COQUELUCHE

Julio, 2001

INTRODUCCIN
Infeccin respiratoria causada por la bacteria Bordetella pertussis, caracterizada por accesos de tos en quintas y efectos sistmicos.
Sinnimos: tos ferina, tos convulsiva.
Pertussis tos violenta (tos de 100 das)

Primera descripcin en 1578 epidemia en Paris

INTRODUCCIN
CONCEPTOS RELACIONADOS Sd. Coqueluchoideo: conjunto de infecciones que remedan a la coqueluche por sus manifestaciones respiratorias, de corta duracin y sin efectos sistmicos.
CAUSAS Bordetella parapertussis Bordetella bronchiseptica Adenovirus 1, 2, 3 y 5 Chlamydia trachomatis VRS Mycoplasma neumonia

Bordetellosis: afeccin respiratoria alta por B. pertussis en ausencia de manifestaciones sistmicas, o asintomtica

EPIDEMIOLOGA
Una

de las enfermedades ms contagiosas 90 100% en poblacin susceptible expuesta

El

riesgo ms alto de enfermedad es en el lactante y preescolares pequeos. Sin embargo 12,7% ocurre en mayores de 15 aos fuente
Enfermedad Escasa

endmica en ciclos epidmicos peridicos

variacin estacional

Mujeres

se afectan con mayor frecuencia que los hombres

no tiene relacin con la raza

Incidencia

EPIDEMIOLOGA
En USA:
Decenio

previo a la vacuna (1932-1941) 157/ 100.000 hab (que representaban entre 15 y 20% de los casos reales ajustado: 872/100.000)
Caus
En

36.013 muertes entre 1926 y 1930, la mayora en menores de 1 ao

inicio dcada de 1940, caus ms muertes en menores de 1 ao que el sarampin, escarlatina, difteria, polio y meningitis juntos

EPIDEMIOLOGA

EPIDEMIOLOGA EN CHILE
Morbilidad 226/100.00 hab en 1951 7,5/100.000 hab en 1996

EPIDEMIOLOGA EN CHILE
Mortalidad 11,9/100.000 hab en 1951 0,04/100.000 hab en 1996

EPIDEMIOLOGA
Actualmente

en Chile, 70% de los casos son en menores de 6 meses, y de estos el 80% son menores de 3 meses
En

la actualidad la mayora de las muertes ocurren en lactantes no inmunizados menores de 6 meses

En

pases en vas de desarrollo, causa alrededor de 600.000 muertes en menores de 5 aos (una cada 53 segundos), tasa 0,6%anual (similar a la de USA a principios del siglo pasado)

ETIOLOGA

Bacilo

gram negativo pequeo, inmvil del hombre

Exclusivo

Requiere

cultivo en medio especial para desarrollarse

Contiene muchos factores antignicos biolgicamente activos

ETIOLOGA
BORDETELLA PERTUSSIS & FACTORES ANTIGNICOS

Aglutingenos (AGGS)
Proteicos

y termolbiles

Mosaico
Algunos Se

antignico diversos serotipos

de estructura fimbrial

le atribuye papel en fijacin (accin patgena no totalmente aclarada)

ETIOLOGA
BORDETELLA PERTUSSIS & FACTORES ANTIGNICOS

Hemaglutinina filamentosa (FHA)

Protena estructural de superficie principal adhesina al epitelio ciliado

ETIOLOGA
BORDETELLA PERTUSSIS & FACTORES ANTIGNICOS

Citotoxina traqueal (CTT)

Exotoxina

glicoprotica

Acta

en la evasin de los mecanismos de defensa del husped

Inhibe

sntesis de DNA en clulas ciliadas y causa ciliostasis, dao local y muerte celular descamacin, necrosis, reemplazo del epitelio sano por otro plano y estratificado
Actividad

tamao

neurolgica atraviesa la BHE por pequeo

ETIOLOGA
BORDETELLA PERTUSSIS & FACTORES ANTIGNICOS

Toxina adenilatociclasa extracitoplasmtica (AC) o citolisina

Clulas Dentro

blanco NF, MF y linfocitos

de la clula se activa por la calmodulina endogna produccin de AMPc se acumula produccin disfuncin y muerte
Actividad

hemolisina

ETIOLOGA
BORDETELLA PERTUSSIS & FACTORES ANTIGNICOS

Toxina pertussis (TP)

Factor promotor de linfocitosis Protena activadora de islotes Factor sensibilizante a histamina Pptido
Subunidad

superficie Una vez que se fija a membrana, la sub. A entra a la clula disocindose potencia el aumento de AMPc Aumenta la secrecin de insulina Impide la liberacin de mediadores como la histamina o serotonina de las clulas cebadas

A enzima; Subunidad B fijacin a R de

ETIOLOGA
BORDETELLA PERTUSSIS & FACTORES ANTIGNICOS

Toxina termolbil dermonecrtica (HLT)

En animales produce vasoconstriccin de arterias perifricas isquemia petequias lesiones dermonecrticas

PATOGENIA
Transmisin Cuatro

area

etapas: 1) Fijacin 2) Evasin de las defensas del husped 3) Dao local 4) Enfermedad sistmica

1) Fijacin de la bacteria a los cilios

Intervienen Las

la hemaglutinina filamentosa y el factor promotor de linfocitos fimbrias no son importantes en esta etapa, intervienen en la persistencia de la infeccin

PATOGENIA

PATOGENIA
2) Evasin de las defensas del husped
AC y TP afectan adversamente a las clulas inmunitarias se perpeta la infeccin ya que alteran:
La
La La

migracin celular
capacidad de fagocitosis capacidad de destruccin intracelular del germen

PATOGENIA
3) Dao local en va respiratoria

Mediado por la CCT

4) Enfermedad sistmica Leucocitosis e hiperinsulinemia compensada por accin de la TP

MANIFESTACIONES CLNICAS
Dependen Sd.

de la edad y del estado de inmunizacin 6 a 20 das (promedio 7 das) sintomtica tres estadios juntos duran

Coqueluchoideo menos graves y de menor duracin

Incubacin

Enfermedad

6 a 8 semanas

I) Estadio catarral (1 a 2 semanas)

Sntomas de infeccin de va respiratoria superior: rinorrea, lagrimeo, tos moderada, infeccin conjuntival, febrcula

MANIFESTACIONES CLNICAS
II) Estadio paroxstico (2 a 4 semanas ms)
5

a 10 episodios de tos forzada durante una sola espiracin

sigue de un esfuerzo inspiratorio masivo y brusco, puede posible observar cianosis, protrusin de ojos y lengua, posterior bostezar, estornudar, comer, beber,

Se Es

producirse estridor caracterstico salivacin, lagrimeo y distensin de la venas del cuello

Vmito Desencadenantes

ejercicio
Entre

los ataques suele estar en buenas condiciones

MANIFESTACIONES CLNICAS
III) Estadio de convalescencia (1a2 semanas)
Los

episodios paroxsticos disminuyen en frecuencia y gravedad Tos puede persistir durante algunos meses

Examen fsico
Inespecfico Durante

paroxismos hemorragias petequiales o conjuntivales en cabeza y cuello Pulmn estertores y roncus difusos

DIAGNSTICO
*Se requiere un alto grado de sospecha clnica Caso sospechoso criterios definidos por el MINSAL en 1996: a) Tos de 7 das o ms + b) Paroxismos de tos o c) Estridor inspiratorio o d) Tos emetizante

En menores de 3 meses: infeccin respiratoria asociada a apneas repetidas

Presencia de tos paroxstica, emetizante, acompaada de estridor inspiratorio y cianosis (que se da en menos del 50% de los casos) especificidad de 96%
Trabajo PUC Chile 1999: 66 sintomticos, 36 con coqueluche Trabajo Canadiense 1993: 3.612 sintomticos, 551 cultivos positivos

DIAGNSTICO
1) Hemograma y laboratorio general

Leucocitosis: 20.000 a 50.000 ml (sobre 100.000) Linfocitosis absoluta al final de estado catarral y durante el paroxstico VHS elevada Protena C reactiva elevada Inespecfico

Linfocitosis absoluta (>10.000) es significativamente mayor en Coqueluche que en Sd coqueluchoideos

DIAGNSTICO
2) Cultivo y aislamiento del germen
De

secreciones respiratorias nico examen de certeza absoluta Sensibilidad baja. Positividad es ms alta al inicio de la enfermedad, cuando la sospecha clnica es baja y es inversamente proporcional a la edad del paciente Fase catarral 95-100% (+) Fase paroxstica 3 sem 94%; 4 semana 44% Posteriormente menos de 20% Sensibilidad 32%

Toma de la muestra para cultivo: Secrecin de nasofaringe Trulas de dacron o alginato de calcio (el algodn prdida de los microorganismos) Puede tomarse la muestra por aspiracin Depositar la muestra inmediatamente en medio de transporte y enviarlo rpidamente al laboratorio Cultivo en medio selectivo Bordet-Gengou Regan-Lowe: parece ser mejor ya que contiene cefalexina e inhibira el desarrollo de la flora farngea residente (poco inhibidora en Chile) Cultivo en personas vacunadas suele ser negativo, probablemente por la menor presencia del microorganismo en la faringe

DIAGNSTICO

DIAGNSTICO
3) Inmunofluorescencia directa Sensibilidad: se han informado sensibilidades que varan entre 26 y 79%; Falsos positivos: 5-45% En Chile se hace desde dcada del 70: Sens 88% si muestra es ptima (primeros das de perodo paroxstico, sin antibioticoterapia), especificidad de 80%, leda por personal experto Sensibilidad Especificidad Falsos (+) 36% 87% 13%

Falsos positivos entre 0 y 40% comparando con la clnica, 44% comparando con cultivo positivo reaccin cruzada con microorganismos de flora nasofarngea.

DIAGNSTICO
4) Reaccin en cadena de polimerasas (PCR) Se realiza en muestra de secrecin nasofarngea Alta sensibilidad y especificidad Su alta sensibilidad dificulta interpretacin del resultado: enfermedad incipiente?, abortiva?, portador transitorio? Rpida 2,5 a 21-48 horas & cultivo 3 a 7 das. Persiste (+) por ms tiempo, es (+) en pacientes con tto antibitico previo y en etapas tardas de la enfermedad. Inconvenientes: Ms cara, ms sofisticada, no detecta entre microorganismos vivos o muertos Sensibilidad Especificidad 93% 98%

DIAGNSTICO
5) Serologa para detectar anticuerpos
ELISA

para detectar Ac IgG contra FHA, fimbrias, PT (Evaluar antigenicidad de vacunas) e IgM para confirmar infeccin en casos en que cultivo y PCR no hayan detectado el germen. Su utilidad clnica es limitada ya que hay lentitud en aparicin de Ac Podra ser til en adolescentes y adultos dg tardo de la enfermedad, cultivo frecuentemente negativo

DIAGNSTICO

RADIOLOGA No es caracterstica Las alteraciones ms frecuentes son: Condensacin (20-22%) Linfadenopatas perihiliares (9%) Atelectasia (4%)

Etiologa del sndrome coqueluchodeo y rendimiento de las tcnicas para el diagnstico de Bordetella pertussis en pacientes hospitalizados
C.Perret, P.Vial, T,Viviani. Rev Chil Infect (1999);16(1):17-26 Hospital Stero del Ro y Hospital Clnico de la PUC

Objetivos:

1) Evaluar etiologa
2) Caracterticas clnicas de B.pertussis que permitan eventualmente diferenciarla de otra etiologa 3) Evaluar sens y espec del cultivo, IFD y PRC

POBLACIN Y MTODO
Ingresos Criterios

por Sd coqueluchodeo entre 1995 y 1997

de inclusin infecci{on respiratoria asociada a1 o ms de 1) tos paroxstica 2) tos emetizante 3) estridor inspiratorio al final de la crisis de tos 4) crisis de tos con cianosis 5) crisis de tos con apnea 6) tos >14 das sin causa definia 7) linfocitosis >10.000

Se

registraron caractersticas clnicas duraccin de la tos, fiebre, SBO, uso ab, N dosis vacuna DPT. Rx torax y hemograma al ingreso

POBLACIN Y MTODO
Estudio etiolgico Cultivo (Regan-Lowe), IFD, PCR, cultivos virales (VRS; ADV, parainfluenza,influenza). Determinacin de IgM srica para M.neuminiae si el cuadro era sospechoso Definicin operacional de coqueluche Se consider caso confirmado de coqueluche 1) Cultivo positivo 2) IFD y PCR positivo 3) IFD o PCR positivo asociado a hemograma con linfocitosis absoluta y/o algun familiar con identificacion de B. pertussis por cualquier mtodo dg Grupo control 103 RN de < 6 horas de vida cultivo, IFD y PCR Analisis estadstico test de Fisher para comparacin de variables continuas y test de Student. Se consider significativo p < 0,05

RESULTADOS
66 nios edad promedio 10 meses (57 con estudio completo) 33 (53%) criterios op. de coqueluche
Distribucin de casos segn criterio de definicin operacional de Coqueluche.

Criterio de definicin Cultivo positivo

N 9

% 26

IFD (+) PCR (+)

IFD (+) o PCR (+) y Linfocitosis absoluta IFD (+) o PCR (+) familiar con Bp (+) Total

11
8 7 35

31
23 20 100

RESULTADOS
Etiologa del sndrome coqueluchoideo
Etiologa B.Pertussis VRS Parainfluenza 3 ADV M.pneumoniae No precisada N 32 2 2 2 1 18 % 56 4 4 4 2 30

Total

57

100

RESULTADOS
Caractersticas clnicas 80 a 88% en ambos grupos < 6 meses; 59% < 3 meses 50% no tena ninguna dosis de DPT
Caractersticas epidemiolgicas Promedio edad (meses) Edad < 6 meses Sexo masculino Promedio dosis DPT Bp (+) (n=35) 12 80% 51% 1 dosis Bp (- ) (n=31) 7 77% 48% 1 dosis P NS NS NS NS

RESULTADOS
Caracterstica clnica Fiebre Tos Parixstica Tos Emetizante Crisis con cianosis Asociacin de todas las caracteristicas de la tos Apnea S. Bronquial obstructivo Estridor inspiratorio Recuento linfocitos /mm3 Bp(+) (n=35) 26% 86% 54% 80% 46% 26% 29% 54% 10948 Bp (-) (n=31) 26% 55% 23% 68% 4% 23% 39% 19% 6222 P NS > 0,001 > 0,004 0,05 > 0,001 NS NS > 0,001 0,002

Linfocitos > 10.000 /mm3

51%

16%

> 0,001

Rcto de linfocitos fue significativamente mayor en pacientes con coqueluche, 94% de lo pacientes con este hallazgo eran < 6 meses. < 6 meses 57% linfocitosis > 6 meses 27% linfocitosis

RESULTADOS
28/57 49% cumpli criterio operacional de coqueluche
Tcnica Cultivo IFD PCR N (+) 9 10 26 % 32 36 93 Slo esta tcnica (+) 1 1 13 Sensibilidad Segn def. op 32 36 93 Sensibilidad Segn Cultivo PCR (+) en 8 IFD (+) en 4 44 89

RESULTADOS
Grupo control (RN) Cultivo PRC IFD Resultado (+) 3 4 13 2 0 Cultivo (+)

PCR especificidad de 98% IFD especificidad de 87%

RESULTADOS
Factores influyentes en resultados: 1) Tratamiento antibitico con ms de 3 das de tto cultivo e IFD negativos, PCR positivo (incluso despus de 8 das) 2) Duracin de los sntomas al tomar la muestra ( prom. 10 das, de 2 a 21) Coqueluche 15-21 PCR (+) slo 20% cultivo e IFD (+) > 21 das 0

DISCUSIN
Principal >

etiologa B. Pertussis

Incidencia en < 1 ao y en adolescentes y adultos

(inmunidad disminuida)
Clnica

no es similar entre las distintas etiologas ****Presencia de tos paroxstica, emetizante, acompaada de estridor inspiratorio y cianosis (que se da en menos del 50% de los casos) especificidad 96% ms linfocitosis absoluta 100% Baja sensibilidad del cultivo e IFD PCR parece ser de eleccin, pero alto costo RN con B. Pertussis???

DIAGNSTICO DIFERENCIAL
Durante

perodo catarral todos los virus que provocan enfermedades respiratorias altas
Microorganismos Enfermedades

que pueden provocar Sd coqueluchoideo

no infecciosas: aspiracin de cuerpo extrao,

asma severa, fibrosis qustica

COMPLICACIONES
Sospecha: fiebre y CEG en etapa paroxstica
Neumonia

(20 a 25% de los casos peditricos) en relacin a

B. Pertussis o ms frecuentemente sobreinfeccin bacteriana

secundaria ms del 90% de las muertes en menores de 3

aos
Convulsiones

3% (febril o afebril) y coma

Encefalopata
Otitis

1%

media (por neumococo) de TBC latente 3% (febril o afebril) y coma

Activacin

Convulsiones

COMPLICACIONES
Otras:

lcera del frenillo de la lengua, epistaxis, melena, hgia subconjuntival, prolapso rectal, deshidratacin, SSIADH, apnea, alteraciones nutricionales
Muerte

(lactantes en USA 0,3%[0,6 en <12 meses]; Mortalidad gral. 0,04/100.000 hab en 1996)

TRATAMIENTO
MEDIDAS GENERALES
Evitar factores desencadenantes Mantener hidratacin y nutricin

TRATAMIENTYO ANTIBITICO
La

eritromicina en dosis de 50/mg/kg/da, elimina el microorganismo de la nasofaringe en 3-4 das reduce el perodo de contagiosidad. Puede suprimir al enfermedad cuando se administra en perodo catarral. Duracin del tto recomendado por la Academia Americana de Pediatra, 14 das. El tto antibitico no reduce notablemente la duracin del estadio paroxstico Podra tener papel en la reduccin de la mortalidad por sobreinfeccin bacteriana

TRATAMIENTO
Seven days of erythormycin is as effective as fourteen days for the treatment of Bordetella pertussis Infections.
Pediatrics Vol 100*N1*Julio 1997 S. Halperin, R. Bortolussi, J. Langley B. Miller, B. Eastwood.

Estudio

prospectivo randomizado canadiense

Adultos
74

y nios con cultivo positivo para B. pertussis

tratados por 7 das; 94 por 14 das

Conclusin

el tto por 7 das con eritromicina es tan efectivo como el de 14 das para erradicar la B. pertussis

PRONSTICO
Guarda En

relacin directa con la edad del paciente

lactantes hay riesgo significativo de muerte (0,5 a 1%) o

dao cerebral por encefalopata

Las

apneas o convulsiones durante la enfermedad podran

determinar deterioro intelectual posterior

CONSIDERACIONES INMUNOLGICAS
Existen La

Ac antipertusingenos y FHA en sangre de cordn que persisten por 6 a 8 semanas inmunidad post enfermedad natural parece ser de larga duracin
Inmunidad Existe

post vacuna Ac se reducen a la mitad en un plazo de 6 a 12 aos

respuesta a componentes bacterianos mediada por CD4 subtipo Th1 en convalescientes y vacunados papel en patogenia y recuperacin an no claro

PREVENCIN
Primeras La

vacunas hace 60 aos

vacuna triple adsorbida (DPT) se recomend por primera vez en 1947, desde entonces se ha usado en todo el mundo.
Posterior

al inici de su uso masivo se observ una baja significativa en la tasa de la enfermedad

Usada

en Chile desde la dcada del `50

PREVENCIN
Eficacia de la vacuna celular (tradicional): 82,4 a 91,4% Son frecuentes las reacciones locales y molestias generalizadas ms o menos leves despus de la vacuna Enrojecimiento del sitio de puncin (37%) Fiebre >38C (46%) Somnolencia Inquietud Anorexia Llanto persistente Poco frecuente se desarrolla enfermedad neurolgica grave en asociacin temporal con la vacuna: riesgo de dao cerebral permanente secundario a la vacuna es de 1 por 330.000 vacunaciones, y el de cualquier encefalopata es de 1 por 140.000??

PREVENCIN
Vacuna acelular
Dieciocho Eficacia

tipos (hasta 1999)

comparable con vacuna celular en enfermedad prolongada (>21 das) 80 a 90% de proteccin; en enfermedad ms breve (benigna) 40 a 60% de eficacia No evitan fase solamente respiratoria de la enfermedad falta de inmunidad de mucosas

Ventaja disminucin de efectos adversos a la vacuna

FIN