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Mdulo

Diseo, protocolos, evaluacin y programacin de un estudio de estabilidad:

Diseo y programacin de un estudio de estabilidad: Principios activos
Objetivos
Recomendar la aplicacin de las guas ICH para el diseo y ejecucin de estudios de estabilidad, para establecer la fecha de caducidad o fecha de vencimiento de un medicamento. La Gua ICH Q1A (R2) contempla el conjunto de lineamientos y recomendaciones con la finalidad de llevar a cabo estudios de estabilidad, tanto para un nuevo principio activo como productos farmacuticos, incluyendo protocolos de estudios, condiciones de temperatura/humedad recomendadas y duracin de los mismos, aceptadas por las agencias regulatorias (EU, MHLW, FDA) y su registro en tres regiones de Europa, Japn y Estados Unidos.

Alcance
Esta gua da la informacin que debe ser suministrada en Solicitudes de Registro para nuevas entidades moleculares y para productos farmacuticos con asociacin de drogas. Deja suficiente flexibilidad para la variedad de diferentes situaciones prcticas que pueden ser encontradas debido a consideraciones cientficas especficas y caractersticas particulares de los materiales.

Principios generales
El propsito de la evaluacin de estabilidad es proveer evidencia para: Conocer cmo la calidad de un principio activo o un producto farmacutico vara con el tiempo bajo la influencia de una variedad de factores ambientales, tales como temperatura, humedad, y luz. Establecer un perodo de re-evaluacin para un principio activo. Es el perodo de tiempo durante el cual se espera que el principio activo se mantenga dentro de sus especificaciones, luego del mismo, un lote de la sustancia activa destinado a la fabricacin de un producto farmacutico debe ser re-evaluado para certificar que cumpla con la especificacin y luego ser inmediatamente usado. Establecer un perodo til para un producto farmacutico. Recomendar las condiciones de almacenamiento. La eleccin de las condiciones de evaluacin definidas en esta gua est basada en el anlisis de los efectos de las condiciones climticas en las tres regiones de Europa, Japn y Estados Unidos. De las 4 regiones climticas (I: templada, II: subtropical con posible alta humedad, III: calurosa/seca, IV: calurosa/hmeda) en las que est dividido el mundo, est gua es aplicable para las zonas I y II.

Principio activo
Estudios de estrs
Ayuda a identificar los productos ms probables de la degradacin, los que pueden servir a su vez para: Establecer las vas de degradacin. Conocer la estabilidad intrnseca de la molcula. Validar los procedimientos analticos usados. La naturaleza de esta evaluacin depender del: Principio activo en particular. Tipo de producto farmacutico involucrado en su forma farmacutica. Puede realizarse sobre un solo lote de principio activo. Debe incluir estudios de: Efecto de las temperaturas (en incrementos de 10C por encima del Test de envejecimiento acelerado, 50 C, 60C etc.). Efecto de la humedad (por ejemplo 75 % HR o mayor). Efecto de oxidacin y fotlisis (si corresponde). Estudios de estabilidad a diferentes pHs para analizar la susceptibilidad del principio activo a la hidrlisis a travs de un amplio rango de valores de pH cuando est en solucin o suspensin. Evaluacin de aquellos atributos del principio activo que son susceptibles de cambio durante el almacenamiento y que probablemente ejerzan influencia sobre la calidad, seguridad y/o eficacia. Los atributos fsicos, qumicos, biolgicos y microbiolgicos. Deben ser aplicados procedimientos analticos indicadores de estabilidad validados. No es necesario examinar especficamente productos de degradacin que no han sido formados bajo condiciones aceleradas o de almacenamiento prolongado.

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Estudios de estabilidad por envejecimiento acelerado y en condiciones normales a largo plazo

Seleccin de los lotes
Los datos de estudios de estabilidad deben provenir de por lo menos tres lotes de principio activo. Los lotes deben ser elaborados, como mnimo, en un escala piloto por la misma ruta de sntesis y usando un mtodo de elaboracin y procedimiento que simule el proceso final a ser usado para lotes en escala de produccin o tambin denominada escala industrial.

Sistema de cierre del envase

Los estudios de estabilidad deben ser realizados sobre el principio activo envasado en un sistema de cierre de envase que sea el mismo o simule el propuesto para el almacenamiento y distribucin.

Especificaciones
Incluyen para sustancia activas y productos farmacuticos: Ensayos analticos, fsico-qumicos y microbiolgicos. Referencias a procedimientos analticos. Criterios de aceptacin propuestos. Estn indicados en las guas ICH Q6A y Q6B (biolgicos). Adems, la especificacin para productos de degradacin (impurezas) en un producto farmacutico se discute en la gua Q3A que describe tcnicamente un racional para informar, identificar y cuantificar impurezas.

Frecuencia de la evaluacin
Para principios activos con un perodo de re-evaluacin propuesto de por lo menos 12 meses la frecuencia del ensayo, deben ser: Cada 3 meses durante el primer ao. Cada 6 meses en el segundo ao. Despus, anualmente a travs del perodo de re-evaluacin propuesto. En la condicin de almacenamiento acelerado, un mnimo de tres tiempos debe ser analizado, incluyendo el inicial y el final (ejemplo 0, 3 y 6 meses), para un estudio de 6 meses. Cuando la evaluacin en condiciones de almacenamiento intermedio es hecha por un resultado en un cambio significativo en las condiciones aceleradas, se recomienda un mnimo de 4 puntos, incluido el inicial y el final (ejemplo 0, 6, 9, 12 meses) para un estudio de 12 meses.

Condiciones de almacenamiento
El estudio de estabilidad debe: Cubrir un mnimo de 12 meses de duracin. Ser realizado en por lo menos tres lotes de principio activo. Cubrir el perodo re-evaluacin propuesto. Los datos de almacenamiento acelerado y, si es apropiado, los de la condicin de almacenamiento intermedia pueden ser usados para evaluar el efecto de las excursiones de corto plazo fuera de las condiciones de almacenamiento recomendadas.

* Es decisin del fabricante si los estudios de estabilidad de largo plazo son llevados a cabo a 25 2 C/ 60%HR 5 % HR o a 30 C 2C/ 65% HR 5 % HR ** Si 30 C 2 C/ 65%HR 5 % HR es la condicin de largo plazo, no existe condicin intermedia Observaciones: Si los estudios de largo plazo son hechos a 25C 2C/60 % HR 5 % HR y un "cambio significativo" ocurre en cualquier momento durante la evaluacin de 6 meses en las condiciones aceleradas, la evaluacin adicional en la condicin de almacenamiento intermedio debe ser hecho y evaluado de acuerdo a los criterios de "cambio significativo". La evaluacin en la condicin de almacenamiento intermedio debe incluir todos los tests, a menos que est justificado. La Solicitud inicial incluir un mnimo de 6 meses de estudio. "Cambio significativo" en un principio activo est definido como aquel caso que no cumple con su especificacin.

Tabla 1: ejemplo para estudios en condiciones normales y acelerado

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Tabla 2: ejemplo para Principios activos de conservacin en heladera

Observaciones: Si un cambio significativo ocurre entre los 3 y 6 meses de evaluacin en condiciones de almacenamiento acelerado, el perodo de re-evaluacin debe estar basado en los datos de tiempo real. No se considera necesario continuar evaluando un activo durante 6 meses cuando ocurri un cambio en los primeros 3 meses. Observaciones: Para estos principios activos, el perodo de reevaluacin debe estar basado en los datos de tiempo real obtenidos en condiciones de almacenamiento de largo plazo. En ausencia de condicin de almacenamiento acelerado, se puede evaluar un solo lote a una elevada temperatura (ejemplo 5 C 3 C 25 C 2 C) por un perodo de tiempo apropiado para considerar el efecto de excursiones de poco tiempo fuera de las condiciones especificadas en la etiqueta. Tabla 3: ejemplo para Principios activos de conservacin en freezer

Propsito de un estudio de estabilidad

Establecer, basado en la evaluacin de un mnimo de 3 lotes de un principio activo y considerando la informacin de estabilidad (incluyendo, resultados de los ensayos fsico, qumico, biolgico y microbiolgico), un perodo de reevaluacin aplicable a todos los lotes futuros elaborado bajo similares circunstancias y establecer su fecha de expiracin o caducidad.

Diseo y programacin de un estudio de estabilidad: Producto farmacutico

El diseo de los estudios formales de estabilidad para un producto farmacutico debe estar basado en: Las propiedades del principio activo La experiencia conseguida a partir de los estudios de Desa Los estudios de estabilidad del mismo rrollo de la formulacin utilizados en los ensayos clnicos. Se deben aclarar: Los cambios ms probables de ocurrir durante el almacenamiento El estudio racional que condujo a la seleccin de atributos a ser testeados.

Seleccin de lotes para los estudios de estabilidad

Los lotes deben cumplir las siguientes caractersticas: Contener la idntica formulacin cuali-cuantitativa. Estar elaborados siguiendo el mismo proceso de elaboracin y registrado en la hoja de ruta de cada lote. Estar envasados en el mismo material de empaque. Cumplir con las especificaciones establecidas para el producto en estudio, es decir todas la especificaciones tcnicas, qumicas y farmacotcnicas determinadas.

Especificaciones
La especificacin, que es una lista de ensayos qumicos, fsicos y farmacotcnicos, referidos a procedimientos analticos entre otros, y a criterios de aceptacin propuestos para la produccin de productos para su venta y la determinacin del perodo til o fecha de vencimiento, est indicada en las guas ICH Q6A y Q6B. Adems, la especificacin para productos de degradacin (impurezas) en un producto farmacutico se trata en la gua ICH Q3B. Los estudios de estabilidad deben incluir: Evaluacin de aquellos atributos del producto farmacutico que son susceptibles de sufrir cambios durante el almacenamiento y pueden influenciar sobre la calidad, seguridad, y/o eficacia. Atributos fsicos, qumicos, biolgicos y microbiolgicos. Contenido de conservante (ejemplo antioxidante, conservante antimicrobiano). Un lote de estabilidad primaria nico debe ser testeado para la efectividad del conservador antimicrobiano (en adicin al contenido de conservador) al final de la vida til propuesta para propsitos de verificacin. Tests de funcionalidad (ejemplo, para un sistema de liberacin de dosis). Los procedimientos analticos deben estar validados y deben ser indicadores de la estabilidad.

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Tabla 4: ejemplo para producto terminado

*, ** Idem Estabilidad de principios activos ver tabla 1 Observaciones: Idem Estabilidad de Principios activos

Un "cambio significativo" de un producto farmacutico ocurre cuando se presenta uno de los siguientes casos: 1. Un cambio del 5 % en el ensayo comparado con su valor inicial; o falla en reunir los criterios de aceptacin para potencia cuando se usan procedimientos biolgicos o inmunolgicos. 2. Un producto de degradacin que exceda su criterio de aceptacin. 3. Fracaso en reunir los criterios de aceptacin para apariencia, atributos fsicos, y Test de funcionalidad (ejemplo, color, separacin de fase, capacidad de resuspensin, caking (deposito des sedimento por ejemplo en una suspensin), dureza, liberacin de dosis). 4. Fracaso en reunir el criterio de aceptacin para el pH. 5. Fracaso en reunir el criterio de aceptacin para la disolucin de 12 unidades.

Tabla 5: ejemplo para Productos farmacuticos de conservacin en heladera Observaciones: Idem Estabilidad de principios activos ver tabla 2

Productos farmacuticos de conservacin en freezer

Conclusiones y comentarios:
Para todo producto en sus diferentes formas farmacuticas: Establecer, basado en los estudios de estabilidad sobre un mnimo de tres lotes, el perodo de vida til e instrucciones de almacenamiento aplicables a todos los futuros lotes elaborados y envasados bajo idnticas circunstancias. El grado de variabilidad de los lotes individuales afecta la confianza de que un futuro lote de produccin permanecer dentro de las especificaciones a lo largo de toda su vida til. Cualquier evaluacin debe considerar no slo el ttulo sino tambin los productos de degradacin y otros atributos apropiados.

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Envejecimiento acelerado para productos terminados y principios activos

Introduccin:
El envejecimiento acelerado involucr tradicionalmente el uso de temperaturas altas para acelerar las reacciones. El proceso de estimar estabilidad en condiciones ambientales involucra estimar la velocidad de reaccin a diferentes temperaturas, y extrapolar luego a la temperatura deseada.

Estimacin de velocidades de reaccin

La estabilidad qumica es generalmente expresada en trminos de una constante de velocidad, k, que representa tanto formacin de producto como degradacin de droga. Estas dos velocidades sern las mismas si se trata de una reaccin de un nico paso donde la droga se degrada irreversiblemente a un producto nico. En los programas de evaluacin farmacutica actuales, la velocidad de formacin de los productos individuales, independiente de si ellos son productos de descomposicin primarios o secundarios de la droga, es el factor determinante para establecer la fecha de caducidad. La vida til es comnmente determinada por la velocidad de formacin de productos individuales (segn lo determinado por sus lmites de toxicidad). La dependencia del tiempo de la degradacin de la droga variar, dependiendo de si la droga misma est involucrada o no en el paso determinante de velocidad de su degradacin (orden cero si no, primer orden para la mayora de las reacciones que si dependen de la concentracin de la droga).

Dependencia de la temperatura
Las velocidades de reaccin seguirn la cintica de Arrhenius (ecuacin 5) para la mayora de los productos generados por degradacin de la droga. La cintica de Arrhenius es una dependencia lineal del logaritmo natural de la velocidad de reaccin, k, versus la recproca de la temperatura absoluta T (R es la constante de los gases y A es un indicador de la entropa de activacin para el proceso). En la prctica, muchos sistemas no muestran comportamiento Arrhenius, por lo menos sobre un amplio rango de temperatura. La siguiente es una lista de algunas de las razones ms importantes para los diagramas Arrhenius no lineales: 1. Transicin de fases: Si un cambio de fase (por ejemplo, fusin, transicin vtrea, vaporizacin) ocurre en el rango de temperatura estudiado, puede haber una discontinuidad. Similarmente, a medida que la temperatura cambia, la solubilidad de una droga o de las especies reactivas en un solvente o excipiente pueden cambiar. En suspensiones, los cambios en la cantidad de material disuelto en el solvente puede tener efectos dramticos sobre las velocidades de reaccin. 2. Cambios de pH: A medida que la temperatura cambia, el pH de una solucin puede cambiar an en presencia de buffers. En realidad, an con una adecuada capacidad bufferizante, el pH de un buffer en s puede cambiar como resultado del cambio de los valores de pKa con la temperatura, as como tambin puede cambiar la constante de autoprotlisis Kw. 3. Humedad relativa no controlada: Los cambios de humedad relativa en funcin de la temperatura pueden impactar significativamente sobre la linealidad de Arrhenius en formas de administracin slidas. 4. Mecanismos de reaccin complejos: Para vas de reaccin multi-etapa, la velocidad de reaccin total es dependiente directamente del paso determinante de la velocidad as como indirectamente en los primeros pasos. A medida que la temperatura cambia, diferentes energas de activacin (pendientes) y trminos pre-exponenciales (intercepciones) para estas etapas pueden conducir a un comportamiento no-Arrhenius de la formacin de producto, an si la constante de velocidad individual muestra comportamiento Arrhenius. 5. Cambio en parmetros Arrhenius con la temperatura: Este factor deber ser especialmente considerado cuando se usa un rango amplio de temperatura en estudios de envejecimiento acelerado.

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Estudios de Estabilidad y seguridad de producto terminado (medicamento). Aspectos generales y Regulatorios.

Introduccin
Normalmente transcurre un largo perodo de tiempo entre la sntesis de una molcula y la exitosa solicitud de registro de una nueva droga. Una de las complicaciones ms habituales en este sentido es el cambio gradual de ruta de sntesis durante el desarrollo. Una cantidad de consecuencias pueden aparecer como resultado de estos cambios, tales como modificaciones en el perfil de impureza, en estudios toxicolgicos, clnicos y tambin demoras en la optimizacin de los mtodos cromatogrficos de anlisis. La evaluacin de estabilidad para garantizar la seguridad de productos farmacuticos debe incluir los aspectos de la pureza, no slo de la droga sustancia (DS) o principio activo sino tambin de la droga producto (DP) o producto farmacutico, debido a que la estabilidad est ntimamente relacionada con la formacin de productos de degradacin; pero tambin se deben incluir las propiedades del estado slido. La estabilidad se define como la habilidad de un producto farmacutico para retener sus propiedades qumicas, fsicas, microbiolgicas y biofarmacuticas dentro de lmites especificados a travs de todo su tiempo de vida til.

Los factores que influyen sobre la estabilidad pueden ser divididos en dos tipos:
1) Factores ambientales: Temperatura Humedad Luz Presencia de catalizadores La humedad puede tener un efecto significativo sobre los principios activos slidos o sobre los productos farmacuticos, an para reacciones que no involucren agua por s mismas. Entre los efectos estn los cambios en la forma de la droga, tal como formacin de hidrato y plasticizacin (disolucin) de drogas o excipientes. 2) Factores relacionados con el producto: Propiedades qumicas y fsicas de la sustancia activa y de los excipientes farmacuticos Forma farmacutica y su composicin Proceso de elaboracin Naturaleza del sistema de cierre y envasado Propiedades de los materiales de empaque

Normativa internacional sobre estabilidad de productos farmacuticos

Una gran cantidad de guas ICH y de la FDA que tratan sobre Evaluaciones de estabilidad estn disponibles y deben ser empleadas a travs de los procesos de desarrollo. La principal es Q1A (R2): Stability Testing of New Drug Substance and Drug Product Otras guas relacionadas con el tema son: Q1B (R): Photostability Testing of New Drug Substance and Drug Product. Q1C: Stability for new dosage forms. Q1D: Matrixing and Bracketing design for DS & DP. Q1E: Evaluation of Stability Data. Q1F: Stability Data package for Registration in CZ III-IV. Estas guas deben ser tenidas muy en cuenta en cualquier proceso de Investigacin y Desarrollo, adems es recomendable que el procedimiento para establecer mtodos indicadores de estabilidad sea llevado a cabo de acuerdo a un organigrama prctico preestablecido y de rigurosa base cientfica. El proceso de validacin de los mtodos cromatogrficos debe ser desarrollado dependiendo de la fase de investigacin que se est llevando a cabo.

Pureza y especificaciones
Durante las primeras fases del desarrollo de una nueva entidad qumica, la sntesis sufre permanentes cambios y entonces se hace muy difcil preparar lotes de la misma calidad que el producto final comercializado. Las siguientes recomendaciones son tiles para tratar el tema, estn basadas en las realizadas por Bauer, ms el agregado de modificaciones y ampliaciones provenientes de la experiencia ms reciente: Limitar tanto como sea posible los riesgos de cambiar la calidad del producto durante el desarrollo clnico de la investigacin, si la optimizacin del proceso qumico ocurre en paralelo con los primeros ensayos clnicos, nuevas impurezas pueden ser identificadas en tiempo. Para tomar una decisin acerca de impurezas genotxicas se debe considerar el rbol de evaluacin de aceptabilidad aplicables a las mismas presentado en forma preliminar en el Draft "Guideline on the Limits of genotoxic impurities in Drug Substances and Drug Products". En forma similar, otras fuentes de impurezas, que ocurren como resultado de la degradacin, deben ser discutidos. Si nuevas o mayores concentraciones de impurezas ocurren en lotes clnicos es necesario identificarlas haciendo juicio en base a consideraciones estructurales y al umbral recomendado por las normas ICH que tambin consideran la administracin de dosis de la droga.

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Origen de las impurezas

Las impurezas en drogas se originan de varias fuentes y fases del proceso de sntesis y preparacin de la forma farmacutica. Una diferencia ntida entre las impurezas relacionadas con el proceso y los productos de degradacin no siempre es posible. La mayora de las impurezas son caractersticas de la ruta sinttica del proceso de elaboracin. Generalmente, el origen de las impurezas proviene de uno de los siguientes pasos de la sntesis: ltimo intermediario de sntesis Productos de reacciones laterales Productos de reaccin incompleta Productos de degradacin durante la sntesis Impurezas enantiomricas Productos de reaccin excesiva Solventes residuales Impurezas en los materiales de partida de sntesis Impurezas inorgnicas Impurezas originadas a partir de solventes Impurezas en excipientes de la reaccin Polimorfos Impurezas originadas a partir de catalizadores A los fines regulatorios las impurezas qumicas se clasifican en orgnicas, inorgnicas y solventes residuales. Las impurezas orgnicas se pueden originar a partir de impurezas contenidas en materiales de partida (a menudo impurezas isomricas), intermediarios de sntesis (reaccin incompleto o exceso de reactivo usado) y productos de degradacin que pueden depender de las alteraciones en las condiciones de reaccin, tales como temperatura, pH o en condiciones de almacenamiento (hidrlisis, oxidacin, apertura de anillos en molculas). Las impurezas inorgnicas pueden derivar de los procesos de elaboracin y son normalmente conocidos e identificados como reactivos, ligandos, sales inorgnicas, metales pesados, catalizadores, etc.

Aspectos regulatorios
De la misma manera, en los productos farmacuticos se buscan productos de degradacin y auxiliares de procesos. En las normas ICH Q3A y Q3B (R) se definen tres umbrales de suma utilidad para la evaluacin del tema: Umbral de reporte: es el nivel que debe ser informado a las agencias regulatorias para alertar de la presencia de la impureza. Umbral de identificacin: es el nivel que requiere identificacin qumica de la sustancia. Umbral de cualificacin: es el nivel que debe ser evaluado en estudios toxicolgicos para confirmar la seguridad del compuesto. En el siguiente cuadro se resumen los umbrales en impurezas totales para drogas productos de acuerdo a lo recomendado por la ICH Q3B (R). Tabla I: Umbrales propuestos para diferentes rangos de dosis diaria.

La cualificacin es el proceso de conseguir y evaluar datos para establecer la seguridad biolgica de una impureza individual o un dado perfil de impureza a los niveles especificados. El nivel de cualquier impureza presente en una nueva sustancia activa que ha sido adecuadamente evaluada en seguridad y estudios clnicos es considerada cualificada. Debe realizarse un racional para elegir los lmites de impureza basados en consideraciones de seguridad. "Decision Tree for Safety Studies" es el rbol de decisin que describe las consideraciones para la cualificacin de impurezas cuando los umbrales son superados. Esto tiene algunas consecuencias para el desarrollo del mtodo. Los procedimientos analticos deben ser capaces de separar todas las impurezas a partir de las otras y el mtodo debe ser optimizado para separar y cuantificarlas en las formas farmacuticas. Tales mtodos deben ser validados demostrando: Exactitud Precisin Especificidad Lmite de deteccin Cuantificacin Linealidad Rango La validacin de los procedimientos analticos, ejemplo, la prueba de su conveniencia (Suitability test) para el propsito que se intenta, es una importante parte de la aplicacin de registro de una nueva droga. Pico adicional (mailing), la resolucin del pico y las recuperaciones de analitos son importantes en caso de mtodos cromatogrficos. La ICH ha armonizado los requerimientos en dos guas: Q2A: Validation of Analytical Methods, Definitions and Terminology Q2B: Analytical Validation-Methodoly

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rbol de decisin ICH para estudios de seguridad

Pureza y fenmenos de estado slido

Distintas formas slidas para la misma entidad que constituyen un obstculo en el desarrollo farmacutico: Polimorfos Seudo polimorfos Formas amorfas La informacin sobre las propiedades del estado slido de principios activos es extremadamente relevante en relacin al comportamiento del producto farmacutico en trminos de: Calidad Estabilidad Eficacia Seguridad

Los problemas pueden estar directamente relacionados a las propiedades intrnsecas de cada forma y que pueden impactar en el producto final son: Solubilidad Solucin Estabilidad Por razones termodinmicas y cinticas, los cambios polimrficos pueden ocurrir durante todos los pasos que conducen al producto farmacutico. Procesos crticos para el principio activo: Cristalizacin Mezclado Secado Almacenamiento

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Pasos crticos para el producto farmacutico: Procesos mecnicos Pasos de granulacin Almacenamiento Estos asuntos estn directamente emparentados con la estabilidad y biodisponibilidad final del producto, este ltimo tpico justamente es un tema crtico en cuanto a su evaluacin. Las mediciones de velocidad de disolucin deben ser discriminatorias para los cambios de estabilidad en la formulacin. Ni la autoridad regulatoria europea EMEA ni la norteamericana FDA tienen guas estrictas al respecto, excepto para la informacin general que debe ser suministrada en el expediente de solicitud. La actitud de estas entidades es que la empresa patrocinante es tambin un experto en el rea y que es la misma la encargada de aclarar debidamente los detalles de la eleccin del producto que pretende comercializar. Si en el curso del desarrollo diferentes formas han sido usadas, es necesario entonces una evaluacin extensiva para mostrar las diferencias relevantes que fueron encontradas. El proceso para evaluar cundo y cmo los polimorfos de drogas sustancias en ANDAs deben ser monitoreados y controlados est basado en la Gua ICH Q6A que ofrece rboles de decisin basados en polimorfismo y en el Sistema de Clasificacin Biofarmacutico (BCS). Estos rboles de decisin prestan ayuda para determinar si hay una necesidad cientfica de establecer un criterio de aceptacin de polimorfo para un principio activo o producto farmacutico en formas orales o lquidas conteniendo droga sustancia sin disolver. Muchas preocupaciones relacionadas con este tem estn an sin aclarar en la industria farmacutica, las ms relevantes son la seleccin de procesos de elaboracin apropiados, el establecimiento del scale-up y el criterio de validacin, un asunto crtico cuando los cambios de polimorfismo pueden ocurrir. Otro tema relacionado, para el cual no hay criterio unificado, es el uso de drogas amorfas. Teniendo en cuenta la importancia de este tema y las consecuencias que han sido observadas en algunos casos, tales como productos que debieron ser retirados del mercado, existe un firme consenso en que los procesos de fabricacin farmacutica necesitarn innovacin y un perfil ms cientfico para superar estos obstculos. El trabajo interdisciplinario es necesario, especialmente por el significativo aporte que la ingeniera puede brindar al problema. Esto es un gran desafo para los nuevos descubrimientos y podra involucrar hasta nuevas formas de hacer negocios en drogas productos novedosas de la nanotecnologa. La conclusin final es que es mucho ms recomendable esforzarse en estudios slidos en un estado temprano de la investigacin y el desarrollo, debido a que el trabajo de reparacin de inconvenientes surgidos en estados tardos siempre lleva mucho tiempo y puede llegar a causar demoras inaceptables.

Estudios de Estabilidad y seguridad de un medicamento. Objetivos y evaluaciones

Ensayos de Estudios de estabilidad de productos farmacuticos
La siguiente tabla est basada en un informe de la Organizacin Mundial de la Salud sobre los principales objetivos y usos de una Evaluacin de Estabilidad a la que se le han agregado actualizaciones vigentes. Los objetivos del estudio de estabilidad son: Proponer y sustanciar una vida til para el producto farmacutico. Evaluar el empaque propuesto. Establecer la influencia de los cambios en la formulacin o del proceso de manufactura en la estabilidad del producto.

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Debido a que la estabilidad real de una forma farmacutica depender no slo de la formulacin sino tambin del sistema de cierre del empaque tentativo, las consideraciones de estabilidad deben evaluar la seleccin de excipientes y el proceso de desarrollo basado en los resultados de degradacin forzada y es recomendable aplicar especificaciones desde las etapas ms tempranas de desarrollo. En la siguiente tabla se muestra un ejemplo de condiciones para Tests de estabilidad acelerada de productos conteniendo ingredientes activos relativamente estables. La vida til debe ser establecida considerando las zonas climticas en las cuales el producto va a ser comercializado. Para ciertas preparaciones, la vida til puede ser garantizada slo si las instrucciones especficas de almacenamiento son cumplidas. Los estudios de tiempo real deben ser empezados al mismo tiempo con fines confirmatorios. Las condiciones de almacenamiento recomendadas por los fabricantes en base a los estudios de estabilidad deben garantizar el mantenimiento de la calidad, seguridad y eficacia en todo el tiempo de vida til del producto. Los datos presentados para la Solicitud de Registro son obtenidos a partir de estudios de tiempo real Los datos de estabilidad experimentales obtenidos ltimamente tambin deben ser presentados, por ejemplo la estabilidad de formulaciones relacionadas. Con la aprobacin de la autoridad regulatoria la vida til solicitada es sustanciada. En el perodo post-registracin Aseguramiento de la Calidad es el rea responsable para la evaluacin de cambios, cuando estos son de importancia y pueden impactar sobre la estabilidad.

Check list para Evaluacin de Estabilidad de preparaciones farmacuticas

A continuacin se presenta una planilla tipo Check list publicado por la OMS que resume los inconvenientes ms frecuentes que se pueden observar durante un Test de Estabilidad.

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Drogas con problemas de estabilidad

En la siguiente tabla se muestran las drogas que la OMS reporta como aquellas que estn relacionadas con alteraciones frecuentes en su estabilidad.

Prohibida su reproduccin total o parcial sin la autorizacin de Ediciones VR S.A.: info@edicionesvr.com