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El Locus Coeruleus (LC), fue descrito por primera vez en 1809 por el neuroanatomista alemn Reil.

Su nombre proviene del latn y significa ncleo celeste, llamado as por su tono azulado en tejidos humanos frescos, que se observa debajo del epndimo del IV ventrculo. La mitad de las neuronas noradrenrgicas del encfalo estn encerradas en este pequeo ncleo, en la formacin reticular del troncoencfalo. Est compuesto por 18.000 clulas en cada lado y es la ms extensa red de vas que emanan de cualquier ncleo cerebral. Es el origen de virtualmente todas las aferencias noradrenrgicas al cerebro. Est localizado bilateralmente en la protuberancia (regin gris central en el puente rostrolateral, bajo el piso del IV ventrculo). Tambin se le denomina "el ncleo pigmentado de la protuberancia". Sus proyecciones alcanzan muchas reas en el cerebro anterior, cerebelo y mdula espinal. Esta red le da al LC la capacidad anatmica de integrar la actividad funcional de muchas regiones cerebrales e influir en la funcin cerebral y su reactividad, en forma muy importante. Es el centro crucial de la atencin. Como en los textos de neurologa la fisiologa y clnica relacionada con este ncleo es referida en forma mnima hemos estimado til esta revisin. Las neuronas del LC tienen tanto ramas axonales ascendentes como descendentes. Las descendentes van a la mdula (predominantemente por el cuerno ventral a travs del sistema coeruleoespinal) y al tronco cerebral mismo (especialmente al ncleo sensitivo del trigmino). Las proyecciones ascendentes terminan en el diencfalo (ampliamente en el tlamo dorsal, con pequeas proyecciones terminales en el hipotlamo), cerebelo, base del cerebro anterior (incluyendo el hipocampo) y en el neocortex configurando una extensa red. El LC recibe aferencias de muchas o posiblemente todas las modalidades sensoriales de

la periferia, a travs de slo dos entradas mayores, desde dos ncleos del tronco encfalo: 1.- Ncleo Paragigantocelular (PGi) y 2.- Ncleo Prepopositus Hipoglosi Prepositus (PrH; tambin llamado ncleo accesorio del hipogloso, est situado por delante y un poco por fuera del ncleo principal del hipogloso. Se extiende en plena formacin reticular, desde la parte anteroexterna del ncleo principal hasta la parte externa de la oliva). El LC es activado por el dolor, la prdida de sangre y el colapso cardiovascular; rara vez es excitado por estimulos vegetativos no amenazantes. La importancia del funcionamiento del LC para la supervivencia del organismo es sugerida por su tipo de metabolismo energtico, que es nico y caracterizado por la relativa ausencia de metabolismo aerbico de la glucosa con un prominente catabolismo anaerobio y del ciclo de las pentosas (ciclo en el cual la fijacin de CO2 por molculas de ribulosa difosfato conduce a la formacin de glucosa y sus derivados) lo cual le da una mayor independencia de los sustratos que llegan por la sangre. Adems, tiene la particularidad de utilizar neuromelanina como forma alternativa del transporte de electrones. Las neuronas LC son marcadamente homogneas en sus caractersticas de actividad elctrica y muestran patrones muy similares en descargas espontneas y en aquellas evocada por estmulos (1). El LC es infludo por dos clases de aferencias con sus respectivos grupos de neuronas: aferencias excitatorias que median actividad evocada sensorialmente y aferencias tnicamente inhibitorias segn el estado de alerta y la conducta del momento. Posiblemente estas aferencias provengan del ncleo PGi y PrH respectivamente.

Para el estudio de las funciones del LC se han utilizado modelos animales, especialmente ratas y primates ya que en estas especies el ncleo est compuesto casi exclusivamente de neuronas noradrenrgicas (NA), lo cual es importante, pues el inters principal en el LC humano se refiere a esta poblacin celular. En otras especies como el gato, el LC est compuesto de neuronas NA interdigitadas con neuronas no NA.

PARTICIPACION DEL LC EN ACTIVIDADES FISIOLOGICAS RITMO CIRCADIANO: EL CICLO VIGILIA-SUEO

Las neuronas del LC poseen una actividad espontnea que vara segn el estado del ciclo vigilia - sueo. En ratas no anestesiadas, el LC descarga ms rpidamente durante la vigilia, ms lento durante el sueo de ondas lentas (o no REM) y se vuelve virtualmente silente durante el sueo paradojal o sueo REM (1). El estudio de la actividad elctrica de las neuronas del LC sugiere que este silencio, durante el sueo REM se debera a inhibicin activa de las neuronas, posiblemente desde el ncleo PrH, pues son autoactivas en cortes cerebrales en ausencia de aferencias sinpticas (2). La actividad del LC vara en anticipacin del siguiente estado del ciclo. As, durante la vigilia, la actividad de las neuronas del LC disminuye a medida que se acerca el sueo de ondas lentas, y de la misma forma comienza a disminuir su actividad antes del paso de sueo de ondas lentas a sueo REM. Si en cambio al sueo de ondas lentas sigue el despertar, las neuronas del LC abruptamente descargan fsicamente 100- 500 milisegundos previos a la vigilia. La nica excepcin a esta anticipacin del siguiente estado lo constituye el paso de sueo REM a la vigilia. Las neuronas, retoman su actividad de vigilia coincidente o un poco despus de la cesacin del sueo REM. De esta forma, aunque la actividad anticipatoria del LC, durante la mayora de

las transiciones del ciclo vigilia - sueo, es consistente con su rol en contribuir a desencadenar el estado siguiente, este ncleo no es responsable del fin del sueo REM sino de su inicio. La inhibicin de las neuronas del LC evitara que respondan a estmulos ambientales, permitiendo que el sueo REM ocurra.
EL ESTADO DE ALERTA

La hiperactividad del LC interrumpe actvidades automticas que son incompatibles con respuestas conductuales que requieren un alto grado de alerta e interaccin con estmulos ambientales. L a hipo o hiper funcin del LC influye la actividad sensorial y motora, favoreciendo respectivamente a programas conductuales automticos, o respuestas a estmulos ambientales relevantes (3). La actividad del LC se ha monitorizado en primates no anestesiados. Aunque estos animales no presentan ciclos normales de vigila - sueo bajo las condiciones experimentales, se ha podido observar cambios en la actividad del LC en relacin a diferentes conductas durante la vigilia. Los perodos de actitud pasiva se acompaan de una disminucin en la descarga del LC, mientras que el estado de alerta se asocia con incremento de la actividad. En la rata, estos cambios preceden a las variaciones electroencefalogrficas por algunos cientos de milisegundos (4). Durante el reposo, la descarga del LC en la rata disminuye en comparacin con otros momentos de vigilia sin haber cambios en el nivel de actividad electroencefalogrfica. Iguales resultados se observaron en primates. Esto indica que la descarga del LC est reducida no solamente en perodos de sueo o somnolencia, sino que tambin durante ciertas conductas, ms automticas, en las cuales los animales estn despiertos pero no atentos. En ratas y monos, la mayor descarga del LC ocurre asociada con repuestas conductuales que orientan al animal hacia el entorno

especialmente si interrumpen conductas automticas, como descansar o alimentarse. Las neuronas del LC en ratas y monos responden tambin frente a estmulos no nociceptivos. En ratas despiertas, la actividad del LC es marcadamente fsica, respondiendo a estmulos simples de todas las modalidades sensoriales: auditiva, visual, somatosensorial y olfatoria. Las respuesta fueron ms consistentemente evocadas mientras ms relevantes fueron los estmulos. La respuesta de las neuronas del LC es similar en monos. Sin embargo, mientras en la rata una variedad de estmulos intensos provocaban respuesta la mayora de las veces, en el mono las respuestas se suprimen luego de los primeros estmulos. Sin embargo, estmulos ms significativos o inesperados, siempre fueron capaces de provocar respuestas (4). Las respuestas del LC frente a estmulos sensoriales fueron mayores en vigilia si interrumpan conductas de baja atencin provocando una reaccin conductual. En cambio, fueron mucho menores durante el sueo de ondas lentas, y no hubo respuesta durante el sueo REM. Se ha propuesto que la actividad del LC contribuira a la produccin de un estado en que los estmulos sensoriales son ms efectivamente procesados es decir,que haya una mayor alerta (4).
ANTINOCICEPCIN

Se ha demostrado en experimentos realizados en ratas, que las neuronas del LC son activadas por la estimulacin directa de fibras C sensitivas de los nervios perifricos. Estas transportan aferencias relacionadas con estmulos dolorosos, temperatura y mecanorrecepcin de bajo umbral y tendran as la funcin de incrementar el estado de alerta y la atencin (7).

El LC, podra tambin formar parte del mecanismo central de control del dolor. En ratas la analgesia, considerada como un mayor tiempo de latencia entre el estmulo doloroso y el movimiento reflejo de la cola, es producida por estimulacin qumica o elctrica del LC. La analgesia as obtenida es bloqueada por la administracin intratecal a nivel de tronco encfalo de antagonistas alfa 2 adrenrgicos (Phentolamin, Yohinbina), indicando que la analgesia inducida por el LC estara mediada por un sistema NA descendente (6, 7). Sin embargo la deplecin a nivel espinal de monoaminas noradrengicas (NE), no evita esta analgesia. Es decir la analgesia producida por el LC sera mediada por vas noradrenrgicas pero a continuacin probablemente colinrgicas, hasta la mdula espinal (8). El ncleo PGi, que constituye una aferencia al LC mediada por aminocidos excitatorios (glutaminrgicos), parece estar tambin implicado en el circuito del dolor, ya que antagonistas de estos neurotransmisores deprimen las repuestas de LC frente a estmulos nociceptivos (9, 10). Como se sabe que el ncleo PGi est involucrado con la activacin simptica, a travs de una va descendente espinal, se propone que el circuito que incluye al ncleo PGi y al LC, permitira vincular la percepcin del dolor y la respuesta autonmica (11, 12).
RELACION LC-APRENDIZAJE

Estudios hechos en ratas han demostrado que la NE contenida en el LC est fundamentalmente involucrada en el aprendizaje asociativo olfatorio. En ratas recin nacidas, con LC daado, se ha visto que no logran condicionamiento a un estmulo olfatorio y el aprendizaje no provocaba un cambio en la respuesta conductual, al estmulo condicionante (13). La administracin de beta-bloqueadores adrenrgicos, al bloquear la NE, tambin daan la adquisicin de de aprendizaje de olores. Por el contrario, la asociacin de un olor determinado con agonistas B adrenrgicos producen preferencia por ese olor.

Un sitio crtico de la accin de la NE durante el aprendizaje, es as el bulbo olfatorio, , el cual experimenta cambios estructurales y fisiolgicos junto con el desarrollo del aprendizaje. El LC es la principal fuente de vas noradrenrgicas (NE) al bulbo olfatorio. El LC neonatal es particularmente sensible a la accin de estmulos condicionantes. Se ha demostrado, adems, que la NE no se requiere para la expresin de respuestas a olor previamente aprendidas. El LC y la NE seran slo necesarios para la adquisicin y/o post entrenamiento y consolidacin de memorias olfatorias tempranas (13). Se cree que la red de terminales nerviosas que contienen NE y que inervan la corteza cerebral son un componente necesario del mecanismo de aprendizaje. Estas neuronas liberarn una seal que registra el xito de una secuencia conductual en particular, como el que se logra cuando un animal entrenado reacciona adecuadamente frente al estmulo correcto. La NE liberada en la corteza sera necesaria para lograr los cambios sinpticos a largo plazo, que se presume son la base del aprendizaje. La estimulacin del LC a una edad temprana, es decir en ratas de 15 das, provoca una mayor capacidad de aprendizaje. Sin embargo, dado que la implantacin de electrodos en este ncleo no provoca la autoestimulacin por parte de los animales, se estima que este aumento de la capacidad de aprendizaje no se debe a un incremento en el sistema placentero. Por el contrario el aprendizaje constituira un evento estresante y el rol del sistema coeruleo-espinal sera el de reducir el estrs ya que, la estimulacin de LC produce una hipo-reactividad en el eje pituitario- adrenal, eje fundamental para la respuesta cuando el animal es puesto en una situacin estresante (14).

Las lesiones del LC producen una menor actividad locomotora y de actividad exploratoria en ratas, lo que indica un rechazo a estmulos nuevos (neofobia) y una disminucin de las tendencias de escapa, es decir menor reactividad frente a estmulos estresantes (14). Las neuronas del LC se activan, durante el proceso de aprendizaje en ratas, principalmente cuando las condiciones experimentales sufren un vuelco inesperado: un estmulo previamente asociado a recompensa es seguido de castigo. Es decir, que la participacin del LC en el aprendizaje estara una vez ms ligado a situaciones que requieran un vuelco en la atencin y estrategias conductuales (15).

TRASTORNOS NEUROLOGICOS EPILEPSIA

Estudios en modelos genticos de cepas de ratas con epilepsia asociada a dficits noradrenrgicos, como tambin en casos de lesiones selectivas de neuronas noradrenrgicas y/o sus vas , evidencian la regulacin noradrenrgica de las crisis convulsivas. La aparicin de lesiones inducidas experimentalmente, mediante la aplicacin de fotoestimulacin, es acelerada luego de la deplecin farmacolgica de NE, lesiones del LC o a travs de neurotoxinas especficas para las neuronas noradrenrgicas. Se piensa que una reduccin de la NE jugara un rol importante en la epileptognesis, pues el umbral de los estmulos capaces de inducir convulsiones estara disminudo en ausencia de NE (16, 17).
ENFERMEDAD DE PARKINSON

En sta existe una disminucin de dopamina en el cerebro junto a prdida y despigmentacin en dos ncleos pigmentados del troncoencfalo: substancia nigra y LC. Es bien conocido el rol de

la substancia nigra en las alteraciones motoras de esta enfermedad. En cambio an no est establecido el papel del LC en las manifestaciones psquicas concomitantes.
ENFERMEDAD DE ALZHEIMER

En sta, la acumulacin de ovillos neuro-fibrilares anormales se presenta, como es sabido, en el hipocampo, neocortex, corteza olfatori, amgdala, ncleos basales del cerebro anterior, rafe y tambin en el LC. El compromiso de este ltimo puede explicar la disminucin del estado de alerta, la menor reaccin a estmulos dolorosos y la alteracin del ciclo circadiano.

TRASTORNOS PSIQUIATRICOS LC Y CONSUMO DE DROGAS

El uso de opiodes exgenos provoca la activacin del circuito neurolgico involucrado en el reforzamiento de mantener y repetir una actividad generadora de recompensa placentera. Una vez que se accede a este sistema, por administracin exgena de drogas, el adicto experimenta algo que su cerebro asemeja a eventos profundamente importantes como comer, beber o la sexualidad ya que este circuito normalmente est reservado para recompensar conductas especficas de supervivencia. Otras vas hacen que la privacin sea percibida como amenazante para la vida, y desencadenan las subsecuentes reacciones fisiolgicas y psicolgicas que llevan a renovar el consumo de opiodes. El LC sera fundamental en gran parte del sndrome de privacin. La estimulacin elctrica del LC produce conductas, en primates, que si bien se propusieron como modelos para la ansiedad o mana, tambin se asemejan a conductas observadas durante la privacin de opiodes en humanos.

Mientras que la administracin aguda de morfina inhibe la actividad espontnea del LC y la liberacin de NE, la exposicin crnica a la droga produce tolerancia y dependencia en LC, si cesa el tratamiento con la droga, la actividad de las neuronas del LC se incrementa mucho, por sobre los niveles basales. Adems el comportamiento temporal del sndrome de privacin se correlaciona con el grado de actividad del LC y los niveles celulares de enzimas y protenas mensajeras (23). Para la aparicin del sndrome de privacin parece ser crucial la aferencia del ncleo Pgi, ya que no se observa activacin del LC por privacin de opiodesen preparaciones aisladas del LC o con lesiones del ncleo Pgi. As como los opiceos eliminan la alarma que acompaa al dolor, las lesiones del ncleo glutaminrgico Pgi eliminara las seales de alarma hacia el LC. Estas lesiones, como tambin el bloqueo de los aminocidos glutaminrgicos pueden suprimir el sndrome de privacin de opiceos al evitar la actividad exagerada de las neuronas del LC (18). El rol del LC en el sndrome de privacin explicara la efectividad del uso de la clonidina, un estimulador de receptores alfa adrenrgicos (agonistas alfa-2), en el tratamiento de la adiccin a opiceos. Tanto los autorreceptores opiceos como los autorreceptores alfa-2 adrenrgicos inhibiran al LC aguda o crnicamente. Pero durante la deprivacin de estas sustancias se produce tambin un rebote de hiperactividad. El uso de clonidina que compensa la deprivacin de opiodes se ha extendido a la privacin de otras drogas como el alcohol, que comparten conductas similares a las causadas por la privacin de opiceos (23). Respecto al efecto agudo del alcohol sobre el SNC tambin se ha implicado al LC en los efectos psicolgicos y conductuales de su abuso. Dosis de bajo grado alcohlico deprimen la efectividad del LC evocada por estmulos nociceptivos, y producen un aumento en la latencias de estas respuestas, es decir, tiene un

efecto analgsico, pero tambin la inhibicin de este sistema LC, puede contribuir a la alteracin en la actividad conductual, que se observa con el etanol al disminuir las respuestas adaptativas a estmulos externos inesperados, por ejemplo al conducir un vehculo (19).
ESTRES

Se ha demostrado que durante el estrs aumenta la degradacin de la NE en regiones cerebrales tales como la corteza e hipocampo, para los cuales el LC es la nica fuente de NE. Estos descubrimientos son apoyados por estudios en ratas que demuestran aumento de la NE en el fludo extracelular del hipocampo durante el estrs, y el aumento de la tirosina hidroxilasa (TH), una enzima involucrada en la generacin de NE (20). Estudios electrofisiolgicos apoyan que el LC es activado por diversos estresores como son los estmulos nociceptivos y tambin por desafos fisiolgicos como la hipotensin, la hipoxia y la estimulacin visceral que incrementan la descarga espontnea de las neuronas del LC. Cuando los animales son expuestos a estrs crnicamente, produce una mayor actividad sobre las neuronas receptores del LC, incrementando la densidad d sus axones terminales. Aunque la activacin del LC parecer ser un componente integral del estrs, el circuito subyacente no ha sido elucidado. Se piensa que los estresores podran activar al LC a travs de aferencias de aminocidos excitatorios desde el ncleo Pgi y la mdula espintal ventrolateral. Tambin la acetilcolina, serotonina y numerosos pptidos, incluyendo sustancia P y encefalina, se han encontrado en la zona dendrtica alrededor del LC y pudieran jugar un papel en la adaptacin al estrs. Recientemente tambin se ha sugerido la participacin del factor liberador de corticotropina (CRF) como neurohormona que est presente en los axones que inervan al LC. Esta sustancia

participara en las respuestas al estrs incluyendo efectos cardiovasculares, gastrointestinales y conductuales, completamente distintos de su clsico rol endocrino dentro del eje hipotlamo-hipofisiario. Por esto se propone que el sitio de integracin para esta actividad extrahipofisiaria del CRF podra ser el LC. En efecto, el CRF altera la actividad de las neuronas del LC y la accin del estrs hemodinmico sobre el LC son evitados usando antagonistas del CRF. Se ha comprobado que el CRF endgeno es tambin necesario para la induccin de la enzima tiroxina hidroxilasa en el LC que produce el estrs crnico, intermitente. La administracin repetida del CRF es suficiente para incrementar la expresin de esta enzima en animales no estresados simulando condiciones de estrs (21).
DEPRESION

Como muchos antidepresivos aumentan la disponibilidad sinptica de la NE, pareca interesante estudiar el rol del LC en la depresin. En ratas el tratamiento crnico con antidepresivos tricclicos, con inhibidores de la recaptura de serotonina y con terapia electroconvulsiva, aumenta la NE del LC. La depresin podra asociarse con una hipofuncin del LC. Se ha visto en personas que han cometido suicidio, el nivel de unin de agonistas alfa-2 adrenrgicos (substancias inhibidores del LC) est aumentando en ste, sugiriendo que existira una inhibicin del LC en estas personas quienes seguramente sufran de depresin antes de quitarse la vida (22). Los niveles de CRF estn aumentados en la depresin como en el estrs, lo que provocara una descarga persistentemente elevada del LC con una disminucin de las respuestas a estmulos sensoriales, explicndose as la condicin de subalerta y falta de concentracin caractersticas de la depresin (21).
ANSIEDAD

Se ha propuesto tambin al LC como mediador de la ansiedad y sus manifestaciones conductuales, debido a que en monos aparecen expresiones de temor al estimular el LC elctricamente. Sin embargo, al realizar este mismo experimento en tres pacientes con diversas afecciones neurolgicas, con un electrodo implantado permanentemente en el LC, se observ que los pacientes no mostraron signos de ansiedad y se sintieron confortables. El nico de ellos que poda expresarse normalmente dijo experimentar una sensacin de bienestar, relajacin, calidez y notoria claridad de pensamiento. Esto sugiere que el LC podra en humanos, ms bien, ocuparse del control del estado de alerta y aprendizaje y no estar implicado directamente en los fenmenos relacionados con la ansiedad (24).

REFERENCIAS

1. Aston Jones G. and Bloom FE. Activity of norepinephrinecontaining locus coeruleus neurons in behving rats anticipates fluctuations in sleep-walking cycle. J.Neurosci.1:876-886,1991. 2. Aghajanian GK, Vandermaelen CP and Andrade R. Intracellular studes on the role of calcium regulating the activity and reactivity of locus coeruleus neurons in vivo. Brain Res.273:237-243. 1991. 3. Aston Jones G, Chaing C. and Alexinsky T. Discharge of noradrenergic locus coeruleus neurons in behaving rats and monkeys suggests a role in vigilance. Progress in Brain Research 88:501-520, 1991. 4. Foote SL, Berridge C.W., Adams LM and Pineda JA. Electrophysiological evidence for the involvement of the locus coeruleus in alerting, orienting and attending. Progress in Brain Research 88: 521-532, 1991.

5. Hirata H. and Aston Jones G. A novel long latency response of LC neurons to noxious stimuli: mediation by peripheral C-fibers. J. Neurophysiol. 71: 1752-1761, 1994. 6. Jones SL and Gebbart GF. Quantitative characterization of coeruleospinal inhibition of nociceptive transmission in the rat. J. Neurophysiol. 56: 1937-1410, 1986. 7. Jones SL, and Gebbart GF. Characterization of coeruleospinal inhibition of the nociceptive tail-flick reflex in the rat: mediation by spinal alpha-2 adrenoreceptors. Brain Res.364: 315-330, 1986. 8. Watkins LR and Mayer D. Multiple endogenous opiate and nonopiate analgesia systems: evidence of their existence and clinical implication. Ann NY Acad Sci.467:273-299, 1986. 9. Chiang C and Aston Jones G. Response of LC neurons to footshock stimulation is mediated by neurons in the rostral ventral medulla. Neuroscience 53: 705-715, 1993. 10. Ennis M, and Aston Jones G. Activation of LC from nucleus Pgi: a new excitatory aminoacid pathway in brain. J. Neurosci. 8: 3644-3567, 1988. 11. Morrison SF, Ernberger P, Milner TA, Callaway J, Gong A. and Reiss JA. A glutamate mechanism to the intermediolateral nucleus mediated sympathoexcitatory responses to stimulation of the rostral ventrolateral medulla. Prg. Brain Res. 81: 159169, 1989. 12. Aston Jones G., Hirata and Zhu Y. Collateralized projections on conduction in cutaneus nevers in four mammalian species. Br. J. Pharmac. 89: 267-276, 1986.

13. Sullivan RM, Wilson DA, Lemon C, Gerhardt GA. Bilateral 6OHDA lesions of the LC impair associative olfactory learning in newborn rats. Brain Res. 643: 306-309, 1994. 14. Velley L, Cardo B, Kempt E., Mormede P, Nassif-Caudarella S. and Velly J. Faciliation of learninf consecutive to electrical stimulation of the LC: cognitive alteration or stress reduction? Progress in Brain Research. 88: 555-569, 1991. 15. Sara SJ, and Segal M. Plasticity of sensory responses of LC neurons in the behaving rat: implications of cognition. Progress in Brain Research. 88: 571-585, 1991. 16. Mishra P, Burger R, Bettendorf A, Browning R and Jose B. Role of NE in forebri and brainstem seizures: Chemical lesioning of LC with DSP4. Exp. Neurol 125: 58-64, 1994.. 17. Ferraro G, Sardo P, Sabino M, Caravaglios G, La Grutta V. Anticonvulsivant activity of the NA LC system: Role of beta mediation. Neurosci Lett. 169: 93-96, 1994. 18. Aghanian GK, Hogan JH, Moghaddam B. Opiate withdrawal increases glutamate and aspartate efflux in the LC: an in vivo microdialisis study. Brain Res. 636: 126-130, 1994. 19. Aston Jones G, Foote SL and Bloom FE. Low doses of ethanol disrupt sensory responses of brain NA neurons. Nature Lond 296: 857-860, 1982. 20. Unemoto S., Noguchi K, Kawai Y, Senba E. Repeated stress reduces the subsequent stress induced espression of Fps in rat brain. Neurosci. Lett. 167: 101-104, 1994. 21. Valentino RJ, Foote SL, and Page ME. The LC as a site of integrating CRF and NA mediation os stress responses. Annals NY Ac of Sci. 173-188, 1993.

22. Ordway G, Widdosow P. Agonist binding to alfa-2 adrenoreceptors is elevated in the LC from victims of suicide. J. Neurochem. 63: 617-624, 1994. 23. Gold MS. Opiate addiction and the LC. Recent advances in addictive disorders. 17: 61-73, 1993. 24. Libet B, Gleason CA. The human LC and anxiogenesis. Brain Res. 634: 178-180, 1994.

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