FARMACOLOGA CINICA

Frmacos utilizados en el tratamiento de la Cardiopata Isqumica

Angina (Angor)
Demanda de O2 Miocrdico superior al Aporte. Aumento del trabajo Miocrdico. Aumento de la Frecuencia.
Calcioantagonistas y Betabloqueantes.

Aumento de la Precarga y Postcarga.

Precarga: Nitritos Postcarga: Nitritos Calcioantagonistas

Aumento de la Contractilidad.
Beta bloqueantes, Calcioantagonistas.

Angina (Angor)
Clnica Tpica: Dolor precordial, con o sin irradiacin, Opresivo, desencadenado por el esfuerzo, fro, etc
Angina Estable, crnica, predecible. Angina Inestable. Progresiva (preinfarto?) Angina de Prinzmetal o de reposo

Angina (Angor)
Opciones de Tratamiento Farmacolgico Nitritos. Beta bloqueantes. Calcioantagonistas

Angina (Angor)
NITRITOS:
Va de adminstracin Sublingual, Transdrmica, Parenteral (IV), Oral. Nitroglicerina, Mononitrato de Isosorbide.

Mecanismo de Accin:
Relajacin de la musculatura vascular de Arterias, VENAS y ARTERIOLAS. VASODILATACION. Disminucin de la Precarga Disminucin de la Tensin de la Pared Ventricular. Disminucin de las demandas Miocrdicas de Oxgeno.

Angina (Angor)
Indicaciones
Tratamiento de los episodios agudos, prevencin de nuevos episodios Pueden actuar de forma sinrgica con otros frmacos (BB, CA)

Interacciones
Alcohol: HIPOTENSION SEVERA Anticolinrgicos, retraso en la absorcin. CA: Hipotensin grave. Sildenafilo y anlogos: Hipotensin MUY GRAVE.

Precauciones:
Hipersensibilidad, Anemia, Glaucoma, Hemorragia cerebral, Infarto reciente, Hipovolemia Desarrollo de tolerancia.

Angina (Angor)
Reacciones Adversas
La mayora relacionadas con el mecanismo de accin: Reduccin de la dosis. Hipotensin e Hipotensin Ortosttica Sncope Colapso, incluso con dosis normales. Cefalea por vasodilatacin, flush. Cuidado con la administracin IV de Nitroglicerina y el Alcohol:
Hipotensin severa y sncope Alteraciones de los sentidos: Visin borrosa, Alt. Gusto, , Sequedad de boca. etc

Angina (Angor)
BETA BLOQUEANTES:
Va de adminstracin Oral. Atenolol, Carvedilol, Metoprolol, Nadolol, Propranolol .

Mecanismo de Accin:
Disminuyen la Presin Arterial. Bloquean los receptores Beta Cardacos. Disminucin de la Frecuencia Cardaca. Disminuyen la contractilildad del Miocrdio Disminucin de las demandas Miocrdicas de Oxgeno.

Angina (Angor)
Indicaciones
Prevencin de nuevos episodios y tratamiento Crnico del Angor Pueden actuar de forma sinrgica con otros frmacos (BB, CA)

Interacciones
Anticidos,disminuyen la Absorcin. AINES, disminuyen efecto hipotensor. Con Lidocana mayor efecto txico. Modifican los requerimientos de Insulina en diabticos. Los no selectivos (carvedilol, propranolol) antagonizan el efecto de la Teofilina.

Precauciones:
Shock cardiognico, Bradicardia sinusal, Bloqueo AV, Brocoespasmo, , diabetes.

Angina (Angor)
Reacciones Adversas
La mayora relacionadas con el mecanismo de accin y aparecen con las primeras dosis: Hipotensin e Hipotensin Ortosttica Sncope Shock Bloqueos AV Sndrome de retirada: Arritmias, Angor o IAM, Hipertensin SNC, (ancianos) Confusin, Depresin, Broncoconstriccin.

Angina (Angor)
CALCIOANTAGONISTAS:
Va de adminstracin Oral. Fenmeno de primer paso, Biodisponibilidad variable. Amlodipino, Diltiazem, Nifedipino, Verapamil .

Mecanismo de Accin:
Relajan el Msculo Liso Arterial y Disminuyen la Presin Arterial. Disminuyen la contractilildad del Miocrdio Disminucin de la Postcarga. Disminucin de las demandas Miocrdicas de Oxgeno. Diltiazem y Verapamil adems reducen la frecuencia cardaca.

Angina (Angor)
Indicaciones
Prevencin de nuevos episodios y tratamiento Crnico del Angor (Angina crnica estable) Angina de Prinzmetal e Inestable (Verapamil)

Interacciones
Con bloqueantes musculares Aumentan la toxicidad digitlica Inhibidores e Inductores enzimticos.

Precauciones:
Hipotensin (TAS < 90 mm). IAM y Edema Pulmonar. Estenosis Ao, Disfuncin grave del VI.

Angina (Angor)
Reacciones Adversas
La mayora relacionadas con el mecanismo de accin: Hipotensin e Hipotensin Ortosttica Arritmias Sncope Shock Bloqueos AV Cefalea, debilidad, edemas perifricos, Alteraciones gastrointestinales.

Infarto agudo de miocardio

Riesgos basales
Mortalidad antes de llegar al hospital Mortalidad intrahospitalaria por IAM Mortalidad en el primer ao > 20% 10% 10%

Objetivos del tratamiento del IAM

Revascularizacin
Limita el rea infartada Preserva la funcin ventricular izquierda Disminuye la remodelacin del ventrculo Mejora la supervivencia

Disminucin del nmero de episodios de infarto Disminucin del nmero de complicaciones: arritmias, ICC Disminucin del nmero de muertes cardiovasculares Aumento de la supervivencia Mejora en la calidad de vida

Qu frmacos pueden mejorar el pronstico del IAM?

Fibrinolticos
Estreptokinasa: Kabikinase, Streptase Urokinasa: Uroquidan, Urokinase APSAC, anistreplasa (complejo activador estreptoquinasa plasmingeno) rTPA, tPA, alteplasa (activador del plasmingeno tisular): Actilyse r-PA, reteplasa (activador del plasmingeno tisular recombinante): Rapilysin TNK-tPA, tenecteplasa (variante gentica de tPA con menor aclaramiento plasmtico, mayor afinidad por la fibrina): Metalyse

Qu frmacos pueden mejorar el pronstico del IAM?

Frmacos coadyuvantes (tto agudo, prevencin secundaria)
Antiagregantes : AAS Anticoagulantes: heparina Betabloqueantes Inhibidores de la ECA Nitratos

Estudios de fibrinolticos en el IAM que evaluaen la mortalidad

ESTUDIO GISSI ISAM ISIS-2 EMERAS AIMS ASSET TIMI-IIIB LATE TEAM-2 GISSI-2
Int Study Group

FARMACOS SK - PLACEBO SK - PLACEBO SK - PLACEBO SK - PLACEBO APSAC - PLACEBO t-PA - PLACEBO t-PA - PLACEBO t-PA - PLACEBO SK - APSAC SK - t-PA SK - t-PA SK - scu-PA APSAC - t-PA UK - t-PA SK - APSAC - t-PA SK - SK/t-PA - t-PA t-PA - APSAC - t-PA/APSAC

FECHA 1986 1986 1988 1993 1988/1990 1988 1994 1993 1991 1990 1990 1989 1992 1988 1992 1993 1994

N PACIENTES 11806 1741 17187 3568 1258 5011 721 571 370 12490 20891 401 435 245 46091 41021 382

PRIMI TAPS GAUS ISIS-3 GUSTO TIMI-IV

Total de pacientes -

164.189 (hasta octubre de 1995)

MORTALIDAD en comparacin con placebo

(FTT, Lancet 1994; 343: 311-22)
N
GISSI: SK - P ISIS-2: SK - P ISAM: SK - P EMERAS: SK - P AIMS: APSAC - P ASSET: t-PA - P Eur Coop: t-PA - P LATE: t-PA - P FTT: SK,APSAC, UK - P
0 0,5 1 1,5 2

Reduccin riesgo (%)

11806 17187 1741 3568 1258 5011 721 5711 58600

18 23 11 6 47 26 51 14 18

P < 0,05

Disminucin de la mortalidad de 11,5% a 9,6%: NNT = 56 El beneficio se mantiene a los 12 aos: NNT = 7

MORTALIDAD
% Muertes a los 35 das
30 24 18 12 6 0 < 55 55-64 65-74 >75 CONTROL FIBRINOLITICOS

Edad (aos) 11 18 27 10 Vidas salvadas por cada 1000 pacientes

MORTALIDAD
% Muertes a los 35 das
16 12 8 4 0 (0-1) (2-3) (4-6) (7-12) (13-24) CONTROL FIBRINOLITICOS

Horas desde inicio del IAM hasta tto 35 25 19 16 5 Vidas salvadas por cada 1000 pacientes

Beneficio segn el momento de inicio del tratamiento

Vidas salvadas por 1000 pacientes

50 40 30 20 10 0 0 5

Prdida de beneficio por cada retraso de 1 h: 1,6 vidas/1000 pacientes (Clinical Evidence 2003)

10

15

20

Horas desde el inicio de los sntomas

Trombolisis prehospitalaria JAMA 2000; 283: 2686-92

- 6 EC, aleatorizados y controlados en los que se compara trombolisis intrahospitalaria con trombolisis prehospitalaria: UVI mvil (4), mdico general (1) y personal paramdico (1) - n= 6434 pacientes (1/3 en un solo EC) - Tratamientos: APSAC, tPA y uroquinasa - Diagnstico: impresin clnica + cambios especficos en el ECG - Resultados: - El tiempo desde el inicio de los sntomas hasta la trombolisis se redujo 60 min. en administracin prehospitalaria - Mortalidad: adm. hospitalaria: 324 / 3167 (10.2%) adm. prehospitalaria: 280 / 3257 (8.6%) NNT= 61 (IC 95% 33-488)

Comparacin de fibrinolticos
- GISSI-2 (1990): no diferencias entre SK y rt-PA
- 12.490 pacientes con IAM de menos de 6 h - mortalidad intrahospitalaria: SK: 8,5% t-PA: 8,9% - hemorragias mayores: SK: 0,9% t-PA: 0,6% - ictus: SK: 0,9% t-PA: 1,3%

- ISIS-3 (1992): no diferencias entre SK, APSAC y rt-PA

- 41.299 pacientes con sospecha de IAM de menos de 24 h - mortalidad a 5 s: SK: 10,6% APSAC: 10,5% t-PA: 10,3% - ictus: SK: 0,24% APSAC: 0,55% t-PA: 0,66%

- GUSTO-1 (1993): t-PA ms eficaz que SK

- 41.021 pacientes con IAM de menos de 6 h - mortalidad a 30 das: SK: 7,3% t-PA: 6,3% NNT= 100 - hemorragia cerebral: SK: 0,5% t-PA: 0,7% - no diferencias en >75 aos, IAM inferior o >4 horas.

Comparacin de fibrinolticos
- GUSTO-III (1993): reteplasa igual de eficaz que t-PA
- 15.059 pacientes con IAM de menos de 6 h - no diferencias en mortalidad - no diferencias en hemorragia cerebral

- ASSENT-2 (1999): TNK ms seguro que t-PA

- 16.949 pacientes con IAM de menos de 6 h - alteplasa 100 mg infusin rpida vs TNK 30-50 mg bolo iv - mortalidad a 30 das: TNK: 6,18% t-PA: 6,15% - hemorragia intracraneal: TNK: 0,93% t-PA: 0,94% - hemorragia no cerebral*: TNK: 26,4% t-PA: 29,0% - necesidad de transfusin*: TNK: 4,25% t-PA: 5,49%

EFECTOS ADVERSOS
Hemorragias
20-40% de los pacientes, la mayora son leves hemorragia cerebral: 0,3-0,9%

Reacciones alrgicas:
ISIS-3: SK 0,3%, APSAC 0,5%, t-PA 0,1% GUSTO: SK 5.6%, t-PA 1.6%

Hipotensin:
ISIS-3: SK 6,8%, APSAC 7,2%, t-PA 4.3% GUSTO: SK 12-13%, t-PA 10.1%, SK/t-PA 12.4%

RIESGO DE SANGRADO
N Eventos / 1000 pacinetes

12 9 6 3 0
Muertes Hemorragia Grave no cerebral ACVA no fatal

CONTROL FIBRINOLITICOS

18

7,3

2,1

Eventos por cada 1000 pacientes

FACTORES PREDICTORES DE RIESGO DE SANGRADO

Simoons et al. (Lancet 1993; 342: 523-8) Revisin de los datos de ms de 25.000 pacientes tratados, entre ellos 150 hemorragias cerebrales: - edad > 65 aos - peso < 70 kg - HTA al ingreso - tto con t-PA odds ratio 2,2 (IC 95%: 1,4 - 3,5) odds ratio 2,1 (IC 95%: 1,3 - 3,2) odds ratio 2,0 (IC 95%: 1,2 - 3,2) odds ratio 1,6 (IC 95%: 1,0 - 2,5)

FIBRINOLITICOS EN EL IAM
Conseguir que un mayor nmero de pacientes sean tratados con fibrinolticos Acortar lo mximo posible el intervalo hasta el inicio del tratamiento Es menos importante el fibrinoltico que se administra Como la SK es ms barata, cuando los recursos son limitados su utilizacin permite que se trate a un mayor nmero de pacientes

Angioplastia primaria versus fibrinolisis para IAM

The Cochrane Library 2003

Conclusin: La angioplastia primaria proporciona una ventaja clnica a corto plazo sobre la trombolisis que parece que no se mantiene a largo plazo. Cuando est disponible con rapidez en centros con experiencia se puede considerar de primera eleccin para reperfundir el miocardio. No obstante, en la mayora de las situaciones, los fibrinolticos constituyen una estrategia de reperfusin excelente.

Antiagregantes en el IAM
N acumulado de muertes de origen vascular
500 400 300 200 100 0 0 7 14 21 28 35

PLACEBO 568/4300 (13.2%) ASPIRINA 461/4295 (10.7%) SK 448/4300 (10.2%) SK+ASPIRINA 343/4292 (8%)

Das desde el inicio del tto

AAS SK SK+AAS

NNT 40 33 19

ISIS-2 (Lancet 1988; 2: 349-60)

N=17.187

Beta-bloqueantes en el IAM
ISIS-1 (Lancet 1986; 2: 57-66)
Atenolol 5-10 mg i.v inmediato y 100 mg/da v.o. 7 das vs tratamiento estndar, n = 16.027 mortalidad vascular 7 das: 3.9% vs 4.6%, RR= 0.85, NNT=147, beneficio se mantuvo a 1 ao de seguimiento Mayor beneficio en pacientes > 65 a. y en infartos extensos

TIMI IIB (Circulation 1991; 83: 422-37)

Frmacos:1) rTPA + metoprolol tto precoz (da 1), 2) rTPA + metoprolol tto tardo (da 6), n=1434 reinfarto con el tto precoz: 2.7% vs 5.1% p=0.02, NNT=42 angina recurrente: 18.8% vs 24.1% p<0.02, NNT=19 no diferencias de mortalidad a 1 ao

Beta-bloqueantes en el IAM
Meta-anlisis (BMJ 1999; 318: 1730-7)
82 ensayos clnicos, 54.234 pacientes mortalidad a largo plazo (6 meses-4 aos): OR=0,77

CONCLUSIONES
Los beta-bloqueantes administrados precozmente se asocian con reducciones significativas de la morbi-mortalidad, y este beneficio se mantiene durante un perodo prolongado Asociados al tratamiento fibrinoltico disminuyen la incidencia de reinfarto El beneficio es mayor en pacientes de ms riesgo: > 65 aos e infartos extensos Muy beneficiosos en prevencin secundaria No se han demostrado diferencias entre distintos -bloq, aunque hay dudas del beneficio de los que tiene ASI

IECAs en el IAM
Meta-anlisis (Circulation 1998; 97: 2202-12)
4 ensayos clnicos vs placebo 98.496 pacientes <36 h desde el inicio de los sntomas de IAM mortalidad a 30 das: 7.1% vs 7.6%, RR=0.93, NNT=200 >beneficio en pacientes de riesgo: ICC, IAM anterior, >100 lpm

Estudio SAVE (NEJM 1992; 327: 669)

2231 pacientes con FE VI <40% despus de IAM dos grupos: captopril o placebo, inicio a los 3-15 das seguimiento 3,5 aos Capt Placebo
mortalidad total muerte por ICC hospitalizacin por ICC 20,4% 24,6% p=0.019, RR=0.83, NNT=24 3% 5% p=0,032 14% 17% p=0,019

Otros estudios despus de IAM

CONSENSUS II (enalapril iv 24 h despus): mortalidad por ICC AIRE (ramipril), GISSI-3 (lisinopril), SMILE (zofenopril), ISIS-4 (captopril), TRACE (trandolapril): mortalidad

IECAs y nitratos en el IAM

GISSI-3 (Lancet 1994; 343: 1115-22)
diseo factorial 2x2 de lisinopril y nitroglicerina (iv - parche) n = 17.817 pacientes con <6 h de inicio de sntomas de IAM mortalidad nitroglicerina = placebo lisinopril < placebo nitroglicerina + lisinopril < lisinopril solo

ISIS-4 (Lancet 1995; 345: 669-85)

captopril vs mononitrato de isosorbide vs placebo n = 58.050, IAM no complicado <24 h , seguimiento 1 ao Mortalidad 30 das: captopril reduce 4.9/1000 pacientes Mortalidad a 1 ao: captopril reduce 5.4/1000 pacientes Mononitrato de isosorbide: no efecto sobre mortalidad

Nitratos en el IAM
Meta-anlisis (Yusuf et al. Lancet 1988; 1: 1088-92)
10 ensayos con >2000 pacientes (sin trombolisis) nitroglicerina o nitroprusiato sdico iv vs placebo mortalidad 35%: beneficio durante la fase hospitalaria, poco efecto sobre la supervivencia a largo plazo

En pacientes que reciben fibrinolticos y antigregantes

ISIS-4 y GISSI-3 no efecto sobre la mortalidad no efectos perjudiciales

Conclusin: tiles en el control sintomtico durante la fase aguda del IAM

CONCLUSIONES
Los fibrinolticos en las 6 primeras horas desde el comienzo de los sntomas 25% en la reduccin de la mortalidad Importancia de la administracin temprana de fibrinolticos En la actualidad los fibrinolticos son el tratamiento de 1 eleccin (limitaciones de la ACTP primaria disponibilidad nicamente en centros especializados) Estadsticas recientes trombolsis infrautilizada Medicacin coadyuvante
aspirina: beneficiosa antagonistas de los receptores GP IIb/IIIa: en evaluacin heparina o anticoagulantes: en evaluacin beta-bloqueantes: beneficiosos IECA: beneficiosos, especialmente si fraccin de eyeccin <40% o ICC nitratos: posiblemente beneficiosos calcio-antagonistas: posiblemente perjudiciales