Universidad de Chile Facultad de Ciencias Qumicas y Farmacuticas Departamento de Ciencias y Tecnologa Farmacuticas

Comprimidos

Tecnologa Farmacutica 2004

JORGE CHAVEZ ARRUE

DEFINICIN COMPRIMIDOS SEGN USP Y BP

FORMAS FARMACUTICAS SLIDAS QUE CONTIENEN UNO O MS PRINCIPIOS ACTIVOS, CON O SIN EXCIPIENTES, LOS QUE SE PUEDEN OBTENER A TRAVS DE DOS PROCEDIMIENTOS: COMPRESIN Y MOLDEO

CLASIFICACIN DE COMPRIMIDOS SEGN SU USO

Orales

Sublinguales
Solubles Dispersables Efervescentes Masticables

Vaginales
Implantes

VENTAJAS DE LOS COMPRIMIDOS

Poseen las mejores caractersticas de todas las formas farmacuticas orales en cuanto a dosificacin y una menor variabilidad de contenido

Menor costo
Livianas y compactas Fciles de envasar y transportar Pueden identificarse fcilmente, incluyendo monogramas en los cuos

Ventajas de los Comprimidos

Pueden transformarse fcilmente en productos con caractersticas especiales de liberacin, tales como comprimidos entricos o de liberacin controlada Presentan mejores propiedades de estabilidad qumica, mecnica y microbiolgica
Son formas farmacuticas que se adaptan fcilmente a la produccin en gran escala

DESVENTAJAS DE LOS COMPRIMIDOS

Resistencia de algunos principios activos a la compresin Principios activos con pobre humectabilidad, bajas propiedades de disolucin o gran dosificacin, pueden dificultar o imposibilitar la formulacin y manufactura de comprimidos Principios activos con sabores amargos, olores desagradables o sensibles al oxgeno, pueden requerir una encapsulacin o recubrimiento previo o posterior a la compresin

ATRIBUTOS DE LAS FORMULACIONES DE COMPRIMIDOS

PRIMARIOS

1.

Compactabilidad
SECUNDARIOS

2. Fluidez 1. Lubricacin

2. Desintegracin 3. Disolucin OTROS 1. Color- Sabor- Forma- Tamao

COMPRIMIDOS

FORMAS FARMACEUTICAS

Comprimido

Grnulos

Polvo

Solucin

Desintegracin

Desagregacin

Disolucin

1. 2. 3. 4.

5. 6. 7. 8. 9.

Principio activo Diluyentes Aglutinantes (va hmeda) Desintegrantes/ Agentes promotores de la disolucin Lubricantes Glidantes Saborizantes, agentes edulcorantes Colorantes (Pigmentos, lacas) Agentes humectantes

COMPONENTES DE LOS COMPRIMIDOS

EXCIPIENTES EMPLEADOS EN LA FABRICACIN DE COMPRIMIDOS

Diluyentes

Aglutinantes (Binders)
Lubricantes Deslizantes Adsorbentes Desintegrantes Colorantes Edulcorantes Saborizantes

EXCIPIENTES PARA COMPRIMIDOS: CRITERIOS DE ELECCIN

Excipientes: Estabilidad y compactabilidad con otros excipientes y p.a.

Caractersticas tecnolgicas:
Disponibilidad, Uniformidad lote a lote Diluyentes:

Compresibilidad, Compactabilidad, Fluidez, Capacidad de dilucin

Lubricantes:

Disolucin del p.a., Biodisponibilidad

Desintegrantes: Disolucin del p.a., Biodisponibilidad

COMPRIMIDOS

MQUINAS TABLETEADORAS
Excntricas
1 cuo, cuos se mueven en 1 direccin, cuo superior realiza la compresin, cuo inferior expulsa el comprimido, cuo superior controla dureza, cuo inferior controla peso, tolva de alimentacin nica, baja productividad, fuentes de variacin relacionada con el granulado

Rotatorias
16-32 cuos, cuos se mueven en 2 direcciones, ambos cuos realizan la compresin, cuo inferior expulsa el comprimido, cuo inferior controla peso y dureza, tolva de alimentacin doble, alta productividad, fuentes de variacin relacionada con granulado y largo de cuos

COMPRIMIDOS

VENTAJAS DE LA GRANULACIN POR VA HMEDA

Permite el manejo mecnico sin perder la calidad de la mezcla

Mejora caractersticas de flujo de los polvos por aumento del tamao y esfericidad de las partculas
Mejora la cohesin durante y despus de la compactacin Reduce el polvo fino y por lo tanto la contaminacin cruzada Permite la incorporacin de lquidos a polvos Hace superficies hidrofbicas ms hidroflicas Permite el control de la forma y distribucin de tamao de partculas Permite el recubrimiento potencial de los grnulos de p.a. Para mejorar la estabilidad o modificar la cesin

VA HMEDA PROBLEMAS POTENCIALES

1. Tamao de partcula y solubilidad del p.a. (Disolucin)

2. Distribucin no uniforme de agentes aglutinantes o desintegrantes (DisolucinDureza) 3. Segregacin de p.a. Inducida por amasado y secado (Uniformidad de contenido)

4. Exposicin del p.a. a altas temperaturas y humedad (Estabilidad)

5. Sobrelubricacin (Disolucin)

VA SECA VENTAJAS
1. Permite manipulacin mecnica sin prdida de los atributos de la mezcla por

2. Mejora el flujo de los polvos aumento del tamao de partcula

3. Mejora la compactacin

cohesin

durante

la

4. Permite la granulacin sin adicin de lquidos o uso de calor

VA SECA PROBLEMAS POTENCIALES

1. 2. 3. 4. 5. 6. Tamao de partcula y solubilidad de los p.a. (Disolucin) Sobrecompactacin de los tabletones iniciales (Disolucin) Posible sobrelubricacin debido al empleo de agentes lubricantes pre y post compresin inicial (Disolucin) Erosin y segregacin de partculas (Uniformidad de Contenido) Gran nivel de reprocesamiento (Disolucin, Dureza-Friabilidad) No es til para comprimidos con p.a. en bajas dosis

COMPRESIN DIRECTA VENTAJAS

1. Menores costos en instalaciones, equipos, energa y espacio tiempo, 2. Elimina problemas en el proceso de granulacin debido a la humead y temperatura (va hmeda) y presin (va seca)

3. Facilita la desintegracin del comprimido en las partculas originales del p.a.

4. Disminuye la disparidad de tamao de partcula en la formulacin 5. Proporciona mayor estabilidad fsica (disolucin) y qumica frente al envejecimiento

COMPRESIN DIRECTA PRECAUCIONES

1. Es crtico el origen de las materias primas. Deben establecerse exigencias de control de calidad

2. Dificultad en alcanzar dureza en comprimidos con alto contenido de p.a.

3. Distribucin no homognea de p.a. en bajas dosis debido a mal mezclado (puede ser necesario el uso de mezclas ordenadas)
4. Aumento de tamao de partcula para aumentar la fluidez del p.a. en dosis altas (disminuye la velocidad de disolucin) (necesidad de glidantes)

COMPRESIN DIRECTA PRECAUCIONES

5.Sobrelubricacin por exceso de mezclado (disminucin de velocidad de disolucin) 6.Necesidad de precompresin para comprimidos con alto contenido de p.a. 7.Limitaciones para preparar comprimidos coloreados

COMPRESIN DIRECTA ESTRATEGIAS PARA ASEGURAR UNIFORMIDAD DE CONTENIDO

1. Optimizar el empleo de excipientes diluyentes para minimizar porosidad de la formulacin

2. Mezclas ordenadas
3. Adicin de lquidos 4. Dilucin por trituracin 5. Aumentar el flujo

COMPRESIN DIRECTA MEZCLAS ORDENADAS

1. Disminuir tamao de partcula (micronizar si es posible) del p.a. 2. En primer lugar mezclar p.a. micronizado con diluyentes que poseen partculas con superficies porosas (lactosas modificadas) 3. Adicin de otros excipientes y premezclar. Incorporar estearato de magnesio en ltimo lugar

NUNCA MEZCLAR EN UN SOLO PASO PRINCIPIOS ACTIVOS Y TODOS LOS EXCIPIENTES

DILUYENTES EMPLEADOS EN COMPRIMIDOS

Lactosa Lactosa spray dried Almidones maz, papas, arroz y otros Barato, ms o menos inerte Es el diluyente ms usado Baratos, se emplean tambin como aglutinante y desintegrante

Fosfato diclcico
Sacarosa Glucosa Manitol Celulosa Microcristalina Cloruro de sodio

Barato, insoluble en agua

Buen sabor, barata, higroscpica Higroscpica Soluble, usado en comprimidos para disolver en la boca Muy buenas propiedades de compresin, desintegrante Soluble, comprimidos para disolver

AGLUTINANTES USADOS EN COMPRIMIDOS

EXCIPIENTE MARCA CARACTERSTICAS

Celolosa Microcristalina Celulosa Microfina Lactosa Spray Dried

AVICEL PH 101 ELCEM A

Muy compresible no necesita lubricante

Muy compresible, buenas propiedades de flujo, alta densidad de bulto

AGLUTINANTES USADOS EN COMPRIMIDOS

EXCIPIENTE

MARCA

CARACTERSTICAS

Almidn Modificado Coprecipitado SacarosaDextrina Dextrosa-Maltosa

STARCH 1500 DIPAC

Ms usado como desintegrante Buenas propiedades de flujo Sensible a la humedad

EMDEX

Fosfato diclcico EMCOMPRESS Insoluble en agua, buenas propiedades de flujo

AGLUTINANTES USADOS EN COMPRIMIDOS

Sustancia Solucin granulante % Caracterstica

Goma arbiga
Gelatina

Hasta 20
5-20

Granulado duro
Buen aglutinante, se usa en caliente

Glucosa
PVP

Hasta 50
2-10

Buen aglutinante higroscpico

Soluble en agua y otros solventes solucin alcohlica

Almidn
Sacarosa

5-10
Hasta 70

Muy usado, usar en caliente

Grnulos duros higroscpico

1.

Comprimidos solubles tienden a disolverse ms que a desintegrarse

PROCESO DE DESINTEGRACIN CONSIDERACIONES GENERALES

2. Comprimidos insolubles se desintegran rpidamente (al menos hasta grnulos) 3. Es recomendable incluir una porcin antes y otra despus de la granulacin ( va hmeda) 4. El almidn es ms efectivo en desagregar el comprimido que en desintegrar grnulos

5. Los tiempos de desintegracin con p.a. de baja solubilidad en agua no correlacionan adecuadamente con biodisponibilidad

PROCESO DE DESINTEGRACIN CONSIDERACIONES GENERALES

6. La desintegracin rpida no asegura buena biodisponibilidad (bd), sin embargo la desintegracin lenta casi siempre influye en una baja bd 7. Los superdesintegrantes (SD) son efectivos en concentraciones ms bajas que el almidn y presentan menor impacto sobre la compresin y la humectabilidad 8. Los SD son ms efectivos en el interior de los grnulos que el almidn 9. Los SD son ms higroscpicos y pueden producir problemas de inestabilidad

COMPRIMIDOS

Fast-melting Tablets (also called fastdissolving tablets, fast-disintegrating tablets and fastdispersing tablets)

DESINTEGRANTES USADOS EN COMPRIMIDOS

MATERIAL Acido Alginico Alginatos Dioxido de Carbono Resinas de intercambio inico Silicato de Al y Mg CONCENTRACIN CARACTERSTICAS % 2-10 -----Se produce IN SITU AMBERLITA (MR)

Hasta 10

VEEGUM (MR)

DESINTEGRANTES USADOS EN COMPRIMIDOS

CONCENTRACIN CARACTERSTICAS % Celulosa Hasta 10 AVICEL (MR), es Microcristalina ditrectamente compresible, tiene propiedades lubricantes Almidn 2-10 De maz y de para son los ms usados Almidn 1-10 PRIMOJEL (MR) Glicolato EXPLOTAB (MR) Sdico MATERIAL

DESINTEGRANTES USADOS EN COMPRIMIDOS

MATERIAL Goma de Celulosa Modificada PVP Cross Linked Dodecil Sulfato de Sodio CONCENTRACIN CARACTERSTICAS % 2 Ac-di-sol (MR)

2 0.5-5

POLYPLASDONE XL (MR) Humectante coadyuvante de desintegracin

ATRIBUTOS DE LOS LUBRICANTES

ROL DEL LUBRICANTE 1. 2. 3. 1. Facilita la eyeccin desde la matriz Reduce la adhesin a los punzones Reduce el gasto de las herramientas

ROL DEL GLIDANTE

Facilitan el flujo desde la tolva hacia la matriz y el movimiento entre las partculas Mejora la fluidez de los polvos Evita el entrampamiento por humedad ROL DEL ANTIHADERENTE 1. Reduce la adhesin a la superficie de los cuos

2.

Lubricantes propiamente tales: Ej. Estearato de Magnesio Lubricantes glidantes: Ej. Dixido de slice coloidal Lubricantes antiadherentes: Ej. Talco

LUBRICANTES

PROPIEDADES DE AGENTES LUBRICANTES

Material Conc. Propiedad (%) Deslizante (Glidante) <1 escasa Caractersticas Propiedad lubricante excelente

Estearatos metlicos

buena

Talco
Acido esterico Cera de alto P.F. Almidn de maz

1-5
1-5 3-5 5-10

buena
ninguna ninguna excelente

excelente
escasa escasa excelente

escasa
buena excelente escasa

LUBRICANTES USADOS EN COMPRIMIDOS

Sustancia Conc. (%) Propiedad principal Caracterstica

Estearato de Mg, Ca o Ac. Esterico

0.2-1

Lubricante

Talco PEG 4000 6000

1-2 2-5

Lubricante Deslizante Lubricante

Insoluble en agua, Hidrofobo, Fuerza de tableta, T. Desintegracin,Veloci dad de disolucin Insoluble en agua, No hidrofobo
Soluble en agua, Moderadamente efectivo

LUBRICANTES USADOS EN COMPRIMIDOS

Sustancia Conc. (%) Propiedad principal Caracterstica

Parafina lquida
Lauril sulfato sdico Slice coloidal Almidn Lauril sulfato de

Hasta 5

Lubricante

0.2-1

Lubricante

0.2-1 2-10 0.2-1

Deslizante Deslizante Lubricante

Inferior a estearato, moderadamente lubricante Se usa con estearato, moderadamente lubricante Excelente deslizante
Soluble en agua

LUBRICANTES POBREMENTE SOLUBLES EN AGUA

ESTEARATOS (magnesio, calcio, zinc) CIDO ESTERICO ESTEARIL FUMARATO DE SODIO (Pruv m.r.) ESTEARATO DE SUCROSA GRASAS (Esterotex m.r., Boeson m.r., Cutina m.r.) TALCO

LUBRICANTES SOLUBLES EN AGUA

MACROGOL CIDO FUMRICO CIDO ADIPNICO BENZOATO DE SODIO DL-LEUCINA

PALMITATO DE ASCORBILO

1.

EXCIPIENTES LUBRICANTES ESTEARATO DE MAGNESIO Amplio uso y causa mayor de problemas de dureza y disolucin

2. Diferentes formas cristalinas con amplia variacin en propiedades fsicas y qumicas. Existen formas aciculares (trihidrato) y lamelares (dihidrato) 3. La forma lamelar es muy sensible al mezclado, puede recubrir a otras partculas
4. El grado de recubrimiento depende del tipo de mezclador y del tiempo de mezclado 5. A mayor tiempo y velocidad de mezclado, menor dureza y velocidad de disolucin

EXCIPIENTES LUBRICANTES ESTEARATO DE MAGNESIO 6. Proveedor y tipo no deben cambiar sin antes determinar el impacto en la disolucin 7. Los mayores problemas se presentan en compresin directa y va seca 8. Debe tamizarse antes del uso para homogenizar tamao 9. El tiempo de mezclado debe ser breve (2-5 minutos) 10. Estearatos metlicos son de naturaleza alcalina, no deben emplearse con aspirina o con algunas vitaminas como Vitamina C

CONTROLES
CONTROLES OFICIALES Dosificacin: Se puede realizar por variacin de peso o por uniformidad de contenido

Desintegracin: El control de desintegracin se determina en agua a 37C. La prueba se realiza de acuerdo al procedimiento descrito en la USP. Los mrgenes de tolerancia aparecen en la monografa de cada producto
Disolucin: Se realiza segn la metodologa descrita por la USP para cada producto y est destinado a evaluar las caractersticas de cesin del p.a.

CONTROLES
CONTROLES NO OFICIALES Dureza: Se determina con la ayuda de un aparato especial denominado Durmetro. Los mrgenes de aceptacin fluctan de acuerdo a la formulacin estudiada Friabilidad: Se determina con la ayuda de un instrumento especial denominado Friabilmetro. Los mrgenes de aceptacin fluctan hasta un 1%