FISIOPATOLOGIA Y CLINICA DE DIABETES MELLITUS TIPO 2

HISTORIA DE LA DIABETES

HISTORIA DE LA DIABETES
1. La palabra Diabetes proviene del griego
atravesar fue utilizada por primera vez por Aretaeus de Cappadocia en el siglo II d.c. Diabetes---- evacuar gran cantidad de liquido. (Mellitus ---- miel). La diabetes es una dolencia terrible, no muy frecuente entre los varones que consiste en la disolucin de la carne y los miembros en orina. Los pacientes nunca dejan de orinar y el flujo es incesante. Es imposible impedir que beban u orinen Si dejan de beber durante algn tiempo sus bocas y sus cuerpos se resecan, agitacin y una sed ardiente y en breve tiempo expiran

2. 3. 4.

HISTORIA DE LA DIABETES

En la dcada de los aos 80, en el S. XX, a partir de la divisin del ADN de ciertas bacterias, la ingeniera gentica obtuvo insulina humana, uno de los mayores acontecimientos mdicos del S. XX.

Diabetes mata 1 Americano cada 3 minutos

Nuevos casos diagnosticados cada 40 seg

18 Million

Mas muertes que cancer de mama .

Espectativa de vida : 15 aos menos que nodiabeticos. Afecta 177 million personas en el mundo. 300 million tendran diabetes 2025.

Epidemia de la Diabetes Vision Global

300
300 280

Millones

200

150 140 Asia, poblacin latina en los Diabetes tipoEE.UU. y 2 Amrica del Sur ~ 90% tendrn los mayores aumentos...

100

0 1995 2000 2025

~6

Millones por ao

DEFINICION
Diabetes Mellitus Grupo de desrdenes metablicos caracterizados por hiperglicemia que puede resultar en Enfermedad Microvascular o Macrovascular

American Diabetes Association, 2005.

Morbilidad y Mortalidad DM 2

4ta causa de Muerte en el Mundo Menor expectativa de Vida 5 - 10 aos

Enf. Cardiovascular 2 a 4 ms frecuente

Primera causa de Ceguera

1ra Causa de IRC

1ra Causa de
Amputaciones

1ra

Causa de Disfuncin Sexual

.Stadistics. Octob 95 . NIDDK publication NIH

96-3926

HISTORIA NATURAL DE LA DIABETES TIPO 2

Obesidad Glucosa (mg/dL) 350 TGA Diabetes Glucemia postprandial Glucemia de ayuno

250
150 50 -10 25 -5 30 0 5 10 Aos de diabetes 15 20

Funcin relativa (%)

250 200 150 100 50 0 -10 25

Insulinorresistencia

Insulinemia normal Falla de clula B -5 30 0 5 10 Aos de diabetes 15 20

HISTORIA NATURAL DE LA DIABETES TIPO 2

Obesidad Glucosa (mg/dL) 350 TGA Diabetes Glucemia postprandial Glucemia de ayuno

250
150 50 -10 25 -5 30 0 5 10 Aos de diabetes 15 20

Funcin relativa (%)

250 200 150 100 50 0 -10 25

Insulinorresistencia

Insulinemia normal Falla de clula B -5 30 0 5 10 Aos de diabetes 15 20

HISTORIA NATURAL DE LA DIABETES TIPO 2

Obesidad Glucosa (mg/dL) 350 TGA Diabetes Glucemia postprandial Glucemia de ayuno

250
150 50 -10 25 -5 30 0 5 10 Aos de diabetes 15 20

Funcin relativa (%)

250 200 150 100 50 0 -10 25

Insulinorresistencia

Insulinemia normal Falla de clula B -5 30 0 5 10 Aos de diabetes 15 20

Cmo La Insulino Resistencia Conduce a La Diabetes Tipo 2

Normal
Insulino resistencia

Diabetes tipo 2

Insulino Secrecin

Glucemia
Adapted from: Edelman SV, In Advances in Internal Medicine 1998; 43:449500.

Tiempo

Patologa de DM2
Obesidad Sedentarismo Envejecimiento Genetica Glucotoxicidad FFA

Insulinoresistencia

Funcin de Cl. Beta

Glucemia

Adecuada

Inadecuada

Respuesta a la insulina

Euglucemia

Diabetes Mellitus tipo 2

Adaptado de Matthaei et al. Endocrine Reviews 2000;21:585-618. Edelman. Adv Intern Med 1998;43:449-500.

UKPDS: deterioro progresivo en el tiempo de la funcion de las celulas-

100 80 60

Funcion (%)

40 20

Celulas beta
Intervencion
0 -12 -10 -8 -6 -4 -2 0 2 4 6

Anos desde el diagnostico

1999 PPS

Holman RR. Diabetes Res Clin Pract. 1998;40(suppl):S21-S25.

Insulinorresistencia y declinacin progresiva de Funcin de Clula

Insulinorresistencia

Hiperglicemia (Glucotoxicidad)

cidos Grasos Libres (Lipotoxicidad)

Disfuncin
proinsulina: insulina

Clula

SECRECION DE INSULINA NORMAL

En pacientes con Diabetes Tipo 2, la fase rpida de Secrecin de Insulina se altera

Normal
20 g de glucosa iv

Diabetes tipo 2

Concentracin en plasma de insulina (U/ml)

120

120 100 80

100
80 60

20 g de glucosa iv

60
40 20 30 0 30 60 90 120 0 30 0 30 60 90 120

40
20 0

Tiempo (minutos)

Tiempo (minutos)

Insulino Resistencia y Disfuncin de clulas produce Hiperglicemia en Diabetes Tipo 2

Insulino Resistencia
Liplisis aumentada

Clula pancretica

Hgado

AGLplasma elevados +

Degranulacin clulas Contenido Insulina reducido

Salida glucosa aumentada

FNT elevado
Tejido Adiposo

Insulina plasma baja

Hiperglicemia

Transporte de glucosa y Actividad de GLUT-4 disminuda

ETIOPATOGENIA DE LA DIABETES TIPO 2

Captacion de glucosa disminuida Secrecion de Insulina Alterada Secrecion incrementada de Glucagon Produccion hepatica de glucosa aumentada Efecto incretina disminuido Lipolisis incrementada Reabsorcion Renal de Glucosa incrementada.

FACTORES AMBIENTALES
Sobrepeso - obesidad Sedentarismo Dieta Hidrato de Carbono simples Dieta Grasas Saturadas Presencia de cidos grasos libres (AGL) por liplisis incrementada (manifestacin de resistencia a la insulina en el tejido adiposo) sntesis de triglicridos aumentada a nivel heptico aumento de VLDL

HOMEOSTASIS DE LA GLUCOSA EN LA DM2 (1)

* Los Individuos con DM2 se caracterizan: 1. Defectos en la Secrecin de Insulina. 2. Resistencia a la Insulina a nivel del Msculo, Hgado y Adipocito. 3. Anormalidades en la Captacin de la Glucosa. * Dentro de la poblacin con Tolerancia Normal a la Glucosa, aprox 20-25% son Severamente Resistentes a la accin de la Insulina; y, los sujetos en el cuartil mas bajo de sensibilidad a la insulina son tan Insulino resistentes como los pacientes DM2.

HOMEOSTASIS DE LA GLUCOSA EN LA DM2 (6)

La 1era fase de secrecin de Insulina durante un TTOG (0-30 min) y durante un TTEVG(0-10 min) tienden a ser reducidas en la mayora de pacientes DM2 con una GPA > 110-120mg/dl. Investigaciones en familiares de Primer Grado de DM2 y en Gemelos han provedo fuerte evidencia de la base gentica de la disfuncin de la Clula Beta. GLUCOTOXICIDAD: Una mnima elevacin en la concentracin Gluc Plasmt Media, en la presencia de una masa reducida de cls beta, puede iniciar una falla mayor en la secrecin de insulina por el remanente tejido pancretico. Exposicin prolongada de las cls beta a altas concentraciones de Glucosa ha demostrado alterar la transcripcin gnica, iniciando la disminucin de la sntesis y secrecin de Insulina.

HOMEOSTASIS DE LA GLUCOSA EN LA DM2 (7)

LIPOTOXICIDAD: Exposiciones de la cl beta a incrementos fisiolgicos de AAL por cortos periodos de tiempo ESTIMULA la Secrecin de Insulina. Exposiciones crnicas a niveles elevados de AAL INHIBE la Secrecin de Insulina va activacin del Ciclo de Randle.

DEFICIENCIA Y/O RESISTENCIA DE IN CRETINAS: Dos Hormonas GI: GIP y GLP-1 , son responsables del mas del 90% del efecto de Incretinas observadas luego de ingestin de alimentos o glucosa. Ambos son liberados de cls endocrinas del duodeno y yeyuno en rpta a CH luminales pero no en rpta a la glucosa circulante, y su liberacin es proporcional a la carga de glucosa oral y dependiente de la absorcin de la glucosa a travs de la mucosa intestinal.

HOMEOSTASIS DE LA GLUCOSA EN LA DM2 (8)

El nmero de cls beta en un determinate crtico de la cantidad de insulina que es secretada por el pancreas. Se ha demostrado un 20-40% de reduccin en la masa de cls beta en DM2 de larga data. Histolgicamente son morfolgicamente normales, con la excepcin de DEGRANULACION de la Cl Beta. La formacin de nuevos islotes de los conductos exocrinos esta marcadamente reducido en DM2. Una asociacin entre el bajo peso al nacer y el desarrollo de Tolerancia Anormal a la Glucosa y DM ha sido demostrado en varias poblaciones. La malnutricn fetal se ha asociado con el desarrollo de resistencia a la insulina posterior.

Causas de Hiperglicemia en Diabetes Tipo 2

Tejido periferico (Musculo)
Defecto Receptor + postreceptor Resistencia

Glucosa
HIGADO

Insulina

Incremento producion glucosa

1997 PPS

Pancreas
Secrecion alterada de Insulina

Extrapolacin del Tiempo de Deterioro de la Disfuncin de Clulas Beta

Funcin de clulas beta (%) 100 80

60
40 20 0 12 10 6 2 0 2 Hiperglicemia Postprandial Diabetes Tipo 2 Fase I Diabetes Tipo 2 Fase II 6

Diabetes Tipo 2 Fase III

ITG

10

14

Aos desde el diagnstico

Adaptado de UKPDS 16. Diabetes 1995.

Acciones fisiolgicas
GLUCAGON

GLUCOSA

Estimula Inhibe Glucosa Nutrientes

INSULINA

GLP-1
Intestino

Pncreas

Secrecin de Insulina alterada

HIPERGLICEMIA

Produccin de glucosa hepatica aumentada

Captacin de Glucosa disminuida

Tejido Adiposo
Secrecin de Insulina alterada Lipolisis incrementada

HIPERGLICEMIA

Produccin de glucosa hepatica aumentada

Captacin de Glucosa disminuida

ROL DE LA LIPOTOXICIDAD EN LA DM 2

Secrecin de Insulina alterada

LIPOTOXICIDAD

Produccin de glucosa hepatica aumentada

Captacin de Glucosa disminuida

ROL DEL MIOCITO EN LA DM 2

Secrecin de Insulina alterada

LIPOTOXICIDAD

Produccin de glucosa hepatica aumentada

Captacin de Glucosa disminuida

Las Incretinas
Efecto Incretina disminuido Secrecin de Insulina alterada Lipolisis incrementada

HIPERGLICEMIA

Produccin de glucosa hepatica aumentada

Captacin de Glucosa disminuida

Etiologa de la falla de la celula beta en la DM 2

RESISTENCIA A LA INSULINA

Actividad Serina Kinasa

incrementada del Receptor de Insulina (RI) Actividad incrementada de autofosforilacin del RI

Azziz R, JCE & M, 2002. 87: 4055-4059.

Genotipo proinflamatorio

TNF alfa. IL 6. gp 130 Receptor de IL 6 alfa.

Escobar Morreale ett al. Endorine Reviews. 2005: 26: 251-82.

Genes involucrados en la RI
Accin y secrecin de Insulina: INRS: Region de Receptor de Insulina VNTR: Tamdem Repetido de Numero Variable de Insulina. IRS 1: Sustrato de Receptor de Insulina tipo 1. IRS 2: Sustrato de Receptor de Insulina tipo 2. INS: Insulina Sistema IGF. PPAR Gamma.
Escobar Morreale ett al. Endorine Reviews. 2005: 26: 251-82.

Etiologa de la falla de la celula beta en la DM 2

DEFECTOS INTRAMIOCELULARES EN LA DIABETES MELLITUS TIPO 2

Defectos intramiocelulares en la accin

de la insulina Transporte alterado de la glucosa Sintesis reducida de glucogeno Oxidacion de glucosa disminuida

SEAL DE TRANSDUCCION DE LA INSULINA ESTADO NORMAL

SEAL DE TRANSDUCCION DE LA INSULINA EN LA DM2

SEAL DE TRANSDUCCION DE LA INSULINA EN LA DM2

INCRETINAS
En la DM2 hay un deficit de GLP 1 Hay resistencia al efecto estimulador de
secrecin de insulina de GIP

El Rion
Efecto Incretina disminuido Secrecin de Insulina alterada Lipolisis incrementada

HIPERGLICEMIA

Reabsorcin de glucosa incrementada

Clula alfa Pancreatica Secrecin incrementada de glucagon

Produccin de glucosa hepatica aumentada

Captacin de Glucosa disminuida

HOMEOSTASIS NORMAL DE LA GLUCOSA

PRODUCCION

Insulina

Insulina Glucagon

UTILIZACION

Glucosa Plasmtica en ayunas 90 mg%

FILTRACION Y REABSORCION RENAL

 Total de glucosa corporal Utilizacin de glucosa

Cerebro Resto del cuerpo

ROL DEL RION EN LA HOMEOSTASIS DE LA GLUCOSA

450 gr
125 gr /d. 125 gr/d.

Glucosa en la dieta Produccin de glucosa

Glucogenolisis y gluconeogenesis Filtracin y reabsorcin de glucosa por el rion
J Int Med 2007: 201: 32-41

180 gr/d

70 gr/d
180 gr/d

Obesidad Central
Marcador

independiente de riesgo cardiovascular Los hispanos estan predispuestos a Obesidad Central

v s

Obesidad Generalizada

Obesidad Central

QUIENES PUEDEN TENER DIABETES?

Distribucin de los grupos con CAD segn Edad

Conclusiones
Existen diversos rganos involucrados en la fisiopatologa de la DM2 Base gentica Pncreas: Clula beta y clula alfa Tejido Adiposo Musculo Intestino (Incretinas) Rin Cerebro

Criterios diagnsticos de diabetes

Cribado de diabetes