Rodrguez Nuez Carlos Rivera Antoln Juan Eduardo Iribe Garcia Ivan

CICLO CELULAR

MECANISMOS
Dos fases funcionales y dos preliminares

G1

G2

G0

Factores extracelulares
Inductores de la diferenciacion

Factores de crecimiento

mitogenos

Antimitogenos

Factores de anclaje

Disponibilidad de nutrientes

TRANSICIN DE LA FASE G1 A S
G1 prepara para la sintesis de ADN .

El punto de restriccion(R) es una etapa despues de la cual la

celula se ve comprometida a progresar hasta S.

Aqu los factores de crecimiento mitogenicos ya no se necesitan. La sintesis de ADN empieza despues de 1-3 hrs de R.

 Las ciclinas D

G1 mientras este presente un factor de crecimiento.

Las ciclinas D forman complejo con cdk4 o cdk6, este se activa por CAK . CAK: ciclina H/cdk7. D/cdk4-6 activado fosforila pRb (proteina del retinoblastoma) cerca de R y

exime su funcin de supresin al liberar de ella a E2F.

E2F libre activa transcripcin de genes (DHFR, polimerasa , timidina

quinasa) necesarios para S.

 La ciclina E alcanza niveles mximos avanzada la fase G1

, se asocia a cdk2, tambin fosforila a pRb.

Otro nivel de regulacin de cdk es dado por protenas

inhibidoras de cdk (cdkIs).

Son dos grupos: el primero: p21,p27,p57, bloquean

ciclinaD/cdk4 o 6, ciclina E/cdk2, ciclina A/cdk2, tambin activacin de cdk por CAK.

 Diferentes estmulos extracelulares inhiben cdk. Daos en el ADN detienen G1 al aumentar p53.

P53 provoca exceso de p21 que inhibe actividad de ciclina E/cdk2.

p27: inhibe contacto entre clulas y por transformacin de factor de

crecimiento (TGF).
p57: restringido a ciertos tejidos, se cree asociado a diferenciacin

terminal.
P21 tambin se une a PCNA que participa en replicacin y reparacin

del ADN.

 La segunda familia ( p16,p15,p18,p19) inhiben especficamente

ciclina D/cdk4 y 6.
Mutaciones en p15 y p16 son frecuentes en tumores humanos.

P15 se une a ciclina D/cdk4 y 6 desplazando a p27 que inhibe a

ciclina E/cdk2.

FASE S
Se sabe poco sobre S, una vez que se inicia la replicacin ,

continua hasta copiar todo el genoma, todo tan solo en una horas.
Las ADN polimerasas fabrican copias de ADN se han identificado

tres: , y .
Estas incorporan desoxirribonucletidos a el ADN nuevo, por

cada 100 000 o 1000 000 nucletidos correctos, incorpora un nucletido incorrecto.

 En cada ronda de replicacin se realizan lecturas de prueba por una

exonucleasa de direccin 3 a 5, tambin hay mecanismos de reparacin de ADN para evitar errores.
La clula inicia simultneamente la replicacin en mltiples sitios de

su genoma.
Estos sitios se llaman orgenes.

Elongacin las dos hebras de ADN tienen que copiarse al mismo tiempo, se origina una hebra lder(continua) y una hebra rezagada (discontinua).

 La ciclina A se expresa durante S, se une a cdk2 y despus a cdc2. La ADN polimerasa necesita un ARN cebador para iniciar la sntesis

de 5 a 3, esto hara perder secuencias de ADN en los extremos.

Los cromosomas contienen en sus extremos telmeros , que actan

de molde para la telomerasa que solucionan el problema.

Esta es imprescindible para que la clula se replique y divida

ilimitadamente.
Se ha sugerido que el envejecimiento celular se da por perdida de

actividad de telomerasa

TRANSICIN DE G2 A M
Copiado el genoma es necesaria la segregacin de las dos

copias equivalentemente.
La transicin de G2 a la mitosis se regula por quinasas

dependientes de ciclinas anlogas a la transicin de G1 a S.

El factor promotor de la maduracin (MPF) activo reanuda el ciclo

celular, se caracteriza como complejo de ciclina B y cdk, cdc2.

Este media la fosforilacion de MAP quinasa y MPM2 quinasa.

TRANSICION DE M A G1
Cuando MPF activado hace iniciar la profase, la ciclina B se

degrada inhibiendo a MPF cuando entra la anafase.

Durante M , los cromosomas se condensan se separan y se

descondensan.
Los polos del huso mittico se duplican, separan y dirigen a los

extremos opuestos del ncleo para la segregacin cromosmica.

 La membrana nuclear se desintegra y reconstruye, el

huso desaparece, y la membrana celular se invagina y completa la citocinesis.

El ADN tiene que replicarse solo una vez, esto lo

limita el factor activador de la replicacin que se destruye cuando el ADN se replica en S.

G2 carece de este factor.

Cuando la membrana nuclear se desintegra en M

este factor(presente en citoplasma)puede penetrar en nucleo y ser capaz de replicar ADN nuevamente.

SEALES EXTRACELULARES
La disponibilidad de nutrientes, el contacto entre clulas, pptidos

extracelulares pueden influir en acontecimientos intracelulares.

Las citoquinas son mediadores de la comunicacin entre clulas.

Se unen a receptores de superficie e inician una cascada de

seales bioqumicas para activar o reprimir ciertos genes.

 EGF(Factor de crecimiento epidrmico) se

une a su receptor y produce autofosforilacin de un residuo de tirosina.

El complejo Grb2/Sos se une a esta regin

y activa a ras sustituyendo GDP por GTP.

Ras se asocia a c-Raf y la activa. Esta se fosforila y activa a MAPKK. MAPKK se fosforila y activa a MAPK

(ERK).
MAPK se fosforila y regula la transcripcin

a travs de factores (c-fos, c-jun, c-myc).

 Otra ruta: Jak (janus de tirosina quinasa) Es activada por interferones , factores de crecimiento y linfoquinas.

El interferon estimula a los receptores de superficie activando a la

familia Jak.
Jak fosforila una proteina STAT. STAT fosforiladas pueden formar homodimeros o heterodimeros que

actuen como factores de transcripcin.

Jak/STAT y ras/raf/MAPK se relacionan. La activacin de MAPK aumenta a STAT.

PUNTOS DE CONTROL
Acontecimientos extracelulares o intracelulares pueden bloquear

el ciclo en puntos de control.

Algunas mutaciones en genes eliminan las seales de parada.

Lo que origina respuesta alterada a agentes capaces de daar el

ADN, la muerte celular e inestabilidad gentica.

Contribuyendo as al desarrollo de cncer y afectando respuesta

a quimio y radioterapia.

 Los daos en el ADN detienen el ciclo en G1. Si ha pasado el punto de control de G1 se detiene temporalmente en S.

Tambin puede evitar M detenindose en G2

Evitando muerte celular y mutaciones . p53 permite la parada en G1 . Los daos en el ADN aumentan p53. P53 activa a p21, que inhibe a ciclina E/cdk2 , impidiendo fosforilacin de

pRb y bloqueando de G1 a S.

 Los controles en fase S se conocen poco. Pero se cree posible el gen ATM. En G2 todava no se conocen los genes, pero puede estar implicado

tambin el gen ATM.

El bloqueo se realiza despus de activar la ciclina A y antes de activar

la ciclina B.
Tambin el funcionamiento incorrecto del huso mittico en metafase

detiene el ciclo.
La senescencia celular tambin puede bloquear el ciclo, una seal

seria el acortamiento de los telmeros cromosmicos.

ONCOGENES

Un oncogn es un gen que contribuye a la transformacin maligna de

la clula.
Los genes considerados oncogenes son seales positivas de

crecimiento.
Factores de crecimiento(Her2/neu, c-fms). Molculas transmisoras intracelulares( c-src, ras y c-raf). Factores nucleares de la transcripcin( c-myc). Las seales positivas del ciclo celular se han relacionado con la

oncognesis.

GENES DE SUPRESIN TUMORAL

Sugeridos 70s Knudson

Demostrados descubrimiento del gen del retinoblastoma (Rb) y

del gen p53

APC NF2

DDC WT-1

NF1 VHL

prB
Inhibe la progresin del ciclo celular por union a E2F-1 y c-abl [fase G1 a la S]

P53
Activacin de la transcripcin del inhibidor de los complejos ciclina/cdk, p21 que a su vez inhiben la activacin de la cdk, esta no puede fosforilar a sustratos como pRb

prB

P5 3

P53
Hace que el ciclo celular se detenga en la fase G1 o

induciendo la muerte celular apopttica por daos en el DNA

La perdida de la funcin p53 puede originar una

progresin indebida del ciclo celular aunque la clula haya sufrido daos en el DNA

Perdida del p53

Transformaci n maligna

 Las mutaciones del p53 50% de los canceres humanos

Otros mecanismos para inactivar la funcin de p53

Aumento de la expresin de mdm2 sarcomas Infeccin por VPH del alto riesgo carcinomas cervicales Expresin de E6 del VPH

RB
El gen rb aparece mutado en distintos tipos de tumores

Tambin mutaciones en otros componentes

Complejos ciclina D/cdk4 P15Ink4B p16Ink4

Cualquier inhibidor de las cdks podra actuar como protena de supresin tumoral.

APOPTOSIS
Tipo de muerte celular programado dependiente de la energa en

respuesta a ciertos estmulos.

Serie de acontecimientos de tipo morfolgico

Condensacin y fragmentacin del

ncleo
Disminucin del tamao de la muestra Desorganizacin de la membrana

celular y los organelos internos Qumicos:

Fragmentacin del DNA

APOPTOSIS
Es tambin un episodio critico en el desarrollo y la homeostasis

normales de los tejidos.

La clula de cncer no solo prolifera mas sino que sobrevive en

condiciones adversas.

 Ocurre cuando en una misma clula se activan al mismo tiempo

seales contradictorias para el ciclo celular o se bloquean las seales de supervivencia

MUERTE APOPTTICA

Manera de abandonar permanentemente el ciclo celular

 Va Extrinseca. Membrana plasmtica Va intrinseca. - Mitocondria

POSIBLES FORMAS DE ACCIN DEL BCL2

BCL-2

Gen antiapopttico
Cuando aumenta la expresin de la protena bcl-2 forma

complejos con bax, impidiendo la homodimerizacion de bax e inhibiendo la muerte celular.

CRECIMIENTO INICIAL DEL CNCER (CARCINOGNESIS)

Carcinognesis es un proceso que consta de

mltiples fases producidas por daos genticos y epigenticos que son inducidos por un carcingeno en clulas susceptibles las cuales adquieren una ventaja de crecimiento selectivo y sufren expansin clonal como resultado de la activacin de proto-oncogenes y/o inactivacin de genes supresores de tumores.

En la carcinognesis influyen factores endgenos y exgenos

Endgenas Mutaciones, Translocaciones Deleciones

Exgenas Agentes qumicos Radiacin Virus, infecciones bacterianas y parasitarias.

La Carcinognesis se divide en etapas:

1.
2. 3.

Iniciacin
Promocin Progresin

1. INICIACIN
Resulta de una alteracin gentica irreversible, probablemente a

partir de una o ms mutaciones simples, transversiones, transiciones y/o pequeas supresiones de ADN

 El compuesto qumico implicado en este proceso se le denomina

agente iniciador o carcingeno incompleto.

Las clulas iniciadas tienen un dao gentico permanente sostenido

el cual es transmitido a su progenie.

Divisin de una clula de melanoma

 El dao celular inducido por un carcingeno no debe ser tan

severo que incapacite a la clula para replicar su ADN y llevar a cabo la divisin celular.
Despus de una ronda de replicacin, el dao en el ADN se "fija"

y por lo tanto es permanente.

 Las clula iniciadas no son neoplsicas pero tienen un riesgo

mayor de volverse neoplsicas bajo circunstancias apropiadas.

2. PROMOCIN
El proceso de promocin involucra la produccin y el

mantenimiento de una proliferacin celular sostenida

 Esta proliferacin incluye una combinacin de replicacin celular

incrementada y una muerte celular disminuida (falla en la prdida apopttica celular).

Dependiente de la presencia continua del estmulo promotor: el

crecimiento no es autnomo durante esta fase.

 Aunque los promotores no son mutagnicos, mutaciones adicionales

pueden llegar a ocurrir porque las clulas en rpida divisin son genticamente inestables y porque algunos promotores promueven la produccin de radicales libres e inician dao celular oxidativo.
Lo anterior puede daar el ADN y las enzimas que participan en la

replicacin y reparacin del ADN.

3. Progresin

Alteracin en el aparato Mittico Trastorno en la funcin de los

telmeros, Hipometilacin del ADN, Recombinacin, amplificacin y transposicin gnica.

 Puede ocurrir espontneamente

debido a la inestabilidad cariotipica o puede ser acelerado por la exposicin de elementos genotxicos

INVASIN DE LAS CLULAS TUMORALES

La invasin del tejido que rodea al

tumor primario y la penetracin en los vasos sanguneos y linfticos es vital para el fenmeno de metstasis.

1.

Separacin de las clulas tumorales entre si

2.
3. 4.

Fijacin de las clulas tumorales a los componentes de la matriz

Degradacin de la MEC Migracin de las clulas tumorales

 Cadherina E debido a una mutacin que desactiva a los genes o

por una activacin de los genes de Catenina beta

 Laminina y fibronectina

 Metaloproteinasas
Gelatinasas Colagenasas estromelisinas

 Cel. Tumorales se impulsan a travs de las membranas basales

degradadas y de las zonas de protelisis.

Actividad quimiotactica de los productos de degradacin (laminina y

colagena) y factores de crecimiento

 Una menor expresin de cadherina E y un aumento en la actividad

proteoltica se asocia con mayor potencial metastsico.

PATOGENESIS DE LA METSTASIS CANCEROSA

METSTASIS LINFATICA

Las clulas tumorales pueden invadir

directamente el sistema linftico o acceder a l a travs de los vasos sanguneos.

La formacin de mbolos de clulas

tumorales es responsable de metstasis linftica.

METSTASIS LINFATICA

Paget observo en 1889

que las metstasis linfticas pueden crecer en ganglios distantes en lugar de los proximales.

METSTASIS LINFATICA
Al Dx la metstasis a

ganglios linfticos es un factor importante de pronstico de supervivencia.

Los GLRs pueden retener

a las clulas tumorales y servir de barrera temporal contra su diseminacin.

METSTASIS LINFATICA

Recientes avances en

tcnicas de mapeo de ganglios han permitido conocer con exactitud los ganglios linfticos que drenan el sitio del tumor (ganglio linftico centinela)

METSTASIS HEMATOGENA

METSTASIS HEMATOGENA

La presencia de clulas

tumorales en la sangre no constituye metstasis y es de escaso valor para predecir la formacin de metstasis clnicas.

METSTASIS HEMATOGENA
La gran mayora de clulas tumorales que penetran el sistema

circulatorio son rpidamente eliminadas.

La probabilidad de que sobrevivan en la sangre se ve beneficiada

si forman agregados con otras clulas.

METSTASIS HEMATOGENA
Las clulas tumorales son capaces de inducir la coagulacin o la

agregacin plaquetaria, con esto se ha sugerido que la administracin de anticoagulantes y antiagregantes podra prevenir las metstasis hematgenas.

METSTASIA LATENTES

No se conoce el por que de la

reaparicin, pero es posible que las clulas permanezcan en la fase G del ciclo celular.
Clulas tumorales

experimentaran continuamente el ciclo celular.

METSTASIA LATENTES
Los mecanismos inmunolgicos del hospedero son importantes

para el mantenimiento del estado latente del tumor.

Los estudios recientes sugieren que la latencia del tumor es

debido a una deficiente neovascularizacin o angiognesis.