Las glndulas suprarrenales estn formadas por dos rganos endocrinos:

La medula, que sintetiza catecolaminas

Eugenio Cecchetto
Centro de Farmacoepidemiologa y Uso Racional del Medicamento

La corteza, con tres zonas diferenciadas Glomerular: Mineralocorticoides Fascicular: Glucocorticoides Reticular: Andrgenos

REGULACION DE LA SECRECION DE GLUCOCORTICOIDES

La ACTH regula y mantiene la secrecin de cortisol, activando la adenilciclasa en las zonas fascicular y reticular, a travs de la unin a un receptor de membrana especifico para la ACTH. El AMPc estimula la esteroidognesis activando una enzima que cataliza la transformacin del colesterol en pregnenolona (paso limitante). El ritmo circadiano hipotalmico que marca la secrecin de CRH se trasmite a las suprarrenales. La secrecin de cortisol es mxima alrededor de las 8 a.m. y mnima en las ultimas horas de la tarde. La secrecin diaria de cortisol en un adulto es de 14 a 20 mg.

REGULACION DE LA SECRECION DE GLUCOCORTICOIDES

Psicolgico Esfuerzo fsico Hipertermia Hipoglucemia Exposicin al frio Quemaduras Hipotensin Hipovolemia Ciruga Infecciones

REGULACION DE LA SECRECION DE MINERALOCORTICOIDES

La secrecin de aldosterona no depende de la ACTH El mayor estimulo para la secrecin de aldosterona es la angiotensina II, y por tanto de todos aquellos factores que estimulen la secrecin de renina. Deplecin de sodio y agua, reduccin en la presin de perfusin renal, actividad adrenrgica, prostaglandinas, sobrecarga de potasio, algunas drogas (metoclopramida).

MECANISMO DE ACCION DE LOS GC

Los GC actan a travs de su unin a receptores para GC (GR) citoplasmticos que permanecen inactivos. Ingresan a la clula por difusin pasiva e interactan con su receptor. La interaccin GC-GR produce un cambio conformacional en el receptor y el complejo se trasloca al ncleo celular. En el ncleo el complejo interacta con genes especficos modulando la transcripcin de protenas. Las secuencias de ADN donde acta el complejo GC-GR se denominan glucocorticoid responsive elements o GREs. Los efectos de los GC son ejercidos por un incremento o una disminucin de la sntesis proteica final.

ACCIONES FISIOLOGICAS DE LOS CORTICOSTEROIDES

Tienen efectos extensos y numerosos sobre todos los rganos y sistemas, afectan profundamente el metabolismo hidrocarbonado, proteico y lipdico. Se agrupan segn sus potencias relativas en cuanto a la retencin de sodio y agua, sus efectos sobre el metabolismo hidrocarbonado, y su potencia antiinflamatoria. Mineralcorticoides: Mayor efecto sobre la retencin de sodio y agua, la perdida de potasio e hidrogeniones. Glucocorticoides: Mayor efecto sobre el metabolismo, mayor potencia antiinflamatoria.
Goodman 11

CORTICOIDE

POTENCIA RETENCION DE EQUIVALENCIA ANTIINFLAMATORIA SODIO Y AGUA ORAL EN MG 1 0,8 4 4 5 5 30 30 0 0 10 1 0,8 0,8 0,8 0,5 0 0 0 300 20 125 20 25 5 5 4 4 0,6 0,5 * *

DURACION DE ACCION Corta (t 8-12 hs) Corta (t 8-12 hs) Intermedia (t 12-36 hs) Intermedia (t 12-36 hs) Intermedia (t 12-36 hs) Intermedia (t 12-36 hs) Larga (t 36-72 hs) Larga (t 36-72 hs) * * Intermedia (t 12-36 hs)

ACCIONES FISIOLOGICAS DE LOS CORTICOSTEROIDES

EFECTOS SOBRE EL METABOLISMO HIDROCARBONADO Y PROTEICO Estimulan la gluconeognesis heptica a partir de los aminocidos y el glicerol.

Cortisol Cortisona Prednisona Prednisolona Metilprednisolona Triamcinolona Betametasona Dexametasona Aldosterona Desoxicorticosterona Fludrocortisona

Reducen la captacin de glucosa en los tejidos. Aumentan indirectamente la secrecin de insulina. Estimulan el catabolismo proteico para la provisin de aminocidos para la gluconeognesis (equilibrio nitrogenado negativo) Resultado: Hiperglucemia (diabetes metacorticoidea).

ACCIONES FISIOLOGICAS DE LOS CORTICOSTEROIDES

EFECTOS SOBRE EL METABOLISMO LIPIDICO Tienen un efecto permisivo sobre la accin lipoltica de otras hormonas como las catecolaminas, pero no tienen actividad lipoltica en si mismos.

ACCIONES FISIOLOGICAS DE LOS CORTICOSTEROIDES

EFECTOS SOBRE EL EQUILIBRIO HIDROELECTROLITICO Efecto propio de los mineralocorticoides. Los GC ejercen efectos sobre el metabolismo hidroelectroltico de manera diversa, segn el compuesto. Retencin de Na+ y agua y prdida de K+ e H+, principalmente renal. Hiperaldosteronismo: Expansin de volumen, hipertensin arterial, natremia normal o ligeramente elevada (mecanismos de escape), hipopotasemia y alcalosis metablica. Los GC aumentan el FG, el FSR y el aclaramiento de agua libre. Reducen la absorcin de Ca++ a nivel intestinal y aumentan su excrecin renal. (Balance negativo de Ca++)

La liplisis aporta cidos grasos libres y glicerol para la gluconeognesis heptica. Producen una redistribucin caracterstica del tejido adiposo en el organismo, concentrndose de manera centrpeta (dorso, cara, cuello, abdomen, etc.)

ACCIONES FISIOLOGICAS DE LOS CORTICOSTEROIDES

EFECTOS SOBRE EL APARATO CARDIOVASCULAR Los efectos mas importantes derivan de la actividad mineralocorticoidea. La aldosterona tambin estimula el remodelado cardiaco y vascular (fibrosis). A nivel vascular, los GC facilitan la accin de sustancias vasoconstrictoras (catecolaminas, angiotensina, etc.)

ACCIONES FISIOLOGICAS DE LOS CORTICOSTEROIDES

EFECTOS SOBRE EL MUSCULO ESQUELETICO Y EL HUESO El exceso de GC provoca perdida de masa muscular y debilidad (miopata esteroidea o metacorticoidea)

En el hueso, aumentan el catabolismo de la matriz sea, inhiben la actividad osteoblstica y estimulan a los osteoclastos por hiperparatiroidismo secundario
EFECTOS SOBRE EL TEJIDO CONECTIVO Inhiben el deposito de colgeno.

Inhiben la oxido ntrico sintetasa, puede tener algn papel en situaciones de shock

Disminuyen la rapidez de los procesos de granulacin y cicatrizacin de heridas.

ACCIONES FISIOLOGICAS DE LOS CORTICOSTEROIDES

EFECTOS SOBRE EL SISTEMA ENDOCRINO Retraso del crecimiento en nios (bloquean estmulos de liberacin de la GH, inhiben cartlagos de crecimiento)

ACCIONES FISIOLOGICAS DE LOS CORTICOSTEROIDES

EFECTOS SOBRE LA HEMATOPOYESIS Aumentan los glbulos rojos circulantes y las clulas madre eritroides. Disminuyen el numero de linfocitos, basfilos, eosinfilos y monocitos circulantes. Producen un aumento del numero de neutrfilos circulantes por prolongacin de su vida media, aumento de su salida desde la medula y por disminucin de molculas de adhesin al endotelio.

Inhiben la liberacin de hormonas hipofisarias en respuesta a sus estmulos hipotalmicos (TSH, gonadotropinas) Reducen la formacin de T3 a partir de T4
EFECTOS SOBRE EL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL No son bien conocidos, pero la carencia o el exceso de cortisol originan cuadros psiconeurolgicos varios, desde la euforia hasta la psicosis.

ACCIONES FISIOLOGICAS DE LOS CORTICOSTEROIDES

EFECTOS SOBRE EL SISTEMA INMUNE Y LA INFLAMACION

ACCIONES FISIOLOGICAS DE LOS CORTICOSTEROIDES

EFECTOS SOBRE EL SISTEMA INMUNE Y LA INFLAMACION Linfocitopenia a expensas de los linfocitos T, por redistribucin. Inhiben tambin la activacin de los linfocitos T. Accin sobre tumores linfoides.

Los efectos sobre el sistema inmune son muy complejos Tienen mas efecto sobre la inmunidad celular que sobre la inmunidad humoral. A dosis bajas no afectan la produccin de anticuerpos, los ttulos de anticuerpos circulantes ni la unin antgeno anticuerpo. Son antiinflamatorios e inmunosupresores (a dosis altas) Dosis inmunosupresin: Prednisona 1 mg/kg

Los linfocitos B son relativamente resistentes a la accin de los corticoides a dosis bajas. Inhiben la entrada de neutrfilos al foco inflamatorio por el bloqueo de la expresin de molculas de adhesin al endotelio (neutrofilia). Bloquean parcialmente la funcin de los neutrfilos (liberacin de enzimas lisosmicas, radicales libres, etc.).

FOSFOLIPIDOS DE MEMBRANA

GLUCOCORTICOIDES

ACCIONES FISIOLOGICAS DE LOS CORTICOSTEROIDES

EFECTOS SOBRE EL SISTEMA INMUNE Y LA INFLAMACION Evitan la diferenciacin de los macrfagos e inhiben la produccin de monocitos en la medula sea. Inhiben la expresin de antgenos de histocompatibilidad clase II. Bloquean la sntesis de numerosas citocinas inflamatorias, eicosanoides, oxido ntrico sintetasa inducible, etc. etc. Reducen el recuento de eosinfilos y basfilos en sangre. Inhiben la liberacin de histamina y leucotrienos, inhiben la degranulacin de los mastocitos. Inhiben la actividad de la fosfolipasa A2, reduciendo la expresin de ciclooxigenasa 2, mientras que la ciclooxigenasa 1 se ve poco afectada.
ACIDO ARAQUIDONICO

FOSFOLIPASA A2 AINES

LIPOOXIGENASA

CICLOOXIGENASA

LT B4
Quimiotaxis

LT A4

ENDOPEROXIDOS CICLICOS

Prostaciclinsintetasa LT C4 LT D4 LT E4
Vasoconstriccin Bronconconstriccin Aumento permeabilidad capilar

Tromboxanosintetasa

PGI2
Vasodilatacin Anti agregacin plaquetaria

Vasoconstriccin Agregacin Vasodilatacin plaquetaria Bronconconstriccin Aumento permeabilidad capilar Dolor - Fiebre

PG D2 PG E2 PG F2

TXA2

CARACTERISTICAS FARMACOCINETICAS
El cortisol se absorbe bien por va oral. Metabolismo de primer paso variable. Existen preparados para ser administrados por cualquier va (parenteral, oral, tpica, etc.). Los corticoides circulan unidos a protenas, el 15% a la albumina, y el 75-80% a transcortina (o CBG). Los corticoides sintticos se unen menos. La vida media del cortisol es de unos 90 minutos, pero su semivida biolgica es mucho mayor. Los corticoides sintticos tienen una biodisponibilidad mayor que el cortisol. Todos se metabolizan en hgado a compuestos hidrosolubles y se excretan por rin.
Corticoide Cortisol Prednisona Prednisolona Biodisp. (%) 30 a 90 80 80 V1/2 (min) 90 200 200 200 200 90 300 Semivida biolgica (hs) 8 a 12 18 a 36 18 a 36 18 a 36 18 a 36 36 a 54 Unin a prots (%) 90 70 a 90 70 a 90 75 80 70 a 80 Via de administracion Oral, inyectable, tpico Oral Oral Oral, inyectable, tpico Oral, inyectable, tpico Oral, inyectable, tpico

Metilprednisolona 80 a 99 Triamcinolona Dexametasona

REACCIONES ADVERSAS
Supresin del eje hipotlamo-hipofiso-adrenal. Sndrome de Cushing exgeno. Retencin de Na+ y agua, hipertensin arterial, edemas, alcalosis hipopotasmica e hiperclormica. Diabetes metacorticoidea. Empeoramiento del control glucmico en diabticos. Miopata esteroidea: Debilidad y atrofia de msculos de las cinturas y las extremidades. Osteoporosis, fracturas. Retraso del crecimiento en nios. Susceptibilidad a las infecciones. Reactivacin de infecciones latentes.

REACCIONES ADVERSAS
Ulcera gastroduodenal. Hemorragia digestiva. Perforacin. Disminucin de la libido. Amenorrea. Mala cicatrizacin de heridas. Catarata subcapsular posterior. Nerviosismo, insomnio. Distimias. Depresin. Euforia. Psicosis maniaco depresiva. Esquizofrenia. Tendencia al suicidio. Complicaciones tromboemblicas.

CONTRAINDICACIONES
Absolutas: Infecciones micticas no tratadas. Relativas: Infecciones sistmicas activas, TBC pulmonar latente o activa, ICC, HTA, DBT, ulcera pptica, herpes simple, zoster, glaucoma, psicosis, hipertiroidismo.

USOS TERAPEUTICOS
Insuficiencia suprarrenal aguda y crnica Hiperplasia suprarrenal congnita (dficit en alguna enzima que interviene en la sntesis de GC) Enfermedades alrgicas: Edema angioneurotico, asma, picaduras, urticaria, dermatitis de contacto, fiebre del heno, anafilaxia? Colagenopatas, enfermedades autoinmunes: AR, LES, DM/PM, vasculitis, etc., etc. Enfs. hematolgicas: Anemia hemoltica autoinmune, PTI, LLA, linfomas, MM, etc. Enfs. gastrointestinales: Colitis ulcerosa, hepatitis autoinmune, hepatitis crnica activa. Enfs. neurolgicas: Traumatismo raquimedular, esclerosis mltiple, edema cerebral vasognico asociado a tumores o MTS. Enfs. respiratorias: Asma, sarcoidosis, prevencin del distres respiratorio del recin nacido. Enfs. renales: Sndrome nefrtico. Enfs. dermatolgicas: Psoriasis, pnfigo, dermatitis seborreica, micosis fungoide, dermatitis atpica. Enfs. oculares: Exoftalmia maligna, uvetis aguda, coroiditis, neuritis ptica. Muchos mas

RECOMENDACIONES PARA EL USO DE GC

Una nica dosis, incluso elevada, esta prcticamente libre de RAM. Para cualquier paciente y cualquier enfermedad, la dosis efectiva es emprica y debe ser reevaluada peridicamente. Se debe indicar la menor dosis efectiva. Utilizar preferentemente la va tpica a la sistmica, y los preparados de accin corta a los de accin prolongada. En el tratamiento de una enfermedad potencialmente letal, se debe comenzar con dosis elevadas, para luego irlas disminuyendo. El riesgo de supresin del eje H-H-A es menor cuanto menor es la dosis y el tiempo de tratamiento, y cuando se administran en una nica dosis por la maana, respetando el ritmo circadiano. Se debe considerar el retiro gradual de la terapia si: el tratamiento duro mas de tres semanas (independientemente de la dosis), o si recibi el equivalente a mas de 40 mg/da de prednisona (independientemente de la duracin), o si recibi pulsos recientes y repetidos de GC o si estuvo tratado en forma prolongada con GC en el ultimo ao o si tiene otra causa de supresin adrenal. La reduccin debe ser lenta, a lo largo de semanas (2,5 mg prednisona cada 2 semanas). Si durante la reduccin sobreviene una situacin aguda (infeccin, ciruga, etc.), se debern vigilar los signos de hipocorticalismo y aumentar de nuevo temporalmente las dosis de corticoide.