Integrao do Metabolismo

Manuteno da glicemia

Atividade fsica

Integrao metablica

Regulao e integrao do metabolismo

Em humanos...
NUTRIENTE Triacilglicerdeos (tecido adiposo) Glicognio (fgado) Glicognio (msculo) Glicose (sangue e outros lquidos corporais) Protena corporal (msculo, principalmente) QUANTIDADE (g) 9.000 90 250 20 8.000

principal reserva

Por que precisamos sintetizar glicose?

Interligao das vias metablicas

Catabolismo gerar ATP, poder redutor e elementos de construo para a biossntese

ATP

fonte de energia - contrao muscular - amplificao de sinais

- transporte ativo - biossntese

- Gerado pela oxidao de molculas energticas

Acetil-CoA
NADPH

CK

Cadeia respiratria

ATP

doador de eltrons nas biossnteses

Interligao das vias metablicas

AcetilCoA unidade fundamental para a sntese de biomolculas

- intermedirio comum na degradao da maioria dos alimentos Vias de biossntese X vias de degradao cidos graxos Glicose Vias diferentes biossntese degradao gliclise gliconeognese eficcia do controle metablico

Regulao metablica
Anabolismo e Catabolismo coordenados com preciso

1 - Ativao e inibio alostrica - reaes limitantes da velocidade

2 Modificao covalente de enzimas (hormonal) - adio ou remoo de grupos fosfatos 3 Nveis enzimticos - quantidade e atividade controladas

4 Compartimentao - destino das molculas depende de estarem no citossol ou mitocndria

5 Especializao metablica dos rgos
(Stryer, 2004; Pamela, 1996)

 Compartimentos tm diferentes funes: as reaes so separadas

Metabolismo tecido-especfico
Cada tecido ou rgo possui uma funo especializada
Msculo Tecido adiposo Crebro Fgado processador, distribuidor e fornecedor Sangue

Crebro
-Responsvel por 20% do requerimento energtico do organismo (necessrio para manuteno do potencial de membrana).
-Glicose o combustvel preferencial (consumo constante). -No estoca glicognio. -Apresenta um transportador, GLUT3, com baixo Km para glicose. -Em situaes de jejum ou doenas, o crebro ajusta-se rapidamente.

Perfil metablico dos rgos

Crebro
Glicose virtualmente sua nica fonte de energia
Funo: manter mecanismo de transporte (Na+-K+) sntese de neurotransmissores e receptores GLUT 3 c. graxos transportador de glicose no crebro no so utilizados como fonte de energia

Perfil metablico dos rgos

Prov subtrato energtico para crebro, msculos e outros rgos Metabolismo da glicose Metabolismo lipdico Metabolismo de aa

Fontes energticas:

glicose, c.graxos e corpos cetnicos

Depsito de glicognio glicose 6-P No possui glicose 6-fosfatase Por que o msculo libera alanina?

Perfil metablico dos rgos

Triacilglicerol - reservatrio de energia Esterificao de c. graxos e liberao a partir de TG TG transportados em VLDL Epinefrina AMPc PK Se glicerol 3-P for farto os c graxos sero esterificados se no, sero liberados no plasma Glicose determina se os c. graxos sero liberados

Msculo esqueltico
Metabolismo difere do crebro em trs aspectos principais: Depende do nvel de atividade Estoca glicognio Usa glicose e cidos graxos como combustveis. Pode ainda usar aminocidos

Msculo esqueltico
Durante o repouso: cidos graxos; em contrao rpida, utiliza glicose. Durante intensa atividade, respirao anaerbica prevalece e o metabolismo da glicose produz elevados nveis de lactato (Ciclo de Cori). Durante intensa atividade, grande quantidade de alanina transformada a piruvato por desaminao (ciclo glicosealanina).

A atividade fsica consome ATP

Msculo cardaco

Metabolismo difere do msculo esqueltico:

Funciona apenas em condies aerbicas No estoca glicognio cidos graxos so os principais combustveis. Corpos cetnicos e lactato so utilizados em situaes de estresse e quando a demanda energtica alta

Tecido adiposo
Clulas especializadas. Armazenam de 50 a 70% da energia total do corpo.
Estoques de TG so continuamente sintetizados e degradados. Quando os combustveis esto em excesso, lipases hidrolisam TG no sangue. Dentro dos adipcitos, hidrlise de TG realizada por uma lipase sensvel a hormnio.

Rins
Funes:

Excreo Manuteno da osmolaridade Utilizam glicose e cidos graxos Realizam gliconeognese Podem contribuir com glicose nos perodos de jejum

Clulas dependentes de glicose como nutriente

glicose
ADP ATP

CLULAS ANAERBICAS

lactato

hemcias clulas do cristalino algumas clulas da reti clulas da medula rena

glicose
ADP

CO2

ATP

CLULAS COM ISOLAMENTO SELETIVO DA CIRCULAO SISTMICA clulas do crebro (BHE) clulas embrionrios (BP)

rgos tm diferentes funes: nem todas as reaes so compartilhadas

A necessidade de comida no to grande quanto se imagina...

O organismo precisa lidar com o ritmo de ingesto de comida

5 mM (90 mg /100 mL) de glicose normal

Destino metablico de molculas energticas

- Glicose 6-fosfato - Piruvato - Acetil CoA

Fosforilao da glicose

Formao de NADPH Fartura de glicose 6-fosfato e ATP

Destino metablico de molculas energticas

Piruvato juno das vias
NAD
+

NADH

metablicas
lactato desidrogenase

Transaminao ligao entre o metabolismo de aa e glicdeos

Acetil CoA: destino restrito

Descarboxilao oxidativa reao decisiva no metabolismo: entrega tomos de carbono de glicdeos e aa para oxidao ou sntese

Frutose-2,6- bifosfato

Fgado

Msculo

Msculo

Fgado

Regulao - glicognio

AMP

ATP

glucagon epinefrina

cAMP + Pi

insulina

ATP

G6P

Ca+2 diacilglicerol

glicose

CONTROLE DA VIA DE SNTESE DE CIDOS GRAXOS

Alostrico, Vmax

Quando ATP e acetil CoA aumentam dentro da motocndria parte do citrato vai para o citossol

Therapeutic fasting of obese subjects was in vogue in the 1950s and 1960s.informal conversation with Rachmiel Levine, who knew of our fasting work, it became evident that the fuel substrate for brain could not continue to be glucose since gluconeogenesis from protein would consume so much muscle that long term viability would be dramatically decreased . At about the same time, a very bright and industrious Hopkins Medical Resident, Oliver Owen , joined our team and launched a series of studies lasting the next five years or so at the Brigham. The first question was related to brain substrate utilization. Three very intelligent obese subjects were selected for a five- to six week starvation study . Urinary nitrogen excretion fell to 45 grams/day, and catheterization of the jugular, as we expected, showed some two thirds of brain fuel consumption to be D- hydroxybutyrate and acetoacetate, markedly diminishing the need for muscle proteolysis to provide gluconeogenic precursors . Thus, a normal adult human could survive two months of starvation; an obese person could Survive much longer. Were it not for the -hydroxybutyrate and acetoacetate providing brain fuel, we Homo sapiens might not be here!

Integrao Metablica

Jejum

Exemplificando com uma situao extrema...

1960-1970:
tratamento da obesidade com jejum prolongado assistido

Jejum
Conceito
Privao alimentar incapacidade de obter alimentos para perda de peso por trauma, cirurgia, neoplasias, queimadura Insulina Perodo de privao catablico Glucagon

Troca de substratos entre fgado, tec. adiposo, msculos e crebro

Objetivo
1 manter glicemia 2 mobilizao de c. Graxos do tecido adiposo e corpos cetnicos do fgado (Pamela, 1996)

Estado inicial do jejum

Aps a refeio Glicose sangnea insulina / glucagon Glucagon Gliconeognese glicogenlise 4 horas aps a refeio

Glicose derivada da glicogenlise liberada para o sangue Captao reduzida de glicose pelo msculo e adipcitos

Manuteno dos nveis plasmtico de glicose (80 mg/dl)

(Stryer, 2004)

Estado inicial do jejum

Manuteno obtida atravs de 3 fatores principais 1) mobilizao de glicognio e liberao de glicose pelo fgado

2) Liberao de ac. graxos

3) Utilizao de ac. graxos pelo msculo e pelo fgado Estado de realimentao Fgado no absorve glicose diretamente do sangue Glicose recm-sintetizada usada para repor glicognio

Jejum prolongado
Primeira prioridade na inanio Prover glicose ao crebro e outros tecidos (hemcias) Liplise Protelise maior parte da energia em TGL aa como fonte de energia

Segunda prioridade Preservar a protena Atravs da mudana de substrato energtico

Jejum prolongado
Alteraes no 1 dia de jejum = jejum noturno Processos metablicos dominantes - Mobilizao de TG

- Gliconeognese
[Acetil CoA] e citrato inibe gliclise

Msculos
Protelise

diminui captao de glicose passando a utilizar c. graxos

gliconeognese

Produo de Uria em Jejum

Variaes metablicas durante o jejum

plasma
7 6

Metablitos (mM)

5 4 3 2 1 0

cidos Graxos - Hidroxybutirato Acetoacetato Glycerol Glicose

10

15

20

25

30

35

Tempo (dias)

Variaes metablicas durante o jejum

7 6

500

plasma

400

Metablitos (mM)

4 3 2 1

300

200

Glicognio (mM)

cidos Graxos - Hidroxybutirato Acetoacetato Glycerol Glicose

Glicognio

100 0 0 0 5 10 15 20 25 30 35

fgado

Tempo (dias)

Jejum prolongado
Diminuio da degradao protica

Utilizao de 40g de glicose X 120g no incio do jejum

Tempo de sobrevivncia depende do depsito de TG

Terminado as reservas de TG

protelise

Perda da funo cardaca, heptica e renal morte

Jejum prolongado
Aps 3 dias de inanio Crebro Corao corpos cetnicos liberados no sangue

Usam o acetoacetato como fonte de energia

Vrias semanas de inanio

Crebro

corpos cetnicos principal fonte energtica

Corpos cetnicos podem atravessar barreira hemato-enceflica

De onde vm os precursores para a sntese de glicose?

NEURNIO HEMCIA
CO2
glicose glicose lactato TAG

glicerol
lactato glicose
F1,6BP glicerol-P DHAP G3P piruvato
G3PDH

glicerol +

cidos graxos

ADIPCITO
F6P G6P
G6Pase

glicose lactato cido graxo

F1,6BPase

cido graxo
acil-CoA

1,3BPG

protenas

PEP piruvato
PEPCK

acetil-CoA aas propionil-CoA

oxaloacetato
MDH

PEP

PEPCK

PIRUVATO CARBOXILASE

aas

aminocidos

oxaloacetato
MDH

malato

malato

-cetoglutarato

fumarato succinato succinil-CoA

HEPATCITO

CLULA MUSCULAR

NAD+

G3P piruvato
G3PDH

NADH

1,3BPG

PEP
PEPCK

piruvato PEP
PEPCK PIRUVATO CARBOXILAS E oxaloacetato
NADH

oxaloacetato
NADH

aas

MDH
NAD+

MDH

malato

malato

NAD+

-cetoglutarato

fumarato succinato succinil-CoA

Reaes para converso de piruvato a fosfoenolpiruvato (PEP)

(para reverso da reao da piruvato cinase)

Reao para converso de frutose-1,6-bisfosfato a frutose-6-P

(para reverso da reao da fosfofrutocinase)

Pi frutose-1,6-bisfosfatase
frutose-1,6bisfosfato frutose-6P

Reao para converso de glicose-6-P a glicose

(para reverso da reao da hexocinase)
Pi glicose-6-fosfatase
glicose-6P glicos e

expressa somente no fgado e no cortex renal

Corpos Cetnicos
Trs substncias solveis em gua que so produtos derivados da quebra dos cidos graxos para fornecer energia no fgado e no rim. So utilizados como fonte de energia no corao e no crebro. No crebro so fonte vital de energia durante o jejum. Ao contrrio do que o nome "corpos" pode sugerir, eles so componentes solveis, no partculas. acetoacetato beta-hidroxibutirato acetona

Formao de corpos cetnicos

(1) 3-cetotiolase, (2) hidroximetilglutaril CoA sintase (3) hidroximetilglutaril CoA liase (4) 3-hidroxibutirato deidrogenase Acetoacetato espontaneamente descarboxilado acetona
(Stryer, 2004)

D.M., um estudante de graduao de 24 anos e 1,78 m foi atendido em um ambulatrio para diabticos. Seus sintomas eram fadiga, perda de peso, aumento de apetite, sede e urina freqente. Ele notava que comer um doce aliviava os sintomas, que eram piores aps as refeies. Na poca ele se cansava facilmente e tendia a adormecer nas aulas, especialmente aps o almoo. Atribuiu este cansao a uma sobrecarga de trabalho, o stress de um projeto de pesquisa difcil e um ritmo de vida acelerado. Os sintomas persistiam e nos ltimos meses ele havia perdido 6,8 Kg, seu apetite era excessivo, sentia muita sede e acordava frequentemente para urinar. Os estudos laboratoriais revelaram uma contagem de clulas sanguneas normal. A anlise da urina apresentou uma densidade especfica de 1,040 (normal ) e positiva para glicose (4+/4). Veja abaixo alguns resultados do exame de sangue:
Glicose em jejum Hemoglobina glicosilada Corpos cetnicos Paciente 9,2 mmol/l 14% 150 mg/l Valores normais 3,5-5,6 mmol/l 9,2 mmol/l 30 mg/l

Integrao Metablica

Diabetes

 Afeta aproximadamente 100 milhes de pessoas no mundo sendo que 90% dos casos so do tipo II. Diabetes Tipo 1: uma doena auto-imune caracterizada pela destruio das clulas beta produtoras de insulina. Diabetes Tipo 2: contnua produo de insulina pelo pncreas, mas incapacidade de absoro de glicose pelas clulas musculares e adiposas. Clulas no conseguem metabolizar a glicose suficiente da corrente sangnea. Resistncia a insulina sendo a maioria associada a obesidade. Diabetes gestacional: alterao das taxas de acar no sangue que aparece ou detectada pela primeira vez na gravidez. Pode persistir ou desaparecer depois do parto. Em todos os casos, a entrada de glicose nas clulas impedida. Nves de glucagon so altos; maiores concentraes de glicose e gua so eliminadas na urina.

Diabetes

Acmulo de TGA (obesidade) X Diabetes tipo II

Fisiologia normal da insulina

Insulina Hormnio anablico - Clulas ilhotas de Langerhans

Courtesy of Dr. Lelio Orci. L. Orci, J.-D. Vassalli, and A. Perrelet. Sci. Am. 259 (September 1988):85

94

Modificaes bioqumicas do feto

Hiperglicemia da me Maior produo de insulina pelo feto Fator de crescimento Aps nascimento... Hipoglicemia neonatal = maior mortalidade infantil Alterao metablica... Glicose materna alta para gliconeognese e glicogenlise

Super beb

Diabetes no-tratada: deficincia de insulina (e elevado glucagon)

Integrao Metablica

Coma alcolico

Coma alcolico
Coma Etanol na alimentao Metabolizado no fgado Vias metablicas 1 Via 1 Etapa (citoplasma) excesso problema de sade

Coma alcolico
2 Etapa (mitocndria)

NADH

gliconeognese

- hipoglicemia e acidose ltica

NADH oxidao e sntese de ac. Graxos esteatose heptica

Acmulo de TG no fgado

Coma alcolico
2 Via - Sistema microssmico oxidante (Citocromo P450)

Gerando acetaldedo acetato + NADP+

Esta via utiliza O2 Outros metablitos RL leso tecidual

NADH Acetil CoA

inibe

isocitrato desidrogenase -cetoglutarato desidrogenase acidose metablica

corpos cetnicos

Coma alcolico
acetato Leso heptica 3 estgios 1 Estgio 2 Estgio 3 Estgio Esteatose heptica Hepatite alcolica (inflamao) Cirrose (perda da funes bioqumicas) amnia / uria aldedo actico leso tecidual

Coma

morte

A necessidade de energia depende do nvel da atividade

10 30 mM

Slides complementares

Gliclise

Gliconeognese

Efeito alostrico

(Stryer, 2004)

Induo e represso da sntese

Insulina
Glucagon

Glucagon

Glucagon

Insulina Glucagon
(Stryer, 2004)

Modificao covalente
Glicognio fosforilase

(Stryer, 2004)

Compartimentalizao

(Stryer, 2004)

Interaes metablicas

Corpos Cetnicos
Trs substncias solveis em gua que so produtos derivados da quebra dos cidos graxos para fornecer energia no fgado e no rim. So utilizados como fonte de energia no corao e no crebro. No crebro so fonte vital de energia durante o jejum.

Ao contrrio do que o nome "corpos" pode sugerir, eles so componentes solveis, no partculas.
acetoacetato beta-hidroxibutirato acetona

Formao de corpos cetnicos

(1) 3-cetotiolase, (2) hidroximetilglutaril CoA sintase (3) hidroximetilglutaril CoA liase (4) 3-hidroxibutirato desidrogenase Acetoacetato espontaneamente descarboxilado acetona
(Stryer, 2004)

Regulao AcetilCoA carboxilase (ACC) por insulina

Matriz mitocondrial

citossol

citossol

Malonil-Coa inibe a entrada de cidos graxos CoAcarnitina na mitocndria e conseqentemente sua degradao

Malonil-CoA

Gliceroneogenesis

Figure 1. Glyceroneogenesis modulates fatty acid release during periods of fasting. When fuel is not available from the diet, lipolysis releases glycerol and fatty acids from triglyceride stores in fat cells. Fasting lowers insulin and increases intracellular cAMP, which leads to decreased glucose utilization and increased PEPCK-C production. Fatty acid release is restrained due to increased glyceroneogenesis and re-esterification. In contrast, almost 100% of the glycerol is released because it is not phosphorylated significantly in adipocytes.