Her-2neu CA-125 PDGF-b CA 19-9 receptores de estrogeno APE citokeratinas inmunohistoqumica -GCH -FP CA 15-3 calcitoina ACTH Ki-67

TSH-R c-erbB c-CDK CD45 adhesin casein-kinasa Skipper-Schabel-Wilcox G0 NF-kB SH2 p16 DNA anafase anueploide cromosomas cajaTATA G1 BrdU desarrollo gen-supresor CAMs p53 desmoplaquina CMFVP t

MARCADORES TUMORALES
apoptosis factores de crecimiento fosforilacin fase M iniciacin translocaciones seales hormonas GTP receptor de esteroides RNAr fosfatasas puntos de control MDRs ploida p16 ciclinas p-107 interleucina-2 cAMP nucleo fos RNA-m polimerasa G1-S IUDR citocinesis MCF-7 proliferacin

Definicin
Sustancias producidas por clulas neoplsicas o inducidas por el husped ante la presencia de un tumor maligno. Utilidad para establecer el pronostico, realizar seguimiento o comprobar la eficacia de un tratamiento. No es de Valor diagnstico ?

Historia
1960 - Se detect la -GCH 1965 - ACE: cncer de colon
JAMA 1989
CA 19-9
Colon, pancreas

Para finales de los aos 80 se haban creado varias pruebas de sangre para distintos tipos de cncer. A menudo se asignaron identificadores numricos a los nuevos marcadores: CA 125
Ovario

CA 15-3
Mama

sensibles

-FP 2 MG

APE

2000 - Marcadores moleculares: inmunohistoqumica: RE 2001 - Her-2/neu, angiognesis, EGFR, proteinkinasas 2006 - Oncotipo DX (21 genes), protemica
RSV
PAF ras myc env p53 LTR

Temas actuales de marcadores tumorales

Isoformas del Ag asociado a Ca. Escamoso pulmn (SCCA total, SCCA1) CEA, CA 125 y AFP: Dx. Dif. entre derrames pleurales benignos y malignos PSA determinado y del PSA libre, basado en clculos de redes neuronales Proteomica: aplicaciones en la bsqueda de nuevos marcadores C-erb-2/neu, marcador en Ca. de mama: comparacin del CEA y CA 15.3 Concentraciones sricas muy elevadas de MT: Lecciones de experiencia Systems Pathology: Nuevos sistemas para el estudio del cncer Mamoglobina: Un marcador especfico de mama? IL-6: un nuevo factor pronstico en cncer de vejiga Minisecuenciacin a travs del anlisis de extensin de primers multiplex.

Marcador tumoral ideal

Ser especfico para el tumor El nivel del tumor debe variar con el tamao del tumor El nivel del marcador tumoral debe elevarse con la presencia de micrometstasis Debe haber diferentes niveles entre pacientes enfermos e individuos sanos Barato, reproducible y seguro

Marcadores tumorales comunes

Marcador ACE CA-125 CA 15-3, 27.29 AFP APE APE libre HCG Receptores homonales Cncer Ca. colon, mama, pulmn Ca. Ovario Deteccin de recurrencias de mama Tumor de clulas germinales, hepticos Deteccin y monitoreo de cncer de prstata Diferencia entre cncer e HPB Tumor de clulas germinales y del trofoblasto Cncer de mama

Puntos bsicos de un marcador tumoral

Verdaderos positivos: cncer + marcador tumoral + Falsos positivos: cncer marcador tumoral + Verdaderos negativos: cncer marcador tumoral Falsos negativos: cncer + marcador tumoral -

Como probar una prueba?

Sensibilidad: La capacidad de una prueba para detectar pacientes que actualmente presentan la enfermedad (APE) Las muestras usadas para determinar la sensibilidad proceden todas de pacientes con cncer.
verdaderos positivos

Sensibilidad =
Verdaderos positivos + falsos negativos

Como probar una prueba?

Especificidad: La capacidad de una prueba para distinguir aquellos pacientes que no tienen cncer de aquellos que lo tienen. Todas las muestras utilizadas para determinar la especificidad suelen obtenerse de pacientes sanos y de pacientes con enfermedades no tumorales. (APE) Un valor de especificidad del 100% identificar slo pacientes con el tipo concreto de tumor y no otros con lesiones benignas o enfermedades no tumorales.
verdaderos negativos Falsos positivos + verdaderos negativos

Especificidad =

Clasificacin segn sensibilidad y especificidad

MT de alta Sensibilidad y Especificidad:
Antgenos Placentarios Calcitonina Prosttico

MT de sensibilidad Y especificidad Variable:

Antgenos oncofetales Antgenos tisulares Antgenos mucinosos Oncoproteinas en suero Hormonas ectpicas

MT de sensibilidad Variable y baja Especificidad:

Citoqueratinas Enzimas MT inducidos por el husped

Vida media de los marcadores tumorales

Marker alfa-FP -HCG 2-microglobulin Calcitonin CA 15-3 CA 19-9 CA 72-4 (TAG72) CA 125 CEA NSE PSA Thyroglobulin Upper limit
25 u/l < 1 ng/ml 2 ug/ml 0,1 ng/ml 25 U/ml 37 U/ml 6 U/ml 35 U/l 5 ng/ml 12 ug/l 2,5-4,0 ng/ml 10 ng/ml

Serum half-life
3-6 days 18-24 hours ? 12 minutes < 2 weeks ? ? 4-5 days Weeks 14 days 2-3 days Weesks

Apllication
Testis, hepatoma Testis, trophoblastic Mieloma, linfoma Thiroid (medullary) Breast Pancreas Breast, ovary Ovary Colorectal, Breast lung (samll cell) Neuroendo (oat cell) Prostate Thyroid

CA-125
Glipoproteina de 200 1000 kda Descubierto en 1983 por Bast para Ca. Ovario Cada ao: 25400 nuevos casos y 14000 mueren de esta enfermedad 70% tienen ms de 50 aos La mitad de los pacientes estadio I, tienen Ca-125 elevado, y una tasa de supervivencia de 90%. En etapas tardas, la sobrevida a 5 aos es de 4 30%

Sntomas de cncer de ovario

Asctis Dolor abdominal y plvico Hemorragia uterina Molestias gastrointestinales Prdida de peso Frecuencia urinaria

CA-125: % distribucin en sujetos sanos y pacientes sin cncer

<35 u/mL Sanos No cncer Embarazo Cirrosis Enfermedades pulmonares Enfermedad inflamatoria pelvica Endometriosis Quiste de ovario Ef fibroquisca mama 73 30 94 76 86 90 7 22 13 0 3 11 7 13 5 57 6 21 3 3 10 98 36 65 u/mL 1.7 > 65 u/mL 1.3

CA-125 en pacientes con cncer

Cncer Ovario Pulmn Mama Endometrio CaCu Colorectal <35 u/mL 14 56 82 70 66 76 36 65 u/mL 9 19 8 8 15 11 > 65 u/mL 77 25 10 22 19 12

Sub Beta de Gonadotropina corinica humana (B-GCH)

Se sintetiza en clulas del sincitiotrofoblasto de la placenta. La GCH esta conformada por 2 sub-unidades Alfa (15, daltons) y Beta (22,000 daltons). La sub unidad Alfa es idntica a la sub unidad Alfa de FSH, LH y TSH. La sub Beta es especfica de la GCH y prcticamente puede ser medida sin reaccin cruzada con otras hormonas. Tumores testiculares y trofoblsticos.

El problema de la -GCH
23 aos, irregularidad menstrual -GCH (251 IU/L) por mtodo AXSYM (Abbott). USG plvico y lapa diagnstica: sin embarazo ectpico. -GCH: 215 227 IU/L x 11 meses. Mtx, actinomicina D. Los niveles -HCG entre 232 300 IU/mL. Nuevo esquema de quimioterapia, sin respuesta. HAT + SOB no se demostr coriocarcinoma. PET lesin sospechosa en pulmn derecho, toracoscopia + biopsia: normal, un ao de quimioterapia. Se midi un total 44 veces, la demanda.

Resumen de casos -GCH falsos positivos

Pte.
1 2 3 4 5 6 7 8 9

-GCH razn
Incidental Alteracin menstrual Hemorragia vaginal Dolor abdominal Alteracin menstrual Incidental Dolor abdominal Incidental Incidental

Ciruga
LIU, laparoscopia, HAT LIU, laparoscopia, HAT, toracoscopia LIU, laparoscopia, HAT LIU, laparoscopia, HAT LIU, laparoscopia, HAT LIU, laparoscopia LIU, laparoscopia LIU, laparoscopia LIU

Quimioterapia
MTX,EMAC, vincristina MTX,EMAC, vincristina MTX

MTX MTX MTX

Prevalencia de anticuerpos heterfilos

Donadores de sangre 72/10000 81/2600 91/1108 Poblacin hospitalizada 10/295 Pacientes que han recibido anticuerpos monoclonales OC-125 11/32 OKT3 14/75 34% 19% 3.4% Prevalencia 0.72% 3.1% 9.1%

Anlisis qumicos con anticuerpos heterfilos CA-125 HCG ACE APE Prolactina Antigeno de superficie hepatitis B CRP Progesterona Troponin I Troponin T CKMB TSH T4 T3 LH FSH

Utilizacin de 4 diferentes mtodos en pacientes con -GCH falsos positivos en 9 pacientes

Pte. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 68 AXSYM (68 463) ACCESS 4.6 <2 ND ND (45 135) 6.6 ND ND (5 205) <2 ND Chiron <2 <2 ND ND 4.5 ND ND <2 ND Inmulite <2 <2 ND ND 4.2 ND <2 <2 ND

215 (215 300) 17 150 110 33 32 93 (17 89)

145 (145 351)

Alfafetoprotena (FP)
Glicoproteina de 69,000 daltons. Sntesis fetal inicialmente en saco vitelino y posteriormente en el hgado. En la vida adulta es prcticamente indetectable. Tatarinov et al. Demostr la existencia elevada en el suero de pacientes con cncer de Hgado. En la mayora de los pacientes con hepatoca, el nivel 500 ng/mL Abelev et al. Describi su elevacin es pacientes con cncer testicular.

Tejido embrionario normal Espermatocito

Contraparte maligna Seminona

Marcadores tumorales Ninguno

Embrionario temprano Masa celular interna Blastocele Amnion Embryo saco vitelino Chorionic villus Teratoma Yolk sac tumor Coriocarcinoma carcinoma Embrionario -FP

-HCG and -FP -FP -HCG

-2-microglobulina (-2M):
-2M se eleva con mieloma mltiple, leucemia linfoctica crnica (CLL) y algunos linfomas Condiciones no cancerosas: como insuficiencia renal Los pacientes con niveles ms altos de -2M por lo general tienen un pronstico ms pobre.

CA 15-3:

120 cncer de mama < 10% etapa temprana 100 > 70% etapa avanzada Las mujeres que no tienen cncer, 80 algunas veces pueden presentar niveles tan altos como de 100 U/mL. Los niveles de este 60 marcador pueden tambin ser ms elevados en otros cnceres 40 Condiciones no cancerosas, como tumores benignos del seno y 20 hepatitis.
% sobrevid 0 I IIA IIB IIIA IIIB IV

0
0 1 2 3 AOS 4 5 6

CA 19-9
Se considera el mejor marcador tumoral para pacientes con cncer del pncreas. Un nivel elevado de CA 19-9 en un paciente con un diagnstico reciente implica que tiene la enfermedad en estado avanzado. Puede usarse en cncer colorrectal, . El CA 19-9 puede tambin ser elevado en otras formas del cncer del tracto digestivo, especialmente el cncer de los conductos biliares condiciones no cancerosas como pancreatitis

Calcitonina
En el cncer de las clulas C parafoliculares, llamado carcinoma medular de la tiroides Este es uno de los marcadores tumorales poco comunes que pueden usarse para ayudar a detectar el cncer en etapa inicial. Debido a que el MTC por lo general se hereda, se puede medir la calcitonina en la sangre en los familiares que estn en riesgo para detectar el cncer en sus etapas ms iniciales.

Antgeno prosttico especfico

Es el nico marcador utilizado para detectar un tipo de cncer comn. La hiperplasia prosttica benigna presentan niveles elevados. Bx de prstata para una persona con un nivel superior a 4 ng/mL. Se recomiendan hacer un seguimiento sobre el nivel de PSA a travs del tiempo. Una prueba til cuando el valor de PSA es entre 4 y 10 ng/mL consiste en medir el PSA libre (o porcentaje de PSA libre). Si el PSA libre es menor al 10%, la probabilidad de cncer de prstata es mucho mayor (alrededor del 50%).

Otros marcadores
cido silico unido a lpidos en plasma (LASA-P): ste se ha estudiado como marcador para el cncer de ovario. Sin embargo, no se ha probado su validez. Enolasa especfica de las neuronas (NSE): al igual que la cromogranina A, es un marcador para tumores neuroendocrinos como el cncer de pulmn de clulas pequeas, el neuroblastoma y los tumores carcinoides. NMP22: es una protena del ncleo. Los niveles son elevados (ms de 10 U/mL) en la orina de personas con cncer de la vejiga. Constituye una forma menos agresiva para el monitoreo en lugar de la cistoscopia

Oncoproteinas

BRCA-1 y BRCA-2 en cncer de mama. P53 en Sindrome de Li-Fraumeni y otros. Protena de Retinoblastoma. Bcl-2 en LMC. C-erbB-2 en cncer de mama, ovario y cncer broncopulmonar.

RE y RP

nicos marcadores tisulares aceptados en la practica clnica. Factores pronsticos importantes. Factores predctivos de respuesta a tratamiento. Medicin por inmunohistoqumica.

Inhibition of Estrogen-Dependent Growth

Antiestrogens

Estrogen biosynthesis Estrogen biosynthesis Aromatase inhibitors

Nucleus

Tumour cell

Inhibition of growth

Estrogen receptor blockade 4/21/2008

Reduce estrogen production

33

RE y RP
ASCO Guidelines y NCAB recomendacin:
Debe ser medidos en todas la pacientes tanto pre o postmenopusicas as como en las lesiones primarias o metastsicas puesto que la expresin de los mismos sugiere un tratamiento antiestrogenito o inhibicin de aromatasa tanto adyuvante como en enfermedad metastasica. Idealmente medido en tejido fresco, pero si no es posible es aceptado en bloques de parafina.

Her-2-neu

Receptor de Tirosin Kinasa amplificado en 30% de las pacientes con Cncer de Mama. Confiere un pronstico Adverso y es un factor predictivo de respuesta. Importantes avances en cuanto al desarrollo del anticuerpo monoclonal especfico (Trastuzumab = Herceptin Roche).

Her-2-neu

Her-2/NEU

Receptores Progestagenos

Lo que opina la gente

Por que los mdicos esperan sntomas para hacer estudios? Por ejemplo, si yo le voy y le digo al doctor: disculpe yo tengo miedo detener cncer, usted no me puede dar una orden para pedir marcadores tumorales de sangre y hacerme tomografa para saber que todo este bien? Cuando uno hace esto te responden: no, no tenes nada, estas bien, no hay sntomas, sin embargo supongamos alguien que tiene un tumor, se lo descubren y empiezan a solucionar todo Ahora si esta persona tiempo antes le peda marcadores al doctor, se hubieran detectado las clulas cancerigenas y ni se hubiera permitido el crecimiento del tumor, entonces... por que los mdicos prefieren esperar que la enfermedad desarrolle en vez de pedir anlisis y dems aunque no tengamos sntomas para prevenir? yo en la medicina creo en dos cosas, la sangre y las tomografias!

Pues porque parecera loco un doctor que se pusiera a mandar estudios a diestra y siniestra de forma azarosa. Es perfectamente lgico. No se puede estar adivinando o estar lidiando con cada hipocondriaco que se cruce en el camino. Precisamente los sntomas y/o los signos del paciente son los que orientan a los mdicos hacia las probabilidades diagnsticas y realizar los estudios necesarios para confirmar los padecimientos. En ocaciones se pueden hacer estudios sin datos anormales basandose en la historia clnica. Imaginate realizando a cualquier persona una tomografa de todo el cuerpo para buscar cncer ( ms de 100 tipos), adems que no es un estudio especfico. Lo mismo sucede con los exmenes de sangre y los marcadores tumorales. Mi pareja tiene cncer en su testculo derecho, y la tomografa fue lo ltimo que le hicieron... Un mes pensando que era lumbalgia... Y el dolor se deba a la metstasis en los ganglios retroperitoneales Dar resultado si se crea conciencia en la gente y empezamos a exigir este tipo de anlisis??? SINCERAMENTE, NO ME IMPORTA SI ES COSTOSO O NO. O SI TENGO SNTOMAS O NO. MEJOR SI UNO NO TIENE SNTOMAS!!!

Guias para sugerir/interpretar los resultados de marcadores tumorales

la medicin de los niveles de los marcadores tumorales por s sola no es suficiente para diagnosticar un cncer por las siguientes razones: El nivel de un marcador tumoral puede estar elevado tambin en personas con enfermedades no cancerosas El nivel de un marcador tumoral no se eleva en todas las personas con cncer, lo que es especialmente relevante en las etapas tempranas de la enfermedad Muchos marcadores tumorales no son especficos de un tipo particular de cncer, sino que el nivel de un marcador tumoral puede aumentar como consecuencia de ms de un tipo de cncer Realizar los exmenes en el mismo laboratorio Considere la presencia de anticuerpos heterfilos, cuando tenga resultados incosistentes o inexplicables