Diabetes Mellitus

La diabetes es una enfermedad metablica muy prevalente. Se caracteriza por un estado de hiperglicemia, es decir altos niveles de glucosa en la sangre, y se produce por una alteracin en la secrecin o accin de la insulina. Algunos sntomas de la diabetes son la disminucin del peso, la polidipsia y la poliuria.

Fisiologa y Fisiopatologa
Enfermedad metabolica en el que se produce una hiperglicemia, una alteracin en el control de la glicemia. El cuerpo humano normalmente mantiene un estrecho rango de control de glicemia, euglicemia, que habitualmente se ve entre 70 y 140 mg/dl.

En la imagen se ve un monitoreo continuo de glucosa, a travs de una maquina se mide continuamente la glucosa en la sangre, lo que nos va a dar diferentes curvas. Aqu se ven tres curvas las que representan tres das diferentes de una paciente con diabetes Mellitus tipo 1 con un muy buen control. Existen diferentes hormonas que mantienen el control de los rangos de glicemia: la insulina y el glucagn, entre otros. Estos dos van a estar en constante interaccin para poder mantener un rango adecuado, ya que si predominara la insulina se produce una hipoglicemia y si predomina el glucagn se produce una hiperglicemia. Cuando se come azcar y esta llega al intestino, inmediatamente se absorbe y llega a la sangre. Inmediatamente las clulas del pncreas censan el alza de glucosa en la sangre y lo que va a gatillar la produccin de insulina. La clula censa la glucosa en el intestino inmediatamente, antes de que pase a la sangre, a travs de una seal que le llega al pncreas para que produzca insulina. En la membrana de las clulas se encuentran los transportadores de glucosa o censores de glucosa, GLUT 2, que a travs de difusin permiten el ingreso de glucosa a la clula lo que va a generar una respuesta de activacin de la glucokinasa, glucosa 6-P, entre otros que va a llevar a la despolarizacin de membrana y

finalmente a que se muevan los grnulos preformados de insulina que hay en la clula. preformados dan cuenta del primer pick de la secrecin de insulina o fase precoz.

Los grnulos

Por lo tanto, al existir esa respuesta bifsica de secrecin de insulina en la que se produce un pick inmediato para frenar la hiperglicemia y posteriormente hay un segundo pick que permite el control de la situacin a largo plazo.

La insulina secretada va a ir a actuar a los rganos blancos del cuerpo, el musculo, el hgado y el tejido adiposo. En ellos existe un receptor especfico de insulina, los que va a interactuar con la insulina secretada activando as sustratos de receptor y una serie de protenas, incluido la activacin y migracin a membrana de los GLUT 4 para la entrada de glucosa en las clulas de rganos blancos donde va a ser utilizada o almacenada. Por lo tanto hay clulas , rganos blancos, hormonas que va a ir a actuar en receptores especficos y transportadores.

Dficit de Insulina
Cuando hay un dficit de insulina va a aparecer la glucosa en la sangre, el pncreas la puede o no censar dependiendo de donde se haya producido el dao y puede que produzca poca o nada de insulina: lo que va causar que la concentracin de glucosa en la sangre aumente. Por lo que vamos a tener esta enfermedad metablica caracterizada principalmente por hiperglicemia llamada DIABETES.

Resumen de la produccin y accin de la insulina

Si se tiene alta la glucosa en la sangre, inmediatamente se promueve la liberacin de insulina en el pncreas la cual va a producir que los rganos blancos capten la glucosa que anda circulando para poder utilizarla en el proceso que quiera. El hgado va a utilizar lo necesario y el resto lo va a almacenar en forma de glicgeno. El tejido adiposo va almacenar lo que no use en forma de lpidos. El musculo va a utilizar la glucosa para el movimiento y lo que no use lo almacena como glicgeno muscular.

Pero si por determinada causa la glucosa baja, como en el ayuno prolongado, se va a producir la liberacin inmediata de glucagn desde el pncreas. Esta hormona hiperglicemiante, el glucagn, provoca que el hgado secrete y libere glucosa por la ruptura de glicgeno o glicolisis, o a travs de la produccin de glucosa desde cero, neoglucognesis. Todo esto se debe a que la glucosa en la sangre est bajando. Por lo tanto este es un sistema que parece sencillo, pero que cualquier alteracin que provoque su mal funcionamiento genera grandes problemas de salud.

Efectos metablicos de la Insulina Hgado Sntesis de glicgeno Captacin de glucosa Tejido Adiposo Sntesis de triglicridos Captacin de glucosa Msculo Sntesis de Glicgeno Captacin de glucosa muscular Sntesis de Protenas Sntesis de triglicridos Glucogenolsis Neoglucognesis Cetognesis Sntesis de Triglicridos
* Estas son las acciones que se van a daar cuando no se produzca insulina o sta acte mal. Cuando haya un dficit de insulina, se van a producir efectos metablicos agudos y crnicos. Entre los efectos metablicos agudos que se van a producir, en el hgado se produce el aumento de la perdida de glicgeno, aumento de la neoglucognesis y disminuye la sntesis de glicgeno lo que va a llevara a que tengamos hiperglicemia, lo cual conlleva una prdida de glucosa por la orina, glucosuria, y una deshidratacin por diuresis osmtica.

Oxidacin de Cuerpos Cetnicos Liplisis/degradacin lpidos Liberacin de AGL Protelisis Cuerpos Cetnicos Neoglucognesis

Por lo tanto el paciente diabtico va a perder peso por deshidratacin de manera aguda y por perdida de caloras por perdida de glucosa en la orina, la glucosa tiene 4 caloras por gramo. Estos pacientes bajan de peso sin dejar de comer, perdiendo mil de caloras por la orina. Ellos tambin bajan de peso por que se produce protelisis en los msculos, ya que sin la insulina que es anablica y produce protenas, el msculo se encuentra en estado catablico. En el tejido adiposo disminuye la sntesis de triglicridos y aumenta la liplisis, lo que va llevar a que haya cidos grasos libres y glicerol circulando libres por la sangre y que se produzcan cuerpos cetnicos (cidos) por que la metabolizacin de los cidos grasos libres se satura. Todo esto junto a los amino cidos libres en la sangre producidos por el catabolismo proteico del musculo van favorecer la Acidosis Metablica del cuerpo. Por lo tanto, en un dficit agudo de insulina en un paciente diabtico se va a producir que ste este deshidratado, con aliento cetnicos, que ha bajado de peso y que no para de orinar

El rol del glucagn en el cuerpo es hiperglicemiante. Produciendo en el hgado glicogenolisis y neoglucognesis para aumentar la concentracin de glucosa en la sangre.

Diabetes Mellitus
Grupo de enfermedades metablicas caracterizadas por hiperglicemia, debido a un defecto en la secrecin y/o accin de la insulina. Clasificacin de la diabetes: Diabetes Mellitus tipo 1: enfermedad autoinmune que destruye las clulas lo que va a producir un dficit absoluto de insulina. Diabetes Mellitus tipo 2: alteracin de los receptores de insulina o Resistencia a la insulina con una falla en la clula en la produccin de insulina dficit relativo de la insulina. Por lo tanto es RI y una falla de la clula que no es capaz de compensar la RI. Otros tipos especficos de Diabetes Pancreatitis que se destruye el pncreas es una DM1 secundaria a la pancreatitis. Secundaria a una pancreatectoma, una enfermedad crnica del pncreas Uso de frmacos que favorecen la hiperglicemia como los corticoides Genticas Diabetes Gestacional: se produce en el embarazo Existen dos alteraciones de la glicemia: Intolerancia a la glucosa Catalogadas como categoras de alto riesgo de Glicemia de ayunas alterada hacer diabetes en el futuro o PREDIABETES. *Estas son dos alteraciones de la glucosa que se dan en la historia natural previo a desarrollar diabetes. La diabetes inspida es una enfermedad mal nombrada que no tiene que ver con la diabetes. Dia betes significa pasar a travs de, lo que se deba a que los pacientes orinaban mucho y se iban deshaciendo o adelgazaban. La diabetes inspida tambin produce que la persona orine mucho y que se deshidrate. Una se llam miellitus (de miel) porque al probarla era dulce y la otra inspida porque no saba a nada. Por lo tanto hoy en da a la diabetes inspida no se le debe llamar como diabetes porque es una enfermedad que no se relaciona con la insulina, la hiperglicemia o con el contexto metablico que significa tener un trastorno de la glicemia.

Diabetes Mellitus 2
Dficit relativo de insulina, que puede llegar a ser absoluto con el tiempo R insulina + Falla clula , la cual no es capaz de secretar todo lo necesario para sobrepasar la RI Individuo > obeso, ya que la obesidad es el principal factor de riesgo Inicio lento e insidioso

Diabetes Mellitus 1
Dficit absoluto de insulina Destruccin autoinmune de las clulas

Individuos delgados, pero se da en personas gordas, ya que la poblacin chilena esta obesa. Inicio agudo, se produce el dficit de clulas y se produce la cascada fisiopatolgica. Asintomtico, detectada slo por examen de Sintomtico Cetoacidosis laboratorio que se hace al paciente Edad> 40 aos, generalmente Jvenes < 20 aos, hoy en da se puede dar en gente mayor. Dieta y frmacos, generalmente Requiere insulina, siempre y por el resto de su vida Factor gentico asociado

* Esto no es ley, ya que hoy en da existen nios de 12 aos con diabetes tipo 2 o individuos delgados con DM2. Tambin existen cetoacidosis en DM2, raro pero se puede dar en situaciones de estrs como una infeccin, o DM2 que requieren insulina pro que finalmente sus clulas fallaron a al nivel de no producir insulina.

Fisiopatologa
Las personas pueden ser toda su vida normal, es decir no presentar la enfermedad. Para esto es necesario tener una dieta saludable, hacer ejercicio (mnimo de 150 minutos a la semana) y un peso adecuado. A pesar de hacer todo lo nombrado anteriormente, a la gente le puede dar diabetes porque hay factores genticos que no se pueden controlar como se puede hacer con los factores ambientales. Por lo tanto, cualquier persona puede avanzar hacia la diabetes en un periodo variable segn el individuo. En el periodo en que la alteracin metablica no sea tan significativa, la persona va a estar en estado de prediabetes. Supuestamente todas las personas deben pasar por un periodo de prediabetes, pero como se pesquisa la enfermedad cuando est completamente desarrollada, estado de diabetes, se asume que paso por esa etapa. Nosotros deberamos hacer medicina preventiva, es decir, pesquisar a los pacientes con prediabetes y motivarlos a que se cuiden para que no desarrollen diabetes.

Diabetes Mellitus 2
Las personas pueden desarrollar diabetes por que se mezclan los factores genticos, susceptibilidad gentica de las personas, con al obesidad y el estilo de vida occidental. Esto va a generar que por un lado las personas tengan un grado de resistencia a la insulina, es decir que no acte bien en los rganos blancos, y por otro lado va a haber una disfuncin de las clulas . Factores ambientales: Obesidad, gran factor etiopatogenia para la diabetes Sedentarismo Dieta alta en grasas Factores Genticos: Enfermedad hereditaria Polignico, No hay un nico gen identificado como responsable. Genes que codifican para enzimas o factores proteicos relacionados con cualquiera de las etapas, ya sea censar la glucosa, formarlos GLUT; van a estar relacionados con que haya alguna alteracin en la secrecin o accin de la insulina, son posibles candidatos de la enfermedad. Herencia en primer grado: la mam o el pap, riesgo relativo se cuadriplica Riesgo entre hermanos o Gemelo idntico : 100% de riesgo de DM 2 o Hermanos no gemelos: 30 40% Herencia de la resistencia a la insulina o Agregacin familiar (indios Pima, ms del 50% de la poblacin es diabtica), existen familiar enteras que tiene alguna alteracin gentica especifica.

Defectos metablicos
Entre los defectos metablicos que ocurren en la diabetes estn: Disfuncin de la clula secrecin deficiente de insulina Alteracin Bsica Resistencia a la insulina Aumento de la produccin heptica de glucosa, nadie lo detiene Disminucin de la captacin de glucosa en el musculo y tejido adiposo

Hiperglicemia, diabetes!

Las alteraciones previamente nombradas son las alteraciones bsicas que van a producir en la diabetes, pero tambin se piensa de que hay otras alteraciones que influiran para el desarrollo de la enfermedad. Estas son: Alteracin de las clulas del pncreas, que secretan glucagn lo que favorecera el estado de hiperglicemia Efecto Incretina disminuido a nivel del intestino. La incretina son elementos anlogos del GLP-1, que se relacionan con la secrecin de insulina ya que le informa al pncreas que secrete insulina. La reabsorcin de glucosa en el rin puede estar aumentada, donde puede haber algn grado de alteracin que favorezca la hiperglicemia Trastorno a nivel cerebral donde puede haber una alteracin en la difusin de neurotransmisores que tambin pueden estar llevando a esta alteracin metablica Disfuncin de la clula Disminucin de la capacidad de la clula de secretar insulina en respuesta a la hiperglicemia. La falla de la clula se debe a que sta es capaz de intoxicarse con ciertos elementos: Hiperglicemia cnica Es un circulo vicioso, si aumenta la glicemia por resistencia a la insulina va a intoxicar las clulas y sta hiperglicemia crnica que va a daar las clulas se llama Glucotoxicidad, toxicidad por azcar. Alta circulacin de cidos grasos libres en la sangre cuando falla la accin de la insulina el tejido graso libera la grasa en forma de cidos grasos a la sangreLipotoxicidad, no solo en las clulas sino en otras clulas tambin produce una falla en su funcionamiento Adems cuando hay RI, el pncreas automticamente trata de compensarla y sobrepasarla para tratar de tener la glicemia normal. Esto significa que el pncreas debe trabajar muchsimo ms para poder secretar la cantidad de insulina requerida, y a la larga esta sobre secrecin de insulina tambin puede agotar la clula .

La sumatoria de todo esto puede llevar que la clula sea una clula disfuncionante, que falla en su produccin de insulina Insulinoresistencia o Resistencia a la insulina Es la Incapacidad del cuerpo de utilizar su propia insulina. Es un fuerte predictor de diabetes Mellitus tipo 2 y est asociado a la obesidad generalmente, ya que existe gente delgada con resistencia a la insulina por que puede ser gentica por alteraciones dadas por mutaciones a nivel del receptor, del transportador de glucosa u otra protena involucrada en el proceso que sucede en el msculo o tejido graso.

Influencias genticas y ambientales de la IR: Heredada Mutaciones: Receptor Insulina Transportador Glut Otras protenas Adquirida Sedentarismo Obesidad Envejecimiento Hiperglicemia Medicamentos Aumento de AGL

Historia natural de la DM2

Grafico 1: la lnea punteada vertical indica el da 0 es cuando inicia la diabetes, antes de eso son los aos que el paciente esta sano. La lnea azul horizontal indica el nivel mximo de insulina que puede tener una persona. Se observa la glicemia en ayuna y la glicemia despus de comida. Grafico 2: Resistencia a la insulina curva Calipso Secrecin de insulina curva roja Cuando se empieza a tener resistencia a la insulina por cualquier razn, inmediatamente el pncreas empieza a producir ms insulina para compensar. Esto lo hace para que en la primera etapa o etapa previa a la al desarrollo de la enfermedad, a pesar de tener una alteracin fisiopatolgica (cierto grado de resistencia e hipersecrecin de las clulas ), la glicemia est bien. Pero si se indaga un poco ms en este paciente que presenta sobrepeso y se plantea la posibilidad de que est desarrollando algn grado de RI, va a haber una alteracin en la insulina no en la glicemia, que va a ser normal. Este periodo puede durar aos dependiendo de las caractersticas del paciente. Llega un momento en que el paciente no cambia sus hbitos y no baja de peso, la resistencia a la insulina continua y las clulas se agotan y ya no pueden producir ms insulina para normalizar la glicemia; razn por la que va a empezar a decaer en su funcin y la glicemia se empieza a elevar. Este estado en que se encuentra el paciente es el de prediabetes, y si se le hace en ese momento un examen al paciente se le va a encontrar una glicemia en ayunas alterada e intolerancia a la glucosa en la curva de tolerancia, estando ms cerca al desarrollo de la diabetes. Si el paciente contina engordando y envejeciendo, se van a sobrepasar los lmites de la glicemia aceptados como normales por lo que el paciente pasa a desarrollar la diabetes. La secrecin de insulina va cayendo a tal punto que a los 30 aos del desarrollo de la enfermedad puede llegar a requerir insulina, ya que aunque se le de remedios para la resistencia el pncreas no es capaz de secretar insulina necesaria. Este paciente tendra diabetes Mellitus 2 insulino requirente. *La enfermedad puede ser reversible si se encuentra en ciertas etapas como en la insulinoresistencia o en la prediabetes, porque ya una vez que es diabtico no se puede revertir. Pero existen casos como el de una persona obesa mrbida con diabetes que presenta RI y disfuncin de la clula , lo que predomina es la RI por lo

que si baja de peso el paciente queda no diabtico por un tiempo ya que revierto los efectos txicos que estaban influyendo en la clula y sta es capaz de trabajar con una RI baja.

Diabetes Mellitus 1
Enfermedad autoinmune de menor frecuencia que tiene un gran impacto en la vida de los pacientes. Se sabe que existe una predisposicin gentica pero que necesita de factores ambientales, de los cuales existe una lista grande sobre los factores considerados que son posibles candidatos sin haber uno ciencia cierta de ser el causante de la enfermedad. Se produce una destruccin autoinmune de las clulas que va a llevar a un dficit absoluto de insulina, lo que va a causar una hiperglicemia que puede llevar a la muerte. Susceptibilidad Gentica Se sabe que existe un locus de la DM1 que est en los que est en los antgenos del complejo mayor de histocompatibilidad, HLA, especialmente en el cromosoma 6 y que en se cromosoma en la regin de los antgenos HLA-DR3 y /o DR4 +, si lo presento, se tiene mayor susceptibilidad a hacer diabetes. Pero adems hay factores ambientales que son fundamentales para el desarrollo de la enfermedad Riesgo de desarrollar DMt1 Gemelos monocigticos: Concordancia 50% Padre DM1 3 -6% Madre DM1 1-2% Hermano diabtico 6% En cuanto al riesgo se ha visto que existen regiones que si las tengo presente me hacen ms susceptibles a desarrollar la diabetes y otras regiones que si se presentan se es ms resistente a desarrollarla.

Factores ambientales
Infecciones virales (gripes) destruccin directa clula B desencadenar respuesta inmune Aspectos nutricionales Protena de la leche de vaca Higiene (falta de contacto con patgenos en etapa temprana de la vida, podra generar que un contacto tardo provoque una respuesta muy destructiva)

Proceso autoinmune la DMt1

Insulitis, en un corte histolgico del pncreas hay inflamacin de los islotes Marcadores de autoinmunidad, en los exmenes de sangre no es necesario que estn todos o puede no quedar ninguno, basta uno solo. Son marcadores de la enfermedad, pero no son necesarios para el diagnostico: ICA(anticuerpos anti islotes) Anti GAD (anti decarboxilasa cido glutmico) es el ms marcador IA2 (antitirosin fosfatasas) IAA (anti insulina) Asociacin con otras enfermedades autoinmunes: (Hipertiroidismo, Tiroiditis de Hashimoto, E. de Basedow Graves, Vitligo, Addison), enfermedad Celiaca.

Para hacer el diagnstico lo que ms sirve es la clnica y medir el pptido C, que permite medir la reserva pancretica.

Historia Natural de la DM1 Cuando haya un dficit crtico de insulina, o sea cuando ya no queden clulas o cuando la masa de clulas es menor al 10%, se va a desarrollar un cuadro clnico brusco y fuerte de deshidratacin, cetoacidosis y en menos de un mes va a empezar la sed lo que en una semana puede provocar hospitalizacin por la cetoacidosis. El desarrollo de esta enfermedad no dura aos, mximo una semana o un mes. Manifestacin de la Diabetes Si al paciente se le evala y sigue desde que naci, que es genticamente susceptible al tener padres diabticos y un cromosoma 6 con regiones susceptible tiene una interaccin con el ambiente que le genera una respuesta desregulada a un antgeno, que al defenderse destroza la clula, y empieza a producir una inflamacin de la clula. Cuando ya se produjo lo anterior, empiezan a aparecer los anticuerpos. Si en ese momento se le miden los antecuerpos, no es cien por ciento seguro de que desarrolle diabetes porque puede que le falte el factor ambiental que gatille la enfermedad. Hay prdida significativa de la capacidad de controlar la glucosa, se pierde ms del 50% de las clulas, se genera intolerancia a la glucosa, se continua perdiendo clulas y cuando desarrolla la diabetes no tiene insulina, a tal nivel que al medir el pptido C est ausente o es < a 1 (pptido C como se mide la reserva pancretica). Por lo tanto se le va a llamar prediabetes a toda la etapa subterrnea y que no se ve, antes de que desarrolle la diabetes; pero habitualmente no se conoce la prediabetes del tipo 1 por que no es algo que se vaya a buscar y diagnosticar como el tipo 2. Este tipo de diabetes no es algo que se pueda prevenir y detener, una vez el paciente se le pesquisa en prediabetes nada impide de que llegue a desarrollar la diabetes a diferencia de la tipo 2.

 La hiperglicemia se ve cuando la masa celular es menor al 50%.

Resumen DM tipo 1 Deficiencia absoluta de insulina (destruccin de clulas auto-inmune) Herencia monognica Concordancia gemelos 30-50%, factores ambientales influyen en su desarrollo Herencia asociada al sistema HLA DR3 y/o DR4 Anticuerpos presentes DM tipo 2 RI + Deficiencia relativa de la insulina Herencia polignica Concordancia gemelos 60 a 100% No relacin Sin Anticuerpos

Epidemiologa
La diabetes hoy en da es considerada una epidemia. La proyeccin global hecha por la federacin internacional de diabetes muestra que en el 2007 haba 246 millones de personas diabticas y estimaba que en el 2025 van a haber 380 millones, lo que implicaba un aumento en el 55% siendo Latinoamrica el rea con mayor alza, de 16% crecera a un 32%. Estas estimaciones se van actualizando con los censos y en el 2010 el IDF identifico 264 millones de personas con diabetes en el mundo y que en el 2030 iban a haber 438 millones; por lo que efectivamente es un problema mundial. En Chile tambin es un problema, y esto de muestra en una encuesta hecha el 2003 a mayores de 15 aos por lo que la mayora de los pacientes era DMt2, muestra que el 6.3% de la poblacin, es decir ~ 700.000 de personas, tenia diabetes. En el 2010 este valor aument a 9.4% de la poblacin son diabticos. Esto es la punta del iceberg, ya que estos nmeros slo muestran a las personas diagnosticadas; existe un 50% de personas con diabetes que no estn diagnosticadas. Adems, en los niveles educacionales ms bajos existe

mayor cantidad de personas diabticas que en los niveles educacionales alto debido a que las personas son ms gordas, a pesar de que los factores ambientales y la raza son iguales.

Epidemiologia DMt2:
Factores tnicos: poblacin hispana > prevalencia que blancos no hispnicos. Caractersticas urbano rurales : > prevalencia poblacin urbana Estado nutricional y caractersticas de la dieta: > prevalencia en obesos. Edad: envejecimiento de la poblacin: relacin directa entre prevalencia y edad. Gnero: > prevalencia en mujeres.

Complicaciones
Retinopata Enf Cerebro vascular Enf cardiovascular Nefropata Enf Vascular perifrica Neuropata Pie diabtico

Factores de Riesgo de desarrollar DMt2

Exceso de peso (IMC>25kg/m2) Sedentario Antecedentes familiares de diabetes (1ergrado) Perteneciente a grupos tnicos de alto riesgo Hipertensin arterial HDL<40mg/dl y triglicridos>150mg/dl Macrosoma o Antec de diabetes Gestacional Mujer con Sndrome Ovario poliqustico A1C>5,7%, G. ayuno Alterada o IG en estudios previos. Otras condiciones clnicas asociadas a insulinoresistencia. Historia de E. cardiovascular

Prevencin
DMT1: No tiene prevencin. DMT2: o Prevencin Primaria: Intervencin NO Farmacolgica Reduccin de peso Cambios estilo vida: dieta-ejercicio Intervencin Farmacolgica Metformina Acarbosa Orlistat IECA