Fiziopatologia insuficienei cardiace (I)

Insuficienta cardiaca Definitie Fiziopatologie Determinantii functiei ventriculare 1.Presarcina - Principiul Frank Starling - Sarcomerul Structura - Miozina - Actina - Titina - Contractia si relaxarea - Factori care influenteaza presarcina - gradientul de presiune atrioventricular; - compliana ventricular - durata diastolei ventriculare; - volumul rezidual sistolic; - volumul sanguin total; - distribuia volumului sanguin - presiunea intratoracic; - presiunea intrapericardic; - tonusul venos; - activitatea de pomp a muchilor scheletici 2. Contractilitatea (inotropismul) - activitatea nervoas adrenergic la nivel miocardic; - catecolaminele circulante; - factori deprimani ai contractilitii; - pierderea de substan ventricular; - depresia miocardic intrinsec. 3.Postsarcina 4. Frecvena cardiac Insuficiena cardiac: Definiie Insuficiena cardiac (IC) este un sindrom, n care, alterarea funciei cardiace este responsabil de incapacitatea inimii de a pompa snge cu un debit suficient pentru a asigurarea necesarul metabolic al esuturilor i / sau realizeaz acest lucru printr-un volum diastolic i / sau presiune de umplere crescute excesiv. IC se caracterizeaz prin: -presiune de umplere cardiac crescut; sau -oxigenare tisular periferic inadecvat (n repaus sau la efort) cauzat de o disfuncie cardiac. Scderea debitului cardiac (DC) nu este definitorie pentru IC ! - IC cu DC crescut apare n condiiile cordului normal morfo-funcional dac performanele cardiace sunt depite de o cretere anormal a necesitilor periferice: - fistule arterio-venoase; - hipertiroidism. - n evoluia diverselor forme de IC, se ajunge la scderea DC. 1

 Insuficiena cardiac se difereniaz de insuficiena circulatorie n care decompensarea poate aprea la orice nivel al sistemului circulator: cord; volum sanguin circulator eficace (VSCE); pat vascular periferic; nivelul oxihemoglobinei din sngele arterial etc. Termenii insuficien miocardic, insuficien cardiac i insuficien circulatorie nu sunt sinonimi ci se refer la entiti care pot fi progresiv incluse etiopatogenic una n cealalt. Fiziopatologia IC de la evenimentul trigger la remodelarea ventricular IC este o afeciune instalat progresiv, iniiat de aciunea unui eveniment trigger, care poate: duce la alterarea structural a muchiului cardiac pn la pierderea de miocite funcionale; sau interfer cu capacitatea miocardic de a genera for de contracie alternd, astfel, contractilitatea miocardic normal. (Braunwalds Heart Disease, 8th ed., Pathogenesis of Heart Failure) Evenimentul trigger: poate aciona brusc (infarct miocardic acut); poate aciona lent, progresiv (suprasolicitri ventriculare de presiune sau de volum) stenoze valvulare; insuficiente valvulare; poate fi de natur ereditar (cardiomiopatii genetice, hipertrofice, dilatative etc.). Dup debut, (evenimentul trigger) intr n aciune mecanismele compensatoare funcia cardiac este pstrat, sau minim alterat, pentru o anumit perioad de timp (pacientul este asimptomatic). Pe msur ce are loc tranziia de la situaia de pacient asimptomatic la situaia de pacient simptomatic, activitatea susinut a sistemelor neurohormonale i a citokinelor induce o serie de transformri la nivel miocardic (remodelare ventricular). !!! Actual, Insuficiena cardiac (IC), fenomenele fiziopatologice caracteristice acesteia, pot fi ncadrate ntr-un aa-numit model biomecanic, n care, debutul i progresia bolii apar ca rezultat al modificrilor funciei cardiace i al remodelrii ventriculare aprut n urma activrii mecanismelor neurohormonale i a funcionrii susinute, n timp, a acestora.

1.Presarcina Presarcina reprezint ncrcarea ventricular existent la sfritul diastolei (de la care pornete efortul sistolic). Presarcina este exprimat prin tensiunea parietal tele-diastolic.

Legea inimii (Frank - Starling) Fora de contracie a miocardului ventricular crete direct proporional cu volumul telediastolic (VTD), pn la o anumit limit, dincolo de care, creterea n continuare a VTD determin scderea forei de contracie ventricu-lar. Se realizeaz, astfel, un mecanism de reglare heterometric (reglarea forei de contracie prin modificarea lungimii fibrei miocardice). Aceast relaie poate fi explicat prin particularitile structurale ale sarcomerului. Principiul Frank Starling: n condiii normale, odat cu creterea presarcinii, crete i performana cardiac; la un moment dat, performana cardiac atinge o valoare maxim, dincolo de care, pe masur ce presarcina crete n continuare, performana cardiac ncepe s scad. - n IC secundar disfunciei sistolice, apare reducerea performanei cardiace la orice nivel al volumului telediastolic; pe msur ce presarcina crete, performana cardiac deasemenea crete, dar, n msur mai mic dect n condiii normale. Sarcomerul: unitatea anatomic i funcional a contraciei Fibrele musculare miocardice conin benzi de miofibrile, dispuse longitudinal, formate din structuri repetitive - sarcomere. Sarcomerul este delimitat de liniile Z. Distana dintre dou linii Z (1,6-2,2 m) variaz n funcie de gradul de contracie (de ntindere) a muchiului cardiac. n centrul sarcomerului exist banda A (band ntunecat cu lime constant de 1,5 m), ncadrat de benzile I (benzi clare cu lime variabil). Sarcomerul muchiului cardiac: exist dou tipuri de microfilamente care se ntreptrund Filamentele de miozin, groase, limitate la nivelul benzilor A, cu o lungime fix de 1,5 m, prezint situsuri de interaciune cu actina pe toat suprafaa, cu excepia unei zone centrale (H) de 0,2 m. Filamentele de actin, subiri, mobile, cu o lungime fix de 1 m, care se ntind de la linia Z, prin banda I, pn n banda A, prezint situsuri de interaciune cu miozina pe toat lungimea. Sarcomerul Banda A conine o suprapunere de filamente groase (miozin) i subiri (actin), ntre care exist puni. Banda I conine numai filamente subiri. n timpul procesului de contracie i de relaxare, lungimea filamentelor de miozin i actin rmne constant. Activarea contraciei are loc prin interaciunile realizate la nivelul punilor. Filamentele de actin sunt mpinse n banda A. Limea benzii A rmne constant, n timp ce, banda I devine mai subire, iar liniile Z se apropie ntre ele.

Miozina Miozina este o protein cu structur complex, asimetric, format din dou componente. poriunea linear (segmentele lineare ale moleculei de miozin sunt dispuse ordonat n structura miofilamentelor groase) zona globuloas - este localizat spre exteriorul moleculei de miozin (realizeaz interaciunea cu actina) - conine locusul ATP-azei (locul de formare a punilor dintre actin i miozin) Actina Actina reprezint filamentele subiri formate din: - dou lanuri proteice (dublu helix); - dou proteine reglatoare: tropomiozina i troponina troponina C (TnC) - situs-ul de legare a Ca2+; troponina I (TnI); troponina T (TnT). Actina nu prezint activitate enzimatic intrinsec. Actina are capacitatea de a se combina reversibil cu miozina, n prezena ATP i a Mg2+ (activeaz ATP-aza miozinei). Titina Relativ recent, s-a demonstrat existena unui al 3-lea microfilament, TITINA, care susine miozina i genereaz elasticitate. Titina este o molecul gigantic, cea mai mare protein descris pn n prezent (lungime: 0,6 -1,2 mm). Titina se extinde de la linia Z pn la nivelul zonei clare centrale (H). Titina are 2 segmente: FUNCIILE TITINEI Titina leag indirect moleculele de miozin de liniile Z, stabiliznd, astfel, proteinele contractile. Elasticitatea titinei explic existena relaiei ntre fora de contracie i ntinderea muchiului cardiac i scheletal: cnd sarcomerul are lungime mic, domeniul elastic al titinei este pliat (exist rezerve de contractilitate); cnd sarcomerul se alungete, partea pliat se ntinde contracie sistolic mai puternic (acest mecanism explic mai bine legea Frank-Starling). Titina transduce semnalul de ntindere mecanic n semnal de cretere creterea miocitelor (n diastol ntindere susinut a sarcomerului segmentul elastic al titinei transmite stress-ul mecanic de ntindere unei proteine musculare, MLP, responsabil de creterea miocitar). MLP=proteina muscular LIM; LIM =domeniu celular identificat iniial la nivelul a 3 factori transcripionali: Lin 11, Isl 1, Mec 3 Contractia si relaxarea n momentul iniierii contraciei, Ca2+ se ataeaz de troponina C, cu efecte: 4 segmentul de ancorare, inextensibil; segmentul elastic ce se alungete pe msur ce crete lungimea sarcomerului.

 modificri conformaionale ale tropomiozinei; deplasarea acesteia i eliberarea situs-urilor de interaciune a actinei cu miozina; scurtarea fibrei musculare i/sau dezvoltarea tensiunii. n prezena ATP, legturile dintre actin i miozin se formeaz i se desfac n funcie de nivelul Ca2+ citosolic (principalul mediator al inotropismului cardiac) Und de depolarizare eliberarea unor cantiti mari de Ca2+ din reticulul endoplasmic (RE), de la nivelul receptorilor ryanodinici ai acestuia (cisternele subsarcolemale ale RE) = eliberarea regenerativ a Ca2+ creterea concentraiei intracelulare a Ca2+ iniierea contraciei n timpul repolarizrii, RE capteaz Ca2+ (mpotriva gradientului de concentraie, printr-o pomp de Ca = SERCA 2a = sarcoendoplasmic reticulum Ca2+ ATP-ase) scderea concentraiei Ca2+ din vecintatea miofibrilelor inhibarea interaciunii actin-miozin relaxarea muscular Activitatea SERCA 2a este amplificata de stimularea beta-adrenergic. Preluarea Ca n RE este accentuat prin fosforilarea fosfolambanului = fosfat-receiver. Ca preluat de RE este depozitat n concentraii mari la nivelul unor proteine de stocare (calsechestrina, calreticulina), de unde, va fi eliberat din nou ca rspuns la aciunea urmtoarei unde de depolarizare. n IC, expresia SERCA 2a sufer un proces de down-regulation. Lungimea optim a sarcomerului la care este generat o for de contracie maxim este de 2,2 m (cele dou tipuri de microfilamente ale sarcomerului au cea mai mare suprafa de interaciune). Alungirea sarcomerului peste 2,2 m induce scderea forei de contracie miocardic (reducerea gradului de suprapunere a filamentelor de actin i miozin). La o lungime a sarcomerului de 3,6 m, filamentele de actin sunt complet retrase din banda A. Reducerea lungimii sarcomerului sub 1,5 m induce scderea forei de contracie miocardic (filamentele de actin se suprapun dublu, cu scderea sensibilitii situs-urilor contractile pentru Ca2+). n condiii fiziologice, lungimea sarcomerului este suboptimal (ntre 1,8-2m) fora de contracie a miocardului ventricular poate fi crescut printr-o umplere ventricular suplimentar. Astfel, miocardul ventricular dispune de rezerve funcionale (rezerv de presarcin) datorit unui numr de situs-uri de interaciune actin-miozin neutilizate pentru realizarea unei ejecii fiziologice. n condiiile unei suprasolicitri de volum exist posibilitatea compensrii, deoarece, miocardul ventricular, n condiii fiziologice, nu funcioneaz cu posibilitile contractile maxime. n timpul diastolei, lungimea sarcomerului este de 2,2 m; n sistol sarcomerul se scurteaz la 1,9 m. !!!! Formele de insuficien cardiac pot avea drept cauz att scderea presarcinii ct i creterea presarcinii, n ambele situaii debitul sistolic fiind sczut. Presarcina Volumul telediastolic (presarcina) depinde de: gradientul de presiune atrioventricular; compliana ventricular; durata diastolei ventriculare; volumul rezidual sistolic; volumul sanguin total; distribuia volumului sanguin. 5

Gradientul de presiune atrioventricular Gradientul de presiune atrioventricular are o valoare de aproximativ 10 -12 mm Hg. La realizarea acestuia, sistola atrial particip n proporie de 20%. n condiiile n care sistola atrial este afectat (fibrilaie atrial, flutter atrial), gradientul de presiune atrioventricular nu se modific semnificativ. Compliana (distensibilitatea) ventricular Compliana ventricular contribuie n proporie de 75-80% la realizarea gradientului de presiune atrioventricular. Compliana ventricular reprezint raportul dintre variaia VTD i variaia presiunii intraventriculare. Miocardul ventricular cu complian normal Umplerea ventricular cu un anumit volum de snge (VTD) se face fr ca presiunea intraventricular s se modifice semnificativ. Compliana ventricular permite pstrarea rezervei de presarcin. La o umplere ventricular normal, fibrele miocardice se alungesc, dar sarcomerul i pstreaz lungimea (1,8 m). Pentru creterea lungimii sarcomerului de la 1,8 m la 2,2 m (for de contracie maxim) este necesar creterea VTD (utilizarea rezervelor de presarcin). Compliana controleaz VTD prin participarea acesteia la realizarea gradientului de presiune atrioventricular. Ventriculul se destinde i apare o presiune intracavitar negativ, direct proporional cu compliana ventricular. Miocardul ventricular cu complian sczut Cauze de scdere a complianei ventriculare leziunile ischemice ntinse infarctul miocardic ntins hipertrofiile ventriculare importante compresia pericardic (limitarea de cauz extrinsec a umplerii ventriculare)

Reducerea VTD scderea forei de contracie scderea DS i a DC. Durata diastolei VTD depinde de durata fazei izotone a diastolei (alctuit din: umplerea rapid ventricular, diastaza, sistola atrial) care reprezint timpul efectiv de umplere diastolic. Volumul rezidual sistolic (VRS) n condiii normale, dup sistol, rmne n ventricul o cantitate de snge neejectat (VRS), aproximativ 25% din VTD. Valoarea VRS depinde de: a) contractilitatea miocardului ventricular; b) compliana ventricular (n sensul ineriei); c) postsarcin (rezistena n calea ejeciei ventriculare). VRS influeneaz fora de contracie prin influena acestuia asupra VTD 6

 VRS mic: gradientul de presiune atrio-ventricular este crescut este favorizat umplerea ventricular (VTD crescut) i contracia ventricular VRS mare: gradientul de presiune atrio-ventricular este redus apariia unui VTD sczut i a unei fore de contracie ventricular sczut. Volumul sanguin total Scderea volumului sanguin total n condiii de deshidratare (prin pierderi de snge, plasm sau lichide electrolitice) scderea ntoarcerii venoase, a presarcinii (a VTD) reducerea performanelor cardiace Distribuia volumului sanguin n condiiile unui volum sanguin total normal, VTD este influenat de distribuia sngelui ntre compartimentul intratoracic i cel extratoracic, aceasta fiind influenat de: presiunea intratoracic; presiunea intrapericardic; tonusul venos; activitatea de pomp a muchilor scheletici.

Presiunea intratoracic Presiunea intratoracic negativ creterea ntoarcerii venoase (n special n timpul inspirului, cnd presiunea negativ este mare) favorizeaz creterea VTD. Creterea presiunii intratoracice (pneumotorax, manevre Valsalva, accese prelungite de tuse, ventilaie cu presiune pozitiv etc.) mpiedic ntoarcerea venoas scderea VTD i reducerea performanelor cardiace. Presiunea intrapericardic Creterea presiunii intrapericardice (tamponada cardiac) reducerea umplerii ventriculare i a performanelor cardiace Tonusul venos Activitatea musculaturii netede din pereii venelor este influenat de numeroi stimuli umorali i nervoi. Venoconstricia (efort muscular, respiraie profund, hipotensiune sever etc.) scade volumul sanguin extratoracic i crete volumul sanguin intratoracic (i intraventricular) creterea performanelor cardiace Activitatea de pomp a muchilor scheletici Contracia muchilor scheletici (efort fizic) pompeaz sngele n sistemul venos creterea ntoarcerii venoase, a VTD i a performanelor cardiace. 2. Contractilitatea (inotropismul) Contractilitatea este funcia care permite controlul intrinsec al forei de contracie a miocardului ventricular, independent de condiiile de ncrcare (presarcin / ncrcare de volum i postsarcin / ncrcare de presiune). Contractilitatea depinde de: tonusul simpatic; aciunea substanelor inotrope; cantitatea de calciu intracelular. 7

Variaiile contractilitii induc variaii ale debitului cardiac prin fenomenul de reglare homeometric = reglarea forei de contracie independent de lungimea fibrei (cnd presiunea din aort crete brusc, se produce o contracie rapid, n 1-2 minute, independent de lungimea fibrei musculare. Contractilitatea, automatismul i excitabilitatea cordului sunt funcii miocardice controlate prin semnale transmembranare - presupun 4 componente: - receptori celulari de suprafa (receptori membranari) cuplai cu: - proteinele G (nucleotide guaninice reglatorii de legare) care activeaz: - efectori (canale de ioni sau enzime intracelulare) ce genereaz: - al doilea mesager (AMPc sau inozitol-trifosfat). Legarea complexului receptor adrenergic - proteinG cu norepinefrina sau dopamina adm. i.v. modificri conformaionale ale proteinei G proteina G stimulatoare (Gs). Gs activeaz adenilatciclaza formarea AMPc (al doilea mesager) stimularea contractilitii miocardice. AMPc activeaz proteinkinaza activeaz (prin fosforilare) canalele de Ca creterea influxului intramiocitar de Ca. Cuplarea receptorilor 1-adrenergici cu proteine G activarea fosfolipazei C transform fosfoinozitol-difosfatul (PIP2) n inozitoltrifosfat (IP3) i diacilglicerol (DAG). - IP3 elibereaz Ca+2 din depozitele intracelulare stimuleaz contractilitatea miocardic - DAG activeaz proteinkinaza C-Ca+2 dependent (PKC) regleaz - canalele de ioni ale miocitelor - hipertrofia miocardiac - exprimarea genelor. Stimularea receptorilor muscarinici (M2) prin proteina inhibitoare Gi inhibarea adenilatciclazei i formrii AMPc. Legarea prelungit a -agonitilor adrenergici la nivelul receptorilor fosforilarea situsului intracelular al receptorului acesta interacioneaz cu o protein celular (arestina) scade sensibilitatea receptorului degradarea receptorilor (down regulation) fenomen caracteristic insuficienei cardiace cronice. Rspunsul slab al receptorilor -adrenergici n insuficiena cardiac cronic se asociaz cu un nivel crescut al Gi (rol n patogeneza insuficienei cardiace). Calciul citoplasmatic (eliberat din reticulul sarcoplasmic) se leag de troponina C stimuleaz transformarea ATP n ADP i P stimularea ulterioar a activitii ATP-azice a miozinei se declaneaz contracia. Relaxarea miocardului se datoreaz activrii, de ctre AMPc, a fosfolambanului (protein prezent la suprafaa membranei reticulului sarcoplasmic ce stimuleaz preluarea calciului citoplasmatic la nivelul reticulului sarcoplasmic). Contractilitatea este dependent de: - activitatea nervoas adrenergic la nivel miocardic; - catecolaminele circulante; - factori deprimani ai contractilitii; - pierderea de substan ventricular; - depresia miocardic intrinsec; 8

Activitatea nervoas adrenergic Cantitatea de norepinefrin (NE) eliberat din terminaiile nervoase cardiace depinde de circulaia impulsurilor la nivelul nervilor adrenergici. Modificrile frecvenei impulsurilor nervoase modificri ale cantitii de NE ce acioneaz la nivelul receptorilor -adrenergici ai miocardului. n condiii fiziologice, acesta este cel mai important mecanism reglator cu aciune imediat asupra funciei contractile miocardice.

Catecolaminele circulante Catecolaminele sunt eliberate din: - medulosuprarenal; - ganglionii simpatici extracardiaci. Catecolaminele cresc: - inotropismul; - frecvena cardiac. Factori deprimani ai contractilitii - hipoxia miocardic sever - hipercapnia (acidoza respiratorie) - acidoza metabolic (scaderea pH-ului plasmatic are efect inhibitor asupra cuplrii actin miozin, prin blocarea atarii Ca2+ la troponina C) efect deprimant asupra contractilitii cardiace, cu scderea performanelor cardiace, independent de valoarea VTD. Pierderea de substan ventricular In condiii patologice, o mare parte din masa miocardului ventricular poate s devin nefuncional: - tranzitor (n condiii de ischemie); - permanent (n prezena necrozei, caracteristic IMA). performana cardiac scade, independent de valoarea VTD Depresia miocardic intrinsec Inotropismul fiecrei fibre miocardice este sczut (izoforme noncontractile ale miozinei, modificri genetice ale lanurilor actinei) performana cardiac scade, independent de valoarea VTD. 3.Postsarcina Postsarcina este fora pe care fibrele miocardice o nving n momentul scurtrii lor, realiznd ejecia ventricular (n timpul fazei izotone a sistolei ventriculare). Postsarcina reprezint suma forelor care se opun ejeciei sngelui n sistemul arterial n timpul sistolei ventriculare. La nivelul fibrei miocardice, postsarcina se reflect n presiunea intraventricular (PIV) care: 9

- alungeste fibrele miocardice - se opune scurtrii lor. Fibrele miocardice dezvolt o for contractil suficient de mare: - pentru a nvinge forele care se opun ejeciei sngelui; - pentru a realiza aceast ejecie. Consumul energetic este asigurat de cantitatea de ATP rezultat din metabolismul exclusiv aerob al fibrelor miocardice, cu condiia unei perfuzii coronariene adecvate. Tensiunea intramiocardic (TIM) La nivelul peretelui ventricular, postsarcina se reflect n tensiunea intramiocardic (TIM). TIM variaz, conform relaiei Laplace, n funcie de: - presiunea intraventricular (PIV); - raza (R) cavitii ventriculare (o raz mare ofer o suprafa mare de aciune); - grosimea peretelui ventricular (GPV); la nivelul unui perete ventricular gros exist un numr mare de uniti contractile. Relaia Laplace: TIM = (PIV x R) / GPV n condiii normale, n timpul sistolei ventriculare, TIM nu se modific. Pe msur ce PIV crete, R scade, iar GPV crete este anulat (cel puin parial) efectul creterii PIV: - scderea R ofer o suprafa mai mic de aciune PIV; - creterea GPV face ca PIV s se repartizeze la un numr mai mare de uniti contractile.

n condiii patologice (dilataie ventricular, stenoz aortic, HTP etc.), n timpul sistolei ventriculare, TIM crete efect defavorabil asupra performanelor cardiace: - crete travaliul fibrelor miocardice creterea consumului de oxigen; - creterea PIV are efect negativ asupra perfuziei coronariene (straturile subendo-cardice sunt comprimate; n cazuri severe poate scdea i perfuzia miocardului de lucru). Creterea TIM induce un dezechilibru ntre: -creterea necesarului de oxigen; -scderea debitului coronarian i a perfuziei miocardice. 4. Frecvena cardiac Frecvena cardiac influeneaz debitul cardiac, n condiiile n care, ceilali factori de care depinde performana cardiac (presarcina, contractilitatea i postsarcina) rmn constani. Creterea frecvenei cardiace reprezint mecanismul la care se poate apela cel mai rapid pentru creterea debitului cardiac. Dezavantaj: tahicardia presupune un consum de oxigen crescut la nivel miocardic.

10