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EDUCACIÓN CONTINUADA EN EL LABORATORIO CLÍNICO Ed Cont Lab Clín 2004:7: 21-27

EDUCACIÓN CONTINUADA EN EL LABORATORIO CLÍNICO

Ed Cont Lab Clín 2004:7: 21-27

DIABETES

MOLECULARES

TIPO

MODY:

CARACTERÍSTICAS

CLÍNICAS,

BIOQUÍMICAS

Y

Roser Casamitjana Abellà 1 , Josep Oriola Ambrós 1 e Ignacio Conget Donlo 2

1 Servicio de Hormonología, IDIBAPS, Barcelona.

2

Servicio de Endocrinología y Diabetes, Hospital Clínic Universitari,

INTRODUCCIÓN

La primera descripción de la diabetes tipo MODY la hizo Fajans en los años 60 al estudiar una forma peculiar de diabetes en una familia de 360 miembros, 74 de los cuales presentaban la enfermedad diagnosticada antes de los 25 años de edad, y con un patrón de herencia autosómico dominante durante 6 generaciones. Las características de la enfermedad diferían claramente de las observadas en la diabetes tipo

1 y, además, muchos de los pacientes podían

controlarse con tratamiento con sulfonilureas.

Basándose en estos datos se puede definir la diabetes MODY como un tipo de diabetes no

cetósica, con inicio en edad joven (< 25 años), con una transmisión autosómica dominante, no dependiente de insulina, al menos en los primeros

5 años después del diagnóstico, y que comporta,

principalmente, defectos en la secreción de la célula β pancreática. Su prevalencia se sitúa entre el 1 y el 5 % del conjunto de diabetes tipo 2, y

puede representar hasta un 10 % de las diabetes etiquetadas como tipo 1.

La importancia de esta forma de diabetes radica, en primer lugar, en que su patrón mendeliano de transmisión ofrece la oportunidad de realizar estudios genéticos con relativa facilidad; en segundo lugar, en que al manifestarse en edades tempranas hace posible estudiar varias generaciones de una misma familia y, finalmente, en que el hallazgo de genes implicados en esta enfermedad puede aportar nuevos conocimientos en la fisiología de la homeostasis de la glucosa y puede contribuir a descubrir nuevos genes para formas más complejas de diabetes.

Hasta la actualidad se han descrito seis tipos de MODY, equivalentes a otras tantas alteraciones en diferentes genes, la mayoría de los cuales son factores de transcripción nucleares (Tabla 1).

cuales son factores de transcripción nucleares (Tabla 1). Tabla 1 . Características genotípicas y fenotípic as

Tabla 1. Características genotípicas y fenotípicas de los diferentes tipos de MODY.

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R. Casamitjana y cols. Diabetes tipo MODY: Características clínicas, bioquímicas y moleculares

TIPOS DE MODY

MODY1: Gen HNF-4α

En el año 1991, el equipo de Graham Bell demostró que en la familia descrita en los años 60, el tipo de diabetes estaba ligado al brazo largo del cromosoma 20 y, en el año 1996, se demostró la existencia de mutaciones en el gen HNF-4α como responsables de este tipo de diabetes, que se denominó MODY1.

El gen HNF-4α presenta diez exones que codifican por una proteína que es un factor de transcripción nuclear con un dominio de unión al DNA, uno de dimerización y otro de transcripción. Cualquier alteración en alguno de estos dominios puede comportar la existencia de una proteína anómala, con pérdidas más o menos importantes de su función.

Hasta el momento se han descrito trece familias, en las que desde el punto de vista clínico, los pacientes presentan una hiperglucemia que va aumentando progresivamente, al tiempo que va descendiendo la capacidad de respuesta de la célula β pancreática para segregar insulina, resultando que entre un 30-40 % de ellos acaban en tratamiento con insulina. También se ha podido comprobar que existen alteraciones en la célula β en los sujetos no diabéticos portadores de una mutación mucho antes de que se manifieste la hiperglucemia. Estas alteraciones, en muchos casos, sólo se ponen de manifiesto cuando se somete al paciente a una perfusión prolongada de glucosa. Así mismo, se ha demostrado un defecto secretor de insulina en respuesta a la arginina,

siendo poco frecuente que la sensibilidad periférica a la insulina este alterada.

Los pacientes con mutaciones en el gen HNF-4α presentan también anomalías en la capacidad de respuesta de las células productoras de glucagón

y de polipéptido pancreático a diferentes

estímulos, así como alteraciones hepáticas especialmente relacionadas con la síntesis de triglicéridos y apolipoproteínas. La prevalencia de

complicaciones micro y macrovasculares es similar a la observada en la diabetes tipo 1; no obstante, existe entre un 10-20 % de pacientes con alguna mutación en este gen que mantienen una tolerancia normal a la glucosa.

MODY2: Gen glucocinasa

El gen de la glucocinasa se encuentra en el

cromosoma 7, y está formado por diez exones y

un promotor que es distinto en páncreas que en

hígado y cuya regulación varía también en función

del tejido (Figura 1). Codifica para la enzima

glucocinasa (hexocinasa, EC 2.7.1.1) que pertenece a la familia de las hexocinasas tipo I y

es responsable de la fosforilación de la glucosa

para transformarla en glucosa-6-fosfato; este paso

es el primero en la vía glucolítica y resulta

limitante para el metabolismo de la glucosa. En la célula β, la glucocinasa funciona como sensor de la glucosa al controlar la velocidad de entrada del azúcar en la vía glucolítica y de su metabolismo subsiguiente. En el hígado la glucocinasa juega un papel importante en el almacenamiento de la glucosa en forma de glucógeno, especialmente en situación postprandial.

Gen de la glucocinasa

Exón 1a 1b 1c 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Mutaciones (2)
Exón
1a 1b 1c
2
3
4
5
6
7
8
9
10
Mutaciones
(2)
(5)
(5)
(7)
(10) (10)
(11)
(7)
(8)
(3)

Figura 1. Esquema del gen de la glucocinasa en el que se indican los diez exones y, entre paréntesis, el número de algunas de las mutaciones distintas halladas en cada uno de ellos.

Las formas de MODY debidas a mutaciones en la glucocinasa se consideran las más frecuentes de MODY, aunque su prevalencia varía entre un 13 % y un 56 % dependiendo de las poblaciones estudiadas y de la forma de reclutamiento de las familias. Hasta el momento se han identificado 130 mutaciones distintas a lo largo de todo el gen, la mayoría de las cuales no son recurrentes. El efecto de estas mutaciones depende de su

localización y puede comportar desde un ligero descenso en la afinidad de la enzima por la glucosa hasta su inactividad completa. En general comportan una disminución de la sensibilidad de la célula β a la glucosa, lo que se traduce en un incremento del umbral de respuesta, de forma que

se necesitan concentraciones más elevadas de

glucosa para estimular la secreción de insulina.

R. Casamitjana y cols. Diabetes tipo MODY: Características clínicas, bioquímicas y moleculares

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Las mutaciones en este gen son frecuentes en niños con hiperglucemia leve o en mujeres que han sido diagnosticadas de diabetes gestacional. Esta hiperglucemia se manifiesta especialmente en situación basal, con valores que oscilan entre 6,1 a 8,0 mmol/L (110 y 145 mg/dL), y progresa muy lentamente de manera que la mayoría de los pacientes requieren solo tratamiento con dieta. En un 50 % de los portadores de estas mutaciones puede no manifestarse nunca una diabetes franca y en los que sí la manifiestan no es raro que se de un cierto grado de obesidad.

Los pacientes portadores de mutaciones en este gen tienen preservada la respuesta rápida de insulina a la glucosa endovenosa y a la glucosa oral. Al no ser la hiperglucemia muy importante, estos pacientes presentan pocas complicaciones micro y macrovasculares.

Las mutaciones en homocigosis producen una deficiencia completa de la enzima y están asociadas con diabetes neonatal permanente, caracterizada por un peso bajo en el momento de nacer y una diabetes grave que necesita del tratamiento con insulina desde los primeros días de vida. Parece difícil comprender que las alteraciones en una enzima clave en el metabolismo de la glucosa comporten formas de diabetes consideradas poco graves. Cuando se han estudiado in vitro los efectos de estas mutaciones se ha visto que en algunos casos la alteración que producen en la proteína es paralela a la alteración metabólica, aunque no es así en todas ellas. Esto hace suponer que en determinadas situaciones se produciría algún mecanismo compensatorio en las células β, probablemente debido a la sobreexpresión del alelo normal, lo que limitaría la gravedad de la enfermedad.

MODY3: Gen HNF-1α

El gen HNF-1α fue identificado en 1996. Está ubicado en el cromosoma 12, consta de diez exones y codifica por un factor de transcripción que se expresa en páncreas, hígado y riñón en los que altera la expresión de otros genes.

Es el tipo de MODY más frecuente en los países europeos, donde se han identificado un total de 120 mutaciones, repartidas a lo largo de todo el gen en familias de diversos orígenes étnicos, siendo algunas de ellas recurrentes. Existen también en este gen polimorfismos, algunos de los cuales presentan una clara relación con la

diabetes

mientras

otros

tienen

un

significado

incierto.

Se considera actualmente que las mutaciones en este gen pueden producir diabetes por dos mecanismos: pérdida de función o efecto negativo dominante. En el primer caso se trataría de mutaciones que comportan una reducción en la expresión del gen; en el segundo supuesto serían mutaciones que provocan un cambio de lectura, con la consiguiente formación de una proteína truncada, afectando al lugar de unión al DNA, por lo que pueden formar dímeros no activos con la proteína nativa, inhibiendo su actividad y funcionando como mutaciones dominantes negativas.

Desde el punto de vista clínico, estos pacientes pueden presentar solo ligera hiperglucemia en situación basal pero con respuesta exagerada de glucosa a la sobrecarga oral y disminución de la secreción de insulina. Esta falta de capacidad de respuesta de la célula β hace que en algunos sujetos la enfermedad se haga patente con la aparición de poliuria y polidipsia, con frecuentes signos osmóticos, y que acaben apareciendo las mismas complicaciones que se observan en la diabetes tipo 1 y tipo 2.

En los pacientes portadores de mutaciones en este gen, en los que la diabetes no está todavía presente, se puede observar ya una disminución de la secreción de insulina en respuesta a la glucosa, lo que pone de manifiesto que existe un trastorno en la célula β ya antes de que se manifieste la hiperglucemia. Sin embargo, a diferencia de lo que ocurre con las mutaciones en el gen HNF-4 α, en este caso los portadores no diabéticos mantienen la capacidad de respuesta de la insulina a una dosis previa de glucosa (Figura 2).

No se ha encontrado relación entre el tipo de mutación y el fenotipo; de hecho se ha observado una gran variabilidad en la gravedad de la enfermedad entre individuos portadores de la misma mutación, ya sean de una misma familia o de familias diferentes. Este hecho parece confirmar la contribución de otros factores al fenotipo, ya sean genéticos o ambientales.

Los defectos en este gen pueden afectar el funcionamiento renal, de forma que en estos pacientes se observa una disminución de la reabsorción renal de glucosa con la consiguiente glucosúria. Además, muchos de ellos presentan complicaciones microvasculares, especialmente retinopatía.

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R. Casamitjana y cols. Diabetes tipo MODY: Características clínicas, bioquímicas y moleculares

CONTROL MODY 2 GLUCOCINASA MODY 3 HNF-1α MODY 1 HNF-4α Glucosa (mmol/L) secreción insulina (pmol/min)
CONTROL
MODY 2
GLUCOCINASA
MODY 3
HNF-1α
MODY 1
HNF-4α
Glucosa (mmol/L)
secreción insulina (pmol/min)

Figura 2. Esquema de la secreción de insulina en respuesta a cantidades crecientes de glucosa en individuos sanos y en individuos con diferentes tipos de MODY.

MODY4: Gen IPF1

El IPF1 es un factor de transcripción, conocido también como PDX-1, ubicado en el cromosoma 13, que regula el desarrollo del páncreas y la expresión de otros genes como el de la propia insulina, el de la glucocinasa, el de la amilina y el del transportador de la glucosa tipo 2 (GLUT2). Se describió por primera vez una mutación en una familia americana en la que los individuos que la poseían en homocigosis tenían una ausencia total de páncreas, mientras los heterocigotos presentaban diabetes de inicio temprano, aunque la mutación no cosegregaba siempre con la enfermedad. Hasta el momento se han descrito pocas familias portadoras de esta mutación, por lo que su prevalencia es baja, así como su penetrancia, de forma que algunos pacientes no desarrollan la enfermedad hasta pasados los 50 años. En los portadores, no afectos de diabetes y con porcentajes de glicohemoglobina A 1c dentro del intervalo de referencia, se observa una disminución de la respuesta rápida de insulina a la glucosa, confirmando la alteración presente en la célula β, aunque sus manifestaciones son menos profundas que en las mutaciones del gen HNF-1α.

MODY5: Gen HNF-1β

Este gen situado en el cromosoma 17, codifica un factor de transcripción nuclear que funciona como un homodímero o un heterodímero con el HNF-1α. Aunque son pocos los pacientes que presentan mutaciones en este gen, su patrón de diabetes es muy similar al de los portadores de mutaciones en HNF-1α. Son frecuentes las complicaciones

microvasculares, especialmente la retinopatía, la proteinuria y las alteraciones renales que no son consecuencia de la nefropatía diabética. Así, se ha observado la asociación con quistes renales de aparición muy temprana debidos a un fallo en el desarrollo de la nefrona. También se ha asociado con agenesia gonadal en algunos de los casos descritos hasta ahora. Sin embargo, dada la baja prevalencia, es difícil afirmar que estas sean características generales.

MODY6: Gen neuroD1 (β 2)

Este gen ubicado en el cromosoma 2 está formado por dos exones, uno de los cuales no se transcribe, mientras que el otro codifica por una proteína hélice-bucle-hélice, que regula el desarrollo pancreático y la expresión del gen de insulina. Se han descrito sólo dos mutaciones: una que comporta un cambio de aminoácido (R111L) y afecta al lugar de unión con el DNA, impidiendo la actividad estimuladora de la transcripción; la otra mutación es una inserción (206+C) que conlleva la creación de una proteína truncada, con pérdida del dominio de transactivación.

Otro factor de transcripción estudiado en diferentes poblaciones con características clínicas de diabetes tipo MODY o diabetes tipo 2 clásica, es el HNF-3 β. Sin embargo, hasta el momento, no se han encontrado alteraciones en ninguna de las poblaciones estudiadas.

A pesar de la gran variedad de genes implicados, existen no obstante muchos individuos en distintas poblaciones que presentan un fenotipo de

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diabetes tipo MODY y en los cuales no se ha podido encontrar ninguna alteración en los genes hasta ahora descritos. La proporción de MODYs no identificados varía según los estudios entre el 40 y el 65 %.

IMPLICACIONES FISIOPATOLÓGICAS DE LOS ESTUDIOS MOLECULARES

El descubrimiento a partir de los años 90 de los genes implicados en este subtipo de diabetes, no sólo ha sido útil para el mejor diagnóstico y tratamiento de los pacientes con MODY, sino también porque ha permitido investigar algunos mecanismos implicados en la homeostasis de la glucosa y la regulación de la secreción de insulina.

En este contexto existen algunos aspectos que se pueden analizar, como son: 1) el mecanismo por el cual mutaciones en estos genes pueden alterar la función β pancreática; 2) como diferentes mutaciones, ya sea en un mismo gen o en genes distintos, pueden causar diferentes fenotipos; 3) la posibilidad que mutaciones en estos genes puedan contribuir a la diabetes mellitus tipo 2; 4) la afectación de otros órganos por las mutaciones en estos genes; y 5) la posibilidad de utilizar estos genes como agentes terapéuticos.

1. Como las mutaciones en estos genes pueden producir diabetes

Por lo que respecta a la glucocinasa (hexocinasa), esta enzima cataliza la fosforilación de la glucosa en el páncreas y en el hígado, siendo este paso imprescindible para activar la secreción de insulina. Todas las mutaciones de cambio de aminoácido que se han descrito hasta ahora alteran su cinética, produciendo una reducción de su actividad máxima o una disminución de su afinidad por la glucosa o por el ATP, mientras que las mutaciones sin sentido dan lugar a una enzima inactiva. En ambas situaciones se altera la sensibilidad de la célula β a la glucosa, alterando la respuesta de la secreción de insulina y produciendo como consecuencia una hiper- glucemia. A este aumento de la glucosa en plasma puede contribuir también el hígado al presentar alterada la síntesis de glucógeno.

El vínculo entre los factores de transcripción y la diabetes es menos claro. Así HNF-1α y HNF-1β son homeoproteínas que se unen a las mismas secuencias de DNA, ya sea como homodímeros o heterodímeros. Ambas se caracterizan por poseer un domino aminoterminal de dimerización, seguido por una región de unión al DNA y un

dominio carboxiterminal de transactivación. La mayoría de mutaciones de cambio de sentido se producen en la región de unión al DNA, alterando la actividad de la proteína al disminuir su unión a las secuencias diana del DNA; el efecto dominante de estas mutaciones se produciría por haploinsuficiencia. Por el contrario, muchas de las mutaciones sin sentido se encuentran en el dominio de transactivación, por lo que a pesar de unirse al DNA son incapaces de activar la transcripción del gen correspondiente; en este caso muchas mutaciones pueden tener un efecto dominante negativo al formar dímeros inactivos con la proteína normal.

El factor HNF-4α pertenece a la superfamilia de receptores de hormonas esteroideas y tiroideas. El efecto de sus mutaciones puede ejercerse, como en los casos anteriores, por haplo- insuficiencia o por dominancia negativa.

El estudio de estas mutaciones en animales de experimentación ha demostrado, en muchos casos, un efecto sobre la morfogénesis del páncreas, con una disminución en la masa de células β en el momento del nacimiento. Estos efectos pueden ejercerse a través de la regulación de otros genes implicados en aspectos clave del funcionamiento del páncreas; en este sentido se ha demostrado que HNF-4α regula la expresión del transportador de la glucosa tipo 2 (GLUT2), y de una serie de enzimas clave en la vía glucolítica, como son la gliceraldehído-3-fosfato- deshidrogenasa (EC 1.2.1.13), la piruvato-cinasa (EC 2.7.1.40) y la fructosa-bis-fosfato-aldolasa (EC 4.1.2.13). Por tanto, sería la intrincada red de conexiones entre los factores de transcripción y las enzimas clave en el metabolismo de la glucosa, lo que podría conectar las mutaciones en aquellos con la aparición de la diabetes (Figura 3).

2.

diferentes fenotipos

Como

diferentes

mutaciones

producen

Está demostrado que mutaciones en genes distintos producen manifestaciones clínicas muy diferentes, y que mutaciones diversas en un mismo gen pueden dar lugar a fenotipos distintos dependiendo de su ubicación y del tipo de mutación (cambio de aminoácido, deleción o inserción de bases con corrimiento del marco de lectura o creación de un codón de paro). El hecho de que una misma mutación en familias diferentes produzca un fenotipo distinto podría explicarse por la influencia de otros factores, ya sean genéticos o ambientales.

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HNF-3 β
HNF-3 β
HNF-3 β
HNF-3 β

HNF-3 β

HNF-3 β
HNF-3 β
HNF-3 β
HNF-3 β
HNF-3 β
HNF-3 β
HNF-4α IPF-1 NeuroD1/β2 HNF-1α HNF-1β Metabolismo Desarrollo Recambio Célulaß
HNF-4α
IPF-1
NeuroD1/β2
HNF-1α
HNF-1β
Metabolismo
Desarrollo
Recambio
Célulaß

Figura 3. Representación esquemática de la red de factores de transcripción nuclear implicados en la diabetes tipo MODY, que regulan el desarrollo y el funcionalismo de la célula β.

3. Pueden las mutaciones en estos genes estar implicadas en la diabetes mellitus tipo 2

Cuando se han estudiado estos genes en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 no se han encontrado prácticamente mutaciones, ni para la glucocinasa ni para los factores de transcripción. La única excepción está en el gen IPF1, responsable de MODY4, que en algunas familias inglesas se ha ligado al desarrollo de diabetes mellitus tipo 2, aunque los casos descritos son pocos y los resultados no se han podido comprobar en la mayoría de poblaciones estudiadas.

4. Como las mutaciones en estos genes afectan a otros órganos

La expresión de la mayoría de estos genes no es exclusiva del páncreas, así la glucocinasa se expresa en hígado; HNF-1α y HNF-4α lo hacen en hígado, riñón, estómago e intestino; HNF-1β además de estos, se expresa en pulmón; y neuroD1 lo hace en cerebro, pulmón y ojo. Por tanto, es explicable que sus alteraciones tengan consecuencias diversas. El hecho de que sea el páncreas el órgano más afectado puede explicarse por el grado de redundancia en la regulación de la transcripción de muchos de sus genes, o por ser la secreción de insulina un proceso especialmente sensible a su regulación.

5. Posibilidad de utilizar estos genes como agentes terapéuticos

La aplicación terapéutica de estos conocimientos no puede descartarse en un futuro, aunque hoy solo se disponga de evidencias experimentales.

En este sentido se han hecho estudios en ratones “nulos” para el gen HNF-1α suministrando substratos que evitan la vía glucolítica y generan directamente ATP en la mitocondria, como el metil piruvato o la leucina. Por lo que respecta al gen HNF-4α, se ha demostrado su regulación por los ácidos grasos de cadena larga, por lo que su administración podría modular la expresión de genes controlados por HNF-4α.

ESTRATEGIA PARA EL ESTUDIO MOLECULAR

Se considera que para un correcto diagnóstico de la diabetes tipo MODY es imprescindible:

1. Una buena historia clínica del paciente considerado índice y de su familia, con el fin de poner de manifiesto la presencia de diabetes en, por lo menos, dos generaciones y a ser posible en tres. Confirmar que la edad del diagnóstico sea inferior a los 25 años, por lo menos en dos o tres miembros de la familia, que no haya cetosis y no sea necesario el tratamiento con insulina de forma inmediata o se detecten concentraciones de péptido C en plasma.

2. Realización de una sobrecarga oral de glucosa y medición de la concentración de glucosa en plasma a tiempos 30, 60, 90 y 120 minutos. Valorar la no-existencia de marcadores de autoinmunidad.

3. Realización del estudio genómico. Este se lleva a cabo con el DNA de los leucocitos de sangre periférica, amplificando por PCR cada uno de los exones del gen a estudiar utilizando cebadores específicos. A continuación se puede aplicar la técnica de polimorfismos de conformación de cadena sencilla (SSCP), en la

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cual los fragmentos portadores de alguna alteración migrarán de forma distinta. Las bandas anómalas son secuenciadas para confirmar la presencia de mutaciones y definir de que mutación o polimorfismo se trata. Una

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