UMA BREVE HISTRIA DA ESCLEROSE LATERAL AMIOTRFICA Sir Charles Bell, um famoso anatomista e cirurgio britnico, relacionou as razes

nervosas com movimento. Em 1830, ele descreveu uma mulher, de meia-idade, com paralisia progressiva dos membros e da lngua, com sensibilidade normal. Ao estudo anatomopatolgico verificou-se que a poro anterior da medula encontrava-se amolecida, com preservao da poro posterior. Em 1848, Franois Aran, um famoso clnico e escritor mdico francs, descreveu uma nova sndrome, denominada de Atrofi a Muscular Progressiva (AMP), caracterizada por fraqueza muscular progressiva de natureza neurognica. Em 1869, Jean Martin Charcot, o primeiro professor de neurologia na Salptrire, e Joffroy descreveram dois pacientes com AMP com leses associadas na poro psterolateral da medula nervosa. Eles no deram o nome de Esclerose Lateral Amiotrfica (ELA) para esta entidade, mas determinaram as caractersticas essenciais para o seu reconhecimento, desde ento pouco modificadas. As descries subseqentes basearamse em estudos em pacientes do sexo feminino, em sua maioria, uma vez que o Hospital Salptrire era um hospital de mulheres. Tambm coube a Charcot a descrio de Paralisia Bulbar Progressiva (PBP) e de Esclerose Lateral Primria (ELP), mas ele considerava estas duas entidades separadas da Esclerose Lateral Amiotrfica. Entretanto, outros mdicos, tambm famosos, como Leyden e Gowers, insistiam que estas afeces no eram distintas umas das outras. Em 1933, Brain introduziu o termo Doena do Neurnio Motor (DNM) para todas estas, aparentemente, diferentes doenas. Em 1969, Brain e Walton consideraram DNM e ELA como sinnimos, embora o termo ELA seja o mais freqentemente utilizado. Uma srie subseqente de estudos suportou a opinio que AMP, PBP e ELP eram subtipos de ELA. O grupo, como um todo, estaria relacionado a um processo degenerativo do Sistema Nervoso Central, com espectro clnico variado, com processo atrfico em um extremo, espstico em outro, e ambos no centro. Com o tempo, casos com caracterstica clnica de um extremo poderiam apresentar caractersticas associadas de outro extremo. Nos Estados Unidos da Amrica esta entidade conhecida como Doena de Lou Gehrig, famoso jogador de beisebol das dcadas de 1920 e 1930, que veio a falecer com ELA, em 1941, cerca de trs anos aps a instalao dos primeiros sintomas da doena.

Lou Gehrig, famoso jogador de beisebol

No Brasil No Brasil, a primeira descrio de ELA coube ao Dr. Cypriano de Freitas, publicada em 1909 no Brazil Mdico e em 1910 nos Archivos Brasileiros de Psychiatria, Neurologia e Medicina Legal, pg. 71. Em 1916, o Dr. Gonalves Viana, professor catedrtico de Anatomia e Fisiologia Patolgicas de Medicina de Porto Alegre, descreve dois pacientes com ELA. Um dos pacientes, com apresentao inicial bulbar, foi motivo de estudo e de defesa de tese pelo Dr. Raul Moreira da Silva, em 1916. Dentre as principais concluses destacaram-se: 1. Pode-se, de maneira segura, afirmar que a etiologia da ELA , ainda hoje, um enigma indecifrvel. 2. Sem ser de modo preciso e comprovativo, tem-se atribudo o desenvolvimento da molstia a uma herana nervosa, de fundo indireto. 3. Assim sendo, somos levados a pensar que o sistema nervoso motor, enfraquecido e predisposto por herana viciosa, resiste muito menos e sofre de modo mais intenso ao vulnerante das intoxicaes e das infeces mais variadas. 4. sempre progressiva a marcha da afeco, seja qual for o modo de comeo. 5. A durao da molstia varia com a forma clnica com que ela se reveste. 6. Os pacientes, geralmente tm uma expectativa de vida de 3 ou 4 anos. Se a molstia comea pelo bulbo, a durao mais curta. 7. Por acmulo de dificuldades e obscuridade em que jazem ainda as noes etiolgicas da ELA, praticamente impossibilita uma verdadeira teraputica especfica. 8. O tratamento sintomtico. 9. Na falta de tratamento especfico, segundo o Prof. Antnio Austregesilo, no livro A Teraputica dos Incurveis, 1910, o mdico nunca pode deixar de confortar o esprito do paciente: Dae-lhe um pouco de esperana sem mentir, uma vaga esperana que lhe bafeje a alma como um terral perfumoso. Tonificae sempre o caracter do enfermo, para

que ele compreenda que as molstias no foram feitas para as rvores ou para as pedras seno para o prprio homem. Embora j sejam passados praticamente 90 anos, quase um sculo, as concluses continuam verdadeiras e isto s faz aumentar a nossa responsabilidade. Devemos melhor entender esta molstia, para melhor tratarmos.

Questo de Terminologia Esclerose um termo genrico que significa endurecimento e cicatrizao. Esclerose lateral refere-se ao endurecimento da poro lateral da medula espinhal decorrente da morte dos neurnios motores superiores (neurnios da regio cortical, mais precisamente no giro pr-central rea motora). A significa no. Mio refere-se a msculo. Atrofia um termo mdico usado quando alguma coisa torna-se menor ou se enfraquece. Amiotrfica refere-se fraqueza dos msculos que se tornam atrficos devido morte dos neurnios motores inferiores (originados da poro anterior ou ventral da medula espinhal). Esclerose Lateral Amiotrfica significa fraqueza muscular secundria a comprometimento dos neurnios motores.

CLASSIFICAO E QUADRO CLNICO Dois tipos de neurnios motores so afetados na ELA: neurnios motores superiores (NMS) ou primeiro neurnio (clulas de Betz), os quais esto localizados na rea motora no crebro, e neurnios motores inferiores (NMI), ou segundo neurnio, que esto localizados no tronco cerebral e na poro anterior da medula espinhal.

Os NMS regulam a atividade dos NMI, atravs do envio de mensagens qumicas (neurotransmissores). A ativao dos NMI permite a contrao dos msculos voluntrios do corpo. Os NMI no tronco cerebral ativam msculos da face, boca, garganta e lngua. Os NMI na medula espinhal ativam todos os outros msculos voluntrios do corpo, tais como aqueles dos membros (superiores e inferiores), tronco, pescoo, bem como do diafragma. O diagnstico clnico baseado nos stios topogrficos iniciais de comprometimento no sistema nervoso (neurnios motores superiores, neurnios motores no tronco cerebral e neurnios motores espinhais). O comprometimento de cada um dos stios topogrficos caracterizado pela presena de sinais e sintomas caractersticos: Disfuno do Neurnio Motor Superior Fraqueza Reflexos tendneos vivos Presena de reflexos anormais Disfuno do Neurnio Motor Inferior Fraqueza Fasciculaes Atrofi a Atonia Arreflexia Disfuno dos Neurnios Motores do Tronco Cerebral Disfagia Disartria A classificao das DNM depende de vrios critrios, incluindo sndrome clnica, com predominncia de envolvimento dos tipos de neurnios motores, alteraes morfolgicas, padro de herana, achados eletrofisiolgicos e anormalidades bioqumicas e imunolgicas. Atrofia Muscular Progressiva (AMP) A AMP, doena pura do NMI de causa ainda no identificada, incomum, representando cerca de 5% a 20% dos casos de DNM. Manifesta-se clinicamente com fraqueza, atrofia e fasciculaes, geralmente de incio nos membros superiores, envolvendo, progressivamente, membros inferiores e regio bulbar. No h indcios de liberao piramidal. Os reflexos profundos so abolidos. O principal diagnstico diferencial deve ser feito com neuropatia motora pura. Os 2 grupos de doenas so difceis de distinguir sob critrios puramente clnicos ou at de eletroneuromiografia (ENMG). A nica forma de distino no ps-mortem atravs da demonstrao da perda de clulas do corno anterior da medula.

Esclerose Lateral Primria (ELP)

A ELP, doena pura do NMS, se caracteriza por surto insidioso, de evoluo lenta, sem histria ou evidncia de envolvimento e qualquer outra parte do sistema nervoso exceto os tratos crtico-bulbar e crtico-espinhal. No h evidncia, pelo menos nas etapas iniciais da doena, de comprometimento, tanto clnico quanto eletroneuromiogrfico, do NMI. Clinicamente manifesta-se com quadriparesia espstica, reflexos tendneos profundos exaltados, sinal de Babinski bilateral, disartria espstica e labilidade emocional (quadro pseudobulbar).

Paralisia Bulbar Progressiva (PBP) A PBP, relacionada ao comprometimento dos neurnios do tronco cerebral, caracterizase por envolvimento predominante da musculatura de inervao bulbar, com ou sem leso do NMS. Disartria e disfagia so os sintomas predominantes, acompanhados de fraqueza, atrofia e fasciculaes de lngua. Envolvimento moderado da musculatura do pescoo pode ser encontrado. Associadamente, sinais de comprometimento do NMS ou labilidade emocional no so infreqentes.

Esclerose Lateral Amiotrfica (ELA) A ELA se caracteriza por paralisia progressiva marcada por sinais de comprometimento do NMS (clnus e sinal de Babinski) e do NMI (atrofia e fasciculaes). a forma mais comum das doenas do neurnio motor e, por isso, freqentemente, o termo ELA utilizado indistintamente para as outras formas de DNM. O envolvimento predominante o da musculatura dos membros (membros superiores mais que os inferiores), seguindo-se comprometimento bulbar, geralmente de carter assimtrico. Muitas vezes, precedendo ou seguindo-se a instalao dos sintomas os pacientes queixam-se de cibras. Fraqueza, atrofia e fasciculaes nos membros so os sinais clnicos mais proeminentes. Mais tarde, so afetadas as funes vocais e respiratrias. Os nervos cranianos, que controlam a viso e os movimentos oculares, e os segmentos sacros inferiores da medula espinhal, que controlam os esfncteres, no so usualmente afetados.

Funes No Comprometidas As capacidades mentais e psquicas permanecem, freqentemente, inalteradas. A ELA no afeta as funes corticais superiores como a inteligncia, juzo, memria e os rgos dos sentidos. Em geral, as funes autonmicas permanecem intactas. Estas incluem: funo cardaca, digesto, mico, defecao, manuteno de presso sangunea e temperatura. Os sentidos, incluindo-se tato, audio, viso e olfato, permanecem intactos. Percepo dor permanece normal. Funo sexual geralmente permanece normal. Controle fecal e urinrio freqentemente permanece intacto, mesmo em estados avanados da doena, embora constipao possa ocorrer devido fraqueza da musculatura da parede abdominal e imobilidade nos

estgios mais tardios da doena. Os msculos que movem os olhos, freqentemente, permanecem no afetados. DIAGNSTICO Os critrios diagnsticos para a DNM/ELA so aqueles estabelecidos pelo El Escorial World Federation of Neurology. Eles so basicamente apoiados nas seguintes premissas: Presena de: Envolvimento clnico, eletroneuromiogrfico ou anatomopatolgico do neurnio motor inferior. Alteraes do tipo neurognicas na ENMG, em msculos clinicamente normais; sinais de envolvimento do neurnio motor superior. Progresso da doena. Ausncia de: Comprometimento sensitivo. Comprometimento autonmico. Comprometimento visual. Sndrome de Parkinson. Alteraes em exames de neuroimagem, de outras doenas, que poderiam explicar os achados neurognicos na ENMG. Apoiado por: Fasciculao em uma ou mais regies. ENMG alteraes neurognicas; velocidade de conduo normal; sem bloqueio de conduo.

Subclassificao do Critrio Diagnstico: ELA definida (tpica) NMI + NMS em 3 ou mais regies (tronco cerebral, membros superiores, trax, membros inferiores) ELA provvel NMI + NMS em duas regies ELA possvel NMI + NMS em uma regio ou NMS em 2 ou 3 regies ELA suspeita NMI em 2 ou 3 regies

Passos Essenciais para a Realizao do Diagnstico 1. Histria e exame fsico: certificar-se de que os achados clnicos so indicativos do diagnstico de DNM/ELA. 2. Exame eletroneuromiogrfico: confirmar a presena de comprometimento do neurnio motor inferior em regies clinicamente comprometidas. Identificar envolvimento de neurnio motor inferior em regies clinicamente no comprometidas, aparentemente. 3. Neuroimagem: excluir outras doenas que poderiam mimetizar DNM/ELA. 4. Exames laboratoriais clnicos: excluir outras doenas ELA-like. Critrios Modificados para ELA (WFN El Escorial, 1998) PROVVEL POSSVEL SUSPEITO PROVVEL (Auxlio Laboratorial) Sinais de NMS + NMI NMS + NMI NMS + NMI comprometimento 1 regio 1 regio 2 regies NMI > 2 regies NMS / NMI Pr-Clnico: NMS / NMI ou 2 regies NMI somente > 2 regies Sinais de EMG: desnervao comprometimento aguda em pelo menos 2 NMS em > 1 regio membros Legenda: - Regies bulbar, cervical, torcica, lombar - EMG eletromiografia - NMS neurnio motor superior - NMI neurnio motor inferior

DEFINIDO NMS + NMI 3 regies NMS / NMI > 3 regies

O diagnstico de ELA requer a demonstrao da presena de sinais de envolvimento do neurnio motor superior (fraqueza e sinais de liberao piramidal), ao lado de sinais de comprometimento do neurnio motor inferior (atrofia, fasciculaes). O diagnstico baseado em aspectos clnicos, tendo o eletroneuromiograma como exame fundamental para a caracterizao do diagnstico. Outros exames subsidirios so realizados com intuito de afastar outros diagnsticos clnicos que podem mimetizar ELA. At o presente, no h nenhum exame que seja um marcador definitivo de ELA. Vrios exames foram apresentados com um bom potencial marcador diagnstico ou de acompanhamento da doena, permitindo-se, ainda, distinguir comprometimento predominante do NMS ou do NMI: Ressonncia Magntica com tcnica MTC/ST1: til para a demonstrao de envolvimento do trato crtico-espinhal quando os pacientes apresentam comprometimento de NMS. Ressonncia Magntica com espectroscopia: a diminuio da relao NAA/Cr indicativa de comprometimento do NMS. Imagem por tenso de difuso (DTI diffusion tensor imaging): que analisa a presena de anisotropia de difuso, resultante da preferncia das molculas da gua de difundirem-se ao longo dos axnios em vez de cruz-los, permite diagnosticar,

precocemente, comprometimento do axnio no Sistema Nervoso Central. Esta tcnica permite, ainda, a realizao do estudo de todo o trato crtico-espinhal (tractografia), associando-se anlise volumtrica deste trato, permitindo-se no s diagnstico topogrfico, mas tambm estudo longitudinalmente em ensaios (trials) clnicos. Estimulao magntica transcutnea: permite a explorao da funo inibitria cortical, til para o diagnstico de envolvimento do trato crtico-espinhal (NMS), mesmo na ausncia clnica de sinais de comprometimento desta via. Teste eletrofisiolgico com contagem de unidades motoras (MUNE motor unit number estimation): til para acompanhamento de pacientes com ELA, com envolvimento do NMI. Este teste tem sido recomendado para a realizao dos trials medicamentosos. Mesmo com o potencial destes exames, h um tempo importante perdido entre os primeiros sintomas e o diagnstico de ELA. Muitos pacientes s so diagnosticados em estgios avanados da doena. Em muitos casos, os mdicos mantm-se relutantes em confirmar o diagnstico de ELA devido limitao teraputica. A mdia entre os primeiros sintomas e o diagnstico persiste ao redor de 12 meses. Os critrios diagnsticos desenvolvidos com base no El Escorial/Airlie House, considerando-se ELA possvel, provvel ou definitiva so importantes para a realizao de trials clnicos. Mesmo com estes critrios, o diagnstico errneo no infreqente, sendo que cerca de 10% dos pacientes recebem diagnsticos no apropriados. Como no existe um teste diagnstico especfico, s vezes, muito difcil distinguir ELA de outras situaes clnicas. Apesar do grande esforo da comunidade mdica para categorizar e definir melhor esta molstia, a ELA afeta cada indivduo de forma diferente. A doena progride mais rapidamente em alguns pacientes do que em outros; alguns pacientes apresentam comprometimento generalizado, enquanto outros apresentam envolvimento mais localizado, vindo a falecer antes de desenvolverem todos os sinais e sintomas da doena.

Diagnstico Diferencial H um nmero de condies neurolgicas que algumas vezes podem mimetizar a apresentao clnica da ELA e que necessitam ser reconhecidas atravs de exame e investigao clnica apropriada. Dependendo da forma clnica de apresentao, os principais diagnsticos diferenciais a ser considerados, com os respectivos procedimentos diagnsticos so:

DIAGNSTICO DIFERENCIAL EXAMES Atrofia Muscular Progressiva Miopatia inflamatria CK Miopatia distal CK, bipsia

Distrofia miotnica Doena de Charcot Marie Tooth tipo 2 Polirradiculoneuropatia desmielinizante inflamatria crnica Mononeurite mltipla Polirradiculopatia infecciosa Neuropatia motora txica Deficincia de hexosaminidase Neuropatia motora multifocal Neuropatia motora paraproteinmica Neoplasia (linfoma) Sndrome ps-poliomielite Siringomielia Neurofibromatose central

Expanso CGC Gentica

LCR, ENMG Glic, VHS, FAN Lyme, HIV Metal pesado Hexosaminidase Anti-GM1, ENMG Imunoeletroforese Mielograma

RM de coluna RM crnio

Esclerose Lateral Primria Esclerose mltipla RM crnio Paraparesia espstica familiar Mielopatia espondiltica Paraparesia espstica pelo HTLV-1 Deficincia de vitamina B12 Mielopatia hipertiride Mielopatia hiperparatiride Encefalomielopatia paraneoplsica

RM coluna HTLV-1 [B12] TSH Ca, P, PTH Anti-Hu

Paralisia Bulbar Progressiva Miopatia inflamatria CK, bipsia Miastenia grave [anti-RAch]

Sndrome de Lambert-Eaton Siringobulbia Tumor de formen magno Esclerose mltipla Neuronopatia bulboespinhal ELA Mielopatia espondiltica Desordens vasculares

ENMG RM crnio RM crnio RM crnio Expanso CAG

RM coluna RM cerebral

Dentre os principais diagnsticos diferenciais destaca-se a neuropatia motora pura com auto-anticorpos (anticorpos antigangliosdeos), que assume uma grande importncia, pois, potencialmente, pode apresentar uma resposta clnica favorvel aps a administrao de imunossupressor (Ciclofosfamida) ou de imunoglobulina hiperimune por via endovenosa.

EPIDEMIOLOGIA Embora, ELA/DNM seja considerada uma doena de incidncia rara, cerca de 1 caso para 100.000 pessoas/ano, ela representa um grande impacto pessoal e socioeconmico para o indivduo e para a sociedade. Assumindo-se que uma famlia completa constituise de 3 geraes, e que cada indivduo tem 2 filhos, e que o perodo de cada gerao de 20 anos, calcula-se que 1 em cada 200 indivduos tenha um membro familiar afetado pela ELA. Exceto em um pequeno foco no Pacfico Ocidental, onde a ELA assumiu uma forma epidmica, a freqncia similar em todo o mundo. Aparentemente, a freqncia tem aumentado uniformemente e no parece que se encontra relacionada com a maior habilidade dos mdicos em reconhecer a doena. Sob uma forma mais geral, no estudo da ELA verifica-se que o sexo masculino mais comprometido que o feminino em uma proporo de 2:1 e os brancos so mais afetados que os negros, com idade mdia de incio aos 57 anos, um pouco mais precoce nos homens. Cerca de 4 a 6% dos casos afetados so pessoas com menos de 40 anos. A forma espordica a forma mais comum desta doena, contabilizando cerca de 90% dos casos totais no mundo todo. Deve-se considerar para efeito de estudos epidemiolgicos as 3 formas de apresentao da doena: ELA espordica (forma clssica); ELA familiar; ELA do Pacfico Oeste. A ELA familiar tem uma forma de herana autossmica dominante e o quadro clnico indistinguvel da forma espordica. A ELA do Pacfico Oeste, mais precisamente na Ilha de Guam, 2.400 km ao sul do Japo e 2.000 km a leste das Filipinas, a maior das Ilhas Marianas, a populao dos Chamorros apresenta uma prevalncia 50 a 100 vezes maior. O quadro clnico indistinguvel daquele encontrado em outros pases, mas freqentemente encontra-se associado com algumas caractersticas clnicas e anatomopatolgicas de parkinsonismo e demncia tipo Alzheimer. A ausncia de um padro hereditrio definido, e a maior presena em certos ncleos familiares,

proporcionou uma especulao causal de presena de determinados aspectos genticos que favoreceriam a instalao da enfermidade desde que as pessoas fossem expostas a determinados fatores txicos. descoberta da ntima relao entre processo de morte do neurnio e ao do glutamato (processo de neuroexcitotoxicidade) especulou-se que os Chamorros poderiam estar expostos a algum agente neurotxico. Por muitos anos, imputou-se a farinha rica em Cycad a causa deste complexo clnico. Cycad, proveniente de uma palmeira regional, rico em beta-metil-amino-L-alanina (BMAA), um potente aminocido excitotxico. BMAA lesiona crtex motor de crebro de macacos e os Chamorros usam a farinha com Cycad para fazer tortilhas. Entretanto, o costume de lavar a farinha em gua, processo que remove BMAA, no permitia relacionar com preciso as tortilhas com o comprometimento neurolgico dos Chamorros.

Durante o XV Simpsio de Esclerose Lateral Amiotrfica/Doena do Neurnio Motor que ocorreu na cidade da Filadlfia, Pensilvnia, Estados Unidos da Amrica, de 2 a 4 de dezembro de 2004, o Dr. P.A. Cox, do Instituto de Ethnobotany, Kauai, Hava, apresentou uma elegante e nova explicao para este interessante aspecto clnico. Considerando-se que a doena tinha um forte impacto regional, possivelmente relacionada com aspecto nutricional, estudou-se o hbito alimentar nesta regio. Um outro nico hbito alimentar particular deste povo era a ingesta de flying-fox, uma espcie de morcego com aspecto facial de raposa. A anlise de BMAA neste morcego demonstrou a presena muito elevada de BMAA. Este aminocido excitatrio cruza a barreira hematoenceflica e tambm mostrou-se aumentado no crebro de seis pacientes com o complexo ELA/Parkinson/Demncia. A origem do BMAA encontra-se nas cianobactrias que vivem em simbiose com os frutos de plantas, que por sua vez so fonte nutricional para os flying-fox. Demonstra-se, assim, uma associao entre uma neurotoxina presente no meio ambiente e um comprometimento cerebral em que ELA uma caracterstica dominante. ETIOLOGIA A causa para a Esclerose Lateral Amiotrfica no totalmente esclarecida. Os trabalhos epidemiolgicos e sobretudo os experimentos com modelos animais tm permitido concluir que a doena relaciona-se com a presena de algum fator gentico e a sua expresso clnica estaria relacionada com a exposio deste indivduo, marcado geneticamente, a algum fator, ou fatores, que funcionariam como gatilho para o

desencadeamento do processo de degenerao do motoneurnio. Dentre os gatilhos destacam-se: processo inflamatrio; exposio a agentes txicos (endgenos do prprio indivduo; ou exgenos produtos do meio ambiente, por exemplo, exposio ao BMAA); atividade fsica.

ELA Espordica So desconhecidas as causas para a ELA. Conclusivamente, nenhum fator isoladamente encontra-se fortemente associado ELA. Quando extrapolado para o geral dos pacientes com a doena, a proporo de casos que poderiam ser atribudos para qualquer um destes fatores muito pequena. H indcios de que, na verdade, no seja uma doena e sim uma sndrome decorrente de uma variedade de diversos insultos no Sistema Nervoso Central (SNC), levando a uma idntica ou quase idntica via final patognica comum, onde uma leso inicial desencadeia cascatas de eventos auto-sustentveis, capazes de levar morte seletiva de populaes neuronais susceptveis. A disseminao e amplificao da leso inicial ocorrem quando a morte de um motoneurnio libera grandes quantidades de xido ntrico, radicais livres, glutamato, clcio e metais livres, lesivos para as clulas vizinhas. A seletividade da leso, exclusiva do neurnio motor na ELA/DNM, explicada pelas caractersticas singulares dessa clula, tais como o grande tamanho do pericrio, a riqueza em dendritos e axnios, a grande extenso dos axnios, a importncia do citoesqueleto, a presena de receptores que permitem a entrada seletiva de clcio, a presena de receptores para andrgenos, a expresso intracelular de colina acetiltransferase, a baixa concentrao de protenas tamponadoras de clcio e a baixa afinidade dos receptores para os fatores de crescimento neuronal. A leso inicial que desencadeia a morte neuronal na ELA ainda motivo de controvrsia, podendo estar localizada no motoneurnio, nas clulas astrocsticas, nos interneurnios e mesmo nos neurnios motores corticais. Saber em qual clula inicia-se o processo importante para entender o processo fundamental e suas implicaes teraputicas. Geralmente, acredita-se que o processo causal inicia-se no NMI, pela sua perda predominante e pela presena de incluses ubiquitinadas. Mas alguns autores sugerem que o processo causal inicia-se no NMS. Um nico NMS inerva vrios NMI, justificando-se desta forma um maior comprometimento de NMI. Quando h comprometimento bulbar, este freqentemente associado com envolvimento abdominal e torcico, alm de maior comprometimento tenar do que hipotenar.

ELA Familiar Ao redor de 5% a 10% de todos os casos de ELA pertencem a este tipo. Apesar de assemelhar-se a ELA espordica, esta forma tem uma causa gentica. A mdia de idade do incio de 10 a 15 anos mais cedo do que para a ELA espordica e, ainda, pode ter um incio juvenil ou adulto jovem. Aproximadamente cerca de 10% dos pacientes com a forma adulta da ELA familiar sofrem de uma mutao no gene da enzima do cobre/zinco superxido-desmutase (SOD1) no cromossomo 21. Normalmente, a SOD realiza a dismutao do radical livre on superxido (O2) em gua oxigenada (H2O2) e oxignio molecular (O2). Acredita-se

que a diminuio da atividade da SOD leva ao acmulo do on superxido, que se liga ento ao xido ntrico (NO) para formar os radicais livres peroxidonitrila (ONOO) e hidroxila (OH). O acmulo de radicais livres altamente lesivo para a clula, pois provoca peroxidao das membranas e modificao de protenas, culminando com a morte do motoneurnio. J foram catalogadas mais de 90 mutaes na SOD1, praticamente todas herdadas sob uma forma de herana autossmica dominante. A substituio de valina por alanina na posio 4 (A4V) a forma mais comum de mutao SOD1. Outras mutaes tm sido descritas em outros genes: 9q34; 9q21-22; 2q33; 15q15-22. Teorias Atualmente em Estudo Gentica: alm da mutao do gene SOD1, h estudos tentando identificar outros genes candidatos contribuintes para a ELA, como, por exemplo, o gene da Apoliprotena E (ApoE). Excitotoxicidade: anomalia no metabolismo da atividade dos receptores de aminocidos excitatrios, com presena tanto de fatores citotxicos endgenos quanto exgenos. A glicnia, um conhecido agente excitatrio, presente com valores normais mais altos na medula espinhal e tronco cerebral, poderia explicar a vulnerabilidade maior destas regies neurotoxicidade. Ela tem o poder de regular a transmisso de glutamato no receptor de NMDA (N-metil-d-aspartato), que tem uma ao excitatria, atravs da atuao no stio da stricnina insensvel no receptor. O glutamato um aminocido simples e age como o principal neurotransmissor excitatrio no Sistema Nervoso Central. Ele desempenha um papel importante na transmisso rpida (resposta rpida ao estmulo) para a cognio, memria, movimento e sensao. O glutamato mais comumente encontrado no crebro. A sua funo excitatria, quando em excesso, causa despolarizao da clula nervosa e ativao de enzimas digestivas, com subseqente edema da clula e, no final, morte desta. O excesso de glutamato leva tambm ativao de enzimas conhecidas como quinases ativadoras da mitognese (MAPKS Mitogen Activated Protein Kinase), que provocam a fosforilao dos neurofilamentos do motoneurnio. Estes neurofilamentos fosforilados tendem a ser transportados mais lentamente e, assim, eles ficam acumulados no motoneurnio e contribuem para a sua degenerao. A excitotoxicidade considerada um importante mecanismo na causa da ELA, hipotetizando-se um defeito ou na recaptao do glutamato pela clula da glia ou pelo aumento da liberao dos terminais nervosos. Sob tais condies, a transmisso excitatria aumentada teria uma relao importante nos neurnios pr-sinpticos, levando a um comprometimento irreversvel. Fatores Trficos: fatores neurotrficos, conhecidos como neurotrofinas, tm um papel importante no desenvolvimento e sobrevivncia dos neurnios. A finalidade dos ensaios clnicos de tentar potencializar o crescimento e a sobrevivncia dos neurnios motores. NGF (fator de crescimento nervoso), o mais conhecido dos fatores neurotrficos, uma molcula protica especfica que sintetizada predominantemente em tecidos inervados por neurnios simpticos e sensitivos. Liberado pelo rgo-alvo, NGF assimilado dentro de neurnios especficos por receptores prprios e transportado retrogradamente no axnio para exercer seus efeitos fisiolgicos e bioqumicos

especficos ao nvel do ncleo. A famlia das neurotrofinas tambm inclui o fator neurotrficociliar (CNTF), o fator neurotrfico derivado do crebro (BDNF), neurotrofina-3 (NT-3), e NT-4/5, e que tm uma distribuio em vrias regies cerebrais em diferentes etapas do desenvolvimento celular. Entre outros fatores neurotrficos descritos incluem-se o fator de crescimento de fibroblasto (FGF), o fator de crescimento como insulina (IGF-1) e o fator de crescimento do endotlio vascular. Postula-se que estes fatores sejam protetores celulares e que tambm restaurem as funes neuronais, in vivo e in vitro, contra as diversas leses qumicas ou mecnicas. A deficincia de fatores trficos transportados por fluxo axoplasmtico antergrado ou retrgrado teria uma implicao direta como causa de ELA. Ainda, defeitos no transporte axonal, funo neuronal essencial, poderiam causar alteraes na densidade de elementos do citoesqueleto axonal, tais como neurofilamento (NF). Acmulo de NF causa inchao axonal e depleo de NF leva a atrofia axonal. Inchao axonal proximal que contm NF uma caracterstica da ELA. Biologia Celular: vulnerabilidade dos neurnios motores, tentando-se entender como e por que as clulas so destrudas. A identificao recente de uma mutao do gene receptor andrognico em Doena de Kennedy ou neuropatia bulboespinhal ligada ao cromossomo X (Xq 11-12), uma rara forma de degenerao progressiva do NMI, tambm associada com sinais clnicos de insensibilidade andrognica, aumenta a possibilidade de a funo andrognica ser comprometida em outras doenas do NMI, incluindo ELA. A mutao da Doena de Kennedy consiste de aumento do tamanho da repetio polimrfica da seqncia CAG (Citosina, Adenina, Guanina) no primeiro exon do gene receptor andrognico (Xq) codificando para um trato poliglutamnico. Entretanto, na ELA nenhuma diferena tem sido detectada na seqncia CAG. Receptores andrognicos tm sido demonstrados em neurnios motores espinhais e de nervos cranianos. Sugere-se que a ELA pode ser uma doena na qual os receptores andrognicos nos neurnios motores so perdidos ou no funcionantes. Suspeita-se que seja pela freqncia maior em homens, a idade de aparecimento clnico e o no comprometimento dos neurnios dos nervos cranianos III, IV e VI que, coincidentemente, no tm receptores andrognicos. Stress Oxidativo: h indcios de que o motoneurnio apresenta uma diminuio de capacidade de defesa contra o stress oxidativo. Neurnios de pessoas idosas parecem ter um maior influxo de clcio atravs dos canais de clcio. possvel que o influxo de clcio induzido pela ativao de receptor no NMDA poderia aumentar com a idade, um fator que pode aumentar a leso gradual de neurnios vulnerveis. H sugestes de uma possvel conexo entre SOD e clcio em casos espordicos de ELA. Esses poderiam ser causados por anticorpos que reagem com canais de clcio ou pelo acmulo de radicais livres, aumentando anormalmente a concentrao de on clcio nas clulas nervosas, levando-as morte. Um defeito bsico no metabolismo mineral e hiperparatiroidismo secundrio, provocado por dficit nutricional de clcio, leva a uma absoro aumentada de elementos txicos, tais como alumnio (o metal mais comum no planeta Terra) ou slica e, eventualmente, deposio destes elementos como hidroxiapatita clcica ou aluminiosilicatos nos neurnios afetados. Na Ilha de Guam h deficincia de clcio e magnsio e excesso de outros metais, como alumnio e mangans.

Leso Mitocondrial: a leso mitocondrial parece ser muito importante no processo que leva destruio do motoneurnio, tanto nas formas familiares de ELA ligadas mutao da SOD como nas formas espordicas com excesso de glutamato. A mitocndria pode ser lesada de vrias formas, entre elas o acmulo de clcio intracelular (que leva abertura de poros na membrana mitocondrial e perda da enzima citocromoc-oxidase) e de radicais livres. A leso da mitocndria contribui mais ainda para ativao de mediadores gnicos da morte celular programada (apoptose). Meio Ambiente: at o momento, todos os trabalhos de campo epidemiolgico tm fracassado no intuito de identificar um fator causal relevante. Somente na Ilha de Guam que foi identificada uma relao direta de pacientes com ELA e um fator exgeno, ou seja, uma palmeira do grupo cicad (Cycas sp) (sagu palm a folha de palmeira de sagu) que utilizada como fonte de alimento (preparo de farinha) ou para abraso na pele. As sementes de cicadcea contm um composto conhecido como BMAA (-N metilamino-L-alanina), que tem atuao no receptor N Metil-D-Aspartato (NMDA), podendo atuar como um aminocido excitatrio. Portanto, grandes quantidades de BMAA podem produzir excitotoxicidade, talvez por atuao semelhante ao glutamato. Infeces Virticas: procura de um agente viral causador direto da degenerao celular. Sugere-se que a ELA pode ser conseqncia tardia de uma infeco subclnica de poliovrus (poliomielite). A hiptese tem sua origem nas similaridades neuropatolgicas das 2 doenas em que a mesma populao de clulas nervosas afetada, mas, at o momento, no h comprovao de deteco de partculas virais tipo poliomielite em pacientes com ELA. Auto-imunidade: em recentes anos, estudos imunolgicos envolvendo ELA tm levado muitos autores a postular uma causa auto-imune para esta patologia. H demonstrao de infiltrao da medula espinhal por macrfagos e linfcitos, alm de indcios de ativao da microglia e aumento da expresso de antgenos de histocompatibilidade em indivduos com ELA/DNM.

Vrios auto-anticorpos so encontrados na ELA, dirigidos contra canal de clcio, neurofilamentos, antgenos neuronais, glicolipdeos, gangliosdeos, antgenos vasculares e protenas musculares fetais. Alguns destes anticorpos so citotxicos para

motoneurnios in vitro, porm no se sabe se a alterao imune na ELA um fator causal, um fator de propagao ou apenas um epifenmeno resultante da morte de motoneurnios.

A Atividade Fsica pode Desencadear ELA? Acredita-se que trauma fsico, tanto mecnico, eltrico ou cirrgico, o fator de risco maior e mais consistente. Ele pode explicar a predileo pelo sexo masculino. Por muitos anos, pacientes com doena neurodegenerativa do sistema motor tm recebido conselho de seus mdicos para a diminuio de atividade fsica devido ao risco de acelerarem o processo de morte celular. Entretanto, uma reviso crtica da literatura no demonstrava uma relao to forte entre atividade fsica e progresso mais rpida da doena. Dr. Adriano Chi, de Turim, Itlia, no XV Simpsio de ELA/DNM, apresentou um importante estudo sugerindo uma relao estreita entre atividade fsica intensa e ELA. Historicamente, no primeiro caso descrito de ELA (Aran, 1850) j se observava esta associao: o paciente apresentado era um palhao acrobtico. Na dcada de 1940, nos EUA, o famoso jogador de beisebol Lou Gehrig veio a falecer com ELA e no sem razo neste pas ELA recebe o nome deste grande esportista. Na dcada de 1960, trs jogadores de futebol americano, do San Francisco 49ers, Califrnia, EUA, desenvolveram ELA e creditou-se ao inseticida usado nos campos de futebol a causa desta associao, mas especulava-se uma possvel relao entre ELA e Atividade Fsica. Em 2000, na Itlia, o Dr. Raffaele Guariniello, promotor de justia, comeou a se preocupar com a utilizao freqente de drogas nos esportes competitivos e com os seus possveis malefcios. Em uma anlise preliminar, verificou-se uma freqncia aumentada de doenas, destacando-se ELA, AIDS e doenas cardiovasculares nestes esportistas quando comparados com outras populaes. Em estudo retrospectivo feito por Chi, todos os jogadores de futebol da liga italiana (profissional e jnior) foram estudados, com intuito de verificar se realmente havia aumento da incidncia de ELA nestes esportistas. Como fonte de pesquisa foram usados os arquivos da Compania Paniny (lbum de figurinha dos jogadores), os arquivos dos jogadores profissionais da liga italiana de futebol, os certificados de bito e as informaes obtidas de noticirio da imprensa. Assim, verificou-se que entre os anos de 1970 a 2001 foram inscritos 7325 atletas como jogadores de futebol. Destes, 1041 no foram analisados, pois no eram atletas italianos. ELA, diagnosticada atravs de critrios de El Escorial, esteve relacionada em 18 atletas, quinze nascidos na Itlia e trs nascidos em outros pases, um nmero muito superior que aquele esperado. Outra caracterstica importante era a idade: quatro atletas comearam a apresentar seus sintomas em idade inferior (mdia de 43,4 anos) quando comparada a de outros ncleos populacionais com ELA na Itlia (mdia de 57 anos). O jogador mais afetado era aquele que tinha uma posio no time de meio-campista. Com estes dados, mostrou-se uma relao ntida entre atividade fsica intensa e desenvolvimento de ELA. Especulou-se como fator desencadeador traumas repetitivos na cabea ao cabecear bolas inmeras vezes. Entretanto, considerando-se que meio-campista cabeceia menos bolas que atacantes e

zagueiros, um outro fator deve ser relacionado. Talvez a doena esteja associada com a atividade do correr. Estes atletas tm uma exigncia aerbica intensa, com muitos quilmetros por partida, desenvolvendo microtraumas musculares, com liberao de substncias potencialmente txicas que captadas pelo boto terminal do nervo perifrico podero por transporte retrgrado chegar ao corpo celular do neurnio motor, desencadeando uma cascata de processo degenerativo e morte do motoneurnio.

Avaliao Metodolgica Para uma melhor avaliao dos pacientes com ELA, h necessidade de uniformizao das diferentes formas de avaliao propostas. fundamental a elaborao de protocolos, ou seja, de planos de investigao e acompanhamento neurodegenerativo. Devem ser utilizados critrios formais e rgidos para diagnstico, mesmo reconhecendose que eles podem ser muito restritivos na incluso de determinado paciente em um trial teraputico. Por se tratar de uma doena com uma evoluo clnica at previsvel, a ELA tem-se mostrado um prottipo para medir a eficincia dos diferentes medicamentos nas doenas neurodegenerativas, incluindo-se as drogas neuroprotetoras.

TRATAMENTO Na atualidade, no h cura para a ELA. Os mais variados tratamentos j foram tentados, incluindo-se antioxidantes, bloqueadores do canal de clcio, agentes antivirais, inibidores da excitotoxicidade, plasmafrese e imunossupressores, mas no houve uma mudana significativa na histria natural da ELA. A mdia de sobrevivncia aps o incio dos sintomas de 3 a 5 anos. Na forma com envolvimento bulbar (Paralisia Bulbar Progressiva) a sobrevivncia menor, variando de 6 meses a 3 anos. H, por outro lado, pessoas que vivem mais do que dez anos com a doena. Destaca-se a longevidade de Stephen Hawking, que a despeito de um prognstico reservado dado em 1964, quando tinha 21 anos de idade, ele continua vivo e produtivo, mesmo com todas as limitaes que a doena impe.

Os ensaios clnicos tm-se centrado nos tratamentos que pudessem ter um impacto positivo na evoluo da enfermidade, aumentando a expectativa de vida e o retardo da evoluo da doena. Cerca de 112 componentes foram identificados com potencial efeito em retardar a evoluo da doena. Esta listagem estreitou-se para 24 agentes aps a realizao de testes em animais e em humanos, de acordo com a avaliao cientfica de possveis efeitos benficos e ausncia de toxicidade marcante. Estas medicaes esto em fase de estudo, algumas em Fase 2 (administrao em grupo de pacientes para anlise de eficincia), outras j em fase 3 (administrao em grupo de pacientes e comparados com pacientes usando placebo). Se confirmado o efeito benfico, h necessidade de estudo complementar, fase 4 (para identificao de possveis efeitos adversos). Somente aps estas etapas que a medicao ser apreciada pelos rgos competentes (FDA nos EUA, ANVISA no Brasil). Embora aparentemente muito burocrtica, as pesquisas devem seguir preceitos rgidos e bem regulamentados, com pareceres de comisso de tica. Pesquisas que no seguem estes preceitos no so srias, tornando-se muito perigosas. Depois de todo o processo de registro e de incio de venda do medicamento, ainda podero aparecer efeitos secundrios, muitas vezes de natureza fatal, que podero inviabilizar o seu uso (ver exemplo do VIOXX). Considerando-se as diferentes facetas envolvidas na etiopatognese da ELA, muitas drogas tm sido testadas, em diferentes fases de experimentos:

ANTIINFLAMATRIO ANTIAPOPTOSE ANTIGLUTAMATO CELECOXIB NIMESULIDE COPAXONE INTERFERON PENTOXIFILINA MINOCICLINA CEFTRIAXONE TCH -346 TALAMPANEL MEMANTINA ARIMOCLONAL NBQX

SOD1 4 500 DROGAS 47 POTENCIAIS

BETA 1 A FENILBUTIRATO DE SDIO TAMOXIFENO NAALAdase

Grandes esperanas esto sendo depositadas no uso dos fatores neurotrficos, especialmente o fator de crescimento nervoso ciliar (CNTF), o fator neurotrfico derivado do crebro (BDNTF), o fator de crescimento similar insulina (IGF1) e o fator neurotrfico derivado da linhagem das clulas da glia (GDNF). Estes produtos tm permitido, sobretudo em ensaios clnicos com modelos animais, uma atividade neurotrfica potente e neuroprotetora, reduzindo o grau de atrofia muscular. Estes resultados justificam os mais recentes ensaios teraputicos (trials) com estas neurotrofinas na ELA. Revises detalhadas demonstram que h evidncia insuficiente de eficcia dos antioxidantes no tratamento a pacientes com ELA. A alta tolerncia e segurana, aliadas a um custo relativamente baixo, explicariam o uso consagrado de vitaminas C e E nesta doena e em outras doenas degenerativas. Por outro lado, no se demonstrou uma contra-indicao para o seu uso. Drogas inibidoras da excitotoxicidade (glutamato), por exemplo, o Riluzole, apresentou como efeito benfico um prolongamento da vida, em alguns meses, passo ainda pequeno, mas muito importante, sobretudo para o entendimento da gnese desta molstia. At o presente, o Riluzole continua sendo a nica droga registrada que tem comprovao de eficcia no tratamento da ELA. Riluzole: droga sintetizada pelo Laboratrio SANOFI-AVENTIS, aprovada pelo FDA em 12 de dezembro de 1995 e na Europa em 1997, como teraputica de ELA. utilizada na dosagem de 50 mg de 12-12 horas, com gua, longe das refeies. O seu efeito principal a inibio da liberao do glutamato na fenda sinptica. Prolonga a vida de 3 a 6 meses. Dentre os efeitos secundrios, relaciona-se comprometimento heptico que reversvel com a interrupo do seu uso. Droga Promissora Tamoxifeno um medicamento usado rotineiramente para tratamento de cncer de mama. Esta droga tem potencial de inibir a degradao protica e lipdica, atuando como neuroprotetora celular. Em ensaios clnicos, em fase 2, pacientes com ELA tratados com 20 mg/dia de tamoxifeno, avaliados atravs de medidas evolutivas com fora muscular, capacidade ventilatria, escala de qualidade de vida e sobrevivncia, apresentaram uma diferena clnica estatisticamente significante, quando comparados com placebo, sendo os homens mais beneficiados (maior sobrevida) que as mulheres, especialmente aqueles com comprometimento motor inicial nos membros. Outras Drogas j Estudadas CNTF (Ciliary neurotrophic factor): droga sintetizada pelas Companhias Regeneron e Syntex/Synergen, de uso subcutneo, nas dosagens de 0,05 a 0,1 mg/kg/dia, no

mostrou benefcios definidos. Devido aos muitos efeitos colaterais (anorexia, perda de peso e aumento de secreo pulmonar) teve o seu uso interrompido. Atualmente, estudos com administrao Intratecal esto para ser reiniciados. BDNF (brain-derived neurotrophic factor): droga sintetizada pelas Companhias Amgen e Regeneron, de uso subcutneo, na dosagem de 10 a 300 microgramas/kg/dia, tem mostrado uma melhora na fora e diminuio na espasticidade, mas no se detectou uma maior sobrevida. BDNF subcutneo, em dose mais alta, est sendo testado. Tambm est sendo feito um estudo com a mesma droga pela via intratecal, para tentar otimizar os seus efeitos. IGF-1 (insulin-like growth factor-1): droga sintetizada pelas companhias Cephalon e Chiron, de uso subcutneo, tem mostrado uma melhora na fora e uma possvel reduo na evoluo da doena, com boa tolerabilidade. Foi demonstrada uma relao doseefeito. No teve efeito na sobrevida e, at o momento, no foi aprovado para uso. GDNF (glial derived neurotrophic factor): apresenta resultados animadores pr-clnicos. Gabapentina (Neurontin): j comercializada no Brasil, no tem demonstrado eficcia na ELA. Xaliproden: agonista serotoninrgico 1A, sintetizado pelo laboratrio Sanofi , no se mostrou eficaz, quando usado isoladamente. Vitamina E: em um estudo em que foi usada, na dosagem de 400 mg 3x/dia, em associao com Riluzole, houve uma pequena melhora no grupo de pacientes que recebeu vitamina E. Minociclina: antibitico utilizado h muito tempo, no demonstrou qualquer mudana na histria clnica da ELA.

Terapia com Manipulao Celular e Reparo Funcional Embora uma das armas teraputicas mais promissoras, com muitas pesquisas na rea, os sucessos obtidos tm sido limitados. Uma das indicaes mais precoces de que a transferncia de genes poderia ser usada terapeuticamente foi proposta na dcada de 1960, em experimento com plantas. Em 1988, desenvolveu-se o primeiro trial clnico na rea, mas pesquisas realizadas a seguir foram to decepcionantes que muitos cientistas comearam a duvidar do real potencial teraputico da geneterapia. O insucesso com morte de um paciente na Pensilvnia exigiu mais cuidados nas pesquisas, exigindo-se uma maior segurana nos experimentos, com trabalhos em modelos animais, antes de implantao no ser humano. Dr. N.N. Singh, de Massachussets, EUA, durante o XV Simpsio de ELA/DNM, apresentou um modelo teraputico de extrema importncia para a Atrofia Muscular Espinhal (AME), tambm uma doena que afeta o corpo celular do neurnio motor, de origem gentica. Atravs da tcnica onde se realiza uma mutagnese local-dirigida, verificou-se a possibilidade de melhorar o stio gnico onde ocorre expresso de importantes protenas. Na AME, uma melhora no EXON 7 (locus gnico relacionado

com a doena) poderia implementar uma maior produo da protena SMN2, necessria para a sobrevivncia do motoneurnio. Embora promissora, esta tcnica, ainda, no foi testada em humanos. Clula-tronco: o uso de clula-tronco como tentativa de terapia reparativa ou regenerativa tem sido descrito como uma das mais promissoras terapias. O isolamento de clula-tronco de clulas embrionrias ou de tecido fetal, expandidas em culturas, permite a sua diferenciao em neurnios e em clula da glia. Entretanto, at o momento, a terapia com a simples administrao das clulas-tronco nos locais onde h degenerao celular tem sido sem sucesso. Os neurnios de grande projeo, como aqueles envolvidos na ELA e na doena de Parkinson, requerem no somente um repovoamento regional, mas tambm uma instalao da rede de sinapses. Para a sobrevida destas novas clulas administradas e para a formao da rede necessria a presena regional de inmeras substncias neurotrficas, destacando-se GDNF (fator neurotrfico derivado da glia), IGF (fator de crescimento insulina-like), VEGF (fator de crescimento de endotlio vascular). No basta, portanto, colocarmos somente as clulas, temos de aprender como liberar regionalmente estas substncias neurotrficas. Certas drogas que funcionaram em cobaias no tiveram o mesmo efeito em humanos com ELA. Uma das explicaes seria a dificuldade de ultrapassagem destas drogas pela barreira hematoenceflica e a conseqente baixa concentrao no SNC. A administrao direta de substncias neurotrficas como o CNTF e o BDNF, em clulas encapsuladas implantadas intratecalmente ou em vetores (lentivrus), poderia permitir uma integrao estvel ao hospedeiro (paciente), e uma expresso (efeito), prolongada e efetiva, com poucos ou nenhum sintoma secundrio (colateral). Estas tcnicas, em um futuro relativamente prximo, podero proporcionar uma maior sobrevida das clulas neuronais.

ORIENTAO TERAPUTICA SUGERIDA H evidncias de que a melhor abordagem teraputica para a ELA parece ser uma combinao de 2 ou mais drogas que: a) atuem em caminhos que acarretam a morte da clula neuronal, e b) promovam a sobrevivncia e o crescimento rpido dos neurnios motores existentes. Esta combinao parece fornecer benefcios adicionais sobre a monoterapia isolada. Uma combinao com riluzole com um ou mais fatores neurotrficos, ou com outras substncias que diminussem o processo inflamatrio, poder fornecer uma tima defesa contra o dano neuronal motor que ocorre na ELA. O momento da introduo do cocktail essencial para a evoluo da doena. Quanto mais precoce, melhor a evoluo. Desta forma, mesmo aqueles pacientes que tm a doena como suspeita deveriam, em tese, fazer uso destas medicaes para diminuir a velocidade do processo degenerativo nos motoneurnios. Estima-se que as manifestaes de fasciculaes, fraqueza e atrofia muscular iniciam-se quando j h cerca de 40% de motoneurnios degenerados. Infelizmente, at o momento, no existe nenhum exame ou teste que permita um diagnstico preventivo ou precoce, atrasando a entrada de medidas teraputicas mais adequadas. Os critrios diagnsticos adotados pela Federao Mundial de Neurologia (World Federation of Neurology) so muito restritivos, servindo especialmente para a

realizao de trials teraputicos. Como tratamento neuroprotetor recomenda-se o uso de: - Riluzole - Vitamina E Antiinflamatrio no hormonal (Indocid ou Celebra) - Tamoxifeno Com o intuito de aumentar a fora muscular em um determinado momento, para retardar a administrao de medidas invasivas como sondas enterais e respirao assistida, recomenda-se o uso de: CREATINA: na dosagem de 3,0 gramas ao dia, observou-se uma melhora temporria da fora dos membros. CLEMBUTEROL:com o uso de 2 a 4 cp de 40 mg ao dia, conforme tolerncia aos efeitos adrenrgicos associados, observou-se uma melhora temporria da fora da musculatura respiratria. OXANDROLONA: na dosagem de 0,1 mg/kg/dia observou-se uma melhora temporria da fora dos membros. Como cuidado importante para a introduo desta medicao (anabolizante) uma orientao nutricional adequada devido ao maior risco de catabolismo e conseqente consumo protico. L-CARNITINA (Levocarnin): na dosagem de 2,0 gramas diariamente observou-se uma melhora da fadiga. Tratamento Sintomtico Embora haja poucas drogas que substancialmente mudem o curso da ELA, muitos tratamentos podem ser prescritos para alvio sintomtico da doena. Ansiedade: buspirona; alprazolan; clonazepan. Cibra: baclofeno; diazepan; fenitona; quinidina. A cibra pode ser tratada com baclofen (10 a 30 mg 3x ao dia), com diazepan (2 a 5 mg 3x ao dia), com fenitona (100 mg 3x ao dia) ou com sulfato de quinino (300 mg noite). Depresso: citalopram; fl uoxetina; sertralina; venlafaxina. Espasticidade: baclofeno; dantrolene de sdio; tizanidina; valium. A espasticidade pode ser aliviada com uso dirio de baclofen (2 a 4 cp ao dia), ou de dantrolene de sdio (25 a 400 mg), ou de tioridazina. Fasciculaes: carbamazepina; gabapentina. Insnia: antidepressivo tricclico; zolpiden. Riso e choro imotivados: amitriptilina; destrometorfan e quinidina. Salivao: amitriptilina.

Reabilitao A fisioterapia motora e a fisioterapia respiratria assumem uma enorme importncia no contexto do tratamento da ELA. Ressalta-se em um estudo internacional a importncia de um programa dirio de exerccios orientado pelo fisioterapeuta, a cada 15 dias, mas realizado em casa pelo prprio paciente e sua famlia, com exerccios moderados, sem resistncia, com tempo no ultrapassando 15 minutos/sesso em alguns trabalhos ou de 30 minutos em outros. Exerccios prolongados ou excessivos poderiam levar a fadiga ou at maior degenerao do motoneurnio. Preconiza-se assistncia manual e mecnica tosse e introduo precoce da assistncia ventilatria no invasiva (AVNI). Respeitando-se a autonomia do paciente, a AVNI poder ser feita sob mscara com aparelho de presso positiva (BiPAP). O ponto crucial da assistncia ventilatria a sua introduo precoce que permite melhorar a qualidade e a durao da sobrevida de pacientes com ELA. Inicialmente, preconiza-se o limite da queda de 50% da capacidade vital forada (CVF) para a introduo da assistncia ventilatria. Atualmente, porm, sabe-se que antes desse valor j ocorre hipoxemia noturna e diminuio da presso respiratria mxima.

Situaes Clnicas Especiais Adaptaes Durante a evoluo da doena, mesmo em seus estgios iniciais, os pacientes devero realizar adaptaes, orientadas por fisiatra, fisioterapeuta e terapeuta ocupacional para a realizao mais fcil, segura e econmica de atividades de vida diria. Cho escorregadio, tapetes e outros obstculos em casa ou no trabalho devem ser removidos. Uma rtese pode estabilizar uma fraqueza no p. Adaptadores na mo podem auxiliar tarefas manuais. Uma cadeira de rodas, motorizada ou no, permitir independncia mais prolongada. Disartria Afeta cerca de 80% dos indivduos com ELA, causada por atrofia e fraqueza da lngua, dos lbios, dos msculos faciais, da faringe e da laringe. Manifesta-se, inicialmente, com rouquido, voz dbil, falta de vocalizao, resultando, em uma fase final, anartria. H necessidade de auxlio teraputico o mais precoce possvel, para orientao de estratgias de comunicao. Disfagia e Desnutrio A disfagia afeta cerca de 60% dos pacientes, causada por paralisia e atrofia dos msculos bulbares, devido ao comprometimento dos nervos glossofarngeo, vago, acessrio e hipolosso. Manifesta-se clinicamente com perda da capacidade para mastigar, impulsionar a comida com a lngua e formar o bolo alimentar. H perda do reflexo de engolir. Como resultado final h desidratao e perda de peso, aspirao e infeces pulmonares recorrentes e piora da capacidade respiratria. Para o seu tratamento h necessidade de atuao multiprofissional (fonoaudilogo,

nutricionista, gastroenterologista) rpida e coordenada. A sialorria, muito frustrante para o paciente, pode ser tratada com uso de atropina (0,3 a 0,6 mg 2x ao dia), hioscina (0,3 mg 3x ao dia) ou amitriptilina (25 mg ao dia). Nas situaes de desnutrio e pneumonia aspirativa recorrente, recomenda-se o uso de sonda enteral ou de realizao de gastrostomia endoscpica. Dispnia Fraqueza dos msculos da respirao (intercostais, diafragma, abdominais) o problema mais grave durante a evoluo da doena. O paciente comea a apresentar uma respirao mais curta e ter dificuldade para tossir. O acmulo de secreo na rvore brnquica precipita irritao respiratria e infeco, justificando-se as pneumonias mais freqentes nestes pacientes, sobretudo quando houver disfagia (broncoaspirao). A cefalia matutina e o sono entrecortado j so sinais de comprometimento da funo respiratria, relacionados com incremento gradual de CO2. Um maior incremento deste gs causa medo, ansiedade, pnico e, at, estado confusional. Acompanhamento com fisioterapeuta respiratrio torna-se necessrio para orientaes e exerccios respiratrios apropriados, dirios. Deve-se orientar uma melhor posio e cama especial para a noite. Em situaes de diminuio da Capacidade Vital Forada, prximo de 50% do predito, j se recomenda a introduo de exerccios com respirador domiciliar no invasivo (BiPAP). Nas situaes de insuficincia respiratria considera-se o uso de ventilao mecnica (BiPAP nasal, IPPV ou de respirador). Os ventiladores atuais so pequenos, portteis e relativamente silenciosos, permitindo-se o seu uso at em atividades de vida diria. Eventualmente, haver a necessidade de realizao de traqueostomia. Ventilao mecnica atravs de traqueostomia pode prolongar a vida por anos, o que para algumas pessoas vlido, mas para outras no. Muitas pessoas, mesmo com traqueostomia e ventilao mecnica, mantm uma qualidade de vida admirvel, at mantendo atividade profissional. Em situaes de dificuldade em expelir secrees, devido fraqueza da tosse, o aparelho cough assist permite uma limpeza da via area. O aparelho joga ar para dentro da via area, atravs de uma mscara e, ento, rapidamente reverte o fluxo de ar permitindo a limpeza da via area, diminuindo o risco de infeces pulmonares. O uso de opiceos (diamorfina) alivia o medo, a ansiedade e tranqiliza a respirao. Dor Afeta cerca de 45% a 65% dos pacientes com ELA, causada por cibra muscular, espasticidade, rigidez nas articulaes, clicas abdominais. H necessidade de instituio de fisioterapia precoce com realizao de exerccios passivos e ativos assistidos, para preveno de contraturas e para manuteno da mobilidade das articulaes. A dor pode ser tratada com antiinflamatrio no hormonal, mas freqentemente com resultados insatisfatrios. No rara a necessidade de uso de opiides.

Higiene e cuidado da pele Cuidados com higiene e com a pele so necessrios para se evitar formao de lceras ou escara. Orientao de enfermagem essencial. Dentre as recomendaes destacam-

se: mudana de posio do paciente para diminuir presso mantida em um nico ponto de apoio; troca freqente de roupa de cama ou de almofadas; colcho especial; cuidado oral; banho pelo menos uma vez ao dia; dispensao adequada de urina e fezes. Administrao adequada de fluidos e de alimentos previne complicaes urinrias ou de evacuao. Supositrios de glicerina, eventualmente, sero necessrios em situaes de obstipao intestinal.

Assistncia Domiciliar Sade (Home Care) Com a diminuio da funo motora, a mobilidade e os autocuidados bsicos tornar-seo progressivamente mais difceis para o paciente. Os pacientes, eventualmente, ficaro incapazes de trabalhar, exigiro maior auxlio para as atividades tanto fora quanto dentro de casa e perdero a sua independncia. Neste ponto, o auxlio atravs do Home care, onde a assistncia mdica e de enfermagem dada na prpria casa do paciente, torna-se uma opo teraputica, cada vez mais aceita nos pases mais desenvolvidos, especialmente por propiciar um custo menor e com melhores resultados quando comparado s internaes hospitalares. O programa do Home care est baseado no treinamento de pacientes e dos cuidadores. Aspectos Psicolgicos As pessoas com ELA, seus familiares e cuidadores sofrem muito stress psicolgico e emocional. A velocidade da doena, com piora sempre progressiva, raramente com plats, no permite uma programao para as deficincias que se avolumam. Por estas razes, h necessidade de um apoio multidisciplinar, para cada etapa da doena, para melhor entend-la, assim como todas as suas repercusses, para tentar aliviar as inmeras angstias que se somam. Antes do diagnstico: um perodo muito marcante e misterioso, pois embora o paciente apresente sintomas e sinais limitantes, o diagnstico de certeza, geralmente, feito aps cerca de 10 meses do incio dos problemas, aps uma investigao prolongada. A suspeita diagnstica cria no mdico dvidas se deve ou no comunicar o diagnstico. Quando comunicar o diagnstico:

SUPEITA DE DIAGNSTICO

Dizer Direito da verdade Benefcios psicolgicos, aconselhamento precoce

No Dizer Doena fatal e incurvel Poupar de ms notcias

Decises precoces legais, financeiras, familiares Evitar ms prticas mdicas Tratamento apropriado, trials Testes genticos

Depresso, suicdio

Diagnstico incorreto

O diagnstico somente deveria ser dado quando fosse de certeza, devido as suas implicaes prognsticas: doena fatal e incurvel, com potencialidade de depresso e risco de suicdio, alm de, algumas vezes, o diagnstico ser incorreto. Por outro lado, um diagnstico mais tardio poderia limitar o uso de medicamentos que poderiam retardar a evoluo da doena. Alm disso, o paciente tem direito verdade para que, assim, ele possa tomar decises precoces e tambm evitar a exposio m prtica mdica.

Como Dizer a Verdade? O diagnstico, preferentemente, deve ser dado para o paciente em um ambiente adequado, calmo, sem interferncia de distraes externas. Tambm deve-se passar as informaes para um membro familiar que, na maioria das vezes, vai-se tornar um cuidador. A verdade deve ser dita sem exagero. O choque inicial limita a capacidade de absorver todas as informaes. O terapeuta deve apoiar-se em fatos concretos e no em opinies e recomendam-se informaes degrau por degrau. O terapeuta deve tomar uma atitude de ajuda, prxima. Durante a doena: deve-se desenvolver uma relao de confiana com o paciente e com o cuidador, como um amigo de famlia. Deve-se construir uma confiana mtua e, quando uma ajuda for solicitada, esta deve ser pronta. Os medos, tanto do paciente (incapacidade mental?; dependncia?; no comunicao?; insufi cincia respiratria?) quanto dos familiares (doena hereditria?; estado terminal?) devem ser cuidadosamente valorizados, para um melhor preparo para as situaes mais angustiantes, como perda da locomoo, sonda enteral, respirador e entubao orotraqueal. Cuidado ao Cuidador Cuidadores de pessoas com ELA, freqentemente esposa(o), filha(o), observam que sua dedicao afeta sua sade e estilo de vida, durante toda a evoluo da doena e, at mesmo, aps o bito de seu ente querido. Por definio, cuidador a pessoa que acompanha o paciente em todos os seus dias, praticamente em quase todos os seus momentos, lidando no s com as necessidades fsicas, mas sobretudo com as psicolgicas. Mais da metade dos cuidadores apresentam alterao do sono e depresso. Cerca de 75% deles no recebem qualquer outro tipo de ajuda de familiares. essencial que os cuidadores tenham uma preocupao com a sua prpria sade. Eles

devem procurar orientaes em associaes especficas e apoio psicolgico. Sobretudo, eles devem aprender a solicitar ajuda. Aspectos Legais e ticos A ELA proporciona fortes desafios emocionais e ticos para os profissionais mdicos. A frustrao com os sistemas de sade, incapazes de dar uma qualidade de vida digna para os pacientes, faz freqentemente o terapeuta questionar a validade de prolongar uma vida, que na verdade um prolongamento de sofrimento, tanto do paciente quanto da famlia. Dessa forma, vlido discutir a suspenso do tratamento se esse for o desejo da famlia e do paciente. Necessita-se, portanto, de um trabalho de equipe coordenado para dar subsdios e nimos necessrios ao paciente, cuidador e famlia. Referncias 1) Allison J; Campbell IL; Morahan G; Mandell TE; Harrison LC; Miller JFAP. Diabetes in transgenic mice resulting from over-expression of class I histocompatibility molecules in pancreatic beta cells. Nature, 1988, 339: 529-33. 2) Appel SH; Smith RG; Engelhardt JI; Stefani E. Evidence for autoimmunity in amyotrophic lateral sclerosis. Journal of Neurological Sciences, 1993, 118: 169-174. 3) Bradley SG; Good P; Rasool CG; Adelman LS. Morphometric and histochemical studies of peripheral nerves in amyotrophic lateral sclerosis. Ann Neurol, 1983,14: 26777. 4) Dalchan R; Kirkley J and Fabre JW. Monoclonal antibody to a human leukocyte specifi c membrane glycoprotein probably homologous to the leucocyte common ( L-C ) antigens of the rat. Eur J Immunol, 1980, 10: 737-744. 5) Hanyu N; Oguchi K; Yanagisawa N; Tsukagoshi H. Degeneration and regeneration of ventral root motor fibers in amyotrophic lateral sclerosis. Morphometric studies of cervical ventral roots. J. Neurol Sci, 1982, 55: 99-115. 6) Julien R & Ferrer X. Multiple sclerosis: an overview. Biom. Pharmacotherapy, 1989, 43: 335-46. 7) Kawamata T; Akiyama H; Yamada T; McGeer PL. Immunologic reactions in amyotrophic lateral sclerosis brain and spinal cord tissue. American Journal of Pathology, 1992, 140: 691-707. 8) Lampson LA; Kushner PD; Sobel RA. Major histocompatibility complex antigen expression in the affected tissues in amyotrophic lateral sclerosis. Ann Neurol,1990, 28: 365-72. 9) Matis L; Glimcher L; Paul W; Schwartz R. Magnitude of response of histocompatibility-restricted T-cell clones is a function of the product of the concentrations of antigen and Ia molecules. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1983, 80: 6019-6022. 10) Mazzuca M; Lhermitte M; Lafi tte; Poussel P. Use of lectins for detection of glycoconjugates in the glandular cells of the human bronchia mucosa. Histochem. Cytochem., 1982, 30: 956-966. 11) Pollard JD; McCombe PA; Baverstock J; Gatenby PA; Mc Leod JG. Class II antigen expression and T lymphocyte subsets in chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy. J. of Neuroimmunology, 1986, 13: 123-34. 12) Scarpini E; Lisak RP; Beretta S; Velicogna M; Doronzo R; Moggio M; Jann S; Scarlato G. Quantitative assesment of class II molecules in normal and pathological nerves. Brain, 1990, 113: 659-675.

13) Schroder HD; Olsson T; Solders G; Kristensson K; Link H. HLA-DR expressing cells and T-lymphocytes in sural nerve biopsies. Muscle & Nerve, 1988,11: 864-70. 14) Shy, ME. Immunological aspects of motor neuron disease. Res Publ Assoc Res Nerv Ment Dis, 1991, 68: 241-56. 15) Snider WD & Johnson EM. Neurotrophic molecules. Annals of Neurology, 1989, 26: 489-506. 16) R & Bradley WG. Amyotrophic lateral sclerosis part 2. Etiopathogenesis. Ann Neurol, 1985, 18: 419-31. 17) Taniuchi M; Clark HB; Johnson EM. Induction of nerve growth factor receptor in Schwann cells after axotomy. Proc Natl Acad Sci USA, 1986, 83: 4094-8. 18) Traugott U & Raine CS. Evidence for antigen presentation in situ by endothelial cells and astrocytes. Neurol Sci, 1985, 69: 365-70. 19) Troost D; Van Den Oord JJ; DE Jong JMBV. Immunohistochemical characterization of the inflammatory infi- ltrate in amyotrophic lateral sclerosis. Neuropathol Appl Neurobiol, 1990, 16: 401-10. 20) Urban ND & Zier KS. Negative signal transmission through class II molecules on activated T cells. Human Immunology, 1991, 31: 170-79. 21) Younger DS; Rowland LP; Latov N et al. Motor neuron disease and amyotrophic lateral sclerosis: relation of high CSF protein content to paraproteinemia and clinical syndromes. Neurology, 1990, 40: 595-99. 22) Freitas C. Sobre um caso de Esclerose Lateral Amiotrfica. Brazil-Mdico, ano XXIII, num. 42, pg. 421-22, 1909. 23) Silva RM. Mal de Charcot (a respeito de um caso de incio bulbar). Tese apresentada Faculdade de Medicina de Porto Alegre, Typografi a Mercantil, 1916, 91. 24) Vianna G. Em torno de dois casos de Esclerose Lateral Amyotrphica (molstia de Charcot). Clnica Neurolgica lies. 1 ed. Livraria Globo, Porto Alegre, 1925, p. 219-36.