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Periodontia - Dezembro 2009 - Volume 19 - Nmero 04

HIPERATIVIDADE DE NEUTRFILOS NA PERIODONTITE: ATIVAO DE RECEPTORES Fcy

Neutrophils hyperactivity in periodontitis: Activation of Fcy receptors
Gisele Lago Martinez1, Ricardo Guimares Fischer2 & Carlos Marcelo da Silva Figueredo3

RESUMO A destruio dos tecidos periodontais est associada a liberao de enzimas proteolticas e espcies reativas de oxignio, predominantemente de neutrfilos ativados por receptores Fcy. O objetivo do estudo foi revisar a literatura sobre a importncia do receptor Fcy na hiperativao de neutrfilos e, consequentemente, na suscetibilidade do hospedeiro a periodontite. A ativao do neutrfilo requer a ligao dos receptores Fcy por molculas de Ig que, atravs de mediadores intracelulares, resulta em eventos de transduo de sinal, incluindo a transcrio de genes codificadores de citocinas, enzimas microbicidas e mobilizao do citoesqueleto, levando a fagocitose, exocitose de grnulos e migrao celular. Na hiperatividade do neutrfilo, suas funes esto exacerbadas. Uma explicao plausvel para essa hiperatividade vem da ativao do receptor Fc visto que os mesmos respondem de forma distinta a diferentes subclasses de IgG, dependendo: (1) de sua afinidade a estes e da atividade especfica de cada categoria do receptor Fcy; (2) pela expresso do receptor Fcy pelas clulas; e/ou (3) da presena de polimorfismo do receptor Fcy. Sendo assim, podemos concluir que a destruio tecidual no indivduo portador de periodontite pode estar relacionada a uma hiperatividade de neutrfilos quando ativados por IgG 1 e 2 atravs dos seus receptores FcR II e III. Isto se d principalmente nos casos de polimorfismo para FcR II a 131, e em meio s altas concentraes de elastase, possibilitando ao FcR maior afinidade ao ligante, independente dos patgenos periodontais Aa e Pg e do diagnstico para periodontite ser agressiva ou crnica. UNITERMOS: destruio tecidual, hiper-atividade, imunoglobulina, neutrfilo, receptor Fcy. R Periodontia 2009; 19:15-22.

INTRODUO A periodontite uma doena multifatorial causada pela presena de bactrias e seus produtos, associada resposta inflamatria das clulas de defesa do hospedeiro (Page et al. 1997). A destruio dos tecidos periodontais est relacionada liberao de muitas enzimas proteolticas e de espcies reativas de oxignio, predominantemente de neutrfilos ativados (Tervahartiala et al. 2000). Ambas as funes dos neutrfilos podem ser ativadas pelo estmulo de receptores de neutrfilos para imunoglobulinas. O receptor Fc uma protena encontrada na super fcie de clulas, como a natural killer, macrfagos, mastcitos e neutrfilos. Essas clulas se ligam regio Fc - constante dos anticorpos aderidos superfcie do antgeno. Existem vrios tipos de receptores Fc, que so classificados com base no tipo de anticorpos que reconhecem. Aqueles que se ligam a mais comum das classes de anticorpos, IgG, so chamados de receptores Fc-gamma (FcR), a IgA - receptores Fc-alfa (FcR) e a IgE - receptores Fcpsilon (FcR). O receptor Fcy de leuccito possui trs categorias principais FcRI - CD64 (a; b1 e 2; c); FcRII - CD32 (a1 e 2; b1, 2 e 3; c); FcRIII - CD16 (a; b) (Hulett & Hogarth, 1994).
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Especialista em Periodontia pela PUC-RJ Professor Titular de Periodontia da UERJ Professor Adjunto Doutor de Periodontia da UERJ

Recebimento: 01/09/09 - Correo: 10/11/09 - Aceite: 27/11/09

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Os receptores Fc nos neutrfilos medeiam a fagocitose de partculas opsonizadas e a ativao de leuccitos para destruir as mesmas. A ativao do neutrfilo requer a ligao dos receptores Fc por vrias molculas de imunoglobulinas que, atravs de mediadores intracelulares, resultam em eventos de transduo de sinal, os quais incluem a transcrio de genes codificadores de citocinas, enzimas microbicidas e a mobilizao do citoesqueleto, ensejando a fagocitose, exocitose de grnulos e migrao celular (Abbas et al. 2008). A ativao de neutrfilos pode induzir processos destrutivos durante a inflamao (Gewirtz & Simons, 1997). A destruio tecidual causada pela liberao de espcies reativas de oxignio e elastase, aps estimulao dos receptores Fc. Essa destruio pode ser justificada por uma alta prevalncia de neutrfilos nas leses inflamatrias da periodontite e/ou hiperatividade de neutrfilos locais e perifricos (Gustafsson et al. 1994; Fredriksson et al. 1998). Uma explicao plausvel para a hiperatividade de neutrfilo vem da ativao do receptor Fc. As diferentes categorias do receptor Fc respondem de forma distinta a diferentes subclasses de IgG, dependendo: (1) de sua afinidade a estes e da atividade especfica de cada categoria do receptor Fc (Van der Pol & Van de Winkel, 1998); (2) da expresso do receptor Fc pelas clulas (Miyazaki et al. 1997) e/ou (3) da presena de polimorfismo do receptor Fc, o que pode aumentar ou diminuir o risco do paciente na expresso fenotpica da doena (Kinane & Hart, 2003). A proposta de fentipo de neutrfilos hiperativos na periodontite pode ser uma propriedade inata de neutrfilos relacionada ativao do receptor Fc e acarretar em dano tecidual na periodontite. Sendo assim, o objetivo do estudo foi revisar a literatura sobre a importncia do receptor Fc na hiperativao de neutrfilos e, consequentemente, relacionar um possvel envolvimento do receptor Fc na suscetibilidade do hospedeiro no dano tecidual da periodontite. REVISO DE LITERATURA 1. Receptores Fc (FcRs) Sabe-se que para a ativao do neutrfilo necessria a ligao dos receptores Fc por vrias molculas de imunoglobulinas, mediando assim a fagocitose das partculas opsonizadas. O receptor Fc possui trs categorias principais, quais sejam, FcRI - CD64 (a; b1 e 2; c); FcRII - CD32 (a1 e 2; b1, 2 e 3; c); FcRIII - CD16 (a; b), e dentro de cada classe existem mltiplas isoformas. A expresso dos FcRs pelas clulas de defesa ocorre da seguinte maneira: linfcitos B Fc IIb; clulas dendrticas - Fc I, IIa, IIIa, IIb e IIIb; macrfagos/
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moncitos Fc I, IIa, IIb e IIIb; natural killer IIIa; mastcitos Fc IIIa, IIb e IIIb; e neutrfilos Fc I, IIa, IIb e IIIb (Hulett & Hogarth, 1994). Cada categoria do receptor Fc difere no s na sua distribuio celular, como tambm na afinidade com o ligante, nas funes exercidas e na sua estrutura. 2. Funo dos FcRs Os receptores Fc nos neutrfilos ativam leuccitos para fagocitar e destruir as partculas fagocitadas. Nas clulas natural killer, os receptores Fc esto envolvidos na ativao destas clulas para destruir clulas-alvo recobertas por anticorpo. Os FcRs nas clulas B regulam negativamente as respostas de anticorpos (Abbas et al. 2008). A capacidade do receptor Fc dar incio a respostas biolgicas especficas heterogneo, classes de FcRs se sobrepem na eficcia funcional. O receptor Fc classe I, por exemplo, tem mostrado ser altamente eficaz na promoo da apresentao de antgeno tanto in vitro quanto in vivo (Heijnen et al. 1996; Liu et al. 1996), e este mais eficaz em clulas apresentadoras de antgeno profissionais, tais como clulas dendrticas (Fanger et al. 1996, 1997). O receptor Fc classe II mais eficiente do que o receptor Fc classe I no incio da fagocitose. Os receptores Fc classe I, IIa, IIIa e todos so capazes de iniciar a citotoxicidade, enquanto o receptor Fc classe IIIb pode acarretar a fagocitose de pequenas partculas, mas no citotoxicidade celular (Huizinga et al. 1990a). A capacidade fagoctica de PMNs no fluido gengival especificamente relacionada com a expresso dos receptores FcRII e III sobre as clulas (Miyazaki et al. 1997). Complexos imunes ligados ao receptor Fc em PMNs desencadeiam reaes, como pico respiratrio, levando a liberao de radicais livres de oxignio e degranulao de enzimas que, alm de suas funes antibacterianas, tambm induzem a inflamao e a destruio tecidual (Gewirtz & Simons, 1997). Os danos podem ocorrer especialmente quando antgenos opsonizados resistem a fagocitose, fenmeno conhecido como fagocitose frustrada (Travis et al. 1994). A destruio tecidual ocorre pela exacerbao das funes dos neutrfilos ativados. Mediadores so liberados intracelularmente, aps a ligao do anticorpo ao receptor Fc, iniciando respostas como a transcrio de genes que codificam citocinas, enzimas microbicidas e a mobilizao do citoesqueleto, levando a fagocitose, exocitose de grnulos e migrao celular (Abbas et al. 2008). 3. Ativao dos Neutrfilos A ativao do neutrfilo requer a ligao cruzada dos FcRs por vrias molculas de imunoglobulinas, resultando

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[Adaptado de (Abbas et al. 2008)] Figura 1: Ligao do complexo antgeno-anticorpo ao receptor Fc na superfcie do neutrfilo.

[Adaptado de (Abbas et al. 2008)] Figura 2: Vias de sinalizao intracelular, aps a ligao do complexo antgeno-anticorpo ao receptor Fc, para ativao das funes do neutrfilo.

em eventos de transduo de sinal. Tais eventos so iniciados pela fosforilao da tirosina das ITAMs (motivo de ativao baseado na tirosina), e estas por sua vez ativam tirosinas cinases adjacentes em outras protenas adaptadoras. Esses eventos acarretam a gerao de trifosfato de inositol e diacilglicerol e mobilizao acentuada de clcio, enzimas chaves que iniciam, cada qual, vias de sinalizaes distintas adjacentes. As respostas a esses mediadores nos leuccitos incluem a transcrio de genes que codificam citocinas, enzimas microbicidas e a mobilizao do citoesqueleto, levando fagocitose, exocitose de grnulos e migrao celular (Abbas et al. 2008). Como pode ser observado nas figuras 1 e 2. 4. Atividade, distribuio e concentrao dos FcR no tecido gengival Os FcRs das diversas classes so amplamente expressos em numerosos tipos de clulas em tecido gengival inflamado (Yuan ZN et al. 1999a,b) sendo sua expresso regulada por uma srie de citocinas (Salmon et al. 1996). A distribuio especfica padro encontrada sugere que FcRs podem desempenhar um papel na mediao de inflamao crnica da leso periodontal. Receptores Fc classes I, II e III em tecido gengival humano distribuem-se por macrfagos expressando todas as trs classes de FcRs, sendo encontradas ao longo de todo o tecido conjuntivo gengival, enquanto que densos infiltrados de neutrfilos com forte colorao para FcRIII e

FcRII so encontrados subjacentes a parte apical do epitlio da bolsa, e no prprio epitlio da mesma. Este fato confirma as observaes anteriores, as quais indicavam que PMNs geralmente expressam tanto FcRIIIb (Selvaraj et al. 1988, Scallon et al. 1989) quanto FcRIIa (Looney et al. 1986). Linfcitos B com FcRII esto subjacentes ao epitlio e prorroga para a parte central do tecido conjuntivo gengival. No epitlio, os FcRII de clulas dendrticas so frequentemente observados em todo o epitlio oral da gengiva e na par te coronal do epitlio da bolsa. Ocasionalmente, alguns queratincitos com FcRII e FcRIII tambm podem ser encontrados. Os grnulos de neutrfilos so uma importante fonte de FcRIII solvel, e nveis elevados de FcRIII solvel foram encontrados em condies inflamatrias, tais como artrite (Fleit et al. 1992). FcR pode ser liberado por apoptose (Homburg et al. 1995) e tambm a partir da membrana celular pela ativao da fosfolipase C (Huizinga et al. 1988) ou proteases endgenas e bacterianas (Huizinga et al. 1990b). Os FcRIII de granulcitos, linfcitos e queratincitos na leso periodontal (Johannessen et al. 1987) esto expostos a enzimas, o que, provavelmente, contribuem para a liberao de FcR solvel (Bulkacz et al. 1997; Huizinga et al. 1988, 1990a). A concentrao de FcRIII solvel em amostras de fluido gengival de bolsas periodontais, baseado em um anticorpo monoclonal imobilizado, mostra
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um substancial aumento de FcRIII, em comparao com o nvel srico (Yuan ZN et al. 1999a,b). A concentrao de FcRIII solvel observada no fluido gengival de cerca de 7 vezes a concentrao mxima de FcRIII solvel observada no lquido sinovial de leses de artrite reumatide (Fleit et al. 1992). J a expresso de FcRIIa e FcRIIIb na superfcie de PMN no fluido gengival diminuda (Miyazaki et al. 1997). A expresso diferencial de diversos FcRs solveis no tecido gengival inflamado pode ativar ou inibir funes celulares e, portanto, desempenhar um papel na regulao dos processos inflamatrios. Os FcRs solveis em complexos imunes so detectados no tecido conjuntivo gengival (Johannessen et al. 1987) e no epitlio gengival (Nunes et al. 1994), bem como a utilizao das classes especficas de anticorpos monoclonais (MoAbs) revelam rolamento de FcRI, II e III (Johannessen et al. 1987). 5. Relao do FcR com a Imunoglobulina G A maior resposta de anticorpos na periodontite por Imunoglobulina G2 (IgG 2), presumivelmente em resposta aos polissacardeos bacterianos e protenas de membrana externa de patgenos periodontais gram-negativos, tais como Actinobacillus actinomycetemcomitans (Aa) e P. gingivalis (Pg) (Ogawa et al. 1994; Lamster et al. 1998). A importncia da IgG 2 na resposta de defesa do hospedeiro contra bactrias encapsuladas salientada pela observao de que uma deficincia de IgG 2 e/ou de seu receptor predispe o indivduo a doenas de etiologia bacteriana gram-negativa (Jefferis & Kumararatne, 1990). Vrios fatores de risco e suscetibilidade para a periodontite, como o tabagismo e a composio da microbiota subgengival foram sugeridos na influncia da produo de anticorpo (Mooney et al. 2001). Dada a aparente predominncia de anticorpos IgG 2 no soro de pacientes com periodontite agressiva, era esperada a opsonizao por anticorpos IgG 2 e morte dos Aa pelos neutrfilos assim ativados pelo FcR, porm o Aa no sofre destruio. Definido como sendo capaz de suportar fagocitose e morte por neutrfilos humanos (Baker & Wilson, 1989). Anticorpos IgG 1 e IgG 2 so capazes de agir sinergicamente na promoo da opsonizao de Aa e consideravelmente reforado pelo sistema complemento (Wilson et al. 1994). Da mesma forma em pacientes com periodontite os nveis de anticorpos IgG e IgA contra P gingivalis esto aumentados, contudo, . P gingivalis possui a capacidade de resistir a fagocitose . por PMN (Wilson et al. 1994). Por isso, receptores para IgG (FcR) ou IgA (FcR), tem um papel fundamental
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na eliminao de P gingivalis. . Elevada produo de IgG 2 em combinao com o polimorfismo do receptor FcgRIIa-R131 poder contribuir para a susceptibilidade a periodontite agressiva localizada (Wilson & Kalmar 1996) visto que FcgRIIa-131 representa o nico receptor de leuccitos capaz de interagir com IgG 2. O curso clnico da forma mais comum da doena, periodontite do adulto, foi mostrado associada ao polimorfismo do receptor FcgRIIIb que representa uma baixa afinidade para ligao com a IgG 2. DISCUSSO A destruio tecidual no indivduo com periodontite ocorre pela exacerbao das funes dos neutrfilos ativados aps a ligao do anticorpo ao receptor Fc e essa ligao pode ter intensidades diferentes, o que levaria a menor ou maior atividade do neutrfilo e, por conseguinte, destruio tecidual. A existncia de mltiplas isoformas dentro de cada classe dos receptores Fc e polimorfismos de alguns genes podem aumentar ou diminuir o risco do paciente na expresso fenotpica da doena (Kinane & Hart, 2003), por afetar a afinidade e especificidade do receptor ao ligante (Anderson et al. 1987; Van de Winkel & Capel 1993). A capacidade fagoctica de PMNs est especificamente relacionada com a expresso dos receptores FcRII e III sobre as clulas (Miyazaki et al. 1997), justamente os receptores de baixa afinidade. A elevao de IgG total, IgG 1 e IgG 2 aumentada com a gravidade da doena, mas independente se os pacientes foram infectados com os patgenos periodontais Aa e Pg (Graswinckel et al. 2004). O que nos leva a acreditar que no seriam determinados patgenos os responsveis pelo nvel de resposta do hospedeiro/destruio tecidual. E, alm disso, a ativao dos neutrfilos pelos anticorpos no se diferencia entre pacientes diagnosticados com periodontite agressiva ou crnica, visto que ambos possuem mesmos nveis de IgG, sugerindo uma diferenciao na resposta dos neutrfilos. Em pacientes tabagistas, foi observada ausncia de uma elevao de IgG total, IgG1 e IgG2 independentemente da gravidade da doena, da infeco ser por Aa ou P gingivalis, . ou da classificao da doena (Graswinckel et al. 2004). Apesar de anticorpos IgG 2 serem menos eficazes, os doentes que so seletivamente deficientes na capacidade de produzir anticorpos IgG 2 a certos antgenos apresentam um aumento da susceptibilidade s recorrentes infeces bacterianas, o que revelador da importncia desta subclasse de IgG na defesa do hospedeiro. Uma das possveis explicaes

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biolgicas poderia ser a hiptese de que a falta de elevao de Igs resulta em menor proteo pelo anticorpo para periodontite, que por sua vez pode aumentar a severidade da doena. O soro de indivduos com periodontite agressiva localizada contm nveis de anticorpos IgG contra Aa significativamente elevados, porm, no so eficazes na sua eliminao. Uma fagocitose ineficiente de bactrias opsonizadas por IgG 2 poderia aumentar o risco de infeces por bactrias encapsuladas. Assim, a opsonizao de Aa por subclasse de anticorpos IgG deve ser consideravelmente reforada pelo complemento. Alm disso, IgG 2 expressando a atividade de neutralizar Aa pela capacidade de opsonizao para neutrfilos so encontrados em indivduos que expressam o polimor fismo para FcgRIIa R131 (alto respondedor) e no nos casos de polimorfismo para FcgRIIa H131, classificado como baixo respondedor (Wilson et al. 1995). A identificao de polimorfismos FcgR funcionais levou hiptese de que estes possam constituir fatores de risco para a suscetibilidade a doenas infecciosas ou autoimunes. A ligao cruzada de FcgRIIa e FcgRIIIb em neutrfilos resultou em uma resposta de sinergismo intracelular (Vossebeld et al.1995) realando as funes celulares (Kocher et al. 1997). Embora vrios casos de indivduos com deficincia de FcgRIIIb apresentando lpus eritematoso sistmico tenham sido documentados (Clark et al.1990; Enenkel et al. 1991), foi demonstrado que indivduos com deficincia de FcgRI- e IIIb geralmente no sofrem de uma maior incidncia de episdios infecciosos ou de doenas auto-imunes (De Haas et al. 1995). No entanto, as recentes publicaes fornecem amplos indcios de que as diferenas entre indivduos no FcgR (ou seja, polimorfismos do receptor) afetam a funo do FcgR, e representam marcadores de risco para a doena. Fatores ambientais tambm afetam a afinidade do receptor Fc ao ligante, como por exemplo, molculas de FcRII so sensveis aos efeitos das proteases derivadas de grnulos dos polimorfonucleares, que reforam a afinidade por receptor FcRII in vitro, enquanto que os inibidores da protease revogam esse efeito (Van de Winkel et al. 1989, 1990; Salmon et al. 1995). Assim, em um tecido gengival de paciente portador de periodontite contendo elevado nvel de protease, que por si s causaria a destruio tecidual, sua presena pode ainda aumentar a afinidade do receptor ao neutrfilo ocasionando maior atividade deste e conseqentemente maior destruio tecidual. A expresso diferencial de diversos FcR solveis no tecido

gengival inflamado pode ativar ou inibir funes celulares, portanto, desempenhar um papel na regulao dos processos inflamatrios. Os FcRIII de granulcitos, linfcitos e queratincitos na leso periodontal (Johannessen et al. 1987) esto expostos a enzimas, o que provavelmente contribuem para a liberao de FcR solvel (Huizinga et al. 1988, 1990a; Bulkacz et al. 1997). A concentrao de FcgRIII solvel observada no fluido gengival alta, j a expresso de FcRIIa e FcRIIIb na superfcie de PMN no fluido gengival diminuda (Miyazaki et al. 1997). Sendo assim, podemos concluir que a destruio tecidual no indivduo portador de periodontite pode estar relacionada a hiperatividade de neutrfilo, um dos possveis mecanismos de maior destruio periodontal, quando ativados por inmeras IgG 1 e 2 atravs dos seus receptores FcR II e III. Isto se d principalmente nos casos de polimorfismo para FcR II a 131, mas tambm em meio s altas concentraes de elastase, o que possibilita ao FcR maior afinidade ao ligante, mesmo quando solvel. E isto ocorre independente se os pacientes foram infectados com os patgenos periodontais Aa e Pg e independente do diagnstico ser para periodontite agressiva ou crnica. Sendo assim, podemos concluir que parte da destruio tecidual no indivduo portador de periodontite pode estar relacionada a uma hiperatividade de neutrfilo. ABSTRACT The destruction of periodontal tissue is associated with the release of proteolytic enzymes and reactive oxygen species, predominantly by Fc activated neutrophils. The aim was to review the literature about the importance of Fc receptors in the hyperactivation of neutrophils and thus, in the susceptibility of the host in periodontitis. The activation of neutrophil requires Fc receptor (FcR) binding to Ig molecules that, through intracellular mediators, results in signal transduction events, including the transcription of genes for cytokines, microbicides enzymes and mobilization of the cytoskeleton, leading to phagocytosis, exocytosis of granules and cell migration. During neutrophil hyperactivity, such functions are exacerbated. A plausible explanation this hyperactivity comes from the FcR, since they respond differently to different subclasses of IgG. It depends on: (1) its affinity to the receptors and to the specific activity of each category of FcR, (2) the expression of the FcR in cells, and / or (3) polymorphisms for FcR. Therefore, we concluded that tissue destruction in individuals with periodontitis may be related to a hyperactivity of neutrophils when activated by IgG 1 and
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2 through its receptors FcR II and III. This happens especially in cases of polymorphism for FcR IIa 131, but also the presence of high concentrations of elastase, which allows a greatest affinity to the FcR ligand, regardless the presence of periodontal pathogens Aa

and Pg, and the specificity of the diagnostics to aggressive or chronic periodontitis. UNITERMS: Fc receptor, hyper-activity, immunoglobulin, neutrophil, tissue destruction.

REFERNCIAS BIBLIOGRFICAS
1. Page RC, Offenbacher S, Schroeder HE, Seymour GJ, Kornman KS. Advances in the pathogenesis of periodontitis: summary of developments, clinical implications and future directions. Periodontol 2000. 1997; 14:21648. 2. Tervahartiala, T., Pirila, E., Ceponis, A., Maisi, P., Salo, T., Tuter, G., Kallio, P., Tornwall,J., Srinivas, R., Konttinen, Y. T. & Sorsa, T. The in vivo expression of the collagenolytic matrix metalloproteinases (MMP-2, 8, -13 and -14) and matrilysin (MMP-7) in adult and localized juvenile periodontitis. J Dent Res. 2000; 79, 19691977. 3. Hulett, M.D., Witort, E., Brinkworth, R.I., McKenzie, I.F.C., and Hogarth, P.M. Identification of the IgG binding site of the human low affinity receptor for IgG, FcgRII. Enhancement and ablation of binding by sitedirected mutagenesis. J Biol Chem. 1994; 269: 1528715293. 4. Abbas, Abul K., Lichtman Andrew H. Pillai Shiv. Imunologia Celular e Molecular. Traduo de Claudia Reali e outros. 6 Ed Rio de Janeiro: Elsevier, 2008. p. 218-222. 5. Gewirtz, A. T. & Simons, E. R. Phospholipase D mediates Fc gamma receptor activation of neutrophils and provides specificity between highvalency immune complexes and fMLP signaling pathways. J Leukoc Biol. 1997; 61, 522528. 6. Gustafsson, A., Asman, B. & Bergstrm, K. Elastase and lactoferrin in gingival crevicular fluid: possible indicators of a granulocyte-associated 20 specific host response. J Periodont Res. 1994, 29, 276282. 7. Fredriksson M, Gustafsson A, sman B, Bergstrm K. Hyperreactive peripheral neutrophils in adult periodontitis: generation of chemiluminescence and intracellular hydrogen peroxide after in vitro priming and Fc gammaR-stimulation. J Clin Periodontol. 1998; 25:3948. 8. Van der Pol W.-L. e Van de Winkel J.G.J. IgG receptor polymorphisms: risk factors for disease Immunogenetics. 1998; 48: 222232 9. Miyazaki, A., Kobayashi, T., Suzuki, T., Yoshie, H. & Hara, K. Loss of Fc gamma receptor and impaired phagocytosis of polymorphonuclear leukocytes in gingival crevicular fluid. J Periodont Res. 1997; 439446. 10. Kinane, D. F. & Hart, T. C. Genes and gene polymorphisms associated with periodontal disease. Critical Reviews of Oral Biology. 2003; 14, 430449. 11. Heijnen, I.A.F.M., van Vugt, M.J., Fanger, N.A., Graziano, R.F., de Wit, T.P.M., Hofhuis, F.M.A., Guyre, P.M., Capel, P.J.A.,Verbeek, J.S., and van de Winkel, J.G.J. Antigen targeting to myeloid-specific FcgRI/CD64 triggers enhanced antibody responses in transgenic mice. J Clin Invest. 1996; 97: 331338. 12. Liu, C., Goldstein, J., Graziano, R.F., He, J., OShea, J.K., Deo, Y., and Guyre, P.M. FcgRI-targeted fusion proteins result in efficient presentation

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by human monocytes of antigenic and antagonist T cell epitopes. J Clin Invest. 1996; 20012007. 13. Fanger, N.A., Wardwell, K., Shen, L., Tedder, T.F., and Guyre, P.M.. Type I (CD64) and type II (CD32) Fcg receptor-mediated phagocytosis by human blood dendritic cells. J Immunol. 1996; 157: 541548. 14. Fanger, N.A., Voigtlaender, D., Liu, C., Swink, S., Wardwell, K., Fisher, J., Graziano, R.F., Pfefferkorn, L.C., and Guyre, P.M. Characterization of expression, cytokine regulation, and effector function of the high affinity IgG receptor FcgRI (CD64) expressed on human blood dendritic cells. J Immunol. 1997; 158:30903098. 15. Huizinga, T.W.J., Dolman, K.M., van der Linden, N.J.M., Kleijer, M., Nuijens, J.H., von dem Borne, A.E.G.Kr., and Roos, D. Phosphatidylinositol-linked FcRIII mediates exocytosis of neutrophil granule proteins, but does not mediate initiation of the respiratory burst. J Immunol. 1990a; 144: 14321437. 16. Travis. J. Pike. R.. Imamura. T. & Potempa. J. The role of proteolytic enzymes in the development of pulmonary emphysema and Periodontal disease. American Journal of Critical Care Medicine. 1994; 150. 143146. 17. Yuan ZN, Schreurs O, Gjermo P, Helgeland K, Schenck K: Topical distribution of FcgRI, FcgRII and FcgRIII in inflamed human gingiva. J Clin Periodontol. 1999a; 26: 441447. 18. Yuan Z-N, Tolo K, Schenck K, Helgeland K. Increased levels of soluble Fcg receptor III in gingival fluid from periodontal lesions. Oral Microbiol Immunol. 1999b: 14: 172175. 19. Salmon, J.E., Millard, S., Schachter, L.A., Arnett, F.C., Ginzler, E.M., Gourley, M.F., Ramsey-Goldman, R., Peterson, M.G.E., and Kimberly, R.P. FcgRIIa alleles are heritable risk factors for lupus nephritis in African Americans. J Clin Invest. 1996; 97:13481354. 20. Selvaraj P, Fifadara N, Nagarajan S, Cimino A, Wang G. Functional regulation of human neutrophil Fc gamma receptors. Immunol Res. 2004; 29 (1-3): 219-30. 21. Scallon, B. J., Scigliano, E., Freedman, V. H., Miedel, M. C., Pan, Y. C., Unkeless, J. C. & Kochan, J. P. A human immunoglobulin G receptor exists in both polypeptide-anchored and phosphatidylinositol-glycananchored forms. Proceeding of the National Academy of Sciences of the United States of America. 1989; 86, 50795083. 22. Looney, R. J., Ryan, D. H., Takahashi, K., Fleit, H. B., Cohen, H. J., Abraham, G. N. & Anderson, C. L. Identification of a second class of IgG Fc receptors on human neutrophils. A 40 kilodalton molecule also found on eosinophils. J. Exp. Med. 1986; 163, 826836. 23. Fleit H, Kobasjuk C, Daly C, Furie R, Levy P, Webster R. A soluble form of FcRIII is present in human serum and other body fluids and is elevated at sites of inflammation. Blood. 1992; 79: 27212728. 24. Homburg C, de Haas M, von dem Borne A. Expression of FcgIIIR and phosphatidylserine serve as markers for neutrophil apoptosis. Blood. 1995; 85:532540. 25. Huizinga T, van der Schoot C, Jost C, Klaassen R, Kleijer M, von dem

Borne A, Roos D, Tetteroo P. The PI-linked receptor FcRIII is released on stimulation of neutrophils. Nature.1988; 333: 667. 26. Huizinga WT, de Haas M, Kleijer M, Nuijens JH, Roos D, von dem Borne AEGK. Soluble Fcg receptor III in human plasma originates from release by neutrophils. J Clin Invest. 1990b; 86: 416423. 27. Johannessen AC, Nilsen R, Matre R. In situ demonstration of Fc gamma receptors in human chronic marginal and apical periodontitis. J Oral Pathol. 1987; 16:492498. 28. Bulkacz J, Erbland JF. Exocellular phospholipase C activity from a Propionibacterium acnes strain isolated from a periodontal pocket. J Periodontol.1997; 68:369374. 29. Nunes IP, Johannessen AC, Matre R, Kristoffersen T. Epithelial expression of HLA class II antigens and Fcg-receptors in patients with adult periodontitis. J Clin Periodontol. 1994; 21: 526532. 30. Ogawa, T., Ogo, H., Uchida, H. & Hamada, S. Humoral and cellular immune responses to the fimbriae of Porphyromonas gingivalis and their synthetic peptides. Journal of Medical Microbiology. 1994; 40, 397402. 31. Lamster, I. B., Kaluszhner-Shapira, I., Herrera-Abreu, M., Sinha, R. & Grbic, J. T. Serum IgG antibody response to Actinobacillus actinomycetemcomitans and Porphyromonas gingivalis: implications for periodontal diagnosis. J Clin Periodontol. 1998; 25, 510516. 32. Jefferis, R. and Kumararatne, D.S. Selective IgG subclass deficiency: quantification and clinical relevance. Clin Exp Immunol. 1990; 81: 357 367. 33. Mooney, J., Hodge, P. J. & Kinane, D. F. Humoral immune response in early-onset periodontitis: influence of smoking. J Periodont Res. 2001; 36, 227232. 34. Baker, P. J., and M. E. Wilson. Opsonic IgG antibody against Actinobacillus actinomycetemcomitans in localized juvenile periodontitis. Oral Microbiol. Immunol. 1989; 4:98105. 35. Wilson, M.E., Bronson, P.M., And Hamilton, R.G. Immunoglobulin G2 Antibodies Promote Neutrophil Killing of Actinobacillus actinomycetemcomitans. Infection and Immunity. 1995, p. 10701075 Vol. 63, No. 3. 36. Wilson, M.E. and Kalmar, J.R. FcgRIIa (CD32): a potential marker defining susceptibility to localized juvenile periodontitis. J Periodontol. 1996; 67: 323331. 37. Anderson, C. L., D. H. Ryan, R. J. Looney, and P. C. Leary. Structural Polymorphism of the human monocyte 40 kilodalton Fc receptor for IgG. J. Immunol. 1987;138:22542256. 38. Van de Winkel, J.G.J. and Capel, P.J.A. Human IgG Fc receptor heterogeneity: molecular aspects and clinical implications. Immunol Today. 1993; 14: 215221. 39. Graswinckel JEM, van der Velden U, van Winkelhoff AJ, Hoek FJ, Loos BG: Plasma antibody levels in periodontitis patients and controls. J Clin Periodontol. 2004; 31:562568. 21

R. Periodontia - 19(4):15-22

40. Vossebeld, P.J.M., Kessler, J., von dem Borne, A.E.G.Kr., Roos, D., and Verhoeven, A.J. Heterotypic FcgR clusters evoke a synergistic Ca2c response in human neutrophils. J Biol Chem. 1995; 270: 1067110679. 41. Kocher, M., Siegel, M.E., Edberg, J.C., and Kimberly, R.P. Crosslinking of Fcg receptor IIa and Fcg receptor IIIb induces different proadhesive phenotypes on human neutrophils. J Immunol. 1997; 159: 39403948. 42. Clark, M.R., Liu, L., Clarkson, S.B., Ory, P.A., and Goldstein, I.M. An abnormality of the gene that encodes neutrophil Fc receptor III in a patient with systemic lupus erythematosus. J Clin Invest. 86; 341346, 1990. 43. Enenkel, B., Jung, D., and Frey, J. Molecular basis of IgG Fc receptor III defect in a patient with systemic lupus erythematosus. Eur J Immunol. 1991; 21: 659663. 44. De Haas, M., Kleijer, M., van Zwieten, R., Roos, D., and von dem Borne, A.E.G.Kr. Neutrophil FcgRIIIb deficiency, nature and clinical consequences: a study of 21 individuals from 14 families. Blood. 1995; 86: 24032413. 45. Salmon, J.E., Millard, S., Brogle, N.L., and Kimberly, R.P. Fcg receptor IIIb enhances Fcg receptor IIa function in an oxidant- dependent and allele-sensitive manner. J Clin Invest. 1995; 95:28772885. 46. Van de Winkel, J.G.J., van Ommen, R., Huizinga, T.W.J, de Raad, M.A.H.V.M., Tuijnman, W.B., Groenen, P.J.T.A., Capel, P.J.A., Koene, R.A.P., and Tax, W.J.M. Proteolysis induces increased binding affinity of the monocyte type II FcR for human IgG. J Immunol. 1989; 143: 571 578. 47. Van de Winkel, J.G.J., Jansze, M., and Capel, P.J.A. Effect of protease inhibitors on human monocyte IgG Fc receptor II. Evidence that serine esterase activity is essential for FcgRII mediated binding. J Immunol. 1990; 145: 18901896.

Endereo para correspondncia: Gisele Lago Martinez Faculdade de Odontologia - UERJ Av. Boulevard 28 de Setembro, 157 - Vila Isabel CEP: 20551-030 - Rio de Janeiro - RJ tel: (21) 8873-3925 E-mail: giselelago@gmail.com 22