Ateroscleroza

Ateroscleroza reprezint procesul progresiv de depozitare la nivelul intimei arteriale de lipide, macrofage, leucocite, limfocite, matrice extracelular, celule musculare netede.

Ateroscleroza se produce la nivelul arterelor mari i medii, nu i al venelor.

Peretele arterial normal - dinspre interior spre exterior: - endoteliu (strat celular aflat n contact direct cu fluxul sanguin); - intima (fibre elastice, colagen, proteoglicani); - media (celule musculare netede - controleaz diametrul vasului i presiunea sngelui); - adventicea (esut conjunctiv ce separ peretele vascular de esutul irigat de vasul respectiv).

Peretele arterial normal

Ateroscleroza
Apariia plcii de aterom este legat de existena a dou condiii patologice: Stressul oxidativ

Disfuncia endotelial

Stress oxidativ producerea n exces de substane cu potenial oxidant raportat la producerea de substane cu rol antioxidant, dezechilibru ce poate genera leziuni celulare.

Ateroscleroza
Disfuncie endotelial modificarea proceselor biochimice, fiziologice ale endoteliului.
Endoteliul menine homeostazia vascular: vasodilataie / vasoconstricie inhibarea adeziunii leucocitare la endoteliu inhibiie / stimulare proliferare i migrare celule netede trombogenez / fibrinoliz musculare

Condiii patologice ce induc stress oxidativ i disfuncie endotelial: Dislipidemie (cretere trigliceride, LDL, scdere HDL, fenotipuri lipoproteine - LDL mai mici i mai dense care pot penetra mai uor

peretele vascular).
hiperglicemie cronic insulinorezisten modificarea fluxului laminar prin HTA i modificrile de calibru vascular

Studiile efectuate pn n prezent sugereaz urmtoarele secvene

patogenice n ateroscleroz

LDL traverseaz endoteliul (permeabilitate crescut ca urmare a disfunciei endoteliale). LDL se fixeaz de proteoglicanii de la nivelul intimei arteriale (principalii purttori de sarcini electronegative). Cantonarea n intima arterial este favorizat de modificrile structurale suferite de LDL ca urmare a stressului oxidativ , dar i a celorlalte modificri ale homeostaziei (exp hiperglicemie cronic n diabetul zaharat glicozilare neenzimatic)

LDL oxidat/glicozilat are proprieti citotoxice, inducnd disfuncie endotelial - sinteza de ctre celulele endoteliale de factori chemotactici ( exemplu: MCP1 - monocyte chemoatractant protein-1), citokine proinflamatorii (IL1, TNF-alfa) i inhibitori ai motilitii macrofagelor, precum i expresia de molecule de adeziune (VCAM-1 - vascular cell adhesion molecule-1, selectina P i selectina E ).

Monocitele atrase de factorii chemotactici (MCP-1) ader la celulele endoteliale i migreaz la nivelul intimei. Monocitele se matureaz i se transform n macrofage.

Macrofagele fagociteaz activeaz.

LDL

oxidat/glicozilat

se

Macrofagele activate elibereaz chemokine i citokine proinflamatorii, ce atrag n focar noi monocite, leucocite. n condiii fiziologice, dup fagocitoz macrofagele prsesc leziunea. La nivelul leziunii aterosclerotice, se elibereaz inhibitori ai motilitii macrofagelor.

LDL oxidat nu este recunoscut de receptorii nativi pentru LDL. LDL oxidat este captat de macrofage prin intermediul receptorilor scavenger. Fiziologic, pentru a preveni suprancrcarea celular cu LDL numrul receptorilor pentru LDL este reglat printr-un mecanism de down-regulation (mecanismul de feed-back, colesterol dependent, al SREBP - sterolregulatoryelementbinding protein). SREBP este un factor transcripional nuclear cu rol n reglarea concentraiei celulare a colesterolului.

Dac celula prezint o concentraie adecvat de colesterol, SREBP se gsete n stare inactiv la nivelul membranei reticulului endoplasmic. Dac nivelul celular al colesterolului scade, SREBP este translocat ctre aparatul Golgi, unde are loc activarea SREBP.

SREBP activat se translateaz la nivel nuclear unde activeaz genele care codific:
- expresia receptorilor nativi pentru LDL-colesterol;

- expresia enzimei HMG-coA-reductaza (controlez rata de sintez

a colesterolului. )

Captarea LDL prin intermediul receptorilor scavenger mecanism independent de controlul SREBP - permite suprancrcarea macrofagelor cu LDL i transformarea lor n celule spumoase.
Acumularea de celule spumoase la nivelul intimei ncheie prima etap n fenomenul de ateroscleroz, respectiv formarea striurilor lipidice.

Macrofagele activate i celulele endoteliale elibereaz citokine proinflamatorii care induc secreia factorilor de cretere (VEGF, PDGF, IGF, TGF-beta).
Sub aciunea factorilor de cretere, celulele musculare netede de la nivelul mediei migreaz la nivelul intimei, prolifereaz i sintetizeaz matrice extracelular (colagen, elastin, proteoglicani). Celulele musculare netede se ncarc, de asemenea, cu lipoproteine i se transform n celule spumoase. Se formeaz, astfel, placa de aterom format dintr-un miez de celule spumoase i un nveli de celule musculare netede i matrice extracelular.

n timp, celulele spumoase sufer procese de apoptoz, cu generarea la nivelul plcii de aterom a unui miez de colesterol esterificat i neesterificat i resturi celulare. Macrofagele activate, celulele endoteliale i celulele musculare netede continu s secrete factori chemoatractani, citokine proinflamatorii, factori de cretere i, astfel, placa de aterom crete n timp.

Persistena factorilor declanatori (hiperglicemie, dislipidemie, etc) ntreine procesul inflamator i procesul de sintez a matricei extracelulare, cu evoluia plcii de aterom.

ATEROGENEZ

Ateroscleroza
Structura plcii de aterom La nivelul plcii de aterom pot fi evideniate urmtoarele componente: - un miez de colesterol esterificat i neesterificat rezultat prin moartea celulelor spumoase; - miezul este nconjurat de celule spumoase (rezultate prin ncrcarea lipidic a macrofage recrutate n timp i a celulelor musculare netede), macrofage i celule musculare netede; - la periferie, placa prezint o capsul fibroas format din colagen, proteoglicani, elastin etc. i matrice extracelular secretat de celulele musculare netede migrate la nivelul intimei;

Ateroscleroza
Structura plcii de aterom - sub aciunea factorilor de cretere, la nivelul plcii de aterom se dezvolt plexuri vasculare aflate n conexiune cu vasa vasorum care asigur irigarea plcii de aterom; aceste plexuri vasculare furnizeaz o mare suprafa de trecere a celulelor proinflamatorii spre placa de aterom;

- la nivelul plcii se observ i microcalcificri rezultate prin moartea celular; microcalcificrile contribuie la pierderea elasticitii vasculare.

DISFUNCIA ENDOTELIAL
n general, disfuncia endotelial este semnalizat de scderea bioactivitii oxidului nitric - dezechilibrarea balanei ntre sinteza endotelial i degradarea moleculei de oxid nitric. Endoteliul pstreaz tonusul vascular eliberare de substane: cu rol vasodilatator (oxid nitric, bradikinina, prostaciclina)

cu rol vasoconstrictor (endotelina, angiotensina II, tromboxan A2) Prostaciclina inhib agregarea plachetar.

Bradikinina - stimuleaz eliberarea NO i prostaciclin

- stimuleaz eliberarea endotelial de activator tisular al plasminogenului (rol n fibrinoliz). Endotelina cel mai puternic vasoconstrictor endogen. Angiotensina II - rol prooxidant, scade sinteza NO, stimuleaz producia de endotelin, stimuleaz proliferarea celulelor musculare netede.

Oxidul nitric (NO): mediaz vasodilataia scade permebilitatea endotelial inhib modificrile oxidative ale LDL inhib adeziunea endotelial i infiltrarea subendotelial monocite, leucocite inhib aderarea i agregarea plachetar inhib migrarea i proliferarea celulelor vasculare musculare netede

NO se sintetizeaz n celulele endoteliale prin oxidarea L-Argininei sub aciunea enzimei NO-sintetaz-endotelial.

Pentru sinteza NO este necesar prezena cofactorului TH4

(tetrahidrobiopterina).

NO difuzeaz n celulele musculare netede, unde activeaz

Guanilat-ciclaza, care determin defosforilarea GTP la GMPc crete GMPc intracelular - inducerea relaxrii musculare

vasculare (vasodilataie).

eNOS este localizat n caveole (microdomenii la nivelul membranei plasmatice a celulelor endoteliale), legat de proteina Cav1 (caveolin), protein ce inhib activitatea enzimei NOS. Eliberarea calciului intracitoplasmatic i formarea complexului Cacalmodulin n celulele endoteliale are ca efect desfacerea legturii Cav1- eNOS i activarea enzimei. Sub aciunea PKB (proteinkinazei B, Akt) are loc fosforilarea de tip serin a eNOS cu activarea enzimei.

Scderea biodisponibilitii NO este una din cele mai precoce modificri ce caracterizeaz disfuncia endotelial. Mecanisme de apariie a disfunciei endoteliale

n anumite condiii, NO sintetaza poate deveni proaterogenic,

cataliznd formarea de specii reactive de oxigen DECUPLAREA NO sintetazei. NOS este format din dou domenii: Domeniul reductaz care are rolul de a genera electroni prin dehidrogenarea NADPH Domeniul oxidaz care preia electronii i catalizeaz oxidarea Largininei.

Prin decuplarea NOS electronii din domeniul reductaz sunt dirijai spre oxigenul molecular i nu spre L-arginin, rezultnd anionul superoxid - specie reactiv de oxigen. Fosforilarea NOS la nivelul treoninei 495 determin decuplarea enzimei.

Fluxul laminar (fiziologic, cu o for de forfecare redus), valori normale insulina, HDL fosforilare NOS la serina 1177 fosforilare fiziologic.
Pierderea fluxului laminar , formarea de citokin IL8 la nivelul leziunii aterosclerotice, scderea HDL - decupleaz NO-sintetaza endotelial.

 Chiar dac activitatea enzimei NOS este normal i se produce NO, sub aciunea speciilor reactive de oxigen rezultate ca urmare a stressului oxidativ, NO este oxidat i transformat n peroxinitrit - specie reactiv de oxigen puternic citotoxic. Peroxinitritul determin modificarea activitii eNOS prin oxidarea TH4 (tetrahidrobiopterina). Peroxinitritul este un mediator important al oxidrii LDL

 Modificri ale activitii enzimei NOS

ADMA (dimetilarginina asimetric) - amionacid rezultat din proteoliza reziduurilor metilate de arginin - este un puternic inhibitor endogen al NOS. Protein-arginin-metil-transferaza-1 este enzima ce controleaz metilarea reziduurilor de arginin din proteine. LDL oxidat stimuleaz Protein-arginin-metil- transferaza-1. Fiziologic, 90% din ADMA este metabolizat sub aciunea enzimei DDAH (dimetil-arginin-dimetil-aminohidrolaza).

Peroxinitritul inhib DDAH i determin acumularea de ADMA.

ATEROGENEZA Evoluia plcii de aterom

Evoluia plcii de aterom

Placa de aterom evolueaz lent, determinnd modificarea peretelui vascular i a elasticitii vasculare.
Datorit creterii plcii de aterom, structurile musculare ale peretelui vascular (media) adiacente plcii se dilat (fenomen de remodelare), ca adaptare la ngustarea lumenului vascular.

n timp, aceast dilatare duce la apariia de anevrisme - peretele vascular este friabil, lipsit de elasticitate hemoragii prin ruptura anevrismului arterial. n timp, remodelarea prin dilatarea mediei nu mai reuete s compenseze creterea plcii de aterom ngustarea lumenului vascular.

Evoluia plcii de aterom

Prin modificarea lumenului vascular, fluxul sanguin prin vas nu mai este laminar.
n condiii normale, fluxul sanguin laminar: - inhib expresia moleculelor de adeziune la nivelul celulelor endoteliale

induce activitatea NO- sintetazei constitutive

inhib apoptoza celulelor.

Pierderea acestei caracteristici a fluxului sanguin (curgerea laminar)

contribuie la inducerea disfunctiei endoteliale si ntretinerea procesului de aterogeneza

Evoluia plcii de aterom

La nivelul plexului vascular al plcii de aterom pot aprea leziuni, cu microhemoragii activarea hemostazei.
Trombocitele implicate n acest proces prezint receptori pentru LDL oxidat. Prin contactul cu LDL oxidat, trombocitele se activeaz i secret factori de cretere, citokine proinflamatorii, trombin. Tombina induce proliferarea celulelor musculare. n aceste condiii, se ntrein procesul inflamator i procesul de sintez a matricei extracelulare, cu evoluia plcii de aterom.

Evoluia plcii de aterom

n cursul evoluiei aterosclerozei, se poate produce ruptura capsulei fibroase care nconjoar miezul lipidic, rezultatul fiind declanarea procesului de tromboz.
Macrofagele activate elibereaz metaloproteinaze ce acioneaz asupra matricei extracelulare ruperea capsulei fibroase a plcii de aterom.

Factorii de coagulare sanguini iau contact cu factorul tisular (tromboplastina tisular, protein procoagulant) exprimat de celulele spumoase i macrofage coagularea pe calea extrinsec.

Evoluia plcii de aterom

Un alt mecanism care duce la declanarea procesului de tromboz este erodarea plcii de aterom, proces datorat apoptozei celulelor endoteliale. Prin apoptoza celulelor endoteliale se elibereaz n circulaie i la suprafaa plcii de aterom fosfatidil-serin (substan puternic stimulatoare a factorului tisular), cu declanarea coagulrii pe calea extrinsec.
Tromboza poate produce stenoz vascular.

O stenoz important sau complet a unei arterei are drept consecin infarctizarea.

Evoluia plcii de aterom

Procesul de fibrinoliz post tromboz determin apariia unui rspuns fibroproliferativ cu ngroare a capsulei fibroase a plcii de aterom. Astfel, o plac de aterom activ vulnerabil se poate transforma ntr-o plac stabil, dar stenozant.
Exp. Plac de aterom ce genera doar angin instabil (nu infarctizare) prin procese de microtromboze se transform n plac stabil (cu risc redus de tromboz i infarctizare, datorit grosimii capsulei fibroase) dar ocluziv clinic angin stabil. De obicei, evenimentele acute apar pe plci de aterom active, capsul fibroas fin, care nu produc modificri importante ale lumenului vascular, anterior infarctizrii.