad local. El estado estacionario se produce cuando la cantidad de medicamento que se administra durante un intervalo de tiempo es igual a la que se elimina, mantenindose constantes los niveles plamticos del medicamento. Durante un regimen de dosificacin continuado se requieren unas 5 semividas de eliminacin para llegar al estado de equilibrio.

EXCRECIN: Los medicamentos se eliminan del organismo en su forma inalterada o en forma de metabolitos y dicha eliminacin se produce a travs de mltiples fluidos corporales fundamentalmente en la orina. Seguido de la orina, en orden decreciente seria en la bilis, el sudor, la saliva y la leche. 1. Excrecin renal: La cantidad de frmaco excretado por el rin depende de tres procesos fisiolgicos: -Filtracin glomerular -Secrecin tubular -Reabsorcin tubular Una mayor excrecin del Frmaco seria cuando hay ms filtracin, ms secrecin, y menor reabsorcin.

1.1. Filtracin glomerular. Tiene lugar en los capilares del glomrulo, dichos capilares presentan un endotelio fenestrado lo cual permite que algunas sustancias ms o menos hidrosolubles lo puedan atravesar.

De qu depende la cantidad de Frmaco filtrado?

De la unin del Frmaco a protenas plasmticas (PP):

Cuanto menos unido a PP mayor fraccin libre del F ms fcil atravesar el endotelio mayor filtracin (esto es debido a que la fraccin de F no ligado a PP es la que se filtra) De la liposolubilidad del F: o Cuanto ms liposoluble ms fcil se filtrar (si no es absolutamente liposoluble, siempre tendr la posibilidad de atravesar el endotelio) Del tamao de la molcula: o Cuanto ms pequea ms fcil atravesar el endotelio mayor filtracin
o

1.2. Secrecin tubular. La secrecin del frmaco puede producirse tanto por transporte activo como por difusin pasiva.

Si los frmacos son cationes (carga +) pasan al interior de la clula epitelial de los tbulos renales por un simple gradiente elctrico (difusin pasiva), pero para poder ser secretados hacia la orina, los cationes necesitan de un transporte activo (facilitado por la glucoproteina P) ya que en esta ocasin van en contra del gradiente elctrico. En el caso de los frmacos aniones (carga ) para entrar a la clula necesitan de un transporte activo ya que van en sentido contrario al gradiente elctrico, lo contrario le sucede a la hora de ser secretados hacia la orina donde lo hacen por una simple difusin pasiva ya que van a favor del gradiente elctrico.

1.3. Reabsorcin tubular: La reabsorcin puede ser tanto por transporte activo como pasivo, pero lo ms frecuente es que sea por difusin pasiva. La reabsorcin es un proceso que depende de la liposolubilidad del F, o sea, los frmacos que estn a la orina en un estado ionizado sern menos liposolubles, y por tanto, sern menos reabsorbidos. En el caso de los frmacos que estn no ionizados, sern ms liposolubles, y por tanto, ms reabsorbidos hacia la sangre. El hecho de que el proceso de la reabsorcin depende de la liposolubilidad del F y por tanto, del grado de ionizacin, permite hacer un tipo de intervencin teraputica en el caso de intoxicacin farmacolgica u otras sustancias mediante la modificacin del PH de la orina. La idea sera: Si la intoxicacin es por un frmaco cido y de excrecin renal (como son los barbitricos y F salicilados) tendramos que alcalinizar la orina y de esta manera los frmacos cidos se mantendrn ionizados trayendo como consecuencia que se deprima la reabsorcin y por tanto aumente la excrecin.

Si la intoxicacin es por un frmaco alcalino y de excrecin renal (anfetaminas o quinidina) tendramos que acidificar la orina y de esta manera los frmacos alcalinos sern ionizados dificultando la reabsorcin y por tanto facilitando la excrecin. La manera de acidificar o alcalinizar la orina se hace administrando otro frmaco que se excrete por el rin y que tenga la propiedad de acidificar o alcalinizar la orina.

2. Excrecin biliar-Entrica: Muchos metabolitos medicamentosos son excretados en el tubo digestivo y la bilis. Dichas sustancias pueden eliminarse por las heces fecales, pero en la mayora de los casos se reabsorbe a la sangre para luego ser expulsado por la orina. - Excrecin biliar: Se produce mediante un transporte activo solo en molculas con un relativo alto peso molecular (PM>325), habitualmente conjugado y por tanto que tengan una carga polar. O sea, los F polares, tanto si lo son por una caracterstica propia del F o por su conjugacin lo cual hace que adquiera carga y tambin un aumento del peso molecular, son excretados por la bilis por un transporte activo. El hecho de que el F tenga grupos hidroflicos y lipoflicos no deja de ser un caso particular de un F con carga polar. Importante: Excrecin biliar Frmacos con carga (polares) y grandes.

En el caso de la excrecin intestinal, puede ser por difusin pasiva o por transporte activo facilitado por la glucoproteina P. En ambos casos la eliminacin del medicamento se producir por va entrica. Existe un fenmeno en los frmacos de eliminacin entrica, tanto si lo es por va biliar o intestinal, llamado circulacin entero-heptica del F y consiste en que: Un Frmaco es eliminado de forma inalterada por la bilis a travs del conducto biliar hacia el intestino y luego este reabsorbe el F y lo vuelve a enviar a la circulacin sistmica y de aqu se excreta por la bilis y as continua sucesivamente de forma cclica.

Como consecuencia de esta circulacin entero-heptica, la eliminacin del Frmaco se producir ms lenta y los niveles de concentracin del Frmaco en el plasma sern relativamente estables. Entonces, para que un Frmaco pase por este proceso no tiene por qu ser secretado por la bilis en su forma inalterada (aunque fundamentalmente se produce con frmacos excretados de forma inalterada). Puede suceder que el Frmaco sea excretado conjugado y posteriormente el Frmaco es metabolizado por algunas de las bacterias del intestino, ms concretamente, por glucoronidasas que rompen la conjugacin del Frmaco y vuelven a transformar el Frmaco a su forma original. Este es absorbido por el intestino y vuelto a la circulacin entero-heptica. Cmo podemos detener la circulacin entero-heptica? A travs de Carbono activado el cual impide la absorcin del Frmaco por el intestino. Y de esta manera podemos detener dicha circulacin del Frmaco para casos de administracin de elevada cantidades de un Frmaco o intoxicaciones. En caso de que no conozcamos si el Frmaco tiene la circulacin entero-heptica pues solo tiene sentido administrar el carbono activado pocas horas despus de la ingesta y as se impide la absorcin. Curiosidad: En el caso del Estradiol (componente de algunos anticonceptivos) tiene una circulacin entero-heptica. Si en un momento determinado, la mujer presenta una infeccin y se le administra antibiticos, estos eliminan parte de las bacterias que hay en el intestino, y dichas bacterias, que metabolizan el estradiol que sale conjugado por la bilis, al ser eliminadas hace que el estradiol no sea reabsorbido y por tanto caen sus niveles plasmticos dando como resultado la ineficacia de estradiol (anticonceptivos), y consecuentemente los embarazos no deseados.

3. Excrecin a travs de la leche: La importancia de esta va reside en la repercusin que pueda tener el Frmaco al pasar de la leche materna al lactante. Si hubiera alguna alteracin en esta va, no tiene importancia en lo que concierne a la eliminacin global del medicamento.

El Frmaco se elimina por difusin pasiva y lo hacen con ms facilidad los Frmaco con pK alcalinos, ya que la leche es de pH cido, Frmaco liposolubles y con una baja unin a protenas plasmticas. 4. Excrecin salivar: La excrecin de F se realiza por difusin pasiva igual que en la excrecin por la leche, y cuantitativamente es poco importante comparado con la excrecin renal y biliar. La importancia radica a la hora de detectar la presencia o no de un F en el organismo, y saber adems su concentracin en sangre ya que la concentracin del F en la saliva es similar a la fraccin libre del F en el plasma. O sea, se evita la extraccin de sangre y solo con una muestra de la saliva sabremos cuantificar la presencia o no de un F. Se utiliza fundamentalmente para controles mdico-legales, tambin puede ser til a la hora de obtener un gran nmero de muestras, pues es menos engorroso hacerlo por la saliva que por la extraccin de sangre, tambin puede ser til para extracciones diarias en pacientes con las venas ya muy alteradas. Hay que tener en cuenta que existen factores que pueden alterar el paso del F a la saliva, y por tanto el significado de la concentracin plasmtica. Dichos factores son: pH de la saliva: Cualquier cosa que modifique el pH de la saliva har que se modifique por tanto la concentracin de F en la saliva. El flujo sanguneo: Si hay poca irrigacin de las glndulas salivales pues habr menos secrecin salival y por tanto menos cantidad de F en la saliva. Transporte activo: Hay F que necesitan de transporte activo para pasar a la saliva y por tanto reflejarn una mayor concentracin en saliva que en el plasma (p.e. litio).