Sunteți pe pagina 1din 29

` FACTORII DE RISC AI ATEROSCLEROZEI LA PACIENII CU DIABET ZAHARAT DE TIP 2 1.

Definiie Ateroscleroza reprezint o afeciune cu substrat metabolic, cu un potential evolutiv deosebit, generat de un complex de factori reunii n jurul metabolismului lipidic i acionnd n principal asupra arterelor mari i mijlocii. Cel mai frecvent, boala aterosclerotic se manifest ca i cardiopatie ischemic, cu diferitele sale forme anatomo-clinice, sindroame de ischemie periferic i visceral, boli cerebrovasculare care determin infarctele cerebrale i atacurile cerebrale tranzitorii, dilataii anevrismale, etc. [1,2]. Prevalena i severitatea acestei afeciuni n cadrul indivizilor sau grupurilor de indivizi difer, iar studii prospective asupra unor grupuri populaionale bine definite au evideniat c vrsta la care este probabil s provoace injurie tisular i s determine afectarea organelor sunt legate de o serie de factori, unii constituionali, iar alii dobndii i potenial controlabili [3-5]. 2.Patogenez Etapele formrii plcii de aterom cuprind: lezarea endoteliului arterial (disfuncia endotelial)[6], formarea striaiunilor lipidice, formarea plcilor fibroase, apariia leziunilor complicate ce constau n eroziunea/fisurarea/ruptura plcilor vulnerabile cu tromboza pe placa de aterom. a. Lezarea endoteliului arterial: factorul declanator al procesului de ATS este producerea unor microleziuni la nivelul intimei cu declanarea disfunciei endoteliale sub aciunea factorilor metabolici (hiper/dislipidemie), mecanici (hipertensiunea arterial), imunologici (citokine). Aceste leziuni evideniaz structurile subendoteliale (fibrele de colagen) cu favorizarea aderrii elementelor figurate, proces agravat de dezechilibrul celor dou mari sisteme care asigur modularea tonusului vascular i a aderrii i agregrii trombocitare: prostacicline - tromboxani i oxidul nitric endotelina: Sistemul prostacicline-tromboxani: sunt derivati ai acidului arahidonic pe calea ciclooxigenazei.[7] -prostaciclinele (PG I2): sunt produse de celulele endoteliale. Ele produc vasodilatatie i inhib aderarea i agregarea trombocitar. -tromboxanii (Tx A2): sunt produsi de trombocite. Ei produc vasoconstrictie i favorizez aderareai agregarea plachetar[8].

Leziunile endoteliale determin scderea activitatii prostaciclin-sintetazei i sinteza de PG I2 i creterea activitatii tromboxan-sintetazei i sinteza de Tx, accelernd procesul de ateroscleroza. Sistemul oxid nitric (NO) endotelina: sunt produi de ctre endoteliul vascular normal. NO n condiii fiziologice produce vasodilataie i efect antiagregant plachetar iar endotelina produce vasoconstricie, favorizeaz aderarea i agregarea plachetar i induce proliferarea musculaturii netede vasculare. Consecintele disfunciei endoteliale sunt: - creterea permeabilitii endoteliale pentru lipoproteinele plasmatice (LDL), cu depozitarea sa la nivelul intimei i apariia LDL oxidat (ipoteza modificrii oxidative)[9] - fagocitarea LDL oxidat de ctre macrofage cu formarea celulelor spumose i celulelor musculare cu declanarea unui rspuns inflamator local (ipoteza rspunsului inflamator) caracterizat prin: creterea expresiei moleculelor de adeziune (VCAM-1, ICAM-1, P-selectina), aderarea monocitelor i limfocitelor la endoteliul lezat i trecerea lor la nivelul intimei transformarea monocitelor n macrofage active ce elibereaz local urmtorii factori: citokine cu rol proinflamator de tipul interleukinei-1 (IL-1) i a factorului de necroz tumoral alfa (TNF), factori de cretere ai celulelor musculare netede cu proliferarea musculaturii netede, ceea ce duce la ngroarea peretelui i micorarea lumenului vascular aderarea i agregarea trombocitelor cu formare de microtrombi colonizarea cu fibroblati cu depunere de esut conjunctiv avnd ca rezultat un proces de fibroz cu rigidizarea peretelui vascular depozitarea de calciu ceea ce duce la un proces de calcifiere

Se formeaz astfel plcile de aterom care au un nucleu central bogat n lipide i un nvelis fibros. Ruptura unei placi de aterom determina hemoragie intraparietala i formarea local a unui cheag de fibrin care fie ngusteaza i mai mult lumenul vascular (obstrucie incomplet), fie duc la obstrucie complet i infarct miocardic.

3. Factorii de risc Studiile epidemiologice au evideniat numeroi factori care contribuie la apariia i progresia aterosclerozei. Acetia au fost mprii n dou categorii: influenabili i neinfluenabili. a) factori de risc neifluenabili: vrsta naintata, sexul masculin i anamneza familial de boal coronarian precoce, istoricul familial, nivelul nalt al lipoproteinei A , hiperfibrinogenemia.[10] b) factori de risc influenabili: hipertensiunea arterial, hipercolesterolemia, fumatul, tolerana alterat la glucoz, obezitatea, sedentarismul, hiperhomocisteinemia, nivel sczut al HDL-ului, status postmenopauz.[10,11]

Ateroscleroza - sindroame clinice Ateroscleroza determin manifestri clinice distincte, in funcie de localizarea i extinderea plcilor de aterom la nivelul patului vascular, astfel ateroscleroza arterelor coronare determin angina pectorala i infarctul miocardic, ateroscleroza arterelor ce irig creierul determin atacuri ischemice tranzitorii i stroke, ateroscleroza arterelor periferice genereaz claudicaie intermitent i gangrene ale membrelor (arterit), ateroscleroza arterelor mezenterice determin ischemie mezenteric i infarct intestinal, ateroscleroza aortei, cu apariia de dilataii anevrismale ce predispun la disecie sau ruptur de aort. Aadar, ateroscleroza este o boal heterogen i complex, cu localizri diverse care se dezvolt n timp, de-a lungul anilor, uzual deceniilor. Apariia i dezvoltarea plcilor de aterom este un proces discontinuu, n strnsa legatur cu factorii de risc amintii; iniial este un proces silenios, asimptomatic, pe msura progresiei ngustrii fluxului sanguin devine manifest clinic. Ea afecteaz mai ales arterele de tip elastic (aorta i carotidele), dar i o parte din arterele de tip muscular (arterele coronare). Din punct de vedere al manifestrilor clinice ale aterosclerozei se poate vorbi despre triada BCV: sindroamele coronariene, boala cerebrovascular i boala arterial periferic. Ateroscleroza este cauza multor dizabiliti i a deceselor pentru pacienii cu DZ2. Riscul cardiometabolic induce disfuncia capilaro-arteriolar, care este precursorul microangiopatiei. Ea are o evoluie rapid i o distribuie ubicuitar, determinnd apariia complicaiilor microangiopatice: nefropatie, retinopatie, neuropatie dup aproximativ 5 ani de la debutul clinic al DZ tip I. n diabetul zaharat tip 2 ele se evideniaz la 30-50% din pacieni n momentul depistrii diabetului zaharat.[12] Evoluia lor spre formele severe este oarecum fireasc n lipsa controlului multifactorial. La geneza neuropatiei contribuie i microangiopatia vasa nervorum, n timp ce leziunile complexe de la nivelul piciorului au un determinism complex: micro-/macroascular, neurologic i infecios. Factorii genetici incomplet elucidai au rol predispozant sau protector n geneza microangiopatiei. Se considera ca neovascularizaia vasa vasorum datorat inflamaiei particip la creterea plcii aterosclerotice, la apariia hemoragiilor n interiorul plcii i la ruptura acesteia cu apariia consecutiv a trombozei coronariene. Triggerul este reprezentat de hiperglicemie. Diabetul este asociat cu dezvoltarea procesului de ateroscleroz i alte cauze ale disfunciei miocardice. Patogeneza bolilor cardiovasculare n diabet este multifactorial .[13]
4

Diabetul zaharat este un sindrom heterogen caracterizat printr-o tulburare complex a metabolismului energetic al organismului, care afecteaz deopotriva utilizarea glucidelor, lipidelor i proteinelor, precum i a celorlalte metabolisme. Aceste alterri decurg dintr-un defect insulinosecretor obligator (scderea masei/funciei celulare) asociat uneori cu un grad de insulinorezisten periferic.[14] Prin modificri biochimice pe care aceste dou tulburri le antreneaz, apar disfuncii celulare importante, urmate de leziuni anatomice ireversibile n numeroase esuturi i organe. Diabetul zaharat tip 2 este definit ca procesul etiologic caracterizat prin asocierea a dou defecte celulare: rezistena la insulin i deficitul funciei betacelulare.[15] Majoritatea pacienilor diabetici (circa 85% din cazuri) prezint diabet zaharat tip2. Forma tipic este cea care apare dup vrsta de 40 de ani la persoane cu exces ponderal, cu o perioad prediagnostic lung (de ordinul lunilor sau anilor), simptomatologia de debut tears sau absent fr tendin la cetoacidoz. Initial, capacitatea secretorie -pancreatic este relativ pstrat rspunznd bine la diet i tratament oral, ulterior un procent semnificativ dintre pacieni necesit insulinoterapie datorit nevoii obinerii unui echilibru metabolic mai bun. Epidemiologia diabetului zaharat tip 2 n lume, triesc n prezent peste 250 de milioane de diabetici, dintre care 50 milioane sunt insulino-dependeni. n Romnia, numrul celor nscrii (dintre care jumtate au decedat) se apropie de 140 000.[16] Disfuncia endotelial este un marker timpuriu al aterosclerozei i o cauz a permeabilitii vasculare crescute, a riscului de tromboz, adeziune leucocitar, proliferare a musculaturii netede vasculare i totodat, favorizeaz un status vasoconstrictiv i proinflamator. Disfuncia endotelial este definit ca un dezechilibru ntre factorii vasodilatatori i cei vasoconstrictori produi de celulele endoteliale, sau cu efect asupra acestora. nsoete diferite stri cu risc cardiovascular, cum ar fi fumatul activ sau pasiv, hiperhomocisteinemia, boala coronarian, insuficiena cardiac, dislipidemia, hipertensiunea arterial i diabetul zaharat tip1. Secvena clasic, supraprapondere, insulinorezisten, diabet zaharat tip 2 este nsoit i ea de disfuncie endotelial, dei mai exist i ali factori de risc ai diabetului - ovarul polichistic, diabetul gestaional sau anamneza familial pozitiv pentru un diabet de tip 2.[17] n ultimii ani a devenit tot mai clar c disfuncia endotelial nu este doar o urmare a strilor patologice amintite anterior, ci i o cauz a unor boli cum ar fi insulinorezistena i diabetul zaharat. n acest fel se formeaz un cerc vicios de condiionare reciproc. Disfuncia
5

endotelial a fost pus n centrul teoriei unificatoare, care explica dependena ntre adipozitate, insulinorezisten, diabet zaharat i ateroscleroz. Factorii de risc neinfluenabili: 1. vrsta naintat: se cunoate c odat cu naintarea n vrst se produce i progresia leziunilor endoteliale. [18] Factorii de risc influenabili: 1. hipertensiunea arterial: este asociat cu incidena crescut a bolilor cerbrovasculare, aterogenezei i bolilor coronariene. Cauzeaz ateroscleroza prin sistemul reninangiotensin i catecolamine. Angiotensina II reprezint un vasoconstrictor puternic ce activeaz canalele de calciu de pe celulele musculare netede i induce expresia fenotipic a receptorilor pentru PDGF, TGF si FGF. Duce la leziuni focale ale endoteliului care predispun la ateroscleroz la bifurcaiile vaselor i crete permeabilitatea endoteliului pentru lipoproteinele serice.[19] Creterea presiunii arteriale reprezint rezultatul forelor hipertone fa de cele hipotone care concur la meninerea unui regim presional intravascular normal. Ca i diabetul zaharat, hipertensiunea nu este boala unui organ ci dereglarea unui sistem ntruct sistemele bioenergetic i hemodinamic au similitudini n functionare. Se constat frecvena crescut a asocierii ntre acestea: hipertensiunea arterial se ntalnete la aproximativ 75% din pacienii diabetici (aproximativ 21% din populaia global), n timp ce diabetul zaharat se ntlnete frecvent peste hipertensiune (aproximativ 25%), fa de aproximativ 5% in populaia global dat. [20,21] Hipertensiunea arterial i insulino-rezistena sunt puternic corelate, 50% din persoanele hipertensive fiind insulinorezistente, in timp ce numai 10% din normotensivi sunt insulinorezisteni. n strile insulinorezistente nu mai apare efectul vasodilatator al insulinei dar se menine efectul de reabsorbie la nivelul nefronului distal al sodiului i a apei, fenomen ce pare a fi dependent i de stimularea sistemului renin-angiotensinaldosteron. Acestea duc la expansiunea volumului circulator, la creterea debitului cardiac i la hipertensiune. Obezitatea i insulinorezistena se asociaz, independent de ali factori de risc, cu reducerea vasodilataiei stimulate de acetilcolin.[22] Alte mecanisme posibile prin care insulina, n contexul insulinorezistenei, duce la apariia hipertensiunii sunt: creterea activitii sistemului nervos simpatic, alterarea transportului pentru cationi la nivel membranar (scderea activitii Na/K-ATP-azei), scderea fluxului sangvin periferic i proliferarea celulelor musculare netede din peretele
6

vascular. Hiperinsulinismul poate stimula, de asemenea, proliferarea fibrelor netede i poducerea factorilor de cretere vascular, proces care poate sensibiliza muchiul neted vascular la efectele presoare ale angiotensinei II. Acizii grai liberi pot media vasoconstricia (posibil prin afectarea Na/K- ATP-azei). Insulinorezistena duce la producie crescut de endotelin 1. [23] 2. Dislipidemia - la diabetici duce la progresia aterosclerozei mult mai devreme fa de populaia general. Ateroscleroza este caracterizat de acumularea de colesterol, infiltrarea macrofagelor, proliferarea celulelor musculare netede i formarea trombului. Se cunoate creterea exprimat a colesterolului i a trigliceridelor la pacienii cu DZ 2. Trigliceridele, colesterolul i lipoproteinele sunt implicate n patogeneza bolii. Reducerea concentraiei de HDL (high density lipoprotein) i creterea trigliceridelor sunt cunoscute ca fiind responsabile n geneza aterosclerozei. Concentraia trigliceridelor este crescut n diabet, n mod particular n diabetul rezistent la insulin i n diabetul noninsulino-dependent.[24] Studii recente au constatat c la pacienii diabetici chiar atunci cnd valorile lipidelor plasmatice (lipide totale, trigliceride, colesterol) sunt n limite normale, totdeauna pot fi puse n eviden modificri lipoproteice calitative importante, fapt care ar putea explica frecvena deosebit de mare a leziunilor angiopatice nregistrat la aceti pacieni. Spre deosebire de tipurile de dislipidemie ntlnite n populaia general, n care hipercolesterolemia ocup o poziie central, n dislipidemiile ntlnite la diabetici principala tulburare se nregistreaz n metabolismul trigliceridelor. Aceste modificri sunt direct proporionale cu gradul dezechilibrului metabolic, astfel nct nu poate fi considerat bine echilibrat un diabetic ce prezint evidente modificri lipoproteice. n diabetul de tip 2 principalele tulburri lipidice sunt: creterea sintezei hepatice de VLDL, scderea catabolismului VLDL, anomalii calitative ale VLDL, anomalii ale apoproteinelor din VLDL i scderea HDL-colesterolului. Lipemia diabetic apare datorit deficitului n lipoproteinlipaz, dependent direct de carena insulinic. ntruct aceasta tulburare apare numai la unii pacieni diabetici existena unei predispoziii genetice este cert, dar nc nedefinit ca localizare n codul genetic. Hipertrigliceridemia endogen (fenotipul IV) se ntalnete mult mai frecvent dect forma descris anterior n special n perioadele de dezechilibru metabolic.[25] Valorile trigliceridelor plasmatice sunt moderat crescute (de regul sub 900 mg/dL) dar suficient pentru a induce opalescena sau chiar lactescena serului. Unele dintre aceste hipertrigliceridemii sunt dependente de alcool, iar altele dependente de glucide. Un factor
7

genetic este implicat n cazurile n care, n ciuda controlului glicemic, valorile trigliceridelor nu se normalizeaz complet. Hipertrigliceridemia mixt (fenotipul IIb) se caracterizeaz printr-o cretere a colesterolului datorit excesului de LDL i o hipertrigliceridemie datorat excesului de VLDL.[26] n afara dezechilibrului glicemic, factorul alimentar joac un rol important, explicnd frecventa asociere cu exceseul ponderal. n majoritatea cazurilor, echilibrul glicemic antreneaz i normalizarea tulburrilor aprute n producia sau eliminarea VLDL i LDL. Hipercolesterolemia (fenotipul IIa) apare la diabetici la fel de frecvent ca la nediabetici, fiind n fapt o tulburare genetic a apoproteinelor (sau a receptorilor lor), care reprezint suportul LDL si HDL. [27] Dis-beta-lipoproteinemia familial (fenotipul III) este o tulburare mixt a metabolismului trigliceridelor i colesterolului, care se evideniaz pe electroforeza lipoproteinelor printr-o band larg cuprinznd pre-beta i beta lipoprotinele. Ea se datoreaz unei anomalii n structura apoproteinei E, un polipeptid coninnd 299 de aminoacizi, a crui sinteza hepatic este codificat de o gen situat pe cromozomul 19. Riscul cardiovascular indus de cea mai mare parte a dislipidemiilor a fcut ca importana lor s devin extraordinara n ultimele decenii. Hipercolesterolemia este un factor de risc major i independent pentru cardiopatia ischemic. Riscul este continuu, neexistnd un prag limit de protecie; incepe la valori peste 150 mg/dL, crete moderat pn la aproximativ 250 mg/dL, dup care se accentueaz foarte mult. [28] Scderea colesterolului HDL este un predictor semnificativ i independent al cardiopatiei ischemice la valoriile sub 35 mg/dL, dar i nivelul sub 40 mg/dL la barbai i sub 50 mg/dL la femei reprezint un risc cardiovascular. [29] Hipertrigliceridemia moderat (180-400 mg/dL) are putere predictiv n determinarea riscului coronarian; ea crete n cazul asocierii cu scderea colesterolului HDL, mai ales n cadrul sindromului metabolic.[30] Apoproteinele reprezint componenta proteic a lipoproteinelor cu important rol stuctural (asigur stabilitatea macromoleculei lipoproteice) i funcional (influenteaz legarea de receptori i activitatea enzimatic). Apo B (din LDL) este principala Apo aterogen, iar Apo A (din HDL) este antiaterogen.[31] Apoproteinele se gsesc sub diferite variante (A I, II; C I, II, III) fiecare avnd funcii diferite. Aporoteina E are un polimorfism genetic exprimat sub trei izoforme: E2, E3, E4, determinate de alelele respective. Prin combinarea lor rezult 3 genotipuri homozigote si 3 heterozigote, fiecare avnd un rol
8

diferit n hiperlipidemii i n aterogenez. Din acest punct de vedere, cel mai nociv este homozigotul E2. [32] Lipoproteina Lp (a) are un rol deosebit n aterogenez i trombogenez inhib fibrinoliza, intrnd n competiie cu plasminogenul pentru legarea de fibrin. Difer de LDL prin prezena apoproteinei (a). [33] Acizii grai particip la esterificarea colesterolului, sinteza trigliceridelor i VLDL n ficat i n depozitele de esut adipos. Pot circula legai de albumin, cnd se numesc acizi grai liberi. Acizii grai liberi sunt prezeni n concentraii crescute asociat adipozitii. Acetia reduc transportul glucozei asociat insulinei n musculatura scheletic i inhib supresia gluconeogenezei hepatice, conducnd aadar la insulinorezisten.Un nivel crescut de acizi grai liberi duce la scderea activrii fosfatidil-inositol-3-kinazei care reprezint un element foarte important n producerea oxidului nitric indus de insulin precum i n transportul glucozei la nivelul muchiului striat sub influena insulinei. Insulinorezistena este i mai mult accentuat datorit depunerilor de esut adipos. S-a dovedit de asemenea c AGL induc disfuncie endotelial att acut ct i cronic. Inflamaia i disfuncia endotelial conduc la modificri aterosclerotice n teritoriul macrocirculaiei. La nivelul microcirculaiei mpiedic reglarea mediat de insulin a recrutrii de noi capilare, avnd drept urmare o nutriie deficitar a celulelor musculare active metabolic. Tulburrile de permeabilitate endotelial reduc i mai mult biodisponibilitatea insulinei i a altor factori nutritivi. n timp aceste modificri conduc la insulinorezisten i mai trziu la diabet zaharat.

3. Adipozitatea conduce la dezvoltarea unui status inflamator subclinic, creterea nivelului parametrilor disfunciei endoteliale, insulinorezistenei i dislipidemie.[34] esutul adipos conine un numr reprezentativ de macrofage, care se coreleaz direct cu gradul adipozitii. Macrofagele sunt modificate morfologic (sub forma celulelor gigante) i au un grad nalt de activare, cu producerea marcat de citokine. Markeri ai inflamaiei de tipul TNF- i IL-6 se coreleaz n mod direct cu gradul adipozitii i al insulinorezistenei.[35] Macrofagele reprezint celulele cu cea mai mare producie de TNF- i sunt responsabile de aproximativ 50% din secreia de IL-6.[36] Adipocitele sunt celule secretoriu-active, unele din principalele proteine secretate fiind adiponectina, leptina, adipsina i visfatina.

Adiponectina este citokina secretat de adipocite, care poate fi pus n eviden n cea mai mare concentraie. Ea regleaz insulinorezistivitatea, reduce exprimarea moleculelor de adeziune endotelial de tipul ICAM-1 i VCAM-1 i are actiune antiinflamatoare.[37] Acest ultim efect apare prin inhibarea factorului nuclear kB (NFkB), care conduce la scderea sintezei de IL-6. De asemenea adiponectina joac un rol important n ccoordonarea controlului metabolic att la femeile ct i la brbaii cu diabet zaharat de tip 2. Scderea concentraiei este asociat cu creterea incidenei steatozei hepatice, cu scderea controlului glicemic i creterea profilului lipidic. Leptina joac un rol esenial n reglarea comportamenului alimentar prin inhibarea apetitului. Pe lng aceasta are aciune antiapoptotic asupra limfocitelor T i le regleaz proliferarea i activarea i stimuleaz fagocitoza i producia de citokine prin activarea monocitelor. Leptina acioneaz ca imunomodulator, un deficit al acesteia fiind asociat cu o susceptibilitate fa de infeciile bacteriene i virale. La nivelul celulelor endoteliale, leptina induce stres oxidativ i exprimarea moleculelor de adeziune.[38] Supraponderea este caracterizat de o cretere marcat a concentraiei de leptin. Rezistina este produs nu numai de adipocite, ct mai ales de ctre macrofage. Ea acioneaz proinflamator i conduce la insulinorezistena asociat sepsisului sau altor stri inflamatorii, n modele animale i la om. Adipsina i visfatina sunt alte dou adipokine a cror roluri nu sunt nc deplin nelese. 4. Obezitatea se definete ca excesul esutului adipos i este o tulburare complex multifactorial. Este rezultatul interaciunilor dintre factorii genetici (susceptibilitate individual/biologic), de mediu (norme sociale, culturale si etnice; urbanizare; media/publicitate; clim; disponibilitatea hranei; existena facilitiilor pentru desfurare de activiti fizice; politici i educaie pentru sntate) i comportamentali ce determin un dezechilibru ntre aportul alimentar (crescut) i activitatea fizic (mult redus). Cea mai utilizat metod pentru definirea i clasificarea obezitii este indicele masei corpului (IMC, indicele Quetelet), care se coreleaz cu cantitatea de esut adipos din organism. IMC este calculat prin raportul greutate (kg) / nltime2 (m2). Din punct de vedere clinic i al riscului medical asociat cu obezitatea este important att evaluarea global a esutului adipos ct i evaluarea grsimii viscerale. Depunerea preferenial a esutului adipos la nivel visceral face parte n fenotipul insulinorezistent, esutul adipos visceral fiind att un predictor major pentru insulinorezisten i sindrom metabolic ct i elementul cheie n tulburriile metabolice din sindromul metabolic,
10

asociindu-se cu deteriorarea profilului lipidic, cu anomalii ale metabolismului glucidic i cu prezena concomitent a hipertensiunii arteriale. Obezitatea, n special cea abdominal este asociat cu insulinorezistena i reprezint cel mai puternic factor de risc pentru apariia diabetului zaharat de tip 2.[39] Riscul crete linear cu cresterea IMC precum i cu excesul ponderal dobndit la vrsta adult. esutul adipos visceral este mai rezistent la insulin dect esutul adipos subcutanat. Acest fapt favorizeaz lipoliza i eliberarea unei cantiti mari de la nivelul grsimii viscerale de AGL cu creetea nivelului acestora n vena port ce va conduce la insulinorezisten hepatic. Aprecierea dispoziiei testutului abdominal este foarte important pentru ca excesul de esut adipos abdominal este un factor de risc indepedent pentru boli asociate. Obezitatea central este o form agresiv de boal cu un imens potenial pentru bolile cardiovasculare (hipertrofie ventricular stng, aritmii, insuficien cardiac congestiv, angin pectoral, infarct miocardic), crete mortalitatea de cauz cardiovascular i dubleaz riscul de apariie a accidentului vascular cerebral i tulburrile de metabolism.[40] O posibil explicaie a diferenelor dintre esutul adipos visceral i cel subcutanat este adus de modul diferit de eliberare a acizilor grai din esutul adipos visceral, AGL ajung direct la ficat prin circulaia splahnic, exercitndu-i mai direct efectele nocive (ca de exemplu produciile n exces de glucoz, sinteza crescut de VLDL, secreie de fibrinogen, PAI-1), n timp ce, din esutul adipos subcutanat AGL ajung n circulaia sistemic, evitnd astfel efecte mai directe pe metabolismul hepatic. n plus, fa de esutul adipos subcutanat, esutul visceral are o rat mai mare de lipoliz, care este mai uor stimulat de ctre catecolamine i mai greu inhibat de insulin. Mai mult, elibereaz cantitai crescute de glicerol care pot fi convertite la glucoz, ceea ce accentueaz hiperglicemia. n plus, produce cantiti mai mari de IL6, PAI-1. ntre cele dou localizri ale esutului adipos se descriu i diferene de celularitate. n obezitatea abdominal numrul adipocitelor este normal, dar volumul lor este mare i proporional cu mrimea adipozitii (obezitate hipertrofic), iar n obezitatea periferic numrul adipocitelor este crescut, volumul fiind ns normal (obezitate hiperplazic). Cea mai utilizat i mai apreciat metod de apreciere a dispoziiei abdominale a esutului adipos este determinarea circumferinei abdominale. Valoriile de 102 cm pentru barbai si 88 cm pentru femei reprezint nivelele peste care s-a observat c este mult mai probabil apariia complicaiilor metabolice i definesc obezitatea central. Determinarea circumferinei abdominale este de mare importan la pacienii caracterizai ca
11

normoponderali dupa IMC. La IMC peste 35kg/m2 puterea predictiv adaugat la stratificarea riscului dupa valoara IMC este nsa redus. O alt metod de identificare a obezitii i a tipului de distribuie a estului adipos este determinarea raportului talie/old (circumferina abdominal/circumferina oldului), cu valori normale sub 0,8 la femei si sub 1 la barbai. Alte metode de apreciere a cantitii de esut adipos din organism, mai laborioase i puin utilizate n practica clinic sunt: bioimpedana, densitometria, determinarea cantitii totale de ap a organismului, determinarea cantitii totale de potasiu din organism, absorbiometrie dual cu raze X, CT, RMN. 5. Fumatul reprezint un factor de risc pentru multiple boli i un factor major de risc pentru ateroscleroz. Asocierea dintre fumatul de igri pe termen lung i boala arterial coronarian este bine cunoscut. Mai mult de att, diabeticii care fumeaz dezvolt boli cardiovasculare mai severe, devreme n via.[41] Mecanismele precise prin care fumatul accelereaz formarea i dezvoltarea plcii de aterom nu sunt pe deplin elucidate. Se cunoate modul de aciune al fumatului asupra endoteliului prin ngreunarea producerii prostaciclinei endoteliale, creterea adeziunii ntre monocite i celulele endoteliale, creterea expresiei moleculelor de adeziune, creterea producerii endoteliale a angiotensinei II. Un numr mare de ageni oxidani i radicali liberi derivai care sunt continui n fumul de igar concur la declanarea disfunciei endoteliale. Mai mult, fumul igrilor reprezint o surs de nicotin, i expunerea cronic duce la o insuficien dilatativ endotelial. Dezechilibre ale sistemului fibrinolitic pot cauza formarea de microtrombi ce vor duce la ocluzia microcirculaiei; nivele crescute de PAI-1 au fost observate la fumtori n comparaie cu nefumtori. Cauza creterii nivelului de PAI-1 poate fi parial explicat de efectul farmacologic al nicotinei ce duce la creteri ale expresiei m-ARN-ului, precum i la accelerarea producerii de proteine la nivelul celulelor endoteliale. Mai mult, stresul oxidativ n celulele endoteliale duce la creterea semnificativ a expresiei PAI-1 m-ARN, fapt care se traduce prin creterea sintezei de proteine. Deasemenea, au fost observate i nivele crescute de tPA la fumtori.[42]

6. Sedentarismul O caracteristic a pacienilor diabetici insulino-independeni este sedentarismul. De cele mai multe ori acesta se datoreaz excesului ponderal sau asocierii bolii artrozice,
12

caracateristice vrstei naintate. Ulterior se adaug complicaiile micro i macro angiopatice specifice, situaie n care efortul fizic terapeutic este riscant. Activitatea fizic este cunoscut prin a crete sensibilitatea la insulin, ameliornd tolerana la glucoz. Sedentarismul are un efect invers. Efortul fizic are un efect protector mpotriva apariiei diabetului zaharat de tip 2 la persoane cu ereditate diabetica sau la cei cu toleran alterat la glucoza, prin ameliorarea sensibilitii la insulin i prin prevenirea obezitii. Persistena obezitii sau creterea n greutate se asociaz cu creterea intoleranei la glucoz, trecerea toleranei sczute la glucoz n diabet clinic manifest sau agravarea unui diabet deja existent. n repaus, 85-90% din energia necesar activitii musculare este asigurat de arderea acizilor grai iar n timpul efortului fizic acut, principala surs energetic este reprezentat de glucoza. n primele 15 minute (efortul de scurt durat) furnizorul de glucoza este glicogenul muscular. In efortul fizic prelungit, 75% din necesarul energetic este asigurat prin glicogenoliz hepatic, iar 25% din neoglucogeneza hepatica. Ulterior dupa 30 minute, rolul acizilor grai ca surs energetic devine din nou preponderent. Exerciiul crete captarea glucozei n celula muscular ntr-o manier similar cu cea a insulinei: produce translocarea transportorilor GLUT-4 la nivelul membranei plasmatice. Mai multe studii au artat c exerciiul fizic i insulina recruteaz transportori GLUT-4 de la nivelul aceluiai pool intracitoplasmatic, dar GLUT-4 recrutai prin efort fizic sunt diferii de GLUT-4 recrutai de insulin.[43] Mai mult, cile de semnalizare celular, care determin translocarea GLUT-4, utilizate de insulin (pe calea fosfatidilinozitol-3 kinazei) sunt diferite de cele utilizate de efortul fizic (eliberarea calciului din reticulul endoplasmatic) astfel nct efortul fizic acioneaz independent de insulin asupra transportului glucozei. Capacitatea efortului fizic de a crete transportul glucozei n muchiul scheletic independent de insulin are implicaii terapeutice deosebite, n special la pacienii la care rezistena la aciunea insulinei asupra transportului glucozei contribuie semnificativ la perturbaiile metabolice. In ansamblu, se poate afirma c efectul efortului fizic la pacienii diabetici poate fi dublu: de scdere a glicemiei (ca urmare a consumului crescut de glucoz n esutul muscular) i de scdere n greutate (ca urmare a arderii acizilor grai, provenii din tesutul adipos).

7. Tolerana alterat la glucoz Scderea toleranei la glucoz i glicemia bazal modificat reprezint stadii metabolice intermediare ntre normoglicemie i diabet. Acestea nu sunt entiti clinice propriuzise, ci
13

mai mult categorii de risc pentru apariia ulterioar a diabetului i/sau pentru apariia afeciunilor cardio-vasculare. Efectele negative ale hiperglicemiei cronice caracteristice diabetului zaharat au fost explicate prin ipoteza glucotoxicitii, conform creia complicaiile cronice diabetice ar fi consecinta direct i indirect a acestor creteri glicemice persistente. Hiperglicemia cronic poate duce la o serie de modificri metabolice n lan, capabile s explice multe dintre complicaiile cronice diabetice. n acest sens exist mai multe argumente: gravitatea leziunilor microangiopatice i neuropatice pare a fi direct proportional cu nievelul hiperglicemiei i cu durata ei, leziunile degenerative cronice specifice (retiniene, renale i nervoase) apar nu numai n diabetul spontan dar i n diabetul indus prin pancreatectomie sau n diabetul experimental la animale; transplantul unui rinichi la un pacient diabetic este relativ rapid urmat de apariia leziunilor specifice nefropatice dac hiperglicemia persist. n concluzie leziunile specifice diabetului zaharat nu pot fi niciodat intlnite n absena hiperglicemiei. Numeroase studii au evideniat legtura dintre nivelele crescute ale glicemiei pe durata mai multor ani i instalarea complicaiilor cronice vasculare ale diabetului zaharat caracterizate prin permeabilitatea vascular crescut cu scurgerea proteinelor circulante i ngustarea lumenului vascular. Unul dintre mecanismele prin care se ajunge la aceste complicaii l reprezint procesul de glicozilare al proteinelor. ntr-o faz iniial sunt generai produi reversibili, care se desfac pe msura ce nivelul glicemiei revine la normal n urma tratamentului. Cu timpul se acumuleaz produi ireversibili de glicozilare ireversibil a proteinelor, aa numiii produi de glicozilare avansat. Produii de glicozilare precoce: glicozilarea neenzimatic se face proportional cu concentraia glucozei din snge i cu durata meninerii ei. Glucoza se fixeaz pe extremitatea n-terminal a lanului peptidic formnd iniial o baz Schiff (aldimina) instabil. Nivelul bazelor Schiff formate fluctueaz n relaie direct cu nivelul glicemiei, atingnd un nivel de echilibru cu acesta n cteva ore. Dac nivelele hiperglicemice persist mai mult timp, bazele Schiff sunt transformate, n urma unui proces lent, n compui mai stabili dar nc reversibili numii produi Amadori. Nivelul acestor produsi este proportional cu valoarea mediei integrat a glicemiei n ultimele patru sptmni (prototipul acestor produi este reprezentat de hemoglobina glicozilat), deoarece nivelele de echilibru cu nivelel medii ale glicemiei se realizeaz n cteva sptmni. Produii de glicozilare precoce nu se acumuleaz la nivelul esuturilor, ei reprezentnd combinaii reversibile, iar nivelul lor ntr-un anumit moment nu coreleaza cu prezena sau severitatea leziunilor vasculare. Astfel la indivizi cu complicaii micoangiopatice nivelul
14

HbA1c poate fi restabilit la normal n urma tratamentului, iar la indivizi fr leziuni microangiopatice pot fi gsite nivele crescute ale HbA1c.[44] Produii de glicozilare avansat pot s fie generai prin mai multe mecanisme. Unele implic participarea unor procese oxidative prin autooxidarea produilor Amadori. Alte mecanisme implic procese neoxidative cu producerea unor compui intermediari dicarbonilici foarte reactivi: metilglocoxalul i 3-deoxiglucozona. Producia acestor compui este mult mai rapid n sectorul intracelular dect n compartimentul extracelular. Produii dicarbonilici intermediari reactivi intereacioneaz cu gruprile amino ale proteinelor i formeaz produi de glicozilare avansat, combinaii stabile ireversibile. Nivelul lor nu mai revine la normal atunci cand hiperglicemia este corectat. Aceti produi dicarbonilici sunt metabolizai pe ci diferite. 3-deoxiglucozona este redus la 3-deoxifructoza sub actiunea 2-oxalaldehidreductazei (identica cu aldehidreductaza). Metilglicoxalul este transformat in D-Lactat sub actiunea glioxilazei-I. Activitatea acestor enzime este determinat genetic. Prin urmare, diferene determinate genetic n activitatea acestor enzime (care neutralizeaz aceti produi dicarbonilici foarte reactivi) pot explica diferene n vulnerabilitatea la efectul hiperglicemiei cronice. Produii de glicozilare avansat se acumuleaz continuu la nivelul esuturilor. Nivelurile lor tisulare sunt corelate cu prezena i gravitatea complicaiilor vasculare n special microangiopatice, dar i cu cele macroangiopatice. Proteinele glicozilate formez legturi covalente ncruciate ntre ele prin condensarea a dou molecule de glucoz i dou grupri amino (molecula de glucoz de la nivelul unei proteine cu gruparea amino a celeilalte). n condiii de hiperglicemie sinteza colagenului este crescut iar degradarea lui incetinita. Acumularea lui n membrana bazal glomerular explic ngroarea acesteia pn la de 3-5 ori grosimea normal (8000 A fa de normalul de 2000 A). Procesul este mpiedicat de procesul insulinic atat in diabetul experimental ct i la om.[45] Procesul de glicozilare a moleculelor de colagen sau din alte structuri proteice se regsete de asemenea n piele (explicnd ngroarea acesteia i frecvena mare a parodontopatiei la diabetici), n muchi i tendoane (explicnd performanele fizice sczute ale diabeticului dezechilibrat, precum i frecventa mai mare a cheiro-artropatiei, cu scderea mobilitii articulare). La nivelul inimii (unde exist o reea complex de colagen care unete miocitele de capilare), alterarea colagenului poate explica miocardiopatia diabetic, de natur dismetabolic i poate microangiopatic.
15

Efectele produilor de glicozilare avansat se pot exercita la nivel intracelular i la nivelul matricei extracelulare prin realizarea unor legturi covalente ncruciate ntre proteinele matriciale (glicozilate) i lipoproteinele plasmatice; astfel se produce o captare a LDL la nivelul colagenului matricei vasculare. Captarea crescut a LDL prin legarea excesiv de produii de glicozilare sugereaz c acest proces poate contribui la riscul vascular crescut pentru acelai nivel LDL, la pacienii diabetici.[46] Legarea proteinelor plasmatice de matricea vascular glicozilat poate contribui la creterea grosimii membranei bazale. Au fost identificai receptori celulari specifici pentru produii de glicozilare avansat la nivelul macrofagelor i celulelor endoteliului vascular. La nivelul endoteliului, legarea produilor de glicozilare avansat de aceti receptori determin modificri n expresia unor gene care iniiaz o cascad de evenimente locale care duc la stimularea excesiv a proliferrii celulelor vasculare i a produciei de matrice extracelular pe de o parte i modificri ale ceulelor endoteliale care induc o cretere a coagulabilitii i a adeziunii celulelor inflamatorii la peretele vascular. Transducia semnalului care genereaz acest efect pleiotropic are la baz producerea de radicali liberi ai oxigenului prin interaciunea produilor de glicozilare avansat cu receptorii celulelor endoteliale. Toate aceste procese contribuie la ngusterea i n final la ocluzia peretelui vascular.[47] Inhibiia procesului de glicozilare i mpiedicarea formrii produilor de glicozilare avansat este una din cile pe care se ncearc prevenia complicaiilor cronice ale diabetului zaharat. Aminoguanidina este primul compus la care s-a demonstrat efectul de inhibare al formrii acestor produi de glicozilare.[48] Efectul aminoguanidinei se exercit att prin legarea direct a dicarbonililor cu formarea unor produse inactive ct i prin efect antioxidant prin ndeprtarea radicalilor hidroxil (in vitro) i mpiedicarea peroxidrii lipidelor (in vivo). Un efect asemntor a putut fi evideniat i pentru metformin (care este o biguanida) pentru care efectul de inhibiie al formrii produilor de glicozilare avansat este dovedit in vitro i in vivo. n condiiile hiperglicemiei, transportul glucozei n celulele vasculare (endoteliu, celul muscular neted vascular, mezangiu) este mrit prin creterea numrului de transportori. Cea mai mare parte a glucozei transportat n celul este preluat n procesul glicolizei (doar o mic cantitate, depinznd de nivelul cantitii tisulare de aldoz reductaz este metabolizat pe calea poliolilor) care, fiind crescut n condiiile hiperglicemiei, produce o cantitate sporit de gliceridaldehid-3-fosfat care va stimula producia crescut de diacilglicerol (DAG). Acesta mai poate fi generat prin hidroliza inozitolfosfolipidelor, prin aciunea fosfolipazei A2 asupra unor substane lipidice sau
16

prin descompunerea fosftidilcolinei.[49] Diacilglicerolul este principalul activator al proteinkinazei C. Studii clinice i experimentale au evideniat implicarea cii proteinkinazei C n producerea unor modificri funcionale i structurale asociate la complicaiile vasculare ale diabetului zaharat. Activarea proteinkinazei C prin diacilglicerol, indusa de hiperglicemie determin reducerea activitii Na-K ATP-azei cu creterea contractilitii celulelor musculare netede vasculare, activarea cii MAP-kinazeice activeaz transcripia genic i activarea legrii unor factori de transcripie la regiuni promotor. Aceste ci sunt implicate n producerea unor efecte asupra creterii vasculare i neovascularizaiei, creterea produciei de matrice extracelular, inducerea sintezei crescute de factori de cretere (PDGF = factor de cretere plachetar, TGF = factor de cretere i transformare, VEGF = factor de cretere al endoteliului vascular, IGF-1 = factor de cretere insulinlike), efecte implicate n producerea modificrilor funcionale i structurale ce caracterizeaz complicaiile cronice micro i macrovasculare. Hiperglicemia induce stress oxidativ prin multiple mecanisme: glicozilarea neenzimatic, produii de glicozilare avansat formndu-se printr-un proces de oxidare al produilor de glicozilare precoce iar produii Amadori pot genera anionul superoxid prin auto-oxidare; auto-oxidarea glucozei ce elibereaz radicalul hidroxil; cretera activitii proteinkinazei C; creterea activitii MAP-kinazei (Mitogen Activated Proteinkinase) ceea ce crete expresia unor efectori ai transcripiei genice cu efecte pro-aterogene; creterea expresiei NF-k (Nuclear Factor kappa-beta) care stimuleaz transcripia genelor inflamatorii i a moleculelor de adeziune vascular (VCAM-1); activarea cii poliolilor i prin reducerea mecanismelor antioxidante de aprare.[50] Reducerea mecanismelor antioxidante de aprare s-a evideniat prin inhibarea activitii superoxiddismutazei (in vitro, SOD ii pierde activitatea n mediu hiperglicemic) iar n cursul TTGO, capacitatea antioxidant a plasmei scade semnificativ att la indivizii normali ct i la cei cu diabet zaharat tip 2. Pe lng factorii de risc tradiionali cunoscui n patogeneza bolilor cardiovasculare la pacienii cu diabet tip 2 o mare importan o reprezint i nivelul albuminemiei, fibrinogenului i factorul von Willebrand care acioneaz independent. Exista dovezi substantiale care sa sugereze c fibrinogenul (i fibrina) sunt implicate n formarea i creterea plcii de aterom.[51] Fibrina leag trombii, factorii coagulrii i LDL-ul. Produii lor de degradare stimuleaz migrarea i proliferarea celulelor musculare netede i stimuleaz captarea de lipide de ctre macrofage.
17

Metode de msurare a funciei endoteliale Deoarece funcia endotelial a devenit un punct central n explicarea mecanismelor patogenetice ale adipozitii, insulinorezistenei, diabetului zaharat i aterosclerozei, a aprut necesitatea determinrii ct mai exacte a acesteia. Pe de o parte, msurarea funciei endoteliale ar permite descoperirea precoce a pacienilor la risc, iar pe de alt parte ar reduce timpul necesar investigrii efectelor diferitelor substane asupra acesteia. Dac se urmresc de exemplu efectele statinelor asupra grosimii intim-medie sunt necesare 6 luni pentru a fi vzute rezultatele, pe cnd efectele asupra funciei endoteliale sunt deja vizibile dupa 3 zile. Totui msurarea funciei endoteliale nu a fost nc introdus ca metod de rutin din mai multe motive. In primul rnd funcia endotelial este un parametru cu o variabilitate foarte mare de la o zi la alta i prezint oscilaii semnificative chiar n cadrul unei singure zile sub influena unor factori cum ar fi statusul hormonal, activitatea fizic, sau calitatea somnului. Totui, cel mai important rol pare s l aib statusul postprandial, deoarece disfuncia endotelial nu apare doar la pacienii suferind de boli cardiace, sau diabet, ci a fost pus n eviden i la probanzi sntoi.[52] Exist numeroase date care arat sumarea efectelor hiperglicemiei i hipertrigliceridemiei la disfuncia existent postprandial. Aadar pentru a genera rezultate reproductibile pentru msurarea funciei endoteliale este necesar ca statusul bazal al celor examinai s fie asemntor, ceea ce nu este ntotdeauna uor de obinut. O a doua problem este reprezentat de lipsa valorilor de referin bine definite pentru diferitele examinri, ct i dificultatea de a standardiza examinrile n sine. O a treia problem este existena a numeroase metode de examinare a funciei endoteliale diferite de la un sistem vascular la altul. Aceste sisteme sunt reglate prin mecanisme diferite i stau n mod diferit sub influena proceselor aterosclerotice. De aceea se pune ntrebarea dac disfuncia endotelial msurat la antebra are acceai relevan prognostic precum cea msurat la gamb, unde, se tie, c modificrile aterosclerotice apar precoce.

18

Metode de laborator de msurare a disfunciei endoteliale Cele mai importante proprieti ale endoteliului, adic proprietatea antitrombotic, cea de reglare a adeziunii i cele modulatorii vasculare pot fi cuantificate prin intermediul markerilor chimici determinai n laborator.

Statusul protrombotic poate fi cauzat de inhibarea fibrinolizei, de exemplu prin intermediul PAI-1 (plasminogen activator inhibitor), care acioneaz asupra enzimelor fibrinolitice de tipul t-PA (tissue-type plasminogen activator), sau u-PA (urokinase-type plasminogen activator). PAI-1 este n mod fiziologic secretat de ctre celulele hepatice, celulele musculare netede ale vaselor, adipocite i trombocite. n condiii patologice celulele endoteliale pot i ele s produc PAI-1, dac sunt activate de ctre citokine inflamatorii. Studiile in vivo au sugerat c nivelul de PAI-1 din circulaie se coreleaz cu incidena complicaiilor aterosclerotice i cu mortalitatea, i c reprezint un factor de risc independent pentru boala coronarian. La pacienii cu diabet zaharat, concentraiile ridicate de PAI-1 pot fi rspunztoare de statusul protrombotic i de frecvena decesului prin complicaii aterosclerotice.[53] Factorul von Willebrand (vWF) mediaz adeziunea trombocitelor la stratul subendotelial, ct i interaciunea ntre trombocite. Celulele endoteliale pot secreta vWF cu rol protrombotic sub aciunea stimulului inflamator, a IL-1, TNF-, lipopolizaharidelor sau a LDLului oxidat. Astfel vWF reprezint un parametru de laborator al disfunciei endoteliale.[54] Factorul activator al plachetelor (PAF) poate fi sintetizat de ctre celulele endoteliale i faciliteaz procesul de activare i agregare a trombocitelor, ct i vasoconstricia. Adeziunea leucocitar la celulele endoteliale i migrarea lor n peretele arterial este unul din factorii determinani n apariia aterosclerozei i este facilitat de molecule de adeziune de tipul ICAM-1 (intercellular cell adhesion molecule 1), VCAM-1 (vascular cell adhesionmolecule 1), sau E-Selectin (endothelial-leukocyte adhesion molecule-1). Nivele nalte ale concentraiei moleculelor de adeziune n plasm sunt considerate markeri ai disfunciei endoteliale. Expresia moleculelor de adeziune celular (CAM) este crescut de urmtoarele substane: citokine proinflamatorii (TNF-, IL-6, CRP), acizi grai liberi, LDL oxidat, radicali liberi de oxigen, sau AGE (advanced glycation endproducts).[55] Activitatea vasomodulatorie a endoteliului este asigurat de balana dintre substanele cu efect vasodilatator (NO, prostaciclina i EDHF endothelium derived hyperpolarizing factor) i cele cu efect vasoconstrictor (endotelina 1,
19

tromboxanul A2 i prostaglandina H2). n timp ce msurarea concentraiei de prostaciclin se poate face direct, n cazul NO ea este mai dificil. Acesta elibereaz un radical cu un timp de njumtire foarte scurt, iar cuantificarea metabolismului NO se poate face doar indirect prin msurarea metaboliilor acestuia: nitrii, nitrai n urin i nitrotirozin n plasm. Nitrotirozina se formeaz prin aciunea peroxinitriilor (produi n reacia dintre radicalii de oxigen i NO) asupra aminoacidului tirozin. Astfel, nitrotirozina este un marker att al produciei de NO, ct i al stresului oxidativ. Endotelina 1 (ET-1) este cea mai puternic substan vasoconstrictoare secretat de celulele endoteliale. Producia ei este n condiii normale antagonizat i modulat de ctre NO. O disfuncie endotelial este nsoit de o concentraie crescut de ET-1. Valori crescute ale dimetil argininei asimetrice (ADMA), un potenial inhibitor al NO sintetazei, sunt ntlnite frecvent la persoanele cu risc cardiovascular crescut.[56] ADMA reprezint n populaii selecionate un predictor independent al riscului cardiovascular i al mortalitii totale. Mai multe studii au artat c ADMA este un marker circulator al aterosclerozei in stadiu subclinic. A fost fcut o corelaie ntre FAD i markeri serologici ai disfunciei endoteliale.

Principalele manifestri clinice ale aterosclerozei n funcie de teritoriul vascular afectat sunt: coronarian: angina pectoral, infarctul miocardic, moartea subit i insuficiena cardiac. cerebral: atac ischemic tranzitor, accident vascular cerebral, demen periferic: arteriopatie obliterant periferic, infarctul mezenteric, anevrismul aortic.

20

Metode clinice

A. Tehnici neinvazive 1. Flow-mediated dilatation (FMD) vasodilataia dependent de flux msurat la nivelul arterei brahiale este cea mai frecvent utilizat metod neinvaziv de estimare a disfunciei endoteliale. Metoda presupune ischemierea la o presiune suprasistolic a antebraului pentru 4,5 minute urmat de eliberarea de ctre celulele endoteliale ale arterei brahiale a NO datorit hiperemiei reactive. NO are aciune relaxant asupra celulelor musculare netede din peretele vascular i conduce astfel la vasodilataie. Gradul msurat de vasodilataie reflect gradul de producere al NO. Cu ajutorul unui ecograf de nalt rezoluie se msoar diametrul arterei brahiale n condiiide repaus ct i la 60-90 de secunde dup desfacerea garoului care a produs ischemia. Modificarea procentual a diametrului arterial ntre cele dou faze este numit FMD. Vasodilataia independent de flux (msurat la 5 minute dup administrarea a 0,4 mg nitroglicerin sublingual) se folosete n mod curent ca metod de control a capacitii de dilatare a sistemului vascular examinat. Aceasta are ca rol excluderea modificrilor morfologice preexistente (plci aterosclerotice, mediascleroz) drept cauz a limitrilor funcionale. Au fost publicate recent ndrumri pentru folosirea FMD n cercetare.[57] Se pornete de la premisa c vasodilataia dependent de flux a arterei brahiale este produs n principal datorit eliberrii de NO. S-a stabilit de asemenea i o legtur ntre FMD i gradul bolii cononariene. 2. Metoda Laser-Doppler presupune msurarea neinvaziv a microcirculaiei la nivel cutanat. n mod normal se determin viteza de curgere i volumul sngelui. Reacia aprut la folosirea local a substanelor vasodilatatoare (de exemplu iontoforeza acetilcolinei sau a nitroprusiatului de sodiu) ofer informaii folositoare despre funcia endotelial n acest sector vascular. Dac este folosit curentul electric apare att o vasodilataie nespecific mediat de ctre acesta, ct i o component mediat neuronal. A fost dezvolat o metod alternativ cu grad mai mare de reproductibilitate, care asemntor metodei FMD, cuantific creterea fluxului vascular la nivelul palmei dup o ischemiere de 4,5 minute a antebraului. Aceast valoare este calculat ca un raport ntre valoarea fluxului dup ischemiere i valoarea msurat bazal. Dei a fost artat o corelaie ntre aceast metod i FMD la artera brahial, exist dovezi c procesele evaluate prin cele dou metode au la baz aspecte relativ diferite ale funciei endoteliale. n timp ce FMD apare n principal datorit eliberrii de NO, reglarea microcirculaiei este mai degrab cauzat de eliberarea unor prostaglandine vasodilatatoare.[58]
21

3. Pletismografia venoas computerizat msoar permeabilitatea n teritoriul microcirculaiei membrelor inferioare. Metoda presupune aplicarea a dou garouri la nivelul coapselor pacientului aflat n clinostatism. Cu ajutorul acestora se creaz lent o ischemiere cu 10 mm Hg la fiecare 4 minute. La nivelul gambelor se plaseaz senzori foarte sensibili care determin n mod continuu creterea n circumferin a membrului, datorit vasodilataiei i trecerii lichidului vascular n interstiiu. Garoul cauzeaz distal o cretere a presiunii venoase i capilare, ceea ce are ca efect extravazarea lichidian n esuturile nconjurtoare. Pentru fiecare nivel de cretere a presiunii se va exprima modificarea circumferinei membrului n ml/100 ml esut i valoarea obinut va fi trecut ntr-o diagram n relaie cu timpul exprimat n minute. Astfel se realizeaz un rspuns volumetric caracteristic, bifazic: o faz iniial, rapid, ce prezint o curb de evoluie exponenial, corespunztoare umplerii venoase i o faz final, exprimat ca funcie liniar i dat de trecerea lichidului vascular din vase n esuturile perivasculare. 4. Metoda BOLD (Blood oxygen level dependent) are la baz principiul c hemoglobina dezoxigenat din snge modific n aa fel semnalul dat de protoni, nct gradul de oxigenare al esuturilor poate fi msurat prin intermediul rezonanei magnetice nucleare. Astfel este posibil evidenierea zonelor de miocard aferente unor ramuri coronariene stenozate, dup injectarea de adenozin sau dipiridamol i msurarea creterii oxigenrii miocardice. Aceast metod permite evaluarea oricrui areal vascular si astfel este posibil masurarea hiperemiei reactive dup ischemiere sau administrare intraarterial de substane vasodilatatorii (acetilcolin) att la antebra ct i la gamb.[59] Metoda este cu siguran foarte interesant, dar nc nu i-a ctigat un loc sigur n practic. 5. Tomografia emisiei de protoni (PET) este o metod de msurare a perfuziei miocardice n condiii bazale i folosete drept trasor amoniacul marcat N13. Dup administrarea adenozinei este evaluat capacitatea vasodilatatorie a patului coronarian prin doi parametri: creterea fluxului sangvin coronarian i indicele de rezisten vascular coronarian minim. Acest indice este calculat ca raportul ntre tensiunea arterial medie de perfuzie dup administrarea de adenozin ntre minutul 3 i 6 de perfuzie. Creterea fluxului sangvin indus de adenozin reflect funcia celulelor endoteliale coronariene.

22

6. Msurarea amplitudinii undei de puls (PWA) la deget se realizeaz cu ajutorul unui pletismometru i reprezint creterea amplitudinii undei de puls n cadrul hiperemiei reactive dup ischemiere. B. Tehnici invazive 1. Injectarea intracoronarian de acetilcolin reprezint standardul de aur pentru determinarea direct a funciei endoteliale la nivel coronarian. Metoda conduce la modificarea diametrului coronarelor, a fluxului i a rezistenei vasculare. Dac endoteliul este intact, administrarea intracoronarian de acetilcolin are un efect vasodilatator i duce la creterea fluxului sangvin miocardic. n cazul unei disfuncii endoteliale, administrarea duce la o reacie paradoxal, vasoconstricie i scderea fluxului. Aciunea acetilcolinei este aadar un marker al disponibilitii NO, o reacie patologic avertiznd asupra unei disfuncii endoteliale. 2. Pletismografia este o alt metod frecvent utilizat de determinare a vasodilataiei dependente de endoteliu n teritoriul microcirculaiei antebraului. Sub anestezie local se realizeaz o cale de acces la artera brahial, prin care vor fi introduse diferite substane agoniste respectiv antagoniste ale funciei entodeliale (acetilcolin, nitroprusiat de sodiu, fentolamin, Nmonometil L-arginin). Modificrile fluxului sangvin n teritoriul antebraului vor fi cuantificate cu ajutorul pletismografiei venoase. Fluxul sangvin trebuie msurat bilateral i rezultatele trebuie exprimate n timp, astfel nct posibilele modificri ale fluxului datorate variaiilor tensionale s fie eliminate. S-a demonstrat c msurarea vasodilataiei dependente de acetilcolin n teritoriul antebraului este un factor de predicie independent al evenimentelor cardiovasculare la pacienii cu boal coronarian. 3. Metoda termodiluiei msoar vasodilataia mediat de endoteliu la nivelul extremitilor inferioare. n vena femural se introduce un cateter de termodiluie, care msoar fluxul sangvin. n artera femural se introduce un cateter biluminal prin care se msoar invaziv tensiunea arterial i se injecteaz substane vasodilatatoare (metacolin). Cu ajutorul curbelor de termodiluie se va exprima creterea procentual a fluxului dup injectarea substanelor vasodilatatoare n raport cu valoarea bazal.

Screening-ul non-invaziv pentru depistarea bolii cardiovasculare asimptomatice la persoanele cu diabet se face la toate persoanele cu vrste cuprinse ntre 45-75 de ani n cazul brbailor i ntre 55-75 de ani n cazul femeilor prin: electrocardiogram (ECG) sau
23

ecocardiograv de efort, determinarea scorului de calcifiere coronarian, msurarea indicelului gamb/bra i msurarea grosimii intim/medie carotidiana.

24

REFERINTE

1. Kumar V, Abbas KA, Fausto N. Robbins and Cotran Pathologic Basis of Disease. 7th ed., Elsevier Saunders, 2005. 2. Espinola-Klein C, Rupprecht HJ, Blankenberg S, Bickel C, Peth S, Kopp H, Victor A, Hafner G, Meyer J. Manifestations of atherosclerosis in various vascular regions. Similarities and differences regarding epidemiology, etiology and prognosis. Med Klin (Munich). 2002; 97(4): 221-228. 3. Lewis SJ. Prevention and treatment of atherosclerosis: a practitioner's guide for 2008. Am J Med. 2009; 122(1 Suppl): S38-50. 4. Rosin BL. The progression of cardiovascular risk to cardiovascular disease. Rev Cardiovasc Med. 2007; 8 (Suppl 4): S3-8. 5. Psaty BM, O'Donnell CJ, Gudnason V, Lunetta KL, Folsom AR, Rotter JI, Uitterlinden AG, Harris TB, Witteman JC, Boerwinkle E. CHARGE Consortium.Cohorts for Heart and Aging Research in Genomic Epidemiology (CHARGE) Consortium: Design of prospective metaanalyses of genome-wide association studies from 5 cohorts. Circ Cardiovasc Genet. 2009; 2(1): 73-80. 6.Comes L. Ateroscleroza. n Dejica D. (sub red.). Stresul oxidativ n bolile interne, Casa Crii de tiin, Cluj-Napoca, 2000, 258-280. 7. Harris MI, Flegal KM, Cowie CC, Eberhardt MS, Goldstein DE, Little Diabetes and Incidence of Coronary Heart Disease Article 18 July 2000 Annals of Internal Medicine Volume 133 Number 2 89 RR, et al. Prevalence of diabetes, impaired fasting glucose, and impaired glucose tolerance in U.S. adults. The Third National Health and Nutrition Examination Survey, 19881994. Diabetes Care. 1998;21:518-24. 8. Gu K, Cowie CC, Harris MI. Diabetes and decline in heart disease mortality in US adults. JAMA. 1999;281:1291-7. 9. Grundy SM, Benjamin IJ, Burke GL, Chait A, Eckel RH, Howard BV, et al. Diabetes and cardiovascular disease: a statement for healthcare professionals from the American Heart Association. Circulation. 1999;100:1134- 46. 10. Turner RC, Millns H, Neil HA, Stratton IM, Manley SE, Matthews DR, et al. Risk factors for coronary artery disease in non-insulin dependent diabetes mellitus: United Kingdom Prospective Diabetes Study. BMJ. 1998; 316:823-8. 11. Uusitupa MI, Niskanen LK, Siitonen O, Voutilainen E, Pyorala K. 5-year incidence of atherosclerotic vascular disease in relation to general risk factors, insulin level, and abnormalities
25

in lipoprotein composition in noninsulin- dependent diabetic and nondiabetic subjects. Circulation. 1990;82: 27-36. 12. Lehto S, Ronnemaa T, Haffner SM, Pyorala K, Kallio V, Laasko M. Dyslipidemia and hyperglycemia predict coronary heart disease events in middle-aged patients with NIDDM. Diabetes. 1997;46:1354-9. 13. Laakso M, Lehto S, Penttila I, Pyorala K. Lipids and lipoproteins predicting coronary heart disease mortality and morbidity in patients with non-insulin-dependent diabetes. Circulation. 1993;88(4 Pt 1):1421-30. 14. Vaccaro O, Stamler J, Neaton JD. Sixteen-year coronary mortality in black and white men with diabetes screened for the Multiple Risk Factor Intervention Trial (MRFIT). Int J Epidemiol. 1998;27:636-41. 15. Standl E, Balletshofer B, Dahl B, Weichenhain B, Stiegler H, Hormann A, et al. Predictors of 10-year macrovascular and overall mortality in patients with NIDDM: the Munich General Practitioner Project. Diabetologia. 1996;39:1540-5. 16. Juhan-Vague I, Alessi MC, Vague P. Thrombogenic and fibrinolytic factors and cardiovascular risk in non-insulin-dependent diabetes mellitus. Ann Med. 1996;28:371-80. 17. The Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) Study: design and objectives. The ARIC Investigators. Am J Epidemiol. 1989;129:687-702. 18. Folsom AR, Szklo M, Stevens J, Liao F, Smith R, Eckfeldt JH. A prospective study of coronary heart disease in relation to fasting insulin, glucose, and diabetes. The Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) Study. Diabetes Care. 1997;20:935-42. 19. Jackson R, Chambless LE, Yang K, Byrne T, Watson R, Folsom A, et al. Differences between respondents and nonrespondents in a multicenter community-based study vary by gender and ethnicity. The Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) Study Investigators. J Clin Epidemiol. 1996; 49:1441-6. 20. Eckfeldt JH, Chambless LE, Shen YL. Short-term, within-person variability in clinical chemistry test results. Experience from the Atherosclerosis Risk in Communities Study. Arch Pathol Lab Med. 1994;118:496-500. 21. Gindler EM, Heth DA. Colorimetric determination with bound Calmagite of magnesium in human blood serum [Abstract]. Clin Chem. 1971; 17:662. 22. Doumas BT, Watson WA, Biggs HG. Albumin standards and the measurement of serum albumin with bromcresol green. Clin Chim Acta. 1971;31:87-96. 23. Siedel J, Hagele EO, Ziegenhorn J, Wahlefeld AW. Reagent for the enzymatic determination of serum total cholesterol with improved lipolytic efficiency. Clin Chem. 1983;29:1075-80.
26

24. Nagele U, Hagele EO, Sauer G, Wiedemann E, Lehmann P, Wahlefeld AW, et al. Reagent for the enzymatic determination of serum total triglycerides with improved lipolytic efficiency. J Clin Chem Clin Biochem. 1984;22:165-74. 25. Warnick GR, Benderson JM, Albers JJ. Quantitation of high-density lipoprotein subclasses after separation by dextran sulfate and Mg21 precipitation [Abstract]. Clin Chem. 1982;28:1574. 26. Friedewald WT, Levy RI, Fredrickson DS. Estimation of the concntration of low-density lipoprotein cholesterol in plasma, without use of the preparative ultracentrifuge. Clin Chem. 1972;18:499-502. 27. Patsch W, Brown SA, Morrisett JD, Gotto AM Jr, Patsch JR. A dual-precipitation method evaluated for measurement of cholesterol in highdensity lipoprotein subfractions HDL2 and HDL3 in human plasma. Clin Chem. 1989;35:265-70. 28. Schonfeld G, Pfleger B. The structure of human high density lipoprotein and the levels of apolipoprotein A-I in plasma as determined by radioimmunoassay. J Clin Invest. 1974;54:23646. 29. Maciejko JJ, Mao SJ. Radioimmunoassay of apolipoprotein A-I. Application of non-ionic detergent (Tween-20) and solid-phase staphylococcus. Clin Chem. 1982;28:199-204. 30. Schonfeld G, Lees RS, George PK, Pfleger B. Assay of total plasma apolipoprotein B concentration in human subjects. J Clin Invest. 1974;53: 1458-67. 31. Gaubatz JW, Ghanem KI, Guevara J Jr, Nava ML, Patsch W, Morrisett JD. Polymorphic forms of human apolipoprotein[a]: inheritance and relationship of their molecular weights to plasma levels of lipoprotein[a]. J Lipid Res. 1990;31:603-13. 32. Clauss A. Gerinnungsphysiologische Schnellmethode zur Bestimmung des Fibrinogens. Acta Haematol. 1957;17:237-46. 33. Baecke JA, Burema J, Frijters JE. A short questionnaire for the measurement of habitual physical activity in epidemiological studies. Am J Clin Nutr. 1982;36:936-42. 34. Report of the Expert Committee on the Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus. Diabetes Care. 1997;20:1183-97. 35. White AD, Folsom AR, Chambless LE, Sharrett AR, Yang K, Conwill D, et al. Community surveillance of coronary heart disease in the Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) Study: methods and initial two years experience. J Clin Epidemiol. 1996;49:223-33. 36. Prineas RJ, Blackburn H, Crow RS. The Minnesota Code Manual of Electrocardiographic Findings: Standards and Procedures for Measurement and Classification. Boston: Wright-PSG; 1982. 37. Rautaharju PM, Warren JW, Jain U, Wolf HK, Nielsen CL. Cardiac infarction injury score: an electrocardiographic coding scheme for ischemic heart disease. Circulation. 1981;64:249-56.
27

38. Folsom AR, Wu KK, Rosamond WD, Sharrett AR, Chambless LE. Prospective study of hemostatic factors and incidence of coronary heart disease: the Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) Study. Circulation. 1997;96:1102-8. 39. Schreiner PJ, Heiss G, Tyroler HA, Morrisett JD, Davis CE, Smith R. Race and gender differences in the association of Lp(a) with carotid artery wall thickness. The Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) Study. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 1996;16:471-8. 40. Liao F, Folsom AR, Brancati FL. Is low magnesium concentration a risk Article Diabetes and Incidence of Coronary Heart Disease 90 18 July 2000 Annals of Internal Medicine Volume 133 Number 2 factor for coronary heart disease? The Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) Study. Am Heart J. 1998;136:480-90. 41. Intensive blood-glucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33). UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Lancet. 1998;352:837-53. 42. Abraira C, Colwell JA, Nuttall FQ, Sawin CT, Nagel NJ, Comstock JP, et al. Veterans Affairs Cooperative Study on glycemic control and complications in type II diabetes (VA CSDM). Results of the feasibility trial. Veterans Affairs Cooperative Study in Type II Diabetes. Diabetes Care. 1995;18:1113-23. 43. Danesh J, Collins R, Appleby P, Peto R. Association of fibrinogen, C-reactive protein, albumin, or leukocyte count with coronary heart disease: meta-analyses of prospective studies. JAMA. 1998;279:1477-82. 44. Kannel WB, DAgostino RB, Wilson PW, Belanger AJ, Gagnon DR. Diabetes, fibrinogen, and risk of cardiovascular disease: the Framingham experience. Am Heart J. 1990;120:672-6. 45. Missov RM, Stolk RP, van der Bom JG, Hofman A, Bots ML, Pols HA, et al. Plasma fibrinogen in NIDDM: the Rotterdam Study. Diabetes Care. 1996;19:157-9. 46. De Feo P, Volpi E, Lucidi P, Cruciani G, Reboldi G, Siepi D, et al. Physiological increments in plasma insulin concentrations have selective and different effects on synthesis of hepatic proteins in normal humans. Diabetes. 1993;42:995-1002. 47. Conlan MG, Folsom AR, Finch A, Davis CE, Sorlie P, Marcucci G, et al. Associations of factor VIII and von Willebrand factor with age, race, sex, and risk factors for atherosclerosis. The Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) Study. Thromb Haemost. 1993;70:380-5. 48. Facchini F, Hollenbeck CB, Chen YN, Chen YD, Reaven GM. Demonstration of a relationship between white blood cell count, insulin resistance, and several risk factors for coronary heart disease in women. J Intern Med. 1992;232:267-72.

28

49. Bruno G, Cavallo-Perin P, Bargero G, Borra M, DErrico N, Pagano G. Association of fibrinogen with glycemic control and albumin excretion rate in patients with non-insulinindependent diabetes mellitus. Ann Intern Med. 1996;125:653-7. 50. Stehouwer CD, Nauta JJ, Zeldenrust GC, Hackeng WH, Donker AJ, den Ottolander GJ. Urinary albumin excretion, cardiovascular disease, and endothelial dysfunction in non-insulindependent diabetes mellitus. Lancet. 1992;340:319-23. 51. Mogensen CE. Microalbuminuria predicts clinical proteinuria and early mortality in maturity-onset diabetes. N Engl J Med. 1984;310:356-60. 52. Mattock MB, Barnes DJ, Viberti G, Keen H, Burt D, Hughes JM, et al. Microalbuminuria and coronary heart disease in NIDDM: an incident study. Diabetes. 1998;47:1786-92. 53. Ceriello A, Pirisi M, Giacomello R, Stel G, Falleti E, Motz E, et al. Fibrinogen plasma levels as a marker of thrombin activation: new insights on the role of fibrinogen as cardiovascular risk factor. Thromb Haemost. 1994; 71:593-5. 54. Kessler L, Wiesel ML, Attali P, Mossard JM, Cazenave JP, Pinget M. Von Willebrand factor in diabetic angiopathy. Diabetes Metab. 1998; 24:327-36. 55. Duncan BB, Schmidt MI, Offenbacher S, Wu KK, Savage PJ, Heiss G. Factor VIII and other hemostasis variables are related to incident diabetes in adults. The Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) Study. Diabetes Care. 1999;22:767-72. 56. Schmidt MI, Duncan BB, Sharrett AR, Lindberg G, Savage PJ, Offenbacher S, et al. Markers of inflammation and prediction of diabetes mellitus in adults (Atherosclerosis Risk in Communities study): a cohort study. Lancet. 1999;353:1649-52. 57. Pickup JC, Crook MA. Is type II diabetes mellitus a disease of the innate immune system? Diabetologia. 1998;41:1241-8. 58. Stern MP. Diabetes and cardiovascular disease. The common soil hypothesis. Diabetes. 1995;44:369-74. 58. Lincoff AM, Wolski K, Nicholls SJ, Nissen SE. Pioglitazone and risk of cardiovascular events in patients with type 2 diabetes mellitus: a meta-analysis of randomized trials. JAMA. 2007;298(10):1180-1188. 59. Rubin R. Heart attack warning added to Avandia label: FDA also asks drugmaker to conduct study. USA TODAY. http://www.usatoday.com/printedition/life /20071115/d_avandia15.art.htm. Accessibility verified March 9, 2008.

29