DESARROLLO GALENICO

Curso 2010
LIQUIDOS NO ESTERILES CLASE 1

SOLUBILIDAD EN MEDIO ACUOSO

DROGAS FARMACUTICAS: 75% Bases Dbiles 20% Acidos Dbiles

5% No inicas, anfotricas, alcoholes

Johannes Niclaus Bronsted (1879-1947), qumico dans, nacido en Varde. En 1908 recibi el ttulo de doctor en Filosofa y un cargo de profesor de qumica en la Universidad de Copenhague. Sus trabajos ms importantes fueron en el campo de la termodinmica. Thomas M. Lowry (1847-1936) fue un qumico britnico que, junto a Johannes Bronsted, anunci una teora revolucionaria como resultado de los experimentos con cidos y bases en solucin, que desafiaba la definicin clsica de cidos y bases no relacionados al crear un nuevo concepto el de pares cido-base conjugados.

Las definiciones de Arrhenius de los cidos y bases son muy tiles en el caso de las soluciones acuosas, pero ya para la dcada de 1920 los qumicos estaban trabajando con disolventes distintos del agua. Se encontraron compuestos que actuaban como bases pero no haba OH en sus frmulas. Se necesitaba una nueva teora.
Las definiciones de Bronsted Lorwy son, Un cido de Bronsted Lowry es un donador de protones, pues dona un ion hidrgeno, H+ Una base Bronsted Lorwy es un receptor de protones, pues acepta un ion hidrgeno, H+

Ejemplos de cidos

Ejemplos de cidos

ENOL

CARBOXILO

Ejemplos de cidos
IMIDA

AMINA PROTONADA

Ejemplos de Bases

Ejemplos de Bases

Ejemplos de Bases

EJEMPLOS DE DROGAS Y SUS pKa

Drogas Acidas ka HA +H2O <==> H3O+ + APenicillin V Acetylsalicylic Acid (Aspirin) Ascorbic Acid (vitamin C) Phenobarbital Phenytoin (Dilantin) Boric Acid Zidovudine (AZT, Retrovir) Basic Drugs: A + H2O <===> HA+ + OHCaffeine Zalcitabine (ddC, Hivid) 2.5x10-4 4.0x10-11 3.6 6.3x10
-5

kb*

pka

pkb* 11.3 10.5 9.7 6.6 5.9 4.8 4.3

2.0x10-3 5.4x10-12 2.7 3.3x10-4 3.1x10-11 3.5 5.0x10-5 2.0x10-10 4.3 3.9x10-8 2.6x10-7 7.4 7.9x10-9 1.3x10-6 8.1 5.8x10-10 1.7x10-5 9.2 2.0x10-10 5.0x10-5 9.7

10.4 9.8 8.8 6.1 5.2 4.2

1.6x10-10

4.2

Theophylline (Theo-Dur) 3.4x10-6 1.6x10-9 5.2 Morphine Erythromycin Amphetamine 7.4x10-7 7.4x10-7 7.9 2.0x10-9 6.3x10-6 8.8 1.6x10-10 6.3x10-5 9.8

Ejemplo de propiedades de una base y su sal

Ejemplo de propiedades de una base y su sal (continuacin)

Acido Dbil

Base Dbil

El valor de pKa NO es indicador de acidez o basicidad sino del grado de ionizacin.

SOLUBILIDAD EN MEDIO ACUOSO (continuacin)

Considerando un cido dbil:

DH ( slido ) DH ( solucin) Donde DH ( solucin) es igual a la forma sin disociar del cido en moles por litros y es una constante a la cual nos referimos como Ks (Solubilidad Intrnseca).

SOLUBILIDAD EN MEDIO ACUOSO (continuacin)

El cido sin disociar est tambin en equilibrio con sus productos disociados: DH ( solucin) [D-] + [H+]

Ka = [D ] . [H ] [DH] [D- ]= Ka [DH] [H+ ]

SOLUBILIDAD EN MEDIO ACUOSO (continuacin)

La cantidad de droga total en solucin es la suma de la forma ionizada [D-] y la no ionizada [DH]. La ecuacin para solubilidad total St puede escribirse como :

St = [DH] + [D-] = [DH] + Ka [DH] [H+]

SOLUBILIDAD EN MEDIO ACUOSO (continuacin)

...y como DH ha sido definida previamente como igual a Ks: St = Ks + Ks Ka = Ks ( 1 + Ka ) [H+] [H+]

SOLUBILIDAD EN MEDIO ACUOSO (continuacin)

Esta es la ecuacin que determina la solubilidad de un cido dbil una especifica concentracin de protones. Ya que la pregunta mas habitual es cual es el pH necesario para mantener una x cantidad de D en solucin? una forma modificada sera:

St Ks = Ks . Ka [H+] [H+] = Ks . Ka St Ks

SOLUBILIDAD EN MEDIO ACUOSO (continuacin) Fenoprofeno

Problema: Cual es el pH adecuado para su solubilizacin

Sabemos que: St = Ks ( 1 +

Ka ) [H+]

Ks = 2. 10-3 M (en ClH 0,1 N) pKa = 4.5 => Ka= 3,16 . 10-5

SOLUBILIDAD EN MEDIO ACUOSO (continuacin)

Fenoprofeno

OH
Calcium salt Molecular Formula: C 30 H 26 CaO 6 .2H 2 O CAS Registry: (53746-45-) Drug code(s): Lilly 69323,

Trade name(s): Fenopron (Dista) , Fepron (Lilly) , Feprona (Lilly) , Nalfon (Lilly) , Nalgesic (Lilly) , Progesic (Lilly) .
Properties: White crys talline powder. Soly in mg/ml at 37degrees: n- hexanol 11; methanol 8; water 2.5; chloroform 0.01. pKa 4.5. Aq solns sensitive to intense uv light. LD 50 orally in mice: 800 mg/kg (Emmerson) . THERAP CAT: Anti-inflammatory; analgesic.

SOLUBILIDAD EN MEDIO ACUOSO (continuacin)

Problema: Cual es el pH adecuado para su solubilizacin (Continuacin)

Fenoprofeno

pH=7

St = 2. 10-3 ( 1 + 3,16 . 10-5 ) 1.10-7 St = 0.634

a

pH=5

St = 2. 10-3 ( 1 + 3,16 . 10-5) 1.10-5 St = 8,32 .10-3

SOLUBILIDAD EN MEDIO ACUOSO (continuacin)

Que Solubilidad se espera obtener en fn. del pH del medio y el pKa ?

ACIDO DEBIL
PH pKa Fraccin molar aprox. de droga ionizada < 0.01 0.09 0.50 0.91 > 0.99 Solubilidad acuosa insoluble insoluble Soluble a bajas cc Soluble excepto a altas cc Soluble

< -2

pH=pKa+log [A-] [AH]

-1 0 1 >2

SOLUBILIDAD EN MEDIO ACUOSO (continuacin)

Que Solubilidad se espera obtener en fn. del pH del medio y el pKa ?

PH pKa

BASE DEBIL
Fraccin molar aprox. de droga ionizada < 0.99 0.91 0.50 0.91 > 0.99 Solubilidad acuosa Soluble Soluble excepto a altas cc Soluble a bajas cc INSOLUBLE INSOLUBLE

< -2

pH=pKa+log [B] [BH+]

-1 0 1 >2

SOLUBILIDAD EN MEDIO ACUOSO (continuacin)

Clortalidona
Problema: Cual es el pH adecuado para su solubilizacin

Sabemos que St = Ks ( 1 +

Ka ) [H+]

Ks = 0,120 mg/mL pKa = 9,4 => Ka= 4 . 10-10

SOLUBILIDAD EN MEDIO ACUOSO (continuacin)

Clortalidona
O NH O S NH OH Cl 2 O

Drug code(s): G-33182 Trade name(s): Higroton (Geigy) ; Hydro-long (Sanorania) ; Hygroton (Ciba-Geigy; Rorer) ; Thalitone (Boehringer, Ing.) Molecular formula: C 14 H 11 ClN 2 O 4 S Molecular weight: Percent Composition: C 49.64%, H 3.27%, Cl 10.47%, N 8.27%, O 18.89%. Properties: Crystals from 50% acetic acid, dec 224-226degrees. mp range may extend from 218degrees to 264degrees on slow heating . Can form a monohydrate. uv max (methanol): <220 nm . Soly in water: 12 mg/100 ml (20degrees); 27 mg/100 ml (37degrees); in 0.1 N Na 2 CO 3 : 577 mg/100 ml (20degrees); 990 mg/100 ml (37degrees). More sol in aq solns of NaOH. Soluble in warm ethanol; slightly sol in ether. Melting Point: range may extend from 218degrees to 264degrees on slow THERAP CAT: Diuretic; antihypertensive.

SOLUBILIDAD EN MEDIO ACUOSO (continuacin)

a pH=10,9 St = 0,12 mg/mL ( 1 + 4 . 10-10) 1,26.10-11 St = 3,93 mg/mL a pH=7 St = 0,12 mg/mL ( 1 + 4 . 10-10) 1.10-7 St = 0,12048 mg/mL

SOLUBILIDAD EN MEDIO ACUOSO (continuacin)

a pH=4,9 St = 0,12 mg/mL ( 1 + 4 . 10-10) 1,26 .10-5 St = 0,1200 mg/mL

SOLUBILIDAD EN MEDIO ACUOSO (continuacin) Considerando una base dbil:

DOH (slido) DOH (solucin) Ks = DOH (solucin)

DOH es igual a la solubilidad de la forma no disociada, Ks, en moles por litros.

SOLUBILIDAD EN MEDIO ACUOSO (continuacin)

La disociacin de la base dbil puede escribirse como: DOH (solucin) D+ + OHKb = [D+ ] = [D+] . [OH-] DOH (solucin) Kb . DOH (solucin) [OH-]

SOLUBILIDAD EN MEDIO ACUOSO (continuacin)

La solubilidad total de la base, St es la suma de la forma ionizada [D+ ] y la forma no ionizada [DOH]
St = [DOH] + [D+ ] = [DOH] + Kb . [DOH] [OH-] St = Ks + Kb. Ks [OH-]

SOLUBILIDAD EN MEDIO ACUOSO (continuacin)

Dado que: Kw = [H+] . [OH-]

[OH-] =
entonces:

Kw [H+]

St = Ks + Kb. Ks Kw [H+]

= Ks + Ks . Kb . [H+] Kw

SOLUBILIDAD EN MEDIO ACUOSO (continuacin)

reescribiendo para resolver para [H+] : St - Ks = Ks . Kb [H+] [H+] Kw [H+] = Kw ( St Ks) Ks. Kb

Clculo del pKa a travs de la Solubilidad

Solucin acuosa de la droga c/pH cido: ACIDO DEBIL

Solucin acuosa de la droga c/pH bsico: BASE DEBIL

Ecuacin de Henderson-Hasselbach:

BD:
AD:

pH=pKa + log { [B] / [BH+] }

pH=pKa + log { [A-] / [AH] } ec.2

ec.1

Clculo del pKa a travs de la Solubilidad

(continuacin)

Las ec.1 y ec.2 se pueden usar para:

- Determinar pKa midiendo cambios en la Solubilidad - Predecir la solubilidad a cualquier pH (C0 conocido y pKa conocido)

- Facilitar la eleccin de cierta sal de la droga

- Predecir las propiedades de solubilidad y pH de la sal

Clculo del pKa a travs de la Solubilidad

(continuacin)

PARA UNA BASE DEBIL Si se consideran los siguientes valores de pH: pH = pKa -2 BH+ pH = pKa +2 B PARA UNA ACIDO DEBIL Si se consideran los siguientes valores de pH: pH = pKa -2 AH

pH = pKa +2 A-

Clculo del pKa a travs de la Solubilidad

(continuacin)

Para poder modificar la solubilidad de una droga regulando el pH: pKa para BD pKa para AD

3 11

Si se mide la solubilidad en: ClH 0,1 para AD [AH] = C0 NaOH 0,1 para BD [B] = C0
La Concentracin medida es la de las especies no ionizadas

Clculo del pKa a travs de la Solubilidad

(continuacin)

Sustituyendo en ec.1:

pKa = pH + log (Cs-Co)/Co

La determinacin de las concentraciones a pH extremos

e intermedios sirve para predecir comportamientos de

las drogas en solucin

Clculo del pKa a travs de la Solubilidad

(continuacin)

Ejemplo: La solubilidad intrnseca del Clordiazepxido (base dbil) es: 2 mg/ml.

La solubilidad a pH 4: 14,6mg/ml
La solubilidad a pH 6: 2,13 mg/ml Calcular su pKa: pKa=4 + log (14,6 - 2) / 2=4,799 pKa=6 + log (2,13 -2 ) / 2=4,813 En la literatura se encuentra un valor de 4,6

Clculo del pKa a travs de la Solubilidad

(continuacin)

Solubilidad a pHs intermedios:

Si medimos la solubilidad de la droga en Buffer pH=4 y pH=6 para BASES y en Buffer pH=6 y pH=8 para ACIDOS y determinamos la conc. de la sol. saturada podemos considerar a sta como Cs Ejemplo para una Base Dbil: Dado

Co = B Cs = B+ BH+

entonces:

BH+ = (Cs-Co)

Clculo del pKa a travs de la Solubilidad

(continuacin)

Una vez conocido el pKa y el pH de la solucin podemos predecir la solubilidad de la droga:

Una solucin inyectable de Diamorfina (pKa=7,60, Co=0,59 mg/ml) contiene 10 mg/ml. Cual es el mximo pH de la solucin en el cual la droga se mantendr en solucin?
RESOLUCION:

Usando la ec. pKa = pH + log (Cs-Co)/Co Cs=concentracin de la solucin saturada a determinado pH Considerando Cs=10 mg/ml entonces: Mximo pH= 7,60 - log (Cs-Co)/Co= 7,60 - log (10 - 0,59 ) / 0,59=6,4
Si el pH de la sol. estuviese por encima de pH 6,4 habra una precipitacin de la droga.