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guas Farmacuticas
O desafio de oferecer gua adequada para os processos industriais Carlos Sbarai
Foto: Divulgao / Giltec

Sistema de osmose reversa de passo duplo com sanitizao trmica - gua PW

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processo

para

obteno

de

exigncias que devero ser atendidas durante o projeto, principalmente qual a qualidade de gua se deseja para o processo/produto. A gerente de Validao da SPL Engenharia, Elisa Krippner, observa que um fator importante a ser avaliado na etapa de projeto que algumas das guas usadas pela indstria farmacutica no possuem a qualidade especificada em farmacopeias. Quando a qualidade da gua est definida em farmacopeias, como, por exemplo, gua para injetveis e gua purificada, ao definir o tipo de gua, as suas caractersticas qumicas e microbiolgicas j esto automaticamente estabelecidas. Para especificar uma gua necessrio dizer qual a farmacopeia que deve atender (brasileira, americana, europeia, japonesa, etc.), pois as anlises estabelecidas e os critrios de aceitao no so os mesmos, alerta Elisa. Ela d como exemplo a produo de WFI. Na Unio Europeia somente se poder obter essa condio por meio de destilao, porm, na farmacopeia norte-americana a osmose reversa de duplo passo aceitvel para a obteno do WFI. Outros pontos foram destacados por Alessandra Tomazini, da SVS Home, que alerta que uma das consideraes bsicas no projeto de um sistema o tipo de produto a ser fabricado. Para os produtos de uso injetvel, em que h uma preocupao com a presena de endotoxinas, espera-se o uso de gua WFI. Isso se aplica tanto para a formulao de produtos, como para a lavagem final de componentes e equipamentos utilizados durante o processo de fabricao. Destilao e osmose reversa (RO) so os nicos mtodos aceitveis listados na USP para a produo de gua para injetveis. No en-

guas de caractersticas farma-

cuticas est baseado na eliminao de impurezas fsico-qumicas e microbiolgicas at nveis preestabelecidos conforme normas especficas de cada pas como, por exemplo, United States Pharmacopeia ou European Pharmacopeia. Dependendo do tipo de gua que se pretende obter, sero mais ou menos rgidos os processos. De forma genrica, pode-se dizer que os mtodos mais comuns e confiveis para obteno de guas purificadas (as PW) so colunas de troca inica, osmose reversa e ultrafiltrao, e para guas para injetveis (WFI) o processo de destilao, diz Rodolfo Cosentino, diretor da Giltec. O projeto destes sistemas exige uma equipe multidisciplinar visto que no apenas necessrio desenvolvimento de Engenharia, mas tambm, deve ser analisado todo o conceito de BPFs Boas Prticas de Fabricao. Segundo Cosentino, o ponto inicial para os projetos um documento chamado Especificao dos Requisitos do Usurio ERU, a base de todas as

Importante: essa matria foi desenvolvida antes da publicao da RDC 17 (16/04/2010), assim, nas entrevistas, a base de avaliao foi a Consulta pblica (Cp-03)

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Foto: Divulgao / Veolia

Sistema de distribuio de gua purificada tanto, em algumas grandes empresas multinacionais, possvel observar o uso de ultrafiltrao (UF) para minimizar o risco de presena de endotoxinas. Para produtos oftalmolgicos e inalatrios onde existem especificaes para endotoxinas, esperado o uso de gua WFI para a formulao. Para os demais inalatrios e produtos oftalmolgicos, produtos tpicos, cosmticos e produtos de uso oral, a gua purificada empregada na formulao. Um ponto a ser considerado a temperatura de projeto do sistema (a quente (650C - 800C) os sistemas so autosaneantes). Em geral este tipo de sistema mais barato porque o gasto energtico compensado com a diminuio da necessidade de realizao de manuteno no sistema e provas, avalia Alessandra. Alm disso, a sanitizao com gua quente representa uma importante ferramenta preventiva e corretiva para a manuteno e validao do sistema. Segundo a profissional da SVS, projeto que prev a recirculao da gua reduz consideravelmente o risco de contaminao. Um sistema onde no ocorre a circulao da gua , basicamente, uma forma de dead leg ou ponto morto. Em sistemas unidirecionais o estancamento permanente deve ser evitado atravs de descargas peridicas da gua, esclarece Alessandra Tomazini Finalizada a montagem e o comissionamento, a hora de se qualificar o sistema. Nessa etapa, segundo Cosentino, o objetivo verificar cada elemento, e desafiar cada parmetro, alarme e sequncia da operao para

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comprovar que realmente o sistema de gua atende as especificaes do projeto. Alguns pr-requisitos devem ser atendidos, para que se possa ter uma qualificao com sucesso: especificao e projeto do sistema de gerao, projeto do sistema de estocagem e distribuio, Qualificao do Projeto - QP (verificao documentada do projeto quanto ao atendimento aos requisitos de BPF), instalao do sistema, comissionamento e partida (start-up) do sistema. Para minimizar o custo da qualificao de um sistema de gua, importante que uma avaliao de risco seja feita para este sistema, distinguindo itens crticos dos itens no crticos. Elisa Krippner explica que no passado, na

dvida, se qualificava tudo, independente da criticidade do item. Conforme as BPFs, todos os itens crticos devem ser qualificados, porm os no crticos podem ser somente comissionados, o que diminui muito o custo e o prazo das atividades de comissionamento e qualificao. O comissionamento uma atividade extremamente importante, embora muitas empresas no o faam. O comissionamento uma atividade de boas prticas de engenharia enquanto a qualificao uma atividade de boas prticas de fabricao, argumenta Elisa, informando ainda que normalmente a qualificao de sistemas de guas farmacuticas dividida em trs protocolos: Qualificao da Instalao (QI), Qualificao de Operao (QO) e Qualificao de

Normalmente a qualificao de guas farmacuticas dividida em trs protocolos: Qualificao da Instalao (QI), Qualificao de Operao (QO) e Qualificao de Desempenho (QD). Cada etapa possui sua importncia e a sequncia deve ser obedecida

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Foto: Divulgao Giltec Foto: Divulgao Lenntech

dir., osmose reversa de passo simples mais eletrodeionizao, mais segundo passo com sanitizao trmica - gua WFI. esq., planta de osmose reversa Desempenho (QD) (veja exemplos de verificaes no box Qualificao). Segundo ela, importante que a sequncia de qualificao (QI, QO e QD) seja obedecida, pois cada etapa possui a sua importncia. s vezes, por uma questo de prazo, as atividades de qualificao so executadas fora da sequncia e, para piorar a situao, o comissionamento no foi executado. Neste caso, no raro encontrar deficincias na qualidade da gua gerada devido a um problema de instalao, que poderiam muito facilmente serem detectadas caso o comissionamento e a QI tenham sido executados no seu momento correto. Ainda sobre a etapa de qualificao, existem outros aspectos relevantes, como, por exemplo, a documentao, que deve incluir uma descrio do sistema, juntamente com uma cpia do desenho que descreve todos os equipamentos do sistema desde a alimentao de gua potvel at os pontos de uso da gua purificada e/ou WFI. Tambm deve mostrar todos os pontos de amostragem e seus tags. Depois de verificar a instalao e o correto funcionamento de todos os equipamentos A qualificao de desempenho, em linhas gerais, consiste em retirar amostras durante um determinado perodo (conforme o tipo de gua) e em pontos especficos da operao para demonstrar que a qualidade da gua est dentro dos parmetros pr-definidos em todos os pontos de circulao. A Consulta Pblica da ANVISA - CP03 (item 5 do anexo IV) e o Guia ISPE de Comissionamento e Qualificao de Sistemas de gua e Vapor Farmacutico orienta as empresas sobre trs etapas da qualificao. A primeira demora e tubulaes, os parmetros operacionais e de limpeza / procedimentos de sanitizao e frequncias sero desenvolvidos, conta Alessandra.

ainda sobre a etapa de qualificao, existem aspectos relevantes, tais como a documentao, que deve incluir uma descrio do sistema, juntamente com uma cpia do desenho que descreve os equipamentos

Qualificao de desempenho

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entre duas e quatro semanas, quando necessrio o monitoramento intensivo do sistema, que deve funcionar continuamente sem falhas ou desvios de desempenho. Vrios itens so listados para a abordagem das verificaes e ensaios, tais como realizao de anlises qumicas e microbiolgicas de acordo com o plano definido e verificao diria da qualidade de gua de alimentao. A fase dois um perodo adicional de duas a quatro semanas quando se utiliza os POPs definidos aps a concluso satisfatria da fase um. O esquema de amostragem o mesmo da fase um. A avaliao deve demonstrar operao consistente dentro de faixas estabelecidas e produo consistente e fornecimento de gua com qualidade e na quantidade reque-

ridas quando o sistema utilizado de acordo com os POPs. Finalizando a fase dois com sucesso, a gua produzida pelo sistema j pode ser utilizada no processo industrial. A terceira fase concebida para demonstrar que, quando o sistema operado em conformidade com os procedimentos operacionais por um longo perodo de tempo vai produzir consistentemente gua com a qualidade desejada. Por isso, a CP03 indica que seja feita por um ano aps a concluso satisfatria da fase dois. Qualquer variao na qualidade da gua de alimentao que poderia afetar a operao do sistema e a qualidade da gua ser detectada durante esta fase de qualificao de desempenho. Alessandra Tomazini comenta que

esta fase utilizada para avaliar as mudanas sazonais, perodos de frias coletivas, feriados prolongados e observar como a variabilidade de consumo pode afetar a qualidade da gua, atuaes de manuteno, etc. A amostragem realizada de acordo com procedimentos de rotina. Embora o guia de inspeo de sistemas de gua (documento da FDA) recomende que os pontos crticos sejam amostrados diariamente e os demais pontos em sistema de rodzio, de forma que sejam analisados semanalmente, no caso de gua purificada aceitvel a amostragem de duas a trs vezes por semana dos pontos representativos da instalao e mensal de todos os pontos. Para uma maior segurana possvel aplicar anlise de riscos pa-

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Os parmetros analisados definidos pela farmacopeia americana para gua purificada so TOC, condutividade e microbiologia. E durante a primeira qualificao do sistema se recomenda avaliar tambm nitratos e metais pesados
Foto: Divulgao / Giltec

O sistema de gua somente est qualificado aps as trs fases de QD. A gerente da SPL Elisa Krippner ressalta ainda a importncia de que a amostragem de gua para QD siga exatamente as condies a serem utilizadas na produo, ou seja, a Ambientes demandam diferentes solues no controle de contaminao amostragem deve ser feita depois das mangueiras, tubos, trocadores, etc., caso estes componentes venham a ser utilizados na produo. Finalizada a qualificao, o sistema deve ser monitorado continuamente conforme um plano de monitoramento para manter o estado de qualificado. Anualmente deve-se avaliar os alarmes e as no Osmose reversa de passo duplo com eletrodeionizao para gua tipo II ra definir a frequncia de amostragem para cada ponto de uso (por exemplo, a frequncia de amostragem para um ponto de uso utilizado apenas para limpeza no necessita ser necessariamente a mesma de um ponto utilizado para fornecer gua para formulao de produtos farmacuticos). Nesta fase se deve tambm avaliar os limites de alerta e de ao que foram estabelecidos para o sistema. A validao do sistema de gua est concluda aps um ano completo de monitoramento, complementa Alessandra. conformidades registrados, assim como os resultados das anlises qumica e microbiolgica da gua para a elaborao de um relatrio anual. Com esta avaliao possvel detectar as tendncias do sistema, estabelecer as manutenes peridicas necessrias e detectar possveis melhorias para o sistema, argumenta Elisa.

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Apesar de bem consistente e amplamente conhecido, o sistema apresentado at aqui no a nica forma de qualificao, porm, qualquer que seja o sistema escolhido, deve primeiramente conter informaes para sustentar os procedimentos operacionais. Em segundo lugar, deve haver dados que demonstrem que os procedimentos operacionais so vlidos e que o sistema capaz de produzir gua de forma consistente que atenda as especificaes desejadas. Finalmente, deve fornecer dados para demonstrar que as variaes sazonais na gua de alimentao no afetam negativamente o funcionamento do sistema ou a qualidade da gua produzida. Durante este perodo de amostragem todos os parmetros crticos de qualidade da

gua produzida devem ser avaliados em conformidade com a farmacopia referncia escolhida. Os parmetros analisados definidos pela farmacopeia americana para gua purificada so TOC, condutividade e microbiologia. E durante a primeira qualificao do sistema se recomenda avaliar tambm nitrato e metais pesados. Os parmetros operacionais crticos tambm devem ser avaliados, entre eles podem-se citar temperatura de operao normal, sanitizao (tempo, temperatura e frequncia), presso, fluxo e nvel de oznio (quando aplicvel). Em razo da iminente publicao da nova resoluo da ANVISA que substituir a RDC 210 (NR. reforamos que RDC 17 foi publicada aps a produo dessa matria), em que

est previsto um captulo especfico para guas de uso farmacutico, e outro para regulamentao de sistemas computadorizados, o mercado est bastante ativo implementando mudanas nos sistemas existentes. A expectativa que a demanda de servios para efetuar as adequaes dos sistemas existentes cresa durante o ano de 2010 e tambm no ano seguinte. Tambm quero destacar que as tendncias que percebo referente ao manuseio destes sistemas so basicamente o mtodo de sanitizao/esterilizao e a implementao de sistemas computadorizados com registros automticos de parmetros crticos seguindo a orientao do 21 CFR Part 11 do FDA. O oznio est ganhando muito espao em sanitiza-

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es de sistemas de gua purificada e o vapor puro est substituindo sistemas de esterilizao qumica em sistemas de gua para injetveis, afirma o diretor da Giltec, Rodolfo Cosentino. qualificao: a falta de procedimentos operacionais para evitar a contaminao do sistema com o ar remanescente na tubulao aps a drenagem. Este problema pode ocorrer, por exemplo, quando uma conexo de mangueira lavada e drenada no final da operao. Aps a drenagem, a vlvula fechada. Se no dia seguinte durante o inicio da operao, a vlvula principal fora do Os profissionais alertam para um problema tpico que ocorre durante a sistema de circulao aberta, ento o ar no estril remanescente no tubo

Contaminao com o ar

Qualificao
A qualificao, que verifica o sistema para comprovar o atendimento s especificaes de projeto, constitui-se de trs etapas: QI, QO e QD. Acompanhe. Exemplos de algumas verificaes de Qualificao da Instalao (QI) de um sistema de gua: Os equipamentos e componentes instalados esto conforme o projeto; A sequncia dos componentes instalados est conforme o P&ID do projeto; A especificao dos materiais da instalao est conforme o projeto; As soldas da tubulao esto bem feitas, sem porosidades, salincias ou reentrncias que possam ser base de fixao de biofilmes, etc.; Estanqueidade, limpeza e passivao da tubulao; A inclinao da tubulao, permitindo a drenagem total da gua residual, etc. Calibrao de todos os instrumentos do sistema; Exemplos de algumas verificaes de Qualificao de Operao (QO) de um sistema de gua: Todos os equipamentos e componentes operam conforme a especificao; Todos os procedimentos operacionais necessrios (operao, manuteno, monitoramento, sanitizao) foram estabelecidos; Os intertravamentos de segurana esto funcionando e os alarmes esto tocando quando algum limite estabelecido for atingido. A Qualificao de Desempenho (QD) normalmente dividida em trs fases, conforme apresentado no texto pgina 14.

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aps a drenagem poderia contaminar o sistema. A soluo pode ser a aplicao de procedimentos operacionais que prevem a abertura da vlvula secundria antes da vlvula principal para limpar a tubulao antes do uso. Finalmente, o sistema de armazenamento e distribuio da gua tratada dever prever um sistema de sanitizao. As diferentes opes disponveis so: sanitizao a quente (800C - 85C), gua superaquecida, vapor puro, ozonizao, uso de soluo de cido peractico, etc. Atualmente a sanitizao qumica est caindo em desuso, inclusive para plantas de pr-tratamento e tratamento (osmose reversa + eletrodeionizao) nos quais pode ser empregada a sanitizao

Um problema tpico a falta de procedimentos operacionais para evitar a contaminao do sistema com o ar remanescente na tubulao aps a drenagem

e sensibilidade. A validao destes sistemas no termina com a emisso do relatrio, explica Alessandra Tomazini. Por se tratarem de sistemas crticos devem fazer parte do ciclo de vida de validao e, portanto serem periodicamente avaliados para garantir a manuteno do estado de validao. Esta avaliao geralmente constitui-se por verificar a ausncia de tendncias nos resultados analticos, impacto das mudanas implementadas no sistema sobre o processo/produto, eficincia dos programas de manuteno e sa-

por gua quente, mas, caso sejam utilizados sanitizantes qumicos, deve ser determinado o ponto final de enxgue atravs de um mtodo de anlise que apresente comprovada eficincia

nitizao. Envolve tambm a avaliao se o sistema se encontra em estado de controle e a reviso do programa de amostragem. Para isto se recomenda a realizao de anual review.