HEPATITIS E

Javier Echaiz R4 Aparato Digestivo HUGTiP Octubre 2012

VHE

Caracterizado en 1980, a partir de muestras de pacientes que sufrieron brote de hepatitis aguda de transmisin por aguas fecales en Nueva Delhi (India) entre 1955-1956. El virus de la hepatitis entrica no-A fue identificado en 1983, y denominado E por sus caractersticas de entrico y epidmico.

CARACTERISTICAS DEL VIRUS

Virus RNA de la familia Hepeviridae, nico integrante del gnero Hepevirus. El genoma posee 3 ORF (regiones de lectura abierta):

ORF-1: proteinas no estructurales (replicacin y procesamiento de proteinas vricas).

ORF-2: proteina estructural (cpside vrica). ORF-3: expresin intracelular y asociacin con citoesqueleto de hepatocito.

ESTRUCTURA GENOMICA DEL VHE

Jay H. Hoofnagle, et al. N Engl J Med 2012;367:1237-44

Caractersticas del virus

Genotipo 1 (1a-1e): La mayora, cepas de origen humano. Genotipo 2 (2a-2b): Todas de origen humano (cepas prototipo mejicana y hepatitis espordica africana). Genotipo 3 (3a-3j): Cepas de origen humano de regiones no endmicas y cepas de origen animal (cerdos, jabales y ciervos). Genotipo 4 (4a-4g): Cepas humanas y animales, exclusivas de Asia.

Caractersticas del virus

Genotipos 1 y 2: Virus humanos causantes de hepatitis epidmicas asociadas con transmisin fecal-oral (aguas residuales). Genotipos 3 y 4: Virus porcinos que infectan al humano como husped accidental (zoonosis).

Kamar et al. Lancet 2012; 379: 247788

EPIDEMIOLOGIA

VHE, principal agente etiolgico de hepatitis de transmisin entrica a nivel mundial. Segn la OMS, 1/3 de la poblacin mundial tiene contacto con el VHE. Provoca > 50% de casos de hepatitis aguda en pases endmicos donde el agua es el vehculo de transmisin.

Epidemiologa

Patrn en regiones endmicas (brotes epidmicos): en pases en vas de desarollo, asociada a la contaminacin de aguas por VHE.

Tasa de morbilidad durante los brotes: 1-15%.

Afecta sobre todo a varones jvenes. Alta morbilidad y mortalidad en gestantes (19% vs 2.1%), con alto riesgo obsttrico de prematuridad y mortalidad perinatal.

Hepatitis E endmica

Epidemiologa

Patrn en regiones no endmicas (casos autctonos): en pases desarollados, zoonosis

Ganado porcino reservorio principal.

98% de cerdos en Espaa presentan anti-VHE +

Varones, edad media o avanzada.

Hepatitis aguda ictrica. Hepatitis crnica y posible progresin a cirrosis en pacientes inmunosuprimidos (trasplantados)

Seroprevalencia IgG-VHE

Casos hepatitis aguda 2004-2011 en Espaa

Echevarra JM, et al. Update of cases of acute hepatitis E conrmed by the National Centre of Microbiology (Spain, 2004-2011). Enferm Infecc Microbiol Clin. 2012

Casos hepatitis aguda en Espaa en viajeros e inmigrantes (2004-2011)

Echevarra JM, et al. Update of cases of acute hepatitis E conrmed by the National Centre of Microbiology (Spain, 2004-2011). Enferm Infecc Microbiol Clin. 2012

Incidencia hepatitis aguda por VHE en una comunidad del Norte de Espaa

122 casos hepatitis aguda entre ene.10 y oct.11.

Etiologas: txica (23%), VHA (18%), VHB (16.4%), AI (12.3%), criptognica (9%), VHE (8.2%), VHC (5.7%). 90% hepatitis VHE varones; 65 aos; 100% casos autctonos, 50% contacto con animales domsticos y/o de caza, mayor consumo de frmacos; mayor elevacin de GGT; 60% RNA-VHE (+). Descartar VHE en hepatitis agudas de etiologa txica o desconocida (factores de riesgo).

Gonzlez-Diguez M.I. et al., Comunicacin Oral, Congreso Anual de la AEEH, feb.12

PATOGENIA

VHE entra en el husped por va oral. RNA-VHE se detecta en suero tras 2 semanas desde el inicio de la enfermedad, hasta 4-16 semanas. Niveles elevados de RNA en suero y heces caen bruscamente tras una respuesta enrgica de Ac antivirales.

El mecanismo patognico de la enfermedad, podra ser inmunolgico, y no relacionado con el efecto citoptico del VHE.

Patogenia

Esquema de HVE infection

Wedemeyer H. et al. Pathogenesis and treatment of hepatitis E virus infection. Gastroenterol 2012; 142:1388-97

CLNICA

Hepatitis aguda:

Formas subclnicas. Hepatitis aguda colestsica (1-6 sem), 3-6 semanas tras el contacto. Fallo heptico fulminante (1%), con mayor morbi-mortalidad en hepatopatas crnicas (55%) y embarazadas (15-20%).

Hepatitis aguda

Zonas endmicas

Genotipos 1 y 2. Adultos jvenes. Formas clnicas variadas: hepatitis aguda ictrica autolimitada. Proporcin de insuficiencia heptica aguda mayor que en hepatitis aguda por VHA. Mortalidad: 0.5 - 4%

Hepatitis aguda

Zonas no endmicas

Genotipos 3-4. Formas ms frecuente: hepatitis aguda ictrica. Hombres de mediana edad o mayores, con patologas previas peor pronstico.

Jay H. Hoofnagle, et al. N Engl J Med 2012;367:1237-44

Hepatitis crnica

Hepatitis crnica

Casos recientes de infeccin por VHE en pacientes con hepatopata crnica e incluso progresin a cirrosis en pacientes inmunosuprimidos. Inmunosupresores (tacrolimus) se han relacionado con hepatitis crnica; la reduccin de la dosis se asocia con aclaramiento del virus.

DIAGNSTICO
IgM anti-VHE aparecen en la fase aguda de forma precoz, y permanecen detectables 4-5 meses. Pero presenta problemas de sensibilidad y especificidad (72-98%, 7898%). IgG anti-VHE tambin se presenta de forma precoz, en ocasiones simultaneamente con los IgM.
Rodrguez-Frias F, et al. Hepatitis E: virologa molecular, epidemiologa y patognesis. Enferm Infecc Microbiol Clin. 2012. doi:10.1016/j.eimc.2012.01.014

El ARN-VHE es el marcador virolgico ms importante, aunque los perodos de viremia son breves (unas 2 semanas en suero y unas 4 en heces). Su ausencia no permite descartar el diagnstico de infeccin aguda por VHE.

Diagnstico

Wedemeyer H. et al. Pathogenesis and treatment of hepatitis E virus infection. Gastroenterol 2012; 142:1388-97

Diagnstico
Los 4 genotipos del virus presentan un nico serotipo, lo que permite que las tcnicas de ELISA detecten IgG e IgM anti-VHE de todos los genotipos. En pacientes inmunosuprimidos es bsica la deteccin de ARNVHE ya que los anticuerpos pueden aparecer tardamente o incluso pueden estar ausentes. Tcnicas PCR no comercializadas ni estandarizadas, por lo que su interpretacin no es fcil.

Cundo sospechar infeccin por VHE?

M.T. Prez-Gracia, M.L. Mateos-Lindemann /Med Clin (Barc). 2012;139(9):404411

TRATAMIENTO

En la actualidad no existe ningn tratamiento antivrico especfico para el VHE.

Tratamiento

CUADRO TTO ESTUDIOS Sealar hagasmar, kamar 7

Wedemeyer H. et al. Pathogenesis and treatment of hepatitis E virus infection. Gastroenterol 2012; 142:1388-97

Tratamiento
Kamar N. et al. Influence of immunosuppressive therapy on the natural history of genotype 3 hepatitis-E virus infection after organ transplantation. Transplantation 2010; 89:353-60

Tratamiento

Kamar N, et al. Ribavirin therapy inhibits viral replication on patients with chronic hepatitis E virus infection. Gastroenterol 2010; 139:1612-8

Tratamiento

Haagsma E.B. et al. Treatment of chronic hepatitis E in liver transplant recipients with pegylated interferon alpha-2b. Liver Transpl. 2010; 16:474-7

VACUNAS

Actualmente, no existen vacunas comercializadas contra el VHE. Vacunas con virus muertos o atenuados, inviables (medios de cultivo inadecuados). Regin ORF2 zona diana de Ac neutralizantes

Vacunas
Shrestha M. T. et al. Safety and efficacy of a recombinant hepatitis E vaccine. N Engl J Med. 2007; 356:895-903

Protena recombinante (rVHE), del extremo N-terminal del ORF2. Inducen produccin de IgM, IgG e IgA anti-VHE. Va parenteral o va oral. Produccin de Ac dependientes de dosis (fase 1). Fase 2-3: 20 mcg vacuna vs placebo, 0-1-6 meses. Seguimiento 804 das. Varones jvenes. Resultado: eficacia 95% vs 86% (con 3 y 2 dosis respectivamente).

Vacunas
Zhu F.C. et al. Efficacy and safety oh a recombinant hepatitis E vaccine in healthy adults: a large-scale, randomis, double-blind placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet 2010; 376:895-902.

HEV239, protena truncada de la cpside expresada en E. coli.

Fase 2: seroconversin en todos los voluntarios tras 1 mes de completar 3 dosis.

Fase 3: 113.000 pacientes tras 3 dosis (30 mcg). Eficacia del 100% durante el ao siguiente.

Vacunas

No hay datos comparativos sobre la seguridad e inmunogenicidad de stas vacunas. Se necesitan ms estudios en nios, embarazadas, y grupos especiales (p.e. hepatopata crnica) Los estudios se han centrado en enfermedad clnica y no en tasas de infeccin por VHE. No est clara la duracin de la proteccin.

CONCLUSIONES

Es la principal causa de hepatitis de transmisin entrica a nivel mundial. En pases en vas de desarrollo, origina epidemias por transmisin fecal-oral. Importante la mayor incidencia de hepatitis fulminante en embarazadas. En pases desarrollados se considera una zoonosis, con una prevalencia variable a nivel mundial. La hepatitis aguda es la presentacin ms frecuente. Puede producir hepatopatas crnicas y evolucin a cirrosis en pacientes inmunosuprimidos.

CONCLUSIONES

El diagnstico es serolgico (IgG e IgM anti-VHE), y PCR del RNA-VHE. Debe descartarse VHE en hepatitis agudas, con marcadores A, B y C negativos (cuando existe factores de riesgo), fallo heptico en hepatopatas crnicas, y hepatopata crnica no filiada en inmunodeprimidos. No existe ningn antivrico especfico para VHE. Se investigan 2 prototipos de vacunas recombinantes contra VHE, con altas tasas de eficacia, pero todava no disponibles.