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CASOS CLNICOS

Mujer de 43 aos con sndrome mielodisplsico, neutropenia y fiebre

I. Molina Romero
Servicio de Enfermedades Infecciosas. Hospital Universitario Vall dHebron. Barcelona.

Exposicin clnica inicial

aciente de 43 aos sin alergias ni hbitos txicos que ingresa para estudio de astenia, gingivorragias espontneas y fiebre. Como antecedentes patolgicos destaca un sndrome mielodisplsico con displasia multilnea diagnosticado 14 meses antes de su ingreso en tratamiento sintomtico con soporte transfusional y eritropoyetina. A la exploracin fsica destaca una temperatura de 38,5 C, palidez mucocutnea, hipertrofia gingival con gingivorragias; abdomen, aparato cardiovascular y respiratorio as como la exploracin neurolgica fueron normales. Hemograma: Hb 10 mg/dl, hemates 3,4 10E12/l, hematocrito 29,6%, eritroblastos 2%, leucocitos 10.600 (mielocitos 2%, blastocitos 45%), plaquetas 6.010E9/l. Los parmetros de coagulacin, funcin heptica y renal estaban dentro de los lmites de la normalidad as como la radiografa de trax. Los hemocultivos y urocultivos fueron negativos. El frotis de sangre perifrica mostraba blastos de aspecto linfoide y otros en hachazo y con fina granulacin. El aspirado de mdula sea e inmunofenotipo era compatible con leucemia mieloide aguda con displasia multilnea.

A partir de la exposicin clnica, cul sera el diagnstico sindrmico inicial? Qu pruebas complementarias estaran indicadas? Cul sera la sospecha diagnstica actual y el diagnstico diferencial? Cul fue el procedimiento diagnstico de certeza? Cul sera el planteamiento teraputico?

Evolucin
Se inicia tratamiento citosttico segn protocolo IDICE (idarrubicina, Ara-C, etopsido), alcanzando rpidamente un recuento absoluto de neutrfilos de 0. As mismo, se empez cobertura antibitica con cefepime por su sndrome febril sin focalidad adems de la pauta de profilaxis antifngica con fluconazol. A pesar de ello la paciente persiste febril y en el da +3 posquimioterapia inicia cuadro de deposiciones diarreicas acompaadas de dolor abdominal, por lo que se solicita tomografa computarizada (TC) toracoabdominal y se cambia la cobertura antibitica a meropenem. La primera determinacin tanto de citomegalovirus (CMV) como de galactomanano (da +5) resultan negativas (determinaciones que se realizan de forma rutinaria), pero la segunda determinacin de galactomanano (da +7) es de 1,2.

Cmo se deberan interpretar estos resultados?

El galactomanano es un polisacrido que se encuentra en la pared celular de Aspergillus spp. Su deteccin mediante las tcnicas habituales (ELISA tipo sndwich) revela presencia de una forma invasora de infeccin por este hongo. Este mtodo muestra una elevada sensibilidad cuando se realizan determinaciones seriadas, por lo que puede contribuir al diagnstico precoz de la aspergilosis invasora. Esta prueba ha demostrado su mayor utilidad en pacientes hematolgicos considerados con alto riesgo de presentar la infeccin, principalmente sometidos a quimioterapia con neutropenia de ms de 10 das de duracin y pacientes con trasplante alognico de mdula sea1. Se considera positivo cuando su valor (densidad ptica) es de forma nica igual o superior a 0,8 o
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ENFERMEDADES INFECCIOSAS (I)

actualmente, siguiendo un modelo dinmico, cuando 2 determinaciones consecutivas son superiores a 0,5. (Sensibilidad del 89,7% y una especificidad del 98,1%.)

Ante qu diagnstico diferencial nos presentamos?

Ante un paciente de estas caractersticas pocos diagnsticos alternativos se pueden plantear. La infeccin invasiva por Aspergillus spp., por diseminacin hematgena, puede afectar a cualquier rgano de la economa, teniendo siempre como puerta de entrada la va respiratoria. La aspergilosis pulmonar es la forma de presentacin ms frecuente en los pacientes neutropnicos (80%-90%), sobre todo en la forma aguda invasora. La variante crnica necrotizante es menos frecuente y se observa en pacientes con infeccin por virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), enfermedad granulomatosa crnica, alcoholismo y tratamiento prolongado con corticoides (neumopatas crnicas). La infeccin invasora por Aspergillus spp. presenta una elevada mortalidad dependiendo del husped, puesto que los pacientes hematolgicos son los de peor pronstico, y de su localizacin que puede oscilar entre un 37% en las formas traqueobronquiales hasta ser superior al 80% en las formas diseminadas con afectacin del sistema nervioso central (SNC).

Fig. 1. Aspergilosis pulmonar, signo del halo.

A pesar de que la radioimagen es muy sugestiva de infeccin por Aspergillus en este contexto clnico nunca da el diagnstico etiolgico de certeza, por lo que hay que insistir siempre en la toma de muestras de los rganos afectados (puncin aspiracin con aguja fina [PAAF], biopsia, lavado bronquial, etc.). En nuestro caso, el estado y la evolucin clnica de la paciente lo desaconsejaban.

Qu prueba diagnstica nos tendramos que plantear a continuacin?

Sin duda la tomografa axial computarizada de alta resolucin (TACAR) toracoabdominal y adems de forma urgente para poder tener un diagnstico precoz. En nuestro caso la TACAR urgente (fig. 1) reflej: ndulos pulmonares con presencia de halo de 1,5 cm en lbulo superior derecho y de 2 cm en lbulo medio que se asocia a otras opacidades nodulares mal delimitadas en ambos parnquimas.

Qu alternativas teraputicas le podemos ofrecer a nuestro paciente?

En la actualidad disponemos de un arsenal teraputico variado que debemos conocer bien para escoger el ms adecuado, puesto que nos enfrentamos a una patologa con unas cifras de mortalidad elevadas. Por tanto, hemos de tener en cuenta potencia, toxicidad, interacciones y coste (tabla 1). Anfotericina B en su formulacin liposomal demostr un buen perfil txico, as como un aumento del porcentaje de xitos teraputicos, por tanto, disminuyendo el riesgo de mortalidad relacionada con la infeccin. Posteriormente surgi voriconazol como alternativa, por lo que se llev a cabo un estudio aleatorizado y abierto que compar la eficacia, la seguridad y la tolerancia de ste frente a anfotericina B convencional en el tratamiento primario de la aspergilosis invasiva y demostr que los pacientes que recibieron voriconazol presentaron una mejor respuesta (52,8% frente al 31,6%), una mayor supervivencia (70,8% frente al 57,9%) y menos efectos adversos que los tratados con anfotericina B desoxicolato3. Por tanto, se considera que en la actualidad es cuestionable la utilizacin de anfotericina B desoxicolato en el tratamiento de la aspergilosis pulmonar invasora4. El papel del itraconazol como tratamiento inicial de la aspergilosis invasiva est todava por clarificar. Esta formulacin podra ser una opcin de tratamiento primario en pacientes muy seleccionados, clnicamente estables, poco inmunodeprimidos y con imagen nodular nica, aunque habra

Qu diagnsticos nos hemos de plantear a la luz de este resultado?

El signo del halo o tambin denominado en vidrio deslustrado consiste en un aumento de densidad, alrededor de cualquier ndulo o consolidacin, que no borra los vasos pulmonares que lo atraviesan. En las neumonas fngicas traduce un anillo hemorrgico consecuencia de microinfartos pulmonares. Aunque en un paciente inmunodeprimido es muy sugestivo de aspergilosis angioinvasiva, tambin se ha descrito en otros casos de infecciones fngicas invasoras (mucor, fusarium, scedosporium), infeccin por virus (herpes simple, CMV), granulomatosis de Wegener, sarcoma de Kaposi y metstasis hemorrgicas2. Por el contexto del paciente y la positividad del galactomanano la opcin ms probable sera la aspergilosis pulmonar.
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MUJER DE 43 AOS CON SNDROME MIELODISPLSICO, NEUTROPENIA Y FIEBRE

TABLA 1

Pautas teraputicas en la aspergilosis pulmonar

Tratamiento Enfermedad invasiva Tratamiento inicial Voriconazol 6 mg/kg/12 h un da y seguir 4 mg/kg/12 h Amfotericina B liposomal 5 mg/kg/d Tratamiento mantenimiento Itraconazol 10 mg/kg/d Voriconazol oral 400 mg/d Situacin grave (insuficiencia respiratoria o diseminacin) o Fracaso teraputico (progresin final 1 semana, estabilizacin al mes) Anfotericina B liposomal 7,5-10 mg/kg/d Combinaciones: Anfotericina B liposomal 5 mg/kg/d + caspofungina Voriconazol + caspofungina (70 mg/d y despus 50 mg/d) Mnimo 15-21 d y pasar despus dosis 5 mg/kg/d Duracin Guiada por la respuesta clnica, radiolgica y estado inmunitario (mnimo 4 a 6 meses)

que tener en cuenta las numerosas interacciones farmacolgicas descritas con otros frmacos concomitantes. La caspofungina (equinocandinas) ha sido aprobada para el tratamiento de la aspergilosis invasiva que no ha respondido al tratamiento convencional o en pacientes intolerantes al mismo. En el subgrupo de pacientes ms graves o en los que presentan una mala evolucin a pesar de la instauracin de tratamiento efectivo habra que plantearse nuevas estrategias teraputicas, como podran ser: el incremento de la dosis de anfotericina B liposomal o realizar esquemas de tratamiento combinado que han demostrado sinergia in vitro en la literatura, como por ejemplo entre amfotericina B liposomal o voriconazol y caspofungina4.

episodio de hemoptisis masiva condicion su muerte (la necropsia no fue concedida).

Bibliografa
Importante Muy importante Metaanlisis Ensayo clnico controlado Epidemiologa 1. Maertens J, Verhaegen J, Demuynck H, BrocK P, Verhoef berghe P, et al. Autopsy-controlled Prospective Evaluation of G, VanderSerial Scre
ening for Circulating Galactomannan by a Sndwich Enzyme-Linked Immunosorbent Assay for Hematological Patients at Risk for Invasive Aspergillosis. J Clin Microbiol. 1999;37:3223-8. 2. Hidalgo A, Franquet T, Jimnez A. Infecciones fngicas en hematologa: Diagnstico por la imagen. Haematologica (ed. esp.). 2004;89 Supl 4. 3. Herbrecht R, Denning DW, Patterson TF, et al. Voriconazole versus amphotericin B for primary therapy of invasive aspergillosis. N Engl J Med. 2002;347:408-15. 4. Gavald J, Ruiz I, por parte de los Grupos de Estudio De la Infeccin Fngica Invasora (MICOMED) y de Estudio de la Infeccin en el Trasplante (GESITRA) de la Sociedad Espaola de Enfermedades Infecciosas y Microbiologa Clnica (SEIMC). Recomendaciones para el tratamiento de la infeccin por Aspergillus spp. Enferm Infecc Microbiol Clin. 2003;21(10):571-8.

Evolucin clnica
Ante la sospecha diagnstica de aspergilosis pulmonar invasiva iniciamos tratamiento con voriconazol por via intravenosa. En las siguientes 48 horas present ditesis hemorrgica con aparicin de equimosis generalizada y finalmente un

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