FACULTAD DE CIENCIAS DEPARTAMIENTO DE FARMACIA

ESTATINAS
Apuntes de clase

Mario F. Guerrero P. Asignatura de Farmacologa Especial Bogot, junio de 2012

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Dislipidemia
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La principal causa de ateromatosis: Trastornos asociados: enfermedad coronaria, enfermedad isqumica cerebrovascular y enfermedad vascular perifrica
La principal causa de morbimortalidad.

Hipercolesterolemia : LDL > 70 mg/dL y/o HDL < 40 mg/dL y/o TG > 150 mg/dL Incidencia: con el incremento de la obesidad y de la poblacin mayor. Asociada a factores genticos y estilo de vida: Sedentarismo, dieta alta en caloras, grasas saturadas y colesterol. Modificacin en el estilo de vida: con > impacto que la medicacin. Estatinas: Los frmacos ms efectivos y con > perfil de seguridad.

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Lipoprotenas
Componentes
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Tomado de Medscape, 2005

http://atherosclerosisknowledge.com/cholesterol.html

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Lipoprotenas
Tipos
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Tomado de Medscape, 2006

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Quilomicrones y VLDL
Vas metablicas
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Tomado de Goodman, 2006

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Rutas metablicas

Lipoprotenas

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Tomado de Despopoulos, 2003

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Colesterol: sntesis y depsito

Dianas farmacolgicas
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Tomado de Despopoulos, 2003

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Mecanismo de accin

Estatinas

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Tomado de Despopoulos, 2003

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Estatinas Mecanismo de accin

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Tomado de Despopoulos, 2003

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LDL y aterognesis

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La clula espumosa

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LDL y ateroesclerosis

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Tomado de Medscape

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Estatinas
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Tomado de Goodman, 2006

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Estatinas
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Tomado de Goodman, 2006

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Mecanismo de accin

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Tomado de Goodman, 2006

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Estatinas
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Los agentes ms efectivos en el tratamiento de la dislipidemia: eventos coronarios agudos, accidentes cerebrovasculares y mortalidad general con efectos adversos similares a placebo, incluyendo efectos sobre transaminasas y creatinina quinasa. Inhibidores competitivos de 3-hidroxi-3-metilglutaril coenzima A (HMG-CoA) reductasa. Ki de estatinas: orden nanomolar; KD HMGCoA reductasa: micromolar LDL (notorio) TG (moderado) HDL (leve).

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Mecanismo de accin
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Inhiben competitivamente HMG-CoA reductasa mevalonato sntesis de colesterol heptico expresin del receptor de LDL remocin de LDL sanguneo LDL produccin de VLDL, LDL y TG: sntesis de colesterol heptico depuracin de VLDL y IDL.
Receptores de LDL reconocen apoE y apoB100 y VLDL y IDL son ricos en apoE

Ejerce efectos similares a fibratos y niacina en la de TG moderados incrementos (5 10%) en HDL (> con sinvastatina y rosuvastatina).

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Efectos farmacolgicos
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Posibles efectos cardioprotectores independientes del efecto sobre LDL, no claramente establecidos. Mejoran la funcin endotelial incrementando la produccin endotelial de xido ntrico. Ayudan a estabilizar la placa vulnerable a la ruptura (de mayor riesgo que la estenosis): infiltracin de monocitos en la pared arterial, y secrecin de metaloproteinasas degradacin de la capa fibrosa de la placa proliferacin de clulas musculares lisas y apoptosis proliferacin de la placa Dosis equivalentes en mg: fluvastatina 40, lovastatina 15, pravastatin 15, simvastatina 5, atorvastatina 2,5; rosuvastatina 1,25.

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Potencia hipolipemiante Eventos coronarios

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Tomado de Goodman, 2006

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Efectos farmacolgicos
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Efectos proporcionales a la dosis: al doblar la dosis se en ~6% LDL. Efectos mximos en 7-10 das. Son efectivas en pacientes con LDL excepto en hipercolesterolemia homocigota familiar: codificacin de receptores LDL alterados la susceptibilidad de lipoprotenas a la oxidacin niveles de CRP (protena C reactiva), marcador pronstico de CAD agregacin plaquetaria

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Aspectos farmacocinticos
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Absorcin intestinal variable: 30 85%. Extenso efecto de primer paso: Biodisponibilidad entre 5 30% La forma activa es -hidroxi cida: simvastatina y lovastatina son profrmacos. Transporte por el transportador de aniones orgnicos (OATP2) excepto en las ms lipoflicas: simvastatina y lovastatina Alta unin a protenas (95%) excepto pravastatina (<50%) Vida media: 1 4 h, excepto: atorvastatina y rosuvastatina: 20 h que son ms eficaces en colesterol Biotransformacin heptico (CYP3A4) y eliminacin biliar

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Efectos adversos
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Alteracin de la funcin heptica Transaminasas hepticas (1 3 % incidencia). Falla heptica severa: 1/1.000.000 Miopata: El principal efecto adverso: muerte por rabdomilisis: 1/106 Incidencia: ~0.01% Riesgo con concentracin srica de estatina:
edad, alteracin heptica o renal, perodos perioeperatorios, shock multisistmico, bajo peso corporal, hipotiroidismo sin tratamiento; Interacciones con: gemfibrozil, 38%; ciclosporina, 4%; digoxina, 5%; warfarina, 4%; macrolidos 3%, mibefradil, 2%; antifngicos azoles 1% , niacina, inhibidores de proteasa, amiodarona, nefazodona

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Asociaciones y miopata
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Gemfibrozil: inhibe captacin de la estatina hacia el hepatocito por OATP2 y biotransformacin por CYPs y glucuronidasas. Fenofibrato no interfiere la glucuronidacin de estatinas < riesgo de miopata Niacina riesgo de miopata inhibicin de la sntesis de colesterol en el msculo

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Interacciones y riesgo de miopata

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Frmacos metabolizados por CYP3A4: macrlidos (ej., eritromicina), antifngicos azoles (ej., itraconazol), ciclosporina, antidepresivos piperaznicos, nefazodone, inhibidores de proteasa, compiten con atorvastatina, lovastatina y simvastatin y en menor medida con fluvastatina Pravastatina no se biotransforma significativamente el sistema CYP y se elimina ntegro en orina. Rosuvastatina se metaboliza poco por CYP3A4 pravastatin y fluvastatina < riesgo de miopata (casos reportados) Seguridad en el embarazo no est establecida.

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Relacin dosis y % de LDL-C

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Tomado de Goodman, 2006

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Uso teraputico
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La sntesis heptica de colesterol es mxima entre la medianoche y las 2 a.m. estatinas con vida media < 4h (excepciones: atorvastatina, rosuvastatina) deben tomarse en la noche Eleccin de estatina basada en la eficacia para LDL-C y costo Efectuar controles de CK en caso de terapia concomitante y dosis <25% de la dosis mxima (10 mg de rosuvastatina)

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Estatinas y otros hipolipemiantes

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Estatina asociada a resinas fijadoras de colesterol: colestiramina y colestipol reduccin de LDL-C (20 30%) Niacina tambin efecto de estatinas (no usar dosis > 25% de dosis mxima de estatina) Estatinas + fibrato (clofibrato, gemfibrozil, fenofibrate) til en caso de LDL-C y TG (estatina < 25% de la mxima dosis). Fenofibrate, el ms seguro de los fibratos. Terapia triple (resina, niacina y estatina) LDL-C hasta 70% Estatina + ezetimibe LDL-C hasta 60%. Retirado ezetimibe por riesgo de IAM

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