HEMOSTAZA SECUNDARA

Prof. Univ. Dr. Daniela Adriana Ion

HEMOSTAZA SECUNDAR

este un proces ce se desfoar simultan cu hemostaza primar la suprafaa trombocitelor agregate i care presupune coagularea, sinereza i retracia cheagului
Coagularea se desfasoara pe principiul cascadei

Rezultatul final: transformarea fibrinogenului in fibrina

2 cai: extrinseca si intrinseca

Factorii coagularii
Factorul coagularii Factor I Factor II Factor III Factor IV Factor V Factor VII Factor VIII Sinonim Fibrinogen Protrombina Factor tisular, tromboplastina tisulara Calciu Proaccelerina, Ac-globulina Activator al conversiei protrombinei serice (SPCA); proconvertina Factor antihrmofilic A

Factor IX
Factor X Factor XI Factor XII

Factor antihemofilic B, Factor Christmas

Factor Stuart, Factor Stuart-Prower Factor antihemofilic C Factor Hageman

Factor XIII
Prekailikreina Kininogen cu greutate moleculara mare

Factor stabilizator al fibrinei

Factor Fletcher Factor Fitzgerald, KGMM (HMWK)
Guyton 5th edition, WB Saunders 1997

Factori de coagulare
GRUPUL FACTORILOR DE COAGULARE
Factori vitamina K-dependenti

FACTORII DE COAGULARE
II VII IX X V VIII XI XII Prekalicreina Kininogen Fibrinogen XIII

Cofactori Activatori ai sistemului de contact

Fibrino-formatorilor

Reactiile coagularii
Activarea sistemului de contact cale intrinseca calea extrinseca calea factorului tisular

Colagen subendotelial

Membrana celualra

Cascada coagularii

Echilibrul coagulare - fibrinoliza

Calea intrinseca
activarea la contact

Calea extrinseca
eliberare de factor tisular

XII XI

XIIa XIa Ca2+

Fosfolipide

III VII IXa Plasminogen Xa Va Ca2+ Fosfolipide

(suprafata fibrinei)

VIIa

Inhibarea fibrinolizei PAI-1 Plasminogen

(faza fluida)

IX

VIII

Ca2+

t-PA / u-PA Protrombina

(Factor II)

Factor IIa
(trombina)

Plasmina XIII XIIIa

(insolubila) (suprafata fibrinei)

- antiplasmina

Plasmina
(faza fluida)

Fibrinogen

Fibrina
(solubila)

Fibrina

Produsi de degradare ai fibrinei

Fibrinopeptide A si B

COAGULAREA

FIBRINOLIZA

Functiile trombinei
1. Cliveaza lanturile alfa si beta din structura fibrinogenului iar lantul gamma restant se polimerizeaza si formeaza fibrina solubila 2. Activeaza FI, FV, FXIII

3. Stimuleaza agregarea si secretia plachetara

4. Initiaza fenomenul de metamorfoza vascoasa

Inhibitorii procesului de coagulare

V,VIII

Antitrombina formeaz complexe cu toi factorii coagulrii, cu excepia FVII. Viteza de formare a complexelor este crescut sub efectul heparinei i al moleculelor cu aciune heparin-like de pe suprafaa celulelor endoteliale. Proteina C este transformat n enzim activ de ctre trombin, dup fixarea trombinei la nivelul unei proteine endoteliale (trombomodulin). Proteina C activat inactiveaz consecutiv cofactorii plasmatici V i VIII (prin proteoliz limitat). Funcia inhibitoare a proteinei C este amplificat de proteina S.

Proteina C activata

Fibrinoliza fiziologica
Definitie: proces de liz a dopului de fibrin care permite reluarea circulaiei sanguine, dup repararea leziunii vasculare Principala reacie a fibrinolizei este transformarea plasminogenului (inactiv) n plasmin (enzim activ). Activitatea sistemul fibrinolitic este reglat de factori activatori i factori inhibitori.

Fibrinoliza patologica
Este declanat n condiiile: nivelului de activatori ai fibrinolizei sau nivelului de inhibitori ai fibrinolizei si caracterizeaz prin prezena plasminei libere n circulaie. Plasmina 1.degradeaza polimerul de fibrina in fragmente cu GM mica (PDF) care sunt indepartati din circulatie prin sistemul monocito-macrofagic 2.Inactiveaza FI, FII, FV, FVIII, FIX.

Echilibrul coagulare - fibrinoliza

Calea intrinseca
activarea la contact

Calea extrinseca
eliberare de factor tisular

XII XI

XIIa XIa Ca2+

Fosfolipide

III VII IXa Plasminogen Xa Va Ca2+ Fosfolipide

(suprafata fibrinei)

VIIa

Inhibarea fibrinolizei PAI-1 Plasminogen

(faza fluida)

IX

VIII

Ca2+

t-PA / u-PA Protrombina

(Factor II)

Factor IIa
(trombina)

Plasmina XIII XIIIa

(insolubila) (suprafata fibrinei)

- antiplasmina

Plasmina
(faza fluida)

Fibrinogen

Fibrina
(solubila)

Fibrina

Produsi de degradare ai fibrinei

Fibrinopeptide A si B

COAGULAREA

FIBRINOLIZA

Fibrinoliza

COAGULOPATIILE

Definirea coagulopatiilor

manifestri hemoragice care apar spontan, sau n urma lezrii peretelui vascular, sunt mai abundente i dureaz mai mult dect n condiii normale. Coagulopatiile se caracterizeaz prin apariia sngerrilor n doi timpi: - prima sngerare, spontan sau post-traumatic, se oprete dup un timp (n condiiile n care hemostaza primar funcioneaz normal); - a doua sngerare apare cnd vasoconstricia nceteaz; dopul plachetar, insuficient ancorat la peretele vascular (n lipsa reelei de fibrin), este dislocat odat cu reluarea fluxului sanguin.

CLASIFICAREA COAGULOPATIILOR
1. coagulopatii prin defecte genetice izolate ale factorilor plasmatici ai coagulrii:

anomalii gonozomiale, ale cz X (hemofilia A i B); anomalii autosomale.

2. coagulopatii prin defecte dobndite ale factorilor plasmatici ai coagulrii.

hipovitaminoza K;

insuficiena hepatic;
coagularea intravascular diseminat (CID).

COAGULOPATII

Relatia factor VIII factor vonWillebrand

Factorul VIII este sintetizat de hepatocite i endoteliale dup codul unei gene care aparine cz X.

celule

Factorul von Willebrand este sintetizat de hepatocite i megakariocite dup codul unei gene care aparine cz 12. Sinteza celor doi factori este echivalent dpdv cantitativ, datorit existenei unui mecanism de control genetic unidirecionat: FvW (-) supresorul genei care comand sinteza FVIII, deci FvW (+) indirect sinteza FVIII.

Astfel, deficitul de sintez a FVIII poate avea dou cauze: 1. anomaliile cz X care determin scderea sintezei FVIII (hemofilia A); 2. anomaliile cz 12 ce determin scderea sintezei factorului von Willebrand i secundar a FVIII (boala von Willebrand).

HEMOFILIA A

Este o boala genetica rara deficit genetic al FVIII (anomalia cz X), sinteza FvW fiind normal. Este afectat doar procesul de coag. (hemostaza sec) Manifestrile clinice de tip hemoragic apar la valori plasmatice ale FVIII sub 20% din val N. Exist o toleran destul de mare la deficitul de FVIII pentru c acesta este un cofactor ce nu particip direct la reaciile enzimatice, pe care ns le favorizeaz (FVIII fixeaz FIX).

HEMOFILIA A (2)
Deficitul moderat de FVIII duce la o fixare redus a FIX, deci la o activare redus a acestui factor, suficient ns pentru activarea FX. La valori ale concentraiei plasmatice a FVIII sub 20% din valoarea normal, se formeaz cantiti foarte mici de FIXa, insuficiente pentru activarea FX. Deficitul sever de FVIII duce la formarea unor cantiti insuficiente de protrombinaz care scindeaz o cantitate mic de protrombin, cu apariia unei cantiti reduse de trombin i de fibrin. Dopul plachetar este slab ancorat la nivelul peretelui vascular i poate fi uor mobilizat odat cu reluarea fluxului sanguin (dup dispariia vasoconstriciei).

HEMOFILIA A (3)

Defectul genetic de FVIII se transmite legat de cz X i se manifest la brbai. La femei, gena de pe cz X este de obicei normala, astfel nct, boala se poate manifesta doar dac tatl este hemofilic, iar mama transmite defectul de la nivelul cz X (f. rar). Forma sever de hemofilie A, n care c% plasmatic a FVIIIc poate reprezenta sub 1% din valoarea normala, se caracterizeaz prin sngerri spontane aprute nc de la natere. Forma uoar de hemofilie A se caracterizeaz printr-o c% plasmatic a FVIII peste 5% din valoarea normala. Manifestrile hemoragice spontane lipsesc. Pot aprea sngerri prelungite i mai abundente dup extracii dentare, operaii diverse, accidente etc.

HEMOFILIA - Clinic

Hemartroze repetateankiloza (artropatia hemofilica) Hematoamele subcutanate Hemoragiile intramusculare Hemoragiile orofaringiene Hemoragiile de la nivelul SNC

ALTE HEMOFILII SI PARAHEMOFILII

HEMOFILIA B (Boala Christmas) -Deficitul factorului plasmatic IX
-

HEMOFILIA C (Boala Rosenthal) Deficitul factorului plasmatic XI

HEMOFILIA HAGEMAN Deficitul factorului plasmatic XII Boal genetic transmis autosomal, foarte rar, fr manifestri hemoragice Deficitul de F-XII poate predispune la apariia de tromboze (F-XII activeaz plasminogenul, astfel nct, deficitul acestuia duce la inhibarea fibrinolizei)

PARAHEMOFILII

Deficitul factorului VII (Parahemofilia Alexander)

Deficitul factorului V (Parahemofilia Owren)

Deficitul factorului X (Parahemofilia Stuart-Prower)

BOALA VON WILLEBRAND (1)

genetic datorat unor anomalii ale cromozomului 12 care determin scderea sintezei FvW i, uneori, n mod secundar, a factorului FVIIIc. FvW se sintetizeaz n celulele endoteliale i megakariocitare sub form de monomeri care se asambleaz i formeaz multimeri care reprezint forma activ a FvW, cu rol n aderarea plachetar. La pacientii cu forme usoare de boala von Willebrand, hemoragiile apar dupa interventii chirurgicale sau traumatisme (nu apar hemoragii spontane) La pacientii spontane cu forme grave pot aparea hemoragii

BOALA VON WILLEBRAND (2)

Paraclinic, testele de laborator pot arta:

timpul de sngerare prelungit; scderea concentraiei plasmatice a FvW; lipsa agregrii plachetare la ristocetin; scderea activitii factorului VIII.

TIPURI DE BOALA VON WILLEBRAND (3)

Tipul 1 = deficitul global de FVIII si vWF (forma cea mai frecvent). Celulele sintetizeaz FVIII dar exist un deficit de eliberare n mediul extracelular a acestuia, astfel nct, scade c% plasmatic att a FvW, ct i a FVIII.

c% plasmatice a monomerilor de FvW determin incapacitatea plachetelor de a adera la fibrele de colagen (afectarea hemostazei I); c% plasmatice a FVIIIc determin incapacitatea formrii reelei de fibrin (afectarea hemostazei II). clinic acest tip de boal von Willebrand se manifest prin hemoragii asemntoare celor ntlnite n hemofilii, precum i prin hemoragii caracteristice tulburrilor hemostazei primare (sngerri mucoase i tegumentare).

TIPURI DE BOALA VON WILLEBRAND (4)

Tipul 2 = nivel plasmatic aprox normal al unui FvW disfuncional (anormal dpdv conformaional) cu afinitate crescut pentru receptorii trombocitari specifici (GP-Ib) care tulbur secvena normal de ataare plachetar la colagenul vascular (FvW se leag mai nti de trombocit, astfel nct, nu se mai poate lega cu cellalt capt de colagen)

Agregare intravasculara a plachetelor care apoi sunt eliminate din circulatie trombocitopenie
Manifestarile hemoragice se datoreaza afectarii hemostazei primare

TIPURI DE BOALA VON WILLEBRAND (4)

Tipul 3 este deficitul global de sintez a FVIII si vWF (forma sever a bolii Vw) apare un deficit absolut de sintez a FvW, datorit deleiei genelor de la nivelul braului scurt al cz 12 care comand sinteza acestui factor.

Absena monomerilor FvW din circulaie determin supresia genelor care comand sinteza FVIIIc (situate pe cz X) si apare deficitul global de sintez a FVIII cu urmatoarele consecinte:
1.

2.

c% plasmatice a FvW care determina incapacitatea plachetelor de a adera la fibrele de colagen (afectarea hemostazei I) c% plasmatice a FVIIIc care determina incapacitatea formarii retelei de fibrina (afectare hemostaza II)

Clinic: hemoragii (asemanatoare celor din hemofilii) si hemoragii caracteristice tulburarilor hemostazei primare (sangerari mucoase si tegumentare)

AFIBRINOGENEMIA

Boal genetic transmis AR, lipseste fibrinogenul plasmatic, ceea ce determin hemoragii explicate (afectarea hemostaza I) (plachetele ader dar nu agreg) i hemostaza II (nu se formeaz reeaua de fibrin). Clinic: hemoragii care pot aprea nc de la natere (la secionarea cordonului ombilical), hemoragii tegumentare i mucoase, precum i hemartroze.

!!!!De obicei, hemartrozele nu sunt nsoite de anchiloze datorit lipsei reelei de fibrin.

DEFICIT DE FACTOR XIII

Deficitul de FXIII - boal ereditar f. Rar F XIII stabilizeaz dopul de fibrin- formarea legturilor ntre lanurile alfa i gamma adiacente. Clinic: hemoragii nc din perioada neonatal i alte tulburri: vindecare ntrziat a plgilor, infertilitate la brbai, avorturi spontane etc. medicamente (izoniazida) care se pot lega la nivelul situsurilor de cuplare a FXIII cu fibrina i care pot mima, astfel, un deficit de factor XIII prin blocarea activitii lui enzimatice.

COAGULOPATIILE PRIN DEFECTE ASOCIATE DOBNDITE

Coagulopatiile prin defecte asociate dobndite pot aprea n situaii patologice diverse, cum ar fi:

hipovitaminoza K; insuficiena hepatic; coagularea intravascular diseminat (CID).

VITAMINA K
Vitamin liposolubil cu rol important n hemostaz Sursele de vitamin K sunt:
-

aportul exogen (alimente vegetale), ca surs de vitamina K1 aportul endogen (flora bacterian din intestinul subire i colon), ca surs de vitamina K2

Necesarul de vitamina K este de 2mg/24 de ore.

Deficitul de vitamin K se manifest clinic prin sngerri la nivelul tegumentului (echimoze) i hemoragii la nivelul plgilor.

CIRCUITUL VITAMINEI K (2)

Absorbia vitaminei K are loc la nivelul intestinului subire, n prezena srurilor biliare (depinde de integritatea morfologic i funcional a intestinului ), precum i in prezena lipazelor pancreatice Dup absorbie, transportul vitaminei K de la nivelul intestinului la nivelul ficatului se face pe calea sngelui din vena port.

Legatura vitamina K factori de coagulare

UTILIZAREA VITAMINEI K

Are loc la nivelul ficatului, aici, cea mai mare parte a vit K este transformat astfel la nivelul microsomilor hepatocitari Forma naftochinonic (forma inactiva) epoxidul de vitamina K (forma activ), de la nivelul

sub aciunea carboxilaz-epoxidazei microsomilor hepatocitari.

O mic parte din vitamina K este depozitat hepatic.

ROLUL VITAMINEI K
Este acela de cofactor pentru carboxilarea enzimatic a factorilor de coagulare II, VII, IX, X (factori de coagulare vitamina K-dependeni). Acesti factori necesit ioni de calciu i vitamina K pentru a cpta activitate biologic. Ei conin spre captul amino-terminal al moleculei resturi de acid glutamic (secvenele de activare). In urma carboxilarii vitamino-k dependente aceste resturi se transforma in resturi Gla (acid gammacarboxiglutamic)

HIPOVITAMINOZA K
Hipovitaminoza K prin tulburri de aport a) tulburrile de aport de vitamina K la copilul mic b) tulburrile de aport de vitamina K la adult (regim alimentar carentia, antibioterapie) Hipovitaminoza K prin tulburri de absorbie intestinal (sdr. Malabsorbitie, colestaza, deficit de lipaze) Hipovitaminoza K prin tulburri de transport Hipovitaminoza K prin tulburri de utilizare a) afeciuni hepatice cronice (ciroza hepatic, n special ciroza biliar primitiv); b) formele supra-acute de hepatit viral acut.

INSUFICIENTA HEPATICA
Sdr clinico-biologic caracterizat prin reducerea numarului de hepatocite active (citoliz hepatic), precum i leziuni ultrastructurale n hepatocitele restante. Tulburrile echilibrului fluidocoagulant aprute n IH din ciroza hepatic se datoreaz modificarilor 1. hemostazei primare (tulburri trombocitare), 2. hemostazei secundare (coagulopatii) 3. fibrinolizei (CID, hiperfibrinoliz primar).

INSUFICIENTA HEPATICA (2)

Cauzele afectrii echilibrului fluidocoagulant 1.Trombocitopenia (splenomegaliei i hipersplenismului) 2.Deficitul de vitamina K (deficit de activare i depozitare/ absorbie-colestaz) 3.Anomalii ale gamma-carboxilrii proteinelor complexului protrombinic (F II, VII, IX, X), indep de vit K; 4. sintezei factorilor de coagulare (fibrinogen); 5.Producia hepatic de inhibitori ai coagulrii (AT III) ce poate induce stri de hipercoagulabilitate 6.Sinteza hepatic de inhibitori ai fibrinolizei, cu activarea hiperfibrinolizei primare sau CID etc.

INSUFICIENTA HEPATICA (3)

Manifestarile hemoragice din ciroza hepatic: 1. hemoragiile subcutanate (echimoze) 2. hemoragiile digestive favorizate i de leziunile anatomice caracteristice cirozei hepatice: - varicele esofagiene aprute la pacieni cu HTP - gastrita i ulcerele peptice de la nivelul tractului gastrointestinal.

INSUFICIENTA HEPATICA (4)

Coagulopatia din insuficiena hepatic ce se caracterizeaz prin scderea c% plasmatice a factorilor de coagulare n mod gradat, corespunztor fazelor ei evolutive, poate fi explicat prin: 1. scderea coagulare sintezei hepatice a factorilor de

2. creterea consumului periferic al factorilor de coagulare

3. activarea fibrinolizei patologice.

INSUFICIENTA HEPATICA (5)

n condiii normale, sinteza hepatic a factorilor de coagulare variaz n funcie de timpul de njumtire (T1/2) al acestora. a) factorii de coagulare cu T1/2 sczut (rezerva functionala a ficatului este redusa) b) factorii de coagulare cu T1/2 crescut (rezerva functionala a ficatului este mai mare) n IH, pe msur ce masa parenchimului hepatic scade, primele deficite plasmatice care apar (manifestate prin hemoragii) sunt cele ale factorilor de coagulare cu T1/2 sczut. De asemenea, n IH i consumul periferic al factorilor de coagulare este crescut.

1. Scderea sintezei hepatice a factorilor de coagulare

n ciroza hepatic, primul deficit de sintez aprut este cel al FVII plasmatic (hipo-proconvertinemie) (factor de coagulare cu T1/2 sczut). Scderea sintezei hepatice a FVII arat debutul coagulopatiei (a scderii capacitii de sintez proteic a ficatului) i este evideniat paraclinic de alungirea timpului Quick. In forme de debut ale IH, timpul Quick este moderat alungit , in forme severe se alungeste si mai mult.

2. Creterea consumului periferic al factorilor de coagulare

Consumul periferic al factorilor de coagulare este crescut n IH datorit decompensrii vasculare ce caracterizeaz ciroza hepatic Decompensarea vascular hipertensiunie portala care determin urmtoarele tulburri fiziopatologice:

1. scderea ntoarcerii venoase la nivelul cordului

2. trecerea unor endotoxine de la nivelul intestinului direct n circulaia sistemic (prin unturile porto-cave) determin leziuni endoteliale care activeaz coagularea.

3. Activarea fibrinolizei patologice

Mecanismele de activare a fibrinolizei patologice n IH sunt: a) Intensificarea procesului de transformare a plasminogenului n plasmin; scderea metabolizrii hepatice a activatorilor fibrinolizei si scderea sintezei de antitrombin III cu rol inhibitor asupra trombinei b) Scderea sintezei hepatice a inhibitorilor plasminei.

scade sinteza inhibitorilor plasminici (alfa 2-antiplasmina). Cantitile crescute de plasmin circulant agraveaz coagulopatia. Plasmina lizeaz FI, FII, FV, FVIII.

Plasmina acioneaz asupra fibrinei, rezultnd PDF cu efect inhibitor asupra trombinei.

CID
CID este un sindrom clinico-biologic plurietiologic, uneori de mare gravitate, determinat de activarea coagulrii la nivelul microcirculatiei, n teritorii vasculare ntinse. n CID apare un dezechilibru ntre proprietile procoagulante (care predomin) i cele anticoagulante ale endoteliilor vasculare de la nivelul microcirculaiei, datorit existenei unor leziuni endoteliale ntinse (cu 2 efecte)

CID (2)

Leziunile endoteliale au 2 efecte: 1. stimularea coagulrii; activarea CID pe cale intrinseca si extrinseca 2. reducerea proprietilor anticoagulante ale endoteliilor.

Mecanismele care confer anticoagulante sunt: a) antitrombina III; b) fibrinoliza; c) Pg cu efect antiagregant;

endoteliilor

proprieti

1. Stimularea coagularii in CID

Activarea CID pe cale intrinseca Leziunile endoteliale intinse apar in situatii patologice de gravitate mare: - Stari de soc decompensat cu acidoza metabolica grava - Septicemii - eliberare cantitati de endotoxine - Boli infectioase grave cu aparitia de CIC Aceste leziuni endoteliale au 2 caracteristici: - Sunt prezente in teritorii microvasculare intinse - Pot avea gravitati diferite (minime/severe)

Leziunile endoteliale
MINIME Celulele endoteliale (normale dpdv structural) prezinta tulburari functionale. Hipoxia locala gravametabolismul energetic celular productia de ATP capacitatea celulelor de amentine polaritatea N a mb endoteliale endotelii electronegative pe surafete mari fixarea fact de contact ai coagularii pe calea intrinseca (FXII, FXI, HMWK, PK) SEVERE Celulele endoteliale sunt distruse si colagenul (electronegativ) este expus activand mai multi

1. Stimularea coagularii in CID

Activare CID pe cale extrinseca Are loc datorita eliberarii (tromboplastina tisulara) in circulatie a FIII

Organe cu continut crescut de FIII: plamanul, creierul, placenta Fiziologic: FIII produs de cel endoteliale este expus pe mb si realizeaza legaturi cu FVII activand calea extrinseca care este controlata prin inhibitori Patolgie: eliberare masiva de FIII dezechilibru intre activatori si inhibitori pe calea extrinseca

Reducerea proprietatilor anticoagulante ale endoteliilor

Mecanismele ce anticoagulante:

confera

endoteliilor

proprietati

1.

ATIII se fixeaza la suprafata endoteliala la nivelul proteoglicanilor si reprezinta cofactor pentru trombina Fibrinoliza- realizata in special de activatorul tisular al plasminogenului. In conditii patologice se rupe mb endoteliala, acesta se elibereaza si se intensifica fibrinoliza PG cu efect antiagregant- cel endoteliale sintetizeaza PG I2 (prostaciclina); lezarea acestora sintezei de prostaciclina cu favorizarea agregarii plachetare trombi in microcirculatie

2.

3.

CID (3)

Fiziopatologie i manifestri clinice hemoragii explicate prin: - activarea exagerat a coagulrii care duce la formarea de microtrombi si coagulopatie de consum - trombocitopenie (prin consum crescut) - activarea fibrinolizei (fibrinoliz secundar); apariia n microcirculaie a trombilor care explic fenomenele de hipoxie i prezena zonelor de necroz n parenchimul organelor (insuficiene multiple organice); anemia hemolitic microangiopatic aprut datorit distrugerii eritrocitelor la trecerea lor prin teritorii vasculare cu depuneri de fibrin (distrugere de eritrocite prin efect mecanic); stare de oc datorit eliberrii de bradikinin (rezultat al activrii excesive a coagulrii) cu efect vasodilatator.

HIPERFIBRINOLIZA
Fibrinoliza primitiv
Distrucii tisulare CID +/-fibrinoliza secundar

Leziuni celule endoteliale

Activatori ai plasminogenului

Factor tisular

Activarea coagulrii

Plasminogen

Formare trombin (Factor IIa)

Plasmin

Consum de: - Fibrinogen

Distrugere de: - Fibrinogen - Factor V - Factor VIII D dimerii

- Factor V

Activare plachetar

- Factor VIII Tromboze Consum trombocite

PDF
HEMORAGII

Fibrinoliza F II a D dimerii PDF / N